The Application of Tumor-penetrating Peptide iRGD in Cancer Therapy

Biotechnology Frontier April 2015, Volume 4, Issue 1, PP.15-20

The Application of Tumor-penetrating Peptide iRGD in Cancer Therapy Yan Ding, Wenyu Peng, Shangwei Lu, Jiangang Ma, Xiaoyun Lu # Key Laboratory of Biomedical Information Engineering of Ministry of Education, School of Life Science and Technology, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710049, China #

Email: luxy05@mail.xjtu.edu.cn

Abstract The poor penetration of anti-cancer drugs into solid tumors tissue decreased the effect of chemotherapy seriously. In 2010, Kazuki N. reported in Science that coadministration of a tumor-penetrating peptide, iRGD could increase tumor vascular and tissue permeability, enhance the efficacy of anti-cancer drugs and improve the therapeutic index of drugs. The effectiveness of iRGD has drawn extensive attention since then. In this paper, we reviewed the recent progress in iRGD-based tumor intervention either by coadministration of iRGD with chemotherapy drugs or by iRGD modified drug delivery system, introduced the specific application in cancer therapy and tumor tissue imaging, and prospected its further application.

Keywords: Tumor-penetrating Peptide; iRGD; Cancer Therapy

肿瘤穿膜肽 iRGD 在肿瘤治疗中的应用研究* 丁岩，彭文毓，吕尚伟，马建岗，卢晓云# 西安交通大学 生命科学与技术学院生物医学信息工程教育部重点实验室，陕西 西安 710049 要：抗肿瘤药物因难以渗透到实体瘤组织内部而严重影响了治疗效果。Kazuki N 等在 2010 年的 Science 上报道了肿

摘

瘤穿膜肽 iRGD 能够明显改善化疗药物在肿瘤组织中的渗透能力，提高药物疗效，由此引发了人们的广泛关注。本文就近 年来应用 iRGD 进行肿瘤治疗方面取得的相关研究进展进行综述，主要介绍抗癌药物或递送系统经过 iRGD 的修饰或与 iRGD 协同注射在肿瘤治疗及成像方面的具体研究进展。这些研究结果显示肿瘤穿膜肽在提高肿瘤治疗效果方面有着良好 的应用前景。 关键词：肿瘤穿膜肽；iRGD；肿瘤治疗

引言 化学疗法是临床上治疗肿瘤的主要途径之一。然而由于实体瘤组织致密，组织内部淋巴管缺陷及血管紊 乱，导致肿瘤组织间液压高，从而使化疗药物或者药物载体很难渗入到肿瘤组织深部。因此，许多学者使用 细胞穿膜肽（Cell-penetrating peptides，CPP）对药物及药物载体进行修饰以改善药物或载体向实体瘤深部的 渗透能力[1, 2]。而普通 CPP 的肿瘤靶向能力并不出色，学者们又通过大量筛选鉴定出了具有肿瘤细胞特异性 的一些肿瘤穿膜肽[3]。其中 2010 年 3 月出版的 Science 上报道了一种新型环形肽 iRGD，研究人员将该环形 肽应用于抗癌药物递送系统中，研究结果表明，在增加抗肿瘤药物的肿瘤渗透能力及减少毒副作用方面，iRGD 的应用均显示出良好的效果[4]。本文将对这一系列成果进行综述并对 iRGD 的应用现状和前景进行讨论和展 望。 *

基金资助：国家自然科学基金项目（No. 81172170, 81371288），陕西省科学技术研究发展计划项目（2013KW32-04） - 15 http://www.ivypub.org/bf

1 iRGD 肽及其作用机理 1.1 iRGD 肽与整合素家族 整合素是一类普遍存在于动物细胞表面，依赖于 Ca2+或 Mg2+的细胞黏附分子，介导细胞与细胞之间以及 细胞与细胞外基质之间的相互识别与黏附[5]。在目前已知的 24 种[6]整合素受体中，大部分通过识别配体所含的 RGD 序列与配体结合[7]。RGD 肽是整合素与其配体相互作用的识别位点。而 iRGD 是一个基于二硫键循环的 环形 RGD 肽，即 C（CRGDKGPDC） （环（半胱氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-赖氨酸-甘氨酸-脯氨酸-天冬氨 酸-半胱氨酸） ） 。在一些肿瘤细胞[8]或者肿瘤新生血管内皮细胞常特异性高表达某些整合素受体[9]，如 αvβ3 或 αvβ5[10]，这类受体能以一定的亲和力结合 RGD 序列，因此将 iRGD 与抗癌药耦联可以使药物靶向到肿瘤组织， 并渗透到实体瘤内部。虽然体内广泛存在线性 RGD 肽，但该肽在体内循环过程中的半衰期较短，对 αvβ3 受体 的亲和力较低，易被蛋白酶降解[11]。而环形 iRGD 肽稳定性强，与受体的亲和力高，并且显示出肿瘤穿膜肽特 性，因此在协助抗癌药物的靶向渗透以及降低药物对正常细胞毒副作用方面具有明显的优势。

