Hot topics in pulmonology by Takeda accounts

том 5 • выпуск 15

HOT TOPICS IN RESPIRATORY MEDICINE Под редакцией

Marc Miravitlles

ХОБЛ: комплексное заболевание

выходит три раза в год • ISSN 1973-9664 • www.hottopicsin.com

Фенотипы хронической обструктивной болезни легких

Роль хронического бронхита в патогенезе хронической обструктивной болезни легких Роль бронхиального и системного воспаления в патогенезе хронической обструктивной болезни легких Рофлумиласт в терапии хронической обструктивной болезни легких

RM n15 Copertina RUSSO.indd 2

Massimo Pistolesi, Francesca Bigazzi, Lucia Cestelli, Matteo Paoletti, Gianna Camiciottoli

Maria Montes de Oca

John R. Hurst

José Luis Izquierdo, Jesús Aparicio

11/04/12 09.22

RM n15 Copertina RUSSO.indd 1

11/04/12 09.22

Hot Topics in Respiratory Medicine

том 5 • выпуск 15

ХОБЛ: комплексное заболевание

www.hottopicsin.com

RM 15 RUSSO.indd 1

11/04/12 09.24

Авторы

Jesús Aparicio, PhD

Maria Montes de Oca, MD, PhD

Medical Department Nycomed Pharma S.A. (Spain) Madrid, Spain E-mail: jesus.aparicio@nycomed.com

Francesca Bigazzi, MD

Professor Pulmonary Department Universidad Central de Venezuela Hospital Universitario de Caracas Caracas, Venezuela E-mail: mmdeoca@cantv.net

Gianna Camiciottoli, MD

Section of Respiratory Medicine Department of Internal Medicine University of Florence Careggi University Hospital Florence, Italy E-mail: f.bigazzi@virgilio.it

Section of Respiratory Medicine Department of Internal Medicine University of Florence Careggi University Hospital Florence, Italy E-mail: g.camiciottoli@dac.unifi.it

Lucia Cestelli, MD

Section of Respiratory Medicine Department of Internal Medicine University of Florence Careggi University Hospital Florence, Italy E-mail: l.cestelli@inwind.it

Matteo Paoletti, PhD Section of Respiratory Medicine Department of Internal Medicine University of Florence Careggi University Hospital Florence, Italy E-mail: matteo.paoletti@unifi.it

Massimo Pistolesi, MD Professor of Respiratory Medicine Section of Respiratory Medicine Department of Internal Medicine University of Florence Careggi University Hospital Florence, Italy E-mail: massimo.pistolesi@unifi.it

John R. Hurst, PhD, FRCP Academic Unit of Respiratory Medicine University College London Royal Free Hospital London, UK E-mail: j.hurst@medsch.ucl.ac.uk

Под редакцией

José Luis Izquierdo, MD

Chief of Pneumology, Associate Professor Department of Pneumology Universidad de Alcalá de Henares Hospital Universitario de Guadalajara Guadalajara, Spain E-mail: jlizquierdo@sescam.org

Актуальные темы в области респираторной медицины выходит три раза в год FBCommunication s.r.l. Via Mascherella, 19 41121 Modena - Italy Тел. +39-0594270122 - Факс +39-0594279368 e-mail: info@fbcommunication.org www.fbcommunication.org Перевод по тексту: COPD: a complex disease M. Pistolesi, F. Bigazzi, L. Cestelli, et al. Авторское право © 2010 Русское издание © 2012 Все права охраняются законом. Воспроизведение полностью или частично, хранение в базах данных и информационно-поисковых системах, передача в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения издателя запрещаются.

Marc Miravitlles, MD

Senior Investigator Servei de Pneumologia, Institut Clínic del Tòrax Hospital Clínic Barcelona, Spain E-mail: MARCM@clinic.ub.es

Перевод Марина Хазан Литературный редактор к.б.н. Наталия Куликова Ответственный редактор Daniela Uhlmann Иллюстратор Alter Edom – Падуя (Италия) Дизайн Studio Apotema – Колоньо-Монцезе, Милан (Италия) Набор AG di Gozzi Daniele – Модена (Италия) Печать Grafiche Zanini – Болонья (Италия) ISBN 978-88-6450-124-6

Редактор проекта Fulvio Bruno

RM 15 RUSSO.indd 2

Отпечатано: Aпрель 2012 г.

11/04/12 09.24

Содержание Предисловие

Фенотипы хронической обструктивной болезни легких

M. Pistolesi, F. Bigazzi, L. Cestelli, M. Paoletti, G. Camiciottoli 7

- Состояние и история вопроса

- Данные современных источников

- Литература 10

Роль хронического бронхита в патогенезе хронической обструктивной болезни легких

M. Montes de Oca 12

- Хронический влажный кашель 12 - Литература 15

Роль бронхиального и системного воспаления в патогенезе хронической обструктивной болезни легких

J.R. Hurst 17

RM 15 RUSSO.indd 3

- Хроническая обструктивная болезнь легких как хроническое воспалительное заболевание

- Системное воспаление

11/04/12 09.24

- Воспаление дыхательных путей и системное воспаление в фазе обострения

- Практическое значение количественного измерения степени активности воспаления: биологические маркеры

- Выводы 20 - Литература 20

Рофлумиласт в терапии хронической обструктивной болезни легких

J.L. Izquierdo, J. Aparicio 22

- Фармакологическая характеристика рофлумиласта

- Рофлумиласт в терапии

- Выводы

- Литература

Указатель 29

ОТ РЕДАКЦИИ Цель публикаций FBCommunication – служить врачу источником полноценных и современных сведений по его специальности. Они не предназначены для использования ни в качестве “сборника” готовых диагнозов, ни как источник рекомендаций по лечению тех или иных заболеваний без консультации с врачом. Приводимые сведения не должны рассматриваться как основа для постановки диагноза и выбора лечения. Во всех случаях необходимо советоваться с врачом. Готовя материалы к публикации, авторы, редакторы, рецензенты, издатель и все, кто участвовал в работе над ними, старались сделать публикуемую информацию по возможности точной, соответствующей современным представлениям и общепринятым стандартам. В то же время, поскольку медицина постоянно развивается, авторы, издатель и редакционная коллегия не могут гарантировать точность во всех отношениях и полноту сведений на день публикации и не несут ответственности за допущенные неточности, неполноту публикуемых сведений и последствия их использования. Редакция не несет ответственности за ущерб и убытки, понесенные в связи с ненадлежащим использованием материалов публикации.

RM 15 RUSSO.indd 4

11/04/12 09.24

Предисловие Схема терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) традиционно опирается на препараты, предназначенные для лечения бронхиальной астмы. Такая аномальная ситуация сложилась по двум причинам: с одной стороны, – из-за крайней скудости имевшихся знаний о физиопатологии и фармакологии ХОБЛ, с другой – из-за бытовавшего заблуждения, согласно которому в основе патогенеза всех обструктивных болезней легких лежат одни и те же механизмы. Соответственно этим представлениям в рекомендациях совета «Всемирная инициатива по борьбе с обструктивными болезнями легких» (Global Initiative for Obstructive Lung Disease, GOLD) предложена пошаговая схема медикаментозной терапии ХОБЛ, в точности повторяющая схему терапии астмы в рекомендациях «Всемирной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой» (Global Initiative for Asthma, GINA). К счастью, в последние годы появились новые препараты, учитывающие особенности патогенеза ХОБЛ. Важно понимать, что ХОБЛ – многоликий нозологический комплекс, за краткостью своей аббревиатуры скрывающий большое разнообразие клинических форм. Одна из них – хронический продуктивный кашель – как правило, служит предвестником обострений и раннего угасания легочной функции. Как показывают исследования, новый пероральный противовоспалительный препарат рофлумиласт, созданный с учетом специфики ХОБЛ, улучшает функцию легких и снижает риск обострений у больных с тяжелой степенью ХОБЛ и продуктивного кашля, причем эффект сохраняется даже при назначении совместно с бронходилататорами продленного действия. Эти результаты открывают новые горизонты в лечении больных, страдающих тяжелыми формами ХОБЛ. Нет сомнения, что развитие терапии ХОБЛ будет идти в направлении поиска препаратов, принимаемых внутрь один раз в день, поскольку именно этот режим обеспечивает наиболее быстрое соблюдение пациентом схемы лечения. Такие препараты – это шанс и для тех больных, которые уже испробовали разнообразные ингаляторные устройства. Вместе с тем, следует учитывать, что большинство пациентов находятся в пожилом возрасте, принимают большое число разнообразных препаратов, а срок терапии таких больных пожизненная. Сегодня арсенал средств для лечения ХОБЛ уже не ограничивается одним наименованием. Поэтому подбор препаратов должен производиться индивидуально с учетом особенностей конкретного больного, как это принято для гипертензии, диабета и других хронических синдромов. Мarc Miravitlles Под редакцией

RM 15 RUSSO.indd 5

11/04/12 09.24

RM 15 RUSSO.indd 6

11/04/12 09.24

Фенотипы хронической обструктивной болезни легких assimo Pistolesi, Francesca Bigazzi, Lucia Cestelli, Matteo Paoletti, M Gianna Camiciottoli

Реферат Неполностью обратимое нарушение легочной вентиляции, выявляемое при спирометрии как снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), – следствие патологий различного генеза, совокупно обозначаемых как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Ряд наблюдений прошлых лет, подтвержденных в работах последнего времени, показывает, что для ХОБЛ характерна неоднородность клинических, функциональных, рентгенологических и патоморфологических признаков, отражающих разные патофизиологические механизмы экспираторной обструкции. Компьютерная томография у больных ХОБЛ позволяет обнаружить in vivo разнообразные патологические изменения и дифференцировать нарушения с преобладающей респираторной обструкцией от нарушений с преобладающей эмфизематозной деструкцией. Для понимания результатов клинических исследований, обоснования подходов к клиническому ведению больных и развития знаний о ходе заболевания большое значение имеет разработка стандартной классификации нозологических единиц ХОБЛ.

СОСТОЯНИЕ И ИСТОРИЯ ВОПРОСА В 2010 г. приоритетным направлением развития респираторной медицины провозглашено изучение клинических нозологических единиц ХОБЛ и выработка определений, позволяющих их идентифицировать [1]. Вместе с тем, гетерогенная природа ХОБЛ в различных аспектах – клиническом, функциональном, патоморфологическом – уже хорошо известна из работ как минувшего столетия, так и последних лет. В 1966 г. Бенджамином Барроузом с соавт. [2] описаны клинические, функциональные и рентгенологические особенности, позволяющие проводить прижизненную дифференциацию больных ХОБЛ, у которых на вскрытии обнаруживаются характерные признаки деструкции легочной паренхимы, от тех, у кого выявляемые посмертно изменения локализуются в дыхательных путях. Степень посмертной паренхиматозной деструкции положительно коррелирует с рентгенологической картиной эмфиземы, показателем общей емкости легких и возрастом. И наоборот, тяжесть деструкции легочной паренхимы отрицательно коррелирует с рентгенологическими признаками легочного воспаления, количеством отделяемой мокроты, содержанием двуокиси углерода (CO2) в

Hot Topics in Respiratory Medicine - том 5 • выпуск 15 © FBCommunication - Modena (Italy) Cite this article as: Pistolesi M, Bigazzi F, Cestelli L, Paoletti M, Camiciottoli G. Фенотипы

хронической обструктивной болезни легких.

Hot Topics Respir Med 2010;5(15):7-11. E-mail: massimo.pistolesi@unifi.it

артериальной крови и величиной диффузионной способности легких по монооксиду углерода (CO) [2]. У всех больных при жизни наблюдалась выраженная необратимая обструкция дыхательных путей, а смерть наступала от дыхательной недостаточности, однако статистически значимая корреляция между объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и (при вскрытии) тяжестью и распространением эмфиземы отсутствовала [2]. По данным этих авторов, среди больных ХОБЛ можно выделить худых пациентов с бочкообразной грудной клеткой и гипертрофией вспомогательной дыхательной мускулатуры, выдыхающих через сжатые губы. У таких больных отсутствует хронический кашель с гнойной мокротой, а газы артериальной крови свидетельствуют об умеренной гипоксемии в покое и нормальном или несколько повышенном содержании CO2. Прогрессирование дыхательной недостаточности у них не приводит к нарушениям функции правых камер сердца вплоть до терминальной стадии заболевания и, соответственно, у таких больных редко образуются гравитационные отеки. Напротив, у других пациентов отмечали частые обострения с выделением гнойной мокроты, тяжелой гипоксемией в сопровождении цианоза и более высоким содержанием CO2. В этом случае развивались легочная гипертензия и хроническое легочное сердце без выраженных отклонений статических дыхательных объемов и диффузионной способности. Термины «тип А» (так называемые «розовые пыхтельщики») и «тип В» («синие отечники») предложены Burrows с соавт. с тем, чтобы в когорте больных с хронической дыхательной обструкцией вариант с преобладающей эмфиземой отличать от варианта с преобладающим хроническим

RM 15 RUSSO.indd 7

11/04/12 09.24

бронхитом (ХБ) [2]. В дальнейшем они утратили свою нозологическую ценность и без серьезного анализа были полностью забыты. Тот факт, что у одного и того же пациента нередко присутствуют и хронический обструктивный бронхиолит и деструкция легочной паренхимы, способствовало появлению и введению в практику термина «ХОБЛ», который стали распространять на всю совокупность больных с хронической необратимой бронхиальной обструкцией [3]. Этот термин позволил ученым говорить на одном языке и сформировать более ясное представление в обществе и государстве об одном из главных сегодняшних и будущих факторов заболеваемости и смертности. Вместе с тем, широко принятая практика диагностики, классификации и оценки прогрессирования заболевания, опираясь на данные одной лишь спирометрии (ОФВ1, форсированной жизненной емкости легких – ФЖЕЛ), как это предусмотрено последними рекомендациями, не позволяет охватить все разнообразие форм ХОБЛ [4-6]. Совокупность механизмов патогенеза ХОБЛ принято обозначать как нарушение легочной вентиляции. Эта формулировка отражает существующую неточность в дифференциации (по клиническим, функциональным и рентгенологическим признакам) характерного для ХБ возрастания бронхиального сопротивления, вызванного воспалением и склерозированием бронхов, от повышения легочной растяжимости, характерной для эмфиземы и обусловленной деструкцией паренхимы [6]. В зависимости от патогенеза бронхиальная обструкция при ХОБЛ поразному реагирует на терапию, что, по-видимому, объясняет путаницу в результатах последних клинических исследований [7,8]. Функциональная и патоморфологическая неоднородность Kim с соавт. [9] показали, что при панлобулярной эмфиземе наблюдаются более высокие показатели растяжимости легкого, чем при центролобулярной. По данным Saetta с соавт. [10], панлобулярная и центролобулярная эмфизема могут присутствовать изолированно или соседствовать у одного и того же больного. Вместе с тем, даже при наличии сразу двух вариантов поражения легочной паренхимы один из видов эмфиземы всегда преобладает. Механические свойства легкого меняются в зависимости от того, какой из двух типов эмфиземы является доминирующим. Показано, что снижение эластической тяги легкого, отмечаемое у больных эмфиземой, возрастает по мере распространения панлобулярной, но не центролобулярной эмфиземы. Кроме того, наличие панлобулярной эмфиземы и воспалительных изменений бронхиол, характерных для больных с преобладанием ХБ, находится в обратной зависимости [10]. Неоднородность картины поражения легочных сосудов При различных вариантах нарушения легочной вентиляции наблюдается разная картина вовлечения легочных сосудов. Принято считать, что хроническое легочное сердце чаще встречается у больных с клинической картиной ХБ, чем эмфиземы [2]. Как показывают исследования Hale с соавт. [11], в легких курильщиков происходит увеличение числа и толщины артерий мышечного типа диаметром менее 200 микрон. Увеличение толщины объясняется гипертрофией мускулатуры медии и фиброзом

