Neuroética (2) circuitos morales en el cerebro patológico by Nueva Ilustración

NEUROÉTICA

Neuroética (II): circuitos morales en el cerebro patológico Luis C. Álvaro-González

Servicio de Neurología y Comité de Bioética Asistencial. Hospital Universitario de Basurto. Departamento de Neurociencias. Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU). Bilbao, Vizcaya, España.

Introducción. La moralidad es el conjunto de normas y valores que guían la conducta. Se mantienen en muy diferentes culturas y permiten alcanzar altos logros sociales. Asientan en circuitos neuronales propios. Su lesión o alteración funcional generará alteraciones o cambios en la conducta moral.

Correspondencia: Dr. Luis Carlos Álvaro González. Servicio de Neurología. Hospital Universitario de Basurto. Avda. Montevideo, 18. E-48013 Bilbao (Vizcaya).

Desarrollo. Las patologías de la moralidad se deben a la lesión estructural de diferente grado (destructiva prefrontal; microscópica en amígdala/corteza prefrontal en las psicopatías), a la disfunción de mediadores (hiperfunción dopaminérgica en trastornos de la conducta de parkinsonianos con algunos tratamientos o en toxicomanías) o a trastornos genéticos (mutaciones de COMT o MAO en ciertas sociopatías). Actúan por mecanismo excitatorio, inhibitorio o mixto en los circuitos morales emocionales (temporales) y cognitivos (prefrontales). Las topografías y mecanismos explican la diferente expresividad clínica.

E-mail: luiscarlosalvaro@yahoo.es Aceptado tras revisión externa: 26.06.13. Cómo citar este artículo: Álvaro-González LC. Neuroética (II): circuitos morales en el cerebro patológico. Rev Neurol 2014; 58: 268-76.

Objetivo. Describir las disfunciones morales, su puesta en marcha y los mecanismos operativos en diferentes lesiones y patologías neurológicas.

Conclusiones. El conocimiento de las alteraciones de la conducta moral refuerza los conocimientos anatómicos y fisiológicos de la moralidad en la población sana. Es un factor que contribuye a la elucidación de las variaciones éticas interculturales y al pujante desarrollo reciente de la neuroética, que, por su complejidad, se beneficia de aportaciones de diversos territorios de la neurocultura. Palabras clave. Autismo. Demencia frontotemporal. Enfermedad de Parkinson. Neuroética. Psicopatías. Sociopatías.

Introducción Las conductas morales y su desarrollo más avanza do, los códigos éticos y las leyes, permiten y mejo ran la vida en sociedad. Se trata de formas evo lucionadas de comportamiento. En su origen, se constituyen a partir de respuestas emocionales bá sicas, generadas merced al binomio placer-dolor, traducido a bueno-malo en el plano moral. Los estí mulos emocionalmente competentes desencadenan primero una respuesta que es en esencia emocio nal, expresada en cambios motores y de conducta, endocrinos y de neuromediadores, todos ellos en el soma corporal. Estas emociones entrañan una mar ca corporal propia, generadora del sentimiento, con éste del pensamiento y, finalmente, de la respuesta moral, más avanzada que la emocional [1]. Las respuestas emocionales básicas se encuen tran presentes en diferentes especies y fueron des critas ya por Darwin [2]. En cambio, las respuestas morales son propias de especies más avanzadas, ca paces de convivencia en grupo y, con ello, del esta blecimiento de normas de conducta y de actos soli darios. Estas respuestas aparecen desde los prime

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ros meses de vida humana. Además, son universa les, de modo que existen en diferentes momentos y culturas, con rasgos básicos comunes e invariantes. Esta universalidad habla de origen evolutivo y ge nético. Se confirma en paradigmas o modelos expe rimentales ensayados en grupos humanos hetero géneos. Las respuestas morales básicas son muy rápidas, sin influir lugar o cultura, de modo que son producto de un fondo emocional que implica la ac tivación de zonas profundas temporales, funda mentalmente amígdala e ínsula [3,4]. Cuando a la respuesta moral se le añade un com ponente reflexivo, se hace más elaborada. El pensa miento enlentece la respuesta, a la vez que la con vierte en más interesada y beneficiosa para el indivi duo y el grupo. Estamos, pues, en presencia de un desarrollo avanzado, que también se demuestra en diferentes paradigmas y modelos con carácter uni versal. En este caso, las zonas activadas son funda mentalmente las prefrontales, ventromediales, dor solaterales y cingular anterior. Se trata de respuestas utilitaristas, que pueden relacionarse con la filosofía de Stuart Mill. Buscan optimizar el bien común, grupal. Por el contrario, las respuestas más rápidas y

