V současné době je možné chtít od profylaxe při hemofilii B více než dříve. Proč je to zapotřebí a jak lze takových vyšších cílů dosáhnout? I o tom se hovořilo během nedávného kongresu Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu – ISTH 2023, který proběhl na začátku léta v kanadském Montréalu.
O skutečnosti, že všichni pacienti s hemofilií B, bez ohledu na závažnost, mohou profitovat z vysokých hladin faktoru IX (FIX), hovořil dětský hematolog z McMasterovy dětské nemocnice v Hamiltonu profesor Anthony Chan. V úvodu připomněl, že v posledních letech se počet dostupných možností terapie hemofilie B významně zvýšil. Během uplynulých devíti dekád se terapie hemofilie B posunula od transfuze krve (30. léta) přes podávání celé plazmy (50. léta), koncentrátů faktoru
IX (FIX) odvozených z plazmy (70. léta), inaktivaci či odstranění virů z podávané krve nebo krevních derivátů, využití koncentrátů aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC) ke klonování genu pro FIX (80. léta), což umožnilo nástup rekombinantního FIX (rFIX) (90. léta) a recentně příchod rFIX s prodlouženým poločasem (EHL rFIX). Další možnosti pak představují nefaktorová či genová terapie, což jsou modality nastupující od druhé dekády 21. století.
Guidelines Světové hemofilické federace (WFH) pro management hemofilie z roku 2020 přicházejí „ve vzrušující době evoluce diagnostiky a léčby tohoto onemocnění“ a reflektují, že od publikace 2. vydání (2012) došlo „k obrovským pokrokům v několika aspektech managementu hemofilie“. K dispozici je řada inovativních léčiv včetně těch, jež obsahují EHL FIX (respektive EHL FVIII v případě hemofilie A), nefaktorové léčby (např. bispecifické protilátky schopné částečně nahradit funkci chybějícího koagulačního faktoru), ale i modality nacházející se aktuálně v různé fázi vývoje a umožňující mnohem efektivnější hemostázu, než tomu bylo v minulosti. Profylaxe je u hemofilie vnímána jako důležitá cesta ke změně patologického procesu vedoucího ke krvácení. Velmi účinné možnosti terapie existují také pro pacienty s inhibitorem, zejména FVIII, ale ve vývoji jsou i modality pro pacienty s inhibitorem FIX.
WFH doporučuje, aby byly vyšší hladiny FIX udrženy po delší dobu, zabránilo se krvácení v jakémkoliv čase a pacienti trávili více času s hladinami faktoru v nehemofilickém rozmezí (> 40 %). Jedinci se středně těžkou nebo těžkou hemofilií mohou setrvat v nehemofilickém rozmezí hodnot FIX významně déle díky
Přibývají důkazy, že nejnižší hladiny faktoru o hodnotách 1–3 IU/dl (1–3 %) jsou nedostatečné k úplné prevenci krvácení u všech osob s hemofilií. Příležitostná klinická a subklinická krvácení v průběhu života navíc vedou k postupné progresi postižení kloubů. Suboptimální profylaxe je tak příčinou přetrvávajících nenaplněných potřeb v léčbě hemofilie.
Jak je uvedeno výše, podle guidelines WFH 2020 by u hemofilie B mělo být cílem udržení vyšších hladin faktoru po delší dobu. Pacienti s hemofilií B totiž mají i při vyšších hladinách faktoru stále zkušenost s krvácením do kloubů. Dokládá to práce, v níž bylo na souboru 1456 nemocných s hemofilií B hodnoceno rozložení průměrného počtu krvácení do kloubů napříč různými
2 vs. 5). Ukazuje to britská studie THUNDER (Scott et al., Haemophilia 2019) vycházející z dat z registru (n = 864).
Z ní vyplynulo, že i přes současné profylaktické režimy přetrvává nárůst ABR s věkem. U středně těžké a těžké hemofilie A jsou podobné ABR, AJBR i hodnota skóre zdraví kloubů při hemofilii (HJHS), což vede k podezření, že pacienti se středně těžkou formou této nemoci jsou relativně podléčeni. Výsledky by tak mohla pomoci zlepšit intenzivnější profylaxe, k čemuž je ovšem zapotřebí provést další studie.