интимы. Эти изменения отмечались только в тех областях легких, где имелись признаки патологии дыхательных путей и центролобулярной эмфиземы, и, напротив, отсутствовали в области панлобулярной эмфиземы [11]. Как показывают данные исследования Andoh с соавт. [12] у больных, скончавшихся от хронического легочного сердца, если при жизни в клинической картине преобладал ХБ, то при вскрытии у таких больных обнаруживали перибронхиолярный и периваскулярный фиброз. Напротив, в случае эмфиземы степень перибронховаскулярного фиброза не отличалась от таковой у лиц с нормальной легочной функцией, умерших от случайных причин [12]. Периваскулярный фиброз у больных ХБ пространственно совмещался с перибронхиальным и поражал только сосуды, прилегающие к окруженным фиброзной тканью бронхиолам [12]. Эти данные могут указывать на то, что хроническое воспаление способно напрямую распространяться от бронхиол к прилегающим артериолам, а легочная гипертензия и, как следствие, хроническое легочное сердце у больных с преобладающим ХБ, возможно, являются результатом этих процессов. У пациентов с преобладающей эмфиземой развитие хронического легочного сердца на поздних стадиях болезни можно объяснить прогрессирующим разрушением капилляров межальвеолярных перегородок в сочетании с тяжелой гипоксией. С такими представлениями согласуются данные Schulman и соавт. [13], согласно которым у больных с изолированными формами эмфиземы возрастание легочного сосудистого сопротивления тесно коррелирует со снижением диффузионной способности легких – самым точным функциональным показателем, позволяющим в прижизненном тесте определить степень анатомической деструкции легочного микрососудистого русла. В целом, как показывают результаты упомянутых исследований, у больных с преобладанием ХБ преимущественным типом структурных поражений сосудов являются фиброз интимы, гипертрофия медии, воспалительная инфильтрация и периваскулярный фиброз, а у пациентов с преобладанием эмфиземы среди анатомических поражений главенствует деградация сосудистого русла. Патологические изменения легочных сосудов функционально отражаются в тех или иных отклонениях показателя диффузионной способности, всегда ярче выраженных у пациентов с преобладанием эмфиземы, а рентгенологически – в разнообразных изменениях легочного сосудистого рисунка. Рентгеновские данные в сочетании с оценкой состояния сердца, дыхательных путей, объема и плотности легких способны существенно прояснить основной механизм патогенеза, приведший к формированию хронической дыхательной обструкции [14].

ДАННЫЕ СОВРЕМЕННЫХ ИСТОЧНИКОВ Определение фенотипа хронической обструктивной болезни легких методом компьютерной томографии Компьютерная томография (КТ) позволяет in vivo получить точную информацию о лежащих в основе ХОБЛ патологических изменениях в легких и их влиянии на легочную функцию [15-17]. Гетерогенность изменений при ХОБЛ показана на большой выборке

8 Hot Topics Respir Med том 5 • выпуск 15 ISSN 1973-9664

RM 15 RUSSO.indd 8

11/04/12 09.24

больных, которым после обострения ХОБЛ была выполнена КТ [18]. Данные других исследований, проведенных на меньших выборках, показывают, что среди страдающих ХОБЛ пациентов степень бронхиальной обструкции, гиперинфляции и снижения диффузионной способности выше у лиц с подтвержденной КТ эмфиземой [19,20]. При этом выраженность в баллах хронических воспалительных изменений по данным рентгенографии грудной клетки отрицательно коррелирует с распространением и тяжестью эмфиземы по данным КТ [19]. Таким образом, в отсутствие эмфиземы преобладающим типом поражения может являться воспаление дыхательных путей. С этим согласуются данные O’Donnell с соавт. [21], обнаруживших, что у больных ХОБЛ число нейтрофилов в индуцированной мокроте тесно коррелирует со степенью дыхательной обструкции, но не с тяжестью эмфиземы, определяемой по величине диффузионной способности и по данным КТ. Большая часть исследований ХОБЛ на материале КТ посвящена тяжести и распространению эмфиземы, а не процессам воспаления и склерозирования дыхательных путей. Показано, что количественное измерение утолщения бронхиальной стенки в сочетании с данными о распространении эмфиземы позволяет дифференцировать пациентов с преобладающей деструкцией паренхимы от тех, у кого преобладает поражение дыхательных путей [15,22-25]. В целом, данные указывают на то, что у больных с клинической и функциональной картиной ХБ нарушение легочной вентиляции связано с бронхиальным воспалением и склерозированием, о чем свидетельствует заметное на КТ утолщение стенки бронхов. Напротив, у лиц с клинической и функциональной картиной эмфиземы оно сопряжено с деструкцией легочной паренхимы, что определяется на КТ как процентная доля областей ослабленной васкуляризации. Показано также, что вклады утолщения бронхиальной стенки и распространения эмфиземы в ограничение вентиляции независимы друг от друга. Эти два самостоятельных КТ-фенотипа ХОБЛ так же независимо группируются и в семейном анамнезе, что указывает на неоднородность влияющих на них генетических факторов [25]. В последнее время Ogawa с соавт. [26] показано, что больные ХОБЛ со сниженной на КТ плотностью легочной паренхимы, характерной для эмфизематозной деструкции, имеют меньшую массу тела по сравнению с теми, у кого отмечается возрастание толщины бронхиальной стенки, характерное для воспалительных поражений дыхательных путей. Наблюдается обратная зависимость между индексом массы тела (ИМТ) и распространением эмфиземы на КТ [26]. Эти данные лишний раз подтверждают, что разнообразие клинической картины при ХОБЛ отражает гетерогенность патогенетических механизмов нарушения вентиляции. Клиническое определение преобладающего фенотипа Приведенные литературные данные о сложности и неоднородности клинических, функциональных, рентгенологических и патоморфологических аспектов ХОБЛ объясняют, почему единое, основанное на спирометрии определение ХОБЛ как неполностью обратимого нарушения легочной вентиляции не позволяет устанавливать механизм патогенеза ХОБЛ у конкретного больного. В последнее время несколькими группами исследователей предложены новые подходы к дифференциации подгрупп

больных ХОБЛ с характерным для каждой подгруппы фенотипом заболевания [27-33]. Используя КТ как эталонный стандарт и как клиническую, функциональную и рентгенологическую переменную первого уровня, можно разработать многомерную модель, которая позволит идентифицировать преобладающий фенотип ХОБЛ на основании ограниченного набора признаков, измеренных на большой выборке пациентов. Методами многомерного шкалирования и кластерного анализа отобрано 9 из 38 признаков, включающих в себя клинические, функциональные и рентгенологические данные, полученные на выборке 322 амбулаторных больных ХОБЛ в клинически стабильном состоянии [29]. Полученная модель, построенная на 9 признаках – данных клинического анамнеза (характер кашля и мокротоотделения), физикального осмотра (наличие шумов, гиперрезонанс), тестов легочной функции (индекс ОФВ1/жизненная емкость легких (ЖЕЛ)) и рутинной рентгенографии грудной клетки (усиление сосудистого рисунка, утолщение бронхиальной стенки, увеличение объема легких, снижение плотности легочной паренхимы) – позволила проспективно разбить валидационную группу 93 пациентов на две подгруппы, чьи клинические, функциональные характеристики и данные рентгенографии грудной клетки и КТ отвечали одному из двух фенотипов: обструкции дыхательных путей либо деструкции паренхимы [29]. На сайте http://www.clipcopd.com можно ознакомиться с итоговой прогностической моделью и использовать ее для определения клинического фенотипа ХОБЛ у конкретного больного. Примеры использования прогностической модели даны на Рис. 1 и 2. На Рис. 1 показаны данные рентгенографии грудной полости у 3 больных ХОБЛ с бронхитическим фенотипом, у которых, в соответствии с рекомендациями Международной инициативной группы по проблемам хронических обструктивных заболеваний легких (GOLD), были определены стадии заболевания GOLD II (Рис. 1A), GOLD III (Рис. 1B) и GOLD IV (рис. 1C). У трех других больных с эмфизематозным фенотипом стадия заболевания определена спирометрически как GOLD II, III и IV (соответственно Рис. 2A, 2B и 2C). Сравнивая данные рентгенографии у пациентов одной степени тяжести по GOLD, но с разными фенотипами, можно видеть четкие различия клинических проявлений. Очевидно также, что применять одинаковую терапию к двум пациентам на Рис. 1C и 2C, как это предусмотрено рекомендациями GOLD, нецелесообразно. Таким образом, выбор терапии должен исходить не из величины ОФВ1, а из клинической формы ХОБЛ. Исходя из того, что бронходилататоры, по-видимому, показаны всем пациенты с ХОБЛ, можно предполагать, что больным с бронхитическим фенотипом также показаны ингаляционные кортикостероиды, несмотря на то, что ОФВ1 у них не опускается до значений, при которых рекомендациями GOLD предусмотрено начало ингаляционной стероидной терапии (пациент на рис. 1A). И наоборот, ингаляционные кортикостероиды могут быть противопоказаны больным с эмфизематозным фенотипом, даже если ОФВ1 значительно ниже предусмотренного GOLD порога (пациент на Рис. 2C). Таким образом, представляется, что при всех индивидуальных особенностях, в которых у конкретного больного реализуется широкая непрерывная гамма патологических изменений, приводящих к нарушению вентиляции, каждого пациента можно отнести к одному из двух типов заболевания, при котором преобладающим является

9 Фенотипы хронической обструктивной болезни легких

Pistolesi M, et al.

RM 15 RUSSO.indd 9

11/04/12 09.24

либо поражение дыхательных путей, либо деструкция паренхимы. Очевидно, для характеристики данного гетерогенного заболевания более информативна не спирометрия, а определение преобладающего фенотипа ХОБЛ по избранным клиническим и функциональным показателям, а также по данным,

полученным путем стандартизованного описания рутинных рентгеновских снимков. Такой подход способен существенно повлиять на интерпретацию результатов клинических исследований, пути клинического ведения больных и глубину понимания течения ХОБЛ.

Рис. 1. Рентгенография грудной клетки при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у пациентов с бронхитическим фенотипом II (A), III (B) и IV (C) степени тяжести по данным спирометрии согласно классификации Международной инициативной группы по проблемам хронических обструктивных заболеваний легких (GOLD). От A к C заметно усиление легочного сосудистого рисунка по сравнению с нормой, ухудшение его четкости, появление извилистости и невозможность проследить ход сосудов от центра к периферии.

Рис. 2. Рентгенография грудной клетки при хронической обструктивной болезни легких у пациентов с эмфизематозным фенотипом II (A), III (B) и IV (C) степени тяжести по данным спирометрии согласно классификации Международной инициативной группы по проблемам хронических обструктивных заболеваний легких (GOLD). От A к C заметна прогрессирующая утрата легочных сосудов. Можно видеть постепенное увеличение объема легочной паренхимы и уменьшение ее плотности. A

Литература 1. Han MK, Agusti A, Calverley PM, et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes: the future of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010;182(5):598-604. 2. Burrows B, Fletcher CM, Heard BE, Jones NL, Wootliff JS. The emphysematous and bronchial types of chronic airways obstruction. A clinicopathological study of patients in London and Chicago. Lancet 1966;87:830-835. 3. Thurlbeck WM. Chronic bronchitis and emphysema. Med Clin North Am 1973;57:651–668.

4. Gelb AF, Hogg JC, Müller NL, et al. Contribution of emphysema and small airways in COPD. Chest 1996;109:353-359. 5. Friedlander AL, Lynch D, Dyar LA, Bowler RP. Phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease. COPD 2007;4:355-384. 6. Pistolesi M. Beyond airflow limitation: another look at COPD. Thorax 2009;64:2-4. 7. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al; TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775-789. 8. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1553-1554.

10 Hot Topics Respir Med том 5 • выпуск 15 ISSN 1973-9664

RM 15 RUSSO.indd 10

11/04/12 09.24

9. Kim WD, Eidelman DH, Izquierdo JL, Ghezzo H, Saetta MP, Cosio MG. Centrilobular and panlobular emphysema in smokers. Two distinct morphologic and functional entities. Am Rev Respir Dis 1991;144:13851390. 10. Saetta M, Kim WD, Izquierdo JL, Ghezzo H, Cosio MG. Extent of centrilobular and panacinar emphysema in smokers’ lungs: pathological and mechanical implications. Eur Respir J 1994;7:664-671. 11. Hale KA, Niewoehner DE, Cosio MG. Morphologic changes in the muscular pulmonary arteries: relationship to cigarette smoking, airway disease, and emphysema. Am Rev Respir Dis 1980;122:273-278. 12. Andoh Y, Shimura S, Aikawa T, Sasaki H, Takishima T. Perivascular fibrosis of muscular pulmonary arteries in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1992;102:1645-1650. 13. Schulman LL, Lennon PF, Wood JA, Enson Y. Pulmonary vascular resistance in emphysema. Chest 1994;105:798-805. 14. Milne EN, Pistolesi M. Reading the Chest Radiograph. A Physiologic Approach. St. Louis, Mo: Mosby-Year Book; 1993. 15. Nakano Y, Muro S, Sakai H, et al. Computed tomographic measurements of airway dimensions and emphysema in smokers. Correlation with lung function. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1102-1108. 16. Nakano Y, Müller NL, King GG, et al. Quantitative assessment of airway remodeling using high-resolution CT. Chest 2002;122(Suppl):271S-275S. 17. Camiciottoli G, Bartolucci M, Maluccio NM, et al. Spirometrically gated high-resolution CT findings in COPD. Lung attenuation vs lung function and dyspnea severity. Chest 2006;129:558-564. 18. O’Brien C, Guest PJ, Hill SL, Stockley RA. Physiological and radiological characterisation of patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Thorax 2000;55:635-642. 19. Boschetto P, Miniati M, Miotto D, et al. Predominant emphysema phenotype in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:450-454. 20. Boschetto P, Quintavalle S, Zeni E, et al. Association between markers of emphysema and more severe chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2006;61:1037-1042. 21. O’Donnell RA, Peebles C, Ward JA, et al. Relationship between peripheral airway dysfunction, airway obstruction, and neutrophilic inflammation in COPD. Thorax 2004;59:837-842.

