Distrofia muscular El término distrofia muscular hace referencia a un grupo de enfermedades hereditarias que producen debilidad de los músculos estriados, que son los que producen los movimientos voluntarios del cuerpo humano. Se caracterizan por debilidad muscular y alteraciones en las proteínas musculares que ocasionan la muerte de las células que componen este tejido. Cada una de las enfermedades incluidas en este grupo poseen unas características específicas.[1] [2] Puede afectarse también el músculo cardiaco y producir síntomas de insuficiencia cardiaca. Son trastornos poco frecuentes cuyos primeros síntomas suelen aparecer en la infancia. La forma más usual es la Distrofia muscular de Duchenne que afecta a varones y es transmitida por las mujeres, se presenta un caso por cada 3500 nacimientos de sexo masculino. Se pueden clasificar con arreglo a su tipo de herencia en los siguientes grupos: •
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Herencia ligada al cromosoma X o Distrofia muscular de Duchenne. o Distrofia muscular de Becker o Distrofia muscular de Emery-Dreifuss Autosómicas recesivas. o Síndrome de Walker-Warburg, asociado con anomalías encefálicas y oculares. o De cinturas: Incluye varios trastornos heterogéneos genéticamente y en cuanto a la sintomatología. Se caracterizan por debilidad progresiva de los músculos perteneciente a la cintura escapular y pelviana. Pueden existir trastornos del músculo cardiaco. Autosómicas dominantes. o Facioscapulohumeral: También llamada distrofia muscular de Landouzy-Dejerine. Los síntomas se inician en la adolescencia o juventud y se caracteriza por afectación de los músculos de la cara y hombro. Más adelante puede producir debilidad en las extremidades inferiores y en el músculo cardiaco.[2] La variabilidad en la sintomatología es muy alta. Existen formas leves que causan escasa incapacidad y presentaciones atípicas de inicio precoz que suponen el 4% de los afectados, en las que existe deterioro de las capacidades mentales, afectacion visual (retinopatía) y déficit de audición. [3] [4] [5] [6] o Distal o Ocular o Oculofaríngea: Los primeros síntomas no aparecen en la infancia sino en el adulto. Produce caída del párpado (ptosis palpebral), dificultad para comer (disfagia) y para hablar (disartria).[2
Distrofia muscular de Duchenne La distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular progresiva (DMD) es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia de tipo recesivo ligado al cromosoma X, por lo que es mucho más común en hombres que en mujeres. Es la distrofia muscular más común. Es una miopatía de origen genético que produce destrucción de músculo estriado. Afecta a todas las razas. El gen anormal, que codifica la distrofina, se encuentra en el locus Xp21. Su nombre se debe a la descripción inicial realizada en 1861 por el neurólogo francés Guillaume Benjamin Amand Duchenne (1806-1875). Por tanto, la distrofia muscular de Duchenne se trata de una enfermedad monogénica ocasionada por mutaciones en el gen denominado DMD. Pero existe otra enfermedad, la distrofia muscular de Becker, que también es monogénica y causada por mutaciones en el mismo gen. Por tanto, ambas enfermedades están estrechamente relacionadas. Como ya se ha dicho, el gen DMD codifica para la proteína distrofina, cuya función se verá más adelante en este mismo tex
Distrofia muscular de Duchenne Generalidades Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias que comienzan en su mayoría en la edad infantil, caracterizadas por atrofia progresiva muscular de comienzo proximal (más cerca del centro del tronco o línea media), pérdida de reflejos, con aspecto hipertrófico de la musculatura, en general no se limitan a los músculos. Son enfermedades progresivas que terminan con graves limitaciones o la muerte. Las distrofia muscular de Ducheene presenta por tanto un cuadro mucho más graves y se produce más tempranamente que la distrofia muscular de Becker. Con un rápido avance de la degeneración de los músculos, que genera dificultades motoras, contracturas, escoliosis, pseudohipertrofia (consecuencia de la sustitución de tejido muscular por tejido graso)... y que hace que el paciente muera de forma prematura hacia los 20 años por fallo cardíaco o pulmonar. Por el tipo de herencia y las manifestaciones clínicas, pueden delimitarse varios tipos. Una distrofia muscular se distingue de todas las demás enfermedades neuromusculares por cuatro criterios obligatorios: 1. 2. 3. 4.