EHL rFIX podávanému 1× týdně. Pacientům se středně těžkou hemofilií a výchozími hladinami faktoru 1–5 % by tak měla být nabízena profylaxe jako jedincům s těžkou formou této nemoci (hladina faktoru < 1 %). V obou případech by mělo být cílem dosažení hladiny 3–5 % či více. U pediatrických pacientů s těžkou formou se má zahájit profylaxe pomocí rFIX s krátkým poločasem (SHL rFIX) nebo EHL rFIX.
úrovněmi aktivity faktoru podle věku (Soucie et al., Blood Adv 2018). Bylo v ní predikováno, že počet krvácení do kloubů se bude zmenšovat se stoupající aktivitou faktoru u hemofilie A i B a že počet kloubních krvácení bude nulový při aktivitě faktoru nad 30 %.
U pacientů se středně těžkou hemofilií profylaxe v porovnání s léčbou on demand zlepšuje roční míru krvácení (ABR; 3 vs. 11) i krvácení do kloubů (AJBR;
Důležitou nenaplněnou potřebu u pacientů s hemofilií představuje i zmírnění bolesti, neboť ta má významný vliv na kvalitu života. Ve studii B-HERO-S (Buckner et al., Eur J Haematol 2018) většina dospělých respondentů s hemofilií hlásila nějaký stupeň bolesti bez ohledu na závažnost nemoci a z nich většina indikovala, že bolest měla střední až zásadní vliv na jejich každodenní život. Pacienti se středně těžkou hemofilií vykazovali nižší hodnotu skóre EQ-5D-5L, a tedy horší zdravotní stav než jedinci s mírnou, ale i těžkou hemofilií. Zhoršený zdravotní stav popisovala větší část pacientů s mírnou či středně těžkou formou nemoci, což rovněž naznačuje významné nenaplněné potřeby v jejich léčbě.
Přednáškou na téma, jak nonakog beta pegol (N9-GP), glykopegylovaný rekombinantní FIX s prodlouženým poločasem, pomůže zmenšit rezervy v léčbě hemofilie B, a tím zlepšit její výsledky, navázala dr. Stephanie Seremetisová ze společnosti Novo Nordisk.
N9-GP umožňuje ambicióznější profylaxi, a to v souladu s doporučením WFH, aby pacienti 80 % týdne strávili s hladinami FIX v nehemofilickém rozmezí (> 40 IU/dl; > 40 %). Studie provedená na souboru 41 dospělých i dětských pacientů s hemofilií B bez inhibitoru FIX prokázala, že N9-GP má potenciál posunout již léčené hemofiliky B z těžké či středně těžké formy onemocnění do pásma mírné formy, nebo dokonce do nehemofilického rozmezí po většinu dávkovacích intervalů (Tiede et al., Haemophilia 2017).
Ukázalo se, že při profylaxi s využitím N9-GP lze docílit vymizení krvácení, s mediánem ročního počtu spontánních krvácení 0, a až 100% řešení krvácení do cílových kloubů. V mezinárodní randomizované jednoduše zaslepené studii s N9-GP v souboru 74 již léčených hemofiliků B (aktivita FIX ≤ 2 IU/dl), kteří užívali N9-GP po dobu 52 týdnů v dávce 10 IU/kg nebo 40 IU/kg
1× týdně jako profylaxi nebo podstupovali 28týdenní léčbu on demand, byl v rameni s profylaxí přípravek
N9-GP dobře tolerovaný, účinný v léčbě krvácivých epizod a spojený s nízkou ABR. Profylaxe v dávce 40 IU/ kg 1× týdně vyřešila krvácení do cílových kloubů u 66,7 % postižených pacientů a zlepšila kvalitu života související se zdravím (HR-QoL) (Collins et al., Blood 2014).
Lze tedy konstatovat, že bylo prokázáno, že profylaxe s N9-GP 1× týdně udržuje hladiny FIX v nehemofilickém rozmezí zhruba v 80 % týdne, a to nejen u dospělých, ale i u adolescentů.
N9-GP rovněž prokázal schopnost dosažení vyšší hladiny FIX po delší dobu než jiné, nemodifikované přípravky s rFIX (Negrier et al., Blood 2011) i jiné EHL rFIX (rFIXFc; Escuriola Ettingshausen et al., Res Pract Thromb Haemost
2019). Výhodnější farmakokinetický profil N9-GP taktéž podporuje ambicióznější profylaxi v souladu s guidelines
WFH.
