Gabapentine bij de behandeling van pijn bij kanker

Gabapentine bij de behandeling van pijn bij kanker P.,1.

P.J.

Iieverie

Lieverse i3 alt

aneithègioloog en piinartt verbonden aan het EratmuS MC, locatie Danièl den Gabapentine is in Nederland geregistreerd als anti-epiIepticum, maar zou bij neuropathische pi)nq'ndromen een gunstige invloed op pijn hebben. In dit artikel wordt eerst het begrip 'neuropathische pi.ln'belicht. Daarna worden de principes van de behandeling besproken om îot slot tot een soort plaatsbepaling te komen van één van deze medicamenten: gabapentine.

Neu

Hoed oncologisah Cent.um

Voor het vaststellen

Inleiding

ropathische piin

Bij de verschillende pijnsyndromen is minstens één onderscheid van praktisch belang: nociceptieve pijn versus neuropathische pijn- Nociceptieve pijr ('gewone pijn') is pijn veroorzaakt door weefselbeschadiging, met de hele cascade van pijnzenuwen, achterhoorn in het ruggenmerg enzovoort, en wordt omschreven als scherp, dof of drukkend. Maar zelfs'gewone Ptn' is niet zomaat een oPeenvolgende reeks van actiepotentialen - een statisch begrip.

Pijn is veeleer een v€rstoring van een delicate balans, waarbij opstijgende en afdalende pijnbanen betrokken zijn en waarbij modulatie en Plasticiteit van het zenuwstelsel een rol spelen. Dit laatste Seldt in het bijzonder voor chronische pijn - een dynamisch concept dus.

Arrders dan bij nociceptieve pijn word:l neuropathische pijn veroorzaakt door een beschadiging of dysfunctie van het pedfere of centrale zenuwstelsel zelf. De oorzaken van

te Rotterdam.

van een neuropathische

component zijn enkele neurologische hulpmiddelen beschikbaar, maar voor de praktijk van de pi.jnbehandelaar zijn ze van minder groot belang, Een rneer heldere classificatie van neuropathische

Co

t re t po n d è n t í ea d re

s

:

Erasmug Mc, lo<atiè Daniel, Groene Hillediik 30'1, 3075 EA Rotterdam,

tel:0'10-4391911, fax:0'10-4391011.

pijnsyndromen gebaseerd op de symptomen zou in de toekomst misschien een leidraad kunnen zijn bij de therapie.r Voor de praktijk bieden bepaalde anamnestische gegevens veel meer steun voor dc diagnose (tabel 2). Voor het stellen van de dia gnose'neuropathische pijncomponent aanwezig' helpen verder ook omschrijvingen van de patiént als brandend, prikkelend, 'raarl elektrisch. De pijn kan vrijwel continu aanwezig zijn of vooral schietend van karakter zijn.l Naast de nociceptieve en de neuropathische pijn zijn er nog enkele soorîen pijn die zich niet zo makkelijk laten indelen: zenuwcompressiepiin (gedraagt zich veelal toch als nociceptieve pijn), CRPS (sympathische reflexdystrofie) en migraine.

Het mechanisme van neuropathische pi)n is groten-

neuropathische pijn zijn trouwens zeer uiteenlopend: mechanische beschadiging van zenuwen door trauma of operatie, metabole of toxische oorzaken, infecties, dysfunctie van het centrale zenuwstelsel (tabel l). Bij kankerpijn kunnen overigens nociceptieve pijn en neuropathische pijn tegelijkertijd aanwezig zijn; zo kan weefselschade en druk op zenuwen gepaard gaan met destructie van

deels onbekend. WeÌ is aangetoond dat er perifere en centrale mechanismen een rol kunnen spelen, in de vorm van spontane ontladingen in perifere zenuwen resPectie-

zenuwweefsel.

sensitisatie en'wind-up'.r

1.

velijk versterkt vrijkomen van glutamaat, activatie van NMDA-receptoren en zelfs van een zeker automatisme dat deze verstoring gaande houdt. Deze centrale mechanismen staan in de neuroSsiologie bekend als centrale

oozaken en voorb€€lden van neuropathit<he piin

mechanis(hebe5(hadIgingvan2enuwen-z€nuwbes(hadigingnahaIskIierdi'sectieofokseIkIierdi'5ectie metabole of toxische

oorzaken

rnfectier dyrfuncti€ van heî

CZS

Nederlands Tijdschrift voor

-

fantoomprjn na amputatie diabetische polyneuropòthie polyneuropaîhie na chemotherópie arseenv€rgiftiging vitamine-8.d€ficièntie Postherpetische neuralgae ards

rhultiple sclerose deafferentiepiin na dwarslaere centrale prjn na cVA

Palliatieve Zorg

4.

jaergang

. nurme.2 .

2003

2. Anamnestische gegevens die de diagnos€

anamnestFch

gegeven

neuropathisó piinlyndroom steunen.

toelichting pijnlijke sensatie op normaal niet prjnlijk€ prikkel

allodynie paresthe3ieén

spontane en abnormale sensatier di€ niet pijnlijk zrjn

dysesthesieèn

5pontane of opgewekte abnormale sensaties die onaangenaam zijn

hyperpéthie

verslerkte oneangename gewaarwording, evenîueel vooral door herhealde prikk€ling

Algemene principes bil de behandeling van

neuropathische piinsyndromen Medicamenteuze therapie is de belangrijkste optic bij de behandeling van patiènren mer pijn bi; kanler. Bij nociceptievc pijn is er consensus dat men de'pijnladder' volgens de WHO moet volgen, ook al zijn er verschillende versies van deze 'pijnladder' in omloop.

De behandeling van neuroparhische pi.in blijkt over het algemeen veel lastiger. Vanwege de hierboven aangeduide complexiteit van processen die betroRen kunnen zijn bij het ontstaan van neuropathie en neuropathische piin, ziin cr ook zccr uiteenlopende medicamenten die hierop invloed kunnen uitoefenen. Dc betreffcnde medicamenten moeten in vcrband mct hun bi.jwerkingen gewoonlijk langzaam worden 'ingeslopen', waarna het vaak nog één of twee weken duuÍ voordat het effect merkbaar is.

Belangrijkste vertegenwoordigers zijn bepaalde tricycli sche antidepressiva en anti-epileptica (tabel 3).r De effectiviteit van deze middelen is onderling vergelijkbaar ongeveer 30olo van de patiènten ervaart 50olo piinvermindering - zodat het biiwerkingenspectrum veelal dc door slag geeft bij de keuzc. Het feitc dat dezc middelen voor andere aandoeningcn geregistreerd zijn - hetgecn ook zo in de bijsluitertekst terug te vinden is - en het feit dat een 'insluiptraiect' nodig is, zijn aspecten die aan de patiénr verduidelijkt moeten worden. Vooral dc onbekendheid

met het fenomccn neuropathische pijn en daardoor het miskennen ervan leidt tot een suboptimale behandeling.s

Al deze middelen van zeer uiteenlopend pluimage hebben mogelijk goede toepassingsmogeliikheden, waarbij de 'overigc middelen' uit de tabel als derdekeusmiddelen worden gezien, die bor.endien vooraf een proefbehandeling bij een individuele patiènt vereisen. Al met al wordt de behandeling van neuropathische pijnslrndromen eryaren als een uitdagin9.6 De behandeling met ketamine wordt in een volgend artikel besproken. De toepassing van medicamenten via een spinale katheter valt buiten het bestek