СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ
проф. В.В.Захаров Кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ • Память • Внимание • Речь • Восприятие (гнозис) • Двигательные навыки (праксис) • «Управляющие» (син. – исполнительные, регуляторные) функции
РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ ДЕМЕНЦИИ В РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ 50
50
40 30
%
20
24
10 0
9
5 65 – 69
70 – 74
12 75 – 79 Возраст
80 – 90
старше 90
A.O. Beske and F. Kern: Entwicklung der Zahl von Demenzpatienten in
ДЕМЕНЦИИ У ПОЖИЛЫХ • Деменцией страдают 35 млн. человек в мире • Деменция - 4-ая по частоте причина смерти после болезни сердца, опухоли и инсульта • Деменция - 3-е наиболее дорогостоящее для общества заболевание после болезни сердца и опухолей
РАСПРОСТРАНЁНОСТЬ НЕ ДОСТИГАЮЩИХ ВЫРАЖЕННОСТИ ДЕМЕНЦИИ КН
17%
1 1%
РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ В РОССИИ нет нарушений 17% 25%
субъективные нарушения 14%
лёгкие или умеренные нарушения 44%
ПРОМЕТЕЙ, 2005
выраженные КН
ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ Церебральный резерв: число нейронов, готовых образовывать синапсы и включаться в новые функциональные системы
С возрастом масса головного мозга человека уменьшается (в среднем на 100 г)
ПРОФИЛАКТИКА КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ НА ПРОТЯЖЕНИИ ЖИЗНИ Детство и юность
Умственное и речевое развитие Образование Умственная и физическая акт-сть
Молодость и средние годы
Качественные продукты Отказ от вредных привычек
Средние и пожилые годы
Контроль АД, глюкозы, ХС
ФАКТОРЫ РИСКА ДЕМЕНЦИИ • НЕКОРРИГИРУЕМЫЕ – Возраст – Семейный анамнез – Генетическая отягощённость • (БПА, Пр-I, ПР-II, AПOE-IV).
– Женский пол – Черепно-мозговая травма в анамнезе – Депрессия в анамнезе
• КОРРИГИРУЕМЫЕ – Артериальная гипертензия – Гиперлипидемия – Сахарный диабет – Гиподинамия – Ожирение – Дефицит витаминов группы В – Низкий уровень образования – Низкий уровень интеллектуальной активности в течение жизни
ИНСУЛЬТ И ДЕМЕНЦИЯ Ежегодно в мире регистрируется 15-20 миллионов инсультов1 У 25–41% из них развивается деменция
≈8–13 млн человек страдают деменцией в результате инсульта
Murray et al. WHO global health statistics. 1996; 2Román. J Neurol Sci. 2002;203-204:7-10.
1
Когнитивные функции у 100 больных, перенесших инсульт, средний возраст 64 года, 151 поликлиника Москвы, 2005 год 11%
17%
19%
Норма УКР Деменция ЛС Деменция УС
53% В.А.Парфёнов, С.В.Вербицкая, 2005
ЭТИОЛОГИЯ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ
13
Деменция с тельцами Леви 15% Психич. расстройства 1% Другие Нормотенз.гидроцефалия 1% 3% Инфекционные заболевания 3%
Б-нь Альцгеймера 37%
Токсич.-дисметаболич. 4% Двигательные расстройства 6% Фронто-темпоральная 5% Сосудистая деменция 10%
Смешанная деменция (Сосуд+Альц) 15%
ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ СТАДИИ БА ПО BRAAK И BRAAK
«NUN STUDY»: РОЛЬ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В КЛИНИЧЕСКОЙ МАНИФЕСТАЦИИ БА
Наличие 2 и более лакунарных инфарктов в области базальных ганглиев на 3-4 стадии по Брааку и Брааку повышает риск развития деменции вдвое
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ПРОФИЛАКТИКА КН Название исследования SHEP MRC treatment trial of hypertension Syst-EUR
Препараты
SCOPE
Камдесартана цилекситил (блокатор рецепторов к ангитензину тип 2) Периндоприл (ингибитор АПФ) + индапамид (диуретик)
PROGRESS
MOSES
Кол-во больных Хлорталидон (диуретик) 4736 Атенолол + гидрохлортиазид 4396
Нитрендипин блокатор)
(кальциевый
Эпросартан (блокатор рецепторов к ангиотензину тип 2)
Длит-сть терапии Эффект 5 лет 4,5 года
Нет Нет
2418
2 года
Уменьшение заболеваемости деменцией
4937
3,7 года
Нет
6 105
3,9 лет
1405
2,5 года
Уменьшение темпа прогрессировани я когнитивных нарушений Уменьшение заболеваемости деменцией
ОЖИРЕНИЕ И ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ И КН
• Ожирение в молодом и среднем возрасте увеличивает риск развития деменции вдвое (OP = 2,1 [1,0-4,6]) • Гиперхолестеринемия в среднем возрасте увеличивает риск развития деменции в 1,5 раза (ОР = 1,57 [1,23-2,0]
ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И КН • Пешие прогулки в средние годы жизни (более 2 миль в день) ассоциированы с уменьшением риска деменции в пожилом возрасте (в 1,8 раза по сравнению с <0,25 мили в день) – Honolulu-Asia Aging Study
• Физические упражнения в средние годы жини (не менее 2 раз в неделю) уменьшают риск деменции у генетически предрасположенных лиц. – Stockgolm cohort, Rovio et al.