22. Aziz ZA, Wells AU, Desai SR, et al. Functional impairment in emphysema: contribution of airway abnormalities and distribution of parenchymal disease. AJR Am J Roentgenol 2005;185:1509-1515. 23. Orlandi I, Moroni C, Camiciottoli G, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: thin-section CT measurement of airway wall thickness and lung attenuation. Radiology 2005;234:604-610. 24. Kitaguchi Y, Fujimoto K, Kubo K, Honda T. Characteristics of COPD phenotypes classified according to the findings of HRCT. Respir Med 2006;100:1742-1752. 25. Patel BD, Coxson HO, Pillai SG, et al; International COPD Genetics Network. Airway wall thickening and emphysema show independent familial aggregation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:500-505. 26. Ogawa E, Nakano Y, Ohara T, et al. Body mass index in male patients with COPD: correlation with low attenuation areas on CT. Thorax 2009;64:20-25. 27. Makita H, Nasuhara Y, Nagai K, et al. Characterisation of phenotypes based on severity of emphysema in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2007;62:932-937. 28. Lee YK, Oh YM, Lee JH, et al. Quantitative assessment of emphysema, air trapping, and airway thickening on computed tomography. Lung 2008;186:157-165. 29. Pistolesi M, Camiciottoli G, Paoletti M, et al. Identification of a predominant COPD phenotype in clinical practice. Respir Med 2008;102:367-376. 30. Kim WJ, Oh YM, Sung J, et al. CT scanning-based phenotypes vary with ADRB2 polymorphisms in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2009;103:98-103. 31. Roy K, Smith J, Kolsum U, Borrill Z, Vestbo J, Singh D. COPD phenotype description using principal components analysis. Respir Res 2009;10:41. 32. Weatherall M, Travers J, Shirtcliffe PM, et al. Distinct clinical phenotypes of airways disease defined by cluster analysis. Eur Respir J 2009;34:812-818. 33. Paoletti M, Camiciottoli G, Meoni E, et al. Explorative data analysis techniques and unsupervised clustering methods to support clinical assessment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) phenotypes. J Biomed Inform 2009;42:1013-1021.

11 Phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease

Pistolesi M, et al.

RM 15 RUSSO.indd 11

11/04/12 09.24

Роль хронического бронхита в патогенезе хронической обструктивной болезни легких Maria Montes de Oca

Реферат Хронический бронхит (ХБ) – заболевание, часто сопровождающее табакокурение. При наличии дыхательной обструкции оно обозначается как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Точное распространение бронхитической формы ХОБЛ неизвестно. Считается, что она составляет 30-40% больных, причем доля пациентов с ХБ тем больше, чем выше тяжесть ХОБЛ. В ранних исследованиях связь между ХБ и частотой ХОБЛ обнаружить не удавалось. Тем не менее, в дальнейшем было показано, что ХБ может являться ранним маркером чувствительности к влиянию табакокурения, позволяя выделить среди курильщиков группу высокого риска развития ХОБЛ. Кроме того, постепенно становится ясно, что ХБ – это не просто болезнь. Развитие ХОБЛ по бронхитическому типу позволяет с вероятностью предсказывать ухудшение функционального состояния и возрастание риска заболеваемости и смерти.

Характерной чертой хронического бронхита (ХБ) является хроническая продукция мокроты. Заболевание определяется по наличию хронического влажного кашля, длящегося 3 месяца в каждом из 2 смежных лет. Диагноз ставится после исключения других возможных причин хронического кашля: туберкулеза, рака легких и сердечной недостаточности [1,2]. ХБ часто сопровождает табакокурение [3], при наличии дыхательной обструкции обозначается как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). ХОБЛ представляет собой заболевание со сложной картиной, для которого характерен начальный бессимптомный период с последующим развитием основной симптоматики хронического кашля, гиперсекреции слизи и одышки при физической нагрузке. Симптомы ХОБЛ прогрессируют со временем, приводя к ограничению физической активности, ухудшению качества жизни и, по-видимому, высокой смертности. Постепенно становится ясно, что развитие ХОБЛ по бронхитическому типу позволяет с вероятностью предсказывать ухудшение функционального состояния больного и возрастание риска заболеваемости и смерти. Хотя основное внимание в симптоматике ХБ до сих

Hot Topics in Respiratory Medicine - том 5 • выпуск 15 • 2010 год © FBCommunication - Modena (Italy) Cite this article as: Montes de Oca M. Роль хронического бронхита в патогенезе хронической обструктивной болезни легких. Hot Topics Respir Med 2010;5(15):12-16. E-mail: mmdeoca@cantv.net

пор уделялось одышке, характер кашля и хронической гиперсекреции слизи также важны для определения влияния ХОБЛ на качество жизни. В настоящем обзоре проанализированы эпидемиологическая картина данного фенотипа (характеризующегося хронической гиперсекрецией слизи) и связь между присутствием симптоматики ХБ, с одной стороны, и прогрессированием, заболеваемостью и прогнозом ХОБЛ, с другой.

ХРОНИЧЕСКИЙ ВЛАЖНЫЙ КАШЕЛЬ Распространенность По данным «Исследования ишемической болезни сердца в Копенгагене» («Copenhagen City Heart Study»), хроническая гиперсекреция слизи – респираторный симптом, широко распространенный в общей популяции с преобладанием у лиц старшего возраста и курильщиков [3]. Общая распространенность с поправкой на возраст составила 10,1% (12,5% у мужчин и 8,2% у женщин). Среди лиц старше 65 лет симптом встречался несколько чаще: у 13% женщин и 18,6% мужчин [3]. Fuhrman с соавт. провели опрос «Здоровье и здравоохранение: Франция» («French Health Interview Survey»), в котором оценивали частоту ХБ и ее связь с медицинским качеством жизни (МКЖ). Полученные данные свидетельствуют о распространенности ХБ 3,5% среди взрослых в возрасте 45 лет и старше [4]. Хотя хронический продуктивный кашель считается основным проявлением ХОБЛ и, как полагают, встречается у 40% больных, данных эпидемиологических исследований, которые позволяли бы судить о реальных цифрах, мало.

12 Hot Topics Respir Med том 5 • выпуск 15 ISSN 1973-9664

RM 15 RUSSO.indd 12

11/04/12 09.24

По данным исследования «Proyecto Latinoamericano de Investigación en Obstrucción Pulmonar (PLATINO)» на популяционной выборке больных ХОБЛ в Латинской Америке, о наличии хронического кашля сообщила треть опрошенных пациентов и 28% – о наличии кашля с мокротой (Рис. 1). На более поздних третьей и четвертой стадиях жалобы на хронический кашель с мокротой предъявили около половины больных (Рис. 2) [5]. Частота хронической обструктивной болезни легких До сих пор недостаточно изученным в плане эпидемиологии остается также вопрос о связи между наличием ХБ и частотой ХОБЛ. По данным 15-летнего наблюдения в рамках «Исследования ишемической болезни сердца в Копенгагене», наличие продуктивного кашля приводило к некоторому увеличению риска развития легочной гиповентиляции, однако этот рост был статистически незначимым. Вместе с тем, снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) у таких больных происходило несколько быстрее, чем в отсутствие ХБ [6]. Однако данные более поздних проспективных исследований указывают на наличие связи между влажным кашлем и более высоким риском частоты ХОБЛ [7-9]. В когорте более молодых пациентов (взрослые от 20 до 44 лет) в рамках опроса «Здоровье органов дыхания среди населения Европейского сообщества» («European Community Respiratory Health Survey») у больных, отмечавших наличие хронического кашля и/или мокроты, за 9-летний период наблюдения выявлен более высокий риск развития легочной гиповентиляции [7]. Показано, что хронический кашель и мокрота являются независимым прогностическим фактором ХОБЛ (индекс частот 1,85; доверительный интервал (ДИ) на уровне значимости 95% 1,17–2,93). У пациентов, сообщивших об этих симптомах на старте исследования и в ходе наблюдения, риск развития ХОБЛ почти втрое выше, чем в отсутствие симптомов (индекс частот 2,88; ДИ (95%) 1,44–5,79). Сходные результаты получены в других исследованиях с 10-летним наблюдением [8]. В недавней работе Guerra с соавт. по итогам исследования «Эпидемиология обструктивной болезни дыхательных путей в Тусоне» («Tucson

Да

Epidemiological Study of Airway Obstructive Disease») на выборке численностью 1412 человек изучена связь между наличием хронического продуктивного кашля без гиповентиляции, с одной стороны, и развитием гиповентиляции, с другой. Согласно этим данным, у лиц младше 50 лет при наличии ХБ долгосрочный риск развития ХОБЛ возрастает (индекс риска, ИР, 2,2; ДИ (95%) 1,3–3,8), однако у лиц в возрасте 50 лет и старше такая связь отсутствует (ИР 0,9; ДИ (95%) 0,6–1,4). Таким образом, хотя в ранних исследованиях связь между ХБ и частотой ХОБЛ не обнаружена, результаты последующих работ свидетельствуют о том, что ХБ может являться ранним маркером чувствительности к влиянию табакокурения, позволяя обозначить среди курильщиков группу высокого риска развития ХОБЛ. Легочная функция Физиологическим маркером ХОБЛ служит ограничение вентиляции в экспираторной фазе, поэтому общепринятой мерой прогрессирования ХОБЛ является снижение показателя ОФВ1 во времени. В ранних эпидемиологических исследованиях связь между наличием ХБ и прогрессированием дыхательной обструкции у больных с легкой степенью ХОБЛ показать не удалось [10]. Тем не менее, согласно более поздним данным, имеется корреляция между хроническим выделением мокроты и низкой легочной функцией у больных с дефицитом α1-антитрипсина [11], а также более существенное падение ОФВ1 в других выборках ХОБЛ [6,12-14]. Dowson с соавт. [11] изучили связь между хроническим отделением мокроты, наличием обострений, дыхательной обструкции и эмфиземы у больных с дефицитом α1-антитрипсина. Как показывают результаты этой работы, в выборках, стратифицированных по возрасту, полу и факту курения, хроническая продукция мокроты сопровождается более сильным снижением функции легких. По данным Sherman с соавт., собранным в ходе американского исследования «Шесть городов» (US Six Cities study) на выборке 3948 пациентов [12], хроническому продуктивному кашлю сопутствует более значительное падение ОФВ1. Однако эта связь установлена только для мужчин, при этом прирост снижения показателя составил всего 4,5 мл в год [12]. О снижении ОФВ1 на фоне хронической гиперсекреции

Да

Нет

100

80 68,6

80,9

71,7

Процент случаев

100

82,9

40 20 0

Нет

31,4 ХОБЛ (кашель)

19,1 Не ХОБЛ (кашель)

28,3 ХОБЛ (мокрота)

47,1

51,9

60 40 20

53,9

48,1

17,1 Не ХОБЛ (мокрота)

Рис. 1. Процент случаев хронического кашля и мокротоотделения в выборке хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) исследования «Proyecto Latinoamericano de Investigación en Obstrucción Pulmonar (PLATINO)».

Кашель

Мокрота

Рис. 2. Процент случаев хронического кашля и мокротоотделения в выборке хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) тяжелой степени (3-я и 4-я стадии): исследование «Proyecto Latinoamericano de Investigación en Obstrucción Pulmonar (PLATINO)».

13 Роль хронического бронхита в патогенезе хронической обструктивной болезни легких

Montes de Oca M.

RM 15 RUSSO.indd 13

11/04/12 09.24

Качество жизни В последнее время все большее внимание уделяется влиянию ХОБЛ на медицинское качество жизни. Обычной проблемой для таких пациентов является низкое МКЖ, отражающее многие аспекты заболевания: дыхательную обструкцию, снижение общей физической работоспособности, присутствие патологической симптоматики и частоту обострений. Dowson с соавт. [11] изучили связь между хронической продукцией слизи и общим состоянием больных с дефицитом α1-антитрипсина, используя респираторную шкалу Лондонского медицинского университета Св. Георгия (Великобритания) (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) и краткую шкалу здоровья № 36 (SF-36). Показано, что пациенты с ХБ имеют худший показатель МКЖ по шкале SGRQ, причем медиана в каждом домене шкалы у лиц с продукцией мокроты достоверно хуже [11]. Сходные результаты сообщались для многих доменов шкалы SF-36. Используя эту последнюю, Fuhrman с соавт. [4] также установили, что ХБ дает ухудшение МКЖ. В другом сообщении по итогам исследования «PLATINO» оценивали субъективное восприятие пациентом общего состояния здоровья [16]. Среди больных ХОБЛ ок. 7% оценили его как отличное, 10% – очень хорошее, 46% – хорошее, 34% – удовлетворительное и 4% – плохое. Авторами показано также, что частота наличия кашля с мокротой у больных ХОБЛ прогрессивно возрастала по мере ухудшения общего состояния (Рис. 4). Приведенные данные указывают на наличие связи

Процент случаев

Кашель

Мокрота

Одышка

60 40 20

Обратимая ФЖЕЛ

Обратимый ОФВ1

Обратимые ОФВ1 и ФЖЕЛ

Рис. 3. Частота респираторных симптомов у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с бронходилатационным ответом, затрагивающим только показатель ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду) и включающим в себя ФЖЕЛ (форсированную жизненную емкость легких): исследование «Proyecto Latinoamericano de Investigación en Obstrucción Pulmonar (PLATINO)».

Кашель

Мокрота

50 Процент случаев

слизи в дыхательных путях сообщают также Vestbo с соавт. [13] по материалам «Исследования ишемической болезни сердца в Копенгагене». Этот эффект особенно ярко проявлялся у мужчин, у которых прирост снижения ОФВ1 на фоне указанного симптома составил 22,8 мл в год (у женщин – 12,6 мл в год). Как показывают эти данные, снижение ОФВ1 у больных с ХБ выше в среднем на 23 мл в год, что подтверждает роль гиперсекреции слизи в патогенезе хронического нарушения вентиляции. В недавней работе Kohansal с соавт. [15] изучен вопрос о чувствительности к действию курения в когорте «Framingham Offspring» (лица, рожденные от семейных пар–участников исследования «Framingham Heart Study» – прим. перев.). Проанализирована возможность выделять группу повышенной чувствительности по наличию респираторных симптомов на старте исследования и/или наличию респираторного диагноза у постоянно курящих (больных курильщиков). У лиц, обозначенных как «больные курильщики», отмечена более высокая скорость снижения ОФВ1 (мужчины на 42,3, женщины на 30,7 мл в год), чем у «здоровых постоянно курящих» (мужчины на 32,5, женщины на 17,1 мл в год). Другим немаловажным предметом дискуссии является влияние на исход ХОБЛ наличия выраженного ответа на бронходилатацию. Информация на эту тему опубликована коллективом исследования «PLATINO» [5]. По данным этих авторов, среди больных ХОБЛ с сильным бронходилатационным ответом частота присутствия хронического кашля и мокроты была такой же, как среди пациентов со слабым ответом. Вместе с тем, если ответ затрагивал изменение только показателя ОФВ1, то вероятность присутствия респираторных симптомов (мокроты, одышки), а также степень дыхательной обструкции были выше, чем когда он включал в себя изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (Рис. 3).

40 30 20 10 0

Отличное

Очень хорошее

Хорошее Удовлетво- Плохое рительное

Рис. 4. Субъективная оценка общего состояния здоровья больными ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью легких): данные исследования «Proyecto Latinoamericano de Investigación en Obstrucción Pulmonar (PLATINO)».

