Paediatric Asthma Slides_RUSS by Takeda accounts

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА У ДЕТЕЙ

Содержание: • • • • • • •

Определение и эпидемиология Факторы риска Механизмы развития бронхиальной астмы у детей Клиника и особенности диагностики бронхиальной астмы у детей Лечение бронхиальной астмы у детей АЛЬВЕСКО: фармакологические особенности новой молекулы ИГКС АЛЬВЕСКО® (Циклесонид): эффективность и безопасность применения у детей

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Бронхиальная астма у детей •

заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Бронхиальная обструкция (под влиянием лечения или спонтанно) обратима.

Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» 2008

Бронхиальная астма •

БА в настоящее время отнесена экспертами ВОЗ к группе социально значимых заболеваний.

•

Число людей во всем мире, страдающих астмой увеличилось примерно до 300 млн.1, и, возможно, достигнет 400 млн. к 2025 году 2

•

Распространенность БА в разных странах колеблется от 1 до 18% 1

•

По оценкам ВОЗ, ежегодно БА обуславливает потерю 15 млн. т.н.DALY (disability-adjusted life year – «год жизни измененный или потерянный в связи с нетрудоспособностью»

•

По оценкам ВОЗ от БА умирает ежегодно 250000 человек.

1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2011. Available at: http:// www.ginasthma.org/uploads/users/files/GINA_Report_2011.pdf (last accessed April 2012) 2. Masoli M et al. Allergy 2004;59:469-478

Распространенность бронхиальной астмы •

Распространенность БА в Европе с начала 80-х годов увеличилась вдвое

•

По данным Европейской Ассоциации аллергологов, распространенность БА среди детей в различных странах Европы колеблется от 5 до 22%

•

Дети в урбанизированных регионах болеют БА значительно чаще

ФАКТОРЫ РИСКА

ФАКТОРЫ РИСКА БА I ВНУТРЕННИЕ ФАКТОРЫ (генетическая предрасположенность, атопия, гиперреактивность дыхательных путей, пол, расовая/этническая принадлежность

II ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ, способствующие развитию БА у детей к ней предрасположенных III ТРИГГЕРЫ – факторы, провоцирующие обострение бронхиальной астмы или способствующие сохранению симптомов

I. ВНУТРЕННИЕ ФАКТОРЫ РИСКА БА: генетическая предрасположенность  Если один родитель страдает БА, риск развития бронхиальной астмы у ребенка составляет 50%, если оба – 65%..  Если общая частота БА в популяции составляет 4-10%, то среди близких родственников больного БА она достигает 20-25%.  Если из двух однояйцовых близнецов один страдает БА, риск развития БА у второго близнеца составит35-70%.  Обнаружение генов, наличие которых повышает риск БА

Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике БА, одышки. Под ред. А.Г.Чучалина. 2005; GINA 2011: www.ginasthma.org

II. ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ РИСКА БА: Домашние аллергены:  домашняя пыль/клещи домашней пыли  аллергены животных, птиц  аллергены тараканов  грибы (плесневые и дрожжевые) Внешние аллергены:  пыльца  грибы Курение:  пассивное курение  активное курение

Воздушные поллютанты:  внешние поллютанты  поллютанты помещений Респираторные инфекции Паразитарные инфекции Социально<экономический статус Число членов семьи Диета и лекарства Ожирение Перинатальные факторы

Экзогенные аллергены І. Неинфекционные: • бытовые – домашняя пыль (75-80 %):клещ Dermofagoideus pteronissimus (50 %); • пылцовые – пыльца трав, деревьев (35 %); • пищевые (25-30 %): ростительные – фрукты, овощи, злаки; жывотные – мясо, рыба, яйца, • эпидермальные – шерсть, волосы, перхоть животных; • лекарственные – медикаменты, вакцины, сыворотки; • химические; ІІ. Инфекционные: • бактерии, вирусы, грибки (10-25 %);

Клещи домашней пыли:

Плесень:

•

Пыльца растений:

Шерсть и перхоть животных:

Экзогенные аллергены: Пищевые: Продукты с высокой аллергизацией: яйца, рыба, икра, морепродукты, крупы – пшеница, рожь; овощи морковь, помидоры; фрукты – цитрусовые, гранаты, дыня, хурма; ягоды – клубника, малина; шоколад, какао, орехи, мед, грибы; Продукты со средней аллергизацией: цельное молоко, масло, говядина, курятина, гречка, овес, рис, горох, бобы, соя; овощи – картофель, свекла; фрукты – персики, абрикосы; ягоды – вишни, черника, смородина; Продукты с низкой аллергизацией: кисломолочные продукты, кролятина, индюшатина, рафинированое масло; крупы – пшено, кукурудза, овощи – капуста, кабачки, огурцы, петрушка, укроп; ягоды – зеленые, белые яблоки, груши, порички;

III. ТРИГГЕРЫ Факторы, провоцирующие обострение бронхиальной астмы или способствующие сохранению симптомов

•

Аллергены (Экспозиция бытовых аллергенов является триггером у 85% больных бронхиальной

•

Курение (играет важную роль как активное, так и пассивное курение)

• • • • •

Поллютанты

астмой.

Респираторные инфекции Физическая нагрузка Изменения погоды Чрезмерные эмоциональные нагрузки (Эмоциональный стресс может быть пусковым фактором бронхиальной астмы)

Анатомо-физиологические особенности органов дыхания у детей раннего возраста

Гиперплазия железистой ткани Секреция преимущественно вязкой мокроты

•

Click to edit Master text styles

Относительная узость дыхательных путей

Меньший объем гладких мышц  Высокое сопротивление дыхательных путей

– Second level – Third level • Fourth level – Fifth level

Анатомо-физиологические особенности органов дыхания у детей раннего возраста

Низкий уровень IgA Недостаточная коллатеральная вентиляция

Сниженная эластичность легочной ткани

Особенности строения диафрагмы Сниженное число скелетных мышечных волокон

•

Click to edit Master text styles

– Second level – Third level • Fourth level – Fifth level

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

Анатомия органов дыхания:

Воспаление дыхательных путей при БА

 В основе развития БА лежит хроническое

(аллергическое) воспаление бронхов, тесно связанное с бронхиальной гиперреактивностью.

 Воспаление бронхов при бронхиальной астме характеризуется:

 дисплазией и десквамацией эпителия,  увеличением числа бокаловидных желез,  миграцией воспалительных клеток  продукцией различных медиаторов.

Морфологические изменения при для БА Дыхательные пути: В норме

У пациента с БА

Базальная мембрана Эпителий Слизистая пробка Гладкая мускулатура Слизистые железы Mucous glands

Jeffery PK. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:S28-S38

БА – хроническое воспалительное заболевание, для которого характерны: бронхиальная гиперреактивность

•

Click to edit Master text styles Краткосрочные последствия: – Second level – Third level • Fourth level – Fifth level

1. Бронхиальная обструкция и симптомы, обусловленные:  Бронхоспазмом  Отеком слизистой  Формированием слизистых пробок

2. Инфильтрация клетками воспаления и их активация Отдаленные последствия: 3. Ремоделирование  Повышение васкуляризации  Повреждение эпителия  Увеличение массы гладкой мускулатуры бронхов (гиперплазия)  Утолщение сетчатой базальной мембраны

Bousquet J et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1720–1745; GINA 2009 (www.ginasthma.org); Beckett PA et al. Thorax 2003;58:163–174

Механизм формирования обратимой бронхиальной обструкции: - бронхоспазм - отек слизистой бронха, - гиперпродукция вязкого секрета,

•

Click to edit Master text styles – Second level – Third level • Fourth level – Fifth level

Механизмы сужение дыхательных путей при бронхиальной астме Патофизиологическое звено

Характеристика

Сокращение гладкой мускулатуры стенки бронха

Главный механизм сужения дыхательных путей. Развивается в ответ на бронхоконстрикторное действие различных медиаторов; практически полностью обратимо под действием бронхолитиков.

Отек дыхательных путей

Обусловлен повышенной проницаемостью микрососудистого русла, вызванной действием медиаторов воспаления. Может играть особенно важную роль при обострениях.

Гиперсекреция слизи

Может приводить к окклюзии просвета бронхов («слизистые пробки») и является результатом повышенной секреции слизи и образования воспалительного экссудата.

Утолщение стенки бронха

Вследствие структурных изменений, часто называемое «ремоделированием», может иметь большое значение при тяжелой БА; не полностью обратимо под действием существующих препаратов.