• Физическая активность уменьшает риск КН, БА и деменции. – Canadian study of health and aging
МЕХАНИЗМ НЕЙРОПРОТЕКТИВНОГО ЭФФЕКТА ФИЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
ИМТ
Сердечнососудистое здоровье
Положительные эмоции
Уменьшение темпа атрофического процесса
СРЕДИЗЕМНОМОРСКАЯ ДИЕТА
1.Donini .Donini L.M. et al. Arch Gerontol Geriatr. 2007. -V.44. -S.1`. -P.143-153. 2.Solfrizzi V. et al. Neurobiol Aging. 2006. -V.27. -N.11. -P.16941704. 3.Scarmes N. et al. Ann Neurol. 2006. -V.59. -N.6. -P.877-879. 4.Scarmes et al. Arch Neurol. -2006. -V.63. -N.12. -P.1709-1717. 5.Panza et al. Public Health Nutr. -2004. -V.7. -N.7. -P.1567-1572. 6.Solfrizzi et al. J.Neural.Transm. 2003. V.11. N.1. P.95-110. 7.Solfrizzi V. et al. Neurology. -1999. V.52. -N.8. -P.1563-1569.
ГИПОТЕЗА КОГНИТИВНОГО РЕЗЕРВА Высокий интеллектуальный уровень Низкий интеллектуальный уровень годы Деменция
ОБРАЗОВАНИЕ, ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ И КН • Риск деменции в 2 раза выше при уровне образовании менее 6 лет, по сравнению с уровнем образования более 13 лет – Canadian study of health and ageing
• Фермеры, сельскохозяйственные рабочие и домашняя прислуга более подвержены когнитивным нарушениям, чем лица интеллектуального труда – French elderly cohort (paquid)
КОГНИТИВНЫЙ РЕЗЕРВ И НАЧАЛО ДЕМЕНЦИИ 107 106 104 103 102 101 99 98 97 96 94 93 92 91 89 88
Высшее образование
Среднее образование
Stern Y et al. Ann Neurol 1992;32:371–5
Начальное образование
4 группы средств, применяемых для лечения когнитивных нарушений - Средства, действующие на нейромедиаторные системы Ингибиторы ацетилхолинэстеразы Антагонисты НМДА-рецепторов Агонисты норадренергических рецепторов
- Средства нейтрометаболического действия Пирацетам Актовегин Церебролизин Глицин Цитиколин Холина альфосцерат
- Средства с вазоактивным действием Препараты Гинкго Билобы циннаризин Пикамилон Винпоцетин Пентоксифилин
РЕКОМЕНДОВАННАЯ ТЕРАПИЯ КН Ингибиторы ацетилхолинэстеразы
Лёгкая деменция
Умеренная деменция
Тяжёлая деменция
Мемантин
ИНГИБИТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
- Донепизил -Галантамин -Ривастигмин
ВЗАИМОСВЯЗЬ ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКОЙ И ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ
Холин +ацетат
Глия
AChE
Нейрон 1
Нейрон 3
Нейрон 2 AChE Холин +ацетат
Глия
Глутамат Поглощение глутамата
NMDA
Ацетилхолин
Ca2+
Рецепторы ацетилхолина
AChE
Ацетилхолинэстераза
Parsons & Danysz, 1999
ДОНЕПИЗИЛ В ЛЕЧЕНИИ НЕ ДОСТИГАЮЩИХ ВЫРАЖЕННОСТИ ДЕМЕНЦИИ КН No
Длит-сть
Результат
Донепизил и Витамин E
769 пациентов
3 года
Уменьшение % трансформации в деменцию, улучшение когнитивных функций в первые только в первые 18 месяцев
Донепизил
269 пациентов
2 года
Только улучшение когнитивных функций
ГАЛАНТАМИН В ЛЕЧЕНИИ НЕ ДОСТИГАЮЩИХ ВЫРАЖЕННОСТИ ДЕМЕНЦИИ КН No
Длит-сть
GAL-INT-11
995 пациентов
2 года
GAL-INT-18l
1062 пациентов
2 года
Результат Улучшение когнитивных функций, внимания, темпа атрофии Улучшение внимания
РИВАСТИГМИН В ЛЕЧЕНИИ НЕ ДОСТИГАЮЩИХ ВЫРАЖЕННОСТИ ДЕМЕНЦИИ КН
INDDEX
No
Длит-сть
Результат
1018 пациентов
4 года
Нет эффекта
ДРУГИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ No
Длит-сть
Результат
Рофекоксиб
1457 пациентов
4 года
Без эффекта
Пирацетам
675 пациентов
1 год
Без эффекта
ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ В ИССЛЕДОВАНИЯХ % % носителей гена трансформации аполипопротеина в деменцию в 4 год Донепизил
16%
53-58%
Галантимин
7-12%
23-30%
Ривастигмин
5-7%
41%
Рфекоксиб
4,5-6,4%
35-36%
УКН: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ УКН
Или пациент уже болен и тогда скоро он станет дементным Или пациент ещё здоров и тогда он станет дементным нескоро А лечить его всё равно нечем …
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ХСМН
Вазоактивные препараты
Метаболические препараты
•Расширение сосудов микроциркуляторного русла
•Увеличение нейрональной пластичности
•Увеличение текучести крови
•Увеличение синтеза нейротрансмиттеров
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АКТОВЕГИНА
ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТОВ АКТОВЕГИН В ЛАБОРАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ
ЦИ: Длительность:
NMI Reutlingen, Германия 4 месяца
Научные руководители: Martin Elmlinger, Konstanz, Germany
Эффект Актовегина оценивался по следующим критериям: • Выживаемость нейронов • Количество синаптических соединений • Длина аксона • Апоптоз • Устойчивость к оксидативному стрессу
ВЫЖИВАЕМОСТЬ НЕЙРОНОВ И ЧИСЛО СИНАПСОВ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ АКТОВЕГИНА Графики количества клеток нейронов (A) и общего количества синаптических связей (B) на 10-й день с момента инкубации клеток после применения увеличивающихся доз Актовегина (0.3–1000 µg/ml).
После применения препарата клетки были сопоставлены с контрольным образцом (препарат не применялся). 1) С - изучаемый образец 2) D - контрольный образец
УМЕНЬШЕНИЕ АПОПТОЗА НЕЙРОНОВ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АКТОВЕГИНА
Количество апоптических клеток, измеренное путем оценки активности каспазы-3, при лечении препаратом Актовегин. Апоптоз был измерен без (левая сторона) и с (правая сторона) применением пептида Альцгеймера Aß25-35.
УМЕНЬШЕНИЕ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ АКТОВЕГИНА
Слева: Создание активных форм кислорода (АФК) путем применения тетро-бутил-гидропироксида (0.1–3 mM). Справа: Уменьшение концентрации АФК при лечении Актовегином (0.3–1000 µg/ml).
