Endokrynologia NR 1/2022
ENDOKRYNOLOGIA
1
numer 1/2022 (14)
Wytyczne
Rozpoznawanie i leczenie niedoczynności tarczycy u kobiet planujących ciążę i kobiet w ciąży Omówienie zaleceń Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego 2021 dr n. med. Ewa Płaczkiewicz‑Jankowska Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie Na podstawie: A. Hubalewska‑Dydejczyk, M. Trofimiuk‑Müldner, M. Ruchała, A. Lewiński, T. Bednarczuk, W. Zgliczyński, A. Syrenicz, B. Kos‑Kudła, B. Jarząb, M. Gietka‑Czernel, E. Szczepanek‑Parulska, J. Krajewska, E. Andrysiak‑Mamos, A. Zygmunt, M. Karbownik‑Lewińska: Choroby tarczycy w ciąży: zalecenia postępowania Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego. Endokrynologia Polska, 2021; 72: 458–488 Konsultacja i komentarz: prof. dr hab. n. med. Alicja Hubalewska‑Dydejczyk, dr n. med. Małgorzata Trofimiuk‑Müldner, Katedra i Klinika Endokrynologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie Jak cytować: Płaczkiewicz‑Jankowska E.: Rozpoznawanie i leczenie niedoczynności tarczycy u kobiet planujących ciążę i kobiet w ciąży. Omówienie zaleceń Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego 2021. Med. Prakt., 2022; 2: 31–44 Skróty: 131I – jod promieniotwórczy (radiojod), ADHD (attention‑deficit hyperactivity disorder) – zespół nadpobudliwości psychoruchowej, AITD (autoimmune thyroid disease) – autoimmunologiczna choroba tarczycy, anty‑Tg – przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie, anty‑TPO – przeciwciała przeciwko peroksydazie tarczycowej, ChGB – choroba Gravesa i Basedowa, ECL(IA) – elektrochemiluminescencja, HT – hormony tarczycy, L‑T3 – liotyronina, L‑T4 – lewotyroksyna, PCOS (policystic ovary syndrome) – zespół policystycznych jajników, PTE – Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne, (F)T3 – (wolna) trijodotyronina, (F)T4 – (wolna) tyroksyna, TRAb – przeciwciała przeciwko receptorowi TSH, TSH – hormon tyreotropowy (tyreotropina), USG – ultrasonografia
Wprowadzenie
słabe, by na podstawie ich wyników można było
zasady postępowania w nadczynności tarczycy u
sformułować zalecenia. W kolejnym numerze
kobiet planujących ciążę i w ciąży – zostaną one
W listopadzie 2021 roku na łamach „Endokryno „Medycyny Praktycznej” (3/2022) omówiono logii Polskiej” opublikowano stanowisko eks pertów pt. „Choroby tarczycy w ciąży: zale cenia postępowania Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego”,1 które jest długo wycze kiwaną aktualizacją dokumentu z 2011 roku pt. „Postępowanie w chorobach tarczycy u kobiet w ciąży”2. W niniejszym artykule zostaną omó wione zalecenia dotyczące rozpoznawania i lecze nia niedoczynności tarczycy u kobiet planujących ciążę i w ciąży. Uwzględniono w nim wszystkie zalecenia z oryginalnego dokumentu i przed stawiono płynące z nich wskazówki przydatne w codziennej praktyce w formie tabel (osobno dla kobiet planujących ciążę i dla kobiet w ciąży). Omówiono m.in. interpretację oznaczeń stęże nia hormonu tyreotropowego (TSH) w surowicy podczas podejmowania decyzji o rozpoczynaniu leczenia lewotyroksyną (L‑T4) u kobiet planu jących ciążę i w ciąży w związku z przyjętymi różnymi przedziałami referencyjnymi. Z racji charakteru tego opracowania, które ma w spo sób praktyczny przybliżyć lekarzom aktualne zalecenia, pominięto część zawartych w ory ginalnym dokumencie informacji odnoszących się do badań naukowych, na których oparto © stefanamer, iStock.com zalecenia, a także tych, które okazały się zbyt
przedstawione w następnym biuletynie.
© Medycyna Praktyczna, Kraków 2022 | Zespół redakcyjny: Ewa Płaczkiewicz‑Jankowska, Marta Bela, Jakub Grzymek, Mirella Tajnert‑Siuda | DTP: Joanna Myśliwiec| Redakcja: Cholerzyn 445, 32-060 Liszki, tel. 12 29 34 000
2
ENDOKRYNOLOGIA
NR 1/2022
Wytyczne Przy każdym zaleceniu ich autorzy podali U kobiet w ciąży, podobnie jak w populacji tarczycy wynosi odpowiednio 0,50% i 3,47%, jego siłę (silne albo słabe) oraz jakość danych ogólnej, wyróżnia się subkliniczną i jawną a izolowanej hipotyroksynemii 2,05%. 8 (bardzo niska, niska, średnia, wysoka), na któ (pełnoobjawową) niedoczynność tarczycy Autorzy tego przeglądu w przyjętych kryte rych podstawie je sformułowali, w niniejszym (p. dalej), z tą jednak różnicą, że inne są warto riach rozpoznania niedoczynności tarczycy opracowaniu natomiast ograniczono się do po ści graniczne (decyzyjne), które u kobiet w ciąży uwzględnili m.in. wpływ czynników etnicz dania (w nawiasie kwadratowym) jedynie siły odnosi się do wartości referencyjnych wyzna nych, spożycie jodu oraz różny wiek ciążowy zaleceń (tab. 1). Zalecenie silne (oznaczane cyfrą czonych dla poszczególnych trymestrów ciąży3 badanych kobiet. 1) jest wyrazem przekonania ekspertów, że ko (tab. 2). Dodatkowo wyróżnia się tzw. izolo‑ Na obszarach prawidłowej podaży jodu czę rzyści z danego postępowania jednoznacznie waną hipotyroksynemię u ciężarnej, różnie stość występowania zwiększonego stężenia przeważają nad efektami niekorzystnymi (co definiowaną w badaniach – jako stężenie wolnej przeciwciał przeciwtarczycowych, których odzwierciedla zwrot „zaleca się” [w oryginalnym tyroksyny (FT4) poniżej dolnej granicy prze obecność wiąże się z dużym prawdopodobień dokumencie użyto zwrotu „rekomenduje się”]). działu referencyjnego lub <2,5. albo <5. centyla stwem rozwoju niedoczynności tarczycy, wy Zalecenie słabe (warunkowe, oznaczane cyfrą 2) przedziału referencyjnego, przy prawidłowym nosi od kilkunastu do 20% u kobiet w wieku formułowano w razie niedostatecznej jakości lub stężeniu TSH w surowicy. prokreacyjnym9,10 oraz około 15% u kobiet cię W zależności od początku choroby można żarnych10. niejednoznaczności danych naukowych wspie wyróżnić dwie sytuacje kliniczne: rających dane stwierdzenie, kiedy przekonanie autorów co do jego słuszności nie było pełne (co 1) niedoczynność tarczycy, która rozpo‑ częła się przed ciążą i wymagała leczenia Diagnostyka i leczenie w niniejszym opracowaniu odzwierciedla zwrot substytucyjnego w okresie przedkoncep „sugeruje się” [w oryginalnym dokumencie uży niedoczynności tarczycy u kobiet cyjnym (wówczas, po potwierdzeniu ciąży, to zwrotu „zaleca się”, który autorzy wyjaśnili, planujących ciążę postępowanie terapeutyczne sprowadza się określając znaczenie siły zalecenia tej kategorii, do zmodyfikowania leczenia substytucyjnego, W okresie planowania ciąży można wyróżnić następująco: „2 – zalecane (jako tylko sugero czyli zwykle zwiększenia dawki L‑T4) następujące sytuacje kliniczne: wane)”]). 2) niedoczynność tarczycy, która rozpo‑ 1) kobiety bez rozpoznanych dotychczas zabu częła się podczas ciąży lub ujawniła się rzeń czynności tarczycy i bez czynników z powodu zwiększonego zapotrzebowania Klasyfikacja i rodzaje ryzyka niedoczynności tarczycy na hormony tarczycy (zwykle na podłożu 2) kobiety z czynnikami ryzyka niedoczynno niedoczynności tarczycy AITD). ści tarczycy (takimi jak: zwiększone stęże Niedoczynność tarczycy zarówno w populacji nie przeciwciał przeciwtarczycowych – prze ogólnej, jak i u kobiet w ciąży ma najczęściej ciwko peroksydazie tarczycowej [anty‑TPO] Częstość występowania charakter niedoczynności pierwotnej, któ lub przeciwko tyreoglobulinie [anty‑Tg], stan rej przyczyną może być: niedoboru hormonów tarczycy po tyreoidektomii, stan po leczeniu 131I) lub 1) przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie z niepowodzeniami położniczymi w wywia u kobiet w wieku prokreacyjnym tarczycy (choroba Hashimoto, najczęstsza dzie i podczas ciąży postać autoimmunologicznej choroby tar 3) kobiety z rozpoznaną wcześniej niedoczynno czycy [AITD]) Duża trudność w ustaleniu częstości występo ścią tarczycy. 