Guide ONCOLOGIK - Prise en charge des cancers thoraciques 2021 - NEON/ONCOBFC/ONCORIF by RCGE-NEON

Prise en charge des cancers

thoraciques

Ces références de bonnes pratiques cliniques, dont l’utilisation s’effectue sur le fondement des principes déontologiques d’exercice personnel de la médecine, ont été élaborées par des groupes de travail pluridisciplinaire de professionnels de santé des réseaux régionaux de cancérologie de Bourgogne-Franche-Comté (OncoBFC), du Grand Est (NEON) et d’Île-deFrance (ONCORIF) (cf. page 5-7), en tenant compte des recommandations et règlementations nationales, conformément aux données acquises de la science à la date de publication.

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Les mises à jour les plus récentes se retrouvent en ligne sur oncologik.fr et via l’application pour tablettes et smartphones.

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Retrouvez les essais cliniques en cancérologie du Grand Est et de Bourgogne Franche-Comté sur hector-essais-cliniques.fr

H.E.C.T.O.R. HÉBERGEMENT DES ESSAIS CLINIQUES ET THÉRAPEUTIQUES EN ONCOLOGIE RÉGIONAL

Introduction 4 Cancer Bronchique à Petites Cellules

Cancer Bronchique Non à Petites Cellules stade I et II

Cancer Bronchique Non à Petites Cellules stade III

Cancer Bronchique Non à Petites Cellules stade IV

Carcinomes NeuroEndocrines bronchiques à Grandes Cellules 57 Epanchement péricardique

Lymphangite carcinomateuse pulmonaire

Maladie oligométastatique synchrone dans le cancer bronchique non à petites cellules 71 Mésothéliome pleural

Métastases cérébrales des cancers bronchiques

107

Métastases osseuses des cancers bronchiques

115

Métastases pulmonaires

133

Pleurésie néoplasique métastatique (hors mésothéliome)

135

Pneumopathie radique

137

Traitement endoscopique des cancers bronchiques 145 Tumeurs du médiastin (diagnostic)

157

Stratégie vaccinale et cancers thoraciques

163

Chers toutes et tous, Après un faux départ en mars 2020 pour cause de pandémie à COVID-19, le 4ème séminaire interrégional d’actualisation de nos références de bonnes pratiques en cancérologie thoracique a bien eu lieu le 5 février 2021, sous un format pour la première fois 100 % virtuel. Les réseaux de cancérologie de Bourgogne - FrancheComté (OncoBFC), du Grand Est (NEON) et d’Île-deFrance (ONCORIF) ont étroitement collaboré à cette mise à jour au travers de leurs groupes thématiques régionaux et interrégionaux et ont uni leurs compétences et leurs dynamismes pour valider les 15 références de cancérologie thoracique proposées par les professionnels de nos trois régions. Si le format virtuel a fait perdre à ce séminaire un peu de l’interactivité à laquelle nous étions habitués dans le format présentiel, il a aussi permis à plus de professionnels de participer aux échanges, avec jusqu’à plus de 170 participants connectés simultanément. Le document entre vos mains est le recueil des références validées lors du séminaire, qui sont également disponibles sur le site Oncologik (oncologik.fr). En vous en souhaitant une bonne utilisation, Dr Pascal FOUCHER Président d’OncoBFC

Pr Tan Dat NGUYEN Président de NEON

Pr Elena PAILLAUD LAURENT PUIG

Présidente d’ONCORIF

Les partenaires n’interviennent en aucun cas dans le contenu des références présentes dans ce guide.

NEON

ONCOBFC

ONCORIF

BLOCK Véronique FERTE Anne-France KLEIN Isabelle LEMANCEAU Frédéric RHOUNI Samia

BEY Emilie PERROCHE Pierre

BLONDEAU Pauline LEFEVRE Sandra

CLEMENT-DUCHENE Christelle DEWOLF Maxime EBERST Guillaume FALCOZ Emmanuel FOUCHER Pascal GIRARD Nicolas GROUET Aurélie MARTIN Etienne MASCAUX Céline MATAU Cezar PAGES Pierre-Benoît QUOIX Elisabeth ZALCMAN Gérard

Vandœuvre-lès-Nancy Reims Besançon Strasbourg Dijon Paris Chalon-sur-Saône Dijon Strasbourg Strasbourg Dijon Strasbourg Paris

ALIFANO Marco ALMOTLAK Hamadi ANNE Valentine ANTONI Delphine AULIAC Jean-Bernard BARTHES-LE PIMPEC Françoise BEAUCAIRE DANEL Sophie BEAU-FALLER Michèle BOLLET Marc CADRANEL Jacques CARLIER Claire CARPENTIER Antoine CAZES Aurélie CHOUAID Christos DAMOTTE Diane DANIEL Catherine DEBIEUVRE Didier DELCLAUX Bertrand DONZEL-RAYNAUD Christine DUCHEMANN Boris DUNTZE Julien FAIVRE Jean-Christophe

Paris Besançon Metz Strasbourg Créteil Paris Paris Strasbourg Levallois-Perret Paris Reims Paris Paris Créteil Paris Paris Mulhouse Troyes Argenteuil Bobigny Reims Vandœuvre-lès-Nancy

FALLET Vincent FRIARD Sylvie GIRAUD Philippe GIROUX-LEPRIEUR Etienne GODBERT Benoît GROSDIDIER Gilles HENNEQUIN Christophe KADERBHAI Courèche LAVOLE Armelle LESCUT Nicolas LOCHER Chrystèle LORUT Christine MAIROVITZ Alexa MANGIAPAN Gilles MENNECIER Bertrand METIVIER Anne-Cécile MONNET Isabelle MORDANT Pierre MOREAU Lionel NAKAD Assaad OLLAND Anne PAMART Guillaume PREVOST Alain RENAUD Stéphane ROUSSEAU-BUSSAC Gaëlle ROYER Philippe SEGUIN Agathe TEYSSIER Charles WEISS Julia-Mathilde ZOUAK Ayoub

Paris Suresnes Paris Boulogne Metz Nancy Paris Dijon Paris Dijon Meaux Paris Villeneuve-Saint-Georges Créteil Strasbourg Suresnes Créteil Paris Colmar Bar-le-Duc Strasbourg Strasbourg Reims Vandœuvre-lès-Nancy Créteil Vandœuvre-lès-Nancy Paris Dijon Strasbourg Dijon

ABBAR Baptiste ASSOUN Sandra AZELIE Caroline BEHR Julien BOBBIO Antonio BODDAERT Guillaume BRIAN Emmanuel BRUNA Antoine CALIANDRO Raffaele CRUTU Adrian DAVID Cristina DELEPINE Gonzague FAVIER Laure FOIGNOT Clément FOURNEL Ludovic FRAISSE Cléa GONIN François GOSSOT Dominique GOUNANT Valérie GRIGOROIU Madalina

Paris Paris Chalon-sur-Saône Besançon Paris Paris Paris Osny Paris Le Plessis Robinson Charleville-Mézières Reims Dijon Dijon Paris Dijon Suresnes Paris Paris Paris

GRILLET Franck GUILLERM Sophie GUION-DUSSERRE Marc JACOULET Pascale KASSEM Jacques KOEHL Grégoire LAGRANGE Aurélie LARROUY Anne LUPO Audrey MARIOLO Alessio MARQUIS Isabelle MATTON Lise MEDINA Fernanda MORARDET Laëtitia NIEMIER Jean-Yves OWEIS Haitham PARIZET-SERRADO Claire RUPPERT Anne-Marie SANTELMO Nicola SERVAGI Stéphanie SIMONET-LAMM Anne-Laure SLIMANO Florian SPAETH Dominique TRUC Gilles WESTEEL Virginie ZIRGANOS Nikolaos

Besançon Paris Dijon Besançon Sedan Freyming Merlebach Dijon Sarcelles Paris Paris Nancy Paris Villeneuve-Saint-Georges Paris Vandœuvre-lès-Nancy Châlons-en-Champagne Besançon Paris Strasbourg Metz Dijon Reims Nancy Dijon Besançon Besançon

Les références de bonnes pratiques en cancérologie sont des documents synthétiques d’aide à la décision élaborées par des groupes de travail pluridisciplinaires de professionnels de santé des réseaux régionaux de cancérologie de Bourgogne - Franche-Comté (OncoBFC), du Grand Est (NEON) et d’Île-de-France (ONCORIF), en tenant compte des réglementations et recommandations nationales, notamment celles de l’INCa. Elles sont destinées à présenter les principes de prise en charge des tumeurs et des symptômes, principes reconnus au niveau des trois régions. En aucun cas, elles ne se substituent à la connaissance médicale ou personnelle des utilisateurs.

Cette version imprimée des références est une transposition papier des informations diffusées en ligne suite au séminaire virtuel du 5 février 2021. Les références sont accessibles :

- en version web : sur oncologik.fr

- en version PDF, à partir des sites des réseaux  ONCOBFC : oncobfc.com/references-de-bonnes-pratiques  ONCORIF : oncorif.fr/references - via l’application gratuite Oncologik téléchargeable pour tablettes et smartphones. Les références bibliographiques, les essais cliniques non mentionnés dans ce fascicule ainsi que les documents à visualiser ou à télécharger y sont également consultables. Dans cette version imprimée, les liens à visualiser ou à télécharger sont indiqués en vert. Les renvois vers d’autres pages du fascicule sont indiqués selon la couleur du chapitre.

Comité éditorial de la version imprimée : BEY Emilie - Chef de projets BLOCK Véronique - Pharmacien BLONDEAU Pauline - Chef de projets HERBST Alexandra - Infographiste KLEIN Isabelle - Médecin coordonnateur RHOUNI Samia - Chargée de mission

Illustration de couverture : NEON – HERBST Alexandra - Infographiste

Validation de la version imprimée : Comité scientifique et comité de coordination (Cf. page 5).

Situation de prise en charge Question Diagnostic Chirurgie Traitement médical spécifique Traitement par rayons ionisants Traitements combinés Traitements de supports, non spécifiques Surveillance Renvoi (suite) dans un autre arbre Avis RCP préconisé Lien

Lien texte

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Cette référence a pour objectif d’aider les professionnels : |

à connaître les principaux éléments indispensables à une prise en charge de qualité

à préparer le dossier du patient en vue soit d’une validation soit d’une discussion de la stratégie de prise en charge en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP)

à informer le patient des modalités de prise en charge qui peuvent lui être proposées.

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Le cancer bronchique à petites cellules représente actuellement 15 à 20 % des tumeurs bronchiques primitives.

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Les modalités de prise en charge du patient font l’objet d’une discussion en RCP, tenant compte de son âge, du Performance Status, de ses comorbidités, du stade TNM et de la situation sociale. Les informations sont transmises dans les meilleurs délais au médecin traitant.

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Les différents aspects de la maladie et des traitements sont expliqués au patient et à ses proches.

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Des documents d’information sur les différents aspects de la maladie et des thérapeutiques sont disponibles et remis au patient, ainsi qu’un document traçant le Programme Personnalisé de Soins.

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Les protocoles et schémas thérapeutiques sont écrits, disponibles, connus et régulièrement actualisés. Il existe des protocoles relatifs à la prise en charge des effets indésirables.

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Le patient doit pouvoir bénéficier d’une aide à l’arrêt du tabagisme qui sera systématiquement proposée.

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Le patient doit pouvoir bénéficier d’une prise en charge de la douleur.

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Le patient doit bénéficier de soins de support (diététique, réhabilitation…) tout au long de la prise en charge. Le patient peut bénéficier de soins palliatifs par une équipe et/ou une structure spécialisée, fixe ou mobile.

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Le patient et sa famille peuvent bénéficier d’une prise en charge psychologique.

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Le patient et sa famille peuvent bénéficier d’une prise en charge sociale.

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Une recherche d’exposition professionnelle, en vue d’une éventuelle déclaration et réparation, doit être systématique (Questionnaire de repérage proposé par la Société de pneumologie de Langue Française (SPLF, 2009) et document de l’INCa sur la Déclaration d’un cancer en maladie professionnelle (INCa, 2017).

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En cas de constatation de plusieurs cas de cancers dans la famille du patient, une consultation d’oncogénétique peut être proposée (Dispositif national relatif aux consultations d’oncogénétique).

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Il ne doit pas y avoir de retard à la prise en charge.

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La participation à un protocole de recherche clinique doit être envisagée à toutes les étapes de la maladie (Registre des essais cliniques de l’INCa).

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Une évaluation gériatrique peut être proposée pour aider la prise en charge médicale : outil de dépistage gériatrique en oncologie.

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Cette référence est basée sur les recommandations pour le bilan diagnostique initial d’un cancer bronchique : |

examen clinique

bilan biologique :

NFS

ionogramme

créatinine

bilan hépatique

sérologie VHB, VHC, VIH,

bilan de coagulation

en cas d’immunothérapie : TSH, T3, T4, glycémie à jeun.

fibroscopie bronchique ou toute autre procédure permettant d’obtenir un diagnostic histologique

scanner thoraco-abdomino-pelvien avec produit de contraste

imagerie cérébrale : IRM ou à défaut : scanner avec injection

TEP-TDM : à réaliser si un traitement à visée curative est envisagé

une scintigraphie osseuse peut être réalisée en cas de points d’appels osseux et quand la TEP-TDM n’est pas réalisée

lorsqu’une radiothérapie thoracique est envisagée, un bilan respiratoire associant EFR et DLCO doit être réalisé.

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La séquence des examens sera orientée en fonction de la clinique, des performances, de la pénibilité et de l’accessibilité des examens complémentaires.

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Il n’est pas nécessaire de doser un marqueur tumoral pour le diagnostic, le pronostic et le suivi du patient.

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Il conviendra chez les patients âgés (>75 ans) selon le score G8 <14 de proposer une consultation oncogériatrique sans retarder la prise en charge.

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Le diagnostic repose avant tout sur l’histologie ou la cytologie. L’immunohistochimie peut aider au diagnostic différentiel en confirmant : |

la nature épithéliale (AE1/AE3)

le phénotype neuroendocrine dans 90 % des cas (chromogranine, synaptophysine et CD56)

la positivité du TTF1.

Bilan pré-thérapeutique d’un CBPC

●

Cf. page 19.

Traitement de 1ère ligne des CBPC des stades I à III

(1)

(1) Cf. page 17. ●

Le traitement des cancers bronchiques à petites cellules de stade I à III repose sur l’association d’une chimiothérapie systémique et d’une radiothérapie thoracique. Le traitement doit être abordé dans un esprit curatif, notamment en cas de faible masse tumorale.

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Le traitement préconisé est une association concomitante de radiothérapie et de chimiothérapie. Chez les patients âgés et/ou avec PS >2, une association séquentielle est licite.

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La chimiothérapie est une association de cisplatine et d’étoposide pour 4 cycles :

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cisplatine 60 à 100 mg/m² à J1 (ou carboplatine en cas de contreindication(s) AUC5 à J1)

et étoposide 80 à 120 mg/m², IV, à J1, J2 et J3, tous les 21 jours.

La radiothérapie débute au plus tard à la 6ème semaine du programme thérapeutique : radiothérapie mono- ou bi-fractionnée délivrant une dose biologique équivalente à au moins 60 Gy.

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Un essai de phase III ne montre aucune différence en termes de réponse, de survie sans progression ni de survie globale entre une radiothérapie débutant au 1er cycle de chimiothérapie et celle débutant lors du 3ème cycle.

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La radiothérapie de conformation doit être utilisée. Les critères de qualité de la radiothérapie ont été remis à jour en 2016 L’utilisation du GCSF est possible pendant la radiothérapie.

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Irradiation Prophylactique Cérébrale (IPC) : les patients de moins de 75 ans, PS 0 à 2, et en réponse complète après le traitement, doivent se voir proposer une IPC, dès que possible (pas de consensus pour un délai mais efficacité supérieure) après le bilan d’évaluation de fin de prise en charge. Les patients doivent avoir été prévenus des effets secondaires potentiels du traitement. Il est recommandé de ne pas réaliser une chimiothérapie concomitante à la radiothérapie cérébrale. La dose habituellement retenue est 25 Gy en 10 fractions. Une épargne des hippocampes peut être réalisée. L’IPC peut être discutée au cas par cas pour les réponses partielles majeures.

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Traitement chirurgical : les exceptionnelles formes très localisées de cancers bronchiques à petites cellules, sans extension médiastinale prouvée à la médiastinoscopie ou autre technique, peuvent bénéficier d’une exérèse chirurgicale de première intention. Cette chirurgie d’exérèse doit être large (lobectomie minimum), et comporter un curage ganglionnaire systématique complet. Il est recommandé que l’acte chirurgical soit réalisé par un chirurgien spécialiste expérimenté dans une structure hospitalière pouvant assumer des suites postopératoires compliquées. La décision doit être prise en réunion de concertation pluridisciplinaire. La chirurgie doit être suivie d’une chimiothérapie et la radiothérapie médiastinale doit être discutée en RCP pour les N+. Une IPC peut être proposée, après discussion en RCP, chez les patients de moins de 75 ans, PS 0 à 2, comme pour les formes limitées au thorax non opérées.

Traitement de 1ère ligne des CBPC stades IV et I à III non irradiables

(1)

(1) Cf. page 17. ●

Le traitement est palliatif et repose essentiellement sur la chimiothérapie à base de sels de platine et l’immunothérapie. Les options sont : |

carboplatine (AUC 5 à J1) / étoposide (100 mg/m² IV à J1, J2, J3) / atézolizumab (1200 mg à J1) tous les 21 jours, 4 cycles

cisplatine (75 à 80 mg/m² à J1) ou carboplatine (AUC5 ou 6 à J1) / étoposide (80 à 100 mg/m², IV, à J1, J2 et J3) / durvalumab (1500 mg à J1) tous les 21 jours, 4 cycles

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En l’absence de progression à 4 cycles, il est indiqué de poursuivre l’immunothérapie initialement utilisée en maintenance : atézolizumab (1200 mg toutes les 3 semaines) ou durvalumab (1500 mg toutes les 4 semaines).

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En cas de contre-indication à l’immunothérapie : chimiothérapie à base de sels de platine et étoposide 4 à 6 cycles, toutes les 3 à 4 semaines.

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Les patients doivent recevoir en prévention primaire des GCSF.

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Après réponse partielle ou complète, l’intérêt de poursuivre une chimiothérapie au-delà de 6 cycles n’est pas démontré.

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Option : une irradiation prophylactique cérébrale peut être proposée après imagerie cérébrale négative pour les patients de moins de 75 ans, PS 0 à 2, et en réponse objective après la chimiothérapie. Un délai minimum de 4 semaines doit être respecté entre la fin de la chimiothérapie et le début de la radiothérapie cérébrale. Dose : fractions ≤ 2,5 Gy pour une dose totale de 25 à 30 Gy (10 x 2,5 Gy).

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Dans les essais de combinaison avec immunothérapie, l’IPC était autorisée avec l’atézolizumab, non évaluée avec le durvalumab.

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Une irradiation thoracique complémentaire pour les patients en PS 0-1, en réponse significative après la chimiothérapie et avec une masse tumorale extra-thoracique limitée, est à discuter en RCP. Une étude rétrospective sur une partie des patients inclus dans cet essai suggère que le bénéfice d’une irradiation thoracique est réservé aux patients avec 3 sites métastatiques ou moins ET avec un résidu tumoral thoracique.

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Selon le délai de survenue de la rechute, les patients sont qualifiés de « hautement sensibles » si la ré-évolution survient plus de 6 mois après l’arrêt de la chimiothérapie de première ligne, « sensibles » entre 3 et 6 mois, « résistants » en cas de rechute avant 3 mois pour ceux ayant présenté une réponse initiale, ou « réfractaires » en cas de progression sous traitement.

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Ces patients peuvent bénéficier d’une chimiothérapie de 2ème ligne, qui dépend de l’état du patient, de ses comorbidités et de la réponse à la 1ère ligne.

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Les patients « sensibles » et « hautement sensibles » reçoivent : |

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Cisplatine 80 à 100 mg/m² J1 (dépend de la dose déjà reçue en 1ère ligne) ou carboplatine (AUC 5) (Formule de Calvert) et étoposide 80 à 120 mg/m² J1 + J2 + J3 (IV)

Les patients résistants ou impossibilité de reprendre platine/étoposide reçoivent (après discussion en RCP) : |

Topotécan 1,5 mg/m² J1 à J5 tous les 21 jours ou 3 à 4 mg/m² J1, J8, J15 reprise à J28 ou

Topotécan per os 2,3 mg/m² J1 à J5 tous les 21 jours

CAV (Cyclophosphamide 500 mg/m², Adriamycine 50 mg/m², Vincristine 1,4 mg/m² sans dépasser 2 mg)

Lurbinectedin :

ATU nominative chez les patients ayant progressé après chimiothérapie à base de sels de platine

Toxicité essentiellement hématologique

3,2 mg/m² tous les 21 jours

l’essai ATLANTIS évaluant la lurbinectidin/doxorubicine après chimiothérapie dans les CPC avancés est négatif sur le critère principal de survie globale.

Option : carboplatine et paclitaxel.

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Aucun consensus n’existe concernant les modalités et la fréquence de surveillance, que le patient ait été traité par chirurgie, chimiothérapie et/ ou radiothérapie.

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Une surveillance clinique et une imagerie thoracique et cérébrale régulière doivent être proposées tous les 3 à 4 mois au cours des 3 premières années puis discuter d’un espacement en fonction de l’état général.

Tumeur primitive (T) TX

Tumeur primaire non connue ou tumeur prouvée par la présence de cellules malignes dans les sécrétions bronchopulmonaires mais non visible aux examens radiologiques et endoscopiques

Absence de tumeur identifiable

Tis

Carcinome in situ

Tumeur de 3 cm ou moins dans ses plus grandes dimensions, entourée par du poumon ou de la plèvre viscérale, sans évidence d’invasion plus proximale que les bronches lobaires à la bronchoscopie (c’est-à-dire pas dans les bronches souches)

T1a(mi) Adénocarcinome minimalement invasif T1a

≤ 1cm

T1b

>1 cm et ≤ 2 cm

T1c

>2 cm et ≤ 3 cm

Tumeur de plus de 3 cm, mais de 5 cm ou moins, avec quelconque des éléments suivants : ● envahissement d’une bronche souche quelle que soit sa distance par rapport à la carène mais sans envahissement de la carène ● envahissement de la plèvre viscérale ● existence d’une atélectasie ou pneumonie obstructive s’étendant à la région hilaire ((sub)lobaire ou pulmonaire)

T2a

>3 cm mais ≤ 4 cm

T2b

>4 cm mais ≤ 5 cm

Tumeur de plus de 5 cm et de 7 cm ou moins ou associée à un(des) nodule(s) tumoral(aux) distinct(s) et dans le même lobe, ou ayant au moins l’un des caractères invasifs suivants : ● atteinte de la paroi thoracique (incluant les tumeurs du sommet) ● atteinte du nerf phrénique ● atteinte de la plèvre pariétale ou du péricarde

Tumeur de plus de 7 cm ou associée à un(des) nodule(s) pulmonaire(s) distinct(s) comportant un envahissement quelconque parmi les suivants : ● médiastin ● cœur ou gros vaisseaux ● trachée ● diaphragme ● nerf récurrent ● œsophage ● corps vertébraux ● carène ● nodules tumoraux séparés dans deux lobes différents du même poumon

Adénopathies régionales (N) NX

Envahissement locorégional inconnu

Absence de métastase dans les ganglions lymphatiques régionaux

Métastases ganglionnaires péri-bronchiques homolatérales et/ ou hilaires homolatérales incluant une extension directe

Métastases dans les ganglions médiastinaux homolatéraux ou dans les ganglions sous-carénaires

Métastases ganglionnaires médiastinales controlatérales ou hilaires controlatérales ou scaléniques, sus-claviculaires homoou controlatérales

Métastases à distance (M) M0

Pas de métastase à distance

Existence de métastase(s)

M1a

Nodules tumoraux séparés dans un lobe controlatéral ou nodules pleuraux ou pleurésie maligne ou péricardite maligne

M1b 1 seule métastase dans un seul site métastatique M1c Plusieurs métastases dans un seul site ou plusieurs sites atteints Remarques : ●

La taille tumorale est celle de la plus grande dimension.

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La classification TNM est une classification clinique.

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En postopératoire, avec les données anatomo-pathologiques, les patients sont reclassés en pTNM suivant les mêmes critères que précédemment.

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Après traitement d’induction, les patients sont reclassés en ypTNM suivant les mêmes critères que précédemment.

Classification par stades Carcinome occulte

Stade 0

Tis

T1a(mi)

T1a

Stade IA-2

T1b

Stade IA-3

T1c

Stade IB

T2a

Stade IA-1

Stade IIA Stade IIB

Stade IIIA

Stade IIIB Stade IIIC

T2b

T1, T2

N0, N1

T1, T2

T3, T4

Stade IV-A

Tout T

Tout N

ToutM1a Tout M1b

Stade IV-B

Tout T

Tout N

Tout M1c

M1a-b Tout N

M1c Tout N

T1a

IA-1

IIB

IIIA

IIIB

IV-A

IV-B

T1b

IA-2

IIB

IIIA

IIIB

IV-A

IV-B

T1c

IA-3

IIB

IIIA

IIIB

IV-A

IV-B

T2a

IIB

IIIA

IIIB

IV-A

IV-B

T2b

IIA

IIB

IIIA

IIIB

IV-A

IV-B

IIB

IIIA

IIIB

IIIC

IV-A

IV-B

IIIA

IIIB

IIIC

IV-A

IV-B

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Cette référence a pour objectif d’aider les professionnels : |

à connaître les principaux éléments indispensables à une prise en charge de qualité

à préparer le dossier du patient en vue soit d’une validation soit d’une discussion de la stratégie de prise en charge en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP)

à informer le patient des modalités de prise en charge qui peuvent lui être proposées.

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Les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) représentent les formes histologiques les plus fréquentes des cancers bronchiques (environ 85 % des cas).

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Les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules sont abordés dans la référence corrrespondante, page 57.

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La prise en charge des nodules pulmonaires n’est pas abordée dans cette référence.

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Les modalités de prise en charge du patient font l’objet d’une discussion en RCP, le cas échéant en RCP moléculaire, tenant compte de son âge, du Performance Status, de ses comorbidités, du stade TNM, des caractéristiques biologiques de la tumeur et de la situation sociale. Les informations sont transmises dans les meilleurs délais au médecin traitant.

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Les différents aspects de la maladie et des traitements sont expliqués au patient et à ses proches.

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Les protocoles et schémas thérapeutiques sont écrits, disponibles, connus et régulièrement actualisés. Il existe des protocoles relatifs à la prise en charge des effets indésirables.

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Le patient doit pouvoir bénéficier d’une aide à l’arrêt du tabagisme qui sera systématiquement proposée.

●

Le patient doit pouvoir bénéficier d’une prise en charge de la douleur.

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Le patient et sa famille peuvent bénéficier d’une prise en charge psychologique.

●

Le patient et sa famille peuvent bénéficier d’une prise en charge sociale.

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Une recherche d’exposition professionnelle, en vue d’une éventuelle déclaration et réparation, doit être systématique : |

Questionnaire de repérage proposé par la Société de Pneumologie de Langue Française

Déclaration d’un cancer en maladie professionnelle.

●

En cas de constatation de plusieurs cas de cancers dans la famille du patient, une consultation d’oncogénétique peut être proposée.

●

Il ne doit pas y avoir de retard à la prise en charge.

●

La participation à un protocole de recherche clinique doit être envisagée à toutes les étapes de la maladie.

●

Une évaluation gériatrique peut être proposée pour aider la prise en charge médicale.

●

Le diagnostic doit privilégier les prélèvements histologiques, même si les cytoblocs peuvent également permettre la réalisation d’études moléculaires. Le pathologiste doit veiller à préserver le matériel pour ces études et si possible limiter les analyses immunohistochimiques.

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Le nombre de biopsies bronchiques doit être supérieur à 5 pour le diagnostic et idéalement 5 en plus pour le phénotypage sur les zones suspectes. En cas de biopsies transthoraciques pour des lésions périphériques, il est nécessaire de réaliser plusieurs prélèvements (calibre de l’aiguille de 20G ou 18G par système co-axial). Les renseignements cliniques et le compte-rendu de l’endoscopie bronchique doivent être transmis au pathologiste.

●

La fixation des prélèvements histologiques doit utiliser le formol. Il faut proscrire les fixateurs à base d’acide picrique et d’AFA et éviter les surfixations et sous-fixations.

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En l’absence de différenciation malpighienne ou glandulaire reconnaissable sur la coloration classique HES, il est recommandé de réaliser une recherche de mucines par coloration histochimique et une étude immunohistochimique avec les Ac anti-TTF1 ou P40 (les marqueurs P63 et CK5-6 sont moins spécifiques). Selon l’aspect morphologique, il peut être utile d’exclure également un carcinome neuroendocrine à grandes cellules à l’aide d’anticorps comme la chromogranine, la synaptophysine ou CD 56.

Démarche diagnostique anatomo-pathologique devant un CBNPC sans signes morphologiques de différenciation (adapté de Brambilla, 2010 ; Travis, 2011 ; Travis, 2015).

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Une recherche de l’expression de PDL-1 en immunohistochimie sur les cellules tumorales doit être systématique dès le diagnostic initial pour tous les carcinomes non à petites cellules à un stade avancé ou métastatique dans le respect des recommandations internationales et nationales d’assurance qualité.

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Une recherche d’altérations moléculaires doit systématiquement être demandée pour les patients ne relevant pas d’un traitement locorégional (gènes EGFR, ALK, ROS1 en priorité et c-MET (exon 14), HER2, KRAS G12C, BRAF, puis NTRK et RET pour la deuxième ligne) : |

en cas de cancer non épidermoïde (adénocarcinome et NOS)

en cas de cancer épidermoïde chez des non ou petits fumeurs. D’autres altérations moléculaires peuvent être recherchées.

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Une recherche de mutation de l’EGFR (notamment del 19 et L858R) sera probablement recommandée dans les mois à venir pour tous les carcinomes non épidermoïdes.

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L’immunohistochimie ALK peut être suffisante pour établir le diagnostic sous réserve de respect des critères qualités.

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L’IHC ROS1 ne dispose pas à ce jour des mêmes performances et n’est pas suffisante (cf. référentiel CBNPC ARISTOT).

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Si le prélèvement tissulaire est insuffisant ou si l’ADN est non amplifiable, une recherche de mutations est recommandée sur l’ADN tumoral circulant.

●

L’ensemble des analyses moléculaires de même que les analyses IHC et/ ou FISH ALK et ROS 1 sont réalisées selon les modalités de testing de chaque plateforme INCa.

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D’autres recherches de biomarqueurs pourront être réalisées selon les modalités de chaque plateforme INCa, en l’absence des précédentes altérations moléculaires et/ou dans le cadre d’essais cliniques.

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L’interprétation du résultat de biologie moléculaire devra tenir compte du pourcentage de cellules tumorales, de la sensibilité des techniques de détection utilisées ainsi que des panels de mutations identifiées par les techniques.

●

L’INCa a mis à jour le compte-rendu anatomo-pathologique standardisé (2011) reprenant les données minimales à renseigner pour une tumeur primitive : Cf. pages 27, 28.