Z post hoc analýzy studií fáze III PARADIGM 2 a 4 dále vyplývá, že rutinní profylaxe s N9-GP v dávce 40 IU/kg
1× týdně má u jedinců s hemofilií B potenciál docílit efektivního managementu krvácení do cílových kloubů.
Z výchozích 20 cílových kloubů byly na konci studie přítomné 2, což znamená úbytek o 90 %, a v prodloužení této studie dokonce 0, tj. 100 % cílových kloubů již dále nebylo klasifikováno jako cílové (Niegrier et al., Haemophilia 2016).
Data z reálné praxe ukazují menší počet krvácení i v případě, kdy jsou pacienti převedeni z jiného přípravku obsahujícího
FIX na N9-GP, a to bez ohledu na to, jaký přípravek pro léčbu hemofilie před N9-GP užívali.
Přednášející v této souvislosti zmínila zjištění z Kanadského registru krvácivých poruch (CBDR) vycházející z údajů
z 24 center pro léčbu hemofilie napříč Kanadou i přímo od pacientů (Matino et al., Res Pract Thromb Haemost 2022).
Do této retrospektivní observační studie byla zahrnuta data kanadských pacientů mužského pohlaví s hemofilií
B (věk 7–72 let), kteří dostávali N9-GP profylakticky po dobu minimálně 6 měsíců. Aby bylo možné porovnání s účinkem
dříve užívaných přípravků, účastníky mohli být jen pacienti,
u nichž byla dostupná data po dobu alespoň 6 měsíců před převedením na N9-GP. V celkovém souboru 42 pacientů, jejichž data byla analyzována, mělo 62 % těžkou, 36 % středně těžkou a 2 % mírnou formu onemocnění, 62 % dříve užívalo rFIXFc a 38 % dostávalo SHL rFIX. V průběhu sledované doby na profylaxi, jejíž medián trvání činil 2,3 roku, bylo hlášeno 232 krvácení u 30 pacientů; u 29 % účastníků ovšem nebylo zaznamenáno žádné krvácení. Medián celkové roční míry krvácení na N9-GP činil 0,73 u pacientů převedených z rFIXFc (dříve 1,44) a 2,10 u převedených z SHL rFIX (dříve 6,06). Medián celkové roční spotřeby faktoru (v IU/kg) byl v případě N9-GP nižší než dříve pří podávání SHL rFIX (2152 vs. 3018) i rFIXFc (1766 vs. 2278).
Nonakog beta pegol podle současné evidence umožňuje pacientům s hemofilií B strávit 80 % týdne v nehemofilických hodnotách FIX, dosáhnout 100% rezoluce cílových kloubů a dle dat z reálné praxe též vede ke snížení ABR o 50 % po převedení pacientů z SHL rFIX na N9-GP. Dále bylo prokázáno, že u 12letých a mladších dětí lze docílit ochrany zcela bez výskytu spontánních krvácení.
Nové doporučení WFH také zmiňuje profylaxi s využitím
EHL FIX i pro pediatrické pacienty s hemofilií B. N9-GP podávaný 1× týdně udržuje vyšší hladiny FIX ve srovnání s jinými dávkovacími intervaly u dětí. Studie fáze III paradigm 5 potvrdila, že profylaxe s využitím N9-GP v dávce 40 IU/kg 1× týdně poskytuje efektivní ochranu a hemostázu s nulovým počtem spontánních krvácení 12letým a mladším pacientům, a to s dobrou tolerancí (Carcao et al., J Thromb Haemost 2016). V tomto souboru 25 již léčených chlapců s hemofilií B byly díky zmíněné profylaxi mediány ABR následující:
u 6letých a mladších: 0
Odhadovaná průměrná ABR v celé studijní populaci
činila 1,44, ve skupině ve věku do 6 let 0,87 a ve skupině
7–12letých 1,88. U 22 pacientů, kteří dříve dostávali profylaxi, se odhadovaná průměrná ABR při podávání
N9-GP výrazně snížila (1,38 vs. 2,51).
U žádného pacienta nebyl detekován inhibitor a nebyly identifikovány žádné bezpečnostní signály. U 15 pacientů bylo hlášeno 42 krvácení, která musela být léčena. Celková
míra úspěšnosti léčby krvácení pomocí N9-GP dosáhla 92,9 % a většinu krvácení (85,7 %) vyřešila 1 dávka.
