PRO KOHO JSOU VHODNÁ ANTIVIROTIKA V LÉČBĚ
A PREVENCI PROGRESE ONEMOCNĚNÍ COVID-19 6
NIRMATRELVIR/RITONAVIR JAKO ÚČINNÁ PREVENCE NUTNOSTI HOSPITALIZACE PRO COVID-19 – DATA Z REÁLNÉ PRAXE 8
JAK PŘEDEPSAT A POUŽÍT LÉK
NIRMATRELVIR/RITONAVIR 11
ZVLÁDÁNÍ LÉKOVÝCH INTERAKCÍ PŘI TERAPII
NIRMATRELVIREM/RITONAVIREM 17
ANTIKOAGULAČNÍ LÉČBA BĚHEM UŽÍVÁNÍ
NIRMATRELVIRU/RITONAVIRU
Podle mezioborového stanoviska 6 českých odborných společností* z dubna 2023 by měla být antivirotika nirmatrelvir/ritonavir, molnupiravir nebo remdesivir poskytnuta pacientům s prokázaným mírným či středně těžkým COVID-19, kteří jsou ve vysokém riziku progrese do závažného onemocnění s potřebou hospitalizace, a to včetně osob dříve očkovaných proti COVID-19. Antivirotika je v této indikaci nutné podat v časné fázi nákazy.
Věk ≥ 18 let.
Pozitivita testu na SARS-CoV-2 (antigenní či PCR).
Do 5 dnů od nástupu příznaků COVID-19.
PŘEHLEDOVÁ BROŽURA O ANTIVIROTIKÁCH
AUTORKY TEXTŮ: MUDr. Zuzana Zafarová, Eva Srbová
ODPOVĚDNÝ REDAKTOR: Mgr. Martin Čermák
PROJEKTOVÝ MANAŽER: Tatiana Michelíková
GRAFICKÁ ÚPRAVA: Vladimír Černý
FOTO: Shutterstock
VYDAVATEL: MeDitorial, s. r. o.
Lékařský dům, Sokolská 31/490 120 26 Praha 2
Klinický stav pacienta nevyžaduje hospitalizaci pro COVID-19 (na pacienty, kteří jsou hospitalizováni z jiného důvodu, než je COVID-19, se vztahují kritéria podání jako pro nehospitalizované osoby).
Klinický stav pacienta nevyžaduje léčebné podávání kyslíku pro COVID-19.
Dlouhodobá prognóza pacienta je vyhodnocena jako příznivá.
JSOU PACIENTI, KTEŘÍ SPLŇUJÍ ALESPOŇ 1 Z NÁSLEDUJÍCÍCH KRITÉRIÍ:
Věk ≥ 65 let.
Závažná porucha imunity:
• transplantace solidního orgánu
• příjemci T lymfocytů s chimérickým antigenním receptorem (CAR T lymfocyty) nebo transplantace kostní dřeně (do 2 let od transplantace nebo na trvající imunosupresivní léčbě)
• onkologické nebo hematoonkologické onemocnění s aktuálně probíhající léčbou
• biologická terapie zaměřená na B lymfocyty
• dlouhodobá terapie kortikosteroidy v denní dávce > 0,2 mg/kg/den prednisonu (či ekvivalentu) nebo léčba dalšími imunosupresivními léky
• závažné primární imunodeficity
• pokročilá infekce HIV (absolutní počet CD4+ lymfocytů < 200/µl)
Závažné chronické plicní onemocnění v dispenzarizaci:
• progredující plicní fibróza
• cystická fibróza (CF)
• non-CF bronchiektázie
• chronická obstrukční plicní choroba (CHOPN) ve stadiu III–IV
• těžké astma (závažnost diagnózy stanovena specialistou)
Kombinace komorbidit – současně nejméně 3 komorbidity z následujícího výčtu:
• index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 35 kg/m2
• věk ≥ 55 let a současně léčená arteriální hypertenze
• věk ≥ 55 let a současně BMI ≥ 30 kg/m2
• chronické onemocnění ledvin v dispenzarizaci, klasifikace CKD 3–5 (clearance kreatininu < 60 ml/min, včetně dialyzovaných osob)
• jaterní cirhóza
• diabetes mellitus léčený PAD či inzulinem
• chronické plicní onemocnění v dispenzarizaci a léčbě specialisty (neuvedené ve skupině C)
• plicní hypertenze
• obstrukční a centrální spánková apnoe
• trombofilní stav v dispenzární péči, zejména primární trombofilie D68.5 (rezistence aktivovaného proteinu C, nedostatek antitrombinu, proteinu C nebo S, mutace protrombinového genu); jiné trombofilie D68.6 (antikardiolipinový syndrom, antifosfolipidový syndrom, přítomný lupus antikoagulans); opakovaná tromboembolická příhoda v anamnéze
• neurologická onemocnění ovlivňující dýchaní
* Společnost infekčního lékařství ČLS JEP, Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, Sdružení praktických lékařů ČR, Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, Česká internistická společnost ČLS JEP, Česká odborná společnost klinické farmacie ČLS JEP.