антиген

Патофизиология бронхиальной астмы:

Плазматическая клетка

В-кл→АПК

Эпителиальные клетки

сложный каскад взаимодействия между Выделяет антитела воспалительными клетками, медиаторами и компонентами слизистой оболочки дыхательных путей БРОНХООБСТРУКЦИЯ

Тучная кл→

Макрофаги→АПК выделяют цитокины

Цитокины, ПГ, лейкотриены, гистамин

Т-кл→ выделяют цитокины Т-цитотоксические, Т-хелперы

Эозинофилы выделяют цитокины и хемотаксические факторы

Базофилы и нейтрофилы выделяют цитокины

острое

цитокины

воспаление

подострое

Макрофаги выделяют цитокины

хроническое

Воспаление при БА имеет ряд особенностей:

•

Активация тучных клеток

• •

Увеличение количества активированных эозинофилов

•

Увеличение количества T-лимфоцитов хелперов 2го типа (Th2), высвобождающих медиаторы, участвующие в развитии симптомов заболевания

•

Структурные клетки дыхательных путей также вырабатывают медиаторы воспаления и вносят свой разносторонний вклад в поддержание воспаления

Увеличение количества Т-лимфоцитов – естественных киллеров, экспрессирующих инвариантный рецептор Т-клеток

Взаимодействие аллергена и IgE

•

Выработка IgE

Click to edit Master text styles – Second level – Third level • Fourth level – Fifth level

IgE +АГ

МАРКЕРЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ НА КЛЕТОЧНОМ УРОВНЕ • • • •

Распространенность бронхиальной астмы в популяции (более 5%).

• • •

Высокий уровень IgE в сыворотке крови.

Обратимая обструкция дыхательных путей. Эозинофильная инфильтрация. Повышение уровня эозинофильной пероксидазы, катионного протеина, протеина гранул.

Повышенные уровни IL2, IL4, IL5 в крови и лаважной жидкости бронхов. Повышенная концентрация оксида азота (NO)в выдыхаемом воздухе.

КЛИНИКА И ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ БА У ДЕТЕЙ

ДИАГНОСТИКА БА: Ключевые положения •

Сбор данных анамнеза и оценки клинических симптомов;

•

У детей старше 6 лет необходимы исследование функциональных показателей дыхания и оценка бронхиальной реактивности;

•

Оценка результатов аллергологического обследования может помочь в выявлении причинно значимого аллергена, провоцирующего развитие бронхиальной астмы у конкретного пациента;

•

Оценка уровня контроля заболевания, так как это определяет тактику терапевтических мероприятий;

ВАЖНО:  Своевременная диагностика бронхиальной астмы, в том числе легких ее форм, которые зачастую остаются недиагностированными;  Исключить иные причины бронхиальной обструкции, особенно у детей раннего возраста.

ДИАГНОЗ АСТМЫ базируется на анализе следующих данных:

 Жалоб, клинических симптомов и анамнеза заболевания;

 Результатов физикального обследования;  Данных исследования функции внешнего дыхания;

 Эозинофилии мокроты и/или бронхиального секрета (обязательный признак) и эозинофилии крови (дополнительный признак);

 Аллергологического статуса . Овчаренко С.И. Бронхиальная астма: диагностика и лечение. РМЖ, 2002. — Т. 10. — № 17.

Клинические критерии Бронхиальной астмы

 Наличие приступов

экспираторной одышки и/или свистящего затрудненного дыхания  при контакте с аллергенами  при воздействии неспецифических факторов  чаще в ночное время

 Затрудненный выдох  Удушье  Кашель  Свистящие хрипы при аускультации  Разнокалиберные влажные хрипы

Сбор данных анамнеза  Сведения о наличии бронхиальной астмы или аллергических заболеваний у родственников или самого пациента  Сезонная вариабельность симптомов  Усугубление симптомов в ночные часы  Связь приступов удушья с одной или несколькими причинами (контакт с аллергеном, вирусная инфекция, физическая нагрузка, применение некоторых лекарств, например, НПВП и др)

Данные осмотра •

Симптомы могут отсутствовать

•

При физикальном исследовании врач может обнаружить:

• Сухие свистящие экспираторные хрипы • Иногда – участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры (мышц плечевого пояса), втяжение податливых участков грудной клетки на вдохе (особенно у детей) • Нечасто - тахипноэ, тахикардию

Оценка функции легких Спирометрия 

Для диагностики БА наибольшее значение имеют следующие показатели:



ОФВ1 – объем форсированного выдоха в первую секунду,



ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость



ПСВ – пиковая скорость выдоха



Показатели гиперреактивности дыхательных путей

Исследование функции внешнего дыхания (возможно у детей 5-6 лет)

GINA 2011: www.ginasthma.org

Спирометрия: ОФВ1 ОФВ1 в норме и при бронхиальной обструкции

ОФВ1 – это объем воздуха, который может выдохнуть человек за первую секунду форсированного выдоха. ОФВ1 –– отражает выраженность бронхиальной обструкции.

GINA 2011: www.ginasthma.org

Оценка функции легких:

Важные термины: Обратимость обструкции – это быстрое увеличение ОФВ1 (илиУстановление ПСВ) через несколько минут после ингаляции вариабельности симптомов и бронходилататора быстрого действия (например, 200-400 мкг показателей сальбутамола). функции легких является важным

компонентом диагностики БА и оценки уровня

Вариабельность – это колебания выраженности симптомов контроля над БА. и показателей функции легких в течение определенного времени (одних суток, нескольких дней, месяцев или в зависимости от сезона).

GINA 2011: www.ginasthma.org

Обратимость и вариабельность обструкции ОФВ1 до и после ингаляции бронходилататора

Диагноз БА вероятен, если:  ОФВ1 <80% от должного* значения и прирост ОФВ1 на 12% и более от исходного  Через 15-20 минут после критерием обратимости значения служит ингаляции короткодействующего бронхиальной обструкции бронходилататора ОФВ1 увеличивается на 12% и более от исходного значения

GINA 2006: www.ginasthma.org на 12.12.2006

Оценка функции легких Пикфлоуметрия

Пиковая скорость выдоха (ПСВ) – это максимальный объем воздуха, который пациент способен выдохнуть за единицу времени после максимально возможного вдоха (л/мин).

•

Диагноз БА вероятен, если: • ПСВ периодически становится <80% от должной* • Через 15 – 20 мин после ингаляции ПСВ увеличивается на 60 мл или 20% и более Click to edit Master text styles • Отмечается высокая вариабельность ПСВ – Second level (разница между утренней и вечерней ПСВ – Third level >20%). • Fourth level – Fifth level

возможно проведение у детей старше 5-6 лет GINA 2006: www.ginasthma.org на 12.12.2006 *должные значения ОФВ1 и других показателей функции легких зависят от пола, возраста и роста (см. специальные таблицы)

Оценка показателей функции внешнего дыхания проводится:

• В период обострения • В период ремиссии • Проба с бронхолитиком

• Проба на гиперреактивность • Пикфлуометрия ежедневно

Тест по контролю над астмой (АСТ): – Точный, валидизированый и чувствительный инструмент – Состоит из 7 вопросов – На первые четыре вопроса должен ответить ребенок, на последующие три – родитель – Чем меньше выражены проявления астмы, тем выше балл за ответ – Максимально возможное число баллов за тест (суммарно) – 27 – это наилучший результат

Liu AH et al. J Allergy Clin Immunol 2007

•

Click to edit Master text styles – Second level – Third level • Fourth level – Fifth level

Тест по контролю над астмой (АСТ): 



   

является надежным и простым инструментом для оценки контроля астмы в клинической практике и потребности в изменении терапии позволяет разделить пациентов с контролируемой (>19 баллов) и неконтролируемой (≤19 баллов) астмой может дополнять результаты спирометрии прост в использовании и положительно воспринимается пациентами одобрен международным руководством GINA рекомендован к применению Российским Респираторным Обществом (РРО)

GINA 2011: www.ginasthma.org

Тест по контролю над астмой (АСТ) для врачей • • • • • •

•

Click to edit Master text styles

– Second level – Third level • Fourth level – Fifth level

Быстрая и точная оценка контроля астмы Экономит время врача - удобно использовать в условиях загруженности Инструмент для выявления неконтролируемой астмы Дополнение к исследованию функции внешнего дыхания или вместо него , когда данное исследование недоступно Подходит для длительного наблюдения за больными в динамике Помогает принять решение об изменении терапии и способствует достижению контроля над бронхиальной астмой

Тест по контролю над астмой (АСТ) для пациентов • •

Показатель контроля астмы, понятный для пациентов

•

Пациенты могут «узнать свою оценку астмы» и объективно измерить уровень контроля астмы

•

Стимулирует пациента стремиться к достижению контроля над БА

•

Может использоваться для оценки контроля астмы дома или в ожидании приема врача

Инструмент, обеспечивающий лучшее взаимопонимание между пациентом и врачом (помогающий пациентам рассказать о своем самочувствии врачу)

Обследование на наличие инфекций, вызывающих бронхообструкцию Инфекции:

• • • • • •

Хламидийная Микоплазменная

Вид обследования:

•

Выявление возбудителя

Цитомегаловирусная

(культуральное, вирусо-

Герпетическая

логическое)

Пневмоцистная Гельминтозы

• •

ПЦР Серологическое (Ig M, IgG, Ig A)

Аллергологическое обследование детей с БА

• • • • • •

Кожные скарификационные пробы (или prik-тесты) Общий IgE Специфические IgE

Специфические IgG4 Ил-4 и др. интерлейкины ИФН статус

•

Click to edit Master text styles

– Second level – Third level • Fourth level – Fifth level

Назначает аллергологиммунолог!