131 2) leczenie radiojodem ( I) wania niedoboru hormonów tarczycy u kobiet W tabeli 3 podsumowano zalecenia dotyczące 3) tyreoidektomia subtotalna lub totalna (cał wynika z różnic w kryteriach przyjmowanych rozpoznawania niedoczynności tarczycy i wska kowita). w badaniach, zwłaszcza w okresie ciąży. Stąd zań do jej leczenia u kobiet planujących ciążę Wtórną niedoczynność tarczycy (spo częstość subklinicznej niedoczynności tar oraz podano wartości docelowego stężenia TSH wodowaną niedoborem TSH) stwierdza się czycy u kobiet w wieku prokreacyjnym szaco w surowicy w tym okresie. u ciężarnych wyjątkowo rzadko – jako element wano nawet na około 15%,5 a u kobiet w ciąży wielohormonalnej niedoczynności przysadki ≤18%6,7. Częstość jawnej niedoczynności tar Badania czynności tarczycy u kobiet rozpoznanej przed ciążą albo w jej trakcie lub czycy w ciąży jest znacznie mniejsza. Według planujących ciążę ujawnionej podczas ciąży zmniejszonej rezer opublikowanego w 2019 roku przeglądu syste wy przysadki (przyczyną może być limfocytowe matycznego z metaanalizą częstość występo Zalecenia zapalenie przysadki, guz lub udar przysadki). wania jawnej i subklinicznej niedoczynności 1. Sugeruje się rutynowe oznaczanie stężenia TSH w surowicy u kobiet planujących ciążę. [2] 2. Nie zaleca się przesiewowego oznaczania Tabela 1. K ategorie siły zaleceń i ich znaczenie oraz sposób ich opisu w niniejszym opracowaniu wolnych hormonów tarczycy w surowicy. [1] 3. W celu oceny stanu tyreometabolicznego Kategoria siły zalecenia Znaczenie kategorii siły zaleceń sformułowanych Określenie użyte w niniejszym przez ekspertów opracowaniu pacjentki planującej ciążę, u której podejrze wa się niedoczynność tarczycy, należy oznaczyć [1] – zalecenie silne korzyści z danego postępowania jednoznacznie zaleca się (należy) przeważają nad efektami niekorzystnymi stężenia TSH i FT4 w surowicy. Jeśli czynność tarczycy ocenia się w ramach badania przesie [2] – zalecenie słabe dane naukowe wspierające konkretne postępowanie są sugeruje się (można) niedostatecznej jakości lub niejednoznaczne wowego, w większości przypadków wystarcza oznaczenie stężenia TSH. [1] 4. Zaleca się ocenę czynności tarczycy u pla nujących ciążę kobiet z grup ryzyka niedoczyn Tabela 2. P rzedziały wartości referencyjnych dla stężeń (oznaczonych metodą ności tarczycy (z przeciwciałami przeciwtar elektrochemiluminescencji): hormonu tyreotropowego (TSH), wolnej trijodotyroniny (FT3) czycowymi, po tyreoidektomii lub po leczeniu 131I), zarówno leczonych L‑T4 przed ciążą, jak i wolnej tyroksyny (FT4) w poszczególnych trymestrach ciąży w populacji polskiej4 i niewymagających takiego leczenia. Badania I trymestr II trymestr III trymestr należy wykonać także u kobiet z niepowodze TSH (mlU/l) 0,009–3,18 0,05–3,44 0,11–3,53 niami prokreacyjnymi (zaburzenia płodności, FT3 (pmol/l) 3,6–6,55 3,29–5,45 3,1–5,37 powtarzające się poronienia samoistne), tak FT4 (pmol/l) 11,99–21,89 10,46–16,67 8,96–17,23 że przed planowanym wykorzystaniem metod wspomaganego rozrodu. [1]
NR 1/2022
ENDOKRYNOLOGIA
3
Tabela 3. Podsumowanie zaleceń odnoszących się do badań czynności tarczycy i ich interpretacji u kobiet planujących ciążę Sytuacja kliniczna
Badania czynności tarczycy
Kryteria rozpoznania niedoczynności tarczycy
Wskazania do włączenia leczenia L‑T4
Docelowe stężenie TSH w surowicy podczas leczenia L‑T4
Uwagi
brak czynników ryzyka niedoczynności tarczycya
sugeruje się oznaczenie stężenia TSH w surowicy
jak w populacji ogólnej
po rozpoznaniu niedoczynności tarczycy zgodnie z kryteriami obowiązującymi w populacji ogólnejb (u kobiet planujących ciążę, u których nie rozpoznano niedoczynności tarczycy ani jej czynników ryzyka, nie ma wskazań do leczenia L‑T4 i docelowe stężenie TSH w surowicy jest takie samo jak w populacji ogólnej)
pomiędzy dolną granicą wartości referencyjnych dla populacji ogólnej a 2,5 mIU/l
jeśli stężenie TSH powyżej górnej granicy przedziału referencyjnego dla populacji ogólnej – oznaczenie FT4 umożliwia różnicowanie niedoczynności tarczycy subklinicznej i jawnejb
jeśli TSH >2,5 mIU/l – wskazane oznaczenie anty‑TPO, a jeśli wynik prawidłowy –oznaczenie anty‑Tg jeśli TSH powyżej górnej granicy przedziału referencyjnego dla populacji ogólnej – wskazane oznaczenie FT4b
obciążenie czynnikami ryzyka niedoczynności tarczycya lub niepowodzenia położnicze w wywiadzie
rozpoznana niedoczynność tarczycy
a obecność
zwiększone stężenie anty‑TPO i/lub anty‑Tg pozwala rozpoznać autoimmunologiczne zapalenie tarczycy po rozpoznaniu niedoczynności tarczycy zgodnie z kryteriami obowiązującymi w populacji ogólnejb
zaleca się oznaczenie stężenia TSH w surowicy jeśli obecne czynniki ryzykac – wskazane (niezależnie od wyniku TSH) oznaczenie anty‑TPO, a jeśli wynik prawidłowy – również anty‑Tg
zaleca się oznaczenie stężenia TSH przed rozpoczęciem starań o ciążę
w razie rozpoznania niedoczynności tarczycy – wskazane badanie USG tarczycy
jeśli stężenia anty‑TPO i/lub anty‑Tg są zwiększone, należy monitorować czynność tarczycy co 6 mies., przed rozpoczęciem starań o ciążę i na początku ciąży
jeżeli stężenie anty‑TPO i/lub anty‑Tg jest zwiększone i TSH mieści się pomiędzy 4,0 mIU/l a górnym zakresem przedziału referencyjnego dla populacji ogólnej (jeśli stężenie TSH mieści się w przedziale referencyjnym dla populacji ogólnej, ale >2,5 mIU/l – można rozważyć leczenie L‑T4 w razie zwiększonego stężenia anty‑TPO i/lub anty‑Tg, niepłodności, lub współwystępowania innej choroby o podłożu autoimmunizacyjnym; jeśli nie zastosuje się w tym wypadku L‑T4, należy monitorować stężenie TSH) w okresie planowania ciąży nie powinno się weryfikować wcześniejszego rozpoznania niedoczynności tarczycy ani przerywać jej leczenia
kontynuacja leczenia L‑T4 w indywidualnie określonej dawce w celu utrzymania docelowego stężenia TSH
należy poinformować pacjentkę o wskaza‑ niach do zwiększenia dawki L‑T4 o ok. 20– 30% po zajściu w ciążę (może polegać na określonym przez lekarza zwiększeniu dobowej dawki L‑T4 lub dodaniu 2 tabletek tej samej dawki w ciągu tygodnia, czyli stosowanie [do czasu konsultacji] 9 tabletek zamiast 7/tydz.) i o konieczności zgłoszenia się do lekarza
przeciwciał przeciwtarczycowych, stan po tyreoidektomii, stan po leczeniu radiojodem
b Kryteria
pozwalają rozpoznać niedoczynność tarczycy subkliniczną, jeśli zwiększonemu stężeniu TSH (powyżej górnej granicy przedziału referencyjnego dla populacji ogólnej) towarzyszy prawidłowe FT4, lub jawną, jeśli stężenie FT4 jest zmniejszone.
c Czynniki
ryzyka wymagające oznaczania stężenia przeciwciał przeciwtarczycowych (anty‑TPO, a jeżeli jest prawidłowe, to również anty‑Tg) u kobiet planujących ciążę: współwystępujące choroby autoimmunologiczne, przede wszystkim cukrzyca typu 1; zespół policystycznych jajników; dodatni wywiad w kierunku chorób autoimmunologicznych w rodzinie; stężenie TSH >2,5 mIU/l; wynik badania ultrasonograficznego tarczycy sugerujący autoimmunologiczną chorobę tarczycy; przebyte poporodowe zapalenie tarczycy; niepłodność i/lub występowanie poronień i porodów przedwczesnych.