ВОЗДЕЙСТВИЕ АКТОВЕГИНА НА НЕЙРОНЫ ГИИПОКАМПА КРЫСЫ
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
• Увеличение количества клеток Дозозависимое увеличение количества нейронов, стимуляция деления •Увеличение количества синаптических связей Дозозависимое увеличение количества синаптических связей (синаптический белок vGlut) • Длина аксона осталась без изменений Актовегин не влияет на длину или разрастание аксонов • Выраженный антиапоптический эффект Актовегин обладет выраженным антиапопотическим действием: заметное уменьшение активности каспазы-3 после индукции апоптоза, вызванного пептидом Альцгеймер Aß25-35 • Действие на оксидативный стресс Уменьшение концентрации активных форм кислорода (АФК) после введения Актовегина у лабораторных животных на фоне оксидативного стресса, вызванного тетро-бутил-гидропероксидом • Вывод: Фетальная сыворотка как контрольный препарат не показала результатов подобных результатам Актовегина в данном исследовании
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Положительные эффекты Актовегина®: •
Актовегин обладает выраженным дозозависимым протективным и промоторным эффектом в отношении нейронов
•
Актовегин значительно ускоряет функциональное восстановление после травм, инфарктов, диабетической полинерйопатии
•
Есть данные об эффективности препарата у пациентов с болезнью Альцгеймера
ПРИМЕНЕНИЕ АКТОВЕГИНА ПРИ БА И ЛЁГКОЙ СоД
ПРИМЕНЕНИЕ АКТОВЕГИНА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
АКТОВЕГИН В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ: ТЕСТ «АССОЦИАЦИИ» "Чистая" диабетическая энцефалопатия
Диабетическая + сосудистая энцефалопатия
14
16
12
14 12
10
10
8
8
6
6
4
4
2
2 0
0 Актовегин До лечения
Контроль После лечения
Актовегин
До лечения
Контроль
После лечения
АКТОВЕГИН В ТЕРАПИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕРОЙПАТИИ (ДПН) Многоцентровое, двойное слепое, плацебо контролируемое, рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах
• 569 пациентов с СД 2 типа и проявлениями ДПН получали Актовегин в в/в инъекциях (2000 мг/день, n=281) или плацебо (n=286) 1 р/день в течение 20 дней, далее пероральный прием таблеток Актовегина (1800 мг/день) или плацебо 3 р/день в течение 140 +/- 15 дней •Результаты: Оценка по шкале TSS улучшилась через 160 дней от начала исследования в группе Актовегина на 0,86 балла по сравнению с плацебо (p<0,001) Порог вибрационной чувствительности уменьшился через 160 дней от начала исследования в группе Актовегина на 5% по сравнению с плацебо (p=0,021) Также в группе Актовегина после 160 дней отмечено значительное улучшение сенсорной функции по шкале NIS-LL (p=0.021) и по шкале оценки психологического компонента качества жизни SF-36 (p=0.027) Частота развития нежелательных явлений не различалась между обеими группами Ziegler D. et al., 2009
ПРИМЕНЕНИЕ АКТОВЕГИНА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИИ Летальность в остром периоде ИИ
А.И.Федин и соавт.
ПРИМЕНЕНИЕ АКТОВЕГИНА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИИ Инвалидизация после ИИ: шкала Бартела
Группа А – Актовегин Группа Б контроль
А.И.Верткин и соавт
- Интерес с Актовегину не снижается у исследователей и в настоящее время: ведется ряд научных проектов, несколько статей находятся в процессе публикации - Среди недавних публикаций есть статьи, освещающие применение Актовегина при различных заболеваниях и состояниях:
2011: L. Buchmayer et al. Medical University of Vienna, Austria • Представлен обзор всех значимых преклинических и клинических данных по Актовегину • Заключение авторов: доказанное прямое воздействие препарата на клеточный метаболизм и его эффективность в клинической практике
2010: Shao-Xiong Wu et al. Guangzhou Sun Yat-Sen University • • •
Исследование эффекта препарата в профилактике и лечении орального мукозита, индуцированного химиорадиотерапией у 160 пациентах, в рандомизированном исследовании Мукозит был значительно менее выражен в группе пациентов, получавших Актовегин превентивно (P = 0.002) и в качестве терапии (P = 0.035) в сравнении с группой контроля (1200 мг в/в 5 р/неделю) Результаты исследования указывают на протективный эффект Актовегина на слизистую, что крайне важно для снижения риска развития системных инфекций у тяжело больных пациентов, особенно с профилактической целью
2011: P. Lee et al. Cardiff University, United Kingdom • Пилотное исследование эффекта Актовегина на быстроту восстановления после повреждения подколенного сухожилия у лучших футболистов Английской премьер-лиги • Более тяжелые случаи были в группе Актовегина (n=7), чем в группе контроля (n=4) • Спортсмены в группе Актовегина возвращались к игре на 8 дней раньше, чем в группе контроля (p=0.033)
«I am an empirical doctor and, over 30 years, I have treated so many that nobody can tell me it doesn ’ t work. Nobody I have seen has had an adverse effect, or an allergic or other reaction”
«Я врач-практик, и за 30 лет пролечил стольких, что никто не сможет сказать мне что он (Актовегин) не работает. Ни у кого из моих пациентов не было ни побочного эффекта, ни аллергической реакции» Др. Ханс-Вильгельм Мюллер-Вольфарт, врач немецкой национальной футбольной сборной и футбольного клуба Бавария (Мюнхен)