13. Poumon DONNÉES D’IDENTIFICATION DU DOSSIER PATIENT RATTACHÉES AU COMPTE RENDU ANATOMOPATHOLOGIQUE Établissement autorisé où a été effectué le prélèvement* Nom de l’établissement et n° FINESS Identifiant patient (l’établissement autorisé où a été effectué le prélèvement a la responsabilité de fournir ces données au pathologiste)* Nom de famille (de naissance ou d’adoption) Prénom Nom d’usage (par exemple nom d’épouse) Date de naissance (JJ/MM/AAAA) (en l’absence de date de naissance et par défaut : âge) Sexe Identifiant national de santé (INS) du patient s’il existe Identifiant permanent du patient (IPP) attribué par l’établissement autorisé où a été effectué le prélèvement Code postal de résidence Identifiant médecin demandeur (l’établissement autorisé où a été effectué le prélèvement a la responsabilité de fournir ces données au pathologiste)* Nom du préleveur Date de prélèvement

COMPTE RENDU ANATOMOPATHOLOGIQUE DONNÉES MINIMALES À RENSEIGNER POUR UNE TUMEUR PRIMITIVE POUMON (C34) – PIÈCES OPÉRATOIRES Identifiant médecin pathologiste N° de compte rendu Nom de la structure d’anatomie et cytologie pathologiques et n° FINESS Signataire du compte rendu Date de signature du compte rendu Compte rendu de la pièce opératoire Description de la pièce opératoire (sous la responsabilité du préleveur)* Type de prélèvement Poumon/poumon élargi/lobe/bilobectomie/segment/résection atypique/ autre Organe/région anatomique Poumon Côté Droit/gauche Localisation de la/des tumeur(s) dans l’organe Proximal/parenchymateux/autre

Description histopathologique Type histologique1 Carcinome épidermoïde/adénocarcinome/carcinome à petites cellules/ carcinome à grandes cellules/carcinome adénosquameux/carcinome sarcomatoïde/tumeur des glandes bronchiques/tumeur carcinoïde/autre Grade histopronostique1 Non utilisé (sauf tumeur carcinoïde) Extension tumorale État de la tranche de section bronchique et des recoupes vasculaires Etat des limites de résection pleurale pariétale, péricardique, limites osseuses et intercostales Autres facteurs pronostiques et/ou prédictifs Cf. infra Critères permettant de déterminer le pT/pN Critères relatifs à la tumeur : Taille de la tumeur (en cm) Distance par rapport à la section bronchique Extension à plèvre/paroi Extension aux organes du médiastin Nombre de tumeurs Critères relatifs aux ganglions : État des ganglions pulmonaires/état des ganglions médiastinaux (latéralité par rapport à la tumeur) pT/pN2 Notes * Le pathologiste ne peut renseigner ces données que si elles lui ont été transmises. Un «/» dans le texte équivaut à « ou ». 1. Selon la classification OMS en vigueur. En son absence, la classification utilisée est à préciser. 2. L’année de la classification UICC utilisée est mentionnée dans le texte à la suite du pTNM .

INCa, Décembre 2011 Mise à jour 2011 des comptes rendus d’anatomo-pathologie : données minimales à renseigner pour une tumeur primitive

Bilan pré-thérapeutique d’un cancer bronchique (adapté de INCa, 2011) : ●

La fibroscopie bronchique est un examen permettant de réaliser un diagnostic histologique, mais également d’évaluer l’opérabilité (distance par rapport à la carène, aux bifurcations bronchiques).

●

En cas de lésion distale ou non accessible en fibroscopie bronchique, une ponction transthoracique peut être réalisée soit : |

sous échographie en cas de contact pleural

sous contrôle scannographique (lésion sans contact pleural).

●

En cas de cancer bronchique avéré ou suspecté, un scanner thoracoabdomino-pelvien et une IRM cérébrale (à défaut un scanner cérébral) doivent être réalisés, quel que soit le stade, y compris en l’absence de signe neurologique.

●

Pour les patients relevant potentiellement d’un traitement locorégional à visée curative, une TEP-TDM doit être réalisée.

●

En cas d’adénomégalies médiastinales au scanner (≥ 10 mm petit axe en TDM) et surtout en cas de fixation ganglionnaire médiastinale à la TEP-TDM, une confirmation histocytologique est recommandée si cela doit changer la prise en charge.

●

Plusieurs méthodes permettent d’explorer l’atteinte ganglionnaire médiastinale, en cas d’adénomégalies au scanner thoracique et/ou fixant à la TEP et en l’absence de diffusion métastatique : |

les ponctions transbronchiques et/ou transœsophagiennes sous échoendoscopie

les biopsies transthoraciques sous TDM

la médiastinoscopie ou autre exploration chirurgicale du médiastin

la thoracoscopie gauche Si elle est disponible, la première méthode à appliquer est l’EBUS mais doit être confirmée par un staging invasif chirurgical dont la médiastinoscopie reste la référence.

●

Une imagerie spécifique adaptée à l’évaluation de l’atteinte vasculaire, neurologique ou pariétale (IRM ou angio-TDM) peut être utile (par exemple : IRM en cas de tumeur de l’apex).

●

En cas de suspicion de maladie oligométastatique, il est recommandé d’obtenir une preuve histocytologique si un site suspect de métastase est facilement accessible.

●

Un épanchement pleural doit être exploré par ponction pleurale et en cas de négativité par biopsies sous vidéo-thoracoscopie si cela doit modifier la prise en charge thérapeutique.

●

Une scintigraphie osseuse peut être réalisée en cas de points d’appels osseux et quand la TEP-TDM n’est pas indiquée (car la maladie n’est pas accessible à un traitement locorégional). Elle peut être complétée par une IRM ou un scanner des zones suspectes (pour une prise en charge locale).

●

Les marqueurs tumoraux sanguins ne sont d’aucune utilité pour le dépistage, le diagnostic et le suivi des CBNPC.

●

Une évaluation oncogériatrique est souhaitable en fonction de l’état général du patient et l’âge. Le dépistage d’une fragilité peut être réalisé via le score G8.

Bilan préopératoire d’une chirurgie thoracique ●

L’évaluation de la réserve cardio-respiratoire avant chirurgie du cancer bronchique peut être faite selon les recommandations européennes ou américaines :

Evaluation préopératoire de la fonction respiratoire selon les recommandations de l’ERS/ESTS

Evaluation du risque cardiaque préopératoire Facteurs de risques

Score

Créatinine >176 µmoles/L

Cardiopathie ischémique

1,5

Maladie cérébro-vasculaire

1,5

Pneumonectomie envisagée

1,5

●

Des explorations complémentaires cardio-vasculaires doivent être demandées à l’issue de l’évaluation clinique, de l’ECG et de la créatininémie si le score est >1,5.

Evaluation préopératoire de la fonction respiratoire selon les recommandations de l’ACCP (adapté de Brunelli, 2013)

●

Une scintigraphie pulmonaire de ventilation et de perfusion peut être utile en cas de réserve respiratoire limite.

●

Classification TNM 8ème édition

●

Cartographie ganglionnaire (2011)

Cf. annexes, page 53

Traitement des CBNPC de stades I et II

(1)

(1) Cf. page 38.

Stades I et II cliniques, patient opérable Introduction ●

La chirurgie du cancer bronchique doit être pratiquée par un chirurgien qualifié (ayant validé le DESC de chirurgie thoracique et cardiovasculaire et l’examen du Collège Français de Chirurgie Thoracique et CardioVasculaire dans l’option thoracique) dans un établissement autorisé (le seuil minimal d’activité spécifique est de 30 interventions par an et par établissement et de 20 interventions majeures curatives par an et par chirurgien (recommandations INCa)).

●

Pour les chirurgiens diplômés d’autres pays européens, la validation du European Board of Thoracic Surgery est une garantie de qualité et d’homogénéité.

Attitude thérapeutique Chirurgie ●

●

Exérèse complète |

La résécabilité de la tumeur ainsi que l’opérabilité du patient seront validées en RCP en présence du chirurgien thoracique.

L’intervention sera réalisée selon les modalités techniques recommandées par la Société Française de Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire (objectif = résection R0).

L’exérèse complète comporte nécessairement une exérèse anatomique associée à un curage ganglionnaire complet. L’étendue de l’exérèse anatomique (lobectomie, bilobectomie, pneumonectomie) est définie en fonction du volume de la tumeur, de la topographie par rapport à la scissure, à l’arbre bronchique et aux vaisseaux. Un élargissement peut être nécessaire s’il y a une extension aux structures de voisinage (péricarde, oreillette gauche, diaphragme, paroi thoracique entre autres). L’étendue de l’exérèse est également conditionnée par les EFR, les comorbidités et l’âge.

Un curage ganglionnaire systématique est recommandé. Il concerne les ganglions interlobaires et scissuraux, hilaires et médiastinaux. Le curage doit porter sur au moins trois loges ganglionnaires médiastinales (à droite : paratrachéal, sous-carénaire et le site du ligament triangulaire ; à gauche : pré et sous-aortiques, souscarénaire et le site du ligament triangulaire).

Pour les petites tumeurs périphériques, il est nécessaire d’informer les patients sur les différentes voies d’abord disponibles que sont la thoracotomie, la vidéothoracoscopie et la chirurgie robotique. Les avantages et les inconvénients de chacune d’elles seront exposés aux patients avant de prendre la décision opératoire. Les techniques mini-invasives (thoracoscopie ou robot) sont recommandées pour les tumeurs de stade I (<4 cm) sans atteinte ganglionnaire.

Options d’économie de parenchyme : |

Comme alternative à la lobectomie, la segmentectomie anatomique peut être envisagée pour des tumeurs périphériques <2 cm de diamètre. Un curage ganglionnaire interlobaire, scissural, hilaire et médiastinal sera systématiquement réalisé.

Comme alternative à la pneumonectomie, la lobectomie avec bronchoplastie et/ou angioplastie est une alternative valable à condition qu’elle procure une résection complète. La lobectomie avec bronchoplastie permet de réduire la mortalité par comparaison à la pneumonectomie. Elle peut donc être pratiquée chez l’insuffisant respiratoire qui ne tolérerait pas la pneumonectomie, mais aussi de principe chaque fois qu’elle est réalisable.

Il est possible de proposer une segmentectomie chez un patient ayant des EFR « limites », âgé ou fragile et si la taille de la tumeur et sa localisation le permettent. La radiothérapie stéréotaxique est une alternative à discuter en RCP.

Une chimiothérapie néo-adjuvante peut être proposée en option dans le cadre d’un essai clinique uniquement ; elle n’est pas indiquée dans le stade I et ne dispose pas de preuve factuelle dans les stades IIA.

En cas de T3 par atteinte pariétale, si l’exérèse a été complète, il n’y a pas de nécessité de réaliser une radiothérapie postopératoire. Elle doit être discutée en RCP en cas de doute sur le caractère complet de l’exérèse.

Définitions de la Société Française de Chirurgie Thoracique et CardioVasculaire (SFCTCV) concernant la qualité de la résection R

●

Résection R

Définitions

Marges vasculaires, bronchiques, périphérie des structures réséquées en bloc histologiquement saines

Marges histologiquement non saines Cytologie d’un épanchement pleural ou péricardique positive

Résidus tumoraux ou ganglionnaires macroscopiques laissés en place

Exérèse incomplète |

Un résidu macroscopique R2 est une indication d’une radiothérapie ou d’une association chimioradiothérapie comme pour un cancer localement avancé.

Un résidu microscopique R1 correspond principalement à 2 entités différentes :

la présence de carcinome in situ au niveau de la section muqueuse, justifie une surveillance attentive. En option, un traitement local (endobronchique) peut être proposé.

la présence de carcinome invasif sur une tranche de section doit faire discuter une reprise chirurgicale (si l’état fonctionnel et général du patient le permet) ou une radiothérapie ou une association chimioradiothérapie, si le volume cible est identifiable avec précision (clips chirurgicaux, aspect TDM de la suture sans infiltration péribronchique).

Exérèse incertaine : les patients dont la résection chirurgicale est dite « incertaine » ont une survie plus faible que les patients R0 et plus élevée que les patients ayant une résection incomplète R1. La résection chirurgicale est dite incertaine si l’un des critères suivants est positif : |

moins de 3 stations N1 ou moins de 3 stations N2 examinées systématiquement

moins qu’un curage ganglionnaire « lobe-specifique » systématique

envahissement de la station ganglionnaire la plus haute dans le médiastin

présence de carcinome in situ sur la tranche de section bronchique

cytologie du liquide pleural positive.

Radiothérapie ●

En cas d’exérèse complète, une radiothérapie médiastinale postopératoire quel que soit le statut ganglionnaire est une option (dans l’attente des résultats définitifs de l’essai Lung ART).

●

En cas d’exérèse incomplète, une radiothérapie postopératoire doit être discutée en RCP et sera réalisée en fonction de l’état général du patient et du repérage par l’équipe.

Chimiothérapie ●

La chimiothérapie postopératoire systématique, chez tous les patients en état de la recevoir, est indiquée pour les stades IIA, IIB et IIIA. L’association vinorelbine-cisplatine (4 cycles) possède le meilleur niveau de preuve.

●

La chimiothérapie doit être débutée si possible dans les 4 à 8 semaines suivant l’acte chirurgical.

●

Options : |

en cas de contre-indication documentée au cisplatine (âge, PS, comorbidités…), une chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel pourra être réalisée.

une chimiothérapie adjuvante par cisplatine-pemetrexed a montré sa non-infériorité dans les histologies non épidermoïdes (étude JIPANG).

●

Pour les stades pIA et pIB, la chimiothérapie postopératoire n’est pas proposée en dehors d’un essai thérapeutique.

●

Les tumeurs de mauvais pronostic (atteinte de la plèvre viscérale PT2 par exemple) mais n’ayant pas atteint le seuil de 4 cm (entre 3 et 4 cm) peuvent faire l’objet d’une discussion RCP pour l’indication d’une chimiothérapie adjuvante.

CBNPC de stades I et II cliniques inopérables ●

La non opérabilité du patient devra être validée par un chirurgien thoracique qualifié.

●

Si l’état général du patient le permet et en l’absence de contre-indication, une radiothérapie, en conditions stéréotaxiques, à visée curative est recommandée.

●

En cas d’impossibilité d’obtenir un diagnostic histocytologique, la radiothérapie stéréotaxique peut être réalisée sur une lésion suspecte hypermétabolique à la TEP-TDM et évolutive, après avoir éliminé une étiologie infectieuse.

●

Si la radiothérapie stéréotaxique n’est pas possible, discuter d’une radiothérapie conventionelle 3D externe seule ou associée à une chimiothérapie (si preuve histocytologique de cancer).

●

En cas de contre-indication à toute radiothérapie, une chimiothérapie peut être discutée s’il existe une preuve histocytologique de cancer.

●

Une exérèse atypique peut être proposée dans le but d’obtenir un diagnostic histologique.

Trait

Traitement des CBNPC de stades III T3 N1, T4 N0-N1

Résécabilité des tumeurs IIIA N2 (2013) ACCP

●

Diagnostic N2

Résécabilité

Infiltrant

Pas d’exérèse

Lors de la thoracotomie (peropératoire) malgré un bilan préopératoire bien conduit

Continuer l’exérèse si la résection complète est réalisable. Si résection complète non réalisable, se reporter aux modalités de prise en charge des stades « non-résécables ».

Atteinte N2 évidente au scanner ou à la TEP-TDM, n’entrant pas dans le cadre du groupe 1

Résécabilité à discuter au cas par cas en RCP

ACCP 1 : patients présentant un aspect scannographique d’infiltration ganglionnaire médiastinale qui encercle les vaisseaux et/ou les voies respiratoires. Les ganglions lymphatiques ne peuvent plus être discernés ou mesurés en tant qu’unités indépendantes.

●

ACCP 3 : patients présentants un ou plusieurs adénomégalie(s) médiastinale(s). La taille des ganglions discrets peut être mesurée.

Traitement des stades III T1-3 N2

●

L’attitude thérapeutique sera discutée en RCP : elle dépend de la possibilité d’une résection complète de la tumeur et du geste nécessaire (notamment si pneumonectomie).

●

La discussion de la résécabilité ne concerne que les stades IIIA, en fonction de l’envahissement ganglionnaire homolatéral (N2). En effet, si les adénopathies circonscrites de petit volume à droite, para-trachéales basses ou inter-trachéo-bronchiques, à gauche sous-aortiques, paraaortiques ou inter-trachéo-bronchiques, peuvent être réséquées en totalité, les adénopathies para-trachéales hautes volumineuses constituent une contre-indication opératoire. La réalisation d’une écho-endoscopie bronchique et/ou œsophagienne et/ou d’une médiastinoscopie doit être systématiquement discutée en RCP afin de ne pas récuser abusivement ni d’opérer à tort certains patients.

●

En cas de forte suspiscion de N2, en cas d’EBUS négative, une exploration chirurgicale médiastinale doit être faite.

●

Il est démontré qu’un envahissement microscopique est de moins mauvais pronostic qu’un envahissement massif et qu’une atteinte d’un seul relais ganglionnaire est moins péjorative qu’une atteinte de plusieurs niveaux.

●

Les stades IIIB (T4N2 ou TxN3) sont jugés non résécables sauf quelques cas particuliers. Leur traitement repose sur une chimioradiothérapie concomittante.

●

Une chimiothérapie ou une radiothérapie séquentielle peuvent être discutées en cas de contre-indication de l’association. La radiothérapie est délivrée à une dose équivalente de 66 à 70 Gy (fractionnement de 1,8 à 2 Gy/séance), éventuellement selon un schéma hypofractionné.

CBNPC de stades III A (N2) résécables chez des patients médicalement opérables ●

En cas d’atteinte N2 prouvée, 2 attitudes peuvent être proposées : |

4 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine en périopératoire avec chirurgie d’exérèse (curage ganglionnaire hilaire et médiastinal complet). Bilan de réévaluation après 2 cycles par imagerie cérébrale (IRM de préférence, sinon scanner injecté) et TAP-TDM (le TEP-TDM n’est pas validé dans cette indication).

●

chirurgie première avec chimiothérapie postopératoire comprenant 3 à 4 cycles de doublet à base de sels de platine (dans un délai de 6 semaines postopératoire). L’utilisation de facteurs de croissance en prophylaxie primaire peut se justifier notamment chez les patients pneumonectomisés ou en cas de fragilité identifiée (comorbidités, âge..) (non recommandée si une pneumectomie est hautement probable sur les données de l’imagerie) : à valider en RCP.

Il n’y a pas d’indication à une radiothérapie postopératoire R0, y compris en cas d’envahissement ganglionnaire pN2. Un traitement local complémentaire pourra être discuté en RCP en cas de résection R1 si le volume cible est identifiable et a fortiori R2 (chimioradiothérapie).

CBNPC de stades IIIA non résécables et IIIB ou patients non médicalement opérables ●

●

Une association de chimiothérapie et de radiothérapie est recommandée si l’état du patient le permet : |

la chimiothérapie doit comporter 4 à 6 cures à base d’un sel de platine

et être associée à une radiothérapie à une dose d’au moins 66 Gy (66 à 70 Gy) en standard.

Hors essai clinique, l’augmentation de dose au-delà de 70 Gy (2 Gy/fr) n’est pas recommandée (RTOG 0617).

Des EFR avec VLCO sont indispensables avant le début de la radiothérapie.

Une VEMS ou une DLCO/VA inférieures à 60 % font discuter la radiothérapie.

Une technique conformationnelle est indispensable avec évaluation précise des volumes pulmonaires irradiés conformément (Guide national des procédures de radiothérapie SFRO-SFPM).

L’association chimioradiothérapie concomitante est : |

recommandée chez les patients avec PS 0 ou 1, de moins de 70 ans

à discuter chez les sujets PS 2 ou âgé. La chimiothérapie doit être un doublet à base d’un sel de platine (à dose cytotoxique), mais sans gemcitabine (sauf essai) et sans bevacizumab. Le cetuximab n’est pas recommandé (RTOG 0617). (Cf. Liste des médicaments pris en charge en sus).

L’association chimioradiothérapie-radiothérapie séquentielle est possible voire préconisée chez les patients PS=2 et/ou âgés et/ou fragiles.

●

La radiothérapie est délivrée à la dose de 66 Gy (66-70 Gy) en fractionnement classique après 4 premiers cycles de chimiothérapie. Un schéma hypofractionné peut être proposé (55 Gy en 20 fractions par exemple).

●

Les 3 schémas de chimiothérapie les plus utilisés en concomittant de la radiothérapie sont : |

carboplatine AUC 2 + paclitaxel 45 mg/m² hebdomadaire (option : carboplatine toutes les 3 semaines AUC 4 ou 5 + paclitaxel 45 mg/m² hebdomadaire)

cisplatine 80 mg/m² (J1-J22) + vinorelbine 15 mg/m² (J1-J8-J22-J29)

cisplatine 50 mg/m² (J1-J8-J29-J36) + étoposide 50 mg/m² (J1-J5-J29-J33) Option : pour les carcinomes non-épidermoïdes : cisplatine 75 mg/m² + pemetrexed 500 mg/m² (toutes les 3 semaines).

●

L’utilisation du durvalumab pendant 12 mois en débutant dans les 1 à 6 semaines après la fin du traitement par chimioradiothérapie concomitante dans les stades III non opérables non progressifs a démontré une efficacité importante contre placebo en termes de survie sans progression (essai PACIFIC). Le durvalumab a aussi montré une réduction du risque métastatique. Tous les patients sont éligibles au durvalumab quel que soit leur statut PDL-1. Une pneumopathie radique de grade >2 est une contre-indication au durvalumab. Ces résultats ne peuvent pas être appliqués aux autres anti-PDL-1.

●

Il n’y a pas d’indication validée de chimiothérapie néo-adjuvante avant chimioradiothérapie (mais le début de la radiothérapie est souvent décalée car impossible avant 4 semaines, impose de commencer par une cure de chimiothérapie).

●

Il n’y a pas d’indication de chimiothérapie de consolidation, après chimioradiothérapie.

Traitement des CBNPC de stades III T1-4 N3 et T4 N2

Cas particulier des CBNPC de l’apex (syndrome de PANCOAST TOBIAS « pur » ou « assimilé »)

●

Une suspicion d’atteinte vertébrale doit faire réaliser une IRM vertébrale dans le but d’une meilleure stratégie chirurgicale.

●

Une suspiscion d’atteinte de la jonction cervico-thoracique doit faire réaliser une IRM de cette jonction à la recherche d’un envahissement vasculaire (vaisseaux sous claviers) et nerveux (plexus brachial).

●

L’imagerie scannographique doit comporter des coupes cervicothoraciques injectées et bénéficier d’une analyse précise de l’extension osseuse au niveau des vertèbres et des côtes.

●

La chirurgie doit être réalisée par un chirurgien qualifié en chirurgie thoracique et ayant l’expérience de ce type de chirurgie. Cette chirurgie est réservée à des équipes de centres de référence.

●

Dès la première RCP, l’opérabilité doit être définie par un chirurgien thoracique qualifié et expérimenté. En cas de N2 prouvé (par médiastinoscopie ou ponction sous EBUS), les patients ne tirent aucun bénéfice d’un acte chirurgical.

●

Il est recommandé de réaliser d’emblée une association concomitante de chimiothérapie (doublet à base de sels de platine) et de radiothérapie entre 40 et 46 Gy, puis une réévaluation en vue d’une chirurgie et/ou poursuite de la chimiothérapie jusqu’à une dose comprise entre 66 et 70 Gy (sans interrompre la radiothérapie, le temps du bilan et de la prise de décision en RCP).

●

Chez les patients non opérables, une association chimioradiothérapie concomitante ou séquentielle doit être réalisée pour les patients PS2 ou âgés ou fragiles.

●

Pour les CBNPC non épidermoïdes et chez les non-fumeurs (ou petits fumeurs (<5 PA), ou sevré depuis plus de 20 ans), il est conseillé de disposer d’une analyse exhaustive de biologie moléculaire AVANT de débuter le traitement, si l’état général du patient le permet.

●

Le recours à l’ADN circulant et/ou la rebiopsie doit être large en cas de matériel insuffisant lors de la biopsie initiale.

●

Les marqueurs suivants doivent être recherchés : |

en première ligne : EGFR, ALK

en deuxième ligne : BRAF.

●

Les options thérapeutiques, à travers les ATU ou les essais cliniques en cours invitent à la recherche dès le diagnostic, des altérations suivantes : KRAS G12C, HER2, MET 14, réarrangements ROS/RET/NTRK, par des techniques larges (NGS, ADN ou ARN) ou techniques IHC/FISH.

●

La présence d’une addiction oncogénique est un critère de prédilection à la non réponse à une immunothérapie et ainsi au risque majoré de toxicité lorsque les inhibiteurs de kinase sont prescrits après une immunothérapie.

Traitement des CBNPC de stade IV en l’absence d’addiction oncogénique ●

Une maladie oligométastatique doit faire discuter un traitement systémique en association au traitement local bifocal (chirurgie ou radiothérapie) (Cf. référence Maladie oligométastatique, page 71).

Non épidermoïdes Traitement de 1ère ligne ●

Pour les carcinomes non épidermoïdes, la première ligne de traitement ne doit se décider qu’avec la connaissance des altérations moléculaires éventuelles et du statut PDL-1 : |

●

PDL-1 ≥ 50 % : soit :

pembrolizumab (200 mg toutes les 3 semaines). (Si le pembrolizumab est bien toléré et la maladie tumorale contrôlée, il est possible de délivrer le pembrolizumab à la dose de 400 mg toutes les 6 semaines).

pembrolizumab (200 mg toutes les 3 semaines) + sels de platine + pemetrexed, 4 cures, suivies d’une maintenance par pemetrexed + pembrolizumab. L’association immunothérapie + chimiothérapie est à privilégier en cas de prescription d’antibiotiques pendant les 30 jours précédents le traitement et également en cas de lésions menaçantes avec un risque d’hyperprogression.

PDL-1 <50 % : pembrolizumab + sels de platine + pemetrexed.

En cas de contre-indication au pembrolizumab : bithérapie à base de sels de platine ± bevacizumab.

L’association atézolizumab + carboplatine + paclitaxel + bevacizumab possède une AMM (mais ne bénéficie pas encore de remboursement) mais avec un surrisque de toxicités.

Durée optimale de la chimiothérapie de 1ère ligne dans les stades IV :

4 à 6 cures sauf si progression ou intolérance

si stabilité ou association au pembrolizumab : maximum de 4 cures.

Traitement de maintenance ●

Le pembrolizumab est poursuivi pour une durée maximale de 2 ans associé au pemetrexed (surveillance rénale) en cas d’association chimioimmunothérapie d’emblée.

●

Pour les patients restant PS 0 ou 1, répondeurs ou stables après 4 cycles de doublet de chimiothérapie à base de sels de platine :

●

poursuite du bevacizumab si cette molécule a été administrée au départ

poursuite du pemetrexed en traitement d’entretien toutes les 3 semaines (à l’exception des sujets âgés)

option : poursuite du bevacizumab associé à pemetrexed chez des patients sélectionnés après discussion du dossier en RCP.

Le traitement de maintenance n’est pas indiqué au-delà de 70 ans.

Traitement de 2ème ligne ●

Il est souhaitable de disposer des résultats des altérations moléculaires des gènes cMET, HER2, RET, KRAS G12C, NTRK, BRAF avant de débuter la deuxième ligne.

●

A partie de la deuxième ligne, la durée du traitement dépend de la tolérance, de l’efficacité du traitement et de l’état général.

●

En cas de chimio-immunothérapie en première ligne : chimiothérapie (docetaxel (schéma hebdomadaire possible), gemcitabine, paclitaxel). L’association paclitaxel hebdomadaire et bevacizumab est une option qui a démontré une meilleure efficacité que le docetaxel.

●

En cas d’immunothérapie seule en première ligne : bithérapie à base de sels de platine ± bevacizumab en deuxième ligne possible.

●

En cas de chimiothérapie seule : immunothérapie seule (atézolizumab, nivolumab (quel que soit le statut PDL-1) ; pembrolizumab (si statut PDL1 ≥ 1 %)).

Epidermoïdes Traitement de 1ère ligne ●

Le traitement de 1ère ligne se décide en fonction du statut PDL-1 : |

PDL-1 ≥ 50 % :

soit pembrolizumab (à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines). Lorsque le pembrolizumab est bien toléré et la maladie tumorale contrôlée, il est possible de délivrer le pembrolizumab à la dose de 400 mg toutes les 6 semaines).

soit pembrolizumab (200 mg en dose unique) + carboplatine (AUC 6) + paclitaxel (175 à 200 mg/m²) J1/ J22 suivi d’une poursuite du pembrolizumab jusqu’à progression ou toxicité.

en cas de contre-indication au pembrolizumab : bithérapie à base de sels de platine.

PDL-1 <50 % :

pembrolizumab (200 mg en dose unique) + carboplatine (AUC 6) + paclitaxel (175 à 200 mg/m²) J1/J22 suivi d’une poursuite du pembrolizumab jusqu’à progression ou toxicité.

bithérapie à base de sels de platine.

Traitement de maintenance ●

Poursuite du pembrolizumab à la même dose après carboplatine/ paclitaxel/pembrolizumab jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.

●

Option : gemcitabine chez les répondeurs après 4 cycles de cisplatine + gemcitabine.

Traitements de 2ème ligne ●

en cas d’immunothérapie seule en 1ère ligne : bithérapie à base de sels de platine sans pemetrexed.

●

en cas de chimio-immunothérapie en 1ère ligne : chimiothérapie seule (docetaxel, gemcitabine, paclitaxel ou vinorelbine).

●

en cas de chimiothérapie seule en 1ère ligne :

●

immunothérapie seule : atézolizumab, nivolumab (quel que soit le statut PDL-1)

immunothérapie seule : pembrolizumab (si statut PDL-1 ≥ 1 %)

en cas de contre-indication à l’immunothérapie : chimiothérapie seule (docetaxel, gemcitabine, paclitaxel ou vinorelbine).

La durée du traitement dépend de la tolérance et de l’efficacité du traitement ainsi que de l’état général du patient.

Populations particulières ●

Patients <70 ans mais PS ≥ 2 : l’association à privilégier est carboplatine-paclitaxel hebdomadaire. L’utilisation du pembrolizumab en monothérapie peut cependant être discutée en RCP si PDL-1 ≥ 50 %.

●

Patients >70 ans : |

évaluation gériatrique favorable, PS 0 ou 1 :

l’association à hebdomadaire

privilégier

est

carboplatine-paclitaxel

l’utilisation du pembrolizumab en monothérapie peut cependant être discutée en RCP si PDL-1 ≥ 50 %, de même qu’un autre doublet à base de sels de platine.

évaluation gériatrique défavorable, PS 2 :

soins de support à proposer

option : monothérapie par gemcitabine, docetaxel, paclitaxel, vinorelbine.

évaluation gériatrique défavorable, PS >2, quel que soit l’âge : soins de support.

Traitement des CBNPC de stade IV avec addiction oncogénique

(1)

(2) (1) Cf. page 56, (2) Cf. hector-essais-cliniques.fr ●

La recherche d’une addiction oncogénique doit être systématique au moment du diagnostic du stade avancé : |

de tout carcinome non épidermoïde, quel que soit le profil clinique

des carcinomes épidermoïdes en cas de patient non-fumeur, petit fumeur (<5 paquets-années) ou sevré depuis plus de 20 ans.

●

Cette recherche doit comprendre : |

de manière indispensable :

mutations d’EGFR

réarrangements d’ALK et de ROS1

de manière recommandée pour le choix de traitements de 2ème ligne (selon AMM ou ATU) :

mutations de BRAF V600E

mutations exon 14 de Met

mutations de KRAS G12C

réarrangements de NTRK

réarrangement de RET

de manière facultative (inclusion dans des protocoles de recherche) :

mutations d’HER2

amplification de MET

autres réarrangements géniques.