1.2 iRGD 肽作用机理 iRGD 与肿瘤血管内皮细胞特异表达的整合素受体结合以后，水解成 CRGDK/R，断裂的 iRGD 肽缺失了 许多整合连接活性，但暴露出的 C-末端 CendR 基序（R/KXXR/K）能够特异性结合神经纤毛蛋白-1(neuropilin-1， NRP-1)

[12]

，结合状态的 NRP-1 能够激发肿瘤组织的渗透性，因此 iRGD 修饰的载体系统可以将携带的药物

（如抗体，抗癌药物，荧光分子等）渗入到深部肿瘤组织，从而形成一种特殊高效的药物渗透方式。

2 iRGD 肽与肿瘤治疗 2.1 iRGD 介导的肿瘤细胞毒药物治疗 随着“肿瘤生长依赖肿瘤血管”学说的提出，肿瘤新生血管受体成为一种新型的、颇有潜力的治疗靶点[13]。 iRGD 肽与整合素受体 αvβ3 有高度的亲和力，将 iRGD 与相关的细胞毒药物耦合或协同使用，通过激活的渗 透系统使药物靶向至特定肿瘤组织内部，将是一项颇有应用前景的肿瘤靶向治疗技术。 近些年来，关于 iRGD 的相关实验研究正在逐步开展。2010 年 Kazuki N. Sugahara 等[4]以移植在小鼠身 上的原位人乳腺癌（BT474）和人前列腺浸润癌(22Rv1)为肿瘤模型，以阿霉素、紫杉醇、阿霉素脂质体及治 疗性抗体曲妥单抗为研究对象，分别采用 iRGD 协同给药和耦合给药的静脉注射途径，以药物单独使用作阳 性对照，PBS 缓冲液作阴性对照，通过测量荧光标记的药物在肿瘤组织内的亮度来说明药物在肿瘤组织内的 聚集量。研究结果显示，在药物单独使用的阳性对照组中，肿瘤组织与正常组织相比药物聚集量无明显差异， 但在 iRGD 耦联给药和协同给药组中发现，药物在肿瘤组织的聚集量分别是阳性组的 9 倍和 12 倍。并且 24 天后进行肿瘤体积测量结果显示，耦联给药组和协同给药组的肿瘤体积明显低于对照组。与此同时，其它药 物的实验及荧光检测也出现同样结果。因此可以推断 iRGD 协同给药和耦联给药系统均可提高药物在肿瘤内 的蓄积浓度和抑制肿瘤生长。此外 iRGD 肽协同给药比化学耦合给药方式效果略佳，但已有实验数据统计学 分析无显著性差异，原因可能是该肽以化学方式和药物发生结合时干扰了药物的活性。在抑瘤效果检测实验 中，肿瘤重量测量结果显示 iRGD 协同给药且药物浓度为 1mg/kg 时即可达到单独药物处理组药物浓度为 3mg/kg 时的疗效。同时对其他组织（如肺、心脏、肾脏、脾脏等）进行药物检测结果发现，正常组织中药物 聚集量较少。上述结果提示我们 iRGD 肽的使用提高了药物的肿瘤组织靶向性，iRGD 协同给药方式可以在 保证抑瘤效果的同时减小用药剂量，减轻毒副作用。同样在 2014 年，Ke Wang[14]等人使用 iRGD 替代之前的 RGD-PPCD（PEG-PAMAM-cisaconityl-DOX）体系，选取高表达 αv 整合素和 NRP-1 的 C6 细胞为肿瘤细胞 模型，分别比较 iRGD/RGDs-PPCD 和 iRGD/RGDs+PPCD 的细胞毒性，体外细胞毒实验显示 RGD-PPCD 与 RGD+PPCD 并无较大的差异，但在球状胶质瘤渗透实验中 RGD-PPCD, iRGD-PPCD 和 iRGD+PPCD 三组体 - 16 http://www.ivypub.org/bf