Nyní máme k dispozici 3 antivirotika s různými mechanismy účinku – nirmatrelvir/ritonavir, remdesivir a molnupiravir. Každé je určeno pro jinou skupinu pacientů.
Perorální antivirotikum nirmatrelvir/ritonavir se podává 2× denně po dobu 5 dnů. Pouze v případě, že je u pacienta nirmatrelvir/ritonavir kontraindikovaný, lze použít neregistrovaný léčivý přípravek molnupiravir.
Remdesivir je indikovaný u hospitalizovaných pacientů s covidovou pneumonií, kteří potřebují oxygenoterapii, léčba trvá 5–10 dnů. Druhou indikací remdesiviru je 3denní infuzní podání u ambulantních pacientů s rizikovými faktory progrese COVID-19 do závažného onemocnění vyžadujícího hospitalizaci.
Může je předepsat praktický lékař, ambulantní specialista i lékař v nemocnici. Všechna 3 antivirotika lze podat také v nemocnici, pokud touto infekcí onemocní pacient hospitalizovaný z jiného důvodu, než je COVID-19. Lékem volby jsou nirmatrelvir/ritonavir a remdesivir vzhledem k jejich nesrovnatelně vyšší účinnosti prokázané v řadě klinických studií a RWE dat.
Zdroje:
1. Mezioborové stanovisko k použití antivirotik v prevenci progrese covidu-19. SVL ČLS JEP, 20. 4. 2023. Dostupné na: www.svl.cz/files/files/Zpravy/Mezioborove-stanovisko-antivirotika-covid-19_2023_04_20.pdf
2. Rozhodnutí o dočasném povolení distribuce, výdeje a používání léčivého přípravku Lagevrio, s účinností od 1. 6. 2023. Ministerstvo zdravotnictví ČR, 26. 5. 2023. Dostupné na: www.mzcr.cz/wp-content/ uploads/2023/05/Rozhodnuti-o-docasnem-povoleni-distribuce-vydeje-a-pouzivani-leciveho-pripravkuLAGEVRIO-s-ucinnosti-od-1.-6.-2023.pdf
Antivirotikum nirmatrelvir/ritonavir podle publikovaných dat může významně snížit riziko hospitalizace a úmrtí v populaci pacientů s mírným až středně těžkým průběhem COVID-19, u nichž hrozí progrese do těžké formy. Loni v červnu byla publikována americká studie, jejíž autoři se zabývali výskytem závažného onemocnění v časném období po ukončení léčby tímto přípravkem.
Kombinace nirmatrelvir/ritonavir způsobuje inhibici virových proteáz, čímž blokuje replikaci koronaviru SARS-CoV-2. V prosinci 2021 americký Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) vydal oprávnění k nouzovému použití přípravku (EUA – emergency use authorization) v časné léčbě u osob s mírným až středně závažným průběhem COVID-19, které mají vysoké riziko progrese do těžké formy. Z výsledků získaných na souboru 2246 pacientů v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii fáze II/III vyplynulo, že tato kombinovaná antivirotická léčba symptomatického COVID-19 dokáže snížit riziko progrese do těžké formy o 89 % v porovnání s placebem, a to bez zjevných bezpečnostních rizik [1].