Особенности диагностики астмы у детей Важным диагностические признаки БА у детей:  Наличие повторяющегося ночного кашля;  Улучшение состояния в ответ на пробное назначение противоастматических препаратов;  Возникновение свистящих хрипов и кашля при физической нагрузке  Ситуацию, когда у ребенка простуда регулярно «спускается в легкие»

1. Клинические рекомендации. Педиатрия. Бронхиальная астма. А.А.Баранов (ред.) Гэотар-Медиа. 2005. 2. www.ginasthma.org, 2005

Трудности диагностики у детей раннего возраста

•

Анамнез (ребенок может находиться без присмотра, и пр.)

•

Манифестация БА различного генеза на фоне ОРВИ

•

Атипичное течение БА

•

Отсутствие высокоинформативных и доступных методов функциональной диагностики

Дифференциальная диагностика Дети старше 5 лет:

•

гипервентиляционный синдром и панические атаки;

•

обструкция верхних дыхательных путей и аспирация

• • • •

инородных тел;

•

дисфункция голосовых связок; другие обструктивные заболевания легких необструктивные заболевания легких (например, диффузные поражения паренхимы легких); нереспираторные заболевания (например, левожелудочковая недостаточность).

Дети в возрасте до 5 лет:

•

хронический риносинусит;

•

гастроэзофагеальный рефлюкс;

•

повторные вирусные инфекции нижних дыхательных

•

путей;

•

муковисцидоз;

•

бронхолегочная дисплазия;

•

туберкулез;

•

пороки развития, обусловливающие сужение внут

•

ригрудных дыхательных путей;

•

аспирация инородного тела;

•

синдром первичной цилиарной дискинезии;

•

иммунодефицит;

•

врожденный порок сердца.

ДИАГНОЗ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА Более 3-х эпизодов свистящего дыхания за 12 месяцев

Большие признаки: (>1) • Атопические заболевания в семье • Атопические заболевания у ребенка • Сенсибилизация к аэроаллергенам

Малые признаки: (>2) • Свистящие хрипы без ОРВИ • Эозинофилия • Сенсибилизация к пище

F.D.Martines,1995

ЛЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

Задачи лечения бронхиальной астмы

o достижение и поддержание контроля над симптомами;

поддержание нормального уровня активности, включая физические нагрузки;

поддержание функции легких на нормальном или максимально приближенном к нормальному уровне;

o o

предупреждение обострений БА;

предупреждение смертей от БА.

предотвращение нежелательных эффектов противоастматических препаратов;

КОНТРОЛЬ НАД БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

• •

Контроль над БА означает контроль над клиническими проявлениями заболевания. Полного контроля над БА можно добиться с помощью терапии, направленной на его достижение и длительное поддержание.

Лекарственные средства при БА

Препараты для базисной (поддерживающей) терапии:

(контроль заболевания, предупреждение симптомов) Применяют регулярно и длительно для сохранения контроля

Препараты для облегчения симптомов («препараты скорой помощи» : для устранения бронхоспазма и его профилактики ) Увеличение потребности в средствах «скорой помощи» указывает на ухудшение состояния пациента и НЕОБХОДИМОСТЬ В ПЕРЕСМОТРЕ ТЕРАПИИ.

Адаптировано из GINA 2011: www.ginasthma.org

ИГКС препараты базисной терапии БА •

40 лет успешного применения (1972 г. – появление беклометазона дипропионата)

•

Безусловный приоритет, в качестве базисной противовоспалительной терапии астмы у детей и взрослых (GINA, 2011)

•

Единственные препараты для длительного контроля БА, достоверно уменьшающие риск смертельного исхода от астмы (Suissa S, et al. 2000) Принципиальное преимущество ИГКС заключается в их высокой топической противовоспалительной активности в легких и низкой системной активности (Derendorf H, et al. 2006; Kelly HW. 2009)

•

Влияние ИГКС на клетки воспаления при БА

Сни про жает цит воспа высво оки лит бож н о в ельны дени е х Ум ень с ш е к рец ает ию акт и в а цию и

Ум е дег ньша р а нул ет акт яц и в и а ю ц ию и Сни дых жает ко а т е льн личе с ы х пут тво в ях

Сн и про жает ц вос син и т оки пали тез те н о л в ь ны х

Ум е дег ньша р е а н уля т акти ц в и а ю ц ию и Сн и ды жает ха м т е льн игра ци ы е пут ю в и

Макрофаг Тучная клетка Т-лимфоциты Эозинофилы

Влияние ИГКС на клетки воспаления при БА

Гладкая мускулатура дыхательных путей

Оказывает влияние на слизистые железы:

Ум ень с ш е к рец ает и ю сли зи

Эндотелиальные клетки

Оказывает влияние на гладкую мускулатуру дыхательных путей:

Уве кол личив рец ичест ает е п тор во β 2 ов

Тор мед може н вос иатор ие пр стр стано ов во одукц вле спа ии д укт ы ха уры ние ления т е , льн эпите л ы х пут ия ей

Оказывает влияние на эндотелиальные клетки:

Слизистые железы

Степени контроля бронхиальной астмы* Контролируемая Характеристики

БА (все нижеперечисленное)

Частично контролируемая БА (любое проявление)

Дневные симптомы

Нет (≤ 2 эпизодов в неделю)

> 2 эпизодов в неделю

Ограничение активности

Нет

Любые

Ночные симптомы (пробуждения)

Нет

Любые

Потребность в препаратах, купирующих приступ

Отсутствует (2 и менее раза в неделю)

> 2 раз в неделю

Функция легких (ПСВ или ОФВ1)

Нормальные

<80% от должного или наилучшего для данного пациента (если такой известен)

*GINA Report, 2011

Неконтролируем ая БА

Наличие 3 и более признаков частично контролируемой БА*

Астма оказывает значительное влияние на качество жизни детей и подростков1,2  Половина детей с астмой испытывают ограничения при занятиях спортом и другой физической нагрузкой1  Ночные пробуждения наблюдаются у 59% детей1  92% детей беспокоит кашель связанный с астмой1  70% семей, имеющих детей с астмой, вынуждены менять свой образ жизни2

1. 2.

Wildhaber J et al. Global impact of asthma on children and adolescents‘ daily lives: the room to breathe survey. Pediatr Pulmonol. 2012;47:346-357; Carroll WD et al. Parent misperception of control in childhood/adolescent asthma: the Room to Breathe survey. Eur Respir J 2012;39:90-96

Дети и их родители часто недооценивают тяжесть астмы и переоценивают уровень ее контроля1

Контроль бронхиальной 14%астмы у детей1

Контролируемая БА Частично контролируемая или неконтролируемая БА

По критериям GINA у 86% детей неадекватный контроль бронхиальной астмы1

86%

Carroll WD et al. Parent misperception of control in childhood/adolescent asthma: the Room to Breathe survey. Eur Respir J 2012;39:90-96

• В качестве начальной поддерживающей терапии БА у больных любого возраста

на ступени 2 рекомендуются ИГКС в низкой дозе (уровень доказательности A).