Es una miopatía (degeneración de los músculos) primaria (no se conoce causa) Tiene una base genética El curso es progresivo En algún momento de la enfermedad las fibras musculares degeneran y mueren.
Causas genéticas
El hecho de que la enfermedad estudiada aquí sea mucho más agresiva que la distrofia muscular de Becker radica en la naturaleza de la mutación que la origina. Las mutaciones en el caso de DMD tienen como consecuencia la transcripción de un ARNm con marco de lectura alterado, lo que origina un codón de stop prematuro, que da lugar a una proteína no funcional que es rápidamente degradada. Por lo tanto, estos enfermos carecen por completo de la proteína distrofina.
Síntomas Los síntomas generalmente aparecen antes de los 6 años de edad y pueden darse incluso en el período de la lactancia. Fatiga, retardo mental posible que no empeora con el tiempo, debilidad muscular que comienza en las piernas y la pelvis, pero también se presenta con menos severidad en los brazos, el cuello y otras áreas del cuerpo; dificultad con habilidades motoras (correr, bailar, saltar), caídas frecuentes, debilidad rápidamente progresiva y dificultad al caminar progresiva. La capacidad de caminar se puede perder hacia los 12 años de edad. Hacia la edad de 10 años, la persona puede necesitar aparatos ortopédicos para caminar y a la edad de 12 años la mayoría de los pacientes necesitan utilizar una silla de ruedas.
Tratamiento El tratamiento, en la actualidad, sólo consiste en medidas de apoyo: fisioterapia, psicomotricidad, fonoaudiologia, terapia ocupacional y control de las complicaciones. Se están ensayando tratamientos que tratan de que la distrofia muscular se cure. Aunque no dejan de ser tratamientos experimentales, los datos preliminares indican que en un futuro podría llegar ser posible la curación de esta enfermedad.
Diagnóstico Cuantificación de la CPK (fosfocreatina kinasa) En el laboratorio, una de las alteraciones más características es la elevación (desde el nacimiento) del nivel de fosfocreatina kinasa (CPK) sérica, que puede alcanzar cifras considerables (10 a 50 veces por encima de lo normal). Hay valores elevados de CPK entre los 14 y 22 meses de edad que luego tienden a disminuir, pero siempre se conservan por encima de los valores normales.
ADN La isoforma específica del gen del músculo de la distrofina está compuesto por 79 exones y, por lo general, las pruebas y análisis de ADN pueden identificar el tipo específico de mutación del exón o exones afectados. Las pruebas de ADN confirman el diagnóstico en la mayoría de los casos.
Electromiografía (EMG) La electromiografía mide la actividad eléctrica de los músculos y se estimulan los nervios para detectar dónde reside el problema. De forma normal cuando un músculo se contrae, se produce un flujo eléctrico en respuesta a una señal eléctrica, ya sea los nervios o de un aparato. El patrón de este flujo eléctrico se conoce muy bien en un músculo sano.
Biopsia muscular Si el test de ADN diese negativo para encontrar la mutación, se puede realizar una pequeña biopsia del musculo. Se extrae un pequeña muestra de tejido muscular y se busca la presencia de distrofina que por su ausencia indica que la mutación existe. Normalmente no se requiere el uso de este método pero puede ser efectivo en ausencia de un historial típico, se encuentran generalmente hallazgos observados en otros tipos de distrofias musculares como: •
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Necrosis segmentaria, evidenciada principalmente por la presencia de fagocitos, cambios histológicos variables en las miofibrillas, evidencia de sobrecontracción de las fibras musculares (la longitud del sarcómero es varias veces mayor que su tamaño fisiológico normal) y daño en la membrana (éstos últimos observables por medio de microscopía electrónica). Regeneración después de los episodios de necrosis. El proceso de necrosisregeneración vuelve y comienza, hasta que las células pierden su capacidad reproductiva. Las alteraciones observadas en la fibra muscular pueden presentarse desde edades tempranas, aún antes de que la enfermedad llegue a ser evidente clínicamente.