系的渗透深度分别为 115mm, 144mm 和 150mm，显示了 iRGD 介导的 PPCD 递送体系较 RGD 有更强的肿瘤 渗透性。 2013 年赵波等[15]以荷黑色素瘤（B16）的 C57BL/6 小鼠为实验模型，采用薄膜分散法制备 3 种空白脂质 体，即被动靶向空白脂质体(SSL)，RGD 修饰的主动靶向空白脂质体 (RGD-SSL)和 iRGD 修饰的主动靶向空 白脂质体 (iRGD-SSL)。采用硫酸铵梯度法对 3 种空白脂质体进行阿霉素药物装载，在尾静脉注射第 14 天时 测量肿瘤体积和重量进行抑瘤效果评价。测量结果显示，RGD 修饰的载药脂质体组的肿瘤体积约为 600mm3 左右，iRGD 修饰组与之差异不大，SSL 阴性对照组的肿瘤体积约为 2400 mm3，阿霉素单独使用的阳性对照 组肿瘤体积约为 1200 mm3，对应的肿瘤质量分别为 0.8g，0.9g，2.3g 和 1.8g，在 RGD 和 iRGD 修饰下药物 的抑瘤作用最佳，但两者无统计学差异，其原因可能是处方中 RGD 配体密度(25%)远远高于 iRGD 配体密度 (1.5%)，高密度 RGD 的配体产生的渗透作用与较少量的 iRGD 修饰脂质体达到等同的药效。因此我们认为 iRGD 修饰的主动靶向脂质体有良好的肿瘤生长抑制作用，达到了预期的目标，为肿瘤靶向治疗提供了一种 有效方案。 2013 年 Xingzhen Lao 等[16]通过质粒克隆出 Tɑ1（胸腺肽 1）和 Tɑ1-iRGD 融合蛋白，以黑色素瘤细胞系 B16F10， 人胃癌细胞系 BGC-823， 人肺癌细胞系 H460 和人结肠癌细胞系 HT-29 为细胞模型，用 0.0125 µmol/mL 的紫杉醇作阳性对照，RPMI1640（无血清细胞培养基）作阴性对照。处理 36 小时后，通过 MTT 实验进行 细胞活力检测。结果显示在黑色素瘤细胞系 B16F10 中，在 0.03125、0.0625、0.2500 µmol/mL 的浓度下， Tɑ1-iRGD 较 Tɑ1 均显示出明显的抗增殖活性。在人胃癌细胞系 BGC-823 中，Tɑ1-iRGD 组在 0.125µmol/mL 时就表现出明显的抗增殖作用，而 Tɑ1 组浓度超过 0.25µmol/ml 时也未表现出明显的抗增殖活性。另两个细 胞系的实验结果也显示在较低的浓度下，Tɑ1-iRGD 就表现出明显的抗增殖活性。同年，Jianan Shen[17]等利 用 iRGD 与聚二乙醇维生素 E 琥珀酸脂（TPGS）耦合介导紫杉醇（PTX）和生存素短发夹 RNA 的共输送以 达到肺癌的治疗目的，药物体内分布检测显示肿瘤组织内 iPTPNs 组的 PTX 和 shSur 聚集量显著高于 PTPNs 组，说明了 iRGD 靶向影响了药代动力学性能，从而介导更多的共轭物渗透到肿瘤组织。2014 年，ZhengHong Peng[18]等将 iRGD 与组蛋白脱乙酰酶抑制剂丙戊酸共轭连接，合成 VPA–GFLG-iRGD，使用用流式细胞仪检 测细胞周期变化，发现共轭连接的 VPA–GFLG-iRGD 组 G2 期前列腺癌细胞百分比降低，而 VPA 和 GFLG-iRGD 组 G2 期细胞百分比增多，显示 iRGD 靶向载药显著抑制了肿瘤细胞的增殖。Huizi Sha[19]等构建 了重组蛋白 anti-EGFR 和 anti-EGFR-iRGD 双靶向体系，由于肿瘤细胞高表达 EGFR，两体系均显示出了抗增 殖活性，但后者由于 iRGD 的高渗透性表现出对实体瘤组织更强的细胞毒性。以上研究报道均证实了 iRGD 修饰在肿瘤靶向治疗中的良好前景。