GINA Report, 2011 www.ginastma.org

Ступени терапии бронхиальной астмы (GINA, 2011) Ступень 1

Ступень 2

Ступень 3

Ступень 4

Ступень 5

Обучение пациентов. Контроль окружающей среды. β2-агонист быстрого действия по потребности Варианты

Выберите один

препаратов,

Добавьте один или более к Добавьте один или более к ступени 3

ступени 4

контролирующих течение заболевания

Низкие дозы ИГКС Антилейкотриеновый препарат + β2-агонист длительного

Средние или высокие дозы ИГКС + β2-агонист длительного

Минимальная возможная

действия

доза перорального ГКС

+ теофиллин

Антилейкотриеновый

Антитела к Ig E

пролонгированного действия

препарат

действия + Антилейкотриеновый препарат

Теофиллин пролонгированного действия

АЛЬВЕСКО: ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НОВОЙ МОЛЕКУЛЫ ИГКС

Бронхиальное дерево: крупные и мелкие дыхательные пути 10 4

Площадь (cm2)

•

Проводящая область Click to edit Master text styles

Мелкие дыхательные пути

10 3

Объем: 4500мл Крупные

102

дыхательные пути Объем: 50мл

Респираторная зона 0

8 10 12 14 16 18 20 Порядок дыхательных путей

1 Bateman ED et al. Pulmonary Therapeutics 2008;21;264-275 1. Figure adapted from: WeibelPharmacology ER. Morphometry of the Human Lung. 1963.

Мелкие дыхательные пути составляют 98% поверхности легких1 Крупные дыхательные пути 300-500 cm2

1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101.

Мелкие дыхательные пути 240 m2

Альвеско® - экстрамелкодисперсный ИГКС Размер частиц имеет значение Размер частиц влияет на общее и региональное распределение лекарственного средства в дыхательных путях. Gerrity (1979), Heyder (1986), James & Stahlhofen (1991)

Размер частиц Флутиказон ПИ

> 5 мкм ротоглотка, гортань, трахея

Будесонид ПИ Мометазон ПИ Флутиказон Суспензия с ГФА

Альвеско® раствор с ГФА

2-5 мкм Респирабельные частицы. Нижние дыхательные пути

1,1 -2 мкм Мельчайшие дыхательные пути

Предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата: • для детей – 1.1-3 мкм (Esposito-Festen JE et al, 2007; Lindstroem M, 2004; Schuepp KG et al, 2005)

Альвеско® Циклесонид бесфреоновый аэрозоль для ингаляций, дозированный с малым размером частиц 1,1 мкм

•

Малый размер частиц способствует высокой депозиции циклесонида в легких и попаданию в мелкие дыхательные пути 1

MMAD:срединный массовый аэродинамический диаметр частиц 1.

Leach CL et al, J Aerosol Med 2006;19:117-26.

Альвеско® = низкий уровень депозиции в ротоглотке Малый размер частиц = низкий уровень депозиции в ротоглотке

*p<0.01 по сравнению с 6 µm ** p<0.001

Usmani, AJRCCM 2005

Уровень распределения препарата в легких зависит от размера частиц

• Малые размеры частиц обеспечивают высокий уровень доставки препарата в мелкие дыхательные пути 2,3

1. Leach CL et al, Chest 2002;122:510-516. 2. Newman S et al, Respir Med 2006;100:375-384. 3. 1 Bateman Usmani OSED et al,etAm Respir Crit Care Med 2005;172:1497-504. al.J Pulmonary Pharmacology Therapeutics

2008;21;264-275

Альвеско® (Циклесонид) отличается высоким уровнем депонирования в легких и распределения в мелких дыхательных путях1 Общее распределение в легких Будесонид ПИ

Распределение в мелких дыхательных путях

Малые размеры частиц обеспечивают высокий уровень доставки препарата в мелкие дыхательные пути5,6

Флутиказон Суспензия с ГФА

Альвеско® Альвеско® р-р с ГФА

противовоспалительный препарат, который действительно достигает мелких дыхательных путей1,5

1. Newman S et al. Respir Med 2006;100:375-384; 2. Pitcairn G et al. J Aerosol Med 2005;18(3): 264-272; 3. Hirst PH et al. Respir Med 2001;95:720-727; 4. Hübner M et al. Immunol Allergy Clin N Am 2005;25:469-488; 5. Cohen J et al. Eur Resp J 2008;31(6):1213-1220; 6. Martin RJ. J Allergy Clin Immunol 2002;109 Suppl2:S447-460; 7. Leach CL et al. J Aerosol Med 2006;19:117-126; 8. Leach CL et al. Chest 2002;122:510516

Альвеско® (Циклесонид) обладает уникальным фармакологическим профилем Фармакологические свойства Циклесонида ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Высокое общее распределение в легких 52%, из них в мелких дыхательных путях 55%2 Высокая липофильность, быстрое проникновение внутрь клетки4 Пролекарство, активация непосредственно в легких5

Высокая противовоспалительная активность, высокая аффинность к ГКР 7 Длительная противовоспалительная активность, возможность приема 1 раз в сутки9

1.Derendorf H. J Clin Pharmacol 2007;47:782-789 2.Newman S, et al. Respir Med 2006;100:375-384 3.Richter K, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:146-152 4.Nonaka T, et al. BMC Pharmacol 2007;7:12 5.Mutch E, et al. Biochem Pharmacol 2007;73:1657-1664

Фармакологические Фармокологическиесвойства свойстваЦиклесонида Циклесонида БЕЗОПАСНОСТЬ ПЕРЕНОСИМОСТЬ/БЕЗОПАСНОСТЬ

Низкий уровень распределения в ротоглотке2,3

Минимальная оральная биодоступность <1%6

99% препарата связано с белками плазмы8 Высокий системный клиренс10

АЛЬВЕСКО® (ЦИКЛЕСОНИД): ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ У ДЕТЕЙ С БА

Содержание Плацебо контролируемые исследования Gelfand EW, et al. J Pediatr 2006;148:377–383 Pedersen S, et al. Respir Med 2010;104:1618–1628

Исследования Циклесонида в сравнении с конкурентами Pedersen S, et al. Pediatr Pulmonol 2006;41:954–961 Pedersen S, et al. Pulm Pharmacol Ther 2009;22:214–220 von Berg A, et al. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:391–400

Исследования безопасности Skoner DP, et al. Pediatrics 2008;121:e1–e14 Agertoft L, et al. J Allergy Clin Immunol 2005;115:940–945

Эффективность и безопасность циклесонида у детей с бронхиальной астмой при однократном приеме

Gelfand EW, Georgitis JW, Noonan M, Ruff ME. J Pediatr 2006;148:377–383

Эффективность и безопасность циклесонида у детей с бронхиальной астмой при однократном приеме • Дизайн исследования: двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах у детей (4-11 лет) с персистирующей бронхиальной астмой Период Период лечения вхождения (5–21 день) Циклесонид 40 мкг/1 раз/сут. Циклесонид 80 мкг/1 раз/сут Циклесонид 160 мкг/1 раз/сут Плацебо

Плацебо N=1018 начало

Длительность лечения (недели)

Gelfand EW et al. Once-daily ciclesonide in children: efficacy and safety in asthma J Pediatr 2006;148:377–383

Первичные и вторичные конечные точки Первичная конечная точка ОФВ1, % от должного

Вторичные конечные точки

Безопасность

ОФВ1, абсолютное значение

TEAEs

ПСВ из дневников пациентов

Стандартные лабораторные исследования и данные физикального обследования

Баллы симптомов астмы

Осмотр ротоглотки

% дней без симптомов

Офтальмологический осмотр

Применение препаратов скорой помощи

Уровень суточного кортизола и креатинина

Ночные пробуждения QoL

ОФВ1: объем форсированного выдоха; ПСВ: пиковая скорость выдоха; QoL: качество жизни; TEAE: терапия побочных эффектов

Gelfand EW et al. J Pediatr 2006;148:377–383

Демографические характеристики пациентов Параметры Ср. возраст (интервал), лет Пол, % Жен. Мужской Продолжительность заболевания (интервал), лет Тяжесть астмы (ОФВ1 % должного), % ≥80 ≥60 to <80 <60

Gelfand EW et al. J Pediatr 2006;148:377–383

Плацебо (n=254)

ЦИК 40мкг (n=252)

ЦИК 80мкг (n=259)

ЦИК 160мкг (n=253)

8.20 (4–11)

8.14 (4–11)

8.20 (4–11)

8.33 (4–11)

33.5 66.5

36.5 63.5

34.7 65.3

39.1 60.9

4.46 (0.49–11.55)

4.32 (0.26–11.26)

4.35 (0.25–11.10)