anty‑Tg – przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie, anty‑TPO – przeciwciała przeciwko tyreoperoksydazie, FT4 – wolna tyroksyna, L‑T4 – lewotyroksyna, TSH – hormon tyreotropowy
5. Nie zaleca się przesiewowego oznaczania ży monitorować stężenie TSH w surowicy co p. wyżej, pkt 6). Takie pogłębienie diagnostyki 6 miesięcy. [1] umożliwia wczesne rozpoznanie przewlekłego stężenia przeciwciał przeciwtarczycowych. [1] autoimmunologicznego zapalenia tarczycy oraz 6. Oznaczanie stężenia przeciwciał przeciw ułatwia podjęcie decyzji o wdrożeniu leczenia tarczycowych (anty‑TPO, a jeżeli jest prawidło Omówienie we, także anty‑Tg) zaleca się u kobiet planują W ocenie czynności tarczycy podstawowym bada substytucyjnego w sytuacji nieznacznie zwięk niem jest oznaczenie stężenia TSH w surowicy szonego stężenia TSH. U pozostałych kobiet pla cych ciążę, u których się stwierdza: 1) współwystępującą chorobę autoimmunolo i zaleca się je u kobiet planujących ciążę w razie nujących ciążę, bez czynników ryzyka chorób podejrzenia choroby tarczycy lub występowa tarczycy, sugeruje się oznaczenie stężenia TSH, giczną (przede wszystkim cukrzycę typu 1) nia czynników jej ryzyka, w tym wcześniejszego gdyż w części przypadków zaburzenia czynności 2) zespół policystycznych jajników (PCOS) 3) dodatni wywiad w kierunku chorób auto leczenia z powodu chorób tarczycy albo niepowo tarczycy przebiegają bezobjawowo. dzeń położniczych w wywiadzie. W razie podej immunologicznych w rodzinie rzenia niedoczynności tarczycy u kobiety pla Interpretacja wyników badań 4) stężenie TSH >2,5 mIU/l nującej ciążę należy również oznaczyć stężenie 5) cechy sugerujące AITD w badaniu ultrasono czynności tarczycy i wskazania FT4 w surowicy. Jeśli w wywiadzie stwierdza graficznym (USG) tarczycy do leczenia u kobiet planujących się czynniki zwiększonego ryzyka chorób auto 6) przebyte poporodowe zapalenie tarczycy immunologicznych lub wcześniej leczoną cho ciążę 7) niepłodność i/lub występowanie poronień robę tarczycy, albo TSH >2,5 mIU/l, to należy i porodów przedwczesnych. [1] Zalecenia również oznaczyć stężenie anty‑TPO, a jeśli 7. U planujących ciążę kobiet ze zwiększo jest ono prawidłowe – także anty‑Tg (wszyst 1. Rozpoznanie niedoczynności tarczycy nym stężeniem anty‑TPO i/lub anty‑Tg nale kie wskazania do oznaczenia tych przeciwciał – w okresie przedkoncepcyjnym powinno się opie
4
ENDOKRYNOLOGIA
NR 1/2022
Wytyczne rać na tych samych kryteriach, które przyjęto dla jącym na występowanie zaburzeń płodności lub 4. Pacjentki leczone z powodu niedoczynno populacji ogólnej. [1] niepowodzeń prokreacyjnych, a także w razie ści tarczycy, u których planuje się zastosowanie 2. U planujących ciążę kobiet ze zwiększo występowania jakichkolwiek chorób o podłożu metod wspomaganego rozrodu, powinny uzy nym stężeniem anty‑TPO i/lub anty‑Tg oraz autoimmunologicznym (jest to jednak zalece skać optymalny stan tyreometaboliczny przy ze stężeniem TSH >4,0 mIU/l zaleca się rozpo nie słabe). W przypadku niewdrożenia leczenia najmniej 4 tygodnie przed planowaną stymula częcie leczenia L‑T4. [1] konieczne jest w takiej sytuacji skrupulatne cją jajników, przy czym jako docelowe przyjmuje 3. U planujących ciążę kobiet ze zwiększo monitorowanie czynności tarczycy. Zaleca się, się stężenie TSH <2,5 mIU/l. [1] nym stężeniem anty‑TPO i/lub anty‑Tg oraz by u planujących ciążę kobiet ze zwiększonym ze stężeniem TSH mieszczącym się między stężeniem anty‑TPO i/lub anty‑Tg monitorować Omówienie 2,5 mIU/l a górną granicą przedziału referen stężenie TSH w surowicy co 6 mies., a ponadto U kobiet z niedoczynnością tarczycy leczonych cyjnego przyjętego w danym laboratorium suge oznaczenie TSH należy wykonać niezwłocznie L‑T4 i planujących ciążę koniecznie trzeba ozna ruje się rozważenie leczenia L‑T4 przy uwzględ po stwierdzeniu ciąży. czyć stężenie TSH w surowicy i w razie potrzeby nieniu wieku, wywiadu położniczego, stężenia tak zmodyfikować dawkę leku, aby utrzymywać TSH w surowicy oraz preferencji pacjentki. [2] Postępowanie u kobiet planujących stężenie TSH pomiędzy dolną granicą prze ciążę leczonych z powodu działu referencyjnego a 2,5 mIU/l – i jest to zale Omówienie cenie silne. Autorzy stawiają tu wyraźną granicę niedoczynności tarczycy Jednoznacznie określono, że kryteria rozpozna między rozpoznaną i leczoną niedoczynnością wania niedoczynności tarczycy u kobiet planu Zalecenia tarczycy (wiadomo na pewno, że kiedy taka jących ciążę niczym się nie różnią od kryteriów 1. U kobiet z niedoczynnością tarczycy leczo chora zajdzie w ciążę, będzie wymagać zwięk dla populacji ogólnej. Niedoczynność sub‑ nych L‑T4 i planujących ciążę należy oznaczyć szenia dawki L‑T4) a stanem, w którym u kobiety kliniczną rozpoznaje się, jeśli stężenie TSH stężenie TSH przed rozpoczęciem starań w ciąży bez rozpoznanej wcześniej niedoczynno w surowicy jest zwiększone (przekracza górną o ciążę, a następnie ewentualnie tak zmody ści tarczycy stężenie TSH jest >2,5 mIU/l, lecz granicę przedziału referencyjnego dla popula fikować dawkę L‑T4, aby stężenie TSH znaj nie przekracza górnej granicy przedziału referen cji ogólnej), podczas gdy stężenia wolnych hor monów (FT4 i wolnej trijodotyroniny [FT3]) są dowało się pomiędzy dolną granicą przedziału cyjnego dla populacji ogólnej (taki stan nie sta prawidłowe. Jawną niedoczynność tarczycy wartości referencyjnych dla populacji ogólnej nowi wskazania do leczenia L‑T4, ale można je rozważyć, jeśli stwierdza się zwiększone ryzyko rozpoznaje się, jeśli zwiększonemu stężeniu a 2,5 mIU/l. [1] 2. Kobiety w wieku prokreacyjnym leczone niedoczynności tarczycy – p. wyżej). TSH w surowicy towarzyszy zmniejszone stę L‑T4 z powodu niedoczynności tarczycy powin żenie FT4 (lub FT4 i FT3), oceniane względem no się poinformować o zwiększonym zapotrze wartości referencyjnych dla populacji ogólnej. Diagnostyka i leczenie Obecnie pewnym problemem może być podję bowaniu na L‑T4 w ciąży oraz o konieczności natychmia s towego skontaktowania się z leka niedoczynności tarczycy u kobiet cie decyzji dotyczącej rozpoczęcia leczenia L‑T4 u kobiet planujących ciążę. Jest ono bezsprzecz rzem prowadzącym po potwierdzeniu ciąży. [1] w ciąży 3. Po potwierdzeniu ciąży bądź w razie jej nie wskazane w razie rozpoznania niedoczyn ności tarczycy zgodnie z kryteriami dla popu podejrzenia pacjentki z niedoczynnością tar Wśród kobiet w ciąży można wyróżnić: lacji ogólnej, ale też dopuszcza się możliwość czycy leczone L‑T4 powinny zwiększyć dawkę 1) kobiety bez rozpoznanych dotychczas zabu rzeń czynności tarczycy i bez czynników rozpoczęcia leczenia L‑T4 w razie stwierdzenia leku o 20–30%. Zmiana może polegać na od ryzyka niedoczynności tarczycy stężenia TSH >2,5 mIU/l przy zwiększonym powiednim zwiększeniu dobowej dawki L‑T4 stężeniu przeciwciał przeciwtarczycowych lub na przyjmowaniu 2 dodatkowych tabletek 2) kobiety z czynnikami ryzyka niedoczynności (anty‑TPO i/lub anty‑Tg), wywiadzie wskazu w ciągu tygodnia (czyli 9 tabletek zamiast 7). [1] tarczycy
Tabela 4. Podsumowanie zaleceń odnoszących się do badań czynności tarczycy i ich interpretacji u kobiet w ciąży Sytuacja kliniczna
Czas obowiązywania kryteriów i zaleceń
Kryteria rozpoznania niedoczynności tarczycya i wskazania do włączenia L‑T4b
Czas wykonania badań kontrolnych
Docelowe stężenie TSH w surowicy podczas leczenia L‑T4
Uwagi
brak czynników ryzyka niedoczynności tarczycyc,d
I trymestr ciąży
TSH >3,18 mIU/l
II trymestr ciąży
TSH >3,44 mIU/l
III trymestr ciąży
TSH >3,53 mIU/l TSH >3,18 mIU/l
w dolnej połowie przedziału wartości referencyjnych dla poszczególnych trymestrów ciąży; a jeśli są niedostępne, to <2,5 mIU/l
leczenie niedoczynności tarczycy u kobiet w ciąży polega na podawaniu doustnych preparatów L‑T4
I trymestr ciąży
w razie rozpoznania niedoczynności tarczycy u kobiety w ciąży lub zwiększonego stężenia anty‑TPO – oznaczanie stężenia TSH co ok. 4 tyg. do połowy ciąży, a następnie co naj mniej raz ok. 30. tyg. ciąży; po zmianie dawki L‑T4 ocena czynności tarczycy po ok. 3–4 tyg.