между ХБ и ухудшением состояния при ХОБЛ, однако междисциплинарный характер этих исследований не позволяет сделать окончательные выводы. Для более точной оценки влияния этих симптомов на ухудшение общего состояния у больных ХОБЛ необходимы лонгитюдные исследования. Обострения хронической обструктивной болезни легких Для ХОБЛ характерны периодические обострения [17]. Частые обострения ведут к быстрому снижению величины ОФВ1, ухудшению общего состояния, нарастанию респираторных и системных воспалительных изменений, более частой, длительной госпитализации, худшей выживаемости [18-24]. Помимо снижения функции легких, с обострениями ХОБЛ связывают и другие факторы, а именно, развитие системного воспаления и хронический продуктивный кашель [21,25]. В проспективном исследовании, проведенном Burrows и Earle [25], связь между ежедневным мокротоотделением и

14 Hot Topics Respir Med том 5 • выпуск 15 ISSN 1973-9664

RM 15 RUSSO.indd 14

11/04/12 09.24

частыми обострениями не отмечена, однако методом многомерного анализа показано, что частота обострений находится в связи с так называемыми «бронхитическими» симптомами: отношение шансов (ОШ) составило 1,56. В ретроспективном исследовании Miravitlles с соавт. [21] изучена связь между наличием ХБ, с одной стороны, и вероятностью частых обострений ХОБЛ и частой госпитализации по поводу обострения ХОБЛ, с другой. Полученные данные свидетельствуют, что наличие ХБ – фактор, независимо связанный с возрастанием риска двух и более обострений ХОБЛ в год, но не связанный с вероятностью госпитализации. В другой работе тех же авторов [26] показано, что единственными независимыми переменными, связанными как с наличием бактериальной колонизации, так и с высоким содержанием микробной флоры в пробах мокроты, являются более высокая тяжесть одышки и более темный цвет мокроты. В целом, как показывают эти данные, регулярное мокротоотделение сопряжено с периодическими обострениями. С каждым таким эпизодом воспалительная нагрузка в легких нарастает, и, поскольку воспаление считается главным фактором прогрессирования дыхательной недостаточности при ХОБЛ, эти эпизоды теоретически способны приводить к постепенному, но неуклонному ухудшению легочной функции. Чтобы подтвердить эти данные и выяснить реальное влияние хронического продуктивного кашля на частоту обострений и прогрессирование заболевания, необходимы дальнейшие проспективные лонгитюдные исследования. Смертность при хронической обструктивной болезни легких Смерть – конечное следствие прогрессирования ХОБЛ, поэтому сокращение смертности и улучшение выживаемости позволяют судить об эффективности борьбы с прогрессированием заболевания. Наличие связи между ХБ и смертностью при ХОБЛ долгое время оставалось спорным. По данным ряда исследований, наличие ХБ не имеет прогностической ценности в борьбе с дыхательной недостаточность и последствиями курения [10,27-29]. Однако согласно результатам других работ, мокротообразование является

Литература 1. Medical Research Council Committee on the aetiology of chronic bronchitis. Standardized questionnaires on respiratory symptoms. Br Med J 1960;1:1665. 2. Holman WJ, Dawlish, Devon, eds. Medical Research Council’s Committee on Research into Chronic Bronchitis. Instructions for the use of the questionnaires on respiratory symptoms. London: Medical Research Council; 1966. 3. Lange P, Groth S, Nyboe J, et al. Chronic obstructive lung disease in Copenhagen: cross-sectional epidemiological aspects. J Intern Med 1989;226:25-32. 4. Fuhrman C, Roche N, Vergnenegre A, Chouaid C, Zureik M, Delmas MC. Chronic bronchitis: prevalence and quality of life. Analysis of data from the French Health Interview Survey 2002-2003. Rev Mal Respir 2009;26:759-768. 5. Montes de Oca M, Perez-Padilla R, Tálamo C, et al. Acute bronchodilator responsiveness in subjects with and without airflow obstruction in five Latin American cities: the PLATINO study. Pulm Pharmacol Ther 2010;23:29-35.

независимой переменной, влияющей на прогноз общей смертности от ХОБЛ [30-35]. В двух крупномасштабных популяционных исследованиях показано, что наличие хронического продуктивного кашля при ХОБЛ позволяет предсказать повышенную смертность [31,32]. Speizer с соавт. [31] изучили смертность в выборке наблюдавшихся 9-12 лет 8427 больных в 6 городах США. Сделан вывод о возрастании смертности среди таких пациентов. На материале «Исследования ишемической болезни сердца в Копенгагене» Lange с соавт. [32] показали, что у больных ХОБЛ с легкой степенью обструкции наличие ХБ сопряжено с некоторым увеличением риска смерти, а при тяжелой дыхательной недостаточности риск смерти возрастает существенно. В следующей работе теми же авторами [36] изучен вопрос о том, объясняется ли связь между хронической гиперсекрецией слизи и смертностью от ХОБЛ легочной инфекцией. Установлено, что в 54% случаев смерти пациентов, предъявлявших жалобы на хроническую гиперсекрецию слизи, смерть связывается с легочной инфекцией. Среди не имевших данного симптома такая связь усматривается в 28% случаев. По сообщениям других авторов, среди курящих лиц с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести (1-я и 2-я стадии) симптоматика, соответствующая определению ХБ, сопровождалась повышенным риском смерти [35]. По данным Guerra с соавт. [9], при наличии ХБ риск смерти по любым причинам возрастал на 31%, причем особенно ярко эта тенденция проявлялась в возрасте до 50 лет. Таким образом, данные последних лет указывают на низкую выживаемость среди больных ХОБЛ с хроническим продуктивным кашлем. Есть также явственная связь между наличием хронической гиперсекреции слизи и повышенным риском смерти от легочной инфекции, однако точный механизм влияния ХБ на смертность у больных ХОБЛ остается неизвестен. Отметим, что гиперсекрецию мокроты долгое время связывали с воспалительными процессами в дыхательных путях [37]. В настоящее время есть убедительные данные в пользу того, что сопутствующее ХОБЛ воспаление может не ограничиваться рамками дыхательной системы, а быть системным, что, в свою очередь, объясняет наличие системной клинической картины воспаления и увеличение риска смерти [38].

6. Vestbo J, Lange P. Can GOLD Stage 0 provide information of prognostic value in chronic obstructive pulmonary disease? Am J Respir Crit Care Med 2002;166:329-332. 7. de Marco R, Accordini S, Cerveri I, et al. Incidence of chronic obstructive pulmonary disease in a cohort of young adults according to the presence of chronic cough and phlegm. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:32-39. 8. Lindberg A, Jonsson AC, Rönmark E, Lundgren R, Larsson LG, Lundbäck B. Ten-year cumulative incidence of COPD and risk factors for incident disease in a symptomatic cohort. Chest 2005;127:15441552. 9. Guerra S, Sherrill DL, Venker C, Ceccato CM, Halonen M, Martinez FD. Chronic bronchitis before age 50 years predicts incident airflow limitation and mortality risk. Thorax 2009;64:894-900. 10. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. BMJ 1977;1:1645-1648. 11. Dowson LJ, Guest PJ, Stockley RA. The relationship of chronic sputum expectoration to physiologic, radiologic, and health status characteristics in a1-antitrypsin deficiency (PiZ). Chest 2002;122: 1247-1255.

15 Роль хронического бронхита в патогенезе хронической обструктивной болезни легких

Montes de Oca M.

RM 15 RUSSO.indd 15

11/04/12 09.24

12. Sherman CB, Xu X, Speizer FE, Ferris BG Jr, Weiss ST, Dockery DW. Longitudinal lung function decline in subjects with respiratory symptoms. Am Rev Respir Dis 1992;146:855-859. 13. Vestbo J, Prescott E, Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Copenhagen City Heart Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1530-1535. 14. Stanescu D, Sanna A, Veriter C, et al. Airways obstruction, chronic expectoration, and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax 1996;51:267-271. 15. Kohansal R, Martinez-Camblor P, Agustí A, Buist AS, Mannino DM, Soriano JB. The natural history of chronic airflow obstruction revisited: an analysis of the Framingham offspring cohort. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:3-10. 16. Montes de Oca M, Tálamo C, Halbert RJ, et al. Health status perception and airflow obstruction in five Latin American cities: the PLATINO study. Respir Med 2009;103:1376-1382. 17. Montes de Oca M, Tálamo C, Halbert RJ, et al. Frequency of self-reported COPD exacerbation and airflow obstruction in five Latin American cities: the Proyecto Latinoamericano de Investigacion en Obstruccion Pulmonar (PLATINO) study. Chest 2009;136:71-78. 18. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002;57: 847-852. 19. Garcia-Aymerich J, Farrero E, Félez MA, Izquierdo J, Marrades RM, Antó JM. Risk factors of readmission to hospital for a COPD exacerbation: a prospective study. Thorax 2003;58:100-105. 20. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1418-1422. 21. Miravitlles M, Guerrero T, Mayordomo C, Sánchez-Agudo L, Nicolau F, Segú JL. Factors associated with increased risk of exacerbation and hospital admission in a cohort of ambulatory COPD patients: a multiple logistic regression analysis. The EOLO Study Group. Respiration 2000;67:495-501.

with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60:925-931. 25. Burrows B, Earle RH. Course and prognosis of chronic obstructive lung disease. A prospective study of 200 patients. N Engl J Med 1969;280:397-404. 26. Miravitlles M, Marín A, Monsó E, et al. Colour of sputum is a marker for bacterial colonisation in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2010;11:58. 27. Peto R, Speizer FE, Cochrane AL, et al. The relevance in adults of airflow obstruction, but not of mucus hypersecretion, to mortality from chronic lung disease. Results from 20 years of perspective observation. Am Rev Respir Dis 1983;128:491-500. 28. Ebi-Kryston KL. Respiratory symptoms and pulmonary function as predictors of 10 year mortality from respiratory disease, cardiovascular disease, and all causes in the Whitehall study. J Clin Epidemiol 1988;41:251-260. 29. Ebi-Kryston KL. Predicting 15 year chronic bronchitis mortality in the Whitehall Study. J Epidemiol Commun Health 1989;43:168-172. 30. Wiles FJ, Hnizdo E. Relevance of airflow obstruction and mucus hypersecretion to mortality. Respir Med 1991;85:27-35. 31. Speizer FE, Fay ME, Dockery DW, Ferris BG Jr. Chronic obstructive pulmonary disease mortality in six US cities. Am Rev Respir Dis 1989;140(Suppl):S49-S55. 32. Lange P, Nyboe J, Appleyard M, Jensen G, Schnohr P. Relation of ventilatory impairment and of chronic mucus hypersecretion to mortality from obstructive lung disease and from all causes. Thorax 1990;45:579-585. 33. Annesi I, Kauffmann F. Is respiratory mucus hypersecretion really an innocent disorder? A 22-year mortality survey of 1,061 working men. Am Rev Respir Dis 1986;134:688-693. 34. Vollmer WM, McCamant LE, Johnson LR, Buist AS. Respiratory symptoms, lung function, and mortality in a screening center cohort. Am J Epidemiol 1989;129:1157-1169. 35. Ekberg-Aronsson M, Pehrsson K, Nilsson JA, Nilsson PM, Löfdahl CG. Mortality in GOLD stages of COPD and its dependence on symptoms of chronic bronchitis. Respir Res 2005;6:98.

22. Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. Thorax 2000;55:114-120.

36. Prescott E, Lange P, Vestbo J. Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pulmonary infection. Eur Respir J 1995;8: 1333-1338.

23. Groenewegen KH, Postma DS, Hop WC, Wielders PL, Schlösser NJ, Wouters EF; COSMIC Study Group. Increased systemic inflammation is a risk factor for COPD exacerbations. Chest 2008;133:350-357.

37. Snoeck-Stroband JB, Lapperre TS, Gosman MM, et al. Chronic bronchitis sub-phenotype within COPD: inflammation in sputum and biopsies. Eur Respir J 2008;31:70–77.

24. Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients

38. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009;33:1165-1185.

16 Hot Topics Respir Med том 5 • выпуск 15 ISSN 1973-9664

RM 15 RUSSO.indd 16

11/04/12 09.24

Роль бронхиального и системного воспаления в патогенезе хронической обструктивной болезни легких John R. Hurst

Реферат Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) характеризуется, помимо прочего, наличием патологического воспалительного ответа в легких. Воспаление качественно и количественно отличается от такового у курильщиков и лиц с ненарушенной легочной функцией и сохраняется после прекращения курения. Имеются также данные в пользу наличия при ХОБЛ системного воспаления, которое, вероятно, берет начало в легких. По-видимому, системное воспаление играет немаловажную роль в патогенезе сопутствующих ХОБЛ заболеваний, в частности, сердечно-сосудистой системы. Для прогнозирования исходов и ответа на терапию представляется перспективным количественное определение так называемых маркеров воспаления, однако прежде чем результаты исследований можно будет вводить в клиническую практику, необходима их дальнейшая оценка и подтверждение.

Согласно современному определению, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) характеризуется, помимо прочего, наличием в легких «патологического воспалительного ответа на вредные частицы или газы» [1]. Таким образом, ХОБЛ определяется как заболевание отчасти воспалительного генеза. В настоящее время общепризнано, что воспаление при ХОБЛ не ограничивается легкими, а распространяется также на системный кровоток, где может участвовать в развитии сопутствующих ХОБЛ патологий. В периоды обострений легочное и системное воспаление нарастает. В обзоре подытоживаются данные в пользу этой концепции и обсуждаются перспективы применения в клинической практике тестов на так называемые маркеры воспаления.