4.38 (0.53–12.06)

15.7 62.6 21.7

17.1 59.1 23.8

13.9 59.8 26.3

19.4 56.1 24.5

Среднее значение изменения ОФВ1 в сравнении с исходным (%)

Альвеско® (Циклесонид) 30 достоверно увеличивает ОФВ1 20 *

0 Исходное значение ОФВ 1(% от должного):

Placebo 68.54

*P<0.05; **P<0.01 в сравнении с плацебо

Adapted from: Gelfand EW et al. J Pediatr 2006;148:377–383

160

Циклесонид (мкг/в сут.) 68.48 68.25 68.19

Оценка баллов симптомов астмы Средние изменения баллов симптомов астмы в сравнении с исходным

Циклесонид (мкг/1 раз/сут.) 0.0

Плацебо

160

-0.5 Циклесонид улучшает контроль астмы у детей

** ***

-1.0

***

-1.5

Исходный уровень:

1.97

**P<0.01; ***P<0.001 vs placebo

Adapted from: Gelfand EW et al. J Pediatr 2006;148:377–383

1.91

1.92

2.04

Альвеско® эффективно контролирует бронхиальную астму у детей

•

В ходе исследования были зафиксированы статистически значимые различия между группами по следующим параметрам:

– ОФВ1 (циклесонид 80* и 160мкг**) – Утренняя ПСВ (ЦИК 40,* 80*** и 160мкг**) – Вечерняя ПСВ (ЦИК 80** и 160мкг**) – % дней без симптомов астмы(ЦИК 80*** и 160мкг*) – Применение препаратов скорой помощи(ЦИК 80*** и 160мкг**)

*P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001 в сравнении с плацебо

Gelfand EW et al. J Pediatr 2006;148:377–383

Доля пациентов, выбывших из исследования из-за неэффективности лечения

Выбывание из исследования в связи с недостаточной эффективностью лечения в группе Альвеско была достоверно ниже в сравнении с плацебо

0.14 0.12 0.1

0.08

0.06

0.04 0.02 0 Плацебо

ЦИК 40мкг

*P=0.0146 в сравнении с плацебо

Adapted from: Gelfand EW et al. J Pediatr 2006;148:377–383

ЦИК 80мкг

ЦИК 160мкг

4 2 0 -2 -4 Плацебо ЦИК 40мкг

95% ДИ: -5.33, 1.46

-3.74, 1.43

ЦИК ЦИК 80мкг 160мкг -2.83, 3.20

-2.68, 2.31

Колебания суточного кортизола в моче с поправкой на креатинин (мкг/мг креатинин)

Средние изменеия пика кортизола в сыворотке в ответ на стимуляцию ACTH** (μg/dL)

Влияние на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему сравнимо с плацебо 0.010 0.005 0.000 -0.005 -0.010 Плацебо ЦИК 40мкг

ЦИК ЦИК 80мкг 160мкг

95% ДИ: -0.0101, -0.0069, -0.0092, -0.0011, 0 0.0086 0.0032 0.0063

ДИ: доверительный интервал; ACTH - козинтропин

Reprioduced from Journal of Pediatrics, 148, Gelfand EW et al, Once-daily ciclesonide in children: efficacy and safety in asthma, 377–383, 2006, with permission from Elsevier

Выводы исследования: •

Применение Альвеско®(Циклесонида) 1 раз в день у детей с персистирующей бронхиальной астмой эффективно и хорошо переносится

•

Качество жизни пациентов, получавших терапию Альвеско® (Циклесонид) значительно улучшилось

•

Влияние Альвеско® (Циклесонид) на гипоталамогипофизарно-адреналовую систему сравнимо с плацебо

Gelfand EW et al. J Pediatr 2006;148:377–383

Эффективность и безопасность применения циклесонида у детей с БА: исследование RAINBOW

Pedersen S, Potter P, Dachev S Bosheva M, Kaczmarek J, Springer E, Dunkel J, Engelstätter R. Respir Med 2010;104:1618–1628

Эффективность и безопасность применения циклесонида у детей с БА: исследование RAINBOW

•

Дизайн исследования: Рандомизированное, мультицентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое, в параллельных группах у детей (возраст 6–11 лет) с персистирующей бронхиальной астмы Период вхождения (2–4 недели)

Период лечения (12 недель) ЦИК 40мкг (спейсер +/-)

Лечение: (плацебо без спейсера)

ЦИК 80мкг (спейсер +/-)

+ препараты скорой помощи N= 1073

Период наблюдения

ЦИК 160мкг (спейсер +/-) Плацебо (спейсер +/-) 0

N=1073

Период лечения (недели)

Pedersen S, Potter P, Dachev S Bosheva M, Kaczmarek J, Springer E, Dunkel J, Engelstätter R. Respir Med 2010;104:1618–1628

Pedersen S et al. Respir Med 2010;104:1618–1628

Демографические характеристики пациентов Параметры

ЦИК 40мкг (n=305)

ЦИК 80мкг (n=312)

ЦИК 160мкг (n=310)

Плацебо (n=146)

Возраст (лет)

8.0 (6–11)

9.0 (6–11)

8.0 (6–11)

Sex, male, n (%)

210 (68.9)

191 (61.2)

218 (70.3)

92 (63.0)

Длительность течения БА, мес., среднее

41.4 (6–127)

41.9 (5–128)

41.7 (6–129)

47.1 (6–122)

Оценка симптомов астмы/дни, среднее

1.57 (0.00–4.88)

1.71 (0.00–5.14)

1.57 (0.00-4.63)

1.71 (0.00–5.14)

Применение ИГКС, n (%)

200 (65.6)

204 (65.4)

199 (64.2)

102 (69.9)

ФЕВ1, % от должного, среднее (SD)

82.2 (13.7)

81.5 (13.7)

81.9 (13.8)

81.7 (14.1)

SD: стандартное отклонение

Pedersen S et al. Respir Med 2010;104:1618–1628

Циклесонид улучшает ПСВ в утренние часы при лечении в течение 12 недель среднее изменение утреннего ПСВ в сравнении с плацебо (L/min)

25 20

** 15

10 5 0

Циклесонид (мкг/день)

*P=0.05; **P=0.01 в сравнении с плацебо One-sided P-values (significance level 2.5%)

Adapted from: Pedersen S et al. Respir Med 2010;104:1618–1628

160

Циклесонид достоверно увеличивает ОФВ1 LS mean change in FEV1 from baseline (L)

0.16

0.14

0.12 0.1 0.08 0.06 0.04 0.02 0 Плацебо

CIC (мкг/день)

*P<0.001 vs placebo One-sided P-values (significance level 2.5%)

Adapted from: Pedersen S et al. Respir Med 2010;104:1618–1628

160

Альвеско® (Циклесонид) увеличивает % дней с контролем астмы

Дни с контролем астмы (%)

*** 20

Плацебо

Циклесонид(мкг /день)

*P=0.001;**P=0.0006;***P=0.0002 в сравнении с плацебо

Adapted from: Pedersen S et al. Respir Med 2010;104:1618–1628

160

Альвеско® не оказывает значимого влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему детей (сопоставимо с плацебо)

N=1073

Альвеско 160 мкг 1 р/сут Альвеско 80 мкг 1 р/сут Альвеско 40 мкг 1 р/сут Плацебо

Pedersen S et al. Efficacy and safety of three ciclesonide doses vs placebo in children with asthma: the RAINBOW study Respir Med 2010;104:1618–1628

Использование спейсера не влияет на безопасность циклесонида Частота нежелательных явлений (НЯ)

Циклесонид 40 мкг/сут N=153

Циклесонид 80 мкг/сут N=152

Циклесонид 160 мкг/сут N=156

Плацебо N=76

Со спейсером n (%): • Все НЯ • Серьезные НЯ • НЯ, приведшие к выходу из исследования

59 (38.6) 3 (2.0) 2 (1.3)

50 (32.9) 1 (0.7) 1 (0.7)

45 (28.8) 1 (0.6) 1 (0.6)

23 (30.3) 1 (1.3) 0 (0.0)

Без спейсера, n (%): • Все НЯ • Серьезные НЯ • НЯ, приведшие к выходу из исследования

55 (36.2) 1 (0.7) 2 (1.3)

61 (38.1) 4 (2.5) 5 (3.1 5)

57 (37.0) 1 (0.6) 3 (1.9)

25 (35.7) 0 (0.0) 0 (0.0)

Выводы исследования RAINBOW:

•

Альвеско® (Циклесонид), во всех исследуемых дозах, был значительно более эффективен, чем плацебо в улучшении ОФВ 1 и баллов симптомов астмы (P <0,01)

•

Альвеско® (Циклесонид) 80мкг и 160мкг эффективно снижал объем (частоту) применения препаратов скорой помощи в сравнении с плацебо(P<0.025)

•

Альвеско® (Циклесонид) хорошо переносится и не оказывает значимого влияния на гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковую систему у детей

•

Использование спейсера не оказывает значимого влияния на эффективность и безопасность применения Альвеско® (Циклесонида)

Pedersen S et al. Respir Med 2010;104:1618–1628

Сравнительное исследование эффективности применения ИГКС: Циклесонид 160 мкг/день и флутиказона пропионат 176 мкг/день у детей с бронхиальной астмой

Pedersen S, Garcia Garcia ML, Manjra AI, Theron I, Engelstätter R. Pediatr Pulmonol 2006;41:954–961

Эффективность применения циклесонида в сравнении с флутиказона пропионатом • Дизайн исследования: рандомизированное, мультицентровое, двойное слепое исследование в параллельных группах у детей и подростков в возрасте 6-15 лет с персистирующей БА различных степеней тяжести Период лечения (12 недель)

Период вхождения (2-4 недели)

Период наблюдения

Циклесонид 80мкг 2 р./сут.

ß2-агонисты по потребности

ФП 88мкг 2 р./сут.

Начало лечения

4 8 Лечение (недели)

ФП: флутиказона пропионат

•

Pedersen S, Garcia Garcia ML, Manjra AI, Theron I,Engelstätter R. Pediatr Pulmonol 2006;41:954–961

N=511

Первичные и вторичные конечные точки Первичная конечная точка

Вторичные конечные точки

Безопасность

ОФВ1 в конце периода лечения, по сравнению с исходным уровнем

Изменения ОФВ1 между визитами

Побочные эффекты

Изменения утренней и вечерней ПСВ, по сравнению с исходным уровнем

ПСВ по данным спирометрии

Стандартные лабораторные исследования и данные физикального обследования

Колебания ПСВ

Уровень суточного кортизола и креатинина

Балл симптомов астмы Использование препаратов скорой помощи Количество дней без симптомов астмы, без препаратов скорой помощи, Количество выбывших из исследования пациентов, вследствие неэффективности терапии

Pedersen S et al. Pediatr Pulmonol 2006;41:954–961

Демографические характеристики пациентов Циклесонид 80мкг 2 р/сут (n=254)

ФП 88мкг 2 р/сут (n=257)

10 (6–15)

67 33

63 37

ОФВ1, % от должного(± SD)

79 ± 10

80 ± 9

Тяжесть астмы(ОФВ1 % от должного), % ≥80% <80% до >60% ≤60%

54 39 7

58 38 4

257 ± 85

256 ± 86

Параметры Ср. возраст, (интервал) Пол, % жен. муж.

ПСВ в утренние часы (по дневнику пациента) , л/мин (± SD)

SD – стандартное отклонение

Pedersen S et al. Pediatr Pulmonol 2006;41:954–961

Изменения ОФВ1 в сравнении с исходным значением (L)

Альвеско® (Циклесонид) достоверно увеличивает ОФВ1 0.5 0.4

0.2

0.3

0.1

*P<0,0001 в сравнении с исходным значением

0 4 недели

12 недель

Циклесонид 80мкг 2р./сут.

ФП – флутиказон пропионат

Adapted from: Pedersen S et al. Pediatr Pulmonol 2006;41:954–961

4 недели

12 недель

ФП 88мкг 2р./сут.

Альвеско® (Циклесонид) эффективно контролирует астму Дни без симптомов астмы Дни без препаратов скорой помощи Дни без ночных пробуждений

100

Дни (%)

80 60 40 20 0 Циклесонид 80мкг 2 р/сут

ФП 88мкг 2 р/сут

Reproduced from Pedersen S et al. Pediatr Pulmonol 2006;41:954–961, copyright permissions obtained from John Wiley & Sons, 2012.

Альвеско®(Циклесонид) по сравнению с флутиказоном оказывает меньшее системное влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему

Изменения уровня кортизола с учетом креатинина (нмоль/ммоль)

• уровень суточного свободного кортизола в моче с поправкой на креатинин Циклесонид 80мкг 2 р/сут 2.0

ФП 88мкг 2 р/сут

1.5 1.0 0.5 -0.0 -0.5 -1.0 -1.5

-2.0 ITT

Restricted ITTa

*P=0.0062 - достоверное различие между группами лечения A Ограниченный анализ ITT основан на данных 24-часовой креатинина в пределах нормы

Reproduced from Pedersen S et al. Pediatr Pulmonol 2006;41:954–961, copyright permissions obtained from John Wiley & Sons, 2012.

Выводы исследования: •

Во время 12-недельного исследования, в котором участвовало 566 детей (в возрасте 6-15 лет) с персистирующей астмой было установлено, что эффективность применения Циклесонида и ФП сравнима – Лечение обоими препаратами хорошо переносилось при лечении клинически эффективными дозами

• Альвеско®(Циклесонид) по сравнению с флутиказоном оказывает меньшее системное влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему

Pedersen S et al. Pediatr Pulmonol 2006;41:954–961

Эффективность и безопасность применения циклесонида 1 раз в сутки в сравнении с флутиказона пропионата 2 раза сутки у детей с БА

Pedersen S, Engelstätter R, Weber H-J, Hirsch S, Barkai L, Emeryk A, Weber H, Vermeulen J. Pulm Pharmacol Ther 2009;22:214–220

Эффективность и безопасность применения Циклесонида 1 раз в сутки в сравнении с ФП 2 раза в сутки у детей с БА

Дизайн исследования: рандомизированное мультицентровое, двойное слепое, в параллельных группах исследование у детей в возрасте 6-11 лет) с персистирующей Период вхождения (2-4 недели)

Период лечения(12 недель) CIC 80µg QD CIC 160µg QD FP 88µg BID Начало

Pedersen S et al. Pulm Pharmacol Ther 2009;22:214–220

4 8 Лечение(недели)

N=694

Первичные и вторичные конечные точки Первичная точка

Вторичные точки

Безопасность

ОФВ1

Изменения ПСВ

Побочные эффекты

Утренняя ПСВ

Применение препаратов скорой помощи

Стандартные лабораторные исследования и данные физикального обследования

Дни без препаратов скорой помощи

Уровень суточного кортизола и креатинина

PD20ОФВ1 to MCh Баллы симптомов астмы

Дни без ночных симптомов Обострения астмы PAQLQ/PACQLQ

PD20FEV1 to MCh: provocative dose of methacholine causing a 20% drop in FEV1; PACQLQ: paediatric asthma caregiver’s quality of life questionnaire; PAQLQ: paediatric asthma quality of life questionnaire

Pedersen S et al. Pulm Pharmacol Ther 2009;22:214–220

Демографические характеристики пациентов Показатели

Цик 80мкг 1 р/сут (n=236)

Возраст 9 интервал 6–11 Пол, n (%) 153 (64.8) муж. 115 (48.7) ИГКС до исследования, n (%) Среднее ОФВ1 ± SD (L) при рандомизации 1.511 ± 0.376 Среднее ОФВ1, % должного ± SD при 77.1 ± 9.1 рандомизациии Тяжесть астмы, n (%) 5 (2.1) Интермиттирующая 17 (17.2) Лёгкая персистирующая 74 (31.4) Персистирующая средней тяжести 135 (57.2) Тяжелая персистирующая 5 (2.1) Не классифицированная

Pedersen S et al. Pulm Pharmacol Ther 2009;22:214–220

Цик 160мкг 1 р/сут(n=224)

ФП 88 мкг 2р/сут (n=234)

9 6–11

146 (65.2) 117 (52.2) 1.581 ± 0.412

155 (66.2) 111 (47.4) 1.524 ± 0.350

77.7 ± 10.2

76.8 ± 9.5

8 (3.6) 21 (9.4) 67 (29.9) 123 (54.9) 5 (2.2)

3 (1.3) 12 (5.1) 82 (35.0) 124 (53.0) 13 (5.6)

Улучшение ОФВ1 в течение 12 недель лечения циклесонидом или флутиказоном Средние изменения ОФВ1 по сравнению с исходным (L)

0.3 0.25

n=234

n=236

n=224 Циклесонид 80 мкг 1р/сут

0.2

Циклесонид 160 мкг 1р/сут

0.15

Флутиказона пропионат 88 мкг 2р/сут

0.1 0.05

P<0.0001 в сравнении с исходным значением

0 ФП 88мкг 2р/сут

ЦИК 80мкг 1р/сут

ФП – флутиказона пропионат, ЦИК - циклесонид

Adapted from: Pedersen S et al. Pulm Pharmacol Ther 2009;22:214–220

ЦИК 160мкг 1р/сут

Альвеско® (Циклесонид) эффективно контролирует БА у детей

100

Циклесонид 80 мкг 1р/сут

Дни (%)

Циклесонид 160 мкг 1р/сут

Флутиказона пропионат 88 мкг 2р/сут

40 20 0

Дни без симптомов

Дни без препаратов скорой помощи

Дни без ночных пробуждений

ФП – флутиказона пропионат, ЦИК - циклесонид

Reproduced from Pedersen S et al. Pulm Pharmacol Ther 2009;22:214–220, copyright permissions obtained from John Wiley & Sons, 2012.