Inmunohistoquímica Dentro del estudio de las fibras musculares, además de la biopsia muscular, existe la inmunohistoquímica. En este proceso se utilizan anticuerpos antidistrofina o contra alguno de los componentes del llamado complejo DGC (complejo de distrofinaglucoproteínas), evaluándose tanto la cantidad como la calidad de la distrofina y/o de las glicoproteínas asociadas a ella. La ausencia completa de la distrofina o cifras de menos de 3% son específicas y características del fenotipo grave de distrofia muscular Duchenne. En 85% de los pacientes con distrofia muscular de Becker, la distrofina tiene un peso molecular anormal, al ser más pequeña por deleción (80%), o más grande por duplicación (5%). En 15% de los pacientes restantes, la proteína tiene un tamaño normal. Estos hallazgos inmunohistoquímicos se correlacionan generalmente muy bien con el fenotipo e incluso llegan a ser útiles en la determinación del estado de portadora.
Métodos de análisis molecular Hay varias técnicas disponibles para el análisis de ADN, ARN o proteínas; cada una de ellas con ventajas y desventajas en razón de coste, sencillez y eficiencia; algunas de ellas son:
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Reacción en cadena de la polimerasa múltiple (PCR). El método de PCR es de amplia aceptación porque permite caracterizar e manera rápida y precisa el 98% de las mutaciones de tipo deleción o duplicación del gen. Polimorfismos conformacionales de cadena sencilla (RT-PCR ) .
Gen DMD El gen DMD es el responsable de ambas enfermedades (Distrofia muscular de Duchenne y distrofia muscular de Becker). Se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma X. Codifica para la podrína distrofina, que se trata de un poplipéptido esencial para mantener la estructura y mecánica de la fibra muscular. Por tanto, las dos enfermedades estudiadas están ligadas al cromosoma X (ya que son determinadas por mutaciones en este gen) y como tienen un patrón de herencia recesiva, afectan especialmente a hombres, concretamente a 1 de cada 3500. El gen DMD está formado por 2,4 millones de pares de bases, lo que lo convierte en el gen más grande que se ha encontrado en humanos. Contiene 79 exones que codifican para la síntesis de la proteína distrofina. Además, la transcripción del gen en ARNm está bajo el control de ocho promotores, que gobiernan el procesos de expresión en distintos tejidos, gerando distintos tipos de proteínas. Ls diferentes isoformas específicas producidas se encuentran presentes es diferentes tejidos del organismo.