obciążenie czynnikami ryzyka niedoczynności tarczycyc,d
(rozważenie leczenia przy TSH >2,5 mIU/l z uwagi na obecne czynniki ryzyka) c II trymestr ciąży
niedoczynność tarczycy leczona przed ciążą
TSH >3,44 mIU/l
III trymestr ciąży
TSH >3,53 mIU/l
cały okres trwania ciąży
nie dotyczy
jeśli nie rozpocznie się leczenia przy TSH 2,5–3,18 mIU/l w I trymestrze ciąży, to należy monitorować czynność tarczycy i rozpocząć leczenie, gdy TSH przekracza górną granicę przedziału referencyjnego dla danego trymestru ciąży
a Przedstawione
w tabeli kryteria odnoszą się do populacji polskiej, dla której eksperci uznają za referencyjne stężenia hormonów tarczycowych wyznaczone w grupie 172 zdrowych kobiet ciężarnych w poszczególnych trymestrach ciąży w ramach polskiego badania wieloośrodkowego i odnoszą się do oznaczeń wykonanych metodą elektrochemiluminescencji),4 w sytuacji gdy nie ma wartości referencyjnych odnoszących się do danej populacji, o niedoczynności tarczycy u kobiet w ciąży świadczy TSH > 4,0 mIU/l, które jest wskazaniem do leczenia L‑T4 (zalecenie silne).
b
sytuacji gdy nie ma wartości referencyjnych odnoszących się do danej populacji, wartości TSH >2,5 mIU/l w I trymestrze ciąży i >3,0 mIU/l w II i III trymestrze ciąży powinny nasuwać podejrzenie W niedoboru hormonów tarczycy – należy wówczas rozważyć leczenie L‑T4, za którym przemawia obecność czynników ryzyka – p. niżejc (zalecenie słabe).
c
c zynniki ryzyka niedoczynności tarczycy brane pod uwagę: zwiększone stężenie anty‑TPO i/lub anty‑Tg w surowicy oraz dodatni wywiad (również rodzinny) w kierunku chorób autoimmunologicznych
d
Zaleca się rutynowe oznaczanie stężenia TSH w surowicy u wszystkich kobiet w 4.–8. tygodniu ciąży.
anty‑Tg – przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie, anty‑TPO – przeciwciała przeciwko tyreoperoksydazie, FT4 – wolna tyroksyna, L‑T4 – lewotyroksyna, TSH – tyreotropina
NR 1/2022
3) kobiety z rozpoznaną wcześniej niedoczyn nością tarczycy. W tabeli 4 podsumowano zalecenia dotyczące rozpoznawania niedoczynności tarczycy i wska zania do leczenia oraz przedstawiono docelowe wartości stężenia TSH u tych pacjentek.
Badania czynności tarczycy u kobiet w ciąży Zalecenia
1. Zaleca się rutynowe oznaczanie stężenia TSH w surowicy u kobiet w 4.–8. tygodniu ciąży (pierwsza wizyta położnicza). [1] 2. W czasie ciąży przy wskazaniach do ozna czenia stężeń hormonów tarczycy (HT) zaleca się oznaczanie ich wolnych frakcji. [1] 3. Przy interpretacji wyników badań hormo nalnych i podejmowaniu decyzji terapeutycz nych zaleca się uwzględnienie wpływu zmian fizjo logicznych zachodzących podczas ciąży na wyniki oznaczeń TSH oraz HT, a także uwzględnianie wpływu stosowanych leków. [1] 4. Zaleca się odnoszenie wyników oznaczeń laboratoryjnych stężenia TSH i wolnych HT do stosownych wartości referencyjnych (specy ficznych dla poszczególnych trymestrów ciąży) ustanowionych na podstawie badań w populacji polskiej i dla danego laboratorium. [1] 5. Zasady oznaczania stężenia przeciwciał przeciwtarczycowych (anty‑TPO, a jeżeli jest prawidłowe – anty‑Tg) u kobiet w ciąży są takie same jak u kobiet planujących ciążę (p. wyżej). [1] 6. W celu oceny stanu tyreometabolicznego kobiety ciężarnej, u której się podejrzewa nie doczynność tarczycy, należy oznaczyć stężenia TSH i FT4 w surowicy. Jeśli ocenia się czyn ność tarczycy w ramach badania przesiewowego, w większości przypadków wystarcza oznaczenie stężenia TSH. [1] 7. Należy rozważyć oznaczenie stężenia przeciwciał anty‑TPO (wraz z TSH) u wszyst kich kobiet z niedoczynnością tarczycy w cią ży, najlepiej na jej początku; u kobiet z chorobą Hashimoto rozpoznaną w okresie przedkoncep cyjnym nie ma potrzeby monitorowania stężeń przeciwciał anty‑TPO ani anty‑Tg w surowicy podczas ciąży. [1] 8. U kobiet ciężarnych ze zwiększonym stężeniem anty‑TPO i/lub anty‑Tg zaleca się monitorowanie stężenia TSH co 4 tygodnie aż do połowy ciąży, a następnie przynajmniej raz (ok. 30. tyg. ciąży). [1] 9. Zaleca się oznaczenie stężenia przeciwciał TRAb (przeciwko receptorowi TSH) u wszyst kich ciężarnych z niedoczynnością tarczycy po radykalnym leczeniu nadczynności tarczy cy w przebiegu choroby Gravesa i Basedowa (ChGB). [1]
5
tarczycy należy oznaczyć stężenie przeciwciał granicy przedziału wartości referencyjnych spe anty‑TPO, a jeśli wynik jest prawidłowy – to cyficznych dla ciąży. [1] również anty‑Tg. Nie ma natomiast potrzeby 2. Na podstawie wyników przeprowadzonego powtarzania tych oznaczeń podczas ciąży, w Polsce wieloośrodkowego badania obejmują gdyż nie są one przydatne w monitorowaniu cego zdrowe kobiety w ciąży,4 wyznaczono war czynności tarczycy (do tego służą badania TSH tości referencyjne stężeń HT dla oznaczeń me i FT4). Z kolei oznaczenie stężenia TRAb zaleca todą elektrochemiluminescencji (ECLIA, ECL) się u wszystkich pacjentek z niedoczynnością i uznaje się, że: tarczycy po przebytym radykalnym lecze 1) stężenie TSH >3,18 mIU/l w I trymestrze niu ChGB – zarówno operacyjnym, jak i 131I ciąży, >3,44 mIU/l w II trymestrze ciąży (z uwagi na ryzyko oddziaływania tych prze oraz >3,53 mIU/l w III trymestrze ciąży jest ciwciał na tarczycę płodu; postępowanie w nad nieprawidłowe i świadczy o subklinicznej nie czynności tarczycy u kobiet w ciąży zostanie doczynności tarczycy wymagającej leczenia omówione w kolejnym odcinku). L‑T4 2) stężenie TSH w przedziale 2,5–3,18 mIU/l Ultrasonografia tarczycy u ciężarnych w I trymestrze ciąży powinno nasuwać podej rzenie niedoboru HT; za wdrożeniem leczenia z niedoczynnością tarczycy przemawiają zwiększone stężenia anty‑TPO Zalecenie i/lub anty‑Tg oraz dodatni wywiad (również Zaleca się wykonanie USG tarczycy u ciężar rodzinny) w kierunku chorób autoimmuno nych z niedoczynnością tarczycy, u których nie logicznych. W przypadku niewdrożenia lecze wykonano tego badania przed ciążą. Jeśli USG nia L‑T4 konieczne jest skrupulatne monito tarczycy wykonano przed ciążą (w czasie zapew rowanie czynności tarczycy. [1] niającym zachowanie aktualności klinicznej), 3. Jeśli wartości referencyjne specyficzne dla nie ma wskazań, aby je powtarzać u ciężarnych ciąży, opracowane dla danej populacji (lub dla leczonych z powodu niedoczynności tarczycy. [1] podobnej przy użyciu podobnych metod ozna czania TSH), nie są dostępne, należy przyjąć, Omówienie że stężenie TSH <2,5 mIU/l jest prawidłowe, Rozpoznanie niedoczynności tarczycy wymaga a >4,0 mIU/l świadczy o niedoczynności tar uzupełnienia diagnostyki o badanie USG tar czycy. [1] czycy – dotyczy to również okresu ciąży. Jeśli 4. Wartości TSH mieszczące się w prze jednak wykonano to badanie przed ciążą, a jego dziale 2,5–4,0 mIU/l w I trymestrze lub wynik oraz badanie przedmiotowe nie nasuwają 3,0–4,0 mIU/l w II i III trymestrze ciąży po wątpliwości co do stabilnego i łagodnego prze winny nasuwać podejrzenie niedoboru HT; biegu choroby (np. zanikowe zapalenie tarczycy, za wdrożeniem leczenia przemawiają zwięk stan po tyreoidektomii lub po leczeniu 131I), nie szone stężenia anty‑TPO i/lub anty‑Tg oraz wy trzeba powtarzać USG tarczycy w czasie trwa stępowanie w wywiadzie (również rodzinnym) nia ciąży. chorób autoimmunologicznych. W przypadku niewdrożenia leczenia L‑T4 obowiązuje skru Interpretacja wyników badań pulatne monitorowanie czynności tarczycy. [1] 5. Zaleca się leczenie jawnej niedoczynności czynności tarczycy u kobiet podczas tarczycy w ciąży. [1] ciąży i wskazania do leczenia 6. U kobiet ciężarnych ze zwiększonym stę żeniem anty‑TPO i/lub anty‑Tg oraz stężeniem Zalecenia 1. U kobiet w ciąży niedoczynność tarczycy TSH >4,0 mIU/l zaleca się rozpoczęcie leczenia definiuje się jako stężenie TSH powyżej górnej L‑T4. [1]