Différentes techniques de biologie moléculaires permettant le diagnostic des anomalies géniques : Tests unitaires

Mutations

Réarrangements

IHC

ALK, ROS1

PCR digitale *

EGFR, KRAS G12C, BRAF, HER2, MET ****

PCR ou techniques ciblées multiplex **

EGFR, KRAS G12C, BRAF, HER2, MET **** ALK, ROS1, NTRK, RET

FISH Panel NGS

Mutations

ADN ***

EGFR, KRAS G12C, BRAF, HER2, MET ****

ARN

Amplification

Réarrangements

Amplification MET

ALK, ROS1, NTRK, RET, MET

*une seule mutation est recherchée à la fois avec un puit de PCR utilisé par mutation, possibilité de recherche jusqu’à épuisement de l’échantillon. La technique est très sensible : elle est en particulier appliquée à la détection de mutations dans l’ADN tumoral circulant du plasma (ou autres liquides) ou en cas de très faible cellularité tumorale du tissu analysé. ** seules certaines mutations sont recherchées dans un exon ou plusieurs exons d’un gène considéré selon les panels des sondes utilisées. *** séquençage de nouvelle génération ou NGS : séquençage de différents exons des gènes du panel et pas forcément sur l’ensemble du gène : attention au panel NGS utilisé. **** les mutations de l’exon 14 de MET peuvent être recherchées par techniqe NGS si le panel est adapté à cette détection sinon elles nécessitent la réalisation de plusieurs tests combinés de l’ADN. Ces mutations peuvent être aussi analysées par une technique de séquençage de l’ARN.

●

Avant de débuter un traitement par immunothérapie, il convient d’attendre les résultats de biologie moléculaire même en ayant reçu le résultat de l’IHC de PDL-1 car : |

l’expression de PDL-1 est inhérente à l’addiction oncogénique et non synonyme d’une réponse immunitaire anti-tumorale

une efficacité globalement moins importante des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire est observée dans ces situations

un risque accru de toxicité existe en cas de séquence rapprochée immunothérapie puis inhibiteur de kinase.

●

Les rares situations d’urgence vitale faisant indiquer le début d’un traitement systémique sans attendre les résultats de biologie moléculaire seront traitées par une chimiothérapie à base de sels de platine, éventuellement associée au bevacizumab mais sans immunothérapie (en cas de forte suspicion d’addiction, non fumeur, ancien petit fumeur, origine asiatique).

●

La surveillance cérébrale des patients présentant une addiction oncogénique doit être réalisée si possible par une IRM cérébrale avec injection de gadolinium plutôt qu’un scanner cérébral en raison du tropisme cérébral particulier des CBNPC avec addiction oncogénique et d’une plus grande sensibilité de l’IRM.

●

La progression sous inhibiteur de tyrosine kinase en cas d’addiction oncogénique : |

doit faire réaliser une rebiopsie (tissu et/ou biopsie liquide) pour documenter des mécanismes de résistance histo-moléculaires (ADN/ ARN tissulaire, ADN tumoral circulant) et permettre l’adaptation éventuelle de la stratégie de traitement ultérieur.

doit faire rechercher un défaut d’observance et/ou la présence d’une interaction médicamenteuse. Un dosage plasmatique du TKI peut être utile (cf. liste des centres, page 56)

si elle est lente et/ou peu symptomatique, autoriser la poursuite du TKI

si elle est oligométastatique, peut faire discuter la poursuite du TKI et un traitement local du ou des sites progresseur(s) en évitant si possible la radiothérapie cérébrale pan-encéphalique

si elle est multifocale, changer le traitement systémique. Il sera adapté aux données de la rebiopsie. En l’absence de mécanisme de résistance ciblable, une chimiothérapie à base de sels de platine ± bevacizumab sans immunothérapie sera privilégiée. Le TKI ne sera alors arrêté que quelques jours avant le début de la nouvelle ligne de traitement afin d’éviter les phénomènes de rebond tumoral (effet « flare-up »).

Mutation activatrice EGFR Insertions exon 20 de l’EGFR

Traitement

Mutation activatrice de l’EGFR ● ●

1ère ligne

● ●

●

2ème ligne

● ● ●

essai clinique chimiothérapie

● ●

essai clinique poziotinib (ATU) mobocertinib (ATU) chimiothérapie

● ●

afatinib erlotinib géfitinib osimertinib (en cas de délétion de l’exon 19 ou de mutation L858R) essai clinique chimiothérapie

Surexpression HER 2 ●

Inclusion dans un essai thérapeutique ou chimiothérapie, en première ou deuxième ligne.

Translocation ALK ●

Le choix du traitement de deuxième ligne se fera en fonction du TKI reçu en première ligne vers un autre TKI adapté au profil moléculaire de la progression : Traitement

Options

1ère ligne

alectinib ou brigatinib

2ème ligne

lorlatinib

crizotinib ou ceritinib ● ● ●

Lignes ultérieures ●

● ●

alectinib brigatinib lorlatinib

Essai thérapeutique Chimiothérapie : sels de platine + pemetrexed ± bevacizumab

L’immunothérapie seule ou en association n’est pas indiquée.

Translocation ROS1 ●

Le traitement par crizotinib est recommandé (AMM mais non remboursé).

●

En deuxième ligne, une chimiothérapie à base de sels de platine + pemetrexed ± bevacizumab est recommandée.

●

Le ceritinib, le lorlatinib et le brigatinib ont une activité anti-ROS1 mais ne sont actuellement pas remboursés dans cette indication.

Mutation BRAF V600E ●

Première ligne : |

l’inclusion dans un essai clinique doit être privilégiée

à défaut : chimiothérapie à base de sels de platine + pemetrexed ± bevacizumab. L’utilisation d’une immunothérapie sera préférée en troisième ligne (risque de surtoxicité si thérapie ciblée donnée après l’immunothérapie).

●

Deuxième ligne : l’inclusion dans un essai clinique doit être privilégiée.

●

Un traitement par dabrafénib et tramétinib est efficace (AMM et remboursement en situation avancée, en deuxième ligne et plus, après échec d’un première ligne de chimiothérapie et/ou immunothérapie) (Commission de transparence, 8 janvier 2020).

●

Alternative thérapeutique : chimiothérapie et/ou immunothérapie (taux de réponse à l’immunothérapie plus faible en cas de mutation V600E par rapport aux autres mutations de BRAF.

Mutation de l’exon 14 de cMET ●

L’inclusion dans un essai clinique doit être privilégiée, quelle que soit la ligne de traitement.

●

L’immunothérapie sera préférée en troisième ligne (risque de surtoxicité si thérapie ciblée après l’immunothérapie) Traitement

Mutation exon 14 cMET Chimiothérapie : sels de platine + pemetrexed ± bevacizumab

1ère ligne ●

2ème ligne

● ● ●

crizotinib (RTU*) capmatinib (ATU nominative) tepotinib (ATU nominative) chimiothérapie

*dans l’indication suivante : « traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique présentant une mutation de l’exon 14 de C-Met, après au moins une ligne de traitement à base de doublet de platine associé ou non à une immunothérapie. »

Fusion NTRK ●

Une inclusion dans un essai clinique est à privilégier.

●

Le larotrectinib est disponible (AMM mais pas de remboursement chez l’adulte).

●

Le selitrectinib est disponible en ATU nominative.

●

A défaut ou pour les lignes ultérieures, une chimiothérapie peut être proposée.

Réarrangement de RET ●

Une inclusion dans un essai clinique est à privilégier. Traitement

Réarrangement de RET

1ère ligne

Chimiothérapie : sels de platine + pemetrexed ± bevacizumab

2ème ligne

pralsetinib selpercatinib (ATU nominatives)

Mutations G12C de KRAS ●

L’inclusion dans un essai clinique doit être privilégiée, quelle que soit la ligne de traitement. Traitement

Mutations G12C de KRAS

1ère ligne

Chimiothérapie : sels de platine + pemetrexed ± bevacizumab

2ème ligne

sotorasib (ATU nominative) Chimiothérapie à défaut

●

Dans le but d’allonger la survie, l’objectif des consultations et des examens est de diagnostiquer une rechute ou un second cancer accessible à un traitement performant.

●

Aucun consensus n’existe concernant les modalités et la fréquence de surveillance pour détecter une rechute ou un second cancer, que le patient ait été traité par chirurgie, chimiothérapie et/ ou radiothérapie. Une surveillance annuelle par l’oncologue radiothérapeute est cependant obligatoire pendant 5 ans après la radiothérapie.

●

L’arrêt du tabac est impératif.

●

Pour les patients opérés : |

une imagerie thoracique régulière doit être proposée par radiographie ou scanner. L’utilité d’un scanner thoraco-abdominal injecté semestriel pendant les 2 premières années n’est pas démontrée. Un scanner thoracique annuel peut être proposé pour la détection des deuxièmes cancers, tout en tenant compte du risque lié à l’irradiation et à l’injection.

l’endoscopie bronchique de surveillance n’est pas recommandée en cas de résection complète.

Classifications Classification TNM 8ème édition Tumeur primitive (T) TX

Tumeur primaire non connue ou tumeur prouvée par la présence de cellules malignes dans les sécrétions bronchopulmonaires mais non visible aux examens radiologiques et endoscopiques

Absence de tumeur identifiable

Tis

Carcinome in situ

Tumeur ≤ 3 cm dans sa plus grande dimension, entourée par du poumon ou de la plèvre viscérale, sans évidence bronchoscopique d’invasion de la bronche souche

T1a(mi)

Adénocarcinome minimalement invasif

T1a

Tumeur ≤ 1 cm

T1b

Tumeur >1 cm et ≤ 2 cm

T1c

Tumeur >2 cm et ≤ 3 cm Tumeur >3 cm et ≤ 5 cm dans sa plus grande dimension et présentant une des caractéristiques suivantes : - envahissement d’une bronche souche quelle que soit sa distance par rapport à la carène mais sans envahissement de la carène - envahissement de la plèvre viscérale - présence d’une atélectasie ou d’une pneumopathie obstructive s’étendant à la région hilaire ((sub)lobaire ou pulmonaire)

T2a

Tumeur >3 cm et ≤ 4 cm dans sa plus grande dimension

T2b

Tumeur >4 cm et ≤ 5 cm dans sa plus grande dimension

Tumeur >5 cm et ≤ 7 cm ou associée à un(des) nodule(s) tumoral(aux) distinct(s) et dans le même lobe, ou ayant au moins un des caractères invasifs suivants : - atteinte de la paroi thoracique (y compris tumeur de Pancoast) - atteinte du nerf phrénique - atteinte de la plèvre pariétale ou du péricarde

Tumeur >7 cm ou associée à un(des) nodule(s) pulmonaire(s) distinct(s) dans deux lobes différents du même poumon, comportant un envahissement quelconque parmi les structures suivantes : médiastin, cœur, ou gros vaisseaux, trachée, diaphragme, nerf récurrent, œsophage, corps vertébraux, carène

Adénopathies régionales (N) Nx

Envahissement locorégional inconnu

Absence de métastase dans les ganglions lymphatiques régionaux

Métastases ganglionnaires péri-bronchiques homolatérales et/ou hilaires homolatérales incluant une extension directe

Métastases dans les ganglions médiastinaux homolatéraux ou dans les ganglions sous-carénaires

Métastases ganglionnaires médiastinales controlatérales ou hilaires controlatérales ou scalènes, sus-claviculaires homoou controlatérales

Métastases à distance (M) Mx

La présence de métastase(s) à distance ne peut être évaluée

Absence de métastase à distance

Présence de métastase(s) à distance :

M1a

Nodules tumoraux séparés dans un lobe controlatéral ou nodules pleuraux ou pleurésie maligne ou péricardite maligne

M1b 1 seule métastase dans un seul site métastatique M1c Plusieurs métastases dans un seul site ou plusieurs sites atteints

Classification par stades Stade

Cancer occulte

Stade 0

Tis

T1a(mi)

T1a

Stade IA2

T1b

Stade IA3

T1c

Stade IB

T2a

Stade IIA

T2b

Stade IA1

Stade IIB

Stade IIIA

Stade IIIB

Stade IIIC Stade IVA Stade IVB

Tout M1a

Tout M1b

Tout M1c

Cartographie ganglionnaire

Centres pratiquant le dosage des TKI ●

Gustave Roussy/Cancer campus

●

CHU de Nantes

●

APHP de Paris

●

CHRU de Besançon

●

Hospices civils de Lyon

●

CHU de Bordeaux

●

CHU de Nîmes

●

CHU de Grenoble

●

Centre Antoine Lacassagne de Nice

●

Assistance Publique Hôpitaux de Marseille

●

Institut Universitaire du Cancer de Toulouse.

Introduction ●

Les tumeurs broncho-pulmonaires regroupent différents types histologiques : |

carcinomes broncho-pulmonaires non à petites cellules : adénocarcinome, carcinome épidermoïde, carcinome indifférencié à grandes cellules

carcinomes broncho-pulmonaires à petites cellules.

●

Les tumeurs neuroendocrines broncho-pulmonaires sont un groupe hétérogène de tumeur, tant sur le plan histologique qu’immunohistochimique ou moléculaire, mais aussi pronostique et thérapeutique. Elles regroupent les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules, les carcinomes bronchiques à petites cellules, les carcinoïdes typiques et atypiques.

●

La classification histologique de l’Organisation Mondiale de la Santé pour les tumeurs bronchiques date de 2015. Une actualisation est attendue en 2021. Types et sous-types histologiques

Code ICDO

TUMEURS EPITHELIALES Adénocarcinome

8140/3

Carcinome malpighien (ou épidermoïde)

8070/3

Tumeurs neuroendocrines Carcinome à petites cellules  Carcinome à petites cellules composite Carcinome neuroendocrine à grandes cellules

8041/3 8045/3 8013/3

 Carcinome neuroendocrine à grandes cellules composite 8013/3 Tumeurs carcinoïdes  Tumeur carcinoïde typique

8240/3

 Tumeur carcinoïde atypique

8249/3

- Lésion pré-invasive  Hyperplasie neuroendocrine diffuse pulmonaire  Idiopathique

8040/0

Carcinome à grandes cellules

8012/3

Carcinomes adénosquameux

8560/3

Carcinomes sarcomatoïdes

Types et sous-types histologiques

Code ICDO

Autres carcinomes et carcinomes inclassés Tumeurs de type glandes salivaires Papillomes Adénomes Tumeurs mésenchymateuses Tumeurs lymphohistiocytiques Tumeurs d’origine ectopique ●

Cette référence ne traite que des carcinomes neuroendocrines à grandes cellules.

Épidémiologie ●

Sous-estimation de l’incidence du fait des difficultés diagnostiques mais ce sont des tumeurs rares (séries chirurgicales avec incidence de 2,1 % à 3,5 %).

●

Tumeurs plus fréquentes chez les hommes et les gros fumeurs.

●

Âge médian : 65 ans.

●

Profil agressif : les courbes de survie pour chaque stade, sont superposables à celles du carcinome bronchique à petites cellules.

Présentation clinique ●

●

Patients peu symptomatiques mais certains signes peuvent se retrouver : |

toux

hémoptysies

pneumonie

découverte d’un nodule pulmonaire

douleur thoracique

dyspnée

sueurs nocturnes

syndrome carcinoïde

ou un syndrome paranéoplasique.

Profil similaire à celui du carcinome bronchique à petites cellules :

atteinte ganglionnaire dans 60 à 80 % des cas

atteinte métastatique dans 40 % des cas.

Bilan et staging ●

Aucune spécificité radiologique.

●

Bilan diagnostique identique à celui des tumeurs broncho-pulmonaires.

●

Le staging doit suivre la dernière classification TNM (8ème édition : cf. ci-dessous).

●

Un PET-Scan et/ou un octréoscan est recommandé pour les stades chirurgicaux.

●

Il n’y a aucun intérêt à demander des marqueurs tumoraux.

Classification TNM 8ème édition Tumeur primitive (T) TX

Tumeur primaire non connue ou tumeur prouvée par la présence de cellules malignes dans les sécrétions bronchopulmonaires mais non visible aux examens radiologiques et endoscopiques

Absence de tumeur identifiable

Tis

Carcinome in situ

Tumeur ≤ 3 cm dans sa plus grande dimension, entourée par du poumon ou de la plèvre viscérale, sans évidence bronchoscopique d’invasion de la bronche souche

T1a(mi) Adénocarcinome minimalement invasif T1a Tumeur ≤ 1 cm T1b Tumeur >1 cm et ≤ 2 cm T1c Tumeur >2 cm et ≤ 3 cm

Tumeur >3 cm et ≤ 5 cm dans sa plus grande dimension et présentant une des caractéristiques suivantes : - envahissement d’une bronche souche quelle que soit sa distance par rapport à la carène mais sans envahissement de la carène - envahissement de la plèvre viscérale - présence d’une atélectasie ou d’une pneumopathie obstructive s’étendant à la région hilaire ((sub)lobaire ou pulmonaire)

T2a Tumeur >3 cm et ≤ 4 cm dans sa plus grande dimension T2b Tumeur >4 cm et ≤ 5 cm dans sa plus grande dimension

Tumeur >7 cm ou associée à un(des) nodule(s) pulmonaire(s) distinct(s) comportant un envahissement quelconque parmi les structures suivantes : médiastin, cœur, gros vaisseaux, trachée, diaphragme, nerf récurrent, œsophage, corps vertébraux, carène, nodules tumoraux séparés dans deux lobes différents du même poumon.

Adénopathies régionales (N) Nx

Envahissement locorégional inconnu

Absence de métastase dans les ganglions lymphatiques régionaux

Métastases ganglionnaires péri-bronchiques homolatérales et/ou hilaires homolatérales incluant une extension directe

Métastases dans les ganglions médiastinaux homolatéraux ou dans les ganglions sous-carénaires

Métastases ganglionnaires médiastinales controlatérales ou hilaires controlatérales ou scalènes, sus-claviculaires homoou controlatérales

Métastases à distance (M) Mx

La présence de métastase(s) à distance ne peut être évaluée

Absence de métastase à distance

Présence de métastase(s) à distance :

M1a

Nodules tumoraux séparés dans un lobe controlatéral ou nodules pleuraux ou pleurésie maligne ou péricardite maligne

M1b 1 seule métastase dans un seul site métastatique M1c Plusieurs métastases dans un seul site ou plusieurs sites atteints Classification par stades STADES

M1a-b Tout N

M1c Tout N

T1a

IA-1

IIB

IIIA

IIIB

IV-A

IV-B

T1b

IA-2

IIB

IIIA

IIIB

IV-A

IV-B

T1c

IA-3

IIB

IIIA

IIIB

IV-A

IV-B

T2a

IIB

IIIA

IIIB

IV-A

IV-B

T2b

IIA

IIB

IIIA

IIIB

IV-A

IV-B

IIB

IIIA

IIIB

IIIC

IV-A

IV-B

IIIA

IIIB

IIIC

IV-A

IV-B

●

La nouvelle classification OMS de 2015 est à utiliser. Le carcinome neuroendocrine à grandes cellules, une variante des carcinomes à grandes cellules dans la classification OMS 2004, est regroupé dans les tumeurs neuroendocrines de haut grade.

●

Les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules présentent :

une architecture neuroendocrine organoïde insulaire, trabéculaire, palissadique ou en rosette

une nécrose importante

des cellules tumorales de grande taille à noyau nucléolé et à cytoplasme éosinophile

●

un rapport nucléocytoplasmique bas (5-7/10)

un index mitotique élevé : ≥ 11 mitoses pour 10 champs au fort grossissement x 40 (≥ 11/2 mm²)

des formes composites possibles avec les carcinomes épidermoïdes, les adénocarcinomes et les carcinomes à petites cellules.

Il existe des difficultés diagnostiques entre tumeur neuroendocrine à grandes cellules, carcinome bronchique non à petites cellules peu différencié, carcinome à petites cellules et carcinoïde atypique : des prélèvements biopsiques de qualité sont nécessaires. Une relecture de lame fait changer le diagnostic en cancer à petites cellules ou en non à petites cellules avec une composante neuroendocrine dans plus de 30 % des cas : le but est de guider le traitement en 2ème et 3ème ligne. Une relecture de lame par le réseau TNE de façon précoce est recommandée.

Marqueurs immunohistochimiques ●

En cas d’aspect morphologique évocateur : chromogranine A, synaptophysine et CD56 (au moins 2 sur 3).

●

Le diagnostic d’un carcinome neuroendocrine à grandes cellules repose à la fois sur : |

un aspect morphologique de neuroendocrine et

la positivité d’au moins 3 marqueurs neuroendocrines. En cas d’un seul marqueur exprimé, ce marqueur doit montrer une positivité dans ≥ 50 % des cellules tumorales examinées. L’immunohistochimie seule ne suffit pas.

●

Les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules expriment au moins un marqueur neuroendocrine, inconstamment TTF1 (50 %) et n’exprime pas P40.

●

La détermination du Ki67 est utile pour aider à déterminer l’agressivité d’une tumeur et il est recommandé de réaliser cette immunohistochimie pour différencier le groupe des tumeurs de « haut grade » (cancer bronchique à petites cellules et le carcinome neuroendocrine à grandes celulles) des tumeurs de « bas grade » (tumeurs carcinoïdes).

●

Les réarrangements ALK, ROS1 ou RET sont rares.

●

PDL-1 s’exprime sur les tumeurs de « haut grade » avec une positivité observée sur les cellules.

Biologie moléculaire ●

Le profil génomique des tumeurs neuroendocrines et leurs anomalies commencent à être analysés.

●

La biologie moléculaire peut permettre de définir des sous-groupes orientant vers un profil adénocarcinome-like (Kras-STK11) ou CPC-like (co-inactivation de Rb et p53). Ces profils pourraient être prédictifs de réponse aux différents types de chimiothérapie motivant la réalisation précoce de ces marqueurs dès le diagnostic.

●

Moins de 1 % des cancers broncho-pulmonaires neuroendocrines expriment une mutation de l’EGFR mais les mutations de Kras sont plus fréquentes.

●

Différences pour le diagnostic anatomo-pathologique entre les CBNPC et les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules : cf. annexes.

Chirurgie ●

C’est le traitement de référence pour les stades résécables.

●

La chirurgie des N2 est réservée à des cas particuliers : à discuter en RCP.

●

Comme pour les autres types histologiques de CBNPC, les stades I à II doivent être opérés en fonction de l’évaluation clinique et fonctionnelle préopératoire ainsi qu’en fonction de l’étendue prévisible de l’éxérèse broncho-pulmonaire. Cf. Annexes : traitements adjuvants et néo-adjuvants.

●

Les indications de chimiothérapie adjuvante sont les mêmes que pour les autres cancers broncho-pulmonaires réséqués.

●

Si l’indication d’une chimiothérapie péri-opératoire est retenue, le doublet recommandé est une association de sels de platine et d’étoposide.

●

4 cycles sont recommandés en adjuvant.

●

L’irradiation prophylactique cérébrale n’est pas recommandée contrairement au carcinome bronchique à petites cellules.

●

La radiothérapie postopératoire ne peut être recommandée (essai clinique LUNG ART négatif). Cependant, pour les tumeurs avec un profil carcinomes petites cellules-like, la radiothérapie est à discuter en RCP.

Maladies localement avancées non résécables ●

Les stades IIIA non résécables et IIIB (Cf. Classification, page 59) seront traités par une association chimiothérapie (sels de platine/étoposide) et radiothérapie concomitante ou séquentielle d’au moins 66 Gy en fonction de la masse tumorale et de l’état clinique du patient.

Stade métastatique ●

1ère ligne : |

plusieurs études ont évalué différentes associations de traitements

l’utilisation d’une chimiothérapie de type « petites cellules » (sels de platine/étoposide) est recommandée en 1ère ligne (Cf. Chimiothérapie des CBPC, page 14)

options :

chimiothérapie de type adénocarcinome à proposer dans certains profils de type adenocarcinoma-like

chimiothérapie de type CBNPC (platine+taxane ou gemcitabine) en cas de conservation d’activité du gène RB1 dans la tumeur.

2ème ligne et ultérieures : pas de traitement validé : à discuter en RCP (CBPC ou CBNPC ou immunothérapie).

Cf. Tableau 4 : traitements des stades métastatiques.

Autres voies de traitement ●

MET

●

Agents anti-angiogéniques

●

TKI (EGFR) si composante adénocarcinome.

Recommandations sur la prise en charge des Carcinomes neuroendocrines à grandes cellules ●

Pour les stades I, II, IIIA (Cf. Classification, page 59) résécables : |

TEP nécessaire pour le staging exact

une résection chirurgicale doit être proposée dans les stades I et II

la chimiothérapie adjuvante doit être proposée pour les stades IB, II et III : 4 cycles de sels de platine/étoposide, si l’état du patient le permet

pour les pN2, la radiothérapie postopératoire ne peut être conseillée (essai LUNG ART négatif).

●

Les stades N2 « cliniques » doivent être prouvés (preuve histologique) et l’intérêt d’une résection chirurgicale doit être discuté en RCP.

●

Les stades IIIA non résécables et IIIB (Cf. Classification, page 59) seront traités par une association chimiothérapie (sels de platine/ étoposide) et radiothérapie concomitante ou séquentielle d’au moins 60 Gy en fonction de la masse tumorale et de l’état clinique du patient.

●

Stades IV : |

une chimiothérapie par sels de platine et étoposide est proposée en 1ère ligne

en option, une chimiothérapie de type adénocarcinome peut être proposée dans certains profils de type adenocarcinoma-like

l’indication de chimiothérapie de 2ème ligne doit être discutée au cas par cas en RCP

l’inclusion dans les essais thérapeutique doit être privilégiée.

Diagnostic différentiel entre carcinome bronchique à petites cellules et carcinome neuroendocrine à grandes cellules Cf. Oncologik

Traitements adjuvant et néo-adjuvant Cf. Oncologik

Traitements des stades métastatiques Cf. Oncologik

●

Cette référence présente les principes de prise en charge diagnostique et thérapeutique d’un épanchement péricardique associé à un cancer primitif du poumon.

●

Le cancer du poumon est la première cause d’épanchement péricardique d’origine néoplasique (fréquence entre 28 et 75 %).

●

Dans la 8ème édition du TNM, l’épanchement péricardique est classé dans le stade IVA-M1a.

●

L’atteinte péricardique est un élément de mauvais pronostic dans le cancer du poumon (médiane de survie entre 1,4 mois et 9,6 mois selon les séries).

●

L’atteinte tumorale du péricarde dans le cadre du cancer du poumon est rarement symptomatique. Quand elle est symptomatique, elle se présente plutôt sous la forme d’un épanchement péricardique parfois compliquée de tamponnade que sous forme de péricardite sèche.

●

L’épanchement péricardique est rarement révélateur du cancer du poumon.

●

La présentation clinique d’un épanchement péricardique est variable selon la vitesse d’accumulation du liquide péricardique et la quantité de liquide.

●

L’échographie cardiaque est l’examen clé du diagnostic d’épanchement péricardique et permet d’évaluer son abondance, sa localisation et le retentissement hémodynamique. Les critères suivants seront décrits : |

délai d’apparition : aigu, subaigu, chronique (>3 mois jusqu’à 20 ans)

abondance de l’épanchement : faible (<10 mm), modérée (10 20 mm), large (>20 mm)

distribution : circonférentielle, localisée

composition : transsudat, exsudat.

●

Plusieurs mécanismes physiopathologiques peuvent être en cause : |

extension de contiguïté ou atteinte métastatique du cancer

toxicité du traitement anticancéreux :

radiothérapie : les méthodes actuelles de radiothérapie qui réduisent à la fois le volume et la dose d’irradiation cardique sont recommandées

chimiothérapie (docétaxel ; cyclophosphamide)

inhibiteurs de checkpoints immunitaires (ICI) : de plus en plus de cas rapportés

infection opportuniste immunodépression

(virale

sous

chimiothérapie

avec

déséquilibre métabolique hépatique et/ou rénal et/ou cardiaque du cancer ou des traitements

cause iatrogène : complication lors de la pose d’une chambre implantable, épanchements réactionnels après radiofréquence

idiopathique : sans lien avec la maladie tumorale.

La prise en charge est avant tout symptomatique et constitue une urgence en cas de tamponnade.

Techniques interventionnelles et chirurgie ●

Une analyse biochimique, cytologique et microbiologique du liquide péricardique est recommandée pour le diagnostic étiologique de la péricardite. L’analyse du liquide péricardique nécessite une cytocentrifugation et une inclusion du culot en paraffine permettant les analyses à visée diagnostique et théranostique.

●

Les différents choix stratégiques et notamment techniques interventionnelles ou chirurgicales doivent prendre en compte le risque de dissémination de cellules néoplasiques, le pronostic du patient et sa qualité de vie.

●

Drainage péricardique : par voie échographique ou chirurgicale :

traitement de référence en cas de tamponnade cardiaque

recommandé en cas d’épanchement péricardique néoplasique suspect ou certain afin de réaliser une évacuation complète du liquide péricardique et d’éviter une récidive (40 à 70 % des cas)

peut permettre l’instillation d’agents cytostatiques/sclérosants

complications décrites : troubles du rythme, hémothorax, pneumothorax, pneumopéricarde, plaie hépatique, ponction d’une artère coronaire ou d’une cavité cardiaque (4 à 10 % de cas).

une péricardotomie doit être envisagée en cas de drainage chirurgical afin de prévenir une récidive.

une biopsie péricardique doit être envisagée pour le diagnostic étiologique de la péricardite si la voie chirurgicale est utilisée.

●

Péricardiocentèse (= ponction péricardique) : recommandée uniquement en cas de tamponnade cardiaque afin de lever la compression des cavités cardiaques.

●

Péricardectomie : peut être indiquée en cas de péricardite constrictive due à une radiothérapie.

Traitements médicamenteux ●

●

Ne sont plus utilisés : |

chimiothérapie intra-péricardique : injection dans la cavité péricardique de cisplatine via le drain

agents sclérosants : injection dans la cavité péricardique de bléomycine via le drain.

Anti-inflammatoires : ils sont le traitement de référence de la péricardite aigüe mais ne sont pas recommandés dans l’atteinte péricardique liée au cancer. La toxicité de la colchicine en association avec les traitements cytotoxiques du cancer du poumon et sa tolérance à long terme (troubles gastro-intestinaux, pancytopénie...) doivent être prises en compte dans la durée d’un éventuel traitement.

●

Cette référence présente les principes de prise en charge des lymphangites carcinomateuses pulmonaires.

●

La lymphangite carcinomateuse peut être révélatrice du cancer : |

rarement unilatérale.

recherche du primitif : scanner abdomino-pelvien et morphoTEP

diagnostic histologique : par LBA (lavage bronchoalvéolaire) et biopsies transbronchiques. On peut être amené à recommander une biopsie chirurgicale vidéoassistée, en particulier en cas d’HTAP (hypertension de l’artère pulmonaire) qui expose à des risques potentiels en cas de biopsie transbronchique.

●

Si le cancer primitif est antérieurement connu, il peut y avoir discussion diagnostique avec d’autres étiologies d’images diffuses (cause infectieuse, cardiaque, pneumocystose ou toxicité des anti-mitotiques). La discussion avec les spécialistes de radiologie est nécessaire et, dans le doute, il y a une place pour une preuve histologique des lésions pulmonaires.