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emocionales serían más deontologistas, kantianas, en el sentido de primar la evitación de daño a terce ros como criterio o guía básica de acción [5]. El que se implemente uno u otro tipo de respuesta depen derá, sobre todo, del tipo de estímulo [6,7]. Un elemento fundamental en las conductas mo rales son las neuronas espejo. Descritas por Rizzo latti, se demostraron inicialmente a nivel frontal en monos. Se activan en idénticas zonas en observa dor (pasivo) y observado (activo), de modo que per miten replicar conductas motoras y, con ello, el aprendizaje. Luego se demostraron en humanos. A continuación, se confirmó su existencia en otros ni veles: en el lóbulo parietal inferior y en áreas tem porales posteriores e insulares. Las parietales infe riores permiten conocer la intencionalidad de actos motores, no sólo su réplica; las insulares hacen po sible el contagio emocional: la simple visión de ac tos con contenido emocional se replica en el obser vador [8]. Estamos, por tanto, en el territorio de la empatía y la teoría de la mente, uno de cuyos sus tratos serían las neuronas espejo temporales poste riores e insulares. Su importancia se demuestra en clínica en el autismo: existe una inactivación de neuronas espejo producida por la corteza prefron tal. De este modo se explica la moralidad peculiar de estos pacientes, incapaces de evaluar las respues tas emocionales de sus congéneres [9,10]. Por afinación cultural se llega a los códigos éti cos, entendidos como conjuntos de normas y valo res que abraza una cultura en un momento deter minado. Comparten valores universales (derecho a la vida, protección de los débiles, transmisión de la propia cultura), a la vez que difieren en determina dos aspectos según el lugar y momento. Esta varia ción entre culturas y el desarrollo de valores, fruto de la interacción biológica y cultural, hace que la neurociencia cognitiva moral resulte altamente compleja [11]. Requiere aportaciones de la psicolo gía evolutiva, la antropología, la psiquiatría y la neurología clínica [12]. Es en este último aspecto en el que queremos incidir: en la descripción de pato logías neurológicas en las que se produce disfun ción moral. Pueden actuar por mecanismo ya inhi bidor, como en la demencia frontal, ya excitador, como ocurre en las disfunciones morales de algu nos parkinsonianos [1,6]. La clínica neuropsiquiátrica y su expresividad en forma de alteraciones de la conducta moral supo nen una aportación más al conocimiento de los cir cuitos morales y su funcionamiento. Complemen tan los estudios neurofisiológicos en población nor mal y los procedentes de otros territorios de la neu rocultura. Pasamos a su análisis.

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Disfunciones morales en el cerebro patológico: enfoque clínico Lesiones de la corteza prefrontal La corteza prefrontal es la región cerebral de desa rrollo filogenético más tardío y avanzado. Es la más genuinamente humana, y su funcionamiento está vinculado a las conductas sociales, de ahí que, por un lado, su falta de desarrollo en la infancia se aso cie a incapacidad para la interacción social, y que, por otro, su lesión adquirida, en adultos, sea res ponsable de conductas carentes de empatía y valo res, ajenas a las normas de los códigos morales im perantes en la sociedad del sujeto paciente. Las lesiones adquiridas son típicas de formas fron tales de demencia frontotemporal, también de trau matismos, aneurismas de comunicante anterior, in fartos cerebrales anteriores o tumores frontobasales y mediales, especialmente meningiomas de lento crecimiento. El cuadro clínico es característico y nos resulta familiar a los neurólogos. En estos ca sos, la lesión dominante es en la corteza prefrontal ventromedial (CPFVM). Esta estructura está muy emparentada con emociones sociales y con emo ciones básicas, de ahí que, al lesionarse, los pacien tes pierdan habilidades emocionales de ambos ti pos: son incapaces de mantener normas sociales de conducta (decoro, aseo, puntualidad, respeto, or den, etc.) y de expresar emociones básicas (ver güenza, turbación, compasión, etc.). En cambio, sus capacidades cognitivas se mantienen intactas: tie nen preservada la memoria, las funciones visuoes paciales, las práxicas o las de razonamiento lógico y abstracción. Este contraste se confirma en la histo ria clínica, al mantener esas funciones en la esfera personal, doméstica o laboral, o en diversos tests de inteligencia, en los que la puntuación es similar a la de los controles [13]. Tampoco sorprende que en pruebas diseñadas para evaluar la capacidad de ra zonamiento moral o resolver problemas sociales, también éstos se mantengan [14]: lo hacen tanto los pasos sucesivos como el resultado, las soluciones alternativas o la visión de las consecuencias de los dilemas planteados [15,16]. Por tanto, lo que se de muestra es que en estos pacientes existe una inca pacidad para resolver problemas sociales de conte nido ético en la vida real, mientras que en el labora torio se mantiene intacta esta capacidad resolutiva. La paradoja comienza a resolverse cuando a es tos pacientes se les muestran imágenes con estí mulos emocionalmente competentes, tales como caras o escenas con sufrimiento, y se miden las res puestas de conducción cutánea galvánica: son anor