(0 traumatických krvácení, 0 spontánních krvácení, 0 krvácení do kloubů)
u 7–12letých: 2
(1 traumatické krvácení, 0 spontánních krvácení, 1 krvácení do kloubů)
Zdroje:
1. Chan A. All patients with haemophilia B regardless of severity can benefit from high FIX levels. More ambitious prophylaxis for all haemophilia B patients: Why and how? ISTH 2023, Montréal, 2023 Jun 26.
2. Seremetis S. How Refixia® will help address the unmet needs of haemophilia B, leading to improved treatment outcomes. More ambitious prophylaxis for all haemophilia B patients: Why and how? ISTH 2023, Montréal, 2023 Jun 26.
3. World Federation of Hemophilia (WFH). Guidelines for management of hemophilia, 3rd edition. Dostupné na: www1.wfh.org/publications/files/pdf-1863.pdf
4. Center for Disease Control and Prevention. Treatment. Zpráva z registru týkající se mužů s hemofilií v letech 2014–2017. Dostupné na: www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/communitycounts/registry-report-males/ treatment.html
5. Soucie JM et al. The frequency of joint hemorrhages and procedures in nonsevere hemophilia A vs B. Blood Adv 2018; 2 (16): 2136–2144.
6. Scott MJ et al. Treatment regimens and outcomes in severe and moderate haemophilia A in the UK: the THUNDER study. Haemophilia 2019 Mar; 25 (2): 205–212, doi: 10.1111/hae.13616.
7. Buckner TW et al. Impact of hemophilia B on quality of life in affected men, women, and caregivers –assessment of patient-reported outcomes in the B-HERO-S study. Eur J Haematol 2018; 100 (6): 592–602.
8. Tiede A et al. Pharmacokinetics of a novel extended half-life glycoPEGylated factor IX, nonacog beta pegol (N9-GP) in previously treated patients with haemophilia B: results from two phase 3 clinical trials. Haemophilia 2017; 23 (4): 547–555.
9. Collins PW et al. Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX in hemophilia B: a multinational randomized phase 3 trial. Blood 2014;124 (26): 3880–3886.
10. Negrier C et al. Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX (nonacog beta pegol) in haemophilia B: assessment of target joints in multinational phase 3 clinical trials. Haemophilia 2016; 22: 507–513.
11. Matino D et al. Switching to nonacog beta pegol in hemophilia B: outcomes from a Canadian real-world, multicenter, retrospective study. Res Pract Thromb Haemost 2022; 6: e12661.
12. Carcao M et al. Nonacog beta pegol in previously treated children with hemophilia B: results from an international open-label phase 3 trial. J Thromb Haemost 2016; 14: 1521–1529.
• Vysoké hladiny FIX s pohodlným dávkováním.
• Prokázaná účinnost při včasném nasazení.
• Účinnost přetrvávající po celé dětství.*
• Nejdelší následné sledování bezpečnosti ze všech FIX s EHL.**
EHL, prodloužený poločas; FIX, faktor IX
*7–12 let u dříve léčených pacientů (N=13) ** 22 (88 %) pacientů z klinického hodnocení
Zkrácená informace o léčivém přípravku
Refixia® 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz SPC, bod 4.8.