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ КАК ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ В развитых странах главной по частоте причиной ХОБЛ, несомненно, является вдыхание сигаретного

Hot Topics in Respiratory Medicine - том 5 • выпуск 15 © FBCommunication - Modena (Italy) Cite this article as: Hurst JR. Роль бронхиального и системного воспаления в патогенезе хронической обструктивной болезни легких. Hot Topics Respir Med 2010;5(15):17-21. E-mail: j.hurst@medsch.ucl.ac.uk

дыма. В нем содержится большое число токсинов, способных провоцировать воспалительный ответ в дыхательных путях. Важно понимать, что по своему характеру этот ответ является нормальным. Согласно современным данным, характер воспалительных процессов у больных ХОБЛ – курящих лиц с наследственно обусловленной чувствительностью к влиянию сигаретного дыма – отличается как по количественным, так и по качественным показателям и сохраняется даже после прекращения курения. Это хорошо видно на примере данных, полученных Saetta с соавт. [2] в ходе изучения гистологии бронхов у курильщиков, страдающих ХОБЛ и с нормальной легочной функцией. У страдающих ХОБЛ курильщиков отмечена более высокая плотность Т-лимфоцитов CD8+ бронхиальной стенки, чем у курящих лиц с сохранной функцией легких (при этом плотность Т-лимфоцитов CD4+, нейтрофилов и макрофагов не отличалась). Напротив, Vachier с соавт. [3] выявили качественные различия бронхиального воспаления в зависимости от наличия ХОБЛ у курящего. Так, у больных ХОБЛ Т-лимфоциты CD8+ обнаружены вместе с нейтрофилами и макрофагами, а у лиц со здоровой легочной функцией – вместе с эозинофилами. Анализ биоптатов с внутренней стенки бронхов более 100 больных ХОБЛ одинаковой степени тяжести – курильщиков и бывших курильщиков – не показал различий ни по числу клеток воспаления каждого типа, ни и по концентрации медиаторов воспаления [4]. Эти данные показывают, что характер воспаления у больных ХОБЛ сохраняется и после прекращения курения. Большинство исследований бронхиального воспаления посвящены изучению эндобронхиальных биоптатов, анализу мокроты и составу выдыхаемых

RM 15 RUSSO.indd 17

11/04/12 09.24

маркеров. Вместе с тем, основное место локализации характерной для ХОБЛ дыхательной обструкции – это мелкие бронхи и бронхиолы (внутренним диаметром менее 2 мм). Статья Hogg с соавт. [5] – первая и основополагающая работа, в которой воспаление в этой части легких всесторонне изучено у больных на всех стадиях ХОБЛ. По мере возрастания тяжести ХОБЛ авторы наблюдали прогрессирующее утолщение стенки бронха, вызванное аккумуляцией клеток воспаления, а также накопление избытка слизи в просвете бронха. Инфильтрат стенки бронха преимущественно состоял из нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов (CD4 и CD8). В случае тяжелой и крайне тяжелой степени (III и IV стадии по классификации Международной инициативной группы по проблемам хронических обструктивных заболеваний легких – GOLD) лимфоциты были организованы в фолликулы, что указывает на развитие адаптивного иммунного ответа – вероятно, как реакции на колонизацию дыхательных путей микрофлорой, что характерно для поздних стадий ХОБЛ. Уровень маркеров воспаления выше у пациентов с более низкими показателями бактериального заселения и зависит как от состава патогенной флоры, так и от ее количества [6]. Показана эффективность ингаляционных кортикостероидов (ИКС) в снижении частоты обострений ХОБЛ. Некоторые данные указывают на то, что в мелких бронхах и бронхиолах ИКС оказывают противовоспалительное действие. Так, в ограниченном по масштабу трехмесячном рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом испытании ингаляционного флутиказона показано снижение индекса CD8:CD4 и числа субэпителиальных тучных клеток, хотя изменение числа лимфоцитов CD8+ и нейтрофилов отсутствовало [7].

СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ При ХОБЛ воспаление не ограничивается легкими, его признаки обнаруживаются также и в крови. Взгляды

Сигаретный дым НЕТ ДА

Восприимчивость

Воспаление

Модулирующие факторы

Количественные и качественные отличия у чувствительных курильщиков, сохраняются после прекращения курения

Терапия Бактерии

Начало

Стабильная ХОБЛ

Респираторное воспаление

Системное воспаление

Сопутствующие заболевания?

Купирование

Обострение

Респираторное воспаление нарастает

Системное воспаление нарастает

Рис. 1. Воспаление при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ): схема.

автора на воспалительные процессы, протекающие у больных ХОБЛ, представлены на Рис. 1. В статье, посвященной систематическому обзору и метаанализу данных 14 научных работ, Gan с соавт. [8] сообщают о подъеме концентрации C-реактивного белка, фибриногена и альфа-фактора некроза опухоли (ФНО), а также более высоком числе лейкоцитов в крови больных ХОБЛ (включая и бывших курильщиков) по сравнению с контрольными пациентами. Важно подчеркнуть, что системное воспаление имеет место не у всех пациентов. Причины и следствия этого требуют дальнейшего изучения. Невыясненными остаются также истоки наблюдаемого при ХОБЛ системного воспаления. Чаще других в литературе упоминается гипотеза о его «перетекании» (spillover) из легких. Не исключено также, что системное воспаление возникает в результате действия сигаретного дыма на другие ткани, в частности, эндотелий сосудов. Для гена, кодирующего C-реактивный белок, характерен полиморфизм, связанный с увеличением его концентрации в крови, однако у лиц с такими генетическими вариантами увеличения риска развития ХОБЛ, по-видимому, не происходит. Эти данные свидетельствуют против «обратной» гипотезы о том, что системное воспаление провоцирует воспаление в легких [9]. Прямая связь между тяжестью бронхиального и системного воспаления у лиц со стабильной ХОБЛ не доказана, но последние данные указывают на то, что бронхиальное воспаление возникает раньше системного, что, по-видимому, свидетельствует в пользу гипотезы «перетекания» [10]. В настоящее время изучение системного воспаления при ХОБЛ сосредоточено на двух аспектах. Вопервых, учитывая практические трудности обнаружения и количественного измерения бронхиального воспаления таким способом, который позволял бы при необходимости воспроизвести результат, представляется перспективной оценка воспалительной нагрузки путем определения содержания в крови маркеров воспаления. Эта методика обсуждается ниже в части, посвященной маркерам воспаления. Во-вторых, в настоящее время общепризнано, что ХОБЛ чревата развитием целого ряда внелегочных патологий и сопутствующих заболеваний, в том числе таких, как возрастание риска сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороз, дисфункция скелетной мускулатуры и истощение. Предполагается, что отчасти в их основе лежат системные воспалительные механизмы (хотя, опять-таки, не исключено, что данные патологии – одно из проявлений генетически обусловленной чувствительности к действию сигаретного дыма на различные ткани-мишени). Решение этого вопроса представляет собой трудную задачу. Хотя связь между системным воспалением и сердечнососудистыми заболеваниями, несомненно, существует [11], гаплотипы, связанные с подъемом концентрации C-реактивного белка, сами по себе не сопряжены с риском сердечно-сосудистых патологий [12]. Поэтому более вероятно, что C-реактивный белок – это маркер, а не причина таких сопутствующих заболеваний. Риск сердечно-сосудистых заболеваний возрастает также при хронических воспалительных процессах, в частности, ревматоидном артрите. При ХОБЛ имеется прямая связь между величиной системного воспалительного ответа и жесткостью артерий [14]. Некоторые авторы также связывают жесткость аорты и системное воспаление с остеопорозом. Ингаляционные кортикостероиды не снижают концентрацию маркеров системного воспаления

18 Hot Topics Respir Med том 5 • выпуск 15 ISSN 1973-9664

RM 15 RUSSO.indd 18

11/04/12 09.24

[15] (однако, не исключено, влияют на содержание легочного сурфактанта D и других легочных маркеров). В клиническом испытании не показано также улучшение исхода ХОБЛ на фоне терапии инфликсимабом – препаратом моноклональных антител к альфа-фактору некроза опухоли [16]. Более того, данные этой работы указывают на возможное возрастание риска злокачественных новообразований и пневмонии на фоне инфликсимаба. Отметим, что в терапии ревматической болезни препаратами этого типа получен противоположный, резко положительный эффект. Таким образом, для ХОБЛ характерно развитие системного воспаления, однако лежащие в его основе механизмы, связь с сопутствующими патологиями, а также целесообразность и практическая возможность подавления воспалительных процессов требуют глубокого изучения.

ВОСПАЛЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ В ФАЗЕ ОБОСТРЕНИЯ Провоцирующим фактором обострений ХОБЛ обычно оказывается эпизод трахеобронхиальной вирусной или бактериальной инфекции [17], неизбежно приводящий к активизации воспаления в дыхательных путях. Схема этих процессов показана на Рис. 2. Так как самочувствие пациента в эти периоды резко ухудшается, проведение биопсии затруднительно. Поэтому исследования, посвященные обострениям ХОБЛ, проводятся главным образом на материале бронхиального секрета и выдыхаемого воздуха. Такой подход приводит к существенному разбросу результатов, поскольку стандартной методики анализа подобных образцов нет. Тем не менее, подытоженные в недавнем обзоре [18] данные ряда исследований указывают на активизацию воспалительных процессов в дыхательных путях во время обострений ХОБЛ. Показана прямая, слабая, но статистически достоверная корреляция между степенью

Провоцирующие факторы

Вирусы

Бактерии

Поллютанты

Воспаление дыхат. путей на фоне ХОБЛ

Нарастание респираторного воспаления

Последствия

сV

лан

а исб

ция кре рсе изи е п Ги сл

Оте

. пу

хат

ы кд

тей нс око онх

кци

три

Бр

Рис. 2. Патофизиология и этиология обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Сокращение: V/Q – вентиляция и перфузия.

респираторного и системного воспаления, отсутствующая до начала обострения [19]. В ряде работ (их обзор приводится в [18]) показано также нарастание системного воспаления на фоне обострения ХОБЛ. Остается неясной связь этих явлений с увеличением риска инфаркта миокарда в период сразу после обострения [20]. Клиническое купирование обострения в ответ на соответствующую терапию приводит к падению уровня системных и респираторных маркеров воспаления.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ИЗМЕРЕНИЯ СТЕПЕНИ АКТИВНОСТИ ВОСПАЛЕНИЯ: БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ Обозначив ХОБЛ как воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором признаки воспаления обнаруживаются также в крови, а респираторное и системное воспаление нарастают во время обострений, попытаемся ответить на вопрос, имеют ли эти знания практическое значение для врача-клинициста. В настоящее время с некоторой осторожностью можно утверждать, что да, имеют. Под биологическим маркером понимается «показатель, объективно измеряемый и оцениваемый, служащий индикатором нормальных биологических или патологических процессов либо индикатором фармакологического ответа на терапевтическое вмешательство» [21]. В последнее время большой интерес вызывает изучение маркеров воспаления в дыхательных путях и крови больных ХОБЛ в качестве возможных биологических маркеров. Ввиду трудностей, связанных со взятием и обработкой биологических образцов из дыхательных путей и оценкой воспаления в них, большая часть работ в этой области проводилась на материале сыворотки и плазмы крови. Изучение биомаркеров воспаления у больных ХОБЛ перспективно в нескольких отношениях. Предполагается, что информативный биомаркер позволит судить о прогнозе, определять фенотип заболевания и предсказывать ответ на терапию. Особенно много работ посвящено поиску и анализу биомаркеров обострения как способа объективно дифференцировать его от базового состояния и от других причин нарастания симптоматики (пневмонии, тромбоэмболии легочной артерии), а также в целях выяснения этиологии и тяжести обострений и прогнозирования следующих за ними событий. Стоит отметить крайне гетерогенный характер как самой ХОБЛ, так и ее обострений, поэтому выделение единственного универсального биомаркера, пригодного для прогнозирования исходов во всех случаях, – весьма трудная задача. Из биомаркеров, имеющих клиническое значение в терапии ХОБЛ, широко используется только [22]. Выявление полиморфных α1-антитрипсин вариантов соответствующего гена среди пациентов с ранним началом и/или высокой тяжестью ХОБЛ имеет значение как для ведения самого пациента и прогноза заболевания, так и для наблюдения других членов семьи. Ниже приводятся другие примеры использования биомаркеров для решения конкретных задач терапии ХОБЛ, но в целом накопленных данных пока недостаточно для внедрения методики в клиническую практику. По итогам весьма непредвзято проведенного

19 Роль бронхиального и системного воспаления в патогенезе хронической обструктивной болезни легких

Hurst JR.

RM 15 RUSSO.indd 19

11/04/12 09.24

анализа, предпринятого Nicholas с соавт. [23], сообщается о перспективности использования липокалина и аполипопротеина А1 для дифференциации больных ХОБЛ в стабильной фазе от здоровых курильщиков. С подъемом концентрации C-реактивного белка на фоне стабильной ХОБЛ связывают возрастание риска связанной с ХОБЛ смерти и госпитализации по поводу ХОБЛ [24]. В крупнейшем на сегодня исследовании, посвященном методам дифференциации обострений от стабильного состояния, изучены 36 маркеров плазмы у 90 пациентов. Наиболее полезным из изученных маркеров оказался C-реактивный белок, как отдельно, так и в комбинации с другими маркерами, однако чувствительность и специфичность этого метода недостаточны для клинического применения [25]. Чувствительность клинического порога 5 мг/л, широко применяемого для дифференцирования обострений от стабильного состояния, составляет 74%, специфичность – 58%. Это связано с тем, что у многих больных концентрация C-реактивного белка в стабильном состоянии превышает 5 мг/л, а обострения, напротив, не всегда сопровождаются существенным подъемом уровня системных маркеров воспаления. По данным Stolz с соавт. [26], проба на прокальцитонин служит ориентиром при проведении антибактериальной терапии обострений ХОБЛ. Прокальцитонин является маркером бактериальной инфекции. В упомянутом рандомизированном исследовании врачи получали инструкцию не назначать антибиотики, если концентрация прокальцитонина была низкой. Показано, что проведение терапии с контролем уровня прокальцитонина позволяет снизить антибиотиковую нагрузку на пациента без ухудшения клинического исхода. Эти данные представляют большой интерес, поскольку на сегодняшний день это единственное рандомизированное клиническое испытание у больных ХОБЛ, показавшее возможность влиять на клинический исход, используя биомаркеры. Тяжесть обострения представляет собой сложное и плохо определенное понятие, включающее в себя тяжесть фонового заболевания (ХОБЛ) и нагрузку обострения, однако имеются данные (также требующие проверки), указывающие на возможную связь между уровнем копептина и длительностью

госпитализации [27], а также между уровнем натрийуретического пептида типа B (НУП-B) и необходимостью в проведении интенсивной терапии [28]. Согласно данным одного из исследований, уровень предшественника адреномедуллина позволяет судить о вероятности наступления смерти в течение 2 лет [29]. Сейчас не вызывает сомнений тот факт, что обострения наступают не случайно, а группируются во времени таким образом, что в период после обострения риск наступления следующего повышен [30]. Возможно, неудачи при попытках купировать системный воспалительный ответ после первого обострения объясняются именно этим обстоятельством. У больных с повышенным уровнем C-реактивного белка в первые 2 недели после обострения риск его рецидива более высок, чем в последующие [31]. Если эти данные подтвердятся в дальнейших работах, они станут основанием для принятия мер по усиленному наблюдению больных и раннему вмешательству в следующие за обострениями «опасные» периоды. Принятая сейчас концепция избирательной постановки на контроль пациентов, подверженных «частым» обострениям, в этом случае также потребует пересмотра.

Литература

The effects of inhaled fluticasone on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled biopsy study. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1592-1596.

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive lung disease. Updated December 2009. Available at: http://www.goldcopd. org/Guidelineitem.asp?l1=2&l2=1&intId=2180. Accessed June 29, 2010. 2. Saetta M, Di Stefano A, Turato G, et al. CD8+ T-lymphocytes in the peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:822-826. 3. Vachier I, Vignola AM, Chiappara G, et al. Inflammatory features of nasal mucosa in smokers with and without COPD. Thorax 2004;59:303-307. 4. Gamble E, Grootendorst DC, Hattotuwa K, et al. Airway mucosal inflammation in COPD is similar in smokers and ex-smokers: a pooled analysis. Eur Respir J 2007;30:467-471. 5. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350:2645-2653. 6. Hill AT, Campbell EJ, Hill SL, Bayley DL, Stockley RA. Association between airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis. Am J Med 2000;109: 288-295. 7. Hattotuwa KL, Gizycki MJ, Ansari TW, Jeffery PK, Barnes NC.

ВЫВОДЫ Для хронической обструктивной болезни легких характерно респираторное и системное воспаление, интенсивность которого нарастает в периоды обострений. Системное воспаление сопряжено с развитием сопутствующих патологий. Уровень маркеров воспаления является перспективным показателем, который позволит судить о статусе заболевания, его тяжести, фенотипе, исходе и вероятном ответе на терапию. Связь данных параметров с уровнем маркеров воспаления показана в ряде работ. Проверка этих предварительных выводов представляет собой неотложную задачу, так как только в этом случае возможно внедрение методики оценки воспаления в повседневную практику терапии ХОБЛ.

8. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004;59:574-580. 9. van Durme YM, Verhamme KM, Aarnoudse AJ, et al. C-reactive protein levels, haplotypes, and the risk of incident chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:375-382. 10. He Z, Chen Y, Chen P, Wu G, Cai S. Local inflammation occurs before systemic inflammation in patients with COPD. Respirology 2010;15:478-484. 11. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al; Emerging Risk Factors Collaboration. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet 2010;375:132-140. 12. Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, Grande P, Sillesen H, Nordestgaard BG. Genetically elevated C-reactive protein and ischemic vascular disease. N Engl J Med 2008;359:1897-1908. 13. del Rincón ID, Williams K, Stern MP, Freeman GL, Escalante A. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum 2001;44:2737-2745.

20 Hot Topics Respir Med том 5 • выпуск 15 ISSN 1973-9664

RM 15 RUSSO.indd 20

11/04/12 09.24

14. Sabit R, Bolton CE, Edwards PH, et al. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:1259-1265.

23. Nicholas BL, Skipp P, Barton S, et al. Identification of lipocalin and apolipoprotein A1 as biomarkers of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:1049-1060.

15. Sin DD, Man SF, Marciniuk DD, et al. The effects of fluticasone with or without salmeterol on systemic biomarkers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1207-1214.

24. Dahl M, Vestbo J, Lange P, Bojesen SE, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG, C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:250-255.

16. Rennard SI, Fogarty C, Kelsen S, et al. The safety and efficacy of infliximab in moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:926-934.

25. Hurst JR, Donaldson GC, Perera WR, et al. Use of plasma biomarkers at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:867-874.

17. Hurst JR, Wedzicha JA. The biology of a chronic obstructive pulmonary disease exacerbation. Clin Chest Med 2007;28:525-536.

26. Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, et al. Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy. Chest 2007;131:9-19.

18. Hurst JR. Airway and systemic markers at exacerbation. In: Wedzicha JA, Martinez FJ (eds). Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations. Lung Biology in Health and Disease, vol 228. New York: Informa Healthcare. 2009; pp 61-73. 19. Hurst JR, Perera WR, Wilkinson TM, Donaldson GC, Wedzicha JA. Systemic and upper and lower airway inflammation at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:71-78. 20. Donaldson GC, Hurst JR, Smith CJ, Hubbard RB, Wedzicha JA. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD. Chest 2010;137:1091-1097. 21. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001;69:89-95. 22. Kohnlein T, Welte T. Alpha-1 antitrypsin deficiency: pathogenesis, clinical presentation, diagnosis and treatment. Am J Med 2008;121:3-9.

27. Stolz D, Christ-Crain M, Morgenthaler NG, et al. Copeptin, C-reactive protein, and procalcitonin as prognostic biomarkers in acute exacerbation of COPD. Chest 2007;131:1058-1067. 28. Stolz D, Breidthardt T, Christ-Crain M, et al. Use of B-type natriuretic peptide in the risk stratification of acute exacerbations of COPD. Chest 2008;133:1088-1094. 29. Stolz D, Christ-Crain M, Morgenthaler NG, et al. Plasma proadrenomedullin but not plasma pro-endothelin predicts survival in exacerbations of COPD. Chest 2008;134:263-272. 30. Hurst JR, Donaldson GC, Quint JK, Goldring JJ, Baghai-Ravary R, Wedzicha JA. Temporal clustering of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:369-374. 31. Perera WR, Hurst JR, Wilkinson TM, et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation. Eur Respir J 2007;29:527534.

21 Роль бронхиального и системного воспаления в патогенезе хронической обструктивной болезни легких

Hurst JR.

RM 15 RUSSO.indd 21

11/04/12 09.24

Рофлумиласт в терапии хронической обструктивной болезни легких José Luis Izquierdo, Jesús Aparicio

Реферат Рофлумиласт – препарат нового терапевтического класса ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) – можно рассматривать в качестве первого лекарственного средства, целенаправленно разработываемого для лечения определенного фенотипа хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ, сопряженной с хроническим бронхитом – ХБ). На доклинических моделях показана высокая противовоспалительная активность рофлумиласта, проявляющаяся в отношении широкого спектра клеток и медиаторов воспаления и других этиопатогенных медиаторов ХОБЛ. У больных его действие выражается в статистически достоверном и клинически значимом уменьшении остроты воспаления и статистически достоверном и клинически значимом улучшении функции легких. Показана эффективность и безопасность рофлумиласта у больных ХОБЛ при применении как отдельно, так и вместе с другими лекарственными средствами. Таким образом, рофлумиласт может применяться в составе комбинированной терапии у больных с тяжелой стадией ХОБЛ с признаками ХБ и частыми обострениями. Лекарственные потребности данной категории больных до сих пор оставались неудовлетворенными, несмотря на имеющийся арсенал лекарственных препаратов для лечения ХОБЛ.

Понятие хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) объединяет группу заболеваний, протекающих с не полностью обратимой обструкцией дыхательных путей. Эта разнородная диагностическая группа включает несколько клинических фенотипов с отчасти схожими чертами, по-разному отвечающих на каждый вид терапевтического вмешательства [1,2]. Принято считать, что хронический влажный кашель у больных ХОБЛ является маркером протекающего бронхиального воспаления [3]. В связи с этим пациентов с сопутствующим хроническим бронхитом (ХБ) выделяют в отдельную подгруппу, которой уделяется большое внимание ввиду особенно тяжелых последствий болезни для каждого отдельного больного и для общества в целом. Это связано с тем, что у таких пациентов – легко выявляемых в клинике по наличию хронического кашля с мокротой – число обострений за год примерно вдвое выше, чем у пациентов, не страдающих ХБ [1]. Обострения составляют одну из главных причин заболеваемости и ухудшения медицинского качества жизни (МКЖ) [4]. С ними также связывают ускорение

Hot Topics in Respiratory Medicine - том 5 • выпуск 15 © FBCommunication - Modena (Italy) Cite this article as: Izquierdio JL, Aparicio J. Рофлумиласт в терапии хронической обструктивной болезни легких. Hot Topics Respir Med 2010;5(15):22-27. E-mail: jlizquierdo@sescam.org

прогрессирования ХОБЛ и повышенную смертность [5,6]. Рофлумиласт – препарат нового терапевтического класса ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) и первое лекарственное средство, целенаправленно создававшееся для лечения данного конкретного фенотипа ХОБЛ, т. е. ХОБЛ, протекающей с хроническим бронхитом. На доклинических моделях показана высокая противовоспалительная активность рофлумиласта, проявляющаяся в отношении широкого спектра клеток и медиаторов воспаления и других этиопатогенных механизмов ХОБЛ [7]. Настоящая работа представляет собой обзор данных, собранных в ходе клинической разработки рофлумиласта, с целью проанализировать, в какой мере эффект, полученный в доклинических исследованиях, реализуется при лечении пациентов с бронхитической формой ХОБЛ.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РОФЛУМИЛАСТА Рофлумиласт представляет собой избирательный ингибитор ФДЭ-4, оказывающий разнообразное противовоспалительное действие и специфически воздействующий на основные механизмы воспаления при ХОБЛ. Характерной особенностью ХОБЛ является наличие хронического воспаления с преобладанием нейтрофилов, макрофагов и цитотоксических лимфоцитов CD8+, протекающего главным образом

22 Hot Topics Respir Med том 5 • выпуск 15 ISSN 1973-9664

RM 15 RUSSO.indd 22

11/04/12 09.24

в мелких бронхах, бронхиолах и легочной паренхиме. Воспаление протекает с деструкцией легочных структур и патологическими процессами их заживления. По-видимому, эти процессы происходят при участии протеаз и высокореактивных бескислородных радикалов, высвобождаемых клетками воспаления [8]. Клетки большинства клеточных типов, участвующих в воспалении, преимущественно содержат изофермент ФДЭ-4. In vitro показана способность рофлумиласта и его активного метаболита рофлумиласт-N-оксида влиять на функцию многих типов клеток, в том числе нейтрофилов, моноцитов и макрофагов, T-лимфоцитов CD4+ и CD8+, клеток эндотелия и эпителия, гладкомышечных клеток и фибробластов. In vivo рофлумиласт и его метаболит уменьшают действие механизмов патогенеза ХОБЛ: легочного воспаления под влиянием табачного дыма, дисфункции мерцательного эпителия, фиброзно-эмфизематозных изменений в легких, окислительного стресса, изменений легочного сосудистого рисунка, легочной гипертензии. Рофлумиласт не является прямым бронходилататором. Его принцип действия заключается в угнетении активности ФДЭ-4, а позитивное влияние на динамику ХОБЛ объясняется описанными клеточными эффектами, снижающими частоту обострений и улучшающими функцию легких. В связи с этим рофлумиласт следует назначать как противовоспалительное средство. Препарат выпускается в таблетках, может приниматься независимо от приема пищи и времени дня. Исходя из данных о стабильности, специальные условия хранения не требуются. После приема внутрь быстро и практически полностью всасывается. Максимальной концентрации в плазме (Tmax) достигает менее чем через 1 ч. Абсолютная биодоступность составляет 79%. Рофлумиласт связывается с белками плазмы (98,9%), равновесная концентрация в плазме достигается через 4 дня приема внутрь один раз в день. Основной метаболит у человека и большинства видов животных – рофлумиласт-N-оксид, который является фармакодинамически активным и существенно повышает общую биологическую активность исходного вещества. Рофлумиласт быстро метаболизируется при участии ферментов цитохрома P450 (CYP) 3A4 и CYP1A2 до активного метаболита N-оксида [9]. Угнетающая активность рофлумиластN-оксида в отношении ФДЭ-4 всего лишь в два-три раза меньше, чем исходного вещества. Метаболит сохраняет высокую избирательность в отношении других изоферментов ФДЭ без избирательности в отношении подвидов ФДЭ-4. У человека на его долю приходится ок. 90% общей угнетенной ФДЭ-4 и 10% – на долю неметаболизированного рофлумиласта. При многократном приеме внутрь 500 мкг рофлумиласта 1 р/д здоровыми лицами расчетная концентрация несвязанного рофлумиласт-N-оксида в плазме за период 24 ч составила ок. 1-2 нмоль, исходя из связывания рофлумиласт-N-оксида с белками плазмы ок. 97%. Tmax рофлумиласт-N-оксида составляет 4-12 ч, равновесная концентрация в плазме достигается через 6 дней. При приеме рофлумиласта внутрь здоровыми лицами объем распределения (величина площади под кривой AUC) активного метаболита N-оксида в 12,4 раза выше, а кажущийся конечный период полувыведения из плазмы t1/2 (21 ч) длиннее, чем исходного соединения (16 ч). Эти данные свидетельствуют в пользу режима приема 1 раз в день.

Препарат экскретируется с мочой практически полностью в виде неактивного метаболита. У лиц пожилого возраста и пациентов, страдающих циррозом печени легкой и средней степени тяжести, почечной недостаточностью, при назначении обычных сопутствующих препаратов коррекция дозы не требуется. Несмотря на известный факт возрастания уровня CYP1A2 под влиянием табакокурения, курение не оказывает существенного влияния на фармакокинетику рофлумиласта.

РОФЛУМИЛАСТ В ТЕРАПИИ Клиническая эффективность: обзор исследований Ранние клинические испытания Первые клинические испытания рофлумиласта проводились с целью проверки концепции механизма действия и определения терапевтического диапазона доз [10-12]. После этого Rabe с соавт. [13] предприняли более масштабное исследование сроком 6 недель, в ходе которого показано статистически достоверное увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) после бронходилатации до 97 мл в группе рофлумиласта 500 мкг и до 74 мл в группе 250 мкг (p <0,0001 для обеих дозировок в сравнении с плацебо). В этих предварительных исследованиях наилучшее соотношение эффективности и безопасности достигнуто для дозировки 500 мкг. В исследовании № M2-107 получены первые данные о действии рофлумиласта на частоту обострений ХОБЛ. В группе рофлумиласта наблюдали сокращение общей частоты обострений на 34% в сравнении с плацебо. В дальнейшем в работе Calverley с соавт. [14] эти данные подтверждены для ХОБЛ более высокой степени тяжести (ОФВ1 после бронходилатации ≤50%) и с более длительным, чем в предыдущих клинических испытаниях, периодом терапии (52 недели). Первоначально предполагалось, что выбранная структура исследования охватит достаточное для демонстрации действия число обострений. Однако их частота в период его проведения оказалась ниже, чем ожидалось. По этой причине, несмотря на то, что частота среднетяжелых и тяжелых обострений была численно ниже в группе рофлумиласта, различия не достигли уровня статистической достоверности. Вместе с тем, отмечено статистически значимое по сравнению с плацебо улучшение легочной функции в группе рофлумиласта. Среднее изменение величины ОФВ1 после бронходилатации составило -26 мл для плацебо и +12 мл для рофлумиласта (межгрупповая разница – 39 мл, p = 0,0005). Ретроспективный анализ данных этого исследования позволил выявить фенотипическую подгруппу пациентов, ответивших на терапию рофлумиластом (т. е. больных ХОБЛ с фенотипом ХБ). Это, в свою очередь, позволило спланировать структуру двух дальнейших исследований №№ M2124 и M2-125, в которых эффективность препарата изучена с точки зрения снижения частоты обострений и улучшения легочной функции у больных ХОБЛ с проявлениями ХБ, в анамнезе которых уже имелись обострения. Основные клинические испытания №№ M2124 и M2-125 - В исследованиях M2-124 и M2-125 [15] приняли участие пациенты старше 40 лет, страдающие ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степени, имеющие ОФВ1 после бронходилатации

Рофлумиласт в терапии хронической обструктивной болезни легких

Izquierdo JL, et al.

RM 15 RUSSO.indd 23

11/04/12 09.24

≤50% от должного уровня, с хроническим кашлем с мокротой и наличием в анамнезе не менее одного документированного среднетяжелого или тяжелого обострения в годичный период до начала исследования. При рандомизации пациенты были стратифицированы по использованию B2 - агонистов длительного действия (ДДБА). Около 50% пациентов продолжали прием ДДБА в ходе исследования. Всем испытуемым разрешалось пользоваться бетаагонистом короткого действия. Антихолинергические препараты краткосрочного действия разрешались только больным, не получающим одновременно ДДБА. Обострения - В обоих исследованиях № M2-124 и № M2-125 получены сходные результаты. Показано статистически значимое снижение частоты среднетяжелых и тяжелых обострений в расчете на одного пациента в год в группах рофлумиласта в сравнении с плацебо (Табл. 1). При раздельном анализе частоты тяжелых обострений, обострений средней степени тяжести и обострений, требующих терапии системными кортикостероидами и/или антибиотиками, показано снижение средней частоты явлений каждого типа в группах рофлумиласта в сравнении с плацебо. Статистическая достоверность различий отмечена для среднетяжелых обострений и обострений, потребовавших применения системных кортикостероидов и/или антибиотикотерапии. При анализе на совокупной выборке основных исследований №№ M2-124 и M2-125 (50% пациентов на ДДБА) отмечено снижение общей частоты среднетяжелых и тяжелых обострений в группе рофлумиласта (1,14 обострения на пациента в год) по сравнению с плацебо (1,37) (снижение на 16,9%, p = 0,0003). Эти результаты можно считать клинически значимыми для исследуемой категории больных [15]. Число лиц, подвергаемых лечению для достижения одного полезного исхода (NNT), в общей выборке каждого из указанных исследований составило для рофлумиласта 3,64-5,29. Эти величины находятся в диапазоне от 2 до 5, то есть свидетельствуют об эффективности лекарственного средства [16].