Primitif inconnu

(1)

(2) (1) Cf. page 70, (2) Cf. Oncologik

Primitif connu

(1)

(1) Cf. Oncologik

Définition de la maladie oligométastatique ●

Patient présentant un nombre maximal de 5 métastases et 3 sites secondaires à un cancer bronchique non à petites cellules. Les adénopathies médiastinales ne sont pas comptées comme un site à part.

●

La découverte de ces métastases peut être :

●

synchrone de la découverte de la tumeur primitive : intervalle inférieur à 6 mois

métachrone : dans un temps supérieur à 6 mois après le diagnostic de la tumeur primitive.

Les principaux sites oligométastatiques sont : |

les surrénales et le cerveau

le poumon

les os

le foie (à confirmer par une IRM). Les atteintes méningées, les épanchements pleuraux, péricardiques et ascitiques, la moelle osseuse ne font pas partie de la définition.

●

Fréquence des métastases uniques : |

7 % dans les séries anciennes

0,66 % à 1 % si confirmées par PET-Scan. Compte-tenu de cette rareté, la plupart des études sont rétrospectives.

●

Une augmentation de la survie sans progression a été montrée lorsqu’un traitement radical est ajouté au traitement systémique (2 études randomisées de petites tailles (49 et 29 patients)).

●

L’adjonction aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) d’un traitement par radiothérapie stéréotaxique dès le diagnostic augmente la survie sans progression et la survie globale (essai SINDAS, 136 patients).

●

Cette référence est donc essentiellement basée sur des avis d’experts.

Nouvelle stadification (8ème édition UICC) ●

Distinction des stades métastatiques : |

M1a : ne peuvent répondre à la définition car un épanchement pleural ou péricardique ou plusieurs localisations pulmonaires controlatérales ne peuvent faire toutes l’objet d’un traitement radical.

métastases pulmonaires controlatérales ou bilatérales

pleurales

péricardiques

M1b : métastase unique dans un site unique

M1c : plusieurs métastastes dans un site unique ou dans plusieurs sites.

●

Le pronostic ne dépend pas tant de l’organe intéressé mais du caractère unique ou multiple des métastases.

●

Les localisations T3 (métastases dans le même lobe) ou T4 (métastases dans 2 lobes en ipsilatéral) ne doivent pas être comptées comme un site métastatique mais peuvent influencer la possibilité d’un traitement radical.

Facteurs pronostiques ●

La décision de la RCP doit tenir compte : |

du Performans Status (PS) et de l’âge.

du nombre de sites métastatiques (1-2 vs 3-5)

du T et N de la tumeur primitive

du traitement radical éventuel de la tumeur primitive et des sites métastatiques

du type histologique

du délai de survenue des métastases (les métachrones ayant un meilleur pronostic que les métastases synchrones).

●

L’existence ou non d’un envahissement ganglionnaire médiastinal va conditionner la prise en charge mais aussi le pronostic.

●

On peut identifer 3 groupes pronostiques :

groupe à faible risque avec atteinte métachrone (taux de survie à 5 ans : 47,8 %)

groupe à risque intermédiaire avec atteinte oligométastatique synchrone et statut N0 (taux de survie à 5 ans : 36,2 %)

groupe à haut risque avec atteinte oligométastatique synchrone et statut N1-2 (taux de survie à 5 ans : 13,8 %).

●

TEP-TDM : pour les ganglions médiastinaux, une confirmation histologique est requise si elle influence le traitement.

●

IRM cérébrale (ou si contre-indication, scanner cérébral injecté est une option) : une confirmation histologique est requise (sauf avis contraire de la RCP (balance bénéfices/risques mauvaise).

●

Exploration médiastinale guidée par le TEP (EBUS plus fréquemment que médiastinoscopie) si impact thérapeutique.

Métastases synchrones ●

●

Sans addiction oncogénique : |

traitement systémique essentiel (cf. CBNPC de stade IV, page 41)

associé à un traitement ablatif pour augmenter le bénéfice de survie (concomitant ou postérieur).

Avec addiction oncogénique : traitement ciblé adapté associé au traitement ablatif local. La séquence optimale n’est pas déterminée mais devra être relativement précoce.

Métastases métachrones ●

●

Sans addiction oncogénique : |

traitement ablatif local

traitement systémique à discuter en RCP. La vérification histologique doit être prise en compte et recommandée autant que possible.

Avec addiction oncogénique : |

traitement ablatif local avec poursuite du traitement systémique

un prélèvement (curateur ou diagnostique) sera à privilégier pour dépister des mutations de résistance.

Traitement local ablatif ●

Chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique à privilégier.

●

Techniques de radiologie interventionnelle : possibles mais doivent bénéficier d’une évaluation prospective de leur efficacité et de leur tolérance.

Classification ●

D’après la classification TNM 8ème édition basée sur les recommandations de stadification de l’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), la stadification des localisations secondaires pulmonaires est la suivante : |

T3 : nodule(s) supplémentaire(s) tumoral(ux) séparé(s) dans le même lobe que la tumeur primitive

T4 : nodule(s) tumoral(ux) séparé(s) dans un lobe homolatéral différent de celui de la tumeur primitive

M1a : nodules tumoraux séparés dans le poumon controlatéral.

●

Pour distinguer s’il s’agit d’une métastase de la tumeur primitive ou d’un deuxième cancer synchrone, les critères classiques de Martini ont été revus concernant la classification des cancers avec de multiples sites pulmonaires.

●

Des critères permettent de distinguer des seconds primitifs des métastases : Cf. Oncologik.

Traitement ●

En cas de T3 ou T4 : chirurgie si elle est possible après chimiothérapie d’induction éventuelle (en fonction du N) ou suivie de chimiothérapie.

●

Si présence de métastases à distance M1a :

●

chirurgie de la tumeur primitive si stade I ou II puis chirurgie du nodule controlatéral

ou radiothérapie stéréotaxique ou éventuellement radio-fréquence

une chimiothérapie d’induction est à discuter.

Si tumeur primitive de stade IIIA : |

radiochimiothérapie concomitante

et traitement du nodule isolé par radiothérapie stéréotaxique ou radio-fréquence ou chirurgie

une immunothérapie de maintenance pourra être discutée en RCP.

●

Possibilité d’un traitement radical chez les patients n’ayant qu’une seule métastase.

●

Le caractère « primitifs multiples » ou « métastatiques » des cancers du poumon ne modifie pas le pronostic après résection chirurgicale.

●

Le pronostic est lié :

au caractère complet de l’exérèse

à l’importance de la résection nécessaire

à une taille supérieure à 31 mm de la plus grosse localisation

à l’envahissement ganglionnaire intrapulmonaire ou médiastinal

à l’existence d’emboles tumoraux vasculaires.

●

Cf. Référentiel ANOCEF Métastases cérébrales.

●

Cf. Référence Métastases cérébrales des cancers bronchiques, page 107.

●

Une biopsie est obligatoire pour éliminer les incidentalomes.

●

Si métastase surrénalienne unique et cancer bronchique de stade I ou II : résection bifocale :

●

soit par voie laparoscopique

soit en chirurgie ouverte avec curage ganglionnaire.

Si cancer bronchique de stade IIIAN2 « non bulky » : |

chimioradiothérapie concomittante suivie selon le résultat d’une intervention sur la surrénale.

●

Si la situation clinique n’est pas en faveur d’une chirurgie : radiothérapie stéréotaxique.

●

Les métastases isolées dans d’autres organes que le cerveau, les surrénales ou les poumons, représentent des cas de figures plus rares : os, foie, rein et rate.

●

Pour l’os, l’ajout d’une radiothérapie Stéréotaxique (SBRT) en complément du traitement standard chez les patients atteints d’une tumeur solide (cancer du sein, de la prostate et du poumon) avec 1 à 3 métastases osseuses est en cours d’évaluation.

Bilan diagnostique

Prise en charge 1 à 5 métastases cérébrales

Métastase pulmonaire

Métastase surrénalienne

Autres localisations métastatiques

Cf. Oncologik

●

Cette référence présente les principes de prise en charge diagnostique et thérapeutique des mésothéliomes pleuraux malins (MPM) confirmés histologiquement, ainsi que les aspects professionnels.

●

Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur cancéreuse très agressive développée aux dépends des cellules mésothéliales de la plèvre (d’autres proliférations mésothéliales peuvent atteindre le péricarde, le péritoine ou la vaginale testiculaire). |

Maladie rare, elle touche 800 à 1000 personnes par an en France (estimation du Programme National de Surveillance des Mésothéliomes (PNSM) 2015-2016 : 801 cas masculins, 302 à 311 cas féminins) et est d’environ 20 par million en Europe avec un pic de fréquence attendu entre 2015 (observé en France) et 2030 (Grande-Bretagne, Finlande) soit 20 ans en moyenne après le banissement de l’utilisation industrielle de l’amiante.

Il existe une nette prédominance masculine : 16 cas/106 et 1,6 cas/106 pour les femmes.

L’âge moyen est de 75 ans.

Réputée peu sensible à la chimiothérapie.

Une résection chirurgicale n’est qu’exceptionnellement possible.

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L’amiante est le principal agent étiologique du MPM par l’inhalation de fibres minérales réparties en 6 groupes : chrysotile (serpentine), crocidolite, amosite, anthophyllite, atremolite et actinolite (amphiboles les plus toxiques). C’est la granulométrie (taille) des fibres qui conditionne leur cardiogénicité dans le tissu pulmonaire périphérique et la plèvre (biopersistance (en fibre/g de tissu pulmonaire). Plus les fibres sont longues, plus le risque de cancérisation est élevé. La dose cumulée inhalée (en fibres/mL/année) peut être évaluée dans certaines industries (mais le plus souvent inconnue).

●

D’autres facteurs de risque sont suspectés : fibres naturelles ou industrielles (céramiques, nanotubes de carbone), radiations ionisantes (irradiation en mantelet des lymphomes thoraciques).

●

Le tabac n’est pas un facteur de risque mais un facteur multiplicatif du risque de cancer bronchique.

●

Des facteurs génétiques émergent, notamment l’inactivation germinale du gène codant pour BAP1 (BRCA Associated Protein 1) dont l’expression est alors perdue. A l’origine d’un syndrome rare de susceptibilité familiale à des cancers rares (mésothéliome, mélanome uvéal, cancer du rein à cellules claires ou des lésions à potentiel incertain : naevus mélanocytaire de Spiyz, typique ou atypique au niveau cutané). Dans l’immense majorité des cas, la perte de BAP1 est somatique au sein de la tumeur et non héritée.

L’âge jeune (<50 ans), une histoire familiale de cancers rares associés à la perte du marquage immunohistochimique de BAP1 sur la tumeur doit faire penser à une origine génétique et orienter le patient vers une consultation d’oncogénétique (recommandation MESOCLIN/METMESO). ●

Le MPM est très souvent lié à une exposition professionnelle à l’amiante chez l’homme (>80 %), moins souvent retrouvé chez la femme (<40 %) pour qui l’exposition domestique et environnementale prédomine. Le temps de latence est de l’ordre de 30 à 50 ans. Il n’a pas été mis en évidence de seuil d’innocuité.

●

L’évaluation de l’exposition à l’amiante doit être réalisée par un interrogatoire du patient éventuellement complété par l’utilisation de questionnaires professionnels ou environnementaux (cf. questionnaire de repérage de la SPLF avec questions sur l’origine géographique des patients (zones de fortes incidence : Nord, Normandie, Loire-Atlantique (St-Nazaire), Bouches du Rhône (Fos-sur-Mer)) et profession des parents) et consignée dans le dossier médical. Les principaux secteurs d’activité doivent être bien connus : métallurgie avec fours, installations électriques, plomberie/chauffage/calorifugeage/ tuyauterie, tôlerie-chaudronnerie, entretien et réparation automobile ou moteurs de bateaux ou matériel ferroviaire roulant, bâtiment (construction, démolition +++, réparation, entretien), docker et manutention, charpenterie métallique, ajusteur/monteur/mécanicien.

●

La recherche de fibres d’amiante dans le lavage alvéolaire ou le tissu pulmonaire n’est pas requise pour la prise en charge médicale du MPM.

●

Histoire naturelle : douleur thoracique latéralisée faisant découvrir une pleurésie, souvent récidivante avec altération progressive de l’état général, syndrome inflammatoire... Il se constitue un épaississement pleural circonférentiel progressif infiltrant et comprimant les structures anatomiques voisines, envahissant les trajets de ponctions, drainages, cicatrices. L’évolution apparaît essentiellement locorégionale. Les métastases sont cependant plus fréquentes dans les séries autopsiques ou après tentative de chirurgie radicale. La médiane spontanée de survie est de 8 à 10 mois après le diagnostic (12 à 13 mois selon le PNSM) et est passée à 18 mois avec les traitements modernes, avec une fraction de patients longs survivants.

●

Il n’y a pas actuellement de bénéfice médical à pratiquer un dépistage systématique du MPM chez les patients exposés à l’amiante, que ce soit radiologiquement ou par le biais de bio-marqueurs (soluble mesothelin related peptides, ostéopontine...). Il existe néanmoins des recommandations de suivi post-professionnel.

Maladie à déclaration obligatoire ●

Par décret n° 2012-47 du 16 janvier 2012, le mésothéliome malin est devenu la 31ème maladie à déclaration obligatoire en France.

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Tout nouveau cas de mésothéliome malin, quelle que soit sa localisation anatomique doit être déclaré au médecin de l’Agence Régionale de Santé (ARS) par les médecins qui posent le diagnostic.

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Les formulaires de déclaration sont disponibles sur le site de l’Institut de Veille Sanitaire (InVS) : il existe

●

un volet clinicien (Cerfa 14567*01)

un volet pathologiste (Cerfa 14568*01)

Le patient doit être enregistré dans le Programme National de Surveillance des Mésothéliomes (PNSM), s’il est en place localement et éventuellement enregistré dans un registre (NET MESO).

Réseau National Expert Pour le Mésothéliome Pleural Malin (NET MESO) ●

Le Réseau National Expert pour le Mésothéliome Pleural Malin nommé MESOCLIN (Réseau anatomo-clinique) a été mis en place à l’initiative du CHRU de Lille (Pr Arnaud SCHERPEREEL) suite à un appel à projets « Tumeurs rares » retenu par l’INCa en 2011, avec des RCP expertes régionales. Il fusionne avec MESOPATH (Réseau anatomopathologique pour le mésothéliome pleural) en 2020 sous le nom de NET MESO.

Objectifs du réseau NET MESO ●

Renforcer la diffusion des bonnes pratiques pour la prise en charge du MPM à l’usage des professionnels, des patients et du grand public.

●

Garantir aux patients porteurs d’un MPM une égalité de chances dans la prise en charge optimale de leur cancer rare au plus près de leur domicile (Mesure 23, action 23.1 du Plan Cancer 2009-2013).

●

Permettre le recours à des avis d’experts nationaux du mésothéliome (« RCP » nationale) ainsi qu’un accès aux innovations diagnostiques et thérapeutiques.

●

Organiser un réseau de centres experts (inter-)régionaux ou « antennes de validation diagnostique, épidémiologique et thérapeutique du MPM ».

●

Faciliter la mise en place d’études nationales ou internationales et la participation des patients à ces études et essais cliniques.

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Améliorer les connaissances spécifiques concernant le diagnostic, le pronostic et les traitements du MPM grâce au recueil d’informations.

Moyens du réseau NET MESO ●

Mise en place d’une RCP dans chaque (inter-)région physique ou par webconférence.

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Mise en place d’une RCP nationale de recours (ou alternative si absence de RCP régionale), par l’intermédiaire d’un serveur dédié en lien avec l’IFCT.

●

Développement d’un lien avec les groupes de patients régionaux ou nationaux et les associations nationales de défense des victimes de l’amiante (ANDEVA...).

●

Mise en place et gestion d’une banque nationale de données cliniques et d’imagerie pour promouvoir la recherche clinique, épidémiologique et translationnelle dans le MPM, en lien avec la tumorothèque virtuelle nationale (TVN) du consortium mésothéliome « Mesobank » affichée sur le site de l’INCa, en étroite collaboration avec les partenaires du réseau expert anatomo-pathologique NET MESO (ex MESOPATH) avec l’IFCT.

Signes cliniques ●

●

Les signes cliniques les plus fréquents sont : |

la dyspnée

la douleur thoracique latéralisée

Les manifestations cliniques du mésothéliome sont généralement aspécifiques et insidieuses (altération de l’état général, fièvre au long cours, toux chronique, dyspnée d’effort) et ne doivent pas être utilisées seules comme critères diagnostiques, même en cas d’exposition antérieure à l’amiante (recommandation, grade 1A).

Examens complémentaires diagnostiques ●

La radiographie thoracique peut montrer un épanchement pleural unilatéral ou un épaississement pleural. Elle ne doit pas être utilisée seule pour établir le diagnostic de mésothéliome (grade 1A).

●

La tomodensitométrie thoracique avec injection (temps précoce artériel et temps tardif veineux) est inappropriée pour établir un diagnostic définitif de mésothéliome, mais les épaississements pleuraux diffus ou nodulaires sont très évocateurs de cette pathologie (grade 1A). Elle doit être si possible réalisée après évacuation de l’épanchement. Le scanner thoracique doit comprendre des coupes abdomino-pelviennes.

●

L’imagerie par résonnance magnétique n’est pas un examen pertinent pour le diagnostic de mésothéliome (grade 1B).

●

L’intérêt de la TEP au 18-FEG n’est pas démontré dans le diagnostic positif ou la caractérisation de lésions pleurales.

●

Il n’y a pas actuellement de marqueurs sériques fiables.

●

Une fibroscopie bronchique n’est pas indiquée mais peut être réalisée pour rechercher une pathologie associée (avis d’experts, indications rares).

Examen anatomo-pathologique ●

Le diagnostic de mésothéliome repose sur l’examen anatomopathologique, page 84. Ce diagnostic peut être difficile car le spectre morphologique du mésothéliome est très étendu, source de difficultés diagnostiques en particulier avec |

les métastases de carcinomes (adénocarcinomes bronchiques dans leur forme pseudo-mésothéliomateuse, cancer du sein pour les formes épithélioïdes)

les sarcomes primitifs ou secondaires (pour les formes sarcomatoïdes ou biphasiques)

et plus rarement les localisations pleurales de tumeurs bénignes (fibrome pleural solitaire)

ou des pathologies inflammatoires (fibrose pleurale non tumorale, hyperplasie mésothéliale atypique).

●

L’aspect macroscopique du mésothéliome en pleuroscopie nécessite une certaine expertise. D’autres tumeurs malignes peuvent avoir un aspect pseudo-mésothéliomateux (carcinomes thymiques avec localisation pleurale, adénocarcinomes, lymphomes, angiosarcomes...).

●

Les caractéristiques microscopiques du mésothéliome sont bien définies dans la classification internationale (OMS 2004) des tumeurs pleurales, dominée par le MPM épithélioïde. Cependant, cette tumeur a des aspects variés et peut ressembler à une lésion pleurale bénigne ou à des lésions métastatiques, ce qui est plus fréquent que le mésothéliome dans la population générale.

●

Les tumeurs pleurales les plus fréquentes sont les localisations secondaires de cancers bronchiques et mammaires. Leurs aspects peuvent simuler un mésothéliome sur des colorations standards HES.

●

Les lésions pleurales bénignes et les lésions de réaction pleurale sont aussi un problème diagnostique et peuvent apparaître au même âge que le mésothéliome (épanchement pleural sur insuffisance cardiaque, pneumonie, cirrhose…). Les lésions de fibrose pleurale bénigne sont secondaires (exposition à l’amiante, médicaments (inhibiteurs de la sérotonine, anti-parkinsoniens)) et peuvent donner des pleurésies réactionnelles ou hémodynamiques chroniques. Elles ont un aspect d’hyperplasie mésothéliale atypique.

Cytologie sur ponction pleurale ●

Eviter la ponction pleurale pour cytologie pleurale.

●

Unique indication : nécessité d’évacuation urgente pour dyspnée majeure (bascule médiastinale) : ponctionner non pas en postérieur mais sur la ligne axillaire moyenne dans le 5ème espace intercostal et repérer les points de ponction (feutre, tatouage, pansement ++++).

●

Seules les formes épithélioïdes desquament et donnent lieu à une cytologie tumorale.

●

Le nombre de ponctions doit être limité au maximum afin de limiter les risques d’ensemencement sur les trajets.

●

Il n’est pas recommandé de faire le diagnostic de mésothéliome sur la cytologie seule car il existe un important risque d’erreur diagnostique (recommandation, grade 1B).

●

Il est recommandé de toujours obtenir une confirmation histologique s’il existe une suspicion cytologique de mésothéliome (grade 1B).

●

Une cytologie seule peut être utilisée éventuellement pour confirmer une rechute ou une évolution métastatique (grade 1B).

Thoracoscopie ●

Examen de choix pour le diagnostic de mésothéliome car il permet un examen visuel complet de la cavité pleurale et des biopsies multiples et de bonne taille.

●

Elle permet un diagnostic de mésothéliome dans plus de 90 % des cas (grade 1A).

●

Elle peut être médicale (en ventilation spontanée, sous anesthésie locorégionale ± kalinox ± neurolept-analgésie ou non) ou chirurgicale sous anesthésie générale, à poumon exclus permettant une meilleure exploration de l’ensemble des surfaces pleurales.

●

Il est recommandé d’effectuer systématiquement une thoracoscopie à visée diagnostique, sauf en cas de contre-indications préopératoires ou de symphyse pleurale majeure empêchant le décollement pleural (place alors de la biopsie sous scanner ou d’une pleurectomie chirurgicale par thoracotomie).

●

Une symphyse pleurale peut être réalisée dans le même temps en cas d’épanchement abondant sauf en cas de doute diagnostique, d’une perspective de pleurectomie ou d’un traitement intra-pleural.

En cas d’utilisation prévue de bevacizumab, elle n’est pas nécessaire, et le drainage suffit souvent à l’obtention de cette symphyse si de larges lambeaux pleuraux ont été prélevés. ●

Il est recommandé d’effectuer des biopsies de plèvre macroscopiquement normale et pathologique (grade 1C) en dehors / entre des plaques pleurales calcifiées d’aspect blanchâtre : au minimum 6 prélèvements centimétriques de la plèvre pariétale (larges lambeaux). Si la plèvre montre un épaississement diffus, une biopsie profonde de la plèvre pariétale est indiquée.

●

Il n’est pas recommandé de faire le diagnostic de mésothéliome sur des sections tissulaires congelées (examen extemporané) (grade 1B).

●

Quand une biopsie par thoracoscopie est réalisée, le nombre minime des incisions (deux ou moins) doit être regroupé dans le 5ème espace intercostal, sur la ligne axillaire moyenne, qui est la zone d’incision au cas où une chirurgie radicale serait envisagée. Cela permet une résection définitive de cette zone pariétale, ou une irradiation localisée, pour éviter l’implantation des cellules malignes dans la paroi thoracique.

Biopsies pleurales à l’aveugle ●

Elles doivent être déconseillées.

●

Le diagnostic histologique de mésothéliome sur biopsie pleurale à l’aveugle par aiguille d’Abrams ou de Castelain ne peut être fait que si le matériel biopsique est représentatif, en quantité suffisante pour permettre une analyse immunohistochimique et dans un contexte clinique, radiologique et/ou chirurgical de mésothéliome.

●

Les biopsies pleurales à l’aiguille ne sont pas recommandées en première intention pour le diagnostic de mésothéliome car elles ont une faible sensibilité (30 %) (grade IA) et ne permettent pas le staging.

●

Elles peuvent toutefois être pratiquées en première intention si le patient présente une contre-indication à la thoracoscopie (avis d’experts) éventuellement guidées par un TEP scanner mais la biopsie sous guidage scannographique doit leur être préférée permettant des prélèvements plus gros en zone manifestement tumorale et un repérage plus aisé du point de ponction.

Classification anatomo-pathologique ●

Elle est basée sur la 5ème édition de la classification OMS des tumeurs des tissus mous de 2015 actualisée en 2020.

●

La morphologie des mésothéliomes malins est variable : 70 % de forme épithéliale, 10 % de forme biphasique (mixte) et 15 % de forme fusiforme (sarcomatoïde).

Marqueurs immunohistochimiques ●

Le diagnostic de mésothéliome doit toujours être basé sur un examen immunohistochimique (recommandation, grade 1A).

Diagnostic différentiel entre un mésothéliome de type épithélioïde et un adénocarcinome ●

Il est recommandé d’utiliser le panel suivant : |

marqueurs positifs pour le diagnostic de mésothéliome :

Calrétinine > marquage nucléaire et cytoplasmique

Antigène 1 de la tumeur de Wilms (WT1) > marquage nucléaire et cytoplasmique

Antigène membranaire anti-épithélial (EMA)

Cytokératine 5/6 (CK 5/6) (antiD2-40, anti-mésothéline ne sont pas validés).

La perte du marquage nucléaire physiologique de BAP1 (anticorps Santa-Cruz, clone C4) est évocatrice.

marqueurs négatifs :

TTF1

Ber EP 4, antiB72-3, anti-MOC-31, anti EMA

ACE

Anti-récepteurs œstrogène et progestérone (sexe féminin).

Marqueurs

Mésothéliome

Adénocarcinome

Pan-cytokératines KL 1 ou AE1-AE3 AE2 CK8-18

Calrétinine [1] (Clone Zymed recommandé)

(rarement poumons, seins)

WT 1

+ nucléaire

EMA

signal membranaire +

signal cytoplasmique +

CK 5/6

TTF1

souvent +

ACE monoclonal

Ber EP 4

positivité focale rarement + (<20 % des cellules)

positivité diffuse souvent + (60 % des cellules)

Histochimie

Absence de vacuoles cytoplasmiques de mucus Vacuoles d’acide hyaluronique

Vacuoles de mucus cytoplasmiques (PAS + diastases) parfois Absence de vacuoles d’acide hyaluronique

[1] Signal nucléaire et cytoplasmique. Seul le marquage nucléaire est spécifique de la lignée mésothéliale.

●

L’utilisation de 2 marqueurs à valeur positive pour le diagnostic de mésothéliome ET de 2 marqueurs à valeur négative (favorisant le diagnostic d’adénocarcinome) est recommandée pour établir le diagnostic.

●

Il n’est pas recommandé d’utiliser anti-CK7 et anti-CK20 pour faire le diagnostic de mésothéliome (grade 1A).

Diagnostic différentiel entre mésothéliome de type sarcomatoïde vs un carcinome épidermoïde ou un sarcome ●

Il est recommandé d’utiliser (grade 1A) : |

2 anti-cytokératines et la calrétinine

et au moins 2 marqueurs de valeur prédictive négative dont la constitution est à discuter selon la présentation morphologique (CD34, desmine, PS 100, Bcl2, CD 99, HBM45, STAT6...).

●

Les mésothéliomes sarcomatoïdes expriment la cytokératine et la vimentine, plus inconstamment la desmine et l’actine ; et CD 34 est négatif (contrairement aux autres tumeurs fibreuses pleurales).

●

Un test négatif avec un seul anticorps ne permet pas d’exclure le diagnostic (grade 1C).

Hyperplasie mésothéliale atypique ●

Il n’y a aucun marqueur immunohistochimique commercialisé actuellement qui différencie cellules bénignes et malignes.

●

Dans les cas difficiles, la mise en évidence d’une délétion homozygote du gène CDKN2A (p16) (FISH) est un argument important en faveur d’un mésothéliome. De même la perte d’expression de BAP1 (IHC) apparaît très spécifique pour affirmer le diagnostic de mésothéliome malin.

Microscopie électronique et biologie moléculaire ●

La microscopie et la biologie moléculaire ne sont pas recommandées pour faire le diagnostic de mésothéliome (grade 1A).

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Il n’y a aucune raison diagnostique ou thérapeutique pour congeler du tissu pleural tumoral en dehors d’un essai (grade 1A).

Panel d’experts ●

Un panel d’experts anatomopathologistes indépendants doit confirmer le diagnostic de mésothéliome (grade 1B). Il est disponible pour analyser les dossiers dans le cadre du Programme National de Surveillance des Mésothéliomes (PNSM) (Institut de Veille Sanitaire) et du Centre Référent National des Mésothéliomes Malin Pleuraux et des Tumeurs Péritonéales Rares (INCa).

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La procédure de validation du diagnostic par le groupe d’experts nationaux (réseau NET MESO) est facultative mais recommandée, laissée à l’appréciation du pathologiste. En revanche, elle est obligatoire si le patient (par son lieu de prise en charge et de résidence) est inclus dans le PNSM (au total 25 départements français concernés) : adresser au référent régional (cf. page suivante) du PNSM un bloc de paraffine ou un minimum de dix lames blanches, en conservant du matériel localement pour un éventuel usage futur.

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Le référent anatomopathologiste, indépendamment de sa fonction de consultant : 1 - assure la réalisation du panel immunohistochimique 2 - inclut les observations dans le fichier national des mésothéliomes localisé au Centre Léon Bérard de Lyon 3 - participe à la validation diagnostique en tant qu’expert du groupe NET MESO lors des réunions de ce dernier.

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Coordonnées des référents |

pour la région Est : Pr Jean-Marie Vignaud Laboratoire d’anatomie pathologique CHRU - Hôpital Central 29 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, CO n° 34 54035 NANCY Cedex

pour la région Ile-de-France :

Pr Aurélie Cazes Département d’anatomie pathologique Hôpital Bichat-Claude Bernard, AP-HP 46 rue Henri Huchard 75018 Paris

Pr Diane Damotte Département d’anatomie pathologique Hôpital Cochin, AP-HP 27 rue du Fbg Saint-Jacques 75014 Paris

Dr Philippe Rouvier Département d’anatomie pathologique Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP 83 bd de l’Hôpital 75013 Paris

pour le réseau NET MESO : Pr S. Lantuejoul Laboratoire d’anatomie pathologique Centre de Lutte Contre le Cancer Léon Bérard 28 rue Laennec 69373 LYON

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La classification décrit l’extension anatomique de la tumeur. Elle repose principalement sur la description de l’extension tumorale lors de l’exploration chirugicale pleuroscopique de la cavité pleurale nécessitant donc une exploration complète (plèvre pariétale périphérique, plèvre médiastinale, scissure, plèvre diaphragmatique...) et un compterendu précis et stéréotypé. Elle n’est donc pas aisément applicable sur la foi des seules explorations radiologiques TDM, TEP ou même IRM thoracoscopique. En pratique, elle n’est vraiment applicable que chez les malades opérés.

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En l’absence d’une classification uniforme, robuste et validée, les experts recommandent d’utiliser la classification TNM la plus récente (grade 1C) qui est la 8ème édition de la classification TNM des cancers de l’UICC

(2017), dont les principales modifications (par rapport à la classification N des cancers bronchiques) sont : |

comme N1 une atteinte homolatérale (même médiastinale)

et N2 une atteinte sus-claviculaire ou contro-latérale

en supprimant le N3.

de même une extension à la paroi ne classe pas forcément en T4 mais en T3 si jugée limitée et résécable, alors que l’atteinte du muscle diaphragmatique classe en T2.

8ème édition de la classification TNM des cancers de l’UICC (2017) T - Tumeur T1

Tumeur limitée à la plèvre pariétale ou viscérale ou médiastinale homolatérale.

Tumeur de la plèvre pariétale ou viscérale homolatérale, avec l’un au moins des caractères suivants : ● atteinte du muscle diaphragmatique ● atteinte du parenchyme pulmonaire.

Tumeur localement avancée mais potentiellement résécable : tumeur de la plèvre pariétale ou viscérale homolatérale, avec l’un au moins des caractères suivants : ● atteinte du fascia endothoracique ● extension à la graisse médiastinale ● extension nodulaire isolée, résécable à la paroi thoracique, avec ou sans destruction costale ● atteinte péricardique non trans-murale.

Tumeur localement avancée non résécable : tumeur de la plèvre pariétale ou viscérale homolatérale, avec l’un au moins des caractères suivants : ● atteinte diffuse ou multifocale de la paroi thoracique avec ou sans destruction costale ● atteinte trans-diaphragmatique du péritoine ● extension directe à la plèvre contro-latérale ● extension directe aux organes médiastinaux, au rachis, à la face interne du péricarde, au myocarde.

N - Adénopathies Nx

Envahissement locorégional inconnu.

Absence d’atteinte ganglionnaire.

Atteinte homolatérale des ganglions thoraciques.

Atteinte des ganglions thoraciques controlatéraux ou des ganglions sus-claviculaires homoou controlatéraux.

M - Métastases M0

Pas de métastase à distance

Présence de métastases à distance

Stades Stade IA

T1N0M0

Stade IB

T2N0M0, T3N0M0

Stade II

T1N1M0, T2N1M0

Stade IIIA

T3N1M0

Stade IIIB

Tous TN2, T4N0M0, T4N1M0

Stade IV

Tous T ou tous N M1

Bilan pré-thérapeutique ●

Un protocole pré-thérapeutique optimal doit être simple et largement applicable, séquentiel et logique, pas nécessairement invasif et doit identifier les candidats pour un traitement actif. Un bilan fonctionnel (cardiaque et respiratoire en particulier) et psychologique est conseillé pour toutes les formes de traitement actif.

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Le bilan thérapeutique doit être adapté à la modalité thérapeutique envisagée.

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La TDM est l’examen essentiel.

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L’IRM serait supérieure à la TDM dans l’évaluation de l’atteinte du fascia endothoracique et de la paroi, l’envahissement péricardique ou myocardique mais d’interprétation difficile.

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La TEP au 18-FDG : |

peut avoir un intérêt de repérage pour les biopsies sous échographie si la thoracoscopie n’est pas réalisable.

aurait un intérêt dans le cadre du staging initial pour l’éligibilité à la chirurgie (d’emblée ou après la chimiothérapie). Elle permettrait de mieux évaluer le pronostic du patient (lien plusieurs fois démontré entre plusieurs paramètres lésionnels en TEP et survie globale).

pourrait également présenter un intérêt dans la planification du traitement par radiothérapie (lorsqu’elle est réalisée en complément d’une chirurgie radicale (désormais rare) par la mise en évidence des sites métaboliquement actifs et non évidents au scanner (extension sous-diaphragmatique via les hiatus)), un meilleur ciblage du volume à irradier permettant d’augmenter localement la dose à la lésion en limitant l’irradiation périphérique.

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Un scanner thoracique et abdominal supérieur avec injection de contraste doit être réalisé pour la stadification initiale des mésothéliomes devant les possibles (mais rares d’emblée) extensions péritonéales.

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Pour les patients avec lésions suspectes (atteinte intra-abdominale sur l’imagerie) et sans contre-indication évidente à la chirurgie, une laparoscopie est fortement conseillée.

Facteurs pronostiques ●

Plusieurs facteurs pronostiques défavorables ont été décrits dans de larges séries multicentriques. Le performance status et le sous-type histologique (épithélioïde versus composante sarcomatoïde) sont les seuls facteurs pronostiques validés d’importance clinique et peuvent être utilisés en routine (recommandation, grade 2A).

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Les autres facteurs comme l’âge, le sexe (meilleur pronostic chez les femmes), le stade TNM (facteur pronostique reconnu chez les désormais rares patients opérés de façon radicale), la présence ou l’absence de certains symptômes et les facteurs hématologiques (globules blancs, hémoglobine, plaquettes) peuvent être enregistrés au moment du diagnostic et pris en compte dans les essais cliniques (recommandation, grade 2A).

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La valeur pronostique de l’intensité de la captation du FDG lors d’une tomographie avec émission de positons est discutée, mais difficile à intégrer dans un volume complexe, et n’est interprétable qu’en l’absence de talcage.

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Trois scores pronostiques ont été développés et validés (1 CALBG et 2 EORTC).

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L’EORTC a établi un score pronostique utilisant les facteurs prédictifs d’une survie courte : un PS élevé, une hyperleucocytose, un sexe masculin, un diagnostic incertain et une histologie sarcomatoïde. On peut ainsi définir deux groupes : patients de « bon pronostic », ayant de 0 à 2 facteurs de mauvais pronostic, avec une survie médiane de 10,8 mois et une survie de 40 % à 1 an, patients de « mauvais pronostic », ayant de 3 à 5 facteurs de mauvais pronostic, avec une survie médiane à 5,5 mois et une survie à 1 an de 12 %.

Chirurgie ●

Elle répond à plusieurs objectifs parmi lesquels contrôler un épanchement pleural récidivant, effectuer une cytoréduction tumorale maximale.

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Le volume résiduel après chirurgie de cytoréduction a une implication pronostique.

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La survie médiane des patients opérés n’est que de 14 mois (sur 20 651 mésothéliomes prouvés histologiquement sur 10 ans, 3 058 patients opérés de façon « curative » par PPE) questionnant l’efficacité de la chirurgie dite « curative » à modifier l’histoire naturelle de la maladie de façon significative (dans l’ensemble de la base de données des USA (US national cancer database).

Pleurectomie ●

Geste non carcinologique de debulking, elle ne doit pas être discutée en dehors des stades I.

Pleurectomie-décortication ●

Elle est réalisable pour les stades I (TNM) avec envahissement limité de la plèvre viscérale soit 499 patients aux USA en 10 ans. L’effet sur la survie est d’appréciation difficile mais la survie à long terme est meilleure que pour la PPE dans les séries de registre rétrospectives nord-américaines (registre MSK/NCI/KCI, US national cancer database).

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Elle doit être discutée en RCP de recours NET MESO régionale ou nationale.

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C’est une exérèse significative mais non carcinologique des plèvres viscérales et pariétales préservant le poumon et le diaphragme.

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L’objectif de cette chirurgie est de libérer le poumon trappé en supprimant au maximum la plèvre viscérale. L’exérèse de la plèvre pariétale peut améliorer le déficit ventilatoire restrictif et réduire les douleurs.

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Cette chirurgie peut être réalisée par thoracotomie ou chirurgie vidéo-assistée (VATS).

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La pleurectomie partielle par vidéo-thoracoscopie a été comparée avec la pleurodèse au talc (essai de phase III MesoVATS) : |

il n’y a pas d’augmentation de la survie globale avec la pleurectomie partielle mais amélioration de la qualité de vie jusqu’à un an.

la pleurodèse au talc est moins onéreuse, a moins d’effets secondaires et permet de diminuer la durée d’hospitalisation.

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La morbidité de la thoracotomie diminue son intérêt, la chirurgie vidéoassistée prend une place plus importante en agissant sur les symptômes et en pouvant améliorer la survie.

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La pleurectomie-décortication dite « élargie » comporte une résection diaphragmatique et/ou péricardique (stades précoces T1 ou T2N0). Elle a montré sa supériorité sur la PPE en matière de survie globale (HR=0,53, IC95%[0,31-0,91]) et de morbidité péri-opératoire (H>R=0,44 IC95%[0,30-0,963]).

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La pleurectomie-décortication ne doit pas être proposée en intention curatrice mais peut être discutée pour le contrôle des symptômes surtout si le poumon est trappé et ne peut bénéficier d’une pleurodèse chimique (recommandation, grade 2C), de préférence réalisée par VATS (recommandation, grade 1C).

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Elle doit être précédée d’une évaluation tumorale optimale, scanner thoraco-abdominal (piliers du diaphragme), IRM du diaphragme, évaluation de l’extension ganglionnaire par TEP FDG (avec preuve histologique par médiastinoscopie, échoendoscopie œsophagienne ou bronchique pour les sites 7, 4R, 4L, 2R) et à distance.

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La place de la PD dans la stratégie thérapeutique sera précisée grâce aux conclusions de l’essai MARS 2 comparant PD élargie versus pas de PD chez des patients très sélectionnés (PS=0-1, sans dyspnée, avec EFR normales, sans comorbidités).

Chirurgie radicale ●

En cours d’abandon définitif.

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Il s’agit de l’exérèse de toutes les lésions macroscopiquement tumorales de l’hémithorax. L’exérèse consiste en une pleuro-pneumonectomie élargie (PPE) « en bloc » (plèvre, poumon, péricarde, diaphragme, adénopathies).

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Elle concerne les stades I et II (N0) chez les patients jeunes aptes à tolérer une pneumonectomie.

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La caractérisation de l’atteinte ganglionnaire est essentielle dans la perspective d’une chirurgie majeure (par échographie transœsophagienne, échographie trans-bronchique, médiastinoscopie) car celle-ci fait habituellement récuser la résection.

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Il y a peu de preuves de l’intérêt d’une chirurgie radicale sur la survie. Seules les études qui incluent la chirurgie radicale (PPE) dans un traitement multimodal mettent en évidence un gain de survie. Quelques séries ont montré une survie médiane de 20-24 mois chez des patients très sélectionnés aux USA mais ces résultats ne sont pas reproductibles de façon universelle.

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La mortalité péri-opératoire est de 6,5 % à 30 jours, mais dépasse 15 % à 90 jours dans la database nationale américaine.

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La morbidité reste élevée (environ 50 %).

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La survie de la PPE avec chimiothérapie néo-adjuvante et radiothérapie postopératoire pour des patients de stade I n’est que de 20,8 mois, contre 11,17 mois si PPE sans traitement péri-opératoire et 14 mois en cas de PD élargie. Elle n’est pour des patients avec MPM épithélioïde que de 23 mois contre 18 mois en cas de PD et 14,5 mois si PPE sans traitement péri-opéraoire, ces chiffres n’excédant pas 11 mois quelle que soit la stratégie thérapeutique si forme sarcomatoïde et 14 mois dans les formes biphasiques.

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La PPE n’a pas montré de gain en survie et des scores de qualité de vie significativement dégradés (essai MARS).

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Si une pleuro-pneumonectomie élargie devait être envisagée malgré toutes ces données, elle ne devrait être entreprise qu’après avis d’une RCP nationale MESOCLIN/NET MESO, par une équipe experte entraînée à ce type de chirurgie, si possible dans le cadre d’essais cliniques et en tous cas associée à des traitements systémiques et régionaux = radiothérapie hémithoracique) (Recommandation).

Traitements intra-pleuraux ●

L’administration intra cavitaire de chimiothérapie après chirurgie de cytoréduction tumorale n’est pas validée.

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L’hyperthermie potentialise la cytotoxicité et la pénétration tissulaire mais les études réalisées ont porté sur un trop petit nombre de patients pour pouvoir évaluer formellement le bénéfice potentiel de cette technique ; la toxicité n’est pas négligeable.

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La chimiothérapie intra-pleurale ± hyperthermie ne peut être proposée en dehors d’essais cliniques.

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La thérapie photo-dynamique intra-pleurale est en cours d’évaluation dans le cadre d’essais cliniques de phase II.

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Il n’y a actuellement aucune place pour les traitements intrapleuraux, hors essais cliniques.

Radiothérapie Irradiation palliative ●

Elle peut être proposée aux patients douloureux en raison de l’infiltration pariétale ou des nodules tumoraux (recommandation, grade 2C).

Irradiation prophylactique des trajets de drainage/ thoracoscopie ●

La fréquence des métastases de reperméation sur le trajet de ponction ou de biopsie est de 10 % en moyenne en considérant tout acte pleural, variant de 4 % en cas de PTT à 16 % en cas de pleuroscopie dans les séries rétrospectives.

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Elle a atteint 16 % et 18,7 % dans les 2 essais britanniques randomisés.

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Une irradiation de 7 Gy/j pendant 3 jours consécutifs peut être proposée dans les 3 à 6 semaines après le geste pour prévenir l’ensemencement sur le trajet des thoracocentèses (drainages, cicatrices).

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Cette attitude est toutefois contestée par certains auteurs sur la base de séries posant des problèmes méthodologiques importants mais les 2 essais britanniques récents présentés comme négatifs, semblent au contraire démontrer son efficacité pour réduire la fréquence de ces métastases de reperméation.

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Les recommandations européennes ne tranchent pas sur l’utilité de la radiothérapie prophylactique. Celles de 2020, sous la pression des anglo-saxons ne la recommandent pas.

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L’analyse per-protocole prévue dans l’essai SMART, restreinte aux patients ayant bien eu la radiothérapie, montre la significativité de l’effet de la radiothérapie (OR de 0,33 avec un p à 0,037) diminuant de 16 à 6 % l’incidence des métastases de reperméation.

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L’irradiation des trajets de drainage (7 Gy x3) ne montre pas de différence significative par rapport à la surveillance sur l’apparition de métastases pariétales à 6 mois de l’irradiation (mais survenue pour 2/3 d’entre elles à plus de 12 mois) (Essai PIT) et effet significatif de la radiothérapie à 24 mois).

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Une méta-analyse incluant les 2 essais britanniques montre une réduction significative du risque d’apparition de métastases de perméation sur les trajets de drainage grâce à l’irradiation et l’augmentation du délai jusqu’à l’apparition de la métastase.

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L’irradiation des trajets peut être proposée (c’est une option) pour diminuer l’incidence des nodules de perméation et améliorer la qualité de vie des patients, car elle réduit ce risque de moitié dans les essais de phase III, pour une morbidité quasi nulle et un coût réduit (avis d’experts, avis MESOCLIN/NET MESO). Elle doit être discutée en RCP.

Radiothérapie conformationnelle (chirurgie non radicale) ●

post-opératoire

La radiothérapie ne doit pas être proposée après pleurectomiedécortication (poumon en place) en dehors d’essais cliniques (nouvelle techniques) (recommandation, grade 1A).

Radiothérapie conformationnelle (chirurgie radicale)

post-opératoire

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L’irradiation adjuvante pourrait réduire significativement le risque de rechute locorégionale après PPE.

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L’irradiation externe de l’hémithorax atteint après PPE (50 à 54 gy) est conseillée, et si possible proposée dans le cadre d’essais cliniques dans les centres spécialisés, intégrée à un traitement multimodal (recommandation, grade 1A).

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L’abandon progressif de la PPE rend cette indication rarissime.

Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (IMRT) après chirurgie radicale ●

Elle permettrait un bon contrôle local et une protection des organes à risque (cœur, foie). Il est cependant rapporté des toxicités pulmonaires sévères (6/13 patients).

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Cette technique de radiothérapie est une option et doit être réalisée si possible dans le cadre d’essais cliniques dans des centres spécialisés (avis d’experts).

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L’abandon progressif de la PPE rend cette indication rarissime.

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Essai SMART : IMRT 5x5 Gy (25 Gy) en 5 jours + boost de 5 Gy sur les zones à risque en pré-opératoire, 5 à 10 jours avant PPE : cette stratégie a été menée à bien chez 96 des 532 patients pressentis pendant 9 ans. Elle n’a pas évité que les 2/3 des patients aient une extension ganglionnaire N1 non détectée en pré-opératoire et a induit des toxicités de grade 3 à 4 chez 47 % des patients à J30 post-opératoire. Elle a permis d’obtenir une médiane de survie sans maladie (DFS) de 18 mois, une médiane de survie globale de 24,4 mois et une médiane de survie de 23,6 mois en l’absence de chimiothérapie adjuvante. Cette stratégie est donc abandonnée par ses promoteurs faute d’avoir démontré son intérêt.

Chimiothérapie Bénéfices de la chimiothérapie de première ligne ●

Augmentation du taux de survie par cisplatine et pemetrexed versus cisplatine seul (12,1 mois vs 9,3 mois). Toutefois, aucune étude n’a comparé cisplatine seul aux soins de support.

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D’autres associations comprenant du cisplatine montrent des taux de réponses de 25 à 30 % comme cisplatine-gemcitabine (± bevacizumab) ou oxaliplatine-raltitrexed (non disponible en France) et peuvent être considérées comme des alternatives acceptables.

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Chaque patient doit bénéficier au moins des soins de support (grade 1A).

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Traitement de référence : |

la première ligne doit associer cisplatine et pemetrexed (grade 1B) (patient avec un PS compris entre 0 à 1).

le carboplatine peut être utilisé en cas de contre-indication documentée au cisplatine (avis d’experts) et en alternative au cisplatine en fonction du terrain et de l’âge : absence de différence de taux de contrôle, de survie sans progression ou survie globale.

L’utilisation de carboplatine + pemetrexed est possible chez les sujets âgés. Chez les patients tout venant, ce doublet seul ou associé au bevacizumab induit des médianes de survie sans progression et globale comparables avec celles obtenues avec une association à base de cisplatine dans les essais princeps (respectivement autour de 6,9/7 mois et 14 à 15,3 mois (sujets âgés et bevacizumab)).

Plusieurs options sont possibles (outre le doublet carboplatine/ pemetrexed), après discussion en RCP, pour les personnes âgées, en mauvais état général ou en cas d’insuffisance rénale contre-indiquant l’emploi du pemetrexed : |

monothérapie par pemetrexed (si clairance créatinine ≥ 50 mL/ min)

monothérapie par vinorelbine ou gemcitabine en cas d’insuffisance rénale (contre-indiquant l’utilisation de pemetrexed)

En raison de la faible efficacité de cette chimiothérapie, cette décision doit être prise en RCP et discutée avec le patient et sa famille (avis d’experts). Les patients devraient être inclus dans les essais de 1ère et de 2ème ligne.

Modalités d’administration de la chimiothérapie : début/durée ●

Lorsque la chimiothérapie est débutée sans délai (sans attendre l’apparition de symptômes) le temps avant progression symptomatique et la survie médiane sont prolongés (25 semaines vs 11 semaines et 14 mois vs 10 mois, NS).

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Il n’y a pas de données permettant de répondre à la question de la durée de la chimiothérapie.

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53 % des patients dans le bras cisplatine-pemetrexed ont reçu 6 cycles (1 à 12 cycles, 5 % des patients plus de 8 cycles).

Il n’y a pas d’argument démontrant un avantage à administrer plus de 6 cycles chez un patient stabilisé. La médiane du nombre de cycle était de 5 (1 à 10 cycles).

En comparaison avec le cancer bronchique non à petites cellules, il est recommandé d’arrêter la chimiothérapie en cas de progression, de toxicité (grade 3-4) ou de toxicité cumulative et d’arrêter la chimiothérapie après 6 cycles chez les patients répondeurs ou stables.

Traitement de maintenance : il n’est actuellement pas recommandé de mettre en place une chimiothérapie de maintenance.

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Amélioration de la médiane de survie sans progression (6,2 mois vs 3,2 mois) : étude d’un switch de maintenance avec la gemcitabine (1250 mg/m² J1, J8 pour un protocole de 3 semaines) vs soins de support après une 1ère ligne de chimiothérapie associant sels de platine et pemetrexed : pas de démonstration d’un allongement de la survie globale (étude NVALT).

Pas de bénéfice en survie sans progression ou en survie globale : étude d’une maintenance par pemetrexed ou BSC après sels de platine/pemetrexed (phase 2 CALBG).

Il n’y a donc pas d’indication à un traitement de maintenance dans le mésothéliome d’autant plus que la reprise du pemetrexed en 2ème ligne peut être efficace, a fortiori en cas d’intervalle libre prolongé au-delà de 3 à 6 mois (avis d’experts).

La chimiothérapie doit être arrêtée en cas de progression, de toxicité de grade 3-4 ou de doses cumulées toxiques (grade 1A) ou après un maximum de 6 cycles chez les patients répondeurs ou stabilisés (grade 2C).

Chimiothérapie de deuxième ligne ●

Les chimiothérapies comprenant la doxorubicine, le cyclophosphamide, l’oxaliplatine, le raltitrexed (non disponible en France) ou les analogues du platine seuls sont inefficaces.

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Des taux de réponses intéressants sont rapportés avec : |

l’association de carboplatine et pemetrexed

cisplatine, irinotécan et mitomycine C

pemetrexed en monothérapie a été comparé aux soins de support (essai de phase III randomisé) : amélioration du taux de réponse et du délai avant progression mais sans bénéfice de survie globale.

vinorelbine et gemcitabine montrent une efficacité en 1ère ligne et peuvent être discutés en 2ème ligne.

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Possible bénéfice d’une seconde ligne de chimiothérapie sur la survie ou la qualité de vie après échec d’une première ligne. Les données issues du suivi des patients traités en première ligne dans les essais randomisés suggèrent que la seconde ligne après cisplatine/pemetrexed peut augmenter la survie en comparaison avec les soins de support.

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Le pemetrexed en monothérapie semble plus efficace qu’une autre monothérapie de même qu’en association avec un sel de platine par rapport à un autre doublet avec un sel de platine.

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Les patients qui ont été améliorés (symptômes, réponse au traitement) avec une 1ère ligne de chimiothérapie à base de pemetrexed peuvent être traités par la même chimiothérapie (pemetrexed seul ou en association avec un sels de platine) en 2ème ligne (grade 2C).

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Pour les autres situations, les patients doivent être inclus dans les essais thérapeutiques, s’ils existent (grade 2C).

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La mise en place éventuelle d’une 2ème ligne doit être décidée en RCP.

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Lurbinectedine : données de l’essai clinique de phase II |

patients PS 0-1 : données intéressantes d’activité en 2ème ligne (taux de réponse 35 %, taux de contrôle tumoral 68 %, durée médiane de réponse de 5,3 mois, médiane de survie sans progression de 3,5 mois)

effets secondaires principaux hématologiques

pas de dossier d’ATU déposé (contrairement à l’indication CBPC)

essai de phase III débuté.

Biothérapies Immunothérapie par inhibiteurs des points de contrôle de la réponse immunitaire ●

En l’absence d’AMM, l’inclusion dans les essais cliniques est à recommander.

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Les mésothéliomes malins, notamment non épithélioïdes, peuvent exprimer PDL1 de manière importante.

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Le nivolumab et l’association nivolumab (anti PD1) + ipilimumab (anti CTLA4) ont été évalués chez des patients prétraités dans l’étude MAPS 2 conduite par l’IFCT avec des taux de réponse respectivement de 18,5 % et 25,9 %.

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Une RTU de 2ème ligne pour l’association nivolumab + ipilimumab vient d’être obtenue en France (la discussion de la prise en charge est en cours). A noter que 8,8 % des patients ont présenté une hyperprogression justifiant une évaluation précoce entre 4 et 6 semaines pour un switch précoce vers la chimiothérapie si une progression rapide est observée.

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La supériorité du doublet nivolumab + ipilimumab par rapport au doublet pemetrexed-cisplatine est confirmé dès la 1ère ligne avec un effet significatif sur la qualité de vie. Le bénéfice étant surtout important pour les formes sarcomatoïdes du fait de l’inefficacité dans ces formes de la chimiothérapie (mais dans cet essai les patients avec mésothéliome épithélioïde ou sarcomatoïde ont la même médiane de survie avec l’immunothérapie).

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Un enregistrement a été obtenu aux USA auprès de la FDA en 1ère ligne, un dossier enregistrement européen étant en cours d’instruction (une ATU de cohorte d’extension de 1ère ligne est ouverte depuis avril 2021 en France).

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Le pembrolizumab (anti PD1) a montré un taux de réponse de 20 % chez des patients porteurs de mésothéliomes prétraités (Phase II KEYNOTE 028) exprimant au moins 1 % de PDL1.

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En 2ème ligne, le pembrolizumab contre chimiothérapie au choix de l’investigateur est un échec avec une survie sans progression médiane de 2,5 mois et une survie globale de 10,7 mois non différentes de celles de la chimiothérapie (essai ETOP). Cependant 63 % des patients du bras chimiothérapie ont « bénéficié » d’un cross-over vers le pembrolizumab et la majorité des patients inclus étaient des patients réfractaires (progressifs sous la 1ère ligne) ou résistants (progressifs dans les 90 jours) (mêmes résultats observés dans l’essai MAPS2 pour les progressifs dans les 3 mois faisant suite à la ligne de pemetrexed (1L ou 2L).

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L’association de durvalumab à la chimiothérapie de référence (sels de platine-pemetrexed) en 1ère ligne est prometteuse (essai DREAM-3, australien) mais nécessite une validation de phase III, en cours via l’essai DREAM3R australo-américain.

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Le tremelimumab (anti CTLA4) ne semble quant à lui pas efficace.

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Les résultats de l’association pembrolizumab-doublet de sels de platine sont attendus pour la fin de l’année 2021 (Essai IND227-IFCT1901 du CCTG et de l’IFCT).

Thérapies ciblées ●

Peu d’études sont disponibles.

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Etude MAPS : bénéfice significatif de l’association du bevacizumab au doublet cisplatine-pemetrexed versus cisplatine-pemetrexed seul en 1ère ligne de chimiothérapie des mésothéliomes pleuraux malins, PS 0 à 2, non chirurgicaux

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le bevacizumab était utilisé à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines et poursuivi en maintenance seul jusqu’à intolérance ou progression (pas de maintenance par pemetrexed dans le bras contrôle).

le triplet montre un bénéfice significatif en survie sans progression et en survie globale (médiane de 18,8 mois) sans toxicité majeure ou inattendue.

Cette association bevacizumab + cisplatine-pemetrexed peut être utilisée en option après avis en RCP (ou RCP MESOCLIN/ MESONET), bien que le bevacizumab soit dans cette indication utilisée hors AMM et ne bénéficie pas d’une prise en charge par l’Assurance Maladie mais aucun refus de remboursement documenté n’est à noter depuis plus de 5 ans grâce au soutien des associations de patients et à la validation systématique en RCP.

Synthèse des recommandations : traitements systémiques ●

Standard : |

La chimiothérapie de référence du mésothéliome malin repose sur :

l’association cisplatine 75 mg/m² (ou carboplatine AUC=5 selon décision de RCP en fonction de l’âge, de l’état général ou de la fonction rénale) - pemetrexed 500 mg/m² administrée toutes les 3 semaines

avec une supplémentation vitaminique : – B12 (1000 μg par voie IM toutes les 9 semaines) et – B9 (350 à 1000 μg/jour) à débuter de préférence avant le début de la chimiothérapie.

100

6 cycles maximum, sans maintenance par le pemetrexed.

L’adjonction du bevacizumab à cette chimiothérapie à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines, suivie d’une maintenance par bevacizumab seul permet d’améliorer significativement la survie chez les patients âgés de moins de 75 ans, éligibles au bevacizumab (décision de RCP : indication hors AMM).

●

L’introduction précoce de la chimiothérapie dans les formes non résécables est préférable à une mise en route différée à l’apparition des symptômes chez les patients non symptomatiques au moment du diagnostic.

Options : après discussion en RCP : |

Une monothérapie par pemetrexed 500 mg/m² administrée toutes les 3 semaines avec supplémentation vitaminique B9-B12 ou par gemcitabine peut être proposée chez les patients âgés ou fragilisés (avis d’experts).

La vinorelbine en monothérapie hebdomadaire (30 mg/m² pendant 12 semaines) constitue une alternative à la polychimiothérapie, en cas d’insuffisance rénale contre-indiquant l’emploi du pemetrexed mais l’activité est illimitée avec des survies globales très médiocres.

En seconde ligne,

il n’y a pas de traitement validé. La reprise d’un schéma à base de pemetrexed voire d’un doublet pemetrexed-sels de platine peut être envisagée en cas d’intervalle libre prolongé (>3 mois) (consensus d’experts et données de 2ème ligne essai MAPS).

une chimiothérapie par le pemetrexed, la vinorelbine, la gemcitabine, peut être considérée comme une alternative.

l’immunothérapie par doublet nivolumab-ipilipumab bénéficie d’une RTU en 2ème/3ème ligne.

Critères d’évaluation de l’efficacité de la chimiothérapie ●

L’activité du traitement peut être évaluée sur des critères cliniques (symptomatologie, qualité de vie), d’imagerie (scanner et PET) ou de survie (temps jusqu’à progression et survie globale). L’évaluation de la réponse par thoracoscopie n’est pas validée.

Evaluation par imagerie ●

La radiographie pulmonaire n’est pas une méthode valable d’évaluation de la réponse.

●

En raison de l’atteinte tumorale pleurale circonférentielle, les critères OMS et RECIST ne sont pas adaptés. Il est proposé d’utiliser les critères RECIST modifiés pour le mésothéliome afin d’évaluer la réponse.

●

L’évaluation de la réponse à la chimiothérapie est basée sur la mesure unidimensionnelle de l’épaississement tumoral perpendiculairement à la paroi thoracique ou au médiastin en deux endroits, ceci à 3 niveaux différents sur le scanner, repérables par le niveau de division de bronches importantes.

●

Un scanner doit être réalisé pour l’évaluation du mésothéliome. Si un patient a bénéficié d’une pleurodèse, un nouveau scanner devrait être réalisé avant de débuter la chimiothérapie afin de mieux évaluer la réponse (recommandation, grade 1B).

101

Evaluation par le PET ●

La contribution de cette technique d’imagerie récente à l’évaluation du mésothéliome reste encore à valider par des essais cliniques.

Survie ●

La survie globale est le seul critère valable pour évaluer le bénéfice d’un traitement systémique.

Qualité de vie ●

Il est recommandé de prendre en compte la qualité de vie et le contrôle des symptômes pour évaluer le bénéfice clinique (efficacité/tolérance) apporté à cette maladie de mauvais pronostic pour laquelle l’impact du traitement n’est pas clairement démontré.

●

Aucun score d’évaluation de la qualité de vie n’est recommandé en dehors de la version modifiée de Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) qui est bien adaptée à cette pathologie.

Prise en charge des symptômes ●

Le MPM correspond souvent à une importante masse tumorale : une étude de 53 patients porteurs de mésothéliome recevant une chimiothérapie avec cisplatine et gemcitabine a montré qu’ils avaient un score moyen au questionnaire de qualité de vie EORTC qui dépassait les scores du cancer bronchique pour les manifestations suivantes : fatigue, dyspnée, douleur, insomnie, toux et anorexie.

Prise en charge de la douleur ●

La douleur est souvent complexe, nociceptive, neurologique et inflammatoire.

●

L’utilisation d’une échelle visuelle analogique permet d’améliorer la prise en charge de la douleur (recommandation, grade 1C).

●

Si le patient présente un retentissement cognitif en raison de la douleur ou de la progression de la maladie, la douleur peut être évaluée par une échelle d’étude comportementale (Doloplus) (recommandation, grade 1C).

●

La prise en charge de la douleur doit suivre les principes du traitement de la douleur cancéreuse (recommandation, grade 1C).

●

Toutefois, en raison de la nature complexe de la douleur dans le mésothéliome, l’ajout d’anesthésiques aux opiacés est parfois nécessaire. Dans les cas de douleurs réfractaires aux thérapeutiques usuelles, l’avis d’un spécialiste de la douleur doit être demandé (recommandation, grade 1C).

●

Certaines techniques de neuro-ablation peuvent s’avérer nécessaires, après avis spécialisé, et évaluation prudente des risques et bénéfices (grade 2C).

●

La radiothérapie palliative peut être proposée pour le traitement des nodules tumoraux douloureux (grade 2C).

102

Prise en charge de la dyspnée ●

Les ponctions pleurales itératives peuvent être évitées si une pleurodèse est effectuée précocement et avant que les pleurésies ne se cloisonnent et/ou que le poumon soit incapable de se ré-expandre (recommandation, grade 1C).

●

Les ponctions répétées ou le drainage thoracique, peuvent parfois représenter le meilleur moyen de prendre en charge ces pleurésies chez les patients fragiles (grade 2C).

●

La pleurodèse est utile pour prévenir la récurrence de la pleurésie et doit être proposée systématiquement, sauf lorsqu’une pleurectomiedécortication est envisagée. L’utilisation du talc stérile est préférée aux autres agents (recommandation, grade 1A). Elle est plus efficace lorsqu’elle est réalisée précocement dans l’évolution de la maladie (recommandation, grade 1C) mais ne doit pas être effectuée avant les biopsies pour le diagnostic (grade 1A).

●

Un talcage en suspension par l’intermédiaire d’un drain peut également être discuté dans certaines situations. En cas d’échec de la symphyse, un drainage à demeure par cathéter pleural tunnelisé peut être mis en place (pleurX).

●

De faibles doses de morphine orale peuvent être utiles en réduisant la sensation de dyspnée ainsi que l’anxiété associée (grade 1A).

●

L’oxygène peut être utile dès lors qu’une désaturation est mise en évidence (grade 1A).

Prise en charge de la détresse psychologique ●

Les patients porteurs de MPM peuvent manifester de l’angoisse, une dépression ou adopter une attitude stoïque et résignée.

●

Un soutien peut être fourni par les personnels soignants, infirmiers, psychologues, services de psychiatrie ou des associations pour les patients victimes de l’amiante (recommandation, grade 1C).

Prise en charge d’autres symptômes ●

Des mesures simples sont proposées à visée palliative (avis d’experts).

●

La toux peut répondre aux antitussifs tels que la codéine ou la pholcodine. Il est important d’éliminer ou traiter les comorbidités comme l’infection thoracique ou l’insuffisance cardiaque.

●

L’anorexie, la perte de poids et la fatigue constituent le syndrome anorexie/cachexie souvent constaté dans la maladie cancéreuse. Il faut veiller à une alimentation énergétique, répartie en repas fréquents ; traiter une candidose œsophagienne si nécessaire, éviter la déshydratation, la constipation.

●

La dysphagie peut être induite par une compression œsophagienne par la tumeur. Un stent œsophagien peut réduire la dysphagie en rapport avec la compression extrinsèque tumorale mais une gastrostomie d’alimentation peut s’avérer parfois nécessaire.

●

L’ascite se développe en raison de l’extension tumorale à travers le diaphragme dans la cavité péritonéale. Les ponctions permettent de réduire l’inconfort mais doivent être répétées. Un drain implanté peut être utilisé.

103

●

La constipation est la conséquence de l’inactivité, de la faible prise alimentaire et des effets secondaires des opiacés. Des laxatifs peuvent être prescrits préventivement et régulièrement. Ce signe peut suggérer une extension de la tumeur à travers le diaphragme dans la cavité péritonéale.

●

Les vomissements peuvent survenir en tant qu’effets secondaires de la chimiothérapie et répondent aux anti-émétiques. Ils peuvent aussi être liés aux opiacés et nécessiter un changement d’analgésique.

Rôle du médecin établissant le diagnostic du mésothéliome ●

Le mésothéliome pleural est reconnu en maladie professionnelle en cas d’exposition à l’amiante : tableau MP 30 du régime général et tableau MP 47 du régime agricole.

●

Dans les tableaux MP 30 et MP 47, il s’agit du syndrome D avec un délai de prise en charge théorique de 40 années, sans durée d’exposition.

●

Les mésothéliomes pleuraux, péricardiques et péritonéaux ont le même intitulé dans les deux tableaux des maladies professionnelles.

●

Une consultation de pathologie professionnelle non obligatoire peut aider à établir une reconnaissance en sachant que la liste des travaux décrits dans les tableaux est indicative et non limitative : Consultation

Responsable

Téléphone

CHU de Besançon

Dr JACOULET Pascale

03.81.47.99.99

CHU de Dijon

Dr FOUCHER Pascal

03.80.29.37.72

Centre Georges-François Leclerc

Dr FRAISSE Cléa

03.80.73.75.28

CHRU de Nancy

Dr THAON Isabelle

03.83.15.71.69

CHU de Reims - Hôpital Robert Debré

Pr DESCHAMPS Frédéric

03.26.78.89.33

Hôtel Dieu, AP-HP (Paris)

Pr LEGER Damien 01.42.34.86.07 Pr BENSEFA-COLAS Lynda 01.42.34.86.08

CHIC (Créteil)

Pr. PAIRON Jean-Claude

01.57.02.01.04

Avicenne, AP-HP (Bobigny) Dr GUILLON François

01.48.95.51.36

Raymond Poincaré (Garches)

Dr DURET Clément

01.71.14.49.40

Fernand Vidal (Paris)

Dr GARNIER Robert

01.40.05.41.92

HU de Strasbourg

Dr NISAND Gabriel

03.88.11.64.66

●

La déclaration est à faire sur certificat en double exemplaire avec les coordonnées complètes et l’immatriculation du patient, certificat adressé par le patient au médecin conseil service AT-MP. Le formulaire administratif de AT ou MP n’est pas indispensable. La nature de la maladie est indiquée après en avoir averti le patient. Le patient doit être enregistré dans le Programme National de Surveillance des Mésothéliomes (PNSM) dans les départements où il est en place et éventuellement enregistré dans un registre de cancers s’il existe.

104

●

Un double du compte-rendu MESOPATH sera communiqué au médecin conseil de la caisse et au FIVA par l’assistante sociale.

Rôle du patient ●

Le patient possède le double du certificat initial, les pièces principales de son dossier (compte-rendu anatomo-pathologique de MESOPATH) pour présentation lors de la consultation auprès du médecin conseil puis éventuellement auprès d’un médecin spécialiste consultant.

●

Il reçoit si nécessaire à son domicile l’enquêteur administratif pour établir le récapitulatif professionnel et retrouver l’exposition.

●

Il peut et doit demander un dossier auprès du FIVA, le fond d’indemnisation des victimes de l’amiante, créé en 2000 (www.fiva. fr). Le FIVA indemnise les patients exposés ou non en complément des régimes sociaux, quelle que soit l’exposition professionnelle ou environnementale et quelle que soit la protection sociale du patient. Un numéro vert est mis à disposition : 0800 500 200.

●

Il peut avoir recours à l’assistance des associations de malades (ANDEVA) et demander l’aide sociale et financière de la Ligue contre le Cancer.

Rôle de la Caisse ●

A réception du certificat, la caisse a trois mois pour statuer sur le caractère professionnel et rendre sa décision ; elle peut décider de prendre l’avis du Comité Régional de Reconnaissance des Maladies Professionnelles (CRRMP).

●

Elle assure l’enquête sur le risque professionnel auprès du patient, du médecin du travail, de l’environnement professionnel. Une exposition même ponctuelle à l’amiante, est suffisante pour admettre l’origine professionnelle du mésothéliome.

●

Le médecin conseil, après avis éventuel auprès d’un médecin spécialiste consultant, établit une prestation sous forme d’une IPP dont le taux dépend des symptômes et de la thérapeutique, le taux initial étant entre 70 et 100 %.

Modalités interactives du suivi et dépistage post-professionnel « AMIANTE » D’après les recommandations de l’HAS : avril 2010 ●

Délivrance par les organismes de protection sociale d’une prise en charge post-professionnelle.

●

Information complète permettant en toute connaissance de cause de réaliser ou non les examens proposés.

●

Pas de bénéfice médical démontré à effectuer un dépistage par l’examen TDM thoracique des pathologies malignes (telle le mésothéliome) chez les sujets ayant été exposés à l’amiante. Toutefois, compte tenu du droit du sujet exposé à l’amiante de connaître sont état de santé et de l’existence de dispositifs de réparation, un examen TDM thoracique est proposé dans le cadre du suivi post-professionnel (SPP) selon les modalités fixées par les recommandations.

105

●

Premier scanner si durée d’exposition cumulée minimale d’un an avec latence minimale de 30 ans ou 20 ans si exposition forte, puis périodicité de 5 ans.

●

Prise en charge possible d’une visite médicale en cas d’apparition de signes cliniques respiratoires intercurrents.

●

Bénéfice médico-légal et social immédiat d’une reconnaissance quelles que soient les lésions retrouvées, bénignes ou malignes, et apport d’une meilleure connaissance du rôle pronostic éventuel des plaques pleurales vis-à-vis du mésothéliome.

●

Si une surveillance doit être réalisée, l’examen approprié est le scanner.

106

●

Situation très fréquente : |

dans 30 à 50 % des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) (majoritairement des adénocarcinomes plutôt que des carcinomes épidermoïdes)

dans 70 à 80 % des cancers bronchiques à petites cellules (CBPC).

●

Impact sur la survie globale et la qualité de vie.

●

Examens paracliniques : |

IRM cérébrale : en cas de lésion unique ou multiples accessibles à un traitement local à une chirurgie et/ou à une radiothérapie stéréotaxique.

TDM cérébrale : elle peut suffire en cas de métastases cérébrales multiples non accessibles à une chirurgie et/ou à une radiothérapie stérotaxique.

Prise en charge spécifique ●

Selon : |

l’histologie et la biologie moléculaire : CBNPC (présence de mutations ou non) et CBPC

le nombre de métastases cérébrales

leurs caractéristiques cliniques et radiologiques : présence de symptômes, aspect kystique, méningite carcinomateuse associée

l’état général

l’espérance de vie :

la situation clinique :

oligométastatique : le cerveau est le seul site métastatique – synchrone (tumeur bronchique primitive en place) – métachrone (tumeur primitive traitée) et le délai par rapport à la prise en charge initiale

multimétastatique.

107

Index pronostique pour les CBNPC : Lung-molGPA ●

Objectif : évaluer le pronostic des patients avec des métastases d’un CBNPC.

●

Etabli à partir de 2186 patients atteints d’un CBNPC traités entre 2006 et 2014.

●

Il prend en compte la présence d’une mutation EGFR ou d’un réarrangement ALK pour les adénocarcinomes. Score

0,5

Âge

≥ 70 ans

<70 ans

KPS

<70 ans

90-100

Métastases extra-crâniennes

oui

non

Nombre de métastases cérébrales

1-4

Statut oncogénique

Pas d’altération EGFR ou ALK

Altération EGFR ou ALK

Valeur du score Lung-molGPA

0-1

Non ADK ADK

Médiane de survie globale (mois)

1,5-2,5

2,5-3,5

3,5-4

Tout

5,3

9,8

12,8

9,2

6,9

13,7

26,5

46,8

15,2

Moyens thérapeutiques Chirurgie ●

Elle doit permettre l’exérèse radicale de la lésion, idéalement avec une marge de sécurité, avec une préservation fonctionnelle satisfaisante.

●

La résécabilité est décidée par un neurochirurgien.

●

Elle doit être systématiquement discutée : |

en cas de lésion cérébrale unique, notamment en situation métachrone

pour des lésions de grande taille pour lesquelles un traitement combiné par chirurgie + radiothérapie est préférable à une radiothérapie stéréotaxique seule

en cas de lésion menaçante ou symptomatique, notamment au niveau de la fosse cérébrale postérieure.

●

Elle peut également être discutée en cas de lésion kystique.

●

Il est recommandé de réaliser :

108

une exérèse en bloc, en utilisant des outils de repérage tridimensionnel (neuronavigation, échographie...)

des biopsies des berges

une IRM ou à défaut un scanner de contrôle dans les 48 heures suivant la chirurgie

une recherche d’anomalie moléculaire ciblable et une recherche du statut PDL-1.

Radiothérapie ●

●

Technique à privilégier : radiothérapie stéréotaxique : |

technique d’irradiation de haute précision (inframillimétrique) consistant à délivrer de fortes doses dans un petit volume, avec un gradient de dose, tout en limitant l’irradiation des tissus sains

peut être réalisée en 1 ou plusieurs fractions (1 à 10)

elle peut être le traitement exclusif de la ou des métastase(s) :

classiquement indiquée pour les lésions de moins de 3 cm mais peut être réalisée pour des lésions plus volumineuses au cas par cas

classiquement indiquée jusqu’à 4 lésions synchrones mais un nombre supérieur peut être envisagé au cas par cas chez les patients en bon état général, a fortiori avec un score Lung-mol GPA de 3 à 4 (à discuter en RCP)

l’irradiation panencéphalique en complément de la stéréotaxie n’est pas recommandée.

elle peut être aussi utilisée comme traitement adjuvant après neurochirurgie

surveillance par IRM tous les 3 mois les 2 premières années puis tous les 6 mois.

Quand la radiothérapie stéréotaxique n’est pas possible : radiothérapie panencéphalique : |

2 schémas sont principalement utilisés :

30 Gy en 10 fractions (schéma classique)

37,5 Gy en 15 fractions (schéma optimisé pour diminuer le risque de complications tardives).

l’épargne hippocampique est une technique qui a montré son intérêt pour la diminution des troubles cognitifs liés à l’irradiation encéphalique totale (IET). Elle peut être envisagée en cas d’IET chez des patients oligométastatiques, en bon état général.

Traitement systémique ●

La chimiosensibilité des métastases cérébrales est documentée, les molécules passant la barrière hémato-encéphalique étant à privilégier.

●

La place du traitement systémique dans la prise en charge des métastases cérébrales est augmentée grâce à l’arrivée des thérapies ciblées chez les patients avec addiction oncogénique puis de l’immunothérapie.

●

Le traitement local de la métastase cérébrale est à privilégier en premier lorsqu’il est possible, mais le traitement systémique est parfois la seule thérapeutique de prise en charge des métastases cérébrales.

●

L’ordre de réalisation de ces séquences thérapeutiques dépendra de leur accessibilité et des symptômes neurologiques.

109

●

Le traitement systémique correspond à celui de la prise en charge des stades IV (Cf. références CBNPC stades IV, page 41 et CBPC stade IV, page 16).

CBNPC sans altération ciblable : situation oligométastatique (cerveau : seul site métastatique)

(1)

(1) Cf. page 111.

110

CBNPC sans altération ciblable : situation multi-métastatique (existence d’autres sites métastatiques que le cerveau)

CBNPC avec mutation EGFR : prise en charge inaugurale

111

CBNPC avec mutation EGFR et progression sous TKI

CBNPC avec réarrangement ALK

112

CBPC

113

114

●

20 à 40 % des patients présentent des métastases osseuses au diagnostic ou au cours de l’évolution d’un cancer du poumon.

●

Ce sont le plus souvent des métastases multiples (80 %) plutôt que solitaires (20 %).

●

Elles peuvent atteindre tous les segments osseux mais les sites les plus concernés sont : |

le rachis : 40 % dont le rachis dorsal (20 %) ou lombaire (15 %), les localisations cervicales (5 %)

les os longs : 32 % (prédominance sur le fémur)

le gril costal : 18 %

le bassin : 10 %

●

Les métastases osseuses réduisent significativement la médiane de survie des cancers broncho-pulmonaires par rapport à des métastases extra-osseuses (à l’inverse des cancers du sein).

●

Facteurs de risques de développer des métastases osseuses :

●

sexe masculin

taille tumorale >2 cm

nombre élevé de sites métastatiques

envahissement ganglionnaire

présence d’une mutation EGFR.

Les patients atteints de métastases osseuses sont à risque élevé de survenue de complications osseuses (Skelatal Related Events (SRE) ou Evènements Osseux (EO)) : |

recours à une radiothérapie palliative à visée antalgique ou décompressive (50 à 70 %)

survenue d’une fracture pathologique (7 à 35 %)

recours à une chirurgie orthopédique préventive ou pas (5 à 9 %)

survenue d’une compression médullaire (1 à 15 %). La survenue d’une hypercalcémie ne fait plus partie de la définition des EO en raison de son étiologie parfois paranéoplasique et des possibilités thérapeutiques.

●

Plus de 50 % des patients atteints de CBNPC métastatiques à l’os sont victimes d’un EO soit inaugural, soit au cours de l’évolution s’ils ne reçoivent pas un traitement spécifique à visée osseuse.

115

●

La plupart des EO sont responsables d’une restriction de la mobilité voire d’un alitement et d’une impotence fonctionnelle avec les risques de complications de décubitus. Il s’ensuit une altération de la qualité de vie et des surcoûts importants pouvant compromettre à court terme le pronostic vital.

●

La prise en charge des métastases osseuses nécessite une prise en charge multidisciplinaire dans la mesure du possible avec les spécialistes concernés (neurochirurgien, chirurgien orthopédique, radiothérapeute, oncologue, rhumatologue, médecin de la douleur, radiologues interventionnels...).

●

Les scanners doivent être lus en fenêtre osseuse au bilan initial et au cours des bilans programmés pour l’évaluation de la réponse.

●

Trois règles d’évaluation : |

progression en cas d’augmentation de l’ostéolyse et/ou de l’envahissement des parties molles adjacentes

réponse en cas d’apparition d’une zone d’ostéocondensation (diminution en taille de l’ostéolyse) sur une zone lytique et/ou diminution de l’atteinte des parties molles

impossibilité de conclure en cas d’apparition d’une zone d’ostéocondensation sur une zone initialement normale (ce peut être la réponse d’une métastase occulte).

●

L’IRM du rachis complet devrait être réalisée en cas d’atteinte vertébrale, notamment à la recherche d’une épidurite.

●

La TEP-TDM est un bon examen pour cartographier les métastases osseuses ostéolytiques du cancer du poumon. |

Pas de TEP-TDM au bilan initial pour une tumeur déjà connue comme étant métastatique.

Exploration au minimum des fémurs pour ne pas méconnaitre les métastases des membres inférieurs. En cas de douleur distale, élargissement à l’ensemble des membres inférieurs sur demande du praticien.

Les facteurs de croissance gênent l’évaluation de la réponse osseuse en TEP-FDG car augmentent l’hypermétabolisme. Pas de TEP-FDG dans les 15 jours qui suivent le GCSF. L’immunothérapie et les biphosphonates peuvent augmenter l’hypermétabolisme.

La diminution de l’activité métabolique sur tous les sites signe la réponse tumorale.

Une lésion osseuse unique en TEP-TDM ou en scintigraphie osseuse doit faire l’objet d’une image centrée (IRM) et d’un avis spécialisé.

●

La scintigraphie osseuse au Technetium est optionnelle au bilan initial.

●

Elle n’est pas indiquée si une TEP-FDG a déjà été réalisée car elle est moins performante.

116

●

La scintigraphie osseuse aux biphosphonates est une méthode pour explorer l’ensemble du squelette. Elle est largement disponible et induit une faible irradiation (4 mSv environ). Elle détecte les métastases osseuses plus précocement que les radiographies conventionnelles (2-18 mois avant). Classiquement, on considère que sa sensibilité est bonne surtout pour les métastases ostéocondensantes, mais que sa spécificité est médiocre pour le diagnostic des métastases osseuses ostéolytiques.

●

Les faux négatifs de la scintigraphie osseuse (10-20 % selon les séries) sont essentiellement liés à des lésions ostéolytiques très agressives sans réaction ostéoblastique associée, comme c’est le cas après une radiothérapie et pour des cancers broncho-pulmonaires, du rein ou de la thyroïde.

●

Phénomène de « flare up » en scintigraphie osseuse (également décrit en TEP-TDM) : Pour certaines lésions initialement très lytiques, on peut assister, alors que la chimiothérapie est efficace, à une augmentation de la fixation due à la reconstruction osseuse concomitante à la disparition du tissu tumoral, et à l’apparition de nouveaux foyers de fixation. Les foyers d’hyperfixation apparemment supplémentaires correspondent en réalité à des lésions pré-existantes passées inaperçues en raison de l’absence de réaction ostéoblastique. Cette accentuation des hyperfixations concernerait 15 à 30 % des patients et disparait en 6 mois. Les patients dont la scintigraphie osseuse montre un « flare » ont un pronostic analogue à ceux dont la scintigraphie objective une amélioration sans flare. Pour le clinicien, le « flare » ne doit pas être assimilé à une progression métastatique ni faire modifier le traitement. Au-delà de 6 mois, l’accentuation des foyers pré-existants, et/ou l’apparition de nouveaux foyers sur la scintigraphie osseuse signent une progression métastatique. Dans tous les cas, en l’absence de nouvelle douleur osseuse, la réalisation d’une scintigraphie osseuse systématique au cours du suivi n’est pas indiquée.

●

Les biopsies de métastases osseuses guidées par imagerie peuvent permettre un diagnostic histologique et moléculaire à condition d’être décalcifiées à l’EDTA. Les lésions osseuses très lytiques avec une extension aux parties molles permettent un diagnostic histologique et de biologie moléculaire de qualité sans nécessité de décalcification.

117

●

Un traitement systémique est recommandé en cas de métastases multiples : inhibiteurs de la résorption osseuse.

●

Si le nombre de sites métastatiques est ≤ 2, des traitements locaux ayant pour buts de détruire la tumeur, stabiliser la fracture et de réduire la douleur sont utilisables : |

la radiothérapie

la cimentoplastie et les techniques ablatives

la chirurgie.

Chimiothérapie et thérapies ciblées ●

Il n’y a pas d’argument pour une différence d’efficacité des protocoles actuels de chimiothérapie sur les métastases osseuses des cancers bronchiques.

Thérapies ciblées ●

La réponse des métastases osseuses aux inhibiteurs de l’EGFR (erlotinib, gefitinib) semble être facteur prédictif de bonne réponse au traitement.

●

L’allongement du délai de survenue d’une complication osseuse grâce aux TKI est illustré par un « bone flare » qui correspond à une réponse carcinologique.

●

Une amélioration des symptômes osseux est constatée.

●

La combinaison d’un anti-EGFR et d’un biphosphonate s’accompagne : |

de moins d’évènements osseux (SRE)

d’une amélioration de la qualité de vie

d’une amélioration de la survie sans progression (mais pas en survie globale).

Immunothérapie ●

Efficacité des inhibiteurs de checkpoint immunitaires (ICIs) dans le contrôle des métastases viscérales dans plusieurs tumeurs malignes. Mais peu de données chez les patients atteints de métastases osseuses.

●

La présence de métastases osseuses influence négativement l’efficacité de l’immunothérapie dans les CBNPC, indépendamment de l’histologie tumorale, du PS, de métastases concomittantes dans le foie ou le cerveau, ou d’une radiothérapie palliative antérieure dans l’os.

●

Pas de signaux d’augmentation de la toxicité et absence de modification d’efficacité pour une association des ICIs et des inhibiteurs de résorption osseuse.

118

Inhibiteurs de la résorption osseuse ●

Utilisés de façon complémentaire aux autres traitements.

●

L’utilisation d’un anti-résorptif osseux permet :

●

une diminution du risque de survenue d’EO

un allongement du délai de survenue d’EO

une amélioration de la survie globale

une amélioration de la qualité de vie

une diminution des douleurs.

Il est recommandé de débuter un traitement par anti-résorptif dès la découverte d’une métastase osseuse par (à initier si l’espérance de vie est supérieure à 3 mois) : |

●

biphosphonates (acide zolédronique)

4 mg par perfusion mensuelle intra-veineuse d’au moins 15 min

hydratation le jour et le lendemain de l’injection

posologie à adapter à la fonction rénale (contre-indication en cas de clairance <30 mL/min). Le syndrome pseudo-grippal peut être prévenu par le paracétamol le jour et le lendemain de l’administration de l’inhibiteur de la résorption osseuse.

ou anticorps monoclonal anti-RANK-ligand (dénosumab)

120 mg mensuel par voie sous-cutanée

pas d’adaptation posologique à la fonction rénale

supplémentation systématique en calcium et vitamine D.

Sauf urgence, il est recommandé avant mise en route du traitement antirésorptif de réaliser : |

une évaluation bucco-dentaire par un spécialiste avec un panoramique dentaire en raison du risque d’ostéonécrose de la mâchoire puis une évaluation semestrielle

une évaluation de la fonction rénale (prudence lors d’association avec d’autres traitements néphrotoxiques) ainsi que la recherche d’une carence en vitamine D

un apport régulier en calcium (1 g/j) et vitamine D (100.000 UI/3 mois) (Cf. Recommandations de la société Française de Stomatologie, Chirurgie Maxillo-Faciale et Chirurgie Orale, juillet 2013).

●

Le traitement sera poursuivi pendant au moins 2 ans puis réévalué au cas par cas.

Radiothérapie ●

●

Techniques utilisées : |

radiothérapie conformationnelle en 3D

radiothérapie en conditions stéréotaxiques.

Il est recommandé de faciliter l’inclusion dans les essais cliniques.

119

Traitement de la douleur ●

La radiothérapie constitue le premier traitement des métastases osseuses douloureuses non compliquées, résistantes aux traitements antalgiques médicamenteux et non accessibles à un geste de radiologie interventionnelle.

●

L’objectif est palliatif, l’efficacité attendue est de 3 à 6 mois.

●

Plusieurs modalités peuvent être proposées :

●

30 Gy en 10 fractions

24 Gy en 6 fractions

20 Gy en 5 fractions

8 Gy en séance unique (effets secondaires aigus potentiellement sévères et tardifs). L’étalement des doses améliore la survie sans progression et le contrôle local à 12 mois sans différence sur la fonction motrice.

La qualité et le contrôle du positionnement du patient lors de la séance de radiothérapie est importante.

Prévention de la morbidité de la métastase osseuse ●

Lorsqu’un os long présente un risque de fracture pathologique marqué, la radiothérapie et la chirurgie sont à discuter.

●

Le score de Mirels permet d’orienter la décision de prise en charge :

Score

Localisation de la lésion

Taille de la lésion

Type de lésion

Douleur

membre supérieur

<1/3 de la corticale

condensante

légère

membre inférieur

1/3 à 2/3 de la corticale

mixte

modérée

région trochantérienne

>2/3 de la corticale

lytique

handicapante

●

L’addition de point (1 à 3) pour les 4 items définit un score compris entre 3 et 12 points.

●

3 attitudes thérapeutiques sont proposées :

120

score ≤ 7 : radiothérapie

score = 8 : discussion en RCP

score ≥ 9 : chirurgie prophylactique.

121

Métastase vertébrale avec compression médullaire ●

La prise en charge repose sur une irradiation exclusive en urgence ou adjuvante après geste neurochirurgical.

●

Une aide à la décision peut être apportée par le score de Rades en définissant 3 groupes pronostiques du taux de maintien ambulatoire après radiothérapie :

Facteurs pronostiques du statut ambulatoire après radiothérapie

Type de primitif

Sein

Prostate

Myélome/lymphome

CBNPC

CBPC

Cancer de primitif inconnu

Intervalle entre le diagnostic de la tumeur et la compression vasculaire Métastases viscérales lors de la radiothérapie Fonction motrice avant la radiothérapie

Rein

Colorectal

Autres

<15 mois

>15 mois

Oui

Non

Ambulatoire sans aide

Ambulatoire avec aide

Non ambulatoire

Paraplégique

1-7 jours

8-14 jours

>14 jours

Délai de survenue du déficit moteur avant la radiothérapie ●

Score

La somme des facteurs pronostiques permet de définir 3 groupes pronostiques : |

122

de 21 à 28 points : groupe I

faible taux de maintien ambulatoire

pas de bénéfice de la chirurgie

dose proposée (ou habituellement recommandée) de 8 Gy en 1 fraction.

de 29 à 37 points : groupe II

taux de maintien ambulatoire intermédiaire

pas de bénéfice significatif de la laminectomie

dose proposée : 20 Gy en 5 fractions ou 30 Gy en 10 fractions, avec ou sans chirurgie.

de 38 à 44 points : groupe III

fort taux de maintien ambulatoire

excellent résultat sans chirurgie

dose proposée : 20 Gy en 5 fractions ou 30 Gy en 10 fractions.

Traitement adjuvant post-opératoire ●

A réaliser en traitement de la maladie microscopique et sur le syndrome algique.

●

A débuter entre 15 jours et 3 semaines après le geste opératoire, sur peau cicatrisée.

●

La radiothérapie post-opératoire réduit le risque de récidive locale.

●

Le schéma habituellement recommandé en situation post-opératoire est de 30 Gy en 10 fractions.

●

Le traitement par dose unique de 8 Gy est une option à discuter, pour les os longs ou lorsque les organes à risque peuvent être exclus des champs de traitement, pour des sujets à faible espérance de vie ou difficile à mobiliser.

Cas particulier des situations oligo-métastatiques : radiothérapie stéréotaxique à visée « ablative » ●

Indication rare et à valider en RCP : en cas de métastases osseuses limitées en taille et en nombre (1 à 3 sites), de volume bien délimité en imagerie, en l’absence de localisation secondaire viscérale et en situation carcinologique stabilisée.

●

Les contre-indications reconnues sont la compression médullaire symptomatique, l’instabilité vertébrale, une radiothérapie métabolique, une radiothérapie de moins de 3 mois, une espérance de vie de moins de 3 mois, un rétrécissement du canal médullaire >25 %, une distance tumeur-cordon <5 mm.

●

La technique stéréotaxique est validée pour le rachis et les autres localisations. Pour les localisations oligo-métastatiques extra-rachidiennes, un traitement normo-fractionné étalé peut être proposé à dose pseudocurative.

Radiologie interventionnelle ●

Le traitement local percutané fait partie de l’arsenal thérapeutique des métastases osseuses du cancer broncho-pulmonaire au côté du traitement médical, de la radiothérapie et/ou de la chirurgie.

●

L’objectif du traitement percutané sera soit : |

curatif en associant une technique d’ablation à une méthode de consolidation

palliatif en utilisant l’une ou l’autre technique selon la périodicité des douleurs (ablation pour les douleurs inflammatoires nociceptives, consolidation pour les douleurs mécaniques).

123

La cimentoplastie ●

La cimentoplastie de lésions ostéolytiques rachidiennes ou périphériques symptomatiques permettrait un contrôle durable des douleurs dans 60 à 85 % des cas. Il s’agit de la mise en place d’un polymère de vinyle (polyméthacrylate de méthyle) qui va se solidifier en quelques minutes au sein de la lyse tumorale intra-osseuse. Ce polymère est injecté sous contrôle fluoroscopique continu (et/ou scannographique) à l’aide d’un trocard de vertébroplastie positionné par voie percutanée.

●

Presque toutes les localisations douloureuses du squelette peuvent être traitées. Les indications les plus fréquentes concernent les localisations vertébrales selon 3 méthodes : |

la vertébroplastie : consolidation par injection de ciment

la kyphoplastie : restauration de la hauteur vertébrale par gonflement d’un ballon dans lequel le ciment est injecté (pas de bénéfice clinique sur les douleurs ou la qualité de vie donc rarement indiqué chez les patients métastatiques)

la vertébroplastie avec implant (type stent ou ballon poreux) : meilleur ancrage du ciment.

●

La décision de réaliser un geste de radiologie interventionnelle sera prise, en concertation avec les radiologues interventionnels, en RCP. La lésion osseuse devra avoir été authentifiée comme responsable des signes cliniques par la conjonction de l’interrogatoire, de l’examen clinique et des données de l’imagerie.

●

Principales indications de la cimentoplastie : |

mauvais contrôle de la douleur par le traitement antalgique médicamenteux

complication ou mauvaise tolérance du traitement par opiacés

alternative à d’autres techniques inefficaces ou non indiquées dans la prise en charge palliative (contre-indication opératoire, impossibilité de ré-irradiation)

visée antalgique et de stabilisation en alternative à un traitement chirurgical beaucoup plus lourd ou en association à une radiothérapie antalgique

consolidation préventive en cas de lésion fragilisante dans des zones à risques (localisation cervicale, charnière thoraco-lombaire, toit du cotyle).

●

Une diminution significative des douleurs est observée dans environ 80 % des cas et la stabilisation de la lésion peut être obtenue même si le comblement de la lésion n’est pas complet.

●

La principale complication redoutée est la fuite de ciment, les complications hémorragiques et infectieuses sont rares.

●

Un bilan de la coagulation et une gestion des anticoagulants ou antiagrégants est à organiser avant le geste. La présence d’un site infectieux sur le point de ponction ou un sepsis d’origine indéterminée et/ou non contrôlé constitue une contre-indication au geste.

124

●

La cimentoplastie n’a pas pour objectif le contrôle local de la tumeur, même s’il existe un effet exothermique local lors de la polymérisation du ciment.

●

Elle peut être combinée aux autres techniques d’ablation percutanées et s’adresse à toutes les localisations, plus particulièrement le bassin et les vertèbres, à l’exception des lésions pré-fracturaires d’os longs en zone portante. Lorsque les lésions sont très volumineuses ou qu’elles touchent par contiguïté davantage les tissus mous adjacents que l’os lui-même, le recours à un traitement d’ablation percutanée est alors préférable.

Le vissage percutané ●

Le vissage percutané sous guidage scanner et/ou fluoroscopique reprend les mêmes principes que l’ostéosynthèse percutanée faite au bloc opératoire : insertion dans l’os à travers le foyer de fracture pathologique d’une (ou plusieurs) broche(s) guide(s) puis d’une (ou plusieurs) vis cannulée(s) sous contrôle radiologique, lésions lytiques avec fracture pathologique du bassin et/ou du fémur proximal avec un score de Mirels >8.

●

Il peut être utilisé au niveau du bassin pour stabiliser certaines fractures pathologiques, et pour lesquelles une chirurgie serait trop invasive.

Techniques d’ablation

●

Le but de l’ablation pourra être curatif ou palliatif. En cas de maladie oligométastatique et/ou de localisation secondaire symptomatique (douleurs inflammatoires plutôt que mécaniques), plusieurs méthodes peuvent être proposées : |

techniques d’ablation percutanée dites « mini-invasives » : mise en place sous contrôle de l’imagerie d’une ou plusieurs sondes d’ablation au centre de la tumeur. Les techniques thermiques (radiofréquence, micro-ondes (extension des ondes de micro-ondes au-delà de la corticale osseuse donc peu d’études sur le traitement des métastases osseuses en raison du contrôle difficile des marges d’ablation) et cryo-ablation) sont plus utilisées que les techniques non thermiques.

techniques dites « non-invasives » (ultrasons focalisés), mais sécurité non démontrée dans le traitement des lésions rachidiennes.

●

Elles s’effectuent sous sédation, anesthésie générale ou péridurale, au cours d’une hospitalisation de 24 à 48 heures, pour les patients dont le score de douleur persiste >4/10 sous traitement antalgique.

●

Les techniques de thermo-ablation ont un effet antalgique rapide et un effet anti-tumoral intéressant dans le traitement des oligométastases.

125

Chirurgie des métastases osseuses ●

La décision d’un traitement chirurgical sera prise en RCP et doit tenir compte : |

de l’indication théorique de chirurgie

de l’espérance de vie :

inférieure à 6 semaines : aucun bénéfice d’une intervention chirurgicale

entre 6 semaines et 1 an : techniques d’ostéosynthèses et de stabilisation moins agressives potentiellement moins durables

prolongée (supérieure à 1 an) : chirurgie de type « résectionreconstruction » : stabilisation durable et un contrôle tumoral local prolongé.

de l’état général, de besoins fonctionnels du malade

du bénéfice attendu

des risques de l’intervention

du programme oncologique global. Le but étant un retour rapide à l’autonomie, avec une remise en charge précoce et une qualité de vie satisfaisante.

●

Le traitement chirurgical est : |

soit préventif lorsque le risque fracturaire est trop élevé si le score de Mirels est ≥ à 9 (Cf. Score de Mirels, page 120).

soit curatif d’un symptôme en cas de fracture avérée sur lésion pathologique ou de douleurs invalidantes.

Le traitement chirurgical a 2 objectifs : |

la récupération fonctionnelle d’un membre

l’antalgie.

●

La chirurgie est toujours plus aisée en territoire non-irradié mais reste possible.

●

Une radiothérapie post-opératoire sur l’ensemble de la pièce osseuse est recommandée.

Examens à réaliser thérapeutique ●

pour

prise

décision

Bilan d’imagerie complet comprenant : |

des radiographies (lésions métastatiques, os concerné et les articulations adjacentes)

un scanner en fenêtre osseuse non injecté, centré sur la lésion.

●

Un angioscanner ou une artériographie en cas de suspicion d’hyper vascularisation de la lésion tumorale. Une embolisation pré-opératoire peut être nécessaire.

●

IRM du rachis entier réalisé en pré-opératoire en cas d’atteinte rachidienne. Pour les autres localisations, les examens d’imagerie (IRM ou PET-scanner) ont un interêt pour le diagnostic étiologique de la lésion.

126

●

Lorsque l’indication chirurgicale urgente/rapide est posée, la biopsie en pré-opératoire peut être indiquée en cas de doute sur le diagnostic étiologique (l’abord de la biopsie pourra être convenu en RCP en vue de la résection du trajet de ponction lors de l’intervention).

●

Après un bilan étiologique minimal (électrophorèse des protéines plasmatiques, scanner TAP), il est possible de réaliser les lignes de chimiothérapie et de radiothérapie (à débuter une fois la cicatrisation du patient acquise soit 3 semaines après la chirurgie). Cette séquence thérapeutique est à peser en fonction de l’urgence d’un traitement systémique mais permet de réaliser le traitement définitif de la métastase osseuse sans avoir à réaliser ensuite de fenêtre thérapeutique des traitements anti-cancéreux.

Techniques chirurgicales Ostéosynthèse ●

●

Localisations préférentielles : |

atteintes diaphysaires des os longs (fémur, humérus, tibia)

lésions métaphyso-diaphysaires.

Différentes techniques sont utilisées : |

l’enclouage centromédullaire

ostéosynthèse par plaque à vis verrouillées.

Un curetage-cimentation de la lésion peut être associé en cas de perte osseuse importante ou de radiothérapie associée.

Arthroplasties ●

Toutes les atteintes articulaires peuvent être traitées par arthroplasties mais localisations préférentielles : lésions de la tête et du col du fémur.

●

Elles sont indiquées chez des patients ayant un pronostic vital supérieur à 6 mois.

●

Les prothèses seront toujours cimentées.

Complications spécifiques ●

●

Ces patients ont un risque plus élevé que la moyenne de faire une complication thrombo-embolique ou infectieuse : |

protocoles d’antibioprophylaxie (prolongés pendant 48 h)

protocoles d’anticoagulation.

A long terme, les complications principales sont : |

échec de l’ostéosynthèse (par rupture mécanique de l’implant)

échec de l’arthroplastie (par descellement des implants ou facture péro-prothétique).

Facteurs de risque d’échec : |

progression tumorale

pseudarthrose d’une fracture pathologique

prise en charge chirurgicale initiale et péri opératoire inadaptée.

127

Cas particulier des métastases rachidiennes et de la compression médullaire ●

L’atteinte rachidienne entraîne un risque de compression médullaire.

●

La chirurgie est le plus souvent palliative (préventive avant l’apparition des signes neurologiques ou décompressive dès qu’apparaît le déficit) mais rarement curatrice.

●

Bilan initial :

●

examen clinique notamment évaluation de la douleur et examen neurologique complet

examen paraclinique :

IRM du rachis (élément essentiel)

reconstruction osseuse en coupe sagittale du scanner TAP initial.

Principes chirurgicaux : |

La chirurgie est le plus souvent palliative (préventive avant l’apparition des signes neurologiques ou décompressive dès qu’apparaît le déficit), mais rarement curatrice.

La prise en charge chirurgicale d’une métastase osseuse rachidienne permet :

la décompression des structures nerveuses (racine nerveuse, cordon médullaire)

la stabilisation du foyer de fracture et du rachis avec si possible la correction ou la prévention de la déformation

la réduction du volume tumoral.

Dans tous les cas, la neurochirurgie sera complétée en post-opératoire d’une radiothérapie sur le lit chirurgical pour prévenir la récidive et favoriser la consolidation osseuse.

Spinal Instability Neoplasic Score ou SINS ●

Permet d’évaluer objectivement l’instabilité rachidienne :

Localisation Jonctionnelle (C1-C2, C7-T2, T11-L1, L5-S1)

Rachis mobile (C3-C6, L2-L4)

Semi-rigide (T3-T10)

Rigide (S2-S5)

Douleur Oui

Occasionnelle mais non mécanique

Non

128

Lésion osseuse Lytique

Mixte

Condensante

Alignement spinal Subluxation-recul du mur postérieur

Déformation nouvelle (cyphose, scoliose)

Normal

Collapsus du corps vertébral >50 %

<50 %

Absence de collapsus avec atteinte du corps vertébral >50 %

Aucune des situations ci-dessus

Envahissement postéro-latéral du rachis

Bilatéral

Unilatéral

Aucun

●

Ce score de 0 à 18 permet de classer la lésion en 3 stades : |

stable de 0 à 6

potentiellement instable de 7 à 12

instable de 13 à 18 Solliciter un avis chirurgical est recommandé à partir de 7.

129

Classification fonctionnelle de Frankel ●

La classification fonctionnelle de Frankel permet de quantifier l’atteinte neurologique, intégrée au score de Tokuhashi révisé : Grade

Description

Déficit sensitivo-moteur complet

Déficit moteur complet. Sensitif préservé

Pas de déambulation. Fauteuil roulant, quelques fonctions motrices

Déambulation mais avec des signes neurologiques D1 avec déambulateur ● D2 avec canne ● D3 sans appareillage ●

Fonctions neurologiques normales

Score de Tokuhashi révisé ●

Pour l’aide à la décision thérapeutique, de nombreux scores pronostiques existent mais aucun, même révisé, ne se montre assez fiable dans l’évaluation de la survie restante pour alimenter de façon pertinente la discussion chirurgicale : Etat général

Nombre de métastases extra-spinales Métastases viscérales

Cancer primitif

Déficit neurologique

Karnofsky 10-40

Karnofsky 50-70

Karnofsky 80-100

1-2

Non résécables

Résécables

Aucune

Poumon, ostéosarcome, estomac, œsophage, pancréas, vessie

Foie, vésicule biliaire, non identifié

Autres

Rein, utérus

Rectum

Thyroïde, prostate, sein, tumeur carcinoïde

Complet Frankel A B

Incomplet Frankel C D

Aucun Frankel E

130

●

Ce score de 0 à 15 permet d’identifier 3 stades : |

score de 0 à 8 : espérance de vie <6 mois

score de 9 à 11 : espérance de vie >6 mois

score de 12 à 15 : espérance de vie >1 an.

Score de Tomita Vitesse de croissance tumorale Lente

Modérée

Rapide

Métastases viscérales Aucune

Curable(s)

Non curable(s)

Métastases osseuses Unique

Multiples

Indications chirurgicales selon les scores de Tokuhashi et Tomita Score Tokuhashi

Stratégie thérapeutique

12-15

Chirurgie ablative

9-11

Chirurgie palliative

0-8

Traitement conservateur

Score Tomita

Stratégie thérapeutique

2-3

Résection en bloc

4-5

Résection intra-lésionnelle

6-7

Chirurgie palliative

8-10

Soins de support

●

La prise en considération combinée des scores de Tokuhashi et de Tomita permettrait de porter des indications chirurgicales plus adaptées.

●

La chirurgie lourde à visée curatrice est réservée aux patients dont l’espérance de survie est prolongée.

●

Les décisions doivent être prises en concertation pluridisciplinaire et tenir compte des données individuelles, en privilégiant toujours la qualité fonctionnelle de la survie même si cette dernière s’annonce courte.

●

Les scores sont utiles, mais à toujours intégrer dans une discussion interdisciplinaire, en tenant compte des traitements actuels et des projets thérapeutiques.

131

●

Meilleur pronostic fonctionnel après chirurgie :

132

Score de Tokuhashi ≥ 6

Score de Tomita ≤ 8

Âge inférieur à 70 ans

Pas d’atteinte locale extra-cérébrale

Découverte précoce

Peu de comorbidité (score ASA).

●

Cette référence décrit la conduite à tenir devant une ou des métastase(s) pulmonaire(s) dans le cas où le cancer primitif est connu.

Pertinence de la chirurgie ●

La pertinence de l’indication d’exérèse chirurgicale d’une ou de plusieurs métastases pulmonaires selon la tumeur primitive est la suivante : |

++++ : tumeurs germinales

+++ : ostéosarcomes

++ : autres sarcomes, cancers colorectaux, rein

+ : sein

± : autres tumeurs.

Traitement systémique ●

Un traitement systémique est à discuter en RCP.

133

134

●

Cette référence propose : |

la conduite à tenir pour affirmer (ou infirmer) le caractère néoplasique d’une pleurésie (Cf. ci-dessous)

le traitement d’une pleurésie néoplasique (Cf. page 136)

le bilan étiologique de la recherche du primitif en cas de métastases pleurales ou pulmonaires (Cf. page 136).

Elle se base sur les recommandations de prise en charge des pleurésies néoplasiques de l’ERS et de l’ATS.

135

136

●

Cette référence présente les principes de prise en charge des pneumopathies radiques aiguës, survenant moins d’un an après l’irradiation, à l’exclusion des fibroses pulmonaires tardives survenant plus d’un an après la radiothérapie.

●

Cette pathologie concerne près de 30 % des patients recevant une radiochimiothérapie pour cancer bronchique avec 2 % de mortalité.

●

Les facteurs favorisants sont le volume pulmonaire irradié, les traitements reçus (taxanes, immunothérapie, TKI en récidive précoce, durvalumab dans les stades III...), l’âge au-delà de 65 ans, les tumeurs du lobe inférieur.

●

Les Epreuves Fonctionnelles Respiratoires (EFR) avec mesure de la diffusion du CO ± test de marche avant radiothérapie sont indispensables à la décision thérapeutique et au suivi.

●

La stratégie générale est présentée dans l’arbre ci-dessous :

(1)

(2)

(3) (1) Cf. page 138, (2) Cf. page 139, (3) Cf. Oncologik.

137

Circonstances de découverte Cliniques ●

Toux, dyspnée, fièvre modérée, diminution de la fonction respiratoire : |

signes répondant mal au traitement symptomatique

tableau infectieux répondant mal au traitement antibiotique

altération des épreuves fonctionnelles respiratoires.

Radiologiques ●

Scannographie ou radiographie pulmonaire dans le cadre d’une surveillance systématique.

Diagnostic Anamnèse ●

Irradiation thoracique pour cancer bronchique, cancer de l’œsophage, cancer du sein, maladie de Hodgkin...

●

Délai de 1 à 8 mois, généralement 2 à 3 mois après la fin de la radiothérapie.

●

Facteurs favorisants retrouvés en méta-analyse :

●

volume de poumon irradié

dose par fraction >2,5 Gy

dose totale >20 Gy sur une fraction importante du volume pulmonaire (parfois moins si irradiation des 2 poumons)

association concomitante avec certaines chimiothérapies (VP16, taxanes, particulièrement carboplatine-taxol chez le patient âgé traité pour cancer bronchique)

les associations séquentielles avec des drogues susceptibles de majorer les effets secondaires (bléomycine, adriamycine, mitomycine par exemple) ont un impact mal connu.

Facteurs non influents |

le tabagisme actif pourrait avoir un effet protecteur dans certaines études

l’association radiothérapie-tamoxifène n’est pas identifiée comme facteur favorisant lors de la dernière méta-analyse.

Examen clinique ●

Stigmates cutanés, topographie des champs d’irradiation.

●

Evaluation de l’évolution tumorale.

138

Examens radiologiques ●

Radiographie pulmonaire de face et de profil gauche : |

●

les anomalies radiologiques n’apparaissent en général que 8 semaines après la radiothérapie.

Tomodensitométrie : |

indiquée si doute clinique et radiologique incontournable en cas de symptomatologie respiratoire au décours d’une radiothérapie thoracique

les anomalies tomodensitométriques n’apparaissent en général que 6 semaines après la radiothérapie

technique : coupes millimétriques sans injection, coupes épaisses (5 à 7 mm) après injection

place du TEP scanner à discuter (diagnostic différentiel de progression tumorale).

Résultats Lésions de pneumopathie radique ●

Condensations parenchymateuses, aspect en verre dépoli.

●

Répartition limitée par le volume irradié, organisée, ne respecte pas les limites anatomiques.

Diagnostic différentiel ●

La confrontation anatomo-clinique permet d’éliminer les diagnostics d’infection (pneumocystose), lymphangite ou extension tumorale, pneumopathie d’origine médicamenteuse, hémorragie alvéolaire, surcharge vasculaire.

Pneumopathie Organisée Cryptogénique (POC) ●

Symptomatologie de pneumopathie aspécifique, apparaissant dans un délai de 12 mois (ou parfois plus rapidement) suivant la radiothérapie caractérisée par des images d’infiltrations en dehors des champs d’irradiation.

●

La bronchoscopie et le lavage bronchiolo-alvéolaire ne sont pas indiqués dans les formes habituelles.

●

La majorité des publications se réfère à la classification du RTOG qui grade les complications aiguës et tardives ou à la classification SOMALENT publiées en 1995-97.

●

Actuellement la gradation se fait sur les échelles de toxicité CTCAE V.4 recommandées par les sociétés savantes et l’INCa. Les règles de base rappelées ici sont approximativement superposables aux précédentes échelles.

139

Grades de toxicité selon l’échelle CTCAE V4 ●

Grade 1 : Léger ; asymptomatique ou symptômes légers ; diagnostic à l’examen clinique uniquement ; ne nécessitant pas de traitement.

●

Grade 2 : Modéré ; nécessitant un traitement minimal, local ou noninvasif ; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne.

●

Grade 3 : Sévère ou médicalement significatif mais sans mise en jeu immédiate du pronostic vital ; indication d’hospitalisation ou de prolongation d’hospitalisation ; invalidant ; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne.

●

Grade 4 : Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une prise en charge en urgence.

●

Grade 5 : Décès lié à l’évènement indésirable.

●

Les activités instrumentales de la vie quotidienne font référence à la capacité à préparer ses repas, faire les courses (alimentation, vêtements), utiliser un téléphone, gérer son argent…

●

Les activités élémentaires de la vie quotidienne font référence à la capacité de faire sa toilette, de s’habiller, se déshabiller, manger seul, aller aux toilettes, prendre ses médicaments et ne pas rester alité.

●

Une traduction en français de l’échelle CTCAE est disponible.

●

Les items correspondant à la pneumopathie radique sont sélectionnés ci-dessous :

Terme et définition Défaillance respiratoire Trouble caractérisé par un déficit des échanges gazeux par le système respiratoire, ayant pour conséquence une hypoxémie et une diminution de l’oxygénation des tissus pouvant être associées à une augmentation du taux de dioxyde de carbone artériel. Dyspnée Trouble caractérisé par une sensation désagréable de difficultés respiratoires.

140

Grade 1

Grade 2

Essoufflement lors d’un effort minime

Essoufflement lors d’un effort modéré ; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne

Grade 3

Grade 4

Grade 5

Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une prise en charge en Décès urgence, une intubation, ou une assistance ventilatoire

Essoufflement Mise en jeu au repos ; in- du pronostic terférant avec vital ; les activités nécessitant Décès élémentaires une prise en de la vie quocharge en tidienne urgence

Terme et définition Hypoxie Trouble caractérisé par une diminution du taux d’oxygène dans l’organisme.

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Saturation en oxygène Saturation en diminuée oxygène dimiavec l’exercice nuée au repos (ex : oxymètre (ex : oxymètre <88 %) ; <88 % ou nécessite une PaO2 ≤ 55 oxygénomm Hg) thérapie par intermittence

Toux Trouble caractérisé par des contractions brutales, Symptômes souvent modérés, Symptômes répétées, nécessitant sévères ; Symptômes spasmodiques un traitement interférant légers ; ne de la cavité médical ; avec les nécessitant thoracique, interférant avec activités aucun conduisant à les activités élémentaires traitement une libération instrumentales de la vie violente de la vie quotidienne d’air des quotidienne poumons et généralement accompagnés d’un son particulier Syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte (SDRA) Trouble caractérisé par une détresse respiratoire Présent avec évolutive et signes radiomettant en jeu logiques ; ne le pronostic nécessitant vital sans pas d’intubapathologie tion pulmonaire sous-jacente. Habituellement, il fait suite à un traumatisme majeur ou à une chirurgie.

Grade 4

Grade 5

Décès

Détresse respiratoire ou hémodynamique mettant en jeu le pronostic vital ; Décès intubation requise ou nécessitant une prise en charge en urgence

141

Terme et définition

Grade 1

Fibrose pulmonaire Trouble caractérisé par le remplacement du tissu pulmonaire par du tissu conjonctif, conduisant à une dyspnée progressive, une insuffisance respiratoire ou une insuffisance cardiaque droite.

Hypoxémie légère ; fibrose pulmonaire à la radiographie <25 % du volume pulmonaire

Grade 2

Grade 3

Grade 4

Grade 5

Mise en jeu du pronostic vital (ex : complications hémodynaHypoxémie Hypoxémie momiques, pulsévère ; signes dérée ; signes monaires) ; d’insuffisance d’hypertension nécessitant cardiaque pulmonaire ; une intudroite ; fibrose Décès fibrose pulbation avec pulmomonaire à la assistance naire à la radiographie ventilatoire ; radiographie 25–50 % fibrose pul>50–75 % monaire à la radiographie >75 % avec aspect en rayon de miel majeur

Corrélation entre toxicité pulmonaire et volume de poumon sain irradié ●

Les méta-analyses et les revues de littérature permettent de dégager des contraintes de dose.

●

Pour les situations les plus courantes :

●

V20 est la proportion de volume pulmonaire recevant plus de 20 Gy

DMP : dose moyenne pulmonaire, calculée sur l’ensemble des 2 poumons

Le risque de pneumopathie fatale devient significatif si V20 >35 %.

Le rapport QUANTEC retient comme particulièrement significatives les paramètres dosimétriques, le pourcentage de poumon recevant une dose supérieure ou égale à 20 Gy (V20) et la dose moyenne pulmonaire (DMP) considérant l’ensemble du volume pulmonaire dont on retranche le GTV.

Paramètres dosimètriques Ensemble des 2 poumons - GTV

V20 ≤ 30 %

Risque de PR symptomatique

Commentaire

<20

Augmentation du risque de PR OR : 1,03 pour 1 % d’augmentation de V20 p=0,008

Dose moyenne pulmonaire = 7

Dose moyenne pulmonaire = 13

Dose moyenne pulmonaire = 20

Dose moyenne pulmonaire = 24

Dose moyenne pulmonaire = 27

142

En excluant le cas d’irradiation intentionnelle des 2 poumons

●

Risque de pneumopathie radique :

●

Recommandations pour limiter le risque de pneumopathie radique symptomatique |

Irradiation curative pour cancer bronchique :

V20 <30-35 %, V5 <65 %, DMP <20-23 Gy pour risque <20 %

V25 <25 %, si DMP <10 % pour un risque minime.

Irradiation postopératoire pour cancer bronchique :

V20 <31 % après lobectomie

V20 <4-10 %, V5 <60 %, DMP <8 % après pneumonectomie.

Irradiation pour cancer du sein :

V20 <24 %, pour le poumon homolatéral, DMP <12-15 Gy

V20 >30 % déconseillé.

Formes symptomatiques de la pneumopathie radique ●

Corticothérapie : 1 mg/kg/jour pendant 2 à 4 semaines, puis diminution progressive sur 3 à 12 semaines, surveillance et précautions habituelles (prévention de la pneumocystose par BACTRIM® et prévention de l’ostéoporose).

●

La plupart des patients ont reçu une antibiothérapie avant le diagnostic. Il n’y a pas d’indication d’antibiothérapie en dehors d’une surinfection.

●

Les antioxydants, la vitamine E, la pentoxyphiline n’ont pas fait preuve d’efficacité devant une pneumopathie installée.

143

POC ●

Corticothérapie : 1 mg/kg/jour pendant deux mois, puis diminution progressive sur 6 mois, surveillance et précautions habituelles (prévention de la pneumocystose par BACTRIM® et prévention de l’ostéoporose).

●

Un phénomène de rebond peut apparaître à l’arrêt de la corticothérapie.

●

Surveillance : clinique et RP à 1 mois, scanographie à 2 mois. Les images doivent être normalisées.

Formes asymptomatiques ●

La surveillance simple est habituelle.

●

En cas de corticothérapie, l’arrêt brutal risque de rendre clinique une forme asymptomatique.

●

Une corticothérapie de principe peut parfois être discutée.

Formes symptomatiques de la pneumopathie radique ●

Examen clinique et radiographie pulmonaire à 1 mois avant la diminution de la corticothérapie. Il persiste généralement des séquelles radiologiques.

●

Surveillance EFR à réaliser.

POC ●

Examen clinique et radiographie pulmonaire à 1 mois, clinique et scanographie à 2 mois. La restitution doit être complète.

●

Au-delà de la phase aiguë et dans les formes asymptomatiques : surveillance confondue avec celle de la pathologie néoplasique.

●

Discuter d’un observatoire des pneumopathies radiques en raison de l’évolution des pratiques médicales et de l’introduction des immunothérapies.

144

●

Cette référence est basée sur un faible niveau de preuves scientifiques.

●

Il est recommandé d’inclure les patients dans les essais cliniques.

●

Le Groupe d’Endoscopie de Langue Français (GELF) a mis en place une base de données (EpiGELF) pour le recueil des gestes de bronchoscopie rigide dans le cancer permettant à terme de faire progresser la recherche et l’enseignement. Tous les pneumologues effectuant des gestes sont invités à s’inscrire.

Bronchoscopie rigide Technique ●

Sous anesthésie générale, la ventilation artificielle étant assurée par une dérivation au niveau de la tête du tube rigide.

●

Intubation des voies aériennes proximales : trachée, bronches principales, tronc intermédiaire et le début des bronches lobaires inférieures.

●

Bronchoscopie souple préalable indispensable (même rapide chez un patient dyspnéique) afin d’évaluer les caractéristiques de l’obstruction (localisation, bourgeon endoluminal ou compression extrinsèque…) et d’éliminer une paralysie bilatérale des cordes vocales responsable de tout ou partie de la symptomatologie et nécessitant une prise en charge ORL (cordectomie) de première intention.

Avantages ●

Résection mécanique possible des tumeurs endobronchiques tout en permettant d’assurer une bonne hémostase par tamponnement.

●

Large diamètre permettant d’insérer des instruments tels qu’une sonde d’aspiration, des pinces de résection, des sondes (cryode, thermocoagulation, fibres LASER…) et d’insérer des prothèses endobronchiques.

●

Éventuellement association au laser Nd-YAG, à la thermo-coagulation ou à la cryothérapie (traitement local du pied d’implantation).

Indications ●

Obstruction tumorale sur CBNPC proximal (trachée, carène, bronches souches, tronc intermédiaire) : |

obstruction >50 % ou très symptomatique

voies aériennes et poumons fonctionnels en aval de l’obstruction

état général restant correct (Performans Status (PS) 0 à 2) en dehors de l’altération de l’état général directement lié à l’obstruction.

145

●

Compression extrinsèque nécessitant la pose d’une endoprothèse.

●

Obstruction sur CBPC réfractaire aux traitements de 1ère intention (chimiothérapie et radiothérapie) (grade D).

●

Tumeurs carcinoïdes |

La chirurgie avec curage ganglionnaire est le traitement standard des tumeurs carcinoïdes typiques et atypiques.

Tumeurs carcinoïdes typiques : si contre-indication chirurgicale ou refus du patient et tumeur réunissant les critères suivants (dossier à discuter en RCP) : résection mécanique et traitement local du pied d’implantation par exemple par cryothérapie

nature typique confirmée à l’examen anatomo-pathologique de la totalité de la pièce de résection endoscopique

lésion polypoïde strictement endoluminale et facilement accessible

absence d’adénopathie thoracique au scanner

résection endoscopique complète, confirmée à distance du geste par des biopsies multiples et répétées du pied d’implantation.

Surveillance :

endobronchique annuelle prolongée : au minimum pendant 5 ans

réévaluation de l’ablation de la lésion et réalisation de biopsies : à environ 2-3 mois après le geste.

Non-indications ●

Cancers de stades précoces (carcinomes in situ ou microinvasifs) : préférer des techniques compatibles avec la bronchoscopie souple.

●

CBPC : chimiothérapie et radiothérapie en 1ère intention.

Contre-indications ●

Instabilité du rachis cervical.

●

Traumatisme maxillo-facial, pathologie ORL obstructive.

Complications : rares ●

Lésions dentaires, buccales, trachéales, bronchiques.

●

Saignement sévère.

Thermocoagulation de haute fréquence Technique ●

Sondes mono-polaires utilisant l’effet thermique d’un courant de haute fréquence échauffant les tissus mous entre 70 et 100°C afin de les détruire en surface.

●

A utiliser seulement en « coagulation douce ».

●

Sondes souples ou sondes rigides selon le type de bronchoscopie.

●

Peut éventuellement être complétée par la cryothérapie.

146

Avantages ●

Méthode simple, rapide, à effet immédiat et peu onéreuse.

●

Possibilité d’utilisation de l’oxygénothérapie au cours du geste, contrairement au laser.

●

Possibilité de traiter des lésions distales jusqu’au niveau segmentaire.

●

Intérêt en cas de risque ou de syndrome hémorragique important (muqueuse hyper-vascularisée, tumeur carcinoïde…), en particulier avant geste de résection au bronchoscope rigide.

●

Intérêt potentiel également de la coagulation par argon-plasma en cas de saignement.

Complications ●

Sténoses bronchiques cicatricielles si elle est employée de manière quasi-circonférentielle sur la paroi en raison de la cicatrisation fibreuse (risque de lésion des cartilages).

●

Risque de perforation bronchique en cas d’utilisation du mode section (mais négligeable en coagulation douce).

●

Risque hémorragique (rupture vasculaire, tumeur carcinoïde).

●

Dérèglement d’un pace-maker : contacter le fournisseur, placer la plaque du côté opposé au pace-maker, prévenir l’anesthésiste.

Indications ●

Traitement des CBNPC au stade précoce : carcinome in situ (CIS) et en cas de contre-indication chirurgicale dans le traitement du CBNPC microinvasif (radio-occulte, <3 mm de profondeur), en dehors des lésions circonférentielles.

●

Association à la bronchoscopie rigide si risque hémorragique important (hypervascularisation de surface, suspicion de tumeur carcinoïde…) pour déshydrater la tumeur en surface avant résection mécanique ou pour contrôler un saignement persistant, par exemple sur le pied d’implantation de la tumeur.

Contre-indications ●

Au voisinage immédiat d’une prothèse bronchique métallique : risque de fracture (sauf cas exceptionnels : envahissement de la prothèse par la tumeur ou un granulome).

Cryothérapie Technique ●

Congélation par une cryode (souple ou rigide) reliée à une bouteille de protoxyde d’azote comprimé. La détente du gaz amène très rapidement la cryode à une température de -89,5°C.

