Carcinogênese: um processo iterativo de múltiplos passos levando ao acúmulo de mutações e seleção de células mais agressivas Célula Normal
Tumor
Célula pré-maligna
INICIAÇÃO
Aquisição de fenótipo invasivo/ potencial metastático
PROMOÇÃO
Seleção clonal Efeito de comunidade
PROGRESSÃO TUMORAL
Heterogeneidade Genotípica/Fenotípica
Methylcholanthrene induces a granulomatous reaction associated with the development of sarcomas
Figure 12.15b The Biology of Cancer (Š Garland Science 2007)
Figure 12.16 The Biology of Cancer (Š Garland Science 2007)
Mutagênese e respostas celulares às lesões no DNA
Desconstruindo o câncer: as principais alterações das células cancerosas podem ser agrupadas em seis grandes grupos funcionais Auto-suficiência em sinais proliferativos Resistência a sinais Indutores de morte celular
Angiogênese sustentada
Resistência a sinais anti-proliferativos
Invasão tecidual e metástases
Potencial ilimitado de auto-renovação
Dada a heterogeneidade de genótipos e fenótipos em um mesmo tumor, necessariamente as células tumorais não apresentam todas as mesmas características. Os fenótipos se complementam (efeito de comunidade), havendo até mesmo especialização entre os diferentes grupos de células de um tumor (“lógica tecidual”). A implicação prática desta noção é o potencial benefício da combinação de abordagens terapêuticas que tenham distintos alvos moleculares. Hanahan & Weinberg (2000), Cell 100:57-76.
Alterações na adesão celular podem levar a alterações genéticas e epigenéticas induzindo o aparecimento de neoplasias
Alterações de adesão celular ou célula:matriz Infecção Viral
Lesão Genética
Atenuação funcional de vias P53-dependentes
Evasão de Mecanismos Relaxamento de pontos de de morte celular vigilância ou controle do ciclo celular
Fixação e Acúmulo de Mutações NEOPLASIA
Modificado de Tlsty (1998), Curr. Op. Cell Biol. 10:647 Chammas & Brentani (2002) Encyclopedia of Cancer, 405-414.
Cadherins: controlling cell behavior
Invasion into Collagen ( cells / cm2 ) 1000 MDCK - 1 MDCK - 2 epithelial - 1 epithelial - 2
500
Content of E-cadherin ( cpm / 104 cells ) 500
1000 1600
ras - MDCK MSV - MDCK fibroblastic - 1 fibroblastic - 2 fibroblastic - 3 fibroblastic - 4 fibroblastic - 5 fibroblastic - 6
The tumor associated MMP-11 (stromelysin 3) is expressed by stromal cells surrounding the carcinoma cells
Tumores s達o microambientais teciduais
O CRESCIMENTO TUMORAL É DEPENDENTE DA ANGIOGÊNESE
Angiogenic Switch Stimulators VEGF, FGF, PDGF, PD-ECGF, EGF, HGF, TGF-Îą, and others
+ Angiogenesis
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Inhibitors Thrombospondin, endostatin, angiostatin, interferons, TIMPs, and others
Rafii et al. (2002) Nature Reviews Cancer, 2: 826-835
Quimiocinas podem influenciar o crescimento de células tumorais em sítios metastáticos de maneira órgãoespecífica