Distrofina
Modelo de la distrofina. La distrofina es una proteína citoplasmática, presente en las células msuculares, que posee una función estructural constituyendo una unión elástica entre las fibras de actina del citoesqueleto y la matriz extracelular, que permite disipar la fuerza contráctil, evitando así el daño en la membrana de las células musculares (sarcolema) durante el proceso de contracción del músculo. Uno de los extremos de la proteína, el terminal-C, está unido a un grupo de proteínas transmembrana, el complejo distrofino-glicoproteico, que están unidas a su vez a la laminina de la matriz extracelular. El otro extremo, el terminal-N, se conecta a las estructuras contráctiles dentro de la célula, en concreto, a las fibras de actina del
citoesqueleto. La parte central de la distrofina, denominada dominio de varilla, consta de una cadena de aminoácido enroscados que se doblan sobre sí mismos varias veces. Si el movimiento de contracción de la células muscular fuerza a la proteína distrofina a cambiar su longiutd, su estrcutura doblada permite que actúe como un resorte o "absorbedor de choques". Por lo tanto, la distrofina transmite la energía mecánica producida por la contracción (actina-miosina) hacia la membrana d ela células muscular y las estructuras fuera de los músculos, el tejido conectivo y los tendones, de forma que las membranas no son sometidas a demasiado esfuerzo. Por tanto, podemos resumir que la distrofina es una proteína de 3.685 aminoácidos con cuatro dominios. El primero muestra homología con las regiones de unión al extremo amino terminal de la α-actinina y de la β-espectrina. El segundo dominio consta de una serie de 24 repeticiones de 109 aminoácidos, las cuales forman una estructura helicoidal triple; estas repeticiones están interrumpidas por regiones ricas en prolina que añaden flexibilidad a la molécula, actuando como bisagras moleculares. El tercer dominio, es similar a la región de unión al calcio de la α-actinina. El último dominio, consta de 400 aminoácidos y tiene por función formar un complejo con las glicoproteínas de membrana. La distrofina se expresa en el sarcolema en el músculo estriado esquelético, músculo liso y estriado cardíaco; también se encuentra en algunos tipos específicos de neuronas, incluyendo las células de Purkinje y las neuronas de la corteza cerebral. Aunque la función precisa aún no ha sido establecida, parece que el papel de la distrofina es estabilizar las membranas plasmáticas durante la contracción muscular; a través de la unión del dominio aminoterminal a la actina, mientras que el extremo carboxilo terminal -donde las deleciones producen alteraciones de su lectura produciendo un cuadro más grave-, también se une a las proteínas DGC (complejo de glicoproteínas transmembrana) y éstas, a su vez, se unirían a la laminina en el exterior de la membrana del sarcolema.
Distrofina y Distrofia muscular de Duchenne cuando la proteína distrofina no está presente (como ocurre en la distrofia muscular de Duchenne) se pierde la función tan imporante que ésta realiza (explicada en el apartado anterior). La estructura muscular carece de los efectos protectores y organizadores de esta proteína, por lo que la contracción del músculo causa la ruptura de las membranas musculares. Esto permite que sustancias fluyan a través de la membrana, es decir, la entrada y salida de partículas a la célula. Lo que ocasiona daño al músculo, especialmente con la entrada de cantidades grandes de calcio. Ya que el exceso de calcio activa enzimas determinadas que desintegran las proteínas musculares e inician programas de muerte celular, es decir, apoptosis. Las células musculares destruidas son reemplazadas por tejido conectivo (fibrótico) y adiposo; con la consecuente pérdida de función muscular. Esto produce la hipertrofia característica de esta enfermedad. Los espacios dejados por la destrucción del tejido muscular se convierten en secciones con fibrosis que restringen el proceso de contracción, ocasionando contracturas y rigidez muscular, con la consecuente pérdida de función muscular y rango de movimiento.
Pero la carencia de distrofina no afecta solamente a músculos esqueléticos, sino también a músculos lisos y cardíacos. De ahí que los niños enfermos con distrofia muscular de Duchenne suelan morir de paros cardiacos o respiratorios. También encontramos distrofina en otras zonas del organismo, como en las sinapsis neuronales, lo que explica que los enfermos con la distrofia muscular de Duchenne suelan tener un menor coeficiente intelectual.