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malmente bajas comparadas con las de controles, aun reconociendo de modo adecuado la expresivi dad facial y el sufrimiento. Este mismo fenómeno se pone de manifiesto con mayor precisión en la prueba de la apuesta de Iowa [17]: se trata de un test en el que se disponen cuatro barajas a las que se van adjudicando puntuaciones de recompensa o castigo económicos, en sucesivas propuestas que obligan a seleccionar y a aprender cuál es la que da más premio y castigo, de modo que el sujeto pueda realizar ajustes y predicciones que le lleven a un resultado final de ganancia económica. Al compa rar controles con sujetos con daño de la CPFVM, éstos mostraron una tendencia a volver sobre se lecciones previas y un resultado final de bancarro ta, frente a la ganancia de los controles. La prueba simula la vida real con más exactitud, como estra tegia de aprendizaje, tanteos, elecciones y capaci dad de diferir la recompensa. Si se completa con respuestas de conducción cutánea galvánica, se de muestra que los pacientes tienen sistemáticamente una menor amplitud de respuesta inmediata –tan to a premio como a castigo–, pero, sobre todo, una falta de respuesta anticipatoria [14]. Este hallazgo está en la base de la hipótesis del marcador somáti co, debida a Damasio: presupone que en las deci siones complejas interviene no sólo el razonamien to frío y calculado, sino también señales emociona les –los marcadores somáticos– que dirigen la de cisión, sea de modo consciente o no consciente [18]. Los pacientes con lesiones de la CPFVM ca recerían de marcadores somáticos, que son los que permiten diferenciar los conflictos bueno-malo o recompensa-castigo a través del contraste con si tuaciones o vivencias previas similares. Permítase nos añadir que, más recientemente, esta misma teoría ha permitido analizar decisiones económi cas de impacto [19]. Cuando la lesión de la CPFVM se asocia a daño de la corteza prefrontal dorsolate ral, como en algunas demencias frontotemporales, la alteración emocional y moral suele coexistir con deficiencias cognitivas [13]. Finalmente, si lo aso ciado al daño de la CPFVM es el área más medial y posterior frontoorbitaria, resultan características las alteraciones en el aprendizaje por contingencia invertida, es decir, en la capacidad de predicción de situaciones adversas y en la toma de medidas para prevenirlas [20]. Cuando la lesión de la CPFVM surge en la pri mera época de la vida, entre los primeros días y los 7 años, el cuadro clínico es ligeramente diferente. Las lesiones descritas pueden ser uni o bilaterales. Explorados ya adultos [21], los pacientes muestran también una inteligencia normal, que destaca en un

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fondo de interacción social alterado, tanto en el ho gar como en la escuela. Son incapaces de controlar sus impulsos, solitarios, sin relaciones estables y con necesidad de educación especial. Al terminar la escolarización y las ayudas psicosociales, su situa ción se agrava de nuevo: no establecen contactos humanos, son expulsados de trabajos y con fre cuencia delinquen. En los tests neuropsicológicos, todas las esferas de inteligencia son normales. En cambio, las respuestas a los dilemas morales y a los tests de interacción social más elementales fallan. Este dato no se recogía en los pacientes con lesio nes adquiridas en la edad adulta, que resuelven esos dilemas con facilidad, de modo que sólo se demues tran los fallos al recurrir a las pruebas más ecológi cas, como el test de Iowa. De este modo, puede concluirse que, mientras que los adultos conocen las reglas que violan, aunque muestren una conduc ta social desestructurada, los jóvenes ni siquiera al canzan a aprender y asimilar las reglas de interac ción social [14,17,21]. La idea clave de estos estudios es que las lesiones de la CPFVM dan lugar a alteraciones graves de las relaciones sociales, y ello independientemente de la edad de adquisición, de la uni o bilateralidad y de otras variables, como el sexo; estudios más recien tes muestran un aumento del efecto en lesiones del lado derecho y en varones [22,23]. El mecanismo propuesto implica una alteración de emociones y sentimientos básicos. Los sujetos serán incapaces de asociar relaciones sociales elementales de apren dizaje, o el resultado de éstas, con una respuesta emocional. La consecuencia es una falta de apren dizaje social básico y una deprivación del reperto rio de respuestas emocionales de interacción.

El cerebro en trastornos de la personalidad y sociopatías Los términos ‘moral’ (del latín moralis) y ‘ético’ (del griego êthikos) hacen referencia al consenso social sobre maneras y costumbres dentro de un grupo social, que haría aceptables unas formas de com portamiento y no otras. A partir de ese consenso, se establece un razonamiento lógico y deductivo que, en el trascurso de los siglos, extrae principios que intentan ser de aplicación universal. Aquí tienen cabida, junto con las costumbres sociales, la deon tología filosófica, las religiones o la legislación [1]. Pues bien, en todas las culturas y momentos han existido sujetos que han violado sistemáticamente las normas de convivencia aceptadas por ese grupo. Carentes de conciencia moral, la ruptura de las cos tumbres sociales se llevaría a cabo sin sentido de

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culpa o vergüenza, primando el interés propio e in mediato. Por tanto, son individuos que actúan con absoluta frialdad, crueles e incapaces de controlar sus impulsos. La perversión de las fuerzas e inclinaciones mo rales, del temperamento y de los impulsos admite grados: desde formas de desadaptación social pro pias de los trastornos de personalidad, hasta las for mas extremas de violencia y delincuencia de las psi copatías y sociopatías. En la práctica, la falta de va lores morales y la ausencia de empatía en estos gru pos son muy similares a las de los pacientes con le siones de la CPFVM que describíamos arriba. No obstante, se trata de sujetos que se caracterizan por ese perfil de conducta desde la infancia, sin que se reconozca una relación directa con ninguna de las etiologías citadas. La similitud de conductas hace plausible la hipótesis de lesiones estructurales mi croscópicas o de disfunciones en la CPFVM o en otras áreas de los circuitos morales. La hipótesis se ha investigado aceptando como real el concepto de sociopatías. Pueden cuantificarse a efectos de in vestigación y de perfil con escalas específicas [22, 23], que evalúan tanto la falta de empatía y remor dimientos como las conductas anómalas y su pobre control. Los psicópatas han demostrado de modo con sistente una doble alteración: por una parte, en los procedimientos de modificación o reversión de respuestas ante nuevos desafíos o situaciones; y, por otra, una incapacidad para la lectura y com prensión de emociones básicas, como el miedo o el enfado-rechazo en terceros [24,25], de modo que son incapaces del aprendizaje normal de los nue vos desafíos, aunque los reconozcan como tales, de suerte que la búsqueda del beneficio inmediato les condena a una estrategia perdedora en el medio o largo plazo, al igual que sucedía en las demencias frontales con el test de juego de Iowa citado más arriba. Esta discapacidad apunta a una alteración de la corteza prefrontal. En cambio, la incapacidad para identificar emociones básicas es más específi ca de los sujetos con sociopatías, y es indicativa de lesión o disfunción de la corteza límbica, funda mentalmente de la amígdala [10]. No sorprende que se haya demostrado disminución del volumen de la sustancia gris en ésta y en la CPFVM en psi cópatas. Sin embargo, existen datos de investigación me nos congruentes, como, por ejemplo, el hallazgo de que los psicópatas sean capaces de leer la mente en los ojos [26,27]. Al ser incapaces de leer expresio nes faciales de miedo o enfado, ese dato apuntaría a mecanismos compensatorios en las psicopatías de

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adultos, probablemente mediados por áreas tempo rales extralímbicas, capaces de sustituir la normal función de la amígdala. Ello sugiere la normalidad de los mecanismos de la teoría de la mente en las psicopatías, hallazgo en principio sorprendente por que esos mecanismos explican, en parte, la lectura empática de los sentimientos de terceros. Muy pro bablemente, hay que buscar factores diferentes de los mecanismos morales para entender esta para doja experimental: en concreto, los relacionados con el conocimiento social, la información contex tual y las motivaciones básicas, que sí se verían afectados en psicópatas, debido a lesiones o disfun ciones de la corteza orbitofrontal, del polo tempo ral anterior o del sulco temporal superior [7]. En contraste con los psicópatas, los sujetos au tistas o con síndrome de Asperger muestran una incapacidad evidente para la lectura de emociones de terceros, que incluyen la interpretación emocio nal por la vista, indicativos de un deterioro de los mecanismos de la teoría de la mente [27].

Enfermedad de Parkinson y circuitos de recompensa A comienzos del siglo pasado, se había descrito a los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) co mo ‘dedicados con entereza al trabajo e incapaces de sucumbir a las influencias negativas del tabaco y del alcohol. En este sentido, la enfermedad puede contemplarse como un distintivo de conducta res petable’ [28]. Investigaciones más recientes han de mostrado la entereza moral de estos pacientes y su mecanismo potencial: al compararlos con contro les, se observaba un hipometabolismo en la corteza prefrontal, en concreto en la dorsolateral [29]. No obstante, el estudio no excluye que se trate de un rasgo premórbido de la personalidad, ni demuestra tampoco que el hipometabolismo descrito sea cau sal e implique determinismo. Las técnicas de imagen funcional se han utiliza do para investigar la toma de decisiones, los proce sos cognitivos, el control de impulsos y los procesos de recompensa en la EP [29-32]. Con ellas, se han podido conocer muchos de los efectos secundarios ocasionados sobre la personalidad de los pacientes con EP por los tratamientos, particularmente por los agonistas dopaminérgicos. En el 20% de los pa cientes así tratados se observa aumento de la im pulsividad y de las conductas de recompensa, aun que menos de una cuarta parte de estos pacientes percibía estas conductas como negativas. Dado que se trata de consecuencias como juego patológico, búsqueda sexual que puede llegar a la violación, compras compulsivas o ingesta desmedida, se en

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tiende su trascendencia y la obligación clínica de su búsqueda selectiva, en aras de prevenir repercusio nes catastróficas en la vida de estos pacientes. Las dificultades de control de impulsos derivan de la falta de oscilaciones en la liberación de dopa mina, que, en condiciones naturales, acompaña a las conductas con resultado negativo (castigo, caída de dopamina) o positivo (recompensa, ascenso de dopamina) en controles. La estimulación dopami nérgica continua impediría la caída de dopamina que se precisa para aprender de las consecuencias negativas de las conductas, lo que conduciría a patrones mantenidos y perjudiciales de conducta, como los citados arriba [30,31]. Este mismo factor puede condicionar las respuestas a participación en ensayos clínicos, dado que las dificultades de apren dizaje derivadas de que el paciente se encuentre en fase on u off terapéutica pueden introducir un sesgo en la decisión, que debe evaluarse [28]. Las alteraciones de conducta citadas pueden considerarse conductas pseudoadictivas del tipo trastorno del control de impulsos, caracterizadas por una incapacidad para frenar impulsos o tentati vas repetitivas que puedan resultar perjudiciales para el paciente o su entorno (personal, familiar, económico o profesional). Son más frecuentes en varones –sobre todo el juego y sexo patológicos–, en jóvenes y en pacientes con EP con discinesias o con historia personal o familiar de abuso de sustan cias [33]. Dentro de este mismo grupo de trastor nos del control de impulsos se incluyen, asimismo, el llamado punding y el síndrome de desregulación de dopamina. El punding consiste en la realización compulsiva y repetitiva de actos mecánicos que causan fascinación al sujeto; aunque carezcan de propósito, su interrupción frustra al paciente, si bien, y a diferencia de los trastornos obsesivos com pulsivos, no experimenta pensamientos intrusivos. Fueron descritas originalmente en intoxicaciones por metanfetamina (tweaking). Varían dependien do del ambiente del sujeto (coleccionismo, monta je-desmontaje, vaciado-relleno de contenedores do mésticos, ciertas formas de aficiones, etc.) [34]. El síndrome de desregulación de dopamina consiste en un uso excesivo de medicación dopaminérgica, que es progresivamente mayor y superior a la dosis óptima requerida por el enfermo. Reúne criterios de adicción, puesto que el uso se mantiene a pesar de los efectos adversos (motores, de conducta o fí sicos). Los pacientes recurren al engaño o a la fuer za para obtener la levodopa o derivado, su retirada causa síntomas emocionales negativos y síntomas de dependencia física (dolor, sudoración o palpita ciones), y son frecuentes las recaídas. Con la au