endokrynologia serwis dla lekarzy śledź postępy w endokrynologii sprawdzaj aktualne wytyczne wysłuchaj opinii ekspertów obejrzyj wykłady specjalistów dowiedz się więcej o chorobach endokrynologicznych n zadaj pytanie n n n n n
Omówienie
Wyniki oznaczeń stężenia TSH w surowicy u kobiet w ciąży należy odnosić do wartości referencyjnych określonych dla polskiej populacji (tab. 2 i tab. 4) lub wyznaczonych dla poszczegól nych trymestrów ciąży w danym laboratorium i odnoszących się do lokalnej populacji. W każ dym przypadku rozpoznanej niedoczynności
ENDOKRYNOLOGIA
medycyna praktyczna dla lekarzy mp.pl/endokrynologia sponsor serwisu
producent
6
ENDOKRYNOLOGIA
NR 1/2022
Wytyczne Tabela 5. Podsumowanie zaleceń odnoszących się do postępowania po porodzie u kobiet leczonych podczas ciąży z powodu niedoczynności tarczycy Czas wykonania badań kontrolnych
Docelowe stężenie TSH w surowicy podczas leczenia L‑T4
Uwagi
należy oznaczyć stężenie TSH ok. 6 tyg. po porodzie i ok. 6 tyg. po odstawieniu L‑T4 lub po zmianie dawki
w przedziale wartości referencyjnych dla populacji ogólnej
po porodzie zaleca się zmniejszenie dawki L‑T4 do tej stosowanej przed ciążą i kontrolę TSH po 6 tyg. jeśli leczenie rozpoczęto podczas ciąży i stosowano ≤50 µg L‑T4/d, można rozważyć zakończenie leczenia po porodzie i zalecić kontrolę TSH
L‑T4 – lewotyroksyna, TSH – hormon tyreotropowy
7. U kobiet ciężarnych ze zwiększonym stę cenie, by stężenie TSH >3,18 mIU/l u kobiet żeniem anty‑TPO i/lub anty‑Tg oraz ze stęże w I trymestrze ciąży uznawać za nieprawi niem TSH mieszczącym się pomiędzy wartością dłowe i traktować jako wskazanie do lecze‑ 2,5 mIU/l a górną granicą przedziału referen nia L‑T4. Warto zauważyć, że nie stawia się cyjnego przyjętego w danym laboratorium suge tu dodatkowych warunków, a zatem zalecenie ruje się rozważenie leczenia L‑T4 przy uwzględ dotyczy wszystkich kobiet w I trymestrze cią nieniu wieku, wywiadu położniczego, stężenia ży, niezależnie od potwierdzenia zwiększonego TSH w surowicy oraz preferencji pacjentki. [2] stężenia anty‑TPO lub anty‑Tg, występowania czynników ryzyka niedoczynności tarczycy albo zmniejszonego stężenia FT4 w surowicy. Z ko Omówienie Decyzję o rozpoczęciu leczenia substytucyjnego lei stężenie TSH w przedziale 2,5–3,18 mIU/l niedoczynności tarczycy powinno się podejmo u kobiety w I trymestrze ciąży, określane wać na podstawie wyników badań laboratoryj jako „wysokie prawidłowe TSH”, może nasu nych i oceny klinicznej, jednak w przypadku wać podejrzenie niedoboru HT – jeśli więc przy rozpoznawanej podczas ciąży niedoczynności takich wartościach stwierdza się zwiększone tarczycy, zwłaszcza subklinicznej, zasadnicze ryzyko AITD (definiowane jako stwierdzenie znaczenie mają wyniki badań laboratoryjnych. zwiększenia stężenia anty‑TPO i/lub anty‑Tg W związku z wprowadzeniem zalecenia ruty lub występowanie w wywiadzie, lub u bliskich nowego oznaczania stężenia TSH w surowicy krewnych, chorób autoimmunologicznych), to u kobiet w 4.–8. tygodniu ciąży, zaburzenie można rozważyć rozpoczęcie leczenia czynności tarczycy rozpoznaje się najczęściej, L‑T4. Nie wszystkie kobiety będące w I tryme odnosząc uzyskany wynik do wartości refe strze ciąży z takim stężeniem TSH wymagają rencyjnych w I trymestrze ciąży. Zasadniczym natychmiastowego rozpoczęcia leczenia, nawet ograniczeniem utrudniającym sformułowa jeśli występują u nich wymienione wyżej czyn nie jednoznacznych zaleceń jest niepewność niki ryzyka. Jeśli się jednak nie wdroży L‑T4 co do wartości referencyjnych stężenia TSH w takiej sytuacji, trzeba skrupulatnie monito w surowicy, jakie należy przyjąć u kobiet rować czynność tarczycy. w ciąży (p. niżej – Komentarz). Zalecenia PTE Druga sytuacja: oznaczenie stężenia TSH opublikowano po polsku i po angielsku, a roz w surowicy wykonano za pomocą metody innej bieżność dotycząca wartości decyzyjnych TSH niż ECLIA (ECL) i/lub wynik badania odnosi wynika z konieczności uwzględnienia również się do kobiet nienależących do populacji polskiej, sytuacji, gdy w danej populacji nie wyznaczono dla której wyznaczono wymienione wyżej war wartości referencyjnych stężenia TSH w suro tości decyzyjne. Jeśli nie ma wartości referen wicy dla kobiet w ciąży, lub gdy do oznaczenia cyjnych opracowanych dla danej lub podobnej TSH wykorzystano metody inne niż ECLIA populacji kobiet w ciąży (przy użyciu podobnych (ECL). Można zatem wyróżnić 2 sytuacje. metod oznaczania TSH) lub dla zastosowanej Pierwsza: oznaczenie stężenia TSH w suro metody laboratoryjnej (w odniesieniu do kobiet wicy wykonano za pomocą metody ECLIA (ECL) w ciąży), eksperci PTE wskazują, że należy u kobiety należącej do populacji polskiej. uznać, że stężenie TSH <2,5 mIU/l jest prawi W Polsce dostępne są przedziały referen dłowe, a >4,0 mIU/l świadczy o niedoczynności cyjne stężeń hormonów wykorzystywanych tarczycy (i wymaga podjęcia leczenia). Tłuma do oceny czynności tarczycy, które wyznaczono przy użyciu metody ECLIA (ECL) w grupie 172 czy to, dlaczego w omawianym stanowisku poja zdrowych kobiet ciężarnych w poszczególnych wia się silne zalecenie, by rozpoczynać leczenie trymestrach ciąży (wyniki badania wieloośrod L‑T4 u kobiet planujących ciążę i u ciężarnych kowego z 2017 r.).4 Przyjmując, że była to grupa ze zwiększonym stężeniem anty‑TPO i/lub reprezentatywna, autorzy zaleceń PTE wskazu anty‑Tg oraz ze stężeniem TSH >4,0 mIU/l, ją wartości referencyjne (a zarazem decyzyjne) oraz zalecenie słabe, by u kobiet planujących zgodnie z wynikami uzyskanymi w tym bada ciążę i ciężarnych ze zwiększonym stężeniem niu. Zwraca się uwagę, że odsetek kobiet z TSH anty‑TPO i/lub anty‑Tg oraz ze stężeniem TSH mieszczącym się w zakresie 2,5–3,18 mIU/l mieszczącym się pomiędzy 2,5 mIU/l a górną wynosił tylko około 5%, co jest zgodne z rozkła granicą przedziału referencyjnego przyję‑ dem w populacji ogólnej. W związku z dostęp tego w danym laboratorium rozważać lecze nością takich danych sformułowano silne zale nie L‑T4, uwzględniając wiek kobiety, wywiad
położniczy, stężenie TSH w surowicy oraz pre ferencje pacjentki).
Izolowana hipotyroksynemia w ciąży Zalecenia
1. Kobiet w ciąży nie powinno się rutynowo leczyć z powodu izolowanej hipotyroksynemii. [2] 2. Jeśli się stwierdza izolowaną hipotyroksy nemię u kobiety w I trymestrze ciąży, można – po wykluczeniu niedoboru żelaza i potwierdze niu odpowiedniej suplementacji jodu – rozważyć leczenie L‑T4. [2]
Omówienie
Rozpoznanie izolowanej hipotyroksynemii u kobiet ciężarnych, u których stężenie TSH w surowicy jest prawidłowe (w przedziale refe rencyjnym dla odpowiedniego trymestru ciąży), zależy od zaawansowania ciąży, przyjęcia (lub nie) specyficznych dla tego stanu wartości refe rencyjnych oznaczeń stężeń HT i sposobu jej definiowania (określonej wartości odcięcia dla FT4). Stwierdzono związek występowania izo lowanej hipotyroksynemii z niedoborem jodu i niedoborem żelaza. Dotychczas nie potwier dzono jednoznacznie korzyści płynących z lecze nia L‑T4 u kobiet ciężarnych z izolowaną hipo tyroksynemią. Postępowanie należy rozpocząć od ustalenia przyczyn hipotyroksynemii, które powinno się wyeliminować lub leczyć. Jeśli hipo tyroksynemię rozpoznano w I trymestrze ciąży, można rozważyć leczenie L‑T4, a jeśli się je wdraża, to zaczynać od małej dawki; w takiej sytuacji należy monitorować czynność tarczycy podobnie jak podczas leczenia niedoczynności tarczycy.
Wybór leku stosowanego w leczeniu niedoczynności tarczycy u kobiet w ciąży Zalecenie
1. Leczenie niedoczynności tarczycy w ciąży polega na podawaniu doustnie preparatów L‑T4. Nie wolno stosować w ciąży preparatów zawiera jących liotyroninę (L‑T3) ani preparatów suszo nej tarczycy zwierzęcej. [1] 2. Wszystkim kobietom leczonym z powodu niedoczynności tarczycy należy dodatkowo po dawać preparaty zawierające jod, przy czym w przypadku nieznacznej niedoczynności tar czycy (a tym samym stosowania niewielkiej dawki L‑T4) dawka jodu może być podobna do stosowanej u zdrowych kobiet ciężarnych (ok. 150 µg/d). Nie wydaje się słuszne całkowite zrezygnowanie z profilaktyki jodowej u ciężar nych leczonych L‑T4 z powodu niedoczynności tarczycy. [1] 3. U kobiet planujących ciążę i ciężarnych ze zwiększonym stężeniem anty‑TPO i/lub an ty‑Tg nie zaleca się rutynowego leczenia immuno modulującego preparatami immunoglobulin, glikokortykosteroidami ani preparatami selenu. [2]
NR 1/2022
ENDOKRYNOLOGIA
7
jącego się w ciąży, stanu przedrzucawkowego autoimmunizacyjnego w okresie poporodowym, Omówienie a tym samym ze zwiększenia zapotrzebowa W leczeniu substytucyjnym niedoczynności oraz krwotoku poporodowego. nia na HT. Ponadto okres p oporodowy to czas, tarczycy u kobiet w ciąży zaleca się wyłącznie kiedy może się rozwinąć poporodowe (destruk preparaty L‑T4. Zakaz stosowania preparatów Skutki nadmiernie leczonej cyjne) zapalenie tarczycy, które w pierwszej zawierających L‑T3 wynika z faktu, że ośrod niedoczynności tarczycy fazie – tyreotoksykozy – wymaga różnicowania kowy układ nerwowy płodu jest względnie nie przepuszczalny dla T3 i większość płodowej T3 Zwraca się ostatnio uwagę na ryzyko wiążące z przedawkowaniem HT oraz z ChGB (w okresie pochodzi z matczynej T4 aktywnie transporto się z podawaniem zbyt dużych dawek L‑T4 poporodowym zwiększa się również ryzyko jej wanej do ośrodkowego układu nerwowego płodu. w leczeniu niedoczynności tarczycy u kobiet wystąpienia). O rozpoznaniu ChGB decyduje Proporcja T3 do T4, zarówno w preparatach w ciąży, w tym częstsze występowanie zespołu zwiększone stężenie TRAb, a od poporodowego suszonej tarczycy zwierzęcej, jak i w syntetycz nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) zapalenia tarczycy odróżnia ją przeważnie nych preparatach złożonych zawierających oba i zaburzeń zachowania u dzieci. Może to wyni późniejszy początek (poporodowe zapalenie hormony, jest znacznie większa niż występująca kać ze zwiększonego stężenia FT4, odgrywają tarczycy ujawnia się częściej w ciągu 3–4 mies. fizjologicznie u ludzi. Przyjmowanie preparatu cego ważną rolę w rozwoju ośrodkowego układu po porodzie). zawierającego L‑T3 istotnie wpływa na zmniej nerwowego. Istnieją też badania sugerujące szenie wydzielania TSH, co może wskazywać związek pomiędzy zwiększonym stężeniem PIŚMIENNICTWO na odpowiednie wyrównanie czynności tarczycy, anty‑TPO i/lub anty‑Tg u matki (które mogą podczas gdy stężenie FT4 we krwi matki jest przenikać przez łożysko i negatywnie wpływać 1. Hubalewska‑Dydejczyk A., Trofimiuk‑Müldner M., Ruchała M. i wsp.: Choroby tarczy‑ cy w ciąży: zalecenia postępowania Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego. zmniejszone, i w efekcie wzrasta ryzyko niewy na czynność tarczycy płodu) a gorszym rozwo Endokrynol. Pol., 2021; 72: 458–488 jem motorycznym i/lub intelektualnym dzieci starczającego transferu T4 do mózgu płodu.11 2. Hubalewska‑Dydejczyk A., Lewiński A., Milewicz A. i wsp.: Management of thyroid oraz ryzykiem występowania ADHD lub otyło diseases during pregnancy. Endokrynol. Pol., 2011; 62: 362–381 ści u dzieci w wieku przedszkolnym i szkolnym.
Monitorowanie skuteczności leczenia lewotyroksyną podczas ciąży
Zalecenia
3. Karbownik‑Lewińska M.: Niedoczynność tarczycy u kobiet w wieku prokreacyjnym, ze szczególnym uwzględnieniem okresu ciąży. W: Karbownik‑Lewińska M., red.:
Postępowanie po porodzie u kobiet leczonych podczas ciąży lewotyroksyną
1. W trakcie leczenia substytucyjnego L‑T4 docelowe stężenie TSH powinno się znajdować Zalecenia w dolnej połowie przedziału wartości referencyj 1. Po porodzie zaleca się zmniejszenie dawki nych specyficznych dla poszczególnych tryme strów ciąży, a gdy nie są one dostępne, powinno L‑T4 do dawki stosowanej przed ciążą. Nieza leżnie od decyzji o zmianie dawki L‑T4 należy wynosić <2,5 mIU/l. [1] 2. Monitorowanie pacjentek leczonych L‑T4 oznaczyć stężenie TSH około 6 tygodni po po polega na oznaczaniu stężenia TSH co około rodzie. [1] 2. U niektórych kobiet, u których wdrożono 4 tygodnie do połowy ciąży, a następnie przynaj leczenie L‑T4 w czasie ciąży, kontynuowanie go mniej raz (ok. 30. tyg. ciąży). W razie wątpliwości po porodzie może nie być konieczne. Dotyczy klinicznych bądź po zwiększeniu lub zmniejsze niu dawki L‑T4 należy ocenić czynność tarczycy to głównie kobiet, u których zapotrzebowanie na egzogenną T4 (L‑T4) w ciąży było ≤50 µg/d. po około 3–4 tygodniach. [1] [2] 3. Po zaprzestaniu leczenia L‑T4 należy Omówienie po mniej więcej 6 tygodniach oznaczyć stęże Monitorowanie leczenia niedoczynności tar nie TSH. [1] czycy pozwala na bezpieczne modyfikowanie dawki L‑T4 i upewnianie się, że aktualna dawka Omówienie jest dostosowana do zwiększonego podczas ciąży zapotrzebowania na HT. U kobiet z niedoczyn W okresie poporodowym u kobiet leczonych nością tarczycy rozpoznaną przed ciążą istotne z powodu niedoczynności tarczycy należy jest wczesne zwiększenie stosowanej dawki zmniejszyć dawkę L‑T4 do dawki stosowanej L‑T4 o około 20–30%. Wielkość dotychczasowej przed ciążą (tab. 5). Jest to najbardziej istotne dawki zależy od stopnia niedoboru HT – będzie w przypadku niedoczynności tarczycy znacz ona większa w przypadku znacznej niedoczyn nego stopnia (brak czynnej hormonalnie tkanki ności tarczycy (brak czynnej hormonalnie tarczycy) – stosowanie po porodzie takiej samej tkanki tarczycy po tyreoidektomii), a mniejsza dawki L‑T4 jak w okresie ciąży przekracza zapo u pacjentek z czynną hormonalnie tkanką tar trzebowanie na HT i prowadzi do tyreotoksykozy. czycy; w każdej sytuacji dawkę L‑T4 powinno się Po zmniejszeniu dawki L‑T4 należy oznaczyć dostosować do stanu pacjentki i oceniać stopień stężenie TSH po 6 tygodniach. W razie podej wyrównania czynności tarczycy w regularnych rzenia nieprawidłowego stanu tyreometabolicz badaniach kontrolnych. nego należy ocenić czynność tarczycy wcześniej. U kobiet, u których leczenie L‑T4 rozpoczęto podczas ciąży i stosowano nieduże dawki leku Skutki nieleczonej niedoczynności (≤50 µg/d), można rozważyć zakończenie lecze tarczycy podczas ciąży nia po porodzie, co również wymaga kontroli Następstwa jawnej i nieleczonej niedoczynno TSH po 6 tygodniach od porodu, a także później, ści tarczycy w ciąży są dobrze znane i dotyczą w tym koniecznie przed rozpoczęciem starań nieprawidłowego rozwoju układu nerwowego o kolejną ciążę. Zdarza się, że kobiety z chorobą u potomstwa oraz zwiększonego ryzyka poro Hashimoto w pewnym czasie po porodzie mogą nienia, porodu przedwczesnego, małej masy potrzebować nawet większej dawki L‑T4 niż urodzeniowej, nadciśnienia tętniczego ujawnia przed ciążą, co jest skutkiem nasilenia procesu
Choroby tarczycy a ciąża. Poznań, Termedia 2018: 51–64 4. Kostecka‑Matyja M., Fedorowicz A., Bar‑Andziak E. i wsp. Reference values for TSH and free thyroid hormones in healthy pregnant women in Poland: a prospective, multicenter study. Eur. Thyroid. J., 2017; 6: 82–88 5. Andersen S.L., Christensen P.A., Knøsgaard L. i wsp.: Classification of thyroid dysfunction in pregnant women differs by analytical method and type of thyroid function test. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2020; 105; doi: 10.1210/clinem/dgaa567 6. Alexander E.K., Pearce E.N., Brent G.A. i wsp.: 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid, 2017; 27: 315–389 7. Korevaar T.I.M., Medici M., Visser T.J. i wsp.: Thyroid disease in pregnancy: new in‑ sights in diagnosis and clinical management. Nat. Rev. Endocrinol., 2017; 13: 610–622 8. Dong A.C., Stagnaro‑Green A.: Differences in diagnostic criteria mask the true prevalence of thyroid disease in pregnancy: a systematic review and meta‑analysis. Thyroid, 2019; 29: 278–289 9. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. i wsp.: Serum TSH, T(4), and thyroid anti bodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002; 87: 489–499 10. Knøsgaard L., Andersen S., Hansen A.Bo., i wsp.: Thyroid function abnormalities and thyroid autoantibodies in Danish pregnant women. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 2020; 93: 329–338 11. Wiersinga W.M., Duntas L., Fadeyev V. i wsp.: 2012 ETA Guidelines: the use of L‑T4 + L‑T3 in the treatment of hypothyroidism. Eur. Thyroid. J., 2012; 1: 55–71
Komentarz prof. dr hab. n. med. Alicja Hubalewska‑Dydejczyk, dr n. med. Małgorzata Trofimiuk‑Müldner Katedra i Klinika Endokrynologii, Uniwersytet Medyczny Collegium Medicum w Krakowie Jak cytować: Hubalewska‑Dydejczyk A., Trofimiuk‑Müldner M.: Komentarz. W: Płaczkiewicz‑Jankowska E.: Rozpoznawanie i leczenie niedoczynności tarczycy u kobiet planujących ciążę i kobiet w ciąży. Omówienie zaleceń Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego 2021. Med. Prakt., 2022; 2: 42–44 Skróty: anty‑TPO – przeciwciała przeciwko tyreoperoksydazie, HT – hormony tarczycy, L‑T4 – lewotyroksyna, PTE – Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne, TSH – hormon tyreotropowy
Ustalenie granicznych stężeń hormonów tarczycy (HT; przede wszystkim hormonu tyreotropowego [TSH]) implikujących konieczność leczenia kobiet ciężarnych L‑tyroksyną (L‑T4) stanowi jeden z najbardziej kon‑ trowersyjnych problemów współczesnej tyreologii. Odpowiadają za to m.in. trudności w zdefiniowaniu przedziałów referencyjnych stężeń HT w czasie ciąży. Powszechnie akceptuje się, że stężenia TSH w czasie fizjologicznej ciąży są mniejsze niż w populacji kobiet
8
ENDOKRYNOLOGIA
NR 1/2022
Wytyczne Tabela I. Wartości referencyjne stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) w surowicy dla kobiet ciężarnych zalecane przez różne towarzystwa naukowe Towarzystwo naukowe
Proponowane wartości górnej granicy przedziału referencyjnego (ggpr) TSH
Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne, 20112
2,5 mIU/l
The Endocrine Society, 20123
I trymestr: 2,5 mIU/l II i III trymestr: 3,0 mIU/l
European Thyroid Association, 2014 4
I trymestr: 2,5 mIU/l II trymestr: 3,0 mIU/l III trymestr: 3,5 mIU/l
American Thyroid Association, 20171
4,0 mIU/l
American College of Obstetricians and Gynecologists, 20205
mniejszy o 0,5 mIU/l w stosunku do ggpr dla dorosłych z populacji ogólnej (normy producenta testów)
Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne, 20216
przy oznaczeniu stężenia metodą elektrochemiluminescencji (dotyczy populacji polskieja): I trymestr: 3,18 mIU/l II trymestr: 3,44 mIU/l III trymestr: 3,53 mIU/l przy oznaczeniu inną metodą – ggpr określona dla tej metody u kobiet w ciąży, a jeśli nie określono – 4,0 mIU/l
a
la kobiet w ciąży z innej populacji, dla której nie D określono referencyjnych wartości stężenia TSH w okresie ciąży, wskazuje się przyjmowanie wartości ggpr 4,0 mIU/l.
nieciężarnych (wg American Thyroid Association przywołanych kryteriów – najlepszym kompromisem. o ok. 0,5 mIU/l).1 W określonej populacji zdrowych Trzeba zaznaczyć, że badanie, którego wyniki stały się kobiet ciężarnych przedział referencyjny stężeń HT podstawą określenia przedziałów referencyjnych stę‑ będzie determinowany nie tylko zaawansowaniem żenia TSH w okresie ciąży dla całej populacji polskiej, ciąży, ale też pochodzeniem etnicznym, zaopa‑ obejmowało 172 kobiety z 4 ośrodków w Polsce.7 trzeniem w jod, a nawet metodą wykorzystywaną Autorzy aktualnych zaleceń PTE przychylili się do oznaczania stężenia HT. Kontrowersje w definio‑ do stanowiska, według którego rozpoznanie niedo‑ waniu górnej granicy przedziału referencyjnego TSH czynności tarczycy u kobiety w wieku rozrodczym, dla kobiet ciężarnych odzwierciedlają różnice w zale‑ niebędącej w ciąży, powinno się ustalać na podstawie ceniach towarzystw naukowych zajmujących się tym kryteriów dla populacji ogólnej, podobnie jak wskaza‑ problemem (tab. I). nia do leczenia L‑T4 w tej grupie (z wyjątkiem kobiet W 2017 roku opublikowano wyniki prospektyw‑ ze zwiększonym stężeniem przeciwciał przeciwko nego, wieloośrodkowego badania obejmującego tyreoperoksydazie [anty‑TPO], u których można – grupę zdrowych kobiet ciężarnych mieszkających w zależności od sytuacji klinicznej i współistniejących w Polsce.7 Z pewnym uproszczeniem – jako że popu‑ innych czynników ryzyka wystąpienia niedoczynności lacja zamieszkująca nasz kraj jest w miarę jednolita tarczycy w ciąży – rozważyć zainicjowanie takiej terapii etnicznie, a w badaniu posłużono się najczęściej wyko‑ przy TSH >2,5 mIU/l). rzystywaną komercyjnie metodą oznaczania stężeń Kolejnym kontrowersyjnym zagadnieniem są wska‑ hormonów (elektrochemiluminescencją [ECLIA, ECL]) – zania do leczenia niedoczynności tarczycy rozpozna‑ można je przyjąć (i przyjęto w aktualnych zaleceniach nej podczas ciąży. O ile nikt nie kwestionuje koniecz‑ Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego [PTE]6) ności leczenia niedoczynności jawnej, o tyle nadal jako wartości referencyjne dla stężenia TSH u kobiet wątpliwości budzi to, czy stosowanie L‑T4 korzystnie ciężarnych w Polsce. Jeżeli laboratorium oznacza stę‑ wpływa na częstość występowania powikłań położni‑ żenia HT inną metodą, jako górną granicę przedziału czych, dobrostan płodu i przyszły rozwój intelektualny referencyjnego TSH dla kobiet ciężarnych przyjmuje się dziecka. Dotychczasowe badania z randomizacją nie wartość 4,0 mIU/l (lub wartości podane przez labora‑ przyniosły jednoznacznej odpowiedzi na to pytanie. torium, o ile z ich opisu wyraźnie wynika, że zostały Nie stwierdzono korzystnego wpływu leczenia L‑T4 opracowane przez dane laboratorium dla określonej na rozwój intelektualny dzieci matek z subkliniczną populacji kobiet w ciąży i z wykorzystaniem stosowa‑ niedoczynnością tarczycy,8‑14 a nawet sugerowano nej przez to laboratorium metody). Należy podkreślić, zwiększone ryzyko występowania zaburzeń zacho‑ że przyjęte przez ekspertów PTE rozwiązanie nie jest wania u dzieci matek nadmiernie leczonych L‑T4 idealne, ale wydaje się obecnie – dopóki nie zostaną w ciąży.12 Stwierdzono natomiast m.in. zmniejszone przeprowadzone prospektywne badania z grupą ryzyko porodu przedwczesnego u kobiet z ujemnymi kontrolną nad wpływem leczenia L‑T4 na powikła‑ przeciwciałami anty‑TPO i wyjściowym stężeniem TSH nia ciąży u kobiet (z populacji polskiej) z subkliniczną >4,0 mIU/l, u których wdrożono L‑T4 z powodu rozpo‑ niedoczynnością tarczycy definiowaną na podstawie znania subklinicznej niedoczynności tarczycy.15 Należy
Tabela II. Zalecenia dotyczące leczenia L‑tyroksyną u ciężarnych z niedoczynnością tarczycy Wyniki laboratoryjne
Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne (2011)2
Endocrine Society (2012)3
American Thyroid Association (2017)1
American College of Obstetricians and Gynecologists (2020)5
Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne (2021)6
TSH >10 mIU/l (niezależnie od stężenia anty‑TPO)
leczyć
leczyć
leczyć
leczyć, tylko jeśli stężenie FT4 <dgpr
leczyć
dodatnie anty‑TPO, TSH >ggpr (lub >4 mIU/l)
leczyć
leczyć
leczyć
leczyć, tylko jeśli stężenie FT4 <dgpr
leczyć (ggpr TSH:a I trymestr: 3,18 mIU/l II trymestr: 3,44 mIU/l III trymestr: 3,53 mIU/l)
dodatnie anty‑TPO, stężenie TSH: od 2,5 mIU/l do ggpr (lub 4 mIU/l)
leczyć
leczyćb
rozważyć leczenie
nie leczyć
rozważyć leczenie (ggpr TSH: I trymestr: 3,18 mIU/l II trymestr: 3,44 mIU/l III trymestr: 3,53 mIU/l)
ujemne anty‑TPO, stężenie TSH: od ggpr (lub 4 mIU/l) do 10 mIU/l
leczyć
leczyć
rozważyć leczenie
leczyć, tylko w przypadku stężenia FT4 <dgpr
leczyć (ggpr TSH: I trymestr: 3,18 mIU/l II trymestr: 3,44 mIU/l III trymestr: 3,53 mIU/l)
ujemne anty‑TPO, stężenie TSH w zakresie: od 2,5 mIU/l do ggpr (lub 4 mIU/l)
leczyć
leczyćb
nie leczyć
nie leczyć
nie leczyć (ggpr TSH): I trymestr: 3,18 mIU/l II trymestr: 3,44 mIU/l III trymestr: 3,53 mIU/l)
izolowana hipotyroksynemia
nie leczyć
nie przedstawiono zaleceń
nie leczyć
nie przedstawiono zaleceń
nie leczyć
a stężenia b Jeśli
oznaczonego metodą ECLIA, ECL
TSH >3,0 mIU/ml w II trymestrze ciąży.