2.2 iRGD 介导的纳米凝胶载药系统对肿瘤的治疗 iRGD 介导的肿瘤细胞毒药物在动物体内固然取得了较好的治疗效果，但是近年来，以药物的安全性和 高效靶向治疗为目的的抗肿瘤纳米载药靶向系统研究和开发成为药物制剂工作者的热点课题之一。其中，纳 米载药系统由于具有改善药物水溶性和稳定性、增强药物疗效、降低药物毒性、延缓释放、降低体内消除速 度和改变药物在体内的分布[20]等优点，而受到国内外学者的广泛关注。利用肿瘤靶向肽 iRGD 修饰载药纳米 粒子，可以靶向性地将纳米粒子导入肿瘤部位，有效地减少了肿瘤治疗中毒性药物对正常组织细胞的损害， 提高药物疗效。 纳米凝胶具有易控制粒径的大小、易合成、高稳定性等优点，在一些实验研究中广泛使用。2013 年 Shishuai Su 等[21]利用该优点构建了纳米凝胶载药系统。研究人员将带正电的阿霉素在 pH=7.4 的环境中与带负电荷的 纳米凝胶通过静电作用相吸附，然后构建包含荧光血清蛋白的纳米金粒子（可以在体外检测和跟踪纳米凝胶） ， 并将其共轭连接在纳米凝胶表面，通过化学耦合将 iRGD 连接在荧光血清蛋白上。以 HUVECs 和 B16 细胞为 模型，用流式细胞仪和激光共聚焦显微镜检测细胞存活率。实验结果显示，纳米凝胶空载体处理组的两种细 - 17 http://www.ivypub.org/bf

胞存活率均达到 95%以上，而 iRGD 修饰的纳米载药系统提高了药物的靶向作用且延迟了细胞毒性作用。细 胞 内 吞 实 验 结 果 显 示 ， 在 HUVECs 细 胞 和 B16 细 胞 中 ， iRGD-BSA-AuNCs-NGs 组 的 荧 光 信 号 是 BSA-AuNCs-NGs 组的 1.52 倍和 1.60 倍，提示我们 iRGD 的靶向作用提高了肿瘤细胞对纳米凝胶的吞噬。该 研究表明纳米凝胶载药系统具有药物缓释作用，且在 iRGD 肽的修饰下提高了肿瘤细胞内的药物浓度，降低 了药物对正常组织的毒性作用。 Guangzhi Gu 等[22]基于 MT1-MMP（膜 1 型基质金属蛋白酶）在血脑肿瘤屏障和恶性胶质瘤细胞上过量 表达，以及 MT1-AF7p 肽与 MT1-MMP 具有高亲和力的特性，构建出载 MT1 肽和 iRGD 肽的双靶向载药系 统，并进行抑瘤效果检测。结果表明双靶向载体系统较单靶向和非靶向载体系统有更好的肿瘤渗透能力和抑 瘤效果。Yarong Liu 等[23]利用复水法合成环状多层脂质体并与 iRGD 进行孵育得到 iRGD-cMLVs，在体外阿 霉素药物毒性实验中以 4T1 肿瘤细胞和抗药性 JC 细胞为细胞模型， 发现在同样药物浓度条件下， iRGD-cMLVs 组的细胞存活率小于 cMLVs 组； 在体内实验中，以 BALB/c 雌性老鼠为动物模型，皮下接种 4T1 乳腺癌细胞， 每隔三天通过尾静脉分别注射 PBS，cMLV（2mg/kg Dox）和 iRGD-cMLV(2mg/kg Dox)并监测肿瘤体积，结 果显示 iRGD-cMLV 组的肿瘤体积增长率明显低于两个对照组，第 25 天时肿瘤体积为 280mm3，对照组分别 分别为 430mm3 和 580mm3，iRGD 的修饰增加了药物的肿瘤渗透能力，降低了肿瘤生长速率。

2.3 iRGD 介导的肿瘤组织荧光成像和磁共振成像 近红外光(700-1000nm)属于非离子性光源，能够穿透动物的深层组织产生信号响应，对组织本身影响小， 同时还可以避免同位素造成的放射性污染[24]。在实际应用中近红外光染料可以与一些靶向片段相连，形成近 红外荧光探针，用于检测肿瘤凋亡[25]。将 iRGD 肽与近红外荧光染料偶联，利用 iRGD 肽对整合素特异结合 的性质将有可能实现特定恶性肿瘤的近红外成像，从而达到实时无损在体监测早期恶性肿瘤的效果 [26] 。 Yunpeng Ye 等 [27] 通 过 特 定 的 巯 基 马 来 酰 亚 胺 反 应 合 成 了 两 种 新 型 的 iRGD 肽 类 似 物 ， Ac-Cys(IRDye800CW)-iRGD 和 DOTA-Cys(I-R-Dye800CW)-iRGD。以 MDA-MB-435 异种移植肿瘤裸鼠为模 型，以尾静脉注射方式给药。荧光信号强度检测结果显示，两种类似物在肿瘤组织的荧光信号于 10 分钟左 右最强，4 小时后减到最弱。实验结果表明，基于靶向整合素和光学成像，iRGD 类似物在肿瘤靶向成像中显 示出巨大的潜力，但阐明其具体机制及进一步的结构改造以提高肿瘤靶向成像效率仍处于研究阶段。 磁共振成像（MRI）是利用射频电磁波对置于磁场中的含有自旋不为零的原子核物质进行激发，发生核 磁共振，采集磁共振信号，电磁波信号由线圈转换成电流。HouDong Zuo[28]等利用超顺磁性氧化铁纳米粒子 本身较好的生物相容性等特性与 iRGD 共同使用，既保留了粒子本身的生物特性，又较容易控制粒子浓度。 体外实验结果显示较少量的 iRGD 肽即可达到最佳的标记效果，但在体内实现较准确的检测目前仍具有一定 的挑战性。

3 iRGD 肽的重新改造 iRGD 的肿瘤渗透作用及机理目前已经得到认可，Luca Alberici 等[29]依据 iRGD 肽的作用机理设计了一个 新型肿瘤渗透性肽 iNGR（CRNGRGPDC） ，此新合成的肽包括三个元件：第一个元件为 NGR 基序，相当于 iRGD 的 RGD 序列，可以与内皮细胞表达的 CD13 特异性结合；第二个元件为与 NGR 相重叠的一个 CendR 基序（RNGR） ，相关研究已表明该基序可以引起肿瘤渗透作用[30]，使协同的肽、化合物及药物递送到肿瘤组 织内部；第三个元件是 GPD，相当于 iRGD 肽中的蛋白酶裂解片段。 研究人员以原位 4T1 肿瘤小鼠为模型， 每隔一天给小鼠分别注射 PBS， iNGR，阿霉素， 阿霉素协同 CNGRC 和 iNGR，通过检测肿瘤的体积和质量，绘制肿瘤生长曲线。实验结果显示发现，阴性对照组与 iNGR 组无 明显差异，提示 iNGR 对机体没有副作用。iNGR 协同阿霉素组的肿瘤体积明显小于阳性对照组，达到了 iNGR 的预期抑瘤效果。 - 18 http://www.ivypub.org/bf

Renwei Chen 等[31]将细胞死亡结构域（Cell Death Domain, CDD）片段连接在 Bit1 的 N 端（Bit1 是一个 与失巢凋亡现象相关的凋亡蛋白，在细胞分裂时，释放到细胞质中，引发依靠 capase 的细胞凋亡），通过基 因重组将该连接蛋白融合到 iRGD 肽上，分别进行体内和体外实验，结果均证实融合的 iRGD 肽对细胞和肿 瘤的生长有更显著的抑制作用。该实验具有创新性，但安全性有待我们进一步探讨。

4 现状与展望 iRGD 肽具有良好的生物相容性、靶向性、低毒性、无免疫原性和可降解性等优点，利用 iRGD 肽修饰 脂质体、聚合物胶束或纳米生物材料载体系统，可以增加药物递送的靶向性，提高生物安全性和治疗指数， 显示出良好的研究价值和应用前景。 但总体来说目前国际上肿瘤穿膜肽的相关研究还处于起步阶段，在药物靶向递送方面存在一些制约因素： 如肽类翻译后修饰及前体肽剪切位点的不确定性，化学药物与肽类载体通过化学键进行结合或“间隔臂”的 参与是否会影响其靶向性，以及肿瘤细胞表面受体表达的复杂性和多样性等等。这些都将是我们进一步的研 究重点。随着生命科学与纳米技术的发展，新的 iRGD 肽载药系统及其有效性将被进一步开发和验证，以期 能够早日向临床应用转化，为广大癌症患者带来福音。

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【作者简介】 1

2

丁岩（1978-），女，汉族，博士，讲

3

吕尚伟（1990-），男，汉族，硕士研究生，研究方向：肿

师，研究方向：肿瘤生物学。2002 年毕

瘤生物学。Email: lengmianwangzi@163.com

业于西安交通大学医学院获医学学士学

4

位，2008 年毕业于山东大学医学院获理

瘤生物学。 1993 年毕业于西北农林科技大学获理学博士学位。

学博士学位。

Email: jgma@mail.xjtu.edu.cn

Email: rdingyan2008@mail.xjtu.edu.cn

5

彭文毓（1989-），女，汉族，硕士研究生，研究方向：肿

瘤生物学。Email: pwy1224@mail.xjtu.edu.cn

马建岗（1959-），男，汉族，博士，教授，研究方向：肿

卢晓云（1977-），女，汉族，博士，教授，研究方向：肿

瘤生物学。2005 年毕业于清华大学获理学博士学位。 Email: luxy05@mail.xjtu.edu.cn

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