Maldenová et al. v níže citované studii [2] vyšli z elektronické zdravotnické dokumentace z rozsáhlého systému zdravotní péče v Kalifornii (KPSC – Kaiser Permanente Southern California). Zjišťovanými parametry byly hospitalizace a návštěvy pohotovosti v souvislosti s infekcí
SARS-CoV-2 v období od 5. do 15. dne po zahájení 5denní léčby kombinací nirmatrelvir/ritonavir.
Za zahájení léčby byl považován den, kdy lékárna vydala pacientovi léčivý přípravek.
Do analýzy byla zahrnuta data 5287 jedinců ve věku ≥ 12 let, kteří dostali nirmatrelvir/ritonavir v období od 31. prosince 2021 do 26. května 2022. Z těchto probandů 73 % podstoupilo aplikaci ≥ 3 dávek vakcíny proti COVID-19, naopak vůbec očkováno nebylo 8 %.
V období 5.–15. dne po vydání nirmatrelviru/ritonaviru došlo v hodnocené populaci k 6 případům hospitalizace a 39 návštěvám pohotovosti v souvislosti s infekcí SARS-CoV-2. To představovalo < 1 % všech pacientů, kterým bylo antivirotikum vydáno v průběhu studijní doby. Z dotčených 45 osob bylo 21 (47 %) ve věku ≥ 65 let a u 35 (78 %) bylo přítomno minimálně jedno souběžné onemocnění.
Hospitalizace nebo nutnost návštěvy pohotovosti kvůli COVID-19 v průběhu 5.–15. dne po vydání nirmatrelviru/ritonaviru byly identifikovány jen vzácně. Pokud je tato antivirotická léčba podána v časném stadiu COVID-19, může u pacientů s mírným nebo středně těžkým průběhem, u nichž hrozí progrese do těžké formy, působit jako prevence hospitalizací.
Zdroje:
1. Hammond J., Leister-Tebbe H., Gardner A. et al. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med 2022; 386 (15): 1397–1408, doi: 10.1056/NEJMoa2118542.
2. Malden D. E., Hong V., Lewin B. J. et al. Hospitalization and emergency department encounters for COVID-19 after Paxlovid treatment – California, December 2021 – May 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022 Jun 24; 71 (25): 830–833, doi: 10.15585/mmwr.mm7125e2.
Nirmatrelvir musí být podáván souběžně s ritonavirem.
Nirmatrelvir je inhibitor hlavní proteázy SARS-CoV-2 (Mpro neboli 3CLpro). Při inhibici není tato proteáza schopna zpracovávat polyproteinové prekurzory, což brání replikaci viru (viz obrázek). Nirmatrelvir musí být podáván společně s ritonavirem, který inhibuje jeho odbourávání cestou CYP3A, a zvyšuje tak jeho plazmatickou koncentraci.
Paxlovid může předepsat praktický lékař, ambulantní specialista i lékař v nemocnici. Může být podáván také pacientům hospitalizovaným z jiného důvodu, než je COVID-19. Od roku 2023 je nirmatrelvir/ritonavir možné předepsat na e-recept a je dostupný v běžných lékárnách.
Přípravek obsahuje 150 mg nirmatrelviru v 1 růžové tabletě a 100 mg ritonaviru v 1 bílé tabletě. Je určen k perorálnímu podávání. Je nutné ho nasadit co nejdříve po stanovení diagnózy COVID-19 a do 5 dnů od nástupu příznaků. Podává se v dávce 300 mg nirmatrelviru (tedy dvě 150mg potahované tablety) současně se 100 mg ritonaviru (jedna 100mg tableta) každých 12 hodin po dobu 5 dnů. Je možné ho užívat s jídlem i bez něj. Tablety se polykají celé, nemají se žvýkat, dělit ani drtit. Dokončení úplné 5denní léčebné kúry se po zahájení léčby nirmatrelvirem/ritonavirem doporučuje i v případě, že pacient vyžaduje hospitalizaci kvůli závažnému nebo kritickému průběhu COVID-19.
Při vynechání dávky ji lze dodatečně užít do 8 hodin od obvyklého času, jinak se zapomenutá dávka vynechá a následující dávka se nezdvojnásobuje.