anty‑TPO – przeciwciała przeciwko tyreoperoksydazie, dgpr – dolna granica przedziału referencyjnego, FT4 – wolna tyroksyna, ggpr – górna granica przedziału referencyjnego, TSH – hormon tyreotropowy
NR 1/2022
podkreślić, że te badania nie były wolne od istotnych ograniczeń metodologicznych, których omówienie przekracza ramy niniejszego komentarza. Podobnie niejednoznaczne są wyniki metaanaliz badań ocenia‑ jących korzyści z leczenia L‑T4 u ciężarnych z subkli‑ niczną niedoczynnością tarczycy, choć w większości wskazują one na zmniejszone ryzyko utraty ciąży.16‑19 Niejednoznaczne są także wyniki badań dotyczą‑ cych korzyści płynących z zastosowania L‑T4 u ciężar‑ nych z subkliniczną niedoczynnością tarczycy i zwięk‑ szonym stężeniem przeciwciał anty‑TPO. Badanie z randomizacją znane pod akronimem TABLET, a doty‑ czące stosowania L‑T4 u kobiet w eutyreozie (górna granica przedziału referencyjnego TSH 3,6 mIU/l) z przeciwciałami anty‑TPO oraz dodatnim wywiadem w kierunku niepłodności lub poronień, nie wyka‑ zało korzyści położniczych z takiego postępowania także w grupie kobiet ze stężeniem TSH w przedziale 2,5–3,6 mIU/l.20 Ponieważ wcześniejsze (małe) bada‑ nia kliniczne z randomizacją wskazywały na korzyści położnicze płynące ze stosowania L‑T4 u kobiet z sub‑ kliniczną niedoczynnością tarczycy oraz ze zwiększo‑ nym stężeniem przeciwciał anty‑TPO, w aktualnych zaleceniach PTE zawarto sugestię, by w takiej sytuacji u kobiet w ciąży rozważyć terapię.
Aby podkreślić złożoność problemu, warto porów‑ nać zalecenia towarzystw naukowych dotyczące stosowania L‑T4 w leczeniu niedoczynności tarczycy rozpoznanej w ciąży, które przedstawiono w tabeli II.
ENDOKRYNOLOGIA
9
10. Hales C., Taylor P.N., Channon S. i wsp. Controlled Antenatal Thyroid Screening II: effect of treating maternal suboptimal thyroid function on child cognition. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2018; 103: 1583–1591 11. Muller I., Taylor P.N., Daniel R.M. i wsp.: CATS II long‑term anthropometric and metabolic effects of maternal sub‑optimal thyroid function in offspring and mothers. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2020; doi: 10.1210/clinem/dgaa129
PIŚMIENNICT WO DO KOMENTARZA
12. Hales C., Taylor P.N., Channon S. i wsp.: Controlled Antenatal Thyroid Screening II: effect of treating maternal suboptimal thyroid function on child behavior. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2020; doi: 10.1210/clinem/dgz098
1. Alexander E.K., Pearce E.N., Brent G.A. i wsp.: 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid, 2017; 27: 315–389
13. Casey B.M., Thom E.A., Peaceman A.M. i wsp.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal–Fetal Medicine Units Network: Treatment of subclinical hypothyroidism or hypothyroxinemia in pregnancy. N. Engl. J. Med., 2017; 376: 815–825
2. Hubalewska‑Dydejczyk A., Lewiński A., Milewicz A. i wsp.: [Management of thyroid diseases during pregnancy]. Endokrynol. Pol., 2011; 62: 362–681 3. De Groot L., Abalovich M., Alexander E.K. i wsp.: Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012; 97: 2543–1565 4. Lazarus J., Brown R.S., Daumerie C. i wsp.: 2014 European thyroid association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur. Thyroid J., 2014; 3: 76–94 5. American College of Obstetricians and Gynecologists: Thyroid disease in pregnancy: ACOG practice bulletin. Obstet. Gynecol., 2020; 135: e261–e274 6. Hubalewska‑Dydejczyk A., Trofimiuk‑Müldner M., Ruchała M. i wsp.: Choroby tarczy‑ cy w ciąży: zalecenia postępowania Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego. Endokrynol. Pol., 2021; 72: 458–488 7. Kostecka‑Matyja M., Fedorowicz A., Bar‑Andziak E. i wsp.: Reference values for TSH and free thyroid hormones in healthy pregnant women in Poland: a prospective, multicenter study. Eur. Thyroid J., 2017; 6: 82–88 8. Lazarus J.H., Bestwick J.P., Channon S. i wsp.: Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function. N. Engl. J. Med., 2012; 366: 493–501 9. Taylor P.N., Lacey A., Thayer D. i wsp.: Controlled antenatal thyroid study: obstetric outcomes meeting abstracts from the 64th British Thyroid Association Annual Meeting. Thyroid Res., 2017; doi: 10.1186/s13 044‑016‑0036‑8
14. Zhou Q., Wang C., Xu H., Li X.J.: Impact of preconception treatment initiation for hypothyroidism on neurocognitive function in children. Clin. Endocrinol. Metab., 2020; doi: 10.1210/clinem/dgaa565 15. Nazarpour S., Ramezani Tehrani F., Simbar M. i wsp.: Effects of levothyroxine on pregnant women with subclinical hypothyroidism, negative for thyroid peroxidase antibodies. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2018; 103: 926–935 16. Bein M., Yu O.H.Y., Grandi S.M. i wsp.: Levothyroxine and the risk of adverse preg‑ nancy outcomes in women with subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta‑analysis. BMC Endocr. Disord., 2021; doi: 10.1186/s12 902‑021‑00 699–5 17. Nazarpour S., Ramezani Tehrani F., Amiri M. i wsp.: Levothyroxine treatment and pregnancy outcomes in women with subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta‑analysis. Arch. Gynecol. Obstet., 2019; 300: 805–819 18. Rao M., Zeng Z., Zhao S., Tang L.: Effect of levothyroxine supplementation on pregnancy outcomes in women with subclinical hypothyroidism and thyroid autoim‑ munity undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection: an updated meta‑analysis of randomized controlled trials. Reprod. Biol. Endocrinol., 2018; doi: 10.1186/s12 958‑018‑0410‑6 19. Yamamoto J.M., Benham J.L., Nerenberg K.A., Donovan L.E.: Impact of levothyroxine therapy on obstetric, neonatal and childhood outcomes in women with subclinical hypothyroidism diagnosed in pregnancy: a systematic review and meta‑analysis of randomised controlled trials. BMJ Open, 2018; doi: 10.1136/bmjopen‑2018‑022 837 20. Dhillon‑Smith R.K., Middleton L.J., Sunner K.K. i wsp.: Levothyroxine in women with thyroid peroxidase antibodies before conception. N. Engl. J. Med., 2019; 380: 1316–1325
INTERNA 2022 Postępy w chorobach wewnętrznych
X X X I X Z j a zd To w a r z y s t w a Internistów Polskich XXI Krajowa Konferencja S z ko l e n i o w a To w a r z y s t w a Internistów Polskich
20–21 maja 2022 mp.pl/interna2022
Kraków
Lewotyroksyna sodowa
Precyzyjne leczenie niedoczynności tarczycy Skrócona informacja o leku Euthyrox N ®
Zapraszamy do Cyfrowego Centrum Kongresowego Merck w www.cckmerck.pl PL-EUT-00167-05052022