Изменения свободного кортизола в моче в сравнении с исходным (nmol/mmol)

Уровень свободного кортизола в моче 0 Циклесонид 80 мкг 1р/сут

-0.2

В группе детей получавших ФП отмечалось Циклесонид -0.4 160 мкг 1р/сут подавление функции ГГН системы, при -0.6 Флутиказона пропионат применении Циклесонида подобных изменений не 88 мкг 2р/сут -0.8 отмечалось -1.0 -1.2 -1.4

*P=0.0103 в сравнении с исходным

Adapted from: Pedersen S et al. Pulm Pharmacol Ther 2009;22:214–220

Выводы исследования: •

В результате исследования была продемонстрирована эквиэффетивность Циклесонида и ФП в отношении ОФВ1 и уровня контроля астмы

•

Низкие дозы циклесонида эффективны у детей с бронхиальной астмой

•

Отмечалась хорошая переносимость при лечении обоими препаратами

•

В группе детей, получавших лечение ФП отмечалось подавление функции ГГН системы, при применении Циклесонида таких изменений не отмечалось

Pedersen S et al. Pulm Pharmacol Ther 2009;22:214–220

Сравнение эффективности и безопасности применения 160мкг один раз в сутки vs будесонид 400мкг один раз в сутки у детей с БА von Berg A, Engelstätter R, Minic P, Sréckovic M, Garcia MLG, Latoś T, Vermeulen JH, Leichtl S, Hellbardt S, Bethke TD. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:391–400

Эффективность и безопасность применения Циклесонида 160мкг 1 р/сут. в сравнении с будесонидом 400мкг 1 р/сут у детей с БА Дизайн исследования: рандомизированное мультицентровое, двойное слепое, в параллельных группах исследование у детей (в возрасте 6-11 лет) с персистирующей Период вхождения (2–4 недели)

Период лечения (12 недель)

Период наблюдения (если необходимо)

Циклесонид 160мкг 1р/сут

Только препараты скорой помощи

Будесонид 400мкг 1р/сут

Начало

BUD: budesonide

von Berg A et al. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:391–400

4 8 Лечение (недели)

Первичные и вторичные конечные точки Первичная конечная точка

Вторичные конечные точки

Безопасность

Утренняя ПСВ из дневника пациентов

Рост

Баллы симптомов астмы

Уровень суточного свободного кортизола в моче с поправкой на креатинин

Применение препаратов скорой помощи

Стандартные лабораторные исследования и данные физикального обследования

ОФВ1

Обострения астмы

FVC: forced vital capacity

von Berg A et al. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:391–400

Демографические и исходные характеристики Характеристика Пациенты, число

Циклесонид 160 мкг/сут

Будесонид 400 мкг/сут

416

205

Возраст, лет

Медиана (интервал)

9 (6–11)

Рост, см

Медиана (интервал)

135 (112–169)

137 (112–164)

Среднее ± отклонение

135.5 ±1 0.9

136.8 ± 10.9

63/37

65/35

Интермиттирующая

11 (3)

5 (2)

Легкая персистирующая

29 (7)

12 (6)

Умеренная персистирующая

158 (38)

73 (36)

Тяжелая персистирующая

218 (52)

115 (56)

Лечились/не лечились ранее ИГКС, число, %

219 (53)/ 197 (47)

100 (49)/ 105 (51)

Пол (муж/жен, %) Тяжесть астмы по критериям GINA/NIH, число, %

Изменения ОФВ1 по сравнению с исходным (мл)

Улучшение ОФВ1 в течение 12 недель лечения Альвеско® (Циклесонидом) или будесонидом 300 250

* *

200 150 100

*P<0.0001 в сравнении с исходным

50 0 4 недели

12 недели

Циклесонид 160мкг 1 раз в сут. Исходное значение:

1.526л

Adapted from: von Berg A et al. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:391–400

4 недели

12 недели

БУД 400мкг 1 раз в сут. 1.556л

Изменения уровня суточного кортизола в моче по сравнению с исходным с учетом креатинина нмоль/ммоль

Влияние на гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковую систему Циклесонид 160мкг 0

БУД 400мкг

-1

В группе детей получавших БУД отмечалось -2 Циклесонид 160мкг подавление функции ГГН системы 1 раз в сут. -3

Будесонид 400мкг 1 раз в сут.

-4 -5 -6

*P<0.0001 в сравнении с Циклесонидом 160мкг

-7

Reproduced from von Berg A et al. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:391–400, copyright permissions obtained from John Wiley & Sons, 2012.

Изменение роста детей в сравнении с исходным (cm)

Увеличение роста детей было более выражено в группе Циклесонида 1.6 1.4

Циклесонид 160мкг 1 раз в сут.

1.2 1.0

0.8

Будесонид 400мкг 1 раз в сут.

0.6 0.4

*P=0.0025 в сравнении с циклесонидом 160мкг

0.2 0.0

Циклесонид 160мкг

БУД 400мкг

Reproduced from von Berg A et al. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:391–400, copyright permissions obtained from John Wiley & Sons, 2012.

Выводы исследования:

• Альвеско® (циклесонид) в дозе 160 мкг/сутки и будесонид в дозе 400мкг/сутки показали клиническую эквиэффективность для большинства показателей контроля астмы.

• Циклесонид продемонстрировал более

высокий профиль безопасности в сравнении с будесонидом

von Berg A et al. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:391–400

Оценка влияния Циклесонида при длительном применении на рост детей с БА Skoner DP, Maspero J, Banerji D and the Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Pediatrics 2008;121:e1–e14

Оценка влияния Альвеско® (Циклесонида) на рост у детей с БА Дизайн исследования: рандомизированное мультицентровое, двойное слепое, в параллельных группах исследование у детей(в возрасте 5– 8,5 лет) с персистирующей астмой

Рандомизация Циклесонид 40мкг 1 р/сут, утром

Заключительный визит

Циклесонид 160мкг 1 р/сут, утром Период включения 6 мес.

aАльбутерол по требованию

Skoner DP et al. Pediatrics 2008;121:p1–14

Плацебо 1 р/сут, утром Период лечения 12месяцев

Период наблюдений 2 месяца

Демографические и исходные характеристики Показатель

Плацебо (n=221)

Циклесонид 40мкг (n=221)

Циклесонид160мкг (n=219)

Ср. возраст (SD), лет

6.7 (0.95)

6.6 (0.97)

6.7 (0.93)

Пол, % Жен. Муж.

33.5 66.5

32.1 67.9

32.9 67.1

Раса, % Белые Афро-америк.