Nirmatrelvir inhibuje virovou proteázu 3CL, a tím znemožňuje produkci menších virových proteinů.
1. krok virová RNA virový polypeptid 2. krok normální proteolýza blokovaná proteolýza virová proteáza nirmatrelvir menší virové proteinyNirmatrelvir/ritonavir se nedoporučuje podávat během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci, pokud to nevyžaduje klinický stav.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min) je nutno dávku snížit: každých 12 hodin se užívá 1 růžová tableta (150 mg nirmatrelviru) + 1 bílá tableta (100 mg ritonaviru). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min) nemá být nirmatrelvir/ritonavir dle SPC podáván. Pokud přínos převyšuje riziko, lze užít 1. den 1× 300 mg nirmatrelviru + 100 mg ritonaviru, od 2. do 5. dne pak 1× denně 150 mg nirmatrelviru + 100 mg ritonaviru, v případě dialýzy se podá po jejím skončení.
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A/B) není potřebná úprava dávky. Nirmatrelvir/ritonavir nemá být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater.
Nirmatrelvir a ritonavir jsou substráty cytochromu CYP3A. Nirmatrelvir/ritonavir má proto četné lékové interakce, které je nutné vždy před zahájením léčby ověřit v SPC a případně upravit ostatní medikaci. Podrobnější informace k interakcím uvádíme dále.
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými během léčby nirmatrelvirem/ritonavirem v dávce 300 mg/100 mg každých 12 hodin po dobu 5 dnů a během 34 dnů po 1. dávce byly dysgeuzie (u 5,6 % pacientů), průjem (u 3,1 %), bolest hlavy (u 1,4 %) a zvracení (u 1,1 %).
Před nasazením přípravku obsahujícího kombinaci nirmatrelviru s ritonavirem je nutné ověřit možné interakce s ostatními léky, které pacient užívá. Řada interakcí je klinicky nevýznamná. V případě potenciálně závažných interakcí se u souběžně užívaného léčiva snižuje dávka nebo se přechodně vysadí, návrat k původní léčbě je možný 72 hodin od poslední dávky nirmatrelviru/ritonaviru. Pokud není přechodné vysazení možné je nutné použít jiné antivirotikum s podobnou účinností (remdesivir).
Zdroje:
1. Mezioborové stanovisko k použití antivirotik v prevenci progrese covidu-19. SVL ČLS JEP, 20. 4. 2023. Dostupné na: www.svl.cz/files/files/Zpravy/Mezioborove-stanovisko-antivirotika-covid-19_2023_04_20.pdf
2. SPC Paxlovid. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/paxlovid-eparproduct-information_cs.pdf
3. Opatření obecné povahy č. j. MZDR 36521/2022-2/OLZP. Ministerstvo zdravotnictví ČR, 21. 12. 2022. Dostupné na: www.mzcr.cz/wp-content/uploads/2022/12/Opatreni-obecne-povahy-stanoveni-podminekuhrady-z-verejneho-zdravotniho-pojisteni-u-leciveho-pripravku-PAXLOVID.pdf
4. Opatření obecné povahy č. j. MZDR 16111/2023-3/OLZP. Ministerstvo zdravotnictví ČR, 26. 5. 2023. Dostupné na: www.mzcr.cz/wp-content/uploads/2023/05/Opatreni-obecne-povahy-zmena-podminekuhrady-z-verejneho-zdravotniho-pojisteni-u-leciveho-pripravku-PAXLOVID.pdf
5. Doyle K. COVID-19 antiviral therapies: What are the new drugs, and how do they work? Promega Connections, 2022 Jan 24. Dostupné na: www.promegaconnections.com/covid-19-antiviral-therapies-what-are-the-newdrugs-and-how-do-they-work
Pacientky užívající kombinovanou hormonální antikoncepci je třeba upozornit, že užívání ritonaviru může snížit její účinnost. Během léčby nirmatrelvirem/ritonavirem a do doběhnutí jednoho menstruačního cyklu po skončení užívání se proto doporučuje používat účinnou alternativní metodu zabránění početí.