Легочная функция - В исследованиях №№ M2-124 и M2-125 отмечено достоверно более существенное, чем для плацебо, улучшение показателя ОФВ1 до бронходилатации за период от начала исследования до конца терапии (Табл. 1). Различия проявились на 4-й неделе терапии и нарастали к 8-й неделе, сохраняясь на достигнутом уровне до конца лечения. Сходные результаты получены по показателю ОФВ1 после бронходилатации, что подтверждает позитивное влияние рофлумиласта на функцию легких. В анализе по данным совокупной выборки исследований M2-124 и M2-125 (50% на ДДБА) показатель ОФВ1 до и после бронходилатации изменился соответственно на 48 мл (p <0,0001) и 55 мл (p <0,0001). Важно отметить, что в выборке пациентов, у которых после терапии рофлумиластом величина ОФВ1 до бронходилатации возросла на 48 мл, средняя стартовая величина этого показателя составляла всего лишь 1 л при низкой обратимости (10-12%). Это обстоятельство повышает клиническую значимость результата. Такой эффект сравним с эффектом таких ДДБА, как формотерол и сальметерол, которые, хотя относятся к бронходилалаторам, при слабообратимых формах ХОБЛ демонстрируют подъем ОФВ1 в среднем на 51 мл [17]. Для рофлумиласта отмечено также существенное, клинически значимое улучшение других показателей легочной функции, в частности, форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), для которой различия между группами терапии для самостоятельных выборок исследований M2-124 и M2-125 и их совокупной выборки составили 89-108 мл. Дополнительное клиническое испытание № M2127 - В исследовании № M2-127 [18] изучен эффект рофлумиласта у пациентов с ХОБЛ средней и высокой степени тяжести на фоне поддерживающей терапии сальметеролом. В отличие от исследований M2-124 и M2-125, в исследовании M2-127 не требовалось наличие в анамнезе ХБ или характерной для ХБ симптоматики. при введении Подъем показателя ОФВ1

ТАБЛИЦА 1. Влияние рофлумиласта на частоту обострений и легочную функцию № КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ

РАЗЛИЧИЯ, РОФЛУМИЛАСТ ПРОТИВ ПЛАЦЕБО (ДИ 95%) p

M2-124

M2-125

Рофлумиласт и плацебо

M2-124

M2-125

Обострения средней– высокой степени тяжести*

1,08 и 1,27

1,21 и 1,49

ОР 0,85 (0,71-0,94) 0,0278

ОР 0,82 (0,71-0,94) 0,0035

Обострения высокой степени тяжести

0,11 и 0,12

0,14 и 0,18

ОР 0,89 (0,61-1,29) 0,5273

ОР 0,77 (0,53-1,11) 0,1656

Обострения средней степени тяжести

0,94 и 1,11

1,04 и 1,275

ОР 0,84 (0,72-0,99) 0,0325

ОР 0,82 (0,71-0,95) 0,0075

Обострения средней степени тяжести (расширенное определение)

1,10 и 1,30

1,17 и 1,41

ОР 0,85 (0,74-0,98) 0,0240

OP 0,83 (0,72-0,95) 0,0055

Среднее изменение ОФВ1 до бронходилатации, мл*

46 и 8

33 и -25

39 (18, 60) 0,0003

58 (41, 75) <0,0001

Среднее изменение ОФВ1 после бронходилатации, мл

57 и 8

44 и -17

49 (26, 71) <0,0001

61 (44, 79) <0,0001

*Совместная конечная точка. См. Calverley с соавт. [15]. Сокращения: ДИ – доверительный интервал; ОР – относительный риск; ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду.

24 Hot Topics Respir Med том 5 • выпуск 15 ISSN 1973-9664

RM 15 RUSSO.indd 24

11/04/12 09.24

рофлумиласта в поддерживающую терапию сальметеролом составил 49 мл до бронходилатации (p <0,0001) и 60 мл после нее (p <0,0001; табл. 2). Как видно из полученных данных, рофлумиласт достоверно улучшает легочную функцию, причем позитивный эффект проявляется в дополнение к бронхорасширяющему действию ДДБА. Препарат не воздействует напрямую на гладкую мускулатуру дыхательных путей и, следовательно, не оказывает прямого бронхорасширяющего действия. Его благоприятный эффект базируется на противовоспалительных свойствах [19] и проявляется независимо от применения бронходилататоров. В исследовании M2-127 достигнуто также значимое уменьшение частоты обострений у пациентов, одновременно получающих ДДБА. В этом случае наблюдали удлинение временного промежутка до наступления очередного среднетяжелого или тяжелого обострения. Индекс риска (ИР) составил 0,6 (p <0,05) [18]. Эти данные тем более интересны, что получены в исследовании, структура и сроки терапии в котором предполагали поиск различий по показателям легочной функции, а не частоты обострений. Дополнительное клиническое испытание № M2128 - В шестимесячном контрольном исследовании № M2-128 [18] изучена выраженность дополнительного позитивного влияния рофлумиласта на легочную функцию на фоне терапии м-холиноблокатором продленного действия (ДДАХ) тиотропием. В исследование включались пациенты с бронхитической формой ХОБЛ средней и тяжелой степени. Тиотропий является стандартно применяемым при ХОБЛ бронходилататором продленного действия и особенно широко используется начиная со II стадии. В сравнении с ДДБА проявляет более выраженный эффект в отношении функции легких, симптоматики ХОБЛ и частоты обострений [19,20]. Дополнительным преимуществом является возможность применения 1 раз в день, тогда как существующих ДДБА – 2 раза. Вместе с тем, регулярное применение тиотропия и других бронходилататоров продленного действия не обеспечивает необходимого снижения частоты обострений и выраженности симптомов. В связи с этим большому числу пациентов требуются дополнительные средства [21-26]. В отличие от ДДБА, совместное применение которых с ингаляционными кортикостероидами (ИКС) хорошо изучено, особенно у больных с тяжелыми и крайне тяжелыми обострениями, данных о действии совместной терапии ИКС с тиотропием недостаточно. Кроме того, известно, что дополнительный эффект ИКС на фоне терапии бронходилататорами невысок, а длительное

их применение приводит к клинически значимому возрастанию риска пневмонии [27]. Эти недостатки обусловили проведение клинического испытания № M2-128, в котором изучен эффект рофлумиласта на фоне терапии тиотропием. В исследование включались пациенты, у которых, несмотря на регулярное применение тиотропия, сохранялась клинически выраженная симптоматика. Ввиду стойкости симптомов актуальным для таких пациентов является поиск дополнительного лекарственного средства, повышающего эффективность терапии. До сих пор в клинических испытаниях рофлумиласта основным объектом изучения были функция легких и частота обострений. Подобно клиническому испытанию M2-127, задачей исследования M2-128 была оценка степени улучшения легочной функции, поэтому наиболее убедительные данные получены именно по этому показателю. Отмечено статистически достоверное и клинически значимое улучшение функции легких у получавших рофлумиласт больных. Достигнутый подъем ОФВ1 на 80 мл устойчиво сохранялся в течение всего исследования (Табл. 2). Собранные в клиническом испытании M2-128 данные подтверждают целесообразность назначения рофлумиласта в дополнение к тиотропию. В частности, несмотря на короткий срок исследования и низкую частоту наблюдавшихся обострений, улучшение наступило по ряду показателей, характеризующих обострения, в т. ч. по величине медианы времени до первого легкого, среднетяжелого или тяжелого обострения. В Табл. 2 приводятся данные об изменении показателей легочной функции при введении рофлумиласта в терапию бронходилататорами длительного действия – тиотропием (клиническое испытание № M2-128) и сальметеролом (№ M2-127). Совместное применение с ингаляционными кортикостероидами - Многие больные на тяжелой и крайне тяжелой стадиях ХОБЛ дополнительно получают ИКС. Хотя введение рофлумиласта в такую терапию теоретические обосновывается фармакологическими характеристиками обоих препаратов, целесообразность этой комбинации требует изучения в клинике. Как рофлумиласт, так и ИКС относятся к противовоспалительным средствам, однако принцип их действия различен. Характерный для ХОБЛ воспалительный процесс, протекающий как нейтрофильный, относительно мало чувствителен к высоким дозам пероральных ИКС [28,29]. Напротив, в исследованиях in vitro и in vivo показана способность

ТАБЛИЦА 2. Влияние рофлумиласта на легочную функцию M2-127

Препарат

Среднее изменение ОФВ1 до бронходилатации, мл Среднее изменение ОФВ1 после бронходилатации, мл

M2-128

Рофлумиласт + сальметерол и сальметерол отдельно

Различия (ДИ 95%) p

Рофлумиласт + тиотропий и тиотропий отдельно

Различия (ДИ 95%) p

39 и -10

49 (27-71) <0,0001

65 и -16

80 (51-110) <0,0001

68 и 8

60 (32-82) <0,0001

74 и -7

81 (51-110) <0,0001

Сокращения: ДИ – доверительный интервал; ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду.

Рофлумиласт в терапии хронической обструктивной болезни легких

Izquierdo JL, et al.

RM 15 RUSSO.indd 25

11/04/12 09.24

рофлумиласта влиять на уровень нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов CD8+ [30]. Данные, полученные на различных животных моделях, также свидетельствуют о способности препарата уменьшать инфильтрацию нейтрофилов в бронхоальвеолярный лаваж и, в то же время, неэффективности таких средств, как метилпреднизолон, будесонид и дексаметазон [31,32]. У человека также отмечен противовоспалительный эффект, заключающийся в снижении концентрации маркеров воспаления в крови, мокроте и бронхоальвеолярном лаваже [33], и сравнительная малоэффективность стероидных средств в аналогичных исследованиях [34]. Наконец, для рофлумиласта характерна более высокая, чем для кортикостероидов, избирательность действия в отношении воспалительных агентов ХОБЛ, вследствие принципиально отличного механизма действия. Поэтому, несмотря на отсутствие информации по такой схеме терапии, представляется оправданным дополнительное введение рофлумиласта (наряду с бронходилататорами) в терапию ИКС в тех случаях, когда, по мнению врача, объединение терапевтических свойств поможет снизить высокий риск обострений.

терапии. Как представляется, причиной побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта является угнетение изоформы ФДЭ-4D в головном мозге. В этой связи отметим, что другой препарат той же группы, циломиласт, разработка которого прекращена по причине неудовлетворительной безопасности, десятикратно более избирателен в отношении ФДЭ-4D, чем других изоформ. Лучшая переносимость рофлумиласта объясняется отсутствием избирательности по отношению к ФДЭ-4D. У пролеченных рофлумиластом наблюдали более частое в сравнении с плацебо снижение массы тела. После отмены рофлумиласта масса тела большинства испытуемых восстановилась в течение 3 месяцев. У лиц со сниженным весом данный показатель необходимо проверять во время каждого визита. Больного следует инструктировать о необходимости регулярно взвешиваться. Назначение сопутствующих препаратов по поводу ХОБЛ не влияло на профиль безопасности рофлумиласта. Таким образом, наряду с позитивным эффектом при введении его в терапию другими препаратами, можно отметить его хорошую переносимость в сочетаниях с ДДАХ, ДДБА и ИКС.

Оценка безопасности рофлумиласта Безопасность рофлумиласта изучена на большой выборке больных ХОБЛ. Из побочных эффектов наиболее часто отмечались снижение веса, диарея, тошнота, головная боль и потеря аппетита [35]. В клинических исследованиях нежелательные явления отмечены у 16% получавших рофлумиласт (5% – плацебо). Наиболее частые явления составили диарея (5,9%), потеря веса (3,4%), тошнота (2,9%), боли в брюшной полости (1,9%), головная боль (1,7%). Большинство явлений носили легкий и умеренный характер. Нежелательные явления наблюдались главным образом в первые недели терапии и по большей части купировались на фоне продолжения

ВЫВОДЫ

Литература

intraindividual single- and repeated-dose pharmacokinetics of roflumilast, an oral, once-daily phosphodiesterase 4 inhibitor. J Clin Pharmacol 2007;47:26-36.

1. Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest 2009;135(4):975-982. 2. Weatherall M, Travers J, Shirtcliffe PM, et al. Distinct clinical phenotypes of airways disease defined by cluster analysis. Eur Respir J 2009;34:812818. 3. Saetta M, Baraldo S, Corbino L, et al. CD8+ve cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:711-717. 4. Spencer S, Calverley PM, Burge PS, Jones PW. Impact of preventing exacerbations on deterioration of health status in COPD. Eur Respir J 2004;23(5):698-702. 5. Wedzicha JA, Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet 2007;370(9589):786-796. 6. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Sanchez LS, Tordera MP, Sanchez PR. Severe exacerbations and BODE index: two independent risk factors for death in male COPD patients. Resp Med 2009;103:692699. 7. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast—A selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther 2010;23(4):235-256.

Рофлумиласт – новый препарат противовоспалительного действия, предназначенный для лечения ХОБЛ высокой степени тяжести с проявлениями ХБ и частыми обострениями. Эта категория больных имеет ясно очерченные лекарственные потребности, до сих пор не удовлетворенные, несмотря на имеющийся арсенал средств. У больных ХОБЛ рофлумиласт демонстрирует высокую эффективность и, как правило, хорошую переносимость независимо от назначения совместно с ингаляционными средствами.

10. Schmid-Wirlitsch C, Braman SS, Hubbard RC, Bredenbroeker D, Bethke TD. Efficacy and safety of once-daily roflumilast, a new, orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor, in COPD. US COPD Coalition, National COPD Conference, On-Site Program Book. 67 (Abstract). 2003. 11. Van Noord JA, Bateman ED, Steffen H, et al. Long-term safety of roflumilast in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease [abstract]. Chest 2004;126(4):805s. 12. Boszormenyi-Nagy G, Pieters WR, Steffen H, et al. The effect of roflumilast treatment and subsequent withdrawal in patients with COPD [abstract]. Proc Am Thorac Soc 2005;2:A544. 13. Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, Witte S, Bredenbroker D, Bethke TD. Roflumilast—an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2005;366(9485):563-571. 14. Calverley PM, Sanchez-Toril F, McIvor A, Teichmann P, Bredenbroeker D, Fabbri LM. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(2):154-161. 15. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374(9691):685-694.

8. Cosio MG, Saetta M, Agusti A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2009;360:2445-2454.

16. McQuay HJ, Moore RA. Using numerical results from systematic reviews in clinical practice. Ann Intern Med 1997;126:712-720.