69.7 4.5

68.8 4.1

74.4 4.1

рост, средн. (SD), cм

120.05 (7.47)

119.28 (7.16)

119.65 (6.93)

Продолжительность, среднее(SD), лет

3.81 (2.04)

3.79 (1.95)

3.96 (1.98)

Skoner DP et al. Pediatrics 2008;121:e1–e14

Увеличение роста пациентов за время проведения исследования (cм/год)

Циклесонид не оказывает значимого влияния на рост детей 5.90

Циклесонид 40 мкг 1 раз в сутки

5.85

Циклесонид 160 мкг 1 раз в сутки

5.80 5.75

Плацебо

5.70 5.65

n=661

5.60 5.55 5.50 5.45 5.40 5.35 5.30 Плацебо

40мкг

160мкг

Baseline values: 6.49 (placebo), 6.59 (CIC 40 µg), 6.20 (CIC 160 µg) Adapted from: Skoner DP et al. Pediatrics 2008;121:e1–e14

Безопасность и переносимость Плацебо (n=221)

Циклесонид 40мкг (n=221)

Циклесонид 160мкг (n=219)

Побочные эффекты, возможно связанные с лечением, %

0.45

0.9

Оральный кандидоз, %

0.5

Фарингиты,%

19.0

19.9

16.9

Parameter

Охриплость, %

Skoner DP et al. Pediatrics 2008;121:e1–e14

Выводы исследования:

• Циклесонид в дозе 40 и 160 мкг не оказывает значимого влияния на рост детей

• Циклесонид не оказывает значимого влияния на уровень кортизола

• Минимальный риск развития системных нежелательных реакций

Skoner DP et al. Pediatrics 2008;121:e1–e14

Показатели темпа роста голени и уровень кортизола в моче у детей с БА, получавших циклесонидом Agertoft L, Pedersen S. J Allergy Clin Immunol 2005;115:940–945

Показатели темпа роста голени и уровень кортизола в моче у детей с БА, получавших лечение Циклесонидом •

Дизайн исследования: рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое,четыре периода, перекрестное исследование у детей (возраст 6-12) с персистирующей астмой

Период включения (1 неделя)

Лечение (2 недели)

ЦИК 40мкг

ЦИК 80 мкг

Плацебо

ЦИК 160 мкг

ЦИК80мкг

ЦИК 160 мкг

ЦИК 40мкг

Плацебо

ЦИК 160мкг

Плацебо

ЦИК 80 мкг

ЦИК 40 мкг

Плацебо

ЦИК 40мкг

ЦИК 160 мкг

ЦИК 80 мкг

Рандомизация

Режим приема препаратов: 1 раз в сутки ЦИК - циклесонид

Отмывочный период (2 недели)

Agertoft L & Pedersen S. J Allergy Clin Immunol 2005;115:940–945

Отмывочный период (2 недели)

•

Первичные и вторичные конечные точки Первичная точка:

– Темп роста голени(кнемометрия)

•

Вторичные точки:

Безопасность

Эффективность

Побочные эффекты

ОФВ1

Уровень кортизола с поправкой на креатинин за 12 часов (ночь)

ПСВ утро, вечер (из дневников пациентов)

Рост

Применение препаратов скорой помощи

Стандартные лабораторные исследования и данные физикального обследования

Баллы симптомов астмы

Agertoft L & Pedersen S. J Allergy Clin Immunol 2005;115:940–945

Демографические и исходные характеристики Параметр Age, median (range), years Пол % жен. муж.

(n=24) 10 (7–12)

33 67

Средний рост, (SD), cм

138.9 (9.5)

ОФВ1 % от должного(SD)

92.4 (12.2)

Ср. длительность заболевания, (SD), лет

Agertoft L & Pedersen S. J Allergy Clin Immunol 2005;115:940–945

8.6 (2.6)

Результаты кнемометрии

Средняя скорость роста (мм/неделя)

Достоверной разницы в скорости роста голени пациентов между группами лечения Циклесонидом и плацебо выявлено не было 1.0

0.8

Циклесонид 40 мкг 1 раз в сутки

0.6

Циклесонид 80 мкг 1 раз в сутки

0.4

Циклесонид 160 мкг 1 раз в сутки

0.2

Плацебо

0.0 Плацебо

ЦИК 40мкг

ЦИК 80мкг

ЦИК 160мкг

Кнемометрия – метод исследования темпа роста голени

Adapted from: Agertoft L & Pedersen S. J Allergy Clin Immunol 2005;115:940–945

Выводы исследования • • •

Не было зарегистрировано серьёзных побочных реакций

•

За время исследования было зарегистрировано 5 случаев побочных эффектов, которые потребовали лечения:3 из которых были в группе плацебо и по одному в каждой из групп лечения циклесонидом

Не зарегистрировано ни одного случая орального кандидоза Общее количество побочных эффектов было одинаково во всех группах

Agertoft L & Pedersen S. J Allergy Clin Immunol 2005;115:940–945

N=1073

Альвеско 160 мкг 1 р/сут Альвеско 80 мкг 1 р/сут Альвеско 40 мкг 1 р/сут Плацебо

Pedersen S et al. Efficacy and safety of three ciclesonide doses vs placebo in children with asthma: the RAINBOW study Respir Med 2010;104:1618–1628

Локальные нежелательные явления при лечении Альвеско детей 4-11 лет Орофарингеальные НЯ

Плацебо n= 257

Циклесонид (мкг/сут) 40 N=255

80 N=260

160 N=253

Оральный кандидоз

0 (0.0)

1 (0.4)

2 (0.8)

Фарингит

10 (3.9)

9 (3.5)

13 (5.0)

14 (5.5)

Боль в горле

13 (5.1)

11 (4.3)

7 (2.7)

9 (3.6)

Дисфония

0 (0.0)

1 (0.4)

0 (0.0)

Banerji D. et al. The incidence of oropharyngeal adverse events in adolescent/adult and pediatric asthma patients is similar for ciclesonide and placebo: results from pooled analyse. 2004

Безопасность Альвеско® (Циклесонид) по результатам клинических исследований у детей с БА по сравнению с другими ИГКС

Минимальный риск развития локальных нежелательных реакций1:  оральный кандидоз,  дисфония

Низкий риск развития таких системных нежелательных явлений как:  снижение скорости линейного роста детей,  подавление Гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы

1. 2. 3.

Bateman ED et al. Pulm Pharmacol Ther 2008;21:264-275 Vermeulen JH et al. Respir Med 2007;11:2182-219 Skoner DP et al. Pediatrics. 2008;121:e1-14

Как дозировать Альвеско®1 Один раз в день для большинства пациентов1 Вычисленные эквипотентные суточные дозы ИГКС у детей старше 5 лет

• Ингалятор Альвеско® 160 •1

нажатие - 160 мкг циклесонида.

• Ингалятор Альвескo® 80 • 1 нажатие - 80 мкг циклесонида.

Показания к применению: бронхиальная астма 1. Eu SmPC Alvesco, 2011; 2. GINA Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2009 (update). www.ginasthma.com

Как дозировать Альвеско®1  Дети старше 6 лет Рекомендованная ежедневная доза 80-160 мкг однократно или 80 мкг дважды в день.

 Подростки старше 12 лет Астма от легкой до средней тяжести: Рекомендованная ежедневная доза составляет от 160 до 640 мкг; дозу 640 мкг следует разделить на 2 приема. Тяжелая степень астмы: Доза может быть максимально увеличена до 2 х 640 мкг ежедневно

Альвеско® – экстрамелкодисперстный ИГКС улучшает контроль астмы у детей1-10 Доказанная эффективность: Активация в легких 1,2 Высокая липофильность 3 Высокий уровень распределения в легких 4 Высокий уровень распределения в мелких дыхательных путях 4,5 Доказаннаяначало эффективность Быстрое действия 6 Длительный противовоспалительный эффект 7 Оптимальный профиль безопасности: Минимальный риск местных побочных эффектов 9 Минимальное системное воздействие10 Высокий уровень безопасности Не наблюдается подавления функции надпочечников 11 Влияние на рост детей сопоставимо с плацебо13 Удобный режим дозирования Эффективный контроль астмы при приеме1 раз в сутки 12

Mutc h E e t al , Bi oche m Pharma col 20 07;73:1657-166 4

Nave R an d McCra cken N. J Asthma Al lergy 2008;1:11-18;

Non aka T e t al , BMC Ph armac ol 2007 ;7:12 .

Newman S et al , Resp ir Med 20 06;100:375 -384

Leac h CL et al , J Aerosol Med 200 6;19:1 17-26

Ukena D et al . Pul m Pharma col T her. 2007 ;2 0(5):562-70.

Ada chi M. e t al Re spirol ogy, 20 07 Jul ;12(4):573-80.

Hoshi no M. All erg ol Int. 2010 Mar;59 (1 ):59-66

Bateman E.D. et al . Pu lm Pharmacol Ther. 2 008;21(2):26 4-75

10.

Nave R. Cl in Pharmacoki net. 2009;48 (4):2 43-52

11.

Vermeul en JH et a l. Respi r Me d 2007;11:218 2-21 9

12.

Инс трукция по ме дицин скому применен ию пре парата Альвеско

13.

Ped ersen S e t al. Respi r Med 2010 ;10 4:1 618–1 628

ПРИЕМ 1 РАЗ В СУТКИ Удобный режим для большинства пациентов