Léčivo Hlavní indikace Doporučení
alfuzosin benign hypertrofie prostaty přechodně vysadit
alprazolam benzodiazepin snížit dávku na polovinu
amiodaron antiarytmikum použít jiné antivirotikum
amlodipin antihypertenzivum snížit dávku na polovinu
apixaban antikoagulans použít jiné antivirotikum
atorvastatin hypolipidemikum přechodně vysadit
avanafil erektilní dysfunkce přechodně vysadit
brexpiprazol antipsychotikum snížit dávku na polovinu
buspiron anxiolytikum snížit dávku na 2,5 mg denně
cilostazol klaudikace snížit dávku na 50 mg 2× denně
dabigatran antikoagulans použít jiné antivirotikum
dapoxetin předčasná ejakulace přechodně vysadit
darifenacin hyperaktivní močový měchýř přechodně vysadit
diazepam benzodiazepin použít jiné antivirotikum
digoxin kardiakum použít jiné antivirotikum
diltiazem antihypertenzivum snížit dávku na polovinu
domperidon nauzea a zvracení přechodně vysadit
dronedaron antiarytmikum použít jiné antivirotikum
edoxaban antikoagulans snížit dávku na 30 mg denně
eletriptan migréna přechodně vysadit, lze použít sumatriptan
eluxadolin syndrom dráždivého tračn ku použít jiné antivirotikum
eplerenon srdeční selhání použít jiné antivirotikum
felodipin antihypertenzivum snížit dávku na polovinu
fenobarbital antikonvulzivum, hypnotikum použít jiné antivirotikum
fentanyl opioidn analgetikum snížit dávku na polovinu, sledovat m ru sedace
fenytoin antiepileptikum použít jiné antivirotikum
fesoterodin hyperaktivní močový měchýř snížit dávku na 4 mg denně
flekainid antiarytmikum použít jiné antivirotikum
guanfacin ADHD snížit dávku o 50 %
ivabradin angina pectoris použít jiné antivirotikum
karbamazepin antiepileptikum použít jiné antivirotikum
kariprazin antipsychotikum použít jiné antivirotikum
klarithromycin antibiotikum použít azithromycin
klonazepam benzodiazepin použít jiné antivirotikum
klopidogrel antitrombotikum použít jiné antivirotikum, převést na prasugrel
klozapin antipsychotikum použít jiné antivirotikum
kodergokrin sympatolytikum a vazodilatans přechodně vysadit
kolchicin dnavá artritida použít jiné antivirotikum
kvetiapin antipsychotikum použít jiné antivirotikum
lerkanidipin antihypertenzivum použít jiné antivirotikum
lomitapid hypolipidemikum přechodně vysadit
loratadin antihistaminikum přechodně vysadit
lurasidon antipsychotikum použít jiné antivirotikum
metamfetamin droga (pervitin) použít jiné antivirotikum
metamizol analgetikum přechodně neužívat
midazolam perorální benzodiazepin použít jiné antivirotikum
naldemedin obstipace indukovaná opioidy použít jiné antivirotikum
naloxegol obstipace indukovaná opioidy použít jiné antivirotikum
nifedipin antihypertenzivum snížit dávku na polovinu
nitrendipin antihypertenzivum snížit dávku na polovinu
oxykodon opioidní analgetikum snížit dávku na polovinu, sledovat míru sedace
piroxikam nesteroidn antirevmatikum (NSA) použít jiné NSA
primidon antiepileptikum použít jiné antivirotikum
propafenon antiarytmikum použít jiné antivirotikum
ranolazin angina pectoris použít jiné antivirotikum
rifabutin antituberkulotikum snížit dávku na 150 mg denně
rifampicin antituberkulotikum, antibiotikum použít jiné antivirotikum
risperidon antipsychotikum snížit dávku o 1⁄4 až 1⁄2
rivaroxaban antikoagulans použít jiné antivirotikum
rosuvastatin hypolipidemikum přechodně vysadit
rupatadin antihistaminikum přechodně vysadit
salmeterol bronchodilatans použít jiné antivirotikum
sertindol antipsychotikum použít jiné antivirotikum
silodosin benigní hyperplazie prostaty přechodně vysadit
sildenafil erektilní dysfunkce přechodně vysadit
simvastatin hypolipidemikum přechodně vysadit
solifenacin hyperaktivní močový měchýř snížit dávku na 5 mg denně
tadalafil erektilní dysfunkce přechodně vysadit
tamsulosin benigní hypertrofie prostaty přechodně vysadit
tikagrelor antitrombotikum použít jiné antivirotikum, převést na prasugrel
tolterodin hyperaktivn močový měchýř přechodně vysadit
tramadol analgetikum snížit dávku na polovinu
třezalka tečkovaná rostlinný přípravek vysadit
vardenafil erektilní dysfunkce přechodně vysadit
verapamil antihypertenzivum snížit dávku na polovinu
warfarin antikoagulans použít jiné antivirotikum
zolpidem hypnotikum snížit dávku na polovinu
Mezioborové stanovisko k použití antivirotik v léčbě a prevenci progrese covidu-19: www.svl.cz/files/files/Zpravy/Mezioborove-stanovisko-antivirotika-covid-19_2023_04_20.pdf
SPC Paxlovid: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/paxlovid-eparproduct-information_cs.pdf
Databáze lékových interakcí DrugAgency: https://lekoveinterakce.cz
Liverpoolská univerzita –lékové interakce: www.covid19druginteractions.org/ checker
Konzultace s klinickým farmakologem nebo farmaceutem: www.coskf.cz/pracoviste
U kombinace nirmatrelvir/ritonavir je výčet potenciálních interakcí celkem dlouhý
a lékař by si je měl ověřit v SPC, speciálních tabulkách nebo na webových stránkách.
Pro každého pacienta ovšem existuje
řešení. Špatné by bylo účinné antivirotikum rizikovému pacientovi na základě obavy z interakcí či kontraindikací nepodat.
Antivirotikum nirmatrelvir/ritonavir umožňuje ambulantní perorální léčbu COVID-19 u pacientů s vysokým rizikem těžkého průběhu této infekce. Vzhledem k lékovým interakcím je však jeho podávání problematické například u jedinců, kteří užívají antikoagulancia. Autoři níže citované recentně publikované práce z USA proto navrhují algoritmus jak v takovém případě postupovat.
K ambulantní léčbě mírné až středně těžké infekce COVID-19 lze použít perorální antivirotika nirmatrelvir/ritonavir a molnupiravir a parenterální protivirový lék remdesivir. Nirmatrelvir/ritonavir vykazuje na rozdíl od ostatních uvedených přípravků lékové interakce, které vzbuzují obavy ohledně souběžně podávané antikoagulační léčby.
Ritonavir je na jedné straně inhibitorem izoenzymů cytochromu P450 CYP3A4 a CYP2D6 a na druhé straně je schopen indukovat aktivitu CYP2C9, CYP2C19 a CYP1A2. To s sebou nese riziko lékových interakcí s mnoha běžně užívanými léky, mimo jiné s perorálními antikoagulancii rivaroxabanem, dabigatranem a warfarinem. Rutinní antikoagulace dnes u pacientů s COVID-19 není doporučena. Problém ovšem může vzniknout u nemocných, kteří užívají antikoagulancia z jiných důvodů − například fibrilace síní, nedávné operace či imobilizace, náhrady srdeční chlopně, ischemické cévní mozkové příhody nebo jiné trombotické příhody v anamnéze.
Zdroje:
1. Mezioborové stanovisko k použití antivirotik v prevenci progrese covidu-19. SVL ČLS JEP, 20. 4. 2023. Dostupné na: www.svl.cz/files/files/Zpravy/Mezioborove-stanovisko-antivirotika-covid-19_2023_04_20.pdf
2. SPC Paxlovid. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/paxlovid-eparproduct-information_cs.pdf
3. Skálová A. Prim. Pavel Dlouhý: Nová antivirotická léčba snižuje riziko hospitalizace a úmrtí následkem COVID-19 téměř o 90 %. proLékaře.cz, 12. 10. 2022. Dostupné na: www.prolekare.cz/novinky/prim-pavel-dlouhy-novaantiviroticka-lecba-snizuje-riziko-hospitalizace-a-umrti-nasledkem-covid-19-temer-o-90-132084
Inhibice CYP3A4 a glykoproteinu P navozená ritonavirem zvyšuje plazmatickou hladinu a farmakodynamické účinky rivaroxabanu, čímž potenciálně roste i riziko krvácení. Očekává se, že souběžné podávání nirmatrelviru/ritonaviru zvyšuje koncentraci dabigatranu, a tím riziko krvácení. Vzhledem k tomu, že substrátem CYP3A4 a glykoproteinu P je kromě rivaroxabanu také apixaban, zdá se vhodné upravit při užívání nirmatrelviru/ritonaviru dávku i u tohoto antikoagulans. Apixaban, edoxaban a dabigatran mají v SPC popsané strategie redukce
dávky pro jedince se zvýšeným rizikem krvácení, což lze uplatnit také u pacientů léčených nirmatrelvirem/ritonavirem (snížení dávky apixabanu na 2,5 mg 2× denně, edoxabanu na 30 mg 1× denně a dabigatranu na 110 mg 2× denně). Na rozdíl od rivaroxabanu u nich ale neexistují důkazy o zachování prevence trombóz nebo snížení rizika krvácení při snížení dávky v kombinaci s nirmatrelvirem/ritonavirem.
Pokud je to možné, měla by být při podávání nirmatrelviru/ritonaviru perorální antikoagulancia (OACs) dočasně vysazena, a to během 5 dní antivirové léčby a 2 dní po jejím ukončení.
Není-li možné OAC na týden vysadit, lze zvážit týdenní přemostění pomocí LMWH.
Současné užívání rivaroxabanu a nirmatrelviru/ritonaviru není doporučeno.
U pacientů na warfarinu je možné snížit jeho dávku a častěji kontrolovat INR.
Jestliže pacient užívá apixaban, dabigatran nebo edoxaban, lze zvážit snížení dávky těchto přípravků (i když nejsou k dispozici data o účinnosti a bezpečnosti při kombinaci s nirmatrelvirem/ritonavirem).
Pokud se zdá být rizikové dočasné vysazení antikoagulace, přemostění LWMH i snížení dávek přímých OACs (DOACs), je vhodné použít jiné antivirotikum a pokračovat v dosavadní antikoagulační léčbě (viz obr.).
Ambulantní pacient s mírnou infekcí COVID-19 vyžadující léčbu nirmatrelvirem/ritonavirem
Pokud užívá warfarin: snížit dávku a často monitorovat INR, přemostit pomocí LWMH nebo použít jiné antivirotikum (monoklonální protilátky, remdesivir, molnupiravir)
Lze u pacienta na 7 dní vysadit OAC?
* Před nasazením nirmatrelviru/ritonaviru je nutné zkontrolovat i další možné lékové interakce.
Interakci s nirmatrelvirem/ritonavirem vykazuje také warfarin. Snížení hladiny R-warfarinu v důsledku indukce CYP2C9 a CYP1A2 může vést k poklesu jeho antikoagulační účinnosti, a proto je při jeho současném podávání s ritonavirem doporučeno pečlivě monitorovat INR. Žádné interakce s nirmatrelvirem/ritonavirem nebyly popsány u nízkomolekulárních heparinů (LMWH), nefrakcionovaného heparinu (UFH) ani fondaparinuxu. Tyto látky proto mohou představovat alternativu antikoagulační léčby během podávání nirmatrelviru/ritonaviru.
Pokud užívá DOAC: přemostit pomocí LWMH nebo použít jiné antivirotikum (monoklonální protilátky, remdesivir, molnupiravir)
Při nasazení nirmatrelviru/ritonaviru vysadit OAC a opět nasadit 2 dny po ukončení léčby nirmatrelvirem/ritonavirem
Obr. Návrh algoritmu řešení perorální antikoagulační léčby u ambulantních pacientů s COVID-19 při preskripci nirmatrelviru/ritonaviru
Zdroje:
1. Rizk J. G., Lazo J. G. jr., Gupta A. et al. Proposal for a simple algorithmic approach to manage drug-drug interactions of oral anticoagulants with nirmatrelvir/ritonavir in COVID-19 outpatients. Semin Thromb Hemost 2023 Feb; 49 (1): 85−88, doi: 10.1055/s-0042-1750024.
2. SPC Paxlovid. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/paxlovid-eparproduct-information_cs.pdf
