Табакокурение и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенетические аспекты Ю.В.Васильев Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва азвитие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) в основном ассоциируется [1] с интенсивным воздействием соляной кислоты, в меньшей степени – с воздействием желчных кислот и панкреатических протеаз (прежде всего трипсина) на слизистую оболочку пищевода, в качестве содержимого желудочно-пищеводного рефлюкса (ЖПР), патологически воздействующего на слизистую оболочку пищевода. Увеличение времени длительности клиренса (опорожнения) пищевода увеличивает и вероятность повреждения слизистой оболочки пищевода. Среди возможных факторов, патологически воздействующих на слизистую оболочку пищевода, очевидно, определенную роль играет и табакокурение. Однако роль табакокурения в патогенезе ГЭРБ полностью еще не совсем ясна. Тем не менее многое уже известно, что позволяет более уверенно говорить о возможном патологическом воздействии табака на развитие ГЭРБ. По данным суточной рН-метрии курение табака увеличивает время воздействия кислоты на слизистую оболочку пищевода и, соответственно, уменьшает давление нижнего сфинктера пищевода (НСП), создавая предпосылки к возникновению ЖПР; к тому же, табакокурение вызывает повышение числа ЖПР, способствующих повышению релаксации НСП. Образование ЖПР в определенной степени связано [1, 2] с глубоким «вдыханием» воздуха и кашля, появляющегося у части больных. Кислота желудочного содержимого, поступившая в пищевод, частично нейтрализуется выделяемой слюной и, собственно, благодаря перистальтике пищевода смещается в желудок. Табакокурение, с одной стороны, увеличивает время нахождения желудочного содержимого в пищеводе, с другой стороны, уменьшает объем слюноотделения, т.е. оказывает двойное отрицательное действие. По-видимому, влияние табакокурения на организм человека осуществляется в основном посредством действия никотина; подкожно введенный никотин оказывает подобное табакокурению действие на давление НСП и выделение слюны. Прекращение табакокурения различных табачных изделий, как показывают собственные наблюдения, не приводит к полному выздоровлению больных от ГЭРБ, но все же оказывает некоторое положительное действие на уменьшение частоты и интенсивности изжоги (жжения) за грудиной и/или в эпигастральной области. Лишь у части больных пожилого и старческого возраста, которых ранее беспокоили умеренные по интенсивности изжога и/или боли за грудиной (при отсутствии таких проявлений ГЭРБ, как пептическая язва или стриктура пищевода, а также пищевод Барретта), полное прекращение табакокурения через 2–3 мес часто приводит к полному или почти полному исчезновению этих симптомов. Повидимому, это связано как с возможным уменьшением частоты и выраженности ЖПР, так и со снижением кислотообразования и/или с пониженной чувствительностью пищевода к механическому и химическому воздействию содержимого ЖПР на слизистую оболочку пищевода у больных пожилого и старческого возраста.
Р
30 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 7 | www.consilium-medicum.com |
Влияние табакокурения и кислоты на состояние пищевода ЖПР, по данным рН-метрии пищевода, отмечается чаще у больных, увлекающихся курением табака, чем у здоровых лиц, однако при pH<4 время клиренса (опорожнения пищевода от кислоты) примерно одинаково как у курильщиков табака, так и у не курящих табак лиц. Число случаев ЖПР в начале курения табака обычно, чем по мере табакокурения. Уровни никотина в крови, по данным исследования фармакокинетики никотина, могут персистировать более 8 ч после последней выкуренной человеком сигареты, что в определенной степени свидетельствует о длительности действия табакокурения на организм человека. Однако остается неясным, является ли это результатом табакокурения, уровня никотина в крови и/или связано с одновременным воздействием этих факторов на организм человека? Можно предположить, что никотин увеличивает время экспозиции кислоты посредством механизма, чаще всего не связанного с актом табакокурения. Увеличение частоты и выраженности изжоги связано [1] с увеличением экспозиции кислоты в пищеводе, ассоциируемой с выраженностью табакокурения. Очевидно, этот эффект связан с фармакологическими особенностями действия никотина не только в период табакокурения, но и непосредственно сразу после него: в определенной степени об этом свидетельствует увеличение числа ЖПР.
Физиологические механизмы действия табакокурения, влияющие на развитие ГЭРБ Целостность слизистой оболочки желудка поддерживается балансом различных агрессивных и защитных факторов. Табакокурение вызывает ряд изменений в этом балансе. Существенные агрессивные факторы [3] – соляная кислота, пепсин, эндотелин, фактор, активирующий тромбоциты и свободные радикалы. Существенные защитные факторы [4] – простагландины, слизь, дуоденальные и панкреатические бикарбонаты, кровоток в слизистой оболочке и окись азота. Выраженность течения ГЭРБ зависит от времени экспозиции кислоты в пищеводе, которое в свою очередь зависит от выраженности антирефлюксного барьера и клиренса кислоты пищевода. Табакокурение способствует развитию ГЭРБ за счет снижения давления НСП, удлинения времени клиренса кислоты в пищеводе и транзиторного ослабления НСП, нарушение работы которого способствует развитию частоты и выраженности ЖПР.
Влияние табакокурения на базальное давление НСП Согласно одной из гипотез табакокурение снижает выраженность остроты давления НСП на 37% у здоровых лиц во время табакокурения и на 41% – у больных ГЭРБ. Табакокурение оказывает хроническое влияние на базальное давление НСП, а не ограничивается лишь острым влиянием процесса табакокурения на состояние людей. Вероятно, никотин вызывает релаксацию циркулярной мышцы НСП.
Влияние табакокурения на транзиторную релаксацию НСП Транзиторная релаксация этого сфинктера является основным механизмом возникновения кислотного рефлюкса у здоровых лиц и больных ГЭРБ. Транзиторные релаксации НСП являются проявлением ваговагусного рефлекса, возникающего при растяжении желудка. При отсутствии актов глотания для них характерна релаксация НСП в течение 5 с до 2 мм желудочного давления. Транзиторные релаксации НСП у курильщиков табака наблюдаются с частотой примерно 4 релаксации в час, по сравнению с 2,4 в час у не курящих табак лиц. У курильщиков табака в большинстве случаев ЖПР может вызывать кашель или глубокий вдох. По-видимому, транзиторные релаксации НСП не являются доминирующим механизмом, посредством которого табакокурение влияет на ЖПР. Доминирующий механизм, очевидно, связан с внезапным повышением внутриабдоминального давления в период гипотензии НСП. Клиренс кислоты представляет собой двухступенчатый процесс, суть которого заключается в следующем: вначале с помощью одного или двух перистальтических мышечных сокращений происходит опорожнение пищевода от заброшенной в него рефлюксной жидкости, затем – нейтрализация резидуальной кислоты слюной. Табакокурение пролонгирует клиренс кислоты посредством уменьшения саливации. Вполне возможно, что изменение функции НСП и саливации частично связано и с этим фактом.
Влияние табакокурения на клиренс кислоты Пролонгирование клиренса кислоты, оказавшейся в пищеводе, обнаруживается почти у 50% больных ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита. Очищение пищевода от кислоты, поступившей в пищевод, происходит благодаря клиренсу пищевода. Вначале посредством одного или двух перистальтических сокращений пищевода происходит уменьшение объема кислоты внутри пищевода до малого резидуального количества. На втором этапе происходит нейтрализация резидуальной кислоты буферным действием слюны. Таким образом, дисфункция и/или уменьшение объема образования слюны пролонгирует клиренс кислоты. Предрасполагающим фактором является уменьшение продукции слюны. В период табакокурения не отмечается какого-либо изменения в состоянии функции слюноотделения. Возможно, это происходит за счет вторичного эффекта, обусловленного манипуляциями во рту сигаретой при курении табака, – модулирующее влияние на саливацию. Однако сразу же после окончания табакокурения происходит небольшое снижение выброса слюны. При этом у курильщиков табака имеется значительно более низкая секреция саливации, однако отсутствует существенная разница в выраженности перистальтики как у курильщиков табака, так и у не курящих табак лиц. Значительное увеличение секреции бикарбоната слюны при прекращении курения табака свидетельствует об удлинении времени клиренса кислоты, что, вероятно, является следствием уменьшения саливации.
Влияние табакокурения на опорожнение желудка Опорожнение желудка замедлено почти у 50% больных ГЭРБ. Нарушение опорожнения желудка – фактор, способствующий прогрессированию ГЭРБ за счет увеличения градиента желудочно-пищеводного давления, что в свою очередь способствует развитию ЖПР и/или увеличению частоты транзиторных релаксаций НПС в результате растяжения желудка. Известны противоречивые мнения о влиянии табакокурения на опорожнение желудка. Согласно одной из точек зрения [5] табакокурение усиливает скорость
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 7
опорожнения желудка, согласно другой – табакокурение пролонгирует опорожнение желудка, задерживая опорожнение желудка от твердой пищи, что коррелирует с повышенным содержанием никотина в сыворотке крови [6], согласно третьей точке зрения [7] замедление опорожнения желудка при табакокурении нельзя связывать с никотином. Рассматривая возможные факторы защиты, необходимо выделить следующие: 1) слизистая оболочка пищевода с многослойным плоским эпителием, который нередко достаточно устойчив к длительному воздействию желудочного содержимого и не подвергается патологическим изменениям, связываемым с воздействием ЖПР; 2) нормальное состояние НПС; 3) нормальная моторика пищевода и желудка; 4) своевременное и достаточное слюноотделение и пищеводный клиренс являются важными компонентами защитного механизма слизистой оболочки пищевода, в определенной степени уменьшающими вероятность развития рефлюкс-эзофагита.
Лечение больных Еще 4 февраля 2005 г. на V съезде Научного общества гастроэнтерологов России были приняты Стандарты диагностики и терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с Helicobacter pylori (3-е московское соглашение), в которых ингибиторы протонного насоса были рекомендованы к использованию в терапии кислотозависимых заболеваний. Одним из оригинальных препаратов, отвечающих современным требованиям, предъявляемым к ингибиторам протонного насоса, тогда же был признан пантопразол – производное замещенного бензимидазола, основные показатели фармакокинетики которого: биодоступность – 77%, связывание с белками плазмы на 98%, максимальная концентрация в плазме – через 2–4 ч, метаболизм – система цитохрома Р-450. Значительное достоинство пантопразола (Контролока) – большая стабильность при низких значениях рН, близких к нейтральным (по сравнению с омепразолом и лансопразолом); другое существенное отличие от этих препаратов в том, что структура радикалов находится на пиридиновом и бензомидазольном кольцах. Наряду с отмеченными выше достоинствами Контролока (пантопразола) значительными его достоинствами являются следующие: этот препарат, оказывая эффективное антисекреторное действие, посредством ингибирования кислотообразования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка, обладает и наименьшим потенциалом взаимодействия с другими препаратами, влияя на уровень базальной и стимулированной секреции соляной кислоты. Контролок наиболее эффективно ингибирует кислотообразование в желудке при рН>3 уже в течение первых 18 ч; Контролок хорошо адсорбируется, абсолютная биодоступность составляет около 77%, связывается с белками плазмы на 985, максимальная концентрация в плазме отмечается через 3 ч. Пантопразол стабилен при низких значениях рН, близких к нейтральным из-за особенностей в структуре его радикалов на пиридиновом и бензомидазольном кольцах, что позволяет рассчитывать прогнозируемые фармакокинетические свойства.
Основные рекомендации по лечению больных ГЭРБ - Независимо от стадии течения ГЭРБ лечение больных целесообразно начинать контролоком в стандартных дозировках (в зависимости от состояния больных 1–2 раза в сутки). - При наличии у больных, кроме основных, значительно беспокоящих больных симптомов, и симптомов, ассоциируемых с нарушением моторики и/или с гиперчувствительностью желудка к растяжению, а
32 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 7 | www.consilium-medicum.com |
также при наличии выраженных внепищеводных симптомов целесообразно дополнительно в первые дни лечения больных использовать прокинетики (домперидон или метоклопрамид по 10 мг 3–4 раза в день за 15 мин до приема пищи). - Целесообразно повышение качества жизни больных и соблюдение диетического питания, обычно рекомендуемого больным ГЭРБ.
Варианты ведения больных ГЭРБ после стойкого устранения симптомов и эзофагита 1. При быстром положительном эффекте – динамическое наблюдение (вопрос о дальнейшей тактике решается только при ухудшении состояния больных). 2. «Поддерживающая» терапия (для закрепления результатов в терапии) – Контролок по 40 мг утром за 30 мин до завтрака в течение 2 мес. 3. Терапия «по требованию» применяется при редких случаях появления изжоги и/или боли – один из антацидных препаратов, при более частом (более 2 раз в неделю) – Контролок в терапевтических дозах 1 раз в день. 4. «Периодическая курсовая терапия» Контролоком в терапевтических дозах при рецидивах ГЭРБ, продолжительность которой зависит от наличия/отсутствия симптомов ГЭРБ и эзофагита по данным эндоскопии. 5. При недостаточном эффекте проводится дифференцированный отбор среди больных, нуждающихся в проведении постоянной лекарственной терапии, в том числе и для проведения эндоскопической или «открытой» фундопликации по Ниссену. Примечание: проведение эрадикационной терапии H. pylori показано лишь тем больным ГЭРБ, у которых имеется хронический гастрит, ассоциированный с H. pylori, и которым не менее, чем в течение 1 года была проведена постоянная антисекреторная терапия. Длительность медикаментозного лечения больных ГЭРБ в период обострения (предполагается условно) – 4–8 нед, при необходимости лечение должно быть продолжено. Всем больным рекомендуется полностью прекратить табакокурение и улучшить качество и образ жизни. Основные критерии окончания сроков лечения больных ГЭРБ – сроки исчезновения симптомов и эндоскопических признаков эзофагита (в том числе, с заживлением эрозий и язв).
Заключение Табакокурение – один из этиопатогенетических факторов риска развития ГЭРБ, воздействие которого приводит к различным патологическим изменениям в организме человека, в том числе и к увеличению времени повреждающего действия кислоты на слизистую оболочку пищевода: количество желудочно-пищеводных рефлюксов у курильщиков табака значительно больше по сравнению с некурящими лицами, а снижение давления в области НСП до <10 мм рт. ст. предрасполагает к развитию кислотных ЖПР. Прекращение табакокурения не избавляет человека от ГЭРБ, но позволяет улучшить общее состояние больных, в том числе и в период проведения адекватного лекарственного лечения, а также уменьшить вероятность появления рецидива ГЭРБ при соблюдении больными полученных рекомендаций по улучшению образа и качества жизни, а также и рационального питания [4], рекомендуемого больным ГЭРБ. Список использованной литературы 1. Васильев Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Избранные главы клинической гастроэнтерологии. Под ред. Л.Б.Лазебника. М.: «Анахарис», 2005; с. 7–27, 414–7. 2. Васильев Ю.В. Табакокурение как возможный фактор развития хронического панкреатита и рака поджелудочной железы. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2007; 6: 78–81. 3. Grimes DS, Goddard J. Effect of cigarette smoking on gastric emptying. BMJ 1978; p. ii:460–1.
4. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь, Helicobacter pylori и табакокурение: патогенетические аспекты и лечение больных. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2008; 8: 12–8. 5. Hanson B. et al. Gastric emptying in smokers. Scand J Gastroenterol 1987; 22: 1102–4. 6. Gritz ER, Ippoliti A, Jarvik ME et al. The effect of nicotine on the delay of gastric emptying. Aliment Pharmacol Ther 1988; 2: 173–8 7. Palmer KR, Smith B, Ferrington C, Merrick MV. Smoking delays gastric emptying of solids. Gut 1989; 30: 50–3. 8. Васильев Ю.В. Диета и образ жизни больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Cons. Med. 2010; 2: 4–6. Индекс лекарственных препаратов: Пантопразол: КОНТРОЛОК (Никомед)
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 7 |
33