Mutaciones Se ha descrito una gran heterogeneidad en las mutaciones del gen de la distrofina que incluyen deleciones, duplicaciones y mutaciones puntuales. Las deleciones suman el 70% de todos los casos y afectan a uno o varios exones. En Colombia se ha descrito que el 31% de los pacientes tienen deleciones detectables, hallazgo que es acorde con lo descrito para otras poblaciones en Latinoamérica.[cita requerida] Este hallazgo se explica probablemente por la heterogeneidad de su acervo genético, el cual también ha sido observado en otras enfermedades como fibrosis quística. Las deleciones se concentran en dos regiones del gen, que son puntos calientes o "hot spots": la mayoría (80%) en los exones 44 al 52 y, dentro de esta región, el 40% se ubican sobre el exón 44, uno de los más extensos del gen de la distrofina; el otro punto caliente o "hot spot" se encuentra en la región 5´ terminal del gen y comprende los exones 1 al 19, donde se concentra un número cercano al 20%. En una tercera parte (33%) de los pacientes con distrofia muscular de Duchenne/Becker, la mutación causante de la enfermedad no involucra alteraciones de tipo deleción o duplicación en la estructura del gen de la distrofina. En estos casos, el cambio de un único nucleótido o de unas pocas bases, se ha identificado como la causa de la mutación; causando el cambio de un codón original por un codón diferente que codifica para otro aminoácido; o por el cambio de un codón que codifica para un aminoácido por un codón que codifica para una secuencia de terminación o de parada, lo que resulta en una proteína de tamaño diferente a la original.
Distrofia muscular de Becker La distrofia muscular de Becker es un trastorno hereditario ligado al cromosoma X. Está caracterizado principalmente por una debilidad en los músculos proximales de los miembros inferiores. Tiene una evolución más lenta que la distrofia muscular de Duchenne. Lleva su nombre en honor al médico alemán Peter Emil Becker, el primero en describir esta variante de distrofia muscular de Duchenne en la década de 1950. A diferencia de ésta, la de Becker tiene una distrofina inadecuada en cantidad o calidad, mientras que la de Duchene presenta niveles prácticamente nulos de esta proteína.
Distrofia muscular de Becker vs Distrofia muscular de Duchenne La distrofia muscular de Becker se expresa más tardíamente que la distrofia muscular de Duchenne. Las alteraciones musculares son menos severas y los pacientes generalmente sobreviven hasta la edad adulta.
[editar] Genética de la enfermedad Enfermedad monogénica causada por mutaciones en el gen DMD, al igual que la Distrofia muscular de Duchenne. Este gen codifica para la proteína distrofina (polipéptido esencial para mantener la estructura y mecánica de la fibra muscular), y está localizado en el brazo corto del cromosoma X. La distrofia muscular de Becker se produce por mutaciones que no alteran la pauta de lectura, de modo que permiten la producción de distrofina, la cual se encuentra alterada (por lo que no cumple su función perfectamente), pero no está ausente, de ahí la que la sintomatología sea más leve que con la distrofia muscular de Duchenne. Las mutaciones causantes de la enfermedad suelen ser heredadas, aunque a veces se debe a mutaciones de novo. Dos tercios de las mutacionesson deleciones y el tercio restante son duplicaciones o traslocaciones.
[editar] Síntomas Los síntomas generalmente aparecen en los hombres alrededor de los 12 años de edad, pero algunas veces comienzan más tarde. Los síntomas pueden abarcar: • • • • •
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Problemas cognitivos (éstos no empeoran con el tiempo) Fatiga Pérdida del equilibrio y la coordinación Debilidad muscular en los brazos, el cuello y otras áreas (no tan severas como en la parte inferior del cuerpo) Debilidad muscular de las piernas y la pelvis que empeora lentamente causando: o Dificultad para caminar que empeora con el tiempo o Caídas frecuentes o Incapacidad para caminar a partir de los 25 años Dificultad con las destrezas musculares (correr, brincar, saltar) Pérdida de masa muscular (atrofia) Problemas respiratorio
Cromosoma X El cromosoma X es uno de los cromosomas sexuales del ser humano y otros mamíferos. En seres humanos está situado en el llamado par 23. Cuando en el par 23 se da XX el sexo del individuo es cromosómicamente llamado hembra. En caso de que sea XY el sexo del individuo será cromosómicamente macho. Si es XX se determinará femenino. También se encuentran otras distribuciones cromosómaticas.