●

Action retardée, avec nécrose tissulaire et chute d’escarre en 8 à 15 jours, pouvant nécessiter une fibroscopie bronchique pour extraction à la pince.

●

Action en profondeur sur 3 à 5 mm, la zone de destruction sphérique est d’environ 1 cm pour une sonde de 3 mm de diamètre.

147

Avantage ●

Risque minime de sténose fibreuse résiduelle et très rare cas de perforation : le tissu conjonctif et cartilagineux sain est cryorésistant.

Indications ●

En 1ère intention dans le traitement du carcinome in situ (CIS).

●

Alternative en cas de contre-indication chirurgicale dans le traitement du CBNPC microinvasif (radio-occulte, <3 mm de profondeur) (grade C).

●

Traitement du pied d’implantation tumoral après résection mécanique du bourgeon. Deux à trois séances sont souvent nécessaires pour obtenir une destruction complète.

●

Accessoirement, traitement de lésions tumorales bourgeonnantes non menaçantes.

Non-indication ●

Désobstruction bronchique.

Complications ●

11 % à 30 jours.

●

Hémorragie retardée.

●

Obstruction bronchique par débris tissulaires.

●

Fièvre dans les suites de la procédure.

Laser Technique ●

Le plus utilisé est le laser Nd-YAG : vaporisation des tissus et effet coagulant selon la puissance utilisée et la distance entre l’extrémité de la fibre et le tissu.

●

Peut être employé en bronchoscopie rigide ou souple. Il est préférable d’employer le laser en bronchoscopie rigide, qui permet une meilleure résection mécanique du tissu tumoral. Son utilisation en bronchoscopie souple impose une vaporisation tumorale plus risquée et augmente le temps d’intervention.

●

Protection des yeux de l’opérateur.

Complications ●

Perforation bronchique et hémorragie car l’effet maximal se produit en profondeur, la destruction étant peu appréciable en surface et s’effectuant sans sélectivité tissulaire.

●

Recommandation d’utiliser le laser avec la plus faible énergie possible et de privilégier l’effet coagulant plutôt que la vaporisation.

●

Contre-indication à l’oxygénothérapie pendant l’utilisation du laser (risque d’incendie endobronchique).

148

Photothérapie dynamique Technique ●

Provoque la nécrose retardée des cellules tumorales préalablement sensibilisées par un photosensibilisant (PHOTOFRIN®) administré par voie intra-veineuse (accumulation dans les cellules tumorales dans un délai de 1 à 3 jours). Les zones pathologiques sont ensuite éclairées par une fibre laser en bronchoscopie souple sous anesthésie locale avec chute d’escarre dans les 8 à 15 jours suivant le geste. Contrôle endoscopique à J8 et à 1 mois pour évaluation et retrait d’éventuels débris nécrotiques.

●

Agit sur 6 à 7 mm d’épaisseur, risque de perforation très faible.

●

Induit une photosensibilisation cutanée retardée.

●

Technique complexe et onéreuse.

Complications ●

Obstruction bronchique (œdème, sécrétions…).

●

Sténose bronchique cicatricielle.

●

Photosensibilité persistant environ 2 mois : pas d’exposition solaire, port de vêtements longs.

Indications ●

Traitement des carcinomes in situ (CIS).

●

Alternative en cas de contre-indication chirurgicale pour traitement du CBNPC microinvasif (radio-occulte, <3 mm de profondeur) (grade C), pour des lésions peu étendues (10 mm en surface).

Non-indication ●

Désobstruction dans les stades avancés.

Curiethérapie à haut débit endobronchique Technique ●

La source d’irradiation, l’iridium 192, est déplacée pas à pas dans le cathéter par ordinateur afin de respecter la dosimétrie calculée préalablement.

●

Le temps d’irradiation dure quelques minutes, le nombre de séances varie entre 1 et 5 au rythme d’une séance par semaine.

Complications ●

Sténose post-radique.

●

Perforation bronchique.

●

Hémoptysie massive retardée (environ 8 %) souvent fatale, dont il peut être difficile de dire si elle est liée au traitement ou à l’évolution naturelle du cancer.

149

Indications ●

Traitement du carcinome in situ (CIS).

●

Alternative en 2ème intention en cas de contre-indication au traitement chirurgical du CBNPC microinvasif (radio-occulte, <3 mm de profondeur) dans certains cas particuliers à présenter en RCP (grade C).

Non-indications ●

Désobstruction des stades avancés.

●

Situation d’urgence.

Prothèses endo-bronchiques Technique ●

●

Deux types de prothèses peuvent être mises en place sous bronchoscopie rigide (exceptionnellement sous bronchoscopie souple) : |

en silicone : à privilégier en cas de radiothérapie externe associée.

métalliques couvertes (maillage métallique entouré d’un film plastique ou en silicone afin d’éviter l’envahissement de la prothèse à travers les mailles par la tumeur évolutive).

En cas de fistule trachéo ou broncho-œsophagienne, une double prothèse est à mettre en place : |

si les 2 prothèses ne peuvent être placées dans le même temps opératoire, il est habituellement conseillé de placer la prothèse endobronchique en premier (la prothèse œsophagienne, par ses propriétés expansives, risque de comprimer la trachée et d’entraîner une détresse respiratoire aiguë).

certains préconisent de façon pragmatique de poser en premier la prothèse œsophagienne après avoir vérifié le calibre des voies aériennes en bronchoscopie souple.

malgré cette prise en charge, la reprise d’une alimentation normale, sans dysphagie ni fausse-route est difficile et une alimentation entérale par gastrostomie ou parentérale peut s’avérer nécessaire.

Avantages ●

Complications peu fréquentes, surtout en contexte palliatif où l’espérance de vie du patient est souvent réduite, diminuant d’autant les risques de complications à long terme.

●

Une prothèse correctement placée n’entraîne ni toux, ni dyspnée (au contraire elles seront réduites).

●

Une colonisation bactérienne est présente en 8 à 10 semaines pour toute prothèse.

Complications ●

Encombrement de la prothèse par les sécrétions bronchiques : nécessité d’une fluidification « à vie » par aérosols de sérum physiologique (au minimum 3 fois par jour) et/ou mucolytiques.

150

●

Migration de prothèse : rare mais peut survenir en cas de fonte tumorale par la chimiothérapie et/ou la radiothérapie.

●

Développement de granulomes obstructifs ou hémorragiques aux extrémités de la prothèse, mais en fait le débordement de cette dernière par la tumeur évolutive est plus fréquent.

Indications ●

Persistance après désobstruction tumorale d’une réduction de calibre >50 %.

●

Compression extrinsèque réduisant le calibre bronchique ou trachéal de plus de 50 %.

●

Traitement palliatif des obstructions des CBPC réfractaires en dehors d’une situation de confort, intérêt si projet thérapeutique à suivre.

●

Association à une prothèse œsophagienne en cas de fistule œsotrachéale ou œso-bronchique : |

une prothèse œsophagienne bien placée peut suffire à contrôler la fistule

une prothèse endobronchique sera posée dans un second temps si le patient reste symptomatique à la reprise de l’alimentation, si le calibre de la trachée ou de la bronche en regard est réduit de plus de 50 % ou, a fortiori, en cas d’aggravation de la fistule avec migration de la prothèse œsophagienne dans l’arbre bronchique.

Non-indications ●

Carcinomes obstructifs à petites cellules même menaçants : indication à une chimiothérapie en urgence.

●

Après désobstruction et récupération d’un diamètre >50 %.

●

Trachéotomie : contre-indication formelle des prothèses endobronchiques en raison de l’assèchement des sécrétions dans la prothèse par l’air sec directement inhalé via la trachée.

151

Avantages/inconvénients des utilisables en désobstruction aériennes centrales Technique Désobstruction mécanique

Avantages ●

Rapide

●

Coût

●

Laser

Thermocoagulation argon plasma (CAP)

Efficacité immédiate et prolongée

●

Peu de complications

●

Efficacité immédiate.

●

Coût

●

Risque de perforation faible

●

CAP : lésions étendues et hémorragiques Coût

●

Technique simple

●

Cryothérapie ● ●

●

Photothérapie dynamique

Risque très réduit de perforation

Inconvénients 20 % de complications sévères (saignements, perforations) ●

Coût

●

Perforation

●

Fistules bronchovasculaires

Cicatrisation fibreuse avec sténose bronchique si traitement circonférentiel

● ●

Efficacité prolongée

Contrôle des symptômes (hémoptysies) Efficacité prolongée

●

Bonne tolérance

● ● ●

Stent métallique ●

Nécessité d’une fibroaspiration à distance

●

Technique contraignante

●

Effet retardé

●

Stent silicone

Effet retardé

Action synergique avec la chimiothérapie

●

techniques des voies

Peu de granulome et de lésions ischémiques

●

Retrait facile Pose facile Utilisation fibroscopie souple possible

●

Respect de la clairance muco-ciliaire

●

Rétention de matériel tumoral (fibro aspiration) Phototoxicité Altération de la clairance muco-ciliaire Risque de migration (compression extrinsèque ++) Complications fréquentes : granulome, perforations Retrait difficile

Résumé des techniques utilisables en désobstruction des voies aériennes centrales (Cf. Oncologik)

152

Tumeur non obstructive Indications des traitements endoscopiques en cas de tumeur non obstructive

153

Tumeur obstructive Indications des traitements endoscopiques en cas de tumeur obstructive

●

Une bronchoscopie rigide sous anesthésie est recommandée, fibroscopie souple préalable indispensable.

●

Si CBPC, l’indication première est une chimiothérapie avec corticothérapie puis réévaluation précoce après la 1ère ou 2ème cure.

●

La cryothérapie, l’endocuriethérapie et la photothérapie ne sont pas adaptées.

●

La désobstruction proximale permet d’améliorer la dyspnée, lever une atélectasie, diminuer le risque d’hémoptysie et d’infection sous-jacente.

154

Fistule œsotrachéale ou œsobronchique Traitements endoscopiques des fistules œsotrachéales ou œsobronchiques

●

La couverture de la fistule au niveau œsophagien est le plus souvent souhaitable, d’autant plus que la fistule est étendue. Les deux gestes peuvent être réalisés dans le même temps si les conditions techniques locales le permettent. En cas de calibre conservé des voies respiratoires, une prothèse endo-œsophagienne exclusive peut s’avérer suffisante.

Haut risque hémorragique

155

Faible risque hémorragique

156

●

Cette référence présente la démarche diagnostique en cas de tumeur du médiastin. Elle varie selon la localisation anatomique de la tumeur. On distingue : |

les tumeurs du médiastin antérieur (Cf. page 160)

les tumeurs du médiastin moyen (Cf. page 160)

les tumeurs du médiastin postérieur (Cf. page 161).

La prise en charge thérapeutique des tumeurs médiastinales suivantes font l’objet de références propres : |

tumeurs germinales du médiastin

tumeurs épithéliales du thymus (thymome) : cf. réseau RYTHMIC (rythmic.org)

Il est classique de diviser le médiastin en 3 compartiments antéropostérieurs : |

médiastin antérieur (ou compartiment pré-vasculaire) : comprenant les éléments situés en avant du plan frontal défini par le bord antérieur de l’aorte ascendante et du péricarde :

étage supérieur : au-dessus de la crosse aortique

étage moyen : entre le bord supérieur de la crosse aortique et le bord inférieur de la carène

étage inférieur : en dessous du bord inférieur de la carène.

médiastin moyen (ou compartiment viscéral) : entre le bord postérieur de l’aorte descendante et de la vertèbre et le plan frontal défini par le bord antérieur de l’aorte ascendante et du péricarde.

médiastin postérieur (ou compartiment paravertébral) : éléments situés en arrière du bord postérieur de l’aorte descendante.

157

Médiastin antérieur ●

●

Médiastin moyen

Médiastin postérieur

Supérieur : |

tumeurs thymiques

adénopathies bénignes ou malignes

lymphomes (LMNH et Hodgkin)

Moyen : |

adénopathies

lymphomes (LMNH et Hodgkin)

tumeurs germinales

tumeurs thymiques

●

Kystes bronchogéniques Adénopathies bénignes ou malignes Lymphomes (LMNH et Hodgkin)

●

● ●

●

Tumeurs nerveuses Méningocèle Kystes paraœsophagiens Goître à la partie supérieure

Inférieur : |

tumeurs thymiques

lipomes

kystes pleuropéricardiques

●

Un échantillon histologique est nécessaire.

●

La cytologie est insuffisante.

●

La technique biopsique sera discutée en fonction de la localisation :

158

il est recommandé de réaliser des biopsies chirurgicales (médiastinoscopie, médiastinotomie, thoracoscopie, minithoracotomie...) plutôt que des biopsies transpariétales scanoguidées ou échoguidées (par voie transbronchique ou transœsophagienne).

la biopsie n’est pas recommandée pour les tumeurs du médiastin antérieur résécables d’emblée ou en situation d’urgence, face à une tumeur dont la tumeur germinale est fortement suspectée sur les marqueurs et rapidement progressive.

●

Présentation des fréquences des tumeurs médiastinales primitives en fonction de leur localisation.

●

Adénopathies ++ pour les tumeurs du médiastin antérieur et moyen. Compartiment

Antérieur

Tumeurs thymiques

30 %

Lymphomes

20 %

Tumeurs germinales

18 %

Carcinomes

Moyen

Postérieur

21 %

13 %

7 %

Kystes

7 %

60 %

34 %

Tumeurs mésenchymateuses

5 %

9 %

Tumeurs endocrines

5 %

2 %

Tumeurs neurogènes

53 %

Fréquence

(1)

54 %

(1)

20 %

26 %

(2)

(1) Cf. page 160, (2) Cf. page161.

159

●

Les tumeurs du médiastin antérieur à bilan négatif et extirpables d’emblée doivent être réséquées à visée diagnostique et thérapeutique : la ponction trans-thoracique n’a jamais été rapportée en terme de performance diagnostique ni de façon prospective, ni de façon rétrospective.

(1)

(1) Cf. page 158.

160

(1)

(1) Cf. page 158.

161

162

●

Les données disponibles dans la littérature concernant la vaccination des patients recevant une chimiothérapie pour tumeurs solides sont peu nombreuses, rendant difficile l’évaluation de la balance bénéfice/ risque des vaccins chez ces patients et dans la majorité des cas, les considérations théoriques priment et les recommandations reposent sur des avis d’experts.

●

Les informations utilisées dans ce document sont en grande partie issues du rapport de l’HCSP (Haut Conseil de la Santé Publique) sur les recommandations en terme de vaccination des personnes immunodéprimées ou aspléniques et sur le calendrier des vaccinations et recommandations vaccinales 2021.

Pourquoi vacciner ? ●

L’immunodépression induite par la chimiothérapie entraîne un risque accru d’infections et particulièrement d’infections sévères mettant en jeu le pronostic vital. Certaines de ces infections peuvent être prévenues par des vaccins, en particulier dirigés contre le pneumocoque, la grippe saisonnière ou la COVID-19. Ces vaccins ont donc un intérêt potentiel chez l’immunodéprimé.

●

Certains patients en bon état général porteurs de cancers bronchiques traités par chimiothérapie « au long cours » (cas des chimiothérapies de maintenance par exemple) sont susceptibles de voyager dans des zones à risque (fièvre jaune, choléra, hépatite A…).

Y a-t-il un risque à vacciner ? ●

Certaines vaccinations sont susceptibles d’entraîner des maladies vaccinales chez l’immunodéprimé. Il s’agit essentiellement des vaccins vivants qui sont donc contre-indiqués chez les patients sous chimiothérapie et pendant les 6 mois qui suivent la chimiothérapie : |

BCG

vaccin contre la rougeole

vaccin contre les oreillons

vaccin contre la rubéole

vaccin contre les rotavirus

vaccin contre la fièvre jaune

vaccin contre la poliomyélite par voie orale (n’est plus utilisé en France)

vaccin contre la varicelle (VARILRIX®, VARIVAX®)

vaccin contre le zona (ZOSTAVAX®)

vaccin contre la grippe par voie nasale (FLUENZ®).

163

●

Il n’y a pas de risque supplémentaire à vacciner les patients immunodéprimés avec des vaccins inactivés, ni d’augmentation des effets indésirables associés

●

Cf. le tableau récapitulatif page 171.

Les vaccins sont-ils efficaces ? ●

Le traitement immunosuppresseur entraîne une diminution de l’immunogénicité (baisse du nombre et de la fonctionnalité des lymphocytes T CD4, des Ig M et Ig A), et potentiellement de l’efficacité des vaccins. Cela a été montré pour le vaccin anti-grippal avec un taux de séroconversion inférieur après vaccination chez les patients porteurs de cancers, mais néanmoins une efficacité clinique constatée chez les patients porteurs de cancers vaccinés par rapport aux patients porteurs de cancers non vaccinés permet d’être très en faveur de la vaccination.

●

Le bénéfice net de la vaccination anti-grippale est confirmé chez les patients atteints de tumeur solide ; l’efficacité est moindre chez les patients avec une hémopathie maligne.

●

Il est probable que l’immunodépression entraîne également une diminution de la durabilité de la réponse vaccinale. Augmenter la dose d’antigène (à la première injection, rappels…), améliorer la présentation de l’antigène (adjuvants, voie intra-dermique) sont des pistes pour améliorer l’immunogénicité mais ne font pas à ce stade l’objet de recommandations de pratique clinique.

●

Ne pas oublier d’associer à la vaccination le port du masque et le lavage des mains.

Quand vacciner ? ●

Si possible au moins 10 jours avant la chimiothérapie mais il n’y a pas de contre-indication à vacciner le jour de la chimiothérapie (J0).

●

Pour les patients déjà sous chimiothérapie : |

de préférence entre 2 cures de chimiothérapie

éviter le nadir

mais les données sont rassurantes quant à l’efficacité selon le moment du cycle.

●

A l’arrêt de la chimiothérapie : attendre au moins 6 mois pour l’administration de vaccins vivants.

●

Pour l’ensemble des vaccinations du calendrier vaccinal et compte tenu de la baisse des anticorps lors de la chimiothérapie, au moins une injection de rappel sera effectuée systématiquement 3 à 6 mois après l’arrêt de la chimiothérapie. En effet, en fonction de l’histoire vaccinale et de l’âge du patient, une ou plusieurs doses supplémentaires pourront être nécessaires pour mettre à jour les vaccinations (pour diphtérie, tétanos, poliomyélite, coqueluche, vaccination antipneumococcique).

●

En cas de vaccination anti-COVID-19, un délai de 14 jours est à respecter avant l’injection d’autres vaccins. Sinon, il n’y a aucune contre-indication à vacciner avec plusieurs vaccins inactivés le même jour (en 2 points d’injection distants).

164

Quels vaccins ? ●

Les vaccins recommandés sont : |

les vaccins du calendrier vaccinal non vivants

les vaccins anti-grippal inactivés (en période endémique) et anti-pneumococcique (notamment en cas de splénectomie ou d’irradiation splénique).

Qui vacciner ? ●

Le patient, quelles que soient les modalités de son traitement, l’entourage du patient et les professionnels de santé susceptibles de le prendre en charge.

●

L’entourage des personnes immunodéprimées est une source potentielle de transmission d’agents infectieux par voie aérienne ou cutanée. En raison de la moindre immunogénicité des personnes sous chimiothérapies, il est fortement recommandé : |

de vacciner l’entourage immédiat défini comme toute personne vivant sous le même toit

de vacciner l’entourage susceptible d’être en contact fréquent (famille, garde-malade...). Cette recommandation s’applique aux vaccinations contre :

la rougeole et par extension contre les oreillons et la rubéole en vérifiant que la seconde dose soit bien réalisée pour toutes les personnes nées après 1980 selon les recommandations générales

la grippe saisonnière en contre-indiquant la vaccination par le vaccin vivant atténué

la varicelle et le zona en l’absence d’antécédents à l’interrogatoire et en cas de sérologie négative (en cas de rash ou d’éruption secondaire à la vaccination contre la varicelle ou zona, tout contact avec la personne immunodéprimée doit être évité jusqu’à résolution complète de l’éruption, en raison du risque de transmission du virus vaccinal).

de vérifier et mettre à jour si besoin la vaccination des professionnels de santé susceptibles de les prendre en charge. Cette recommandation s’applique aux vaccinations contre :

la coqueluche : à l’occasion d’un rappel décennal de DTP ou avec un délai minimal de 2 ans par rapport au dernier rappel

la grippe saisonnière

la varicelle et le zona en l’absence d’immunisation antérieure et en cas de sérologie négative (en cas de rash ou d’éruption secondaire à la vaccination contre la varicelle ou le zona, tout contact avec la personne immunodéprimée doit être évité jusqu’à résolution complète de l’éruption, en raison du risque de transmission du virus vaccinal).

165

Les vaccins administrés aux personnes sous chimiothérapies sont-ils remboursés ? ●

Oui, il s’agit d’une recommandation : ces vaccins sont pris en charge par les caisses d’Assurance Maladie.

Vaccin anti-pneumococcique ●

L’immunodépression multiplierait le risque d’infection invasive à pneumocoque chez l’adulte immunodéprimé d’un facteur 5 à 23.

●

Deux vaccins sont disponibles chez l’adulte :

●

Un vaccin polyosidique non conjugué 23-valent VPP 23 (PNEUMOVAX®) couvrant potentiellement environ 75 % des infections invasives à pneumocoque en France. Son immunogénicité est variable en fonction du sérotype. Elle est faible chez les immunodéprimés. Il n’a pas d’effet sur le portage. La protection induite est transitoire (5 ans) sans effet booster au rappel. Il peut induire un état immunitaire réfractaire («hyporéponse») en cas de répétition des rappels.

un vaccin polyosidique conjugué 13-valent VPC 13 (PREVENAR 13®) dont 12 sérotypes sont communs avec PNEUMOVAX®.

Recommandations issues du calendrier vaccinal 2021 concernant la vaccination anti-pneumococcique chez les personnes en cours de chimiothérapie :

166

les personnes non antérieurement vaccinées reçoivent la primovaccination anti-pneumococcique par une dose de VPC13 (PREVENAR 13®) suivie au moins 8 semaines plus tard d’une dose de VPP23 (PNEUMOVAX®).

les personnes qui n’ont reçu antérieurement que le vaccin VPP23 (PNEUMOVAX®) pourront recevoir une injection du VPC13 (PREVENAR 13®) si la vaccination antérieure remonte à plus de 1 an ; l’injection ultérieure du VPP23 (PNEUMOVAX®) sera pratiquée avec un délai minimal de 5 ans par rapport à la date de l’injection du VPP23 (PNEUMOVAX®).

●

les personnes déjà vaccinées suivant la séquence VPC13 (PREVENAR 13®) - VPP23 (PNEUMOVAX®) pourront recevoir une nouvelle injection du VPP23 (PNEUMOVAX®) en respectant un délai de 5 ans après la précédente injection de ce même vaccin.

A ce jour, des données complémentaires sont nécessaires avant de recommander des injections de rappel.

A noter : la vaccination anti-pneumococcique est obligatoire pour les nourrissons depuis le 1er janvier 2018 (PREVENAR 13®).

 Résumé des PNEUMOVAX®

caractéristiques

produit

PREVENAR

13®,

Vaccin anti-grippal ●

En France, la couverture vaccinale en oncologie ne dépasse probablement pas 30 % des patients, pourtant fréquemment âgés de plus de 65 ans, ce qui est très insuffisant, par défaut d’information (médecin traitant, oncologue, IDEC, pharmacien...), doutes sur l’efficacité, méconnaissance des modalités de réalisation pratique…

●

Les médecins traitants sont demandeurs d’informations complémentaires pour participer plus activement à la promotion de la vaccination en général dans cette population.

●

Recommandations HSCP 2015 concernant la vaccination antigrippale chez les personnes en cours de chimiothérapie :

●

dès la mise à disposition du vaccin (fin septembre) et jusqu’au pic épidémique, en général janvier-février

en cours de chimiothérapie et dans les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie

une revaccination à un mois d’intervalle est recommandée en période endémique chez les patients vaccinés en début de saison et encore sous traitement par chimiothérapie.

Les thérapies ciblées (anticorps monoclonaux, inhibiteurs de kinase) semblent ne pas avoir d’impact négatif sur la réponse vaccinale concernant la vaccination anti-grippale.

Vaccin anti-hépatite B ●

Une sérologie de l’hépatite B doit être réalisée avant toute thérapie du cancer et/ou corticothérapie au long cours afin de dépister les porteurs chroniques et les patients à risque (Ag HBs, AC anti-HBS et HBc).

●

Chez les patients non immuns (Ag HBS, Ac anti-HBs, HBc négatifs) et à risque d’infection (détenus, partenaires sexuels multiples, usagers de drogues, professions à risque d’exposition aux liquides biologiques, susceptibles d’être transfusés à de multiples reprises…), il est fortement recommandé de réaliser une vaccination contre l’hépatite B et un contrôle des anti-corps vaccinaux à 4 semaines.

●

Une sérologie VIH est également recommandée chez tous les patients.

167

Vaccins contre le SARS-CoV-2 ●

Du fait de l’extrême évolutivité des données concernant la vaccination contre le SARS-CoV-2, il n’a pas été retenu ici de développer cet aspect. Il est nécessaire de se référer aux documents disponibles et à jour.

●

Compte tenu de la gravité de cette maladie essentiellement respiratoire chez les patients porteurs de cancers thoraciques, du fait de leur traitement quel qu’en soit la modalité ou des séquelles de leur traitement (notamment les pneumonectomisés, les pneumopathies radiques ou immunomédiées…), la vaccination anti-SARS-CoV-2 est recommandée dès que possible, avec les vaccins les plus efficaces, en contre-indiquant les vaccins viraux réplicatifs.

●

En l’état actuel des choses, l’administration d’un vaccin contre la COVID-19 doit respecter un délai de 14 jours avant ou après toute autre vaccination.

Autres vaccins ●

Diphtérie, tétanos, poliomyélite, coqueluche, Haemophilus influenzae de type b, méningocoque C conjugué, hépatites A, B, papillomavirus humain n’ont pas d’indication spécifique en cours de chimiothérapie.

(Proposition Département Infectiologie CHU de Dijon 2014)

*ROR, varicelle, fièvre jaune : ●

ROR : 1 dose pour : |

les personnes nées après 1980 et n’ayant pas reçu 2 doses de vaccin (1 ou 2 doses à 1 mois d’intervalle) OU

les personnes nées avant 1980, sans antécédent de rougeole, non vaccinées ET

les personnels de santé ou de la petite enfance.

●

Varicelle : si pas d’antécédent de varicelle et sérologie de la varicelle négative : 2 doses espacées de 4 à 8 ou 6 à 10 semaines selon le vaccin utilisé.

●

Fièvre jaune : pour les voyageurs (pour les personnes déjà vaccinées ou originaires de la zone d’endémie, décision après contrôle de la sérologie).

168

●

En dehors des chimiothérapies, les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués chez les sujets recevant un autre type de traitement immunosuppresseur, une biothérapie et/ou une corticothérapie à dose immunosuppressive.

●

Le BCG est contre-indiqué dans tous les cas.

●

La vaccination contre les infections invasives à pneumocoque doit se faire avec le vaccin polyosidique conjugué 13-valent selon le schéma adapté à l’âge, suivi de l’administration du vaccin polyosidique non conjugué 23-valent, après un délai minimum de 2 mois (si âge >2 ans).

●

Après l’arrêt d’un traitement immunosuppresseur (autre qu’une chimiothérapie), d’une biothérapie ou d’une corticothérapie à dose immunosuppressive : le délai à respecter pour l’administration d’un vaccin vivant est au minimum de 3 mois (6 mois après un traitement par rituximab).

●

En cas de radiothérapie incluant la rate dans le champ d’irradiation, les vaccinations doivent être prévues comme dans le cas des patients aspléniques (avis d’expert).

●

Pas d’études dans les autres cas de radiothérapie.

●

Cependant, une modulation des réponses immunitaires de l’hôte est clairement décrite pendant la radiothérapie. Cette immunomodulation induite par la radiothérapie dépendrait de la dose et du mode d’irradiation (fractionnement ou non). Actuellement, la majorité des études ont rapporté une stimulation des réponses immunitaires contre la tumeur, ce qui justifie les nombreux essais cliniques de combinaison de la radiothérapie avec l’immmunothérapie.

●

Néanmoins, une immunosuppression systémique transitoire est également décrite durant la radiothérapie et en l’absence d’évaluation de son impact sur l’efficacité vaccinale, il parait logique de différer toute vaccination de 3 à 4 semaines après les séances de radiothérapie.

●

La question concernant les thérapies ciblées est plus complexe car il existe plusieurs cibles moléculaires qui en plus peuvent relayer différentes voies cellulaires et métaboliques interconnectées. L’impact de ces traitements sur le système immunitaire ne peut être vu qu’à l’échelle individuelle du médicament ciblant. Ainsi :

●

aucune donnée de la littérature n’a étudié l’effet des TKi de l’EGFR sur les vaccins

aucune étude n’a rapporté un impact délétère de ces TKi de l’EGFR sur le système immunitaire dans le cancer bronchique

les thérapies ciblées (anticorps monoclonaux, inhibiteurs de kinase) ne semblent pas avoir d’impact négatif sur la réponse vaccinale à la vaccination anti-grippale.

En l’absence de contre-indication, ces patients peuvent être vaccinés pendant le traitement selon le calendrier vaccinal décrit ci-dessus.

169

●

Pour le thorax, cette classe concerne actuellement les anti PD1, anti PDL1 et anti CTLA4.

●

Peu de données et de recul sont disponibles.

●

Le rapport bénéfice-risque éventuel de la vaccination pour un patient doit être discuté au cas par cas.

●

Les vaccins vivants restent CONTRE-INDIQUÉS (BCG, ROR, fièvre jaune et vaccins SARS-COV-2 à vecteur vivant réplicatif).

●

La vaccination anti-grippale : |

n’augmente pas le risque d’effets indésirables immuno-induits, notamment graves (myocardite) voire elle les diminue possiblement

est très efficace :

en terme de séroprotection/séroconversion

et significativement plus que pendant une chimiothérapie

et indépendamment de la chronologie de l’administration du vaccin par rapport à celle de l’immunothérapie : avant le début du traitement par immunothérapie, le jour de l’administration de la première cure, ultérieurement

et notamment 7 jours après l’injection de l’immunothérapie.

ne semble pas avoir d’impact sur l’efficacité thérapeutique des inhibiteurs de point de contrôle.

●

Il n’y a pas d’argument pour ne pas vacciner les patients durant le traitement par immunothérapie (notamment la vaccination anti-grippale qui est recommandée).

●

Il n’y a pas de données concernant le vaccin anti-pneumococcique ou contre le SARS-CoV-2 chez les patients sous immunothérapie.

170

Vaccins contre-indiqués en cours de chimiothérapie et dans les 6 mois qui suivent son arrêt

Vaccins autorisés en cours de traitement

VACCINS VIVANTS ATTENUES

VACCINS INACTIVES

Vaccins antiviraux

Vaccins antibactériens

Micro-organisme entier tué

Déterminants antigéniques

Rougeole

BCG

Grippe

Coqueluche acellulaire

Oreillons

Poliomyélite (voie inj)

Diphtérie

Rubéole

Hépatite A

Tétanos

Varicelle

Typhoïde

Hépatite B

Zona

Rage

Haemophilus influenza b

Fièvre jaune

Encéphalite japonaise

Pneumocoque (conjugué et polysaccharidique)

Grippe (voie nasale)

Encéphalite à tique

Méningocoque (conjugué)

Rotavirus

Typhoïde Grippe HPV

171

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