9. Bethke TD, Bohmer GM, Hermann R, et al. Dose proportional

17. Appleton S, Poole P, Smith B, Veale A, Lasserson TJ, Chan MM.

26 Hot Topics Respir Med том 5 • выпуск 15 ISSN 1973-9664

RM 15 RUSSO.indd 26

11/04/12 09.24

Long-acting beta2-agonists for poorly reversible chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD001104. 18. Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo JL, et al. Roflumilast in moderateto-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long-acting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:695703. 19. Boswell-Smith V, Spina D. PDE4 inhibitors as potential therapeutic agents in the treatment of COPD-focus on roflumilast. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007;2(2):121-129. 20. Van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J 2005;26:214-222. 21. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, Korducki L, Towse L, Kesten S. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003;58:399-404. 22. Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23:932-946. 23. O´Donnell DE, Hernandez P, Kaplan A, et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease—2008 update—highlights for primary care. Can Respir J 2008;15 (suppl A):1A-8A.

obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-1554. 27. Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Arch Intern Med 2009;169:219-229. 28. Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003;22(4):672688. 29. Loppow D, Schleiss MB, Kanniess F, Taube C, Jorres RA, Magnussen H. In patients with chronic bronchitis a four week trial with inhaled steroids does not attenuate airway inflammation. Respir Med 2001;95(2):115-121. 30. Hatzelmann A, Schudt C. Anti-inflammatory and immunomodulatory potential of the novel PDE4 inhibitor roflumilast in vitro. J Pharmacol Exp Ther 2001;297(1):267-279. 31. Weidenbach A, Braun C, Schwoebel F, Beume R, Marx D. Steroid insensitivity in a shortterm model of cigarette smoke induced pulmonary inflammation in mice. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:A651. 32. Weidenbach A, Braun C, Schwoebel F, Beume R, Marx D. Therapeutic effect of various PDE4 inhibitors on cigarette smoke induced pulmonary neutrophilia in mice. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:A652. 33. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007;62(12):1081-1087.

24. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:532-555.

34. Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, Barnes PJ. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(2):542-548.

25. Calverley PM. COPD: what is the unmet need? Br J Pharmacol 2008;155:487-493.

35. Gross NJ, Giembycz MA, Rennard SI. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with roflumilast, a new phosphodiesterase 4 inhibitor. COPD 2010;7:141-153.

26. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic

27 Рофлумиласт в терапии хронической обструктивной болезни легких

Izquierdo JL, et al.

RM 15 RUSSO.indd 27

11/04/12 09.24

28 Hot Topics Respir Med том 5 • выпуск 15 ISSN 1973-9664

RM 15 RUSSO.indd 28

11/04/12 09.24

Указатель Антибиотики, 20 α1-антитрипсин, 13, 14, 19 Аполипопротеин, 20 Артрит, 18 Бактерии, 15, 18, 19, 20 B2 – агонистов длительного действия (ДДБА), 24-25 Биомаркер, 19-20 Болезнь, 13 Бронхит, хронический, 7-8, 12-15, 22-25 Бронходилатация, 14, 23-25 Будесонид, 26 Burrows, Benjamin, 7, 14 Вирус, 19 Возраст, 7-9,12-15, 18-20, 23 Воспаление, 7-9, 13, 17-22, 24, 25 - бронхиальное, 9, 17, 18 - системное, 17-20 Всемирная инициатива по борьбе с обструктивными болезнями легких (GOLD), 9-10, 18 Газы артериальной крови, 7 Гаплотип, 18 Генетические факторы, 9, 18 Гетерогенность, 8-9 Гиперинфляция, 9 Гиперрезонанс, 9 Гипертензия, легочная, 7, 8, 24 Гипертрофия, 7-8 Гипоксемия, 7 Гипоксия, 8 Госпитализация, 14-15, 20 Двуокись углерода (CO2), 7 Дексаметазон, 26 Диагноз, 12, 14 Диффузионная способность, 7-9 Заболеваемость, 8, 12, 22 Здоровье органов дыхания среди населения Европейского сообщества, 13 Индексом массы тела (ИМТ), 9 Ингаляционные кортикостероиды (ИКС), 18, 25-26 Инфильтрация, 8, 26 Инфликсимаб, 17 Исследования ишемической болезни сердца в Копенгагене, 12-15 Качество жизни, 12, 14, 22 Кашель, 9, 10, 12-15, 22, 24 Клетки - CD4+, 17, 18, 23 - CD8+, 17, 18, 22, 23, 26

- тучные, 18 Когорта «Framingham Offspring», 14 Компьютерная томография (КТ), 7-8 Копептин, 20 Краткая шкала здоровья 36 (SF-36), 14 Курильщики, 8,12-14, 17, 18, 20 - бывшие, 17, 18 - здоровые, 20 - больные, 14 Латинская Америка, 13 Легочное сердце, 7, 8 Лейкоцит, 18 Липокалин, 20 М-холиноблокатор продленного действия (ДДАХ), 25, 26 M2, исследование - 124, 23-24 - 125, 23-24 - 127, 24-25 - 128, 25 Макрофаг 17-18, 22, 23, 26 Маркер 12-13, 17-20, 22, 26 Масса тела 9, 26 Медицинское качество жизни (МКЖ), 12-14, 22 Метилпреднизолон, 26 Микрососудистое русло, 8 Мокрота, 7-9, 13-15, 17, 22, 24 Натрийуретический пептид типа B (НУП-B), 18 Нейтрофил, 9, 17, 18, 22, 26 Обострение, 7, 13-15, 17-20, 22-26 Обструкция, 7-9, 12-15, 22 Одышка, 12, 14-15 Опрос «Здоровье и здравоохранение: Франция», 12 Остеопороз, 18 Отек, 7, 19 Паренхима, 7-10, 23 - деструкция, 7-8 Пневмония, 19 25 Пол, 13 Полиморфизм, 19, 20 Прогноз, 12, 20 Прокальцитонин, 20 Proyecto Latinoamericano Investigación en Obstrucción Pulmonar (PLATINO), 13-14 Респираторная шкала Лондонского медицинского университета Св. Георгия (SGRQ), 14 Рофлумиласт, 22-26 - биодоступность, 23 - N-оксид, 23 - NNT, 24 - безопасность, 22, 26

29 Указатель

RM 15 RUSSO.indd 29

11/04/12 09.24

- побочные эффекты, 25 - курение и, 23 - Tmax, 23

C-реактивный белок, 18-20 Сердечная недостаточность, 7, 15, 19-20, 23 Сердце, 7-8, 12-15 Слизь, 12-15, 18 Смерть, 15, 20 Смертность, 8, 12, 15, 22 Сопутствующие заболевания, 15, 17, 19, 22 Состояние здоровья, 14 Спирометрия, 7-10 Стероиды, 10 T-лимфоциты, 17, 18, 23 Терапия, 8-9, 19-20, 22-24, 25-26 Тиотропий, 24, 25 Тип A («розовые пыхтельщики»), 7 Тип B («синие отечники»), 7 Туберкулез, 12

Фактор некроза опухоли (ФНО), 18-19 Фенотип, 7-10, 12, 22-23 Фибриноген, 18 Фиброз, 8 Флутиказон, 18 Формотерол, 24 Форсированного выдоха объем в 1 сек (ОФВ1), 7, 8, 9, 13, 14, 23-25 Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), 8, 14, 24 Фосфодиэстеразы-4 ингибиторы (ФДЭ-4), 22, 23 - ФДЭ-4D, 26 Цианоз, 7 Циломиласт, 26 Цитохром, P450 23 Эмболия, 19 Эмфизема, 7-10, 13, 23 Эпидемиология обструктивной болезни дыхательных путей в Тусоне 13

30 Hot Topics Respir Med том 5 • выпуск 15 ISSN 1973-9664

RM 15 RUSSO.indd 30

11/04/12 09.24

RM 15 RUSSO.indd 31

11/04/12 09.24

Другие монографии этой серии › Issue no. 1 - Chronic obstructive pulmonary disease: the exacerbation

› Issue no. 9 - Sleep apnoea: a new epidemic

Acute exacerbations of chronic bronchitis: definition and impact – Martinez FJ (USA)

Screening adults for sleep apnoea – Elsaid H, Chung F (Canada)

Management of acute exacerbations of chronic bronchitis: microbiology, treatment, and prevention – Blasi F (Italy)

Advances in treatment of sleep apnoea – Montserrat JM, Capote F (Spain)

Future lines of research in acute exacerbations of chronic bronchitis: new clinical trials – Miravitlles M (Spain)

› Issue no. 2 - Effects of antibiotics on exacerbationfree intervals in patients with chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease Impact of exacerbations on patients with COPD – Anzueto A (USA) Importance of bacterial eradication in exacerbations of COPD – Miravitlles M (Spain)

Prevalence of sleep apnoea in adults – Zamarron C (Spain) Sleep apnoea and cardiovascular disease – Caples SM (USA)

› Issue no. 10 - Community-acquired pneumonia (Part One) Etiology and epidemiology of CAP – Ott SR (Switzerland) Economic impact of CAP – Bartolomé M, Almirall J (Spain) Critical review of CAP guidelines in immunocompetent adults – Carbonara S (Italy) Treatment failure in CAP: clinical relevance and risk factors – Menéndez R, Torres A (Spain)

Using antibiotics to delay exacerbations of COPD – Wilson R (UK)

› Issue no. 3 - Chronic obstructive pulmonary disease: definition, epidemiology, and diagnostic procedures COPD: definition, guidelines, and severity staging – Montes de Oca M (Venezuela) Epidemiology of COPD worldwide – Soriano JB (Spain) Imaging in COPD – Shaker SB (Denmark)

› Issue no. 11 - The clinical course of COPD: earlier intervention The natural history of chronic obstructive pulmonary disease – Mannino D, Hudson N (USA) The importance of early diagnosis in chronic obstructive pulmonary disease – Ferguson GT (USA) Prevention of exacerbations and the impact on the clinical course of chronic obstructive pulmonary disease – Miravitlles M (Spain)

Early diagnosis of COPD: the use of spirometry for case detection in primary care – Zielinski J (Poland)

Importance of sustained bronchodilatation – Paggiaro P, Costa F, Vagaggini B (Italy)

› Issue no. 4 - Chronic obstructive pulmonary disease: etiology and natural history

› Issue no. 12 - Optimizing bronchodilatation in COPD: is it possible?

Other causes of COPD: exposure to biofuel smoke – RamirezVenegas A, Pérez-Padilla R, Rivera RM, Sansores RH (México) Nicotine addiction and smoking cessation in COPD patients – Gorecka D (Poland) Natural course of COPD – Seersholm N (Denmark)

› Issue no. 5 - Chronic obstructive pulmonary disease: the treatment (Part One)

Indacaterol, a novel long-acting bronchodilator for COPD – Baloira A (Spain) How to obtain maximal bronchodilatation – Cazzola M (Italy) Clinical benefits of maximal bronchodilatation (Part I) – O’Donnell DE, Ora J, Laveneziana P (Canada) Clinical benefits of maximal bronchodilatation (Part II) – Soler Cataluña JJ (Spain)

Guidelines for the treatment of COPD – De Miguel J, Calle M, Rodríguez Hermosa JL, Álvarez-Sala JL (Spain)

› Issue no. 13 - Influenza A (H1N1): the disease, its treatment and prevention

Tiotropium bromide – Gross N (USA)

The epidemiology of influenza viruses in humans – Fraaij PLA, Osterhaus A (Netherlands)

Rehabilitation for COPD – Jardim JR, Nascimento OA (Brazil)

› Issue no. 6 - Chronic obstructive pulmonary disease: the treatment (Part Two) Inhaled corticosteroids, treatment of bronchial and systemic inflammation – Sin DD, Paul Man S-F (Canada) Combination therapy: long-acting beta-2 agonists and inhaled corticosteroids – Cazzola M (Italy) Mucolytics in the treatment of chronic bronchitis and COPD – Black PN (New Zealand)

Clinical manifestations of influenza A – Ramirez Venegas A, Pérez Bautista O, Sansores RH (México) Influenza A. Prevention and treatment – Rohde G (Netherlands)

› Issue no. 14 - Early treatment in COPD: from clinical trials to clinical practice Summary of Barcelona Round Table Prevalence and impact of undiagnosed COPD – Llor C (Spain)

New treatments for COPD – Stockley RA, Wood AM (UK)

Spirometry and questionnaire use for early diagnosis of COPD – Price D (UK)

› Issue no. 7 - Modifying the clinical course of COPD

Early treatment benefits in chronic obstructive pulmonary disease – Román-Rodríguez M (Spain)

Anzueto A (USA), Miravitlles M (Spain)

› Issue no. 8 - New advances in smoking cessation The epidemiology of smoking: a growing concern – Shahab L (UK) Smoking cessation in patients with chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer – Jiménez-Ruiz CA (Spain) Pharmacologic approaches to smoking cessation – Chandler MA, Rennard SI (USA)

RM 15 RUSSO.indd 32

11/04/12 09.24

RM n15 Copertina RUSSO.indd 1

11/04/12 09.22

ПЕРВЫЙ ПЕРОРАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ, ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННО ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЙ НА ВОСПАЛЕНИЕ В ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЯХ ПРИ ХОБЛ ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ ХОБЛ У ПАЦИЕНТОВ С ЧАСТЫМИ ОБОСТРЕНИЯМИ

Единственный селективный ингибитор фосфодиэстеразы-4 Снижает частоту обострений1 Улучшает функцию легких2 Только 1 таблетка в день

1 2

Hanania N.A., Brose M., Larsson T. et al. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:A4435. Fabbri L.M., Calverley PMA, Izquierdo-Alonso J.L. et al. Lancet 2009; 374:695-703

Первый в новом классе

Действуя глубже – достигает больше

ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»: 119048, Москва, ул. Усачёва, 2, стр. 1. Тел.: (495) 933 5511, факс.: (495) 502 1625, www.nycomed.ru. Сокращенная информация по применению. Регистрационный номер ЛП 000573-220811. Таблетки покрытые пленочной оболочкой, в 1 таблетке содержится рофлумиласт 0,5 мг. Показания к применению: в качестве поддерживающей терапии при лечении ХОБЛ тяжелого течения (ОФВ1 должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе. Противопоказания: повышенная чувствительность к рофлумиласту или к любому другому компоненту препарата, среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности, возраст до 18 лет, беременность и лактация. Вследствие отсутствия достаточного опыта применения: серьёзные иммунодефицитные заболевания, серьезные острые инфекционные заболевания, рак, ХСН 3 и 4 класса по NYHA. Лечение иммунодепрессивными препаратами. Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. Депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения. С осторожностью: психические расстройства в анамнезе; лечение ингибитором изофермента цитохрома CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином. Легкая форма печеночной недостаточности. Побочные эффекты: диарея, снижение массы тела, тошнота, боли в животе, головная боль. Большинство этих неблагоприятных побочных реакций носят легкий или умеренный характер. Способ применения и дозы: препарат принимают внутрь по 1 таблетке 1 раз в день в одно и то же время независимо от приема пищи. Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель. Полная информация о применении препарата и противопоказаниях в инструкции по медицинскому применению. Дата выпуска рекламы: июль 2012.

RM n15 Copertina RUSSO.indd 1

11/04/12 09.22

выходит три раза в год • ISSN 1973-9664 • www.hottopicsin.com

В АНАМНЕЗЕ