Funciones del Cromosoma X en humanos
Los cromosomas sexuales son uno de los 23 pares de cromosomas humanos. El cromosoma X mide más de 153 millones de pares de bases lo que representa un total del 5% de las ADN en células de mujer y un 2,5% en las del hombre. Cada persona tiene un par de cromosomas sexuales por cada célula. Las mujeres poseen dos cromosomas X, mientras que los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. La identificación de los genes que se encuentran en cada uno de los cromosomas es una área muy activa en la investigación científica. Eso se debe a que dependiendo de las distintas formas de aproximación al estudio del número de genes varía su número. De todas formas, se cree que el cromosoma X contiene 1336 genes de los cuales 20 quedan por identificar. Las enfermedades que la mutación de algunos de estos genes provoca se suelen denominar como enfermedades ligadas al cromosoma X. Como se ha indicado anteriormente el cromosoma X lleva ligado cientos de genes, pero sólo unos cuantos tienen relaciones directas con la determinación sexual de un embrión. Al inicio del desarrollo embrionario en las hembras uno de los dos cromosomas se inactiva de forma azarosa y permanente en las celulas somáticas. A este fenómeno se le da el nombre de inactivación del cromosoma X y crea los corpúsculos de Barr. La inactivación del uno de los cromosmas en hembras, asegura que sólo uno de los cromosomas X pueda desempeñar sus funciones, realizándose la compensación de dosis con respecto al macho. No obstante, investigaciones recientes indican que el corpúsculo de Barr puede ser biológicamente más activo de lo que previamente se creía.
Estructura del cromosoma X El cromosoma X tiene una baja proporción de genes si lo comparamos con otros cromosomas. Esta compuesto por muchos segmentos de ADN repetitivo que no codifica
para ninguna proteína o su función no es conocida. Solo el 1,7% del cromosoma codifica para proteínas funcionales que curiosamente son de baja longitud, si las comparamos con la media de longitud de un gen humano. El cromosoma X es más grande y tiene mayor cantidad de regiones de eucromatina que su pareja, el cromosoma Y. Ambos cromosomas presentan regiones de homología, sin embargo existen evidencias de que es posible que el cromosoma Y proceda de una degeneración progresiva de un cromosoma X. Además y siguiendo con el posible origen de los cromosomas sexuales se suele aceptar que el cromosoma X procede de una derivación de algún cromosoma autosómico, dichas evidencias proceden de alineamientos entre secuencias genómicas entre especies.
Enfermedades ligadas al cromosoma X
Las enfermedades ligadas al cromosoma X pueden ser debidas a la presencia de un número anormal de copias del cromosoma X en las células (aberraciones cromosómicas de tipo numérico) o a mutaciones de genes presentes en el mismo. Entre las enfermedades producidas por presentar un número de cromosomas X distinto de lo normal, destacan síndrome de Klinefelter (XXY, dos cromosomas X además de un Y), la trisomía del X (XXX, tres cromosomas X) y el síndrome de Turner (XO, sólo un cromosoma X). Como mutaciones de genes podríamos decir que ocurren de forma más frecuentes en los hombre que en las mujeres puesto que en muchos casos estas mutaciones son recesivas en mujeres. Esto se debe a la complementación de la mutación por la presencia de un alelo sano en el otro cromosoma X. Entre las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X se destacan la hemofilia, tanto del tipo A como del B, y el Daltonismo.No obstante se conocen enfermedades dominantes asociadas al cromosoma X. La característica principal de este tipo de enfermedades es que un hombre afectado por la enfermedad transmite a toda su descendencia femenina la enfermedad, mientras que los varones son sanos. Pero si la mujer es la afectada la mitad de su descendencia estará afectada y la otra no. La enfermedad más conocida es la hipofosfatemia. Además de las enfermedades anteriormente indicadas existen otra serie de enfermedades ligadas la cromosoma X. Entre estas podríamos destacar las siguientes: