БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА
Болезнь Паркинсона - хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание нервной системы, клинически пцентральной роявляющееся нарушением произвольных движений Впервые описал в 1817 году лондонский врач Джеймс Паркинсон в своей книге "Эссе о дрожательном параличе".
СТАТИСТИКА
В мире насчитывается около 4 млн больных (по данных ВОЗ)
В России - не менее 300 тыс больных
Заболеваемость - от 70 до 220 человек на 100 тыс. населения (около 2% людей в общей популяции) Дебют чаще в 5-6 декаде жизни У 10% больных дебютирует в молодом возрасте (ювенильная форма <20 лет, с ранним дебютом – 20-40 лет) Риск заболеваемости растет с возрастом, не зависит от половой и расовой принадлежности, места проживания
ЭТИОЛОГИЯ
Точная причина заболевания до конца не установлена
Показано влияние наследственного фактора
аутосомно-доминантный тип (мутации гена, кодирующего αсинуклеин, на 4 и 2 хромосомах) аутосомно-рецессивный тип (мутации гена, кодирующего белок паркин на 6 хромосоме) Другие факторы выступают в роли пусковых или могут сами вызывают синдром паркинсонизма
ВТОРИЧНЫЙ ПАРКИНСОНИЗМ
1. Лекарственно-токсический экзогенные токсины (пестициды и другие химикаты) антипсихотики, нейролептики, противорвотные (метоклопрамид, опиоид-содержащие препараты и вещества) 2. Постэнцефалитический (летаргический энцефалит – энцефалит Экономо - осложнение вирусных инфекций) выраженная сомноленция, психические расстройства, симптомы паркинсонизма 3. Сосудистый (псевдопаркинсонизм) пациенты с цереброваскулярной патологией отсутствие тремора и акинезия нарушение походки, постуральная нестабильность, деменция 4. Посттравматический (ЧМТ) увеличение риска развития заболевания в 4 раза (Bower JH, Maraganore DM, et al, 2003)
Что объединяет всех этих людей?
Иоанн Павел II
Майкл Дж. Фокс
Сальвадор Дали
Оззи Осборн
Мохаммед Али
Адольф Гитлер
Эрих Хоннекер
Мао Дзедун
ФИЗИОЛОГИЯ ДВИЖЕНИЯ
ПИРАМИДНАЯ СИСТЕМА
ЭКСТРАПИРАМИДНАЯ СИСТЕМА
обеспечивает произвольное сокращение той или иной мышцы, приводя к тому или иному движению
обеспечивает двигательный акт в целом, контролируя участие механизмов, регулирующих последовательность, силу и длительность мышечных сокращений и выбор необходимых мышц делает двигательный акт непроизвольным, автоматизированным, значительно снижая мышечные энергозатраты на его выполнение
ФИЗИОЛОГИЯ ДВИЖЕНИЯ
Стриопаллидарная система
Паллидум (паллидарная система: бледный шар, черное вещество, красное, субталамическое ядра) более «древняя» филогенетически, доминирует в новорожденных и детей, уступая с возрастом действую стриарной системы отвечает за мощные по объему и силе движения, «щедрые, расточительные» с большими энергозатратами
Стриатум (стриарная система: хвостатое ядро, скорпула)
более «молодая», созревает с возрастом и доминирует во взрослом возрасте отвечает за привычные, четкие, автоматизированные движения, энергетически расчетливые, «скупые»
ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В ЭКСТРАПИРАМИДНОЙ СИСТЕМЕ Работа паллидарной и стриарной систем уравновешивается тормозными и возбуждающими влияниями с помощью нейромедиаторов посредством принципа «обратной связи»
Основной нейромедиатор в экстрапирамидной системе – дофамин Дофамин вырабатывается нейронами головного мозга, а также надпочечниками (предшественник норадреналина) Физиологическими антагонистами дофамина экстрапирамидной системе являются ацетилхолин и ГАМК.
в
ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В ЭКСТРАПИРАМИДНОЙ СИСТЕМЕ
Дофамин - играет роль стимулирующего нейромедиатора, способствующего повышению двигательной активности, уменьшению двигательной заторможенности и скованности, снижению гипертонуса мышц.
РАБОТА В НОРМЕ Дофаминэргические нейроны черного вещества
Тормозной эффект ГАМКэргических нейронов стриатума на домаминэргические нейроны паллидума
Уменьшение тормозного влияния стриатума
Паллидарная система
ГАМК стрионигральный путь
нигростриарный путь дофамин
Стриарная система
РАБОТА ПРИ ПАТОЛОГИИ Доминирующее влияние паллидарной системы
Угнетение влияний стриатума
Паллидарная система ГАМК
гиперкинезия-гипотония (хорея, атетоз, дорсионная дистония)
дофамин
Стриарная система
РАБОТА ПРИ ПАТОЛОГИИ Доминирующее влияние стриарной системы
Угнетение влияний паллидума
гипокинезия-гипертония (акинезия, ригидность, тремор)
Паллидарная система
ГАМК
дофамин
Стриарная система
ПАТОГЕНЕЗ
В основе патогенеза - гибель дофаминсодержащих нейронов черной
субстанции,
приводящая
к
снижению
активности
нигростриарного пути
В основе гибели нейронов – генетическая предрасположенность, а также воздействие различных нейротоксинов, образующихся в самих дофаминовых нейронах, в частности, МФТП (англ. MPTP) и свободных радикалов, приводящее к повреждению дофаминовых нейронов, истощению в них запасов дофамина, нарушению их трофики и в конечном итоге гибели нейронов
Симптомы болезни проявляются лишь после угасания 80-90% дофаминэргической активности
СИМПТОМЫ ПОРАЖЕНИЯ Нарушения мышечного тонуса расстройства непроизвольных движений
и
Поражание паллидарной системы
Поражение стриарной системы
гипокинезия-гипертония
гиперкинезия-гипотония •
Расстройство произвольных движений (гиперкинезы)
•
Расстройство произвольных движений (гипокинезия-акинезия )
-
атетоз
Критерии
•
Нарушение мышечного тонуса (ригидность)
-
спастическая кривошея и торсионная дистония
•
Тремор
-
гемибаллизм (напоминает миоклонии)
- хорея
СИМТОМЫ БОЛЕЗНИ
Акинезия
Ригидность
Тремор
С начала болезни симптомы возникают одностороннне
СИМТОМЫ БОЛЕЗНИ
Акинезия
Медленное
снижение
подвижности
больного
(гипокинезия
акинезия)
Бедность
движений.
Все
движения
крайне
медленны
и
незавершены
Гипомимия (маскообразное лицо), монотонная и дизартричная речь (из-за ригидности и тремора языка)
Трудности начала движения (трудности при начале ходьбы и остановки, семенящая походка)
СИМТОМЫ БОЛЕЗНИ
Ригидность
В противоположность спастическому повышению тонуса (после инсульта) – вязкое воскоподобное сопротивление всем пассивным движениям. Мышцы не расслабляются.
При пассивных движениях отмечается ступенеобразное снижение тонуса в мышцах антагонистах (феномен зубчатого колеса)
СИМТОМЫ БОЛЕЗНИ
Тремор
Пассивное дрожание (тремор покоя) частотой 3-6 Гц, исчезает при во время движений
Движения типа «скатывания пилюль» или «счета монет»
Иногда отмечается отсутствие тремора при болезни Паркинсона (дрожательный паралич без дрожания)
ПОЗДНИЕ «немоторные» СИМТОМЫ БОЛЕЗНИ
Нарушения сна (дневная сонливость, бессонница)
Снижение
мотивации,
ангедония,
хроническая
депрессия
(разрушение дофаминовых нейронов лимбической системы)
Снижение памяти, интеллекта и деменция – у 2/3 б-ных (разрушение дофаминовых нейронов лобных долей)
Галлюцинации, психоз, хронический делирий
Вегетативные нарушения (нарушение моторики ЖКТ - запоры, недержание
мочи,
эректильная
постуральная гипотензия)
дисфункция,
потливость,
СИМПТОМЫ БОЛЕЗНИ
Тремор
СИМПТОМЫ БОЛЕЗНИ
Тремор нижней челюсти
СИМПТОМЫ БОЛЕЗНИ
Амимия, гипокинезия
СИМПТОМЫ БОЛЕЗНИ
Амимия, брадикинезия
СИМПТОМЫ БОЛЕЗНИ
Микрография
СИМПТОМЫ БОЛЕЗНИ
Тремор, кукольная походка, постуральная неустойчивость
ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЯ
Клинико-диагностические критерии Банка головного мозга общества БП Великобритании (UKPDS) Шаг 1 С-м паркинсонизма
наличие гипокинезии наличие хотя бы одного из следующих: мышечная ригидность, тремор покоя, постуральная неустойчивость
Шаг 2 Критерии исключения б-ни Паркинсона
исключение вторичного паркинсонизма
Шаг 3 Критерии, подтверждающие б-нь Паркинсона
одностороннее начало проявлений наличие тремора покоя хорошая реакция на Л-ДОФА прогрессия болезни эффект в течение 5 лет и наличие дискинезий от Л-ДОФА длительное течение заболевания (10 лет и более)
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ
Фармакотерапия
Медико-социальная реабилитация
Нейрохирургическое лечение
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ
Медико-социальная реабилитация Должна в достаточной мере обеспечивать адекватное качество жизни пациентов, в том числе сохранять способность к профессиональной деятельности
Физиотерапия (модуляция дофаминэргической системы) Лечебная физкультура (расширение двигательной
Трудотерапия
(максимальное
Психотерапия
(уменьшение
поддержание профессиональных и бытовых навыков) активности пациента)
родственникам)
сохранение депрессии
и
активности,
профессиональной тревоги,
Школы для пациентов и их родственников
помощь
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ
Нейрохирургическое лечение
В настоящее время относительными показаниями к нейрохирургическому лечению являются: Низкая эффективность лекарственной терапии или индивидуально низкая чувствительность к ней Выраженные побочные эффекты медикаментозного лечения, не позволяющие наращивать дозу или заставляющие отказаться от медикаментозного лечения Резко выраженный тремор, ригидность и брадикинезия вне действия терапии, грубо нарушающие бытовую адаптацию больного Деструктивные вмешательства (стереотаксическая деструкция) Хроническая электростимуляция подкорковых структур Нейротрансплантация Шток В.Н., Федорова Н.В., 2002
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
Нейропротективная терапия
•
средства с антиоксидантным эффектом (альфа-токоферол, тиоктовая кислота, десфероксамин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В, разбавленный раствор перекиси водорода) агонисты дофаминовых рецепторов ингибиторы транспорта дофамина антагонисты возбуждающих аминокислот (амантадин, будипин, ремацемид, ри-лузол) трофические факторы (глиальный нейротрофический фактор, мозговой фактор роста, фибробластный фактор роста) противовоспалительные средства (ингибиторы синтетазы азота, иммунофилины, талидомид)
предшественники дофамина (леводопа) блокаторы возбуждающего влияния глутамата на NMDA-рецепторы (амантадин и его аналоги) средства снижающие катаболизм уже образованного дофамина в неповрежденных дофаминергических нейронах (ингибиторы МАО типа В, ингибиторы КОМТ) агонисты дофаминовых рецепторов, непосредственно стимулирующие постсинаптические рецепторы (бромокриптин, пирибедил, прамипексол) антихолинергические препараты блокаторы обратного захвата дофамина пресинаптическими структурами (трициклические антидепрессанты).
Симптоматическая терапия
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
Антихолинергические препараты (циклодол, паркопан, акинетон) – снижают активность холинэргической системы в условиях ее преобладания над дофаминэргической, восстанавливая баланс между ними воздействуют преимущественно на тремор вызывают снижение когнитивных функций (опасно использовать у пожилых пациентов повышение ВГД (глаукома), сухость рта, атония кишечника и мочевого пузыря (запоры и задержка мочи), тахикардия
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
Антагонисты возбуждающих аминокислот (амантадин -ПК-Мерц Merz Pharma, мидантан, симметрел) - ингибитор NMDAрецепторов) – нейропротективный эффект, увеличивает выделение дофамина и угнетает его обратный захват
психические расстройства, галлюцинации
расстройства сна (ночные кошмары)
Тахикардия
сухость в орту, тошнота
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
Ингибиторы МАО типа В (селегилин - Ebewe Pharma, юмекс, депренил) – необратимо ингибирует фермент МАО-В, окисляющую дофамин до альдегида, повышает концентрацию дофамина в ЦНС, ингибирует обратный захват дофамина. Возможное нейропротекторное действие (антиоксидантный эффект). Назначают на ранней стадии и как адъювант на поздней нарушение цикла сон-бодрствование (бессонница, сонливость, яркие сновидения)
головные боли
возбудимость, раздражительность, развитие психозов
Моноамины мозга: синтез, реакции MAO ТИРОЗИН ДОФА MAO-B ДОФАМИН
АЛЬДЕГИД
ГОМОВАНИЛИНОВАЯ КИСЛОТА 5-ГИДРОКСИИНДОЛ-3-УКСУСНАЯ КИСЛОТА
+ +
+
MAO-A СЕРОТОНИН 5-ГИДРОКСИТРИПТОФАН ТРИПТОФАН
АЛЬДЕГИД
ингибиторы МАО-В
+
ингибиторы МАО-А
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
Препараты рефлекторного действия (рефлекторные регуляторы нейротрансмиттерных взаимодействий) Паркон (низкоконцентрированная перекись водорода в виде назального спрея) – Паркинфарма с 2001 г.
Основой терапевтической активности служит формирование рефлекторных ответов в области проекций рецепторов носовой полости в ЦНС (гипоталамус, базальные ганглии) при эндоназальном введении Предполагается ингибирующее влияние активных форм кислорода на активность МАО, в первую очередь МАО типа В. Индукция эндогенных механизмов ингибирования МАО типа А гипоталамуса, с чем возможно связан антидепрессивный эффект в большей степени воздействует на ригидность и гипокинезию, чем на тремор
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
Препараты Л-ДОФА (англ. леводопа) предшественник дофамина, проникает через ГЭБ и превращается в дофамин с помощью фермента ДОФА-декарбоксилазы (ДДК). В кровотоке трансформируется 80-90% Л-ДОФА и только 10% проникает через ГЭБ. Карбидопа ингибирует периферическую ДДК Комбинированные препараты: Наком (Lek), Синимет СR (Merck), Мадопар HBS, Ds (Roche), Дуодопа (Solvay Pharma), Дуэллин (Egis), Тремонорм (совместное производство "Teva", Израиль и "Скопинфарм", Россия) Мукуна жгучая (Mucuna pruriens) – вьющееся растение семейства бобовых, растет в тропиках. Семена содержат терапевтические дозы Л-ДОФА
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ ингибиторы) тормозит биотрансформацию леводопы до ее проникновения мозг, увеличивают период полужизни леводопы. Обычно назначаются совместно с препаратами леводопы, карбидопы. Позволяют снизить дозу леводопы, увеличивают длительность эффекта и периодов "включения". Толкапон (Тасмар), Энтакапон (Комтан), Сталево (леводопа+ карбидопа+ ингибитор КОМТ - Orion Pharma) бессонница, тошнота, анорексия, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз (гепатотоксичность!) после резкого снижения дозы или отмены противопаркинсонических препаратов — злокачественный нейролептический синдром (ригидность мышц, повышение температуры, изменения психического состояния);
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
Агонисты
дофаминовых
рецепторов
–
стимулируют
D2-
дофаминовые рецепторы в стриатуме Обычно назначаются совместно с препаратами леводопы, карбидопы.
Эрголиновые агонисты (бромокриптин, лизурид)
Неэрголиновые агонисты (пирибедил, прамипексол, ропинирол, ротиготин). Реже вызывают побочные эффекты
Рекомендованы в виде базовой монотерапии на ранних стадиях заболевания
Отмечены нейропротективный эффект, улучшение когнитивных функций и уменьшение проявлений депрессии
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ
Лечение начинают не позднее первого года болезни, когда есть уверенность в диагнозе
На ранних стадиях начинают с монотерапии (ингибиторы МАО-В, амантадин, агонисты дофаминовых рецепторов)
Нелекарственные методы, селегилин (если не нарушено качество жизни)
Учитывается
возраст
пациента
и
сохранность
когнитивных
функций
Применение препаратов леводопы только на поздних стадиях болезни (отсроченное назначение)
ОСНОВНАЯ ТАКТИКА ТЕРАПИИ
Пациенты >70 лет наличие когнитивных расстройств
Пациенты 50-70 лет отсутствие когнитивных расстройств
агонисты ДА-рецепторов амантадин холинолитик селегилин
• •
препараты Л-ДОФА +агонисты ДА-рецепторов
ПАТОМОРФОЗ БОЛЕЗНИ ОСЛОЖНЕНИЯ ТЕРАПИИ
Длительное прогрессирующее течение заболевания и терапия леводопой приводят к дегенерации дофаминергических нейронов и изменению состояния ДА-рецепторов, вызывая: Моторные флюктуации (феномен истощения эффекта дозыукорочение продолжительности действия разовой дозы леводопы Феномен «включение-выключение» (on-off) – внезапное быстрое наступление эффекта, и такое же быстрое прекращение действия препарата Застывание – внезапная утрата двигательной активности на несколько секунд или минут Лекарственные дискинезии (эффекты стриатума)
–
хореиформные
гиперкинезы
Дискинезии периода «включения», «выключения», двухфазные дискинезии
ДИСКИНЕЗИИ
Лекарственные дискинезии
ДИСКИНЕЗИИ
Тяжелые двухфазные дискинезии. Периодов включения и выключения
ПЕРИОД "off"
Период выключения при ювенильном паркинсонизме
ПЕРИОД "on"
Период включения при ювенильном паркинсонизме
КОРРЕКЦИЯ МОТОРНЫХ ФЛЮКТУАЦИЙ
изменения однократной и суточной дозы
изменения кратности приема лекарственных средств в течение суток
назначение
ДОФА-содержащих
средств
в
форме
обеспечивающей пролонгированное или быстрое действие (Синемет CR, Мадопар HBS, Ds)
комбинированное назначение препаратов разных групп (агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы КОМТ, ингибиторы МАО типа В)
ДРУГИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕВОДОПЫ
Тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, сухость во рту
Ортостатическая гипотензия
Нарушения сна
Спутанность сознания, галлюцинации и психозы, депрессии с риском суицида
ПРЕИМУЩЕСТВА ДОФАМИНОВЫХ АГОНИСТОВ
Нейропротективный эффект (замедление темпа нейродегенерации) Позитивное влияние на когнитивные функции, уменьшение проявлений депрессии Переносимость значительно лучше, чем у препаратов леводопы На ранних стадиях заболевания при использовании в виде монотерапии наблюдается отчетливое улучшение двигательной активности (в среднем на 20%); 50 - 60% таких больных не нуждаются в назначении препаратов леводопы к концу третьего года лечения На поздних стадиях болезни (в сочетании с леводопой) использование приводит к сокращению общей длительности периодов «выключения» на 30 - 40%, "сглаживаются" двигательные флюктуации, а также позволяет снизить общую суточную дозу леводопы на 25-30%
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ДОФАМИНОВЫХ АГОНИСТОВ
Тошнота, рвота, диспепсия (запор), боли в животе, сухость во рту
Ортостатическая гипотензия
Дневная сонливость, атаки сна
Сердечные аритмии
Психиатрические (галлюцинации, кошмары, психозы)
НЕТРАДИЦИОННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
Заместительная терапия тестостероном имеет положительный результат у мужчин с БП (исследование 10 мужчин с БП, применение трансдермального симптоматики)
АндроГеля
в
течение
3
мес
вызвало
уменьшение
Любители острых ощущений, искатели приключений реже страдают болезнью Паркинсона (Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry )
Курение и употребление кофе снижают риск болезни Паркинсона
(предполагается, что никотин и кофеин оказывают защитное действие на дофаминовую систему мозга)
ПРОГНОЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ
В целом прогноз условно неблагоприятный Больные, не получающие терапии, в среднем теряют возможность обслуживать себя самостоятельно через 8 лет от начала заболевания, а через 10 лет становятся прикованными к постели Адекватная терапия замедляет развитие ряда симптомов, ведущих к потере трудоспособности больных Тем не менее, в каждом конкретном случае скорость прогрессирования заболевания различна (при относительно раннем развитии болезни быстрее всего прогрессируют симптомы нарушения двигательной активности, а при появлении первых симптомов заболевания у лиц 70 лет и старше на первый план выходят психические расстройства)