VIRUS, UN ARMA CONTRA LA TALASEMIA BETA

VIRUS,VIRUS,VIRUS,

un arma contra la talasemia beta.

POR: RODRIGO E. QUINTANA TENORIO

Las talasemias son un grupo de

enfermedades sanguíneas hereditarias

que afectan la función y la estructura de la hemoglobina, una sustancia en los glóbulos rojos de la sangre encargada del transporte del oxígeno, que se recolecta en los pulmones, con la finalidad de ser llevado a cada una de nuestras células del cuerpo.

La estructura de la hemoglobina está conformada por dos cadenas alfa, dos cadenas beta y un grupo hemo que contiene hierro, al cual el oxígeno se une para ser transportado. Las talasemias son causadas por mutaciones en genes que producen las cadenas alfa o beta de la hemoglobina, por lo cual, la molécula resultante será deficiente para llevar a cabo el transporte de oxígeno a las células. Los pacientes con talasemias presentan principalmente anemia, y dependiendo del tipo de talasemias, los signos y síntomas resultantes serán diversos. Las talasemias se dividen en dos grupos principales: Talasemias. Alfa Talasemias y Beta

En las alfa talasemias, existe una disminución de la producción de cadenas alfa, con una formación normal de cadenas beta. Por el otro lado, en las beta talasemias el descenso o la ausencia de las cadenas beta, son consecuencia de las mutaciones en los dos genes productores de estas cadenas (denominados HBB o gen de la Hemoglobina Subunidad Beta), sin embargo, se mantiene intacta la creación de cadenas alfa.

Las beta talasemias se clasifican en tres tipos dependiendo del número de genes afectados y la gravedad de la enfermedad. La beta talasemia menor, es consecuencia de la mutación de un solo gen. En cambio, la talasemia mayor o anemia de Cooley es el resultado de la mutación de los dos genes HBB. La talasemia intermedia presenta mutaciones leves en uno o ambos genes HBB, produciendo signos y síntomas sutiles.

La talasemia beta mayor presenta más complicaciones. El exceso relativo de las cadenas alfa en los glóbulos rojos son consecuencia de la disminución de las cadenas beta y la inestabilidad de la unión entre cadenas alfa, ya que las cadenas alfa solo se pueden unir con las cadenas beta para formar hemoglobina normal, produce la solidificación de las cadenas lo que condiciona que se produzca: destrucción de glóbulos rojos inmaduros, destrucción de la médula de los huesos grandes y defectos en HPS70 (una proteína necesaria para la maduración de los glóbulos rojos). A su vez, hay un incremento en la absorción de hierro para compensar las pérdidas de glóbulos rojos, conllevando a una acumulación excesiva de hierro, fenómeno que resulta tóxico para las células.

El tratamiento se basa en transfusiones de sangre mensualmente y quelación de

hierr toda o (el la iminac vida ión d del el exceso pacient de e, hierro) resulta por ndo molesto para el enfermo. Una posible cura se encuentra en el trasplante de células madre sanguíneas, sin embargo, para poder llevar a cabo este procedimiento, se necesita que el donante y el paciente sean compatibles. La probabilidad de que el cuerpo del paciente rechace el tejido donado, es alto. Esto plantea una problemática al tratamiento y mejoramiento de la calidad de vida del enfermo. Una alternativa que supera en eficacia y beneficio a estos tratamientos, es la terapia génica con vectores virales. La terapia génica es una técnica experimental basada en la introducción de un gen biológicamente activo en una célula, con el objetivo de restablecer la función celular que estaba abolida a causa de un defecto en el ADN del paciente. Este tipo de terapia, posee una gran ventaja sobre el trasplante de células madre, ya que evade el rechazo del tejido y elimina la preocupación de no encontrar a un donador compatible. Se han ocupado diversas herramientas para lograr la introducción de genes en el ADN de los pacientes, entre ellas están los vectores virales, los cuales son virus genéticamente modificados, a los que se les ha eliminado su capacidad de replicación (es decir, no pueden multiplicarse para infectar otras células) y se les han añadido los genes terapéuticos en su genoma. Emplean sus mecanismos de infección viral para introducirse a las células objetivo, y dentro de ellas introducen su material genético con los genes terapéuticos al núcleo de las células para restaurar la función celular perdida. Hay diversos virus utilizados como vectores virales, entre ellos están los retrovirus, adenovirus, adenoasociados, herpesvirus y baculovirus.

Los más destacables de este grupo de virus para el tratamiento de la beta talasemia son los lentivirus, pertenecientes a la familia de los retrovirus. Una de las propiedades que destaca para hacer factibles a los lentivirus como vectores víricos, es su capacidad para incorporar genes transferidos de un organismo a otro diferente (transgenes) de manera aleatoria en el genoma de la célula huésped. La expresión del transgén será de forma permanente y estable obteniendo la capacidad de incorporarse a células que no están en división celular, ya que eluden los mecanismo de bloqueo que se expresan en el estado de reposo divisional, y que otros virus no cuentan con esta capacidad.

Se han desarrollado diversos vectores como el HPV569, BB503 y el más novedoso LV beta-shalfa 2. Estos vectores son modificados para introducir el gen de la cadena beta, adicionando las partes de la maquinaria molecular necesaria para la incorporación del gen terapéutico al ADN de las células sanguíneas del paciente y eliminando algunos componentes de la replicación viral e infección, para evitar que los vectores infecten otras células. Posteriormente, se extraen las células madre sanguíneas de la médula de los huesos del paciente y se les administra el vector con el gen terapéutico. Los pacientes son sometidos a régimen de quimioterapia y radioterapia, para eliminar las células madre sanguíneas con el gen defectuoso de la cadena beta y se reintroducen las células modificadas con el vector viral en la médula de los huesos, para que se dividan y maduren en glóbulos rojos con hemoglobina normal, conformada por dos cadenas beta y dos cadenas alfa.

Desde el 2006 hasta la fecha, diversos pacientes de diferentes edades se han sometido a este tratamiento, de los cuales la mayoría ha logrado independencia de las transfusiones y sólo requirieron tratamiento de eliminación de hierro durante los primeros meses posteriores al inicio de la terapia génica. Los efectos adversos aún no han sido elucidados del todo, aunque los beneficios a largo plazo de esta terapia han sido evaluados en diversos estudios. Una de las preocupaciones principales es el desarrollo de tumores malignos causados por un fenómeno denominado mutagénesis por inserción. En los estudios que se han realizado, los pacientes después de siete años no han desarrollado alguna clase de tumor maligno. La terapia génica con vectores víricos para el tratamiento de la talasemia beta, es un gran alternativa a las transfusiones sanguíneas y al trasplante de células madre sanguíneas. El nivel de rechazo del tejido es bajo, ya que se modifican las células madre sanguíneas propias del paciente. De manera que la necesidad de transfusiones sanguíneas mensuales se vuelven bajas o incluso nulas. Aunque los estudios no han reportado efectos adversos, se necesitan más estudios para evaluar su seguridad y se logren implementar en más pacientes con esta enfermedad.