Složení: jedna injekční lahvička obsahuje nominálně 500 IU, 1 000 IU nebo 2 000 IU nonakog beta pegolu. Po rekonstituci obsahuje 1 ml přípravku přibližně 125 IU (Refixia® 500 IU), 250 IU (Refixia® 1 000 IU) nebo 500 IU (Refixia® 2 000 IU) nonakog beta pegolu. Indikace: léčba a prevence krvácení u pacientů s hemofilií B (vrozený deficit faktoru IX). Přípravek Refixia® lze použít pro všechny věkové skupiny. Dávkování: léčba má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie. Rutinní monitorování hladin aktivity faktoru IX za účelem úpravy dávkování není nutné. Profylaxe: 40 IU/kg tělesné hmotnosti jednou týdně. Úpravy dávek a intervaly podávání je možno zvážit na základě dosažených hladin FIX a individuální tendence ke krvácení. Pacienti na profylaxi, kteří dávku vynechají, mají být poučeni, aby si dávku aplikovali ihned po zjištění této skutečnosti a dále pokračovali v obvyklém dávkování jednou týdně. Nesmí se podat dvojnásobná dávka. Léčba v případě potřeby: dávka a trvání substituční terapie závisí na místě a závažnosti krvácení; návod pro stanovení dávky při krvácivých epizodách. Více viz SPC. Chirurgické zákroky: Výše dávky a interval podávání u chirurgických zákroků závisí na daném výkonu a místních postupech. Pediatrická populace: doporučené dávkování u dětí je stejné jako u dospělých (vztaženo na hmotnost). Více viz SPC. Způsob podání: Refixia® se podává intravenózní bolusovou injekcí v průběhu několika minut po rekonstituci prášku na injekci v histidinovém rozpouštědle. Rychlost podávání má být stanovena tak, aby vyhovovala pacientovi, až do maximální rychlosti injekce 4 ml/min. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Známá alergická reakce na křeččí protein. Zvláštní upozornění: při používání přípravku Refixia® se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce alergického typu. Objeví-li se příznaky hypersenzitivity, musí být pacienti poučeni o tom, aby okamžitě přerušili léčbu tímto léčivým přípravkem a kontaktovali svého lékaře. Po opakované léčbě přípravky obsahujícími lidský koagulační faktor IX je třeba sledovat, zda u pacientů nedochází k tvorbě neutralizačních protilátek. Při podávání tohoto přípravku pacientům s onemocněním jater, pacientům po operaci, novorozencům nebo pacientům s rizikem trombózy či DIC má být vzhledem k potenciálnímu riziku trombotických komplikací zavedeno klinické sledování časných známek trombotické a konzumpční koagulopatie pomocí vhodných biologických testů. U pacientů s existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory může substituční terapie FIX zvyšovat kardiovaskulární riziko. Pokud je vyžadováno použití centrálního žilního katétru (CVAD), je nutno zvážit riziko komplikací spojených s jeho použitím včetně lokálních infekcí, bakteriémie a trombózy v místě katétru. Více viz SPC. Významné interakce: nebyly hlášeny žádné interakce přípravků obsahujících lidský koagulační faktor IX (rDNA) s jinými léčivými přípravky. Těhotenství a kojení: s faktorem IX nebyly prováděny žádné reprodukční studie na zvířatech. Z důvodu vzácného výskytu hemofilie B u žen nejsou zkušenosti týkající se použití faktoru IX během těhotenství a kojení k dispozici. Proto může být faktor IX během těhotenství a kojení použit, pouze pokud je to jednoznačně indikováno. Nežádoucí účinky: časté: inhibice faktoru IX, hypersenzitivita, anafylaktická reakce, nauzea, svědění, vyrážka, únava, reakce v místě vpichu. Méně časté: palpitace, nával horka. Další viz SPC. Balení: jedno balení obsahuje 1 skleněnou injekční lahvičku s práškem, 1 sterilní adaptér injekční lahvičky pro rekonstituci, 1 předplněnou injekční stříkačku obsahující 4 ml histidinového rozpouštědla, 1 nástavec pístu. Uchovávání: uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Doba použitelnosti: Před otevřením: 2 roky. Během doby použitelnosti může být přípravek Refixia® uchováván při teplotě do 30 °C po jedno nepřetržité období nepřesahující 6 měsíců. Jakmile byl přípravek jednou vyjmut z chladničky, nesmí tam již být vrácen zpět. Po rekonstituci: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C) a 4 hodiny při uchovávání při pokojové teplotě (≤30 °C) chráněné před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím v odpovědnosti uživatele. Normálně nemá být tato doba delší než 4 hodiny při uchovávání při pokojové teplotě (≤30 °C) nebo 24 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C), pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Rekonstituovaný léčivý přípravek uchovávejte v injekční lahvičce. Způsob výdeje: vázán na lékařský předpis. Způsob hrazení: přípravek je částečně hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Datum první registrace: 2. června 2017. Datum revize textu: 08/2023. Držitel rozhodnutí o registraci: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Dánsko. Reg. číslo: Refixia® 500 IU EU/1/17/1193/001, Refixia® 1 000 IU EU/1/17/1193/002, Refixia® 2 000 IU EU/1/17/1193/003. Další informaci získáte z SPC, příbalové informace nebo na adrese firmy Novo Nordisk: Novo Nordisk s.r.o., Karolinská 706/3, 186 00, Praha 8.