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toadministración de altas dosis de levodopa puede haber pensamientos autodestructivos y conductas hipomaníacas [33,34]. El manejo de estos trastor nos se centra en reducir la dosis de levodopa/ago nistas, y en el síndrome de desregulación en medi das similares a las de cualquier adicción. El síndrome de desregulación se asocia con alte raciones de tipo sensibilización en el estriado ven tral, que resulta capital en los procesos de recom pensa [32]. En el juego patológico existiría esa mis ma alteración y, además, una alteración en la corte za orbitofrontal en la resonancia magnética funcio nal [35]. Se correlaciona con asunción indebida de riesgos y confirma la idea de una afectación en la capacidad de decisión y evaluación de situaciones en estos pacientes. Su desregulación moral, implíci ta en las conductas descritas, supone, por tanto, de terminismo biológico, que afecta su capacidad de libre voluntad. En la EP se conoce la existencia de un potente efecto placebo [36]. Se debe a la liberación de do pamina endógena en el estriado. Dado que la me joría clínica consecutiva a este efecto puede ser entendida como una forma de recompensa, las se ñales de la dopamina implicarían a las vías meso límbicas, que describimos más abajo; por tanto, de modo similar a lo que ocurre en el efecto placebo en la depresión o en el dolor [37,38]. Este efecto es más frecuente e intenso cuanto más invasivo es el procedimiento terapéutico, lo que debe evaluarse a la hora de introducir nuevas terapias. Estos datos apuntan a la necesidad de brazos blancos o sham en ensayos de terapias intervencionistas en la EP [39], aunque no todos los autores comparten esta opinión [40].

Circuitos mesolímbicos y hormonas Tanto la dopamina como las vías dopaminérgicas de recompensa son comunes en las situaciones re lativas a la EP descritas y en los casos con rasgos psicopáticos desde la infancia [41], así como en las conductas antisociales adquiridas (tras lesión) o en los trastornos obsesivos compulsivos más graves [42]. En todos ellos se anticiparía una liberación de dopamina en circuitos de recompensa, de modo si milar a lo que ocurre en las adicciones a drogas: se crearía así una falsa expectativa de un mundo me jor que el real. En cualquiera de esas situaciones, el sujeto se vería forzado a la búsqueda de la compen sación generada por la dopamina, de modo que su libre voluntad de decisión estaría limitada [43]. En relación directa con la moralidad, la persona lidad antisocial puede contemplarse como una hi

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pomoralidad (impulsividad, agresividad, falta de remordimientos, frialdad, etc.), en tanto que el tras torno obsesivo compulsivo puede entenderse como una forma de hipermoralidad (rigidez de conducta, orden meticuloso, remordimientos excesivos, de pendencia). En la primera se ha demostrado un hi pometabolismo de áreas frontales, sobre todo de la CPFVM, en algunos casos también del polo tempo ral y del caudado. En el caso de los trastornos obse sivos compulsivos, el hipometabolismo es del puta men, pero asociado a hipermetabolismo de la cor teza prefrontal. Los rasgos de impulsividad y búsqueda de placer de la personalidad antisocial son mediados por la dopamina, mientras que rasgos opuestos, como el aplanamiento de conducta o la reducción de la libi do, lo son por la serotonina. De ahí que en las per sonalidades antisociales se halle un aumento de los metabolitos de dopamina y un descenso de los de serotonina en el líquido cefalorraquídeo. El mismo patrón se repite en el juego patológico; en cambio, en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, el patrón licuoral de esos metabolitos es el opuesto: descenso de los metabolitos de dopamina y aumen to de los de serotonina. Cuando se analizan media dores en el cerebro, este patrón inverso es especial mente patente en el caudado [42-45]. La vía más importante de los circuitos de recom pensa es la que va de la corteza orbitofrontal al es triado ventromedial, y de aquí al pálido. Es una vía de predominio unidireccional rostrocaudal, con fascículos segregados. Desde el estriado al pálido existen tres vías y fascículos: una indirecta, con re levo subtalámico (pálido externo); otra directa (pá lido interno), y una tercera más difusa, desde la cor teza prefrontal a los estriosomas. Las tres vías se encuentran ya diferenciadas desde sus orígenes corticales. Desde el pálido, la vía de salida y retorno a la corteza se hace con relevo talámico. Esta última vía, talamocortical, es excitatoria. De igual modo lo es la corticoestriatal, mientras que la estriadopali dal sería inhibitoria, y del globo pálido al tálamo también inhibitoria [42]. En este complejo y delica do equilibrio de excitación-inhibición intervienen varios neurotransmisores: los más importantes son la dopamina, la serotonina, el glutamato y el ácido gamma-aminobutírico. Su desequilibrio, por exce so de dopamina, haría que disminuyera el normal tono inhibidor estriadopalidal, de modo que la ex citación llevaría a conductas de recompensa de fondo hipomoral. La situación inversa ocurre cuan do el mediador dominante es la serotonina, que ha ría prevalecer el tono inhibidor y explicaría rasgos de aplanamiento de conducta [45].

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Los mediadores químicos pueden verse afecta dos por trastornos genéticos, que generan un des equilibrio de neurotransmisores, y por esta vía al gunas formas de personalidad antisocial. En este sentido, el papel de los genes en la criminología, ampliamente debatido desde Lombroso y que im pregnó la sociología, psicología y literatura de fina les del siglo xix y comienzos del xx [46], se ha reac tivado en los últimos años al ahondar en los conoci mientos genéticos: a los genes se les llega a atribuir el 45-81% de la etiología de los trastornos antiso ciales [47], por delante de los factores ambientales. Los mecanismos más conocidos son los ligados al catabolismo de catecolaminas, vía monoaminooxi dasa (MAO) y catecol-O-metiltransferasa (COMT): su descenso llevaría a un incremento de noradrena lina y serotonina, que conduciría a un pobre control de impulsos y agresividad. En el caso de la MAO, cuyo gen se localiza en el cromosoma X, su dele ción ya demostró conductas agresivas en ratones [48]; en humanos, se han encontrado también mu taciones puntuales en familias con larga historia de psicopatía [49]. Con la COMT, la predicción se ha probado de modo muy similar: ratones desprovis tos (knock-out) del gen COMT eran agresivos [50], y familias con el alelo COMT Met se asocian igual mente a agresividad en varones [51]. La actividad hormonal en el cerebro tiene efecto directo sobre los circuitos morales, especialmente el cortisol, activo a través del eje hipotálamo-hipó fisis-adrenal, y la testosterona, implicada en el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. Se sabe desde fecha reciente que el descenso de cortisol plasmático y el ascenso de testosterona (cociente testosterona/cor tisol alto) es un marcador muy fiable de agresividad [52]. En este sentido, el cortisol, a través de la secre ción de hormona adrenocorticotropa, está vincula do a la activación de áreas emocionales: corteza prefrontal, corteza cingular anterior, ínsula y amíg dala. La hipoactivación de las dos primeras áreas sería indicativa de escasa respuesta a situaciones traumáticas, por lo tanto de frialdad y crueldad, propia de las psicopatías. La acción estaría media da, precisamente, por la escasa secreción de hor mona adrenocorticotropa y cortisol en el eje hipo tálamo-hipófisis-adrenal. La hiperfunción del otro eje, el hipotálamo-hipófisis-gonadal, y de su pro ducto hormonal, la testosterona, generaría conduc tas agresivas, en exceso interesadas y utilitaristas, carentes del más mínimo sentido moral [52]. Es probable que la mayor prevalencia de psicopatías en varones se relacione con este factor, o con poli morfismos COMT y MAO de momento poco co nocidos [53].

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Futuro clínico de la neuroética La neuroética, por tanto, se reconoce como una disciplina que resulta especialmente innovadora en los aspectos relativos a la neurología de lo ético. Hemos visto que las decisiones morales implican unos circuitos o vías bastante bien perfilados. Su descripción ha permitido profundizar en el conoci miento del desarrollo evolutivo de nuestra especie, que ha alcanzado una organización social tan com pleja y ventajosa gracias, precisamente, a esa capa citación moral. Existe en otras especies [54], aun que no llegue al nivel de desarrollo ni a las ventajas evolutivas de la nuestra. Por otra parte, las disfunciones morales alcanzan a diversas patologías. Algunas eran conocidas desde antiguo, y el perfil clínico resulta muy revelador, tal como ocurre en la demencia frontotemporal o en las lesiones del lóbulo frontal de diverso origen. Otras, en cambio, son de desarrollo más reciente. Así ocu rre con las conductas disfuncionales y de bajo perfil moral de pacientes parkinsonianos bajo ciertas for mas de tratamiento. Es previsible que la investi gación pueda extenderse a otras áreas: desde afecta ción extrapiramidal no parkinsoniana (coreas, dis cinesias, síndromes tardíos, etc.), hasta campos en apariencia tan distantes como los trastornos de per sonalidad en epilépticos, formas de deterioro cogni tivo no demencia o predemencia, o trastornos meta bólicos con manifestaciones neurológicas [55,56]. En el otro extremo, trastornos a caballo entre lo neuropsiquiátrico, lo médico-legal y lo sociológico, como los trastornos de personalidad más graves (psicopatías) y las diversas sociopatías, merecen una consideración especial, al haberse demostrado que algunos de ellos tienen en su origen una alteración genética bien identificada. Cambios hormonales o disfunciones de neurotransmisores de otros oríge nes pueden explicar la alteración moral tan grave que afecta a estos sujetos [57]. En esta situación, puede llegar a cuestionarse la voluntariedad de sus acciones delictivas y abrir un debate que traspasa el campo estrictamente clínico. Finalmente, existen campos heterogéneos con espacio para la reflexión y la investigación neuroé tica: técnicas de mejora cerebral y de inteligencia, procedimientos pedagógicos adaptados al alumno y a su madurez cerebral, neuromarketing, selección de personal, seguridad nacional, o incluso búsque das amorosas y de pareja [58-60]. Bibliografía 1. Damasio A. Self comes to mind: constructing the conscious mind. New York: First Vintage Book; 2012.

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Neuroethics (II): moral pathways in disordered brain Introduction. Morality is made out of rules and values that guide human behavior. They barely change among different cultures and result in top social accomplishments. Specific moral pathways are available for this purpose in the brain. Their lesion or dysfunction will produce changes or alterations in moral behavior. Aim. To describe the process and mechanisms of moral dysfunctions under different lesions and neurological disorders. Development. Moral pathologies are the result of either different structural lesions (destructive of the prefrontal cortex; microscopic involvement of the amygdala/prefrontal cortex in psychopathies), or neurochemical involvement (dopaminergic

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hyperfunction in Parkinson patients under certain treatments, or in some drug-dependences) or genetic alterations (point mutations of COMT or MAO enzymes in certain psychopathies). This activity is due to excitatory, inhibitory or mixed mechanisms. They operate at different levels of the moral circuits, as much emotional (temporal lobe) as cognitive ones (prefrontal lobe). The underlying topography and operating mechanisms can explain the different clinical expressivity. Conclusions. The knowledge of the disordered moral behaviors improves the background of information about the moral circuits that operate in healthy control groups, in anatomical and also in physiological terms. By this means, ethical variations among different cultures might be elucidated. This contribution is also paramount for the huge current progress of neuroethics, which is highly complex and influenced by distinct areas of the neuroculture. Key words. Autism. Frontotemporal dementias. Neuroethics. Parkinson’s disease. Psychopathies. Sociopathies.

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