Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: принципы лечения больных Ю.В.Васильев Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва астроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – одно из наиболее распространенных, потенциально серьезных заболеваний пищевода, имеющее тенденцию к увеличению частоты поражения людей, способное значительно ухудшить качество их жизни, по мере прогрессирования приводящее к появлению опасных осложнений, в том числе к пищеводу Барретта, позднее и аденокарциномы пищевода [1].
Г
ГЭРБ и фактор риска возникновения внепищеводных поражений других органов Поступление в пищевод содержимого дуоденогастроэзофагеального рефлюкса, содержащего соляную кислоту, желчные кислоты и панкреатические ферменты, приводит к появлению внепищеводных (атипичных) симптомов ГЭРБ, среди которых в настоящее время обычно выделяются орофациальные, стоматологические, ларингофагеальные, бронхолегочные и кардиальные симптомы [2–4]. Регургитация содержимого желудка в пищевод с последующим поступлением его в пищевод, затем в полость глотки, бронхов и легких рассматривается в качестве основной причины развития внепищеводных (атипичных) симптомов ГЭРБ. Орофациальные симптомы. Поражение мягких тканей: красной каймы губ, слизистой оболочки полости рта, языка, пародонта. Стоматологические симптомы. Поступление желудочного содержимого в пищевод и далее в ротовую полость приводит к нарушению кислотно-щелочного равновесия с развитием ацидоза (в норме рН слюны – 6,5–7,5. При рН 6,2–6,0 слюна приобретает деминерализующие свойства. Происходит частичная очаговая деминерализация эмали зубов с образованием в них полостей (кариес), а также с образованием эрозий твердых тканей зубов – эмали и дентина. В 32,5% случаев происходит поражение верхних и нижних резцов. Эрозии зубов – патологические изменения, проявляющиеся разрушением эмали и обнажением дентина, в возникновении которого (в отличие от кариеса) бактерии не имеют существенного значения. Эти эрозии являются необратимыми и могут привести к потере зубов. Такие патологические изменения могут наблюдаться у лиц, работающих с парами кислот (например, установка автомобильных аккумуляторов), а также при булемии, при частом употреблении цитрусовых плодов и кислых напитков. По данным суточной рН-метрии, эрозии зубов могут служить для гастроэнтеролога указанием на наличие у этих больных ГЭРБ. Ларингофагеальные симптомы у многих больных обусловлены преходящей или хронически проявляющейся дисфонией в виде грубого лающего кашля, нередко избыточного слизеобразования, чувства кома в горле и/или болевых ощущений, появлением гранулемы и/или язв голосовых связок, стеноза гортани, а также развития синуситов, ларингитов и трахеитов. У 50% больных эти симптомы ассоциированы с ГЭРБ, в частности, с проявлением ларинготрахеитов, ассоциированых с ГЭРБ, – 20–30% случаев. Наиболее часто воспалительные изменения слизистой оболочки происхо-
22 | гастроэнтерология |
№ 2 | 2011 | приложение consilium medicum |
дят на задней стенке гортани, в области черпалонадгортанной складки, проявляющиеся отеком и гиперкератозом, в части случаев с образованием корок и десквамации эпителия. У некоторых больных возможно появление отека Рейнке, язв и гранулем, стеноза гортани и параксизмального ларингоспазма. У больных с ГЭРБ с хроническим резистентным синуситом (с умеренным уменьшением частоты и выраженности клинических симптомов, считающихся характерными для этого заболевания) состояние улучшается после 3-месячного лечения больных препаратом Контролок по 20 мг 2 раза в день. Возможны и другие проявления так называемых ларингофагеальных заболеваний, в частности таких, как ларингит, фарингит, рецидивирующий отит, хронический ринит и др., а также новообразования гортани. Хронический фарингит у больных с ГЭРБ отмечается в 70% случаев, хронический тонзиллит – в 14,1%, хронический ларингит – в 11,5%, ринит и гайморит – в 7,7%, евстахеит – 6,4%, адгезивный отит – в 3,3%, сочетание ЛОР-заболеваний – в 35,9% случаев (А.Г.Арутюнов и соавт., 2006). Относительно часто выявляется сочетание хронического фарингита и ринита – в 23,3% случаев, сочетание ГЭРБ и ЛОР-заболеваний - в 88,5%. Бронхолегочные симптомы: хронический кашель, нередко беспокоящий в ночное время больных хроническим обструктивным бронхитом, ночное апноэ, хроническая рецидивирующая и аспирационная пневмония, деструктивнолегочный фиброз, ателектаз легкого, бронхиальная астма (БА). Среди обструктивных болезней дыхательной системы обычно выделяются хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких, БА тяжелого течения. Увеличение риска госпитализаций больных по поводу разных заболеваний органов дыхания у больных с ГЭРБ, отмечаемое в последние годы, подтверждает их взаимосвязь. ГЭРБ оказывает патологическое влияние на хронизацию бронхолегочного процесса, возможно поэтому ГЭРБ рассматривается в качестве триггера БА, развитие которой происходит вследствие поражения верхних дыхательных путей, связанного с его рефлекторным (через n. vagus) воздействием на бронхи. Больные с рефлюкс-эзофагитом подвержены повышенному риску приобретения разнообразных заболеваний придаточных пазух носа, заболеваний трахеи, гортани и легких. Согласно одной из гипотез, частое и длительное раздражение желудочным содержимым слизистой оболочки пищевода приводит к раздражению ее рецепторов. Это способствует передаче импульсов по афферентным волокнам блуждающего нерва в ядра ствола мозга, а затем через эфферентные вагусные пути в бронхи, что приводит к стойкому бронхоспазму с увеличением выработки секрета бронхиального дерева и как следствие – к развитию бронхита или БА. Согласно другой гипотезе, бронхопульмональные осложнения с появлением внепищеводных симптомов у больных с ГЭРБ связаны с возникновением так называемых проксимальных (высоких) рефлюксов желудочного содержимого в пищевод, по данным рН-метрии. В связи с
этим все чаще проводится определение уровня возможной кислотности у больных с ГЭРБ и в верхней трети пищевода. Возможный механизм развития рефлюкс-индуцированного бронхоспазма нередко сводится к следующему: рецепторы пищевода, реагируя на заброс желудочного содержимого в пищевод, активируют рефлекторную дугу – вагусные афферентные волокна, ядро вагуса, эфферентные волокна. Влияние на бронхиальное дерево проявляется в виде рефлекторного кашля или бронхоспазма. Кардиальные симптомы. Примерно у 15–20% больных приступы болей, считающихся характерными для грудной жабы, недостаточно отчетливы, отмечаются приступы сердцебиений, одышка, нарушение проводимости, эмоциональная лабильность, проявляющаяся частой сменой настроения, плаксивость, появление немотивированных тревоги и страха, а также чувства жара или озноба, головной боли, головокружения. Эти кардиалгии у больных с ГЭРБ часто сочетаются с вегетативной дисфункцией на фоне регургитации желудочного содержимого в пищевод. Взаимосвязь между гастроэзофагеальным рефлюксом и нарушением деятельности сердечно-сосудистой системы может быть опосредована и через n. vagus. Пищевод и средостение имеют общую иннервацию, и это объясняет тот факт, почему многие заболевания пищевода связаны с заболеваниями органов грудной клетки. У больных с болями в грудной клетке некардиального происхождения часто встречается нарушение функций пищевода, при этом у части больных причина появления болей в области сердца – дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс. ГЭРБ может увеличить частоту сердечных сокращений и повышение артериального давления, превышая ишемический порог и вызывая боль за грудиной с изменениями на электрокардиограмме. По данным суточного рН-мониторирования желудочного сока, у 25–50% больных с ангиноподобными болями в грудной клетке гастроэзофагеальный рефлюкс – фактор возникновения таких болей. Диагноз ГЭРБ в подобных случаях подтверждается уменьшением (исчезновением) болей на фоне лечения больных ингибиторами протонной помпы (ИПП), одним из которых является Контролок (пантопразол).
Диагностика Необходимость своевременной диагностики ГЭРБ и сопутствующих заболеваний объясняется прежде всего необходимостью своевременного лечения больных и уменьшением количества финансовых затрат, необходимых для этого. Более 80% материальных средств приходится на стационарную помощь больным и менее 20% – на амбулаторную помощь. При обострении хронических болезней дыхательной системы доля финансовых затрат увеличивается в 3–5 раз Для выявления собственно внепищеводных проявлений ГЭРБ и диагностики сопутствующих заболеваний необходимо прежде всего тщательное выяснение их симптомов и анамнеза. Также необходимо выяснение анамнеза жизни больных и проведение их традиционного клинико-лабораторного и инструментального обследования, в необходимых случаях включая и исследования, позволяющие оценить функциональные и морфологические нарушения, состояние органов не только желудочно-кишечного тракта, но и в необходимых случаях выявить и возможные стоматологические, ларингофагиальные, бронхолегочные или кардиальные проявления (в сомнительных случаях целесообразна консультация стоматолога, оториоларинголога, пульмонолога или кардиолога). Необходимость тщательного обследования пациентов с внепищеводными проявлениями (собственно для выявления ГЭРБ и сопутствующих заболеваний) объ-
| приложение consilium medicum | гастроэнтерология | № 2 | 2011 |
ясняется тем, что у большей части больных (среди возможных проявлений ГЭРБ) наиболее часто, по нашим наблюдениям, выявляется ГЭРБ в эндоскопически негативной стадии, что нередко врачами общей практики ошибочно расценивается как отсутствие ГЭРБ. Нередко при обследовании больных с бронхолегочными проявлениями необходимо проведение рентгенографии грудной клетки с тщательной оценкой состояния легких, спирометрии и сцинтиграфии легких. При проведении дифференциальной диагностики и выборе наиболее оптимального лечения больных необходимо учитывать, что возникновение различных заболеваний легких может быть обусловлено разными факторами. В частности, возникновение хронического кашля до 90% всех случаев в основном может быть связано с наличием сопутствующего синусита и затекая слизи, провоцирующей появление кашля, и БА. Значительно реже появление хронического кашля связывается с доброкачественными и злокачественными опухолями глотки и легких. Возникновение хронического кашля, связанного с ГЭРБ, возможно в 10–70% случаев.
Тактика ведения больных с ГЭРБ Принципы лечения больных с ГЭРБ с внепищеводными симптомами: 1) терапия ГЭРБ не исключает специфического лечения больных, страдающих другими заболеваниями (БА, бронхит и т.д.); 2) рекомендации по режиму и качеству питания, а также улучшению качества жизни, обычно рекомендуемые больным, страдающим ГЭРБ и сопутствующими заболеваниями; 3) исключение провоцирующих факторов (табакокурение, злоупотребление алкоголем, исключкение некоторых лекарственных препаратов и т.д.); 3) медикаментозная терапия – ИПП в стандартных дозах 2 раза в день в период обострения заболевания; при необходимости в сочетании с прокинетиками и невсасывающимися антацидными препаратами, а также с ферментными препаратами, не содержащими желчных кислот. Повышение качества жизни – одно из важнейших условий успешного лечения больных с ГЭРБ, проявляющейся внепищеводными симптомами. Независимо от стадий ГЭРБ лечение больных целесообразно начинать одним из ИПП в терапевтических дозах. Выбор того или иного ИПП в основном определяется высокой эффективностью, хорошей переносимостью конкретными больными, низкой вероятностью возможных незначительных побочных эффектов и широкой доступностью на аптечном рынке. ИПП в терапии ГЭРБ и ее осложнений ИПП снижают секрецию соляной кислоты посредством необратимого торможения «производства» кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка [5, 6]. Этот механизм обеспечивает преимущество ИПП перед антацидными препаратами и антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов, включая большую длительность действия, что позволяет принимать эти препараты большинством больных лишь 1 раз в день. Среди различных ИПП, имеющихся на аптечном рынке России, в последнее время все большее внимание врачей и больных привлекает пантопразол (Контролок), который оказывает выраженное антисекреторное действие. Это ингибитор ИПП III поколения с меньшим потенциалом взаимодействия с другими препаратами, ингибирующий базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты (при рН>3 в течение 18 ч). Пантопразол хорошо адсорбируется и связывается с белками плазмы на 98,5% при максимальной концентрации в плазме через 3 ч. Пантопразол стабилен при низких значениях рН, близких к нейтральным, что поз-
24 | гастроэнтерология |
№ 2 | 2011 | приложение consilium medicum |
воляет рассчитывать его прогнозируемые фармакокинетические свойства. Одно из достоинств пантопразола – не требуется коррекции дозировки при назначении этого препарата больным с незначительными или умеренными повреждениями печени. Ферменты цитохрома Р-450 (CYP) отвечают за окислительный метаболизм многих больных. Контролок метабилизируется до неактивных метаболитов, в первую очередь, с гигантским полиморфизмом. Поэтому у некоторых лиц, так называемых меченых метаболитов, фенотипическая экспрессия его активности значительно снижена (у 2–3% белого и афроамериканского населения, у 17–25% азиатов) по сравнению с теми, у кого отмечается нормальная активность этого фермента (нормальные метаболиты). Пантопразол не нарушает фармакокинетику основных препаратов, метаболизируемых изоформами CYP, которые не оказывают влияния на фармакокинетические свойства панктопразола. Кроме того, изомеры CYP, активируемые потреблением этанола, распространенного этиологического фактора заболеваний печени, не участвуют в метаболизме пантопразола. Пантопразол быстро всасывается и элиминируется главным образом с помощью изофермента цитохрома Р-450 (CYP). Фармакокинетика и переносимость пантопразола сходны у больных с умеренными повреждениями печени и у здоровых людей. При назначении пантопразола больным с выраженными повреждениями печени требуется соблюдать осторожность. При назначении препаратов этим больным необходимо выбирать лекарства, обладающие предсказуемыми фармакокинетическими свойствами, минимально влияющие на нарушенную функцию печени и обладающие низкой способностью взаимодействия с другими препаратами. ИПП (омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол) в различной степени метаболизируются CYP 2C 19 и 3А4. Однако они отличаются по своей способности в различной степени метаболизироваться со специфическими изоформами CYP. Существенное достоинство пантопразола – меньшее сродство к печеночным изоформам CYP по сравнению с омепразолом или лансопразолом. В частности, пантопразол не взаимодействует с препаратами, метаболизируемыми боьшинством изоформ CYP. Одними из существенных достоинств Контролока (пантопразол) являются следующие: 1) между оригинальным пантопразолом (Контролок) и клопидогрелом отсутствует лекарственное взаимодействие – не увеличивается риск повторного инфаркта миокарда; 2) прием пантопразола не ассоциируется с увеличением риска повторного инфаркта миокарда у больных, принимающих клопидоргел, в связи с тем, что он не ингибирует цитохром P-450 2С 19, и, напротив, использование других ИПП ассоциировано с увеличением риска повторного инфаркта миокарда на 40% в течение 90 дней после выписки; 3) Контролок – оптимальный ИПП у больных с кислотозависимыми заболеваниями и сопутствующей патологией, что вполне оправдывает его применение в терапии ГЭРБ с внепищеводными симптомами, наличие которых свидетельствует и о наличии сопутствующих ГЭРБ других заболеваний, ухудшающих состояние больных; 4) Контролок выпускается в достаточно удобных для приема больными дозах по 20 и 40 мг, которые можно использовать в составе сочетанной терапии. Существенные достоинства терапевтического действия препарата Контролок: • начало действия препарата уже через 15 минут; • эффективное подавление секреции соляной кислоты на 80% через 60 мин; • эффективная профилактика рецидивов ГЭРБ;
• низкий потенциал лекарственного взаимодействия в классе ИПП; • удобные для больных формы препарата, представленные во флаконах и таблетках. Длительность лечения больных с ГЭРБ с внепищеводными симптомами определяется сроками общего улучшения состояния больных, а также сроками достижения ремиссии ГЭРБ и сопутствующих заболеваний. При этом следует учитывать, что «активное» лечение больных с ГЭРБ продолжается 2 мес (в частности, Контролоком по 20 мг 2 раза в день), при необходимости лечение должно быть продолжено до полного исчезновения клинических проявлений, ассоциируемых с ГЭРБ, а также до исчезновения эндоскопических признаков рефлюкс-эзофагита, включая и минимальные патологические изменения слизистой оболочки пищевода. После окончания лечения у некоторых больных в силу разных причин (например, при нарушениях диеты) возможно появление изжоги (жжения) или боли за грудиной. В подобных случаях целесообразно в качестве неотложной терапии больным с ГЭРБ рекомендовать приять Контролок в дозе 20 мг.
Заключение Контролок стабильно и длительно ингибирует кислотообразование в желудке. В отличие от других ИПП пантопразол практически не оказывает влияния на фармакокинетику других препаратов, метаболизирующихся в печени системой цитохрома Р-450. Это преимущество пантопразола особенно заметно в тех случаях, когда необходимо лечить больных несколькими препаратоми со сходным уровнем метаболизма в печени, снижая риск передозировки или уменьшения эффекта этих препаратов. Литература 1. Васильев Ю.В. Болезни органов пищеварения. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина. М.: Дубль Фрейг, 2002. 2. Васильев Ю.В. Бронхиальная астма, сочетающаяся с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Леч. врач. 2004; 9: 58–64. 3. Васильев Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Избранные главы клинической гастроэнтерологии. М.: Анахаркис, 2005; с.7–27, 414–7. 4. Васильев Ю.В. Кислотозависимые заболевания ЖКТ и ишемическая болезнь сердца. Леч. врач. 2006; 1: 50–5. 5. Васильев Ю.В. Пантопразол в терапии язвенной болезни. Фармакотерапия в гастроэнтерол. 2008; 1: 49–50. 6. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В. Эффективность пантопразола в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2008; 2: 102–4.
| приложение consilium medicum | гастроэнтерология | № 2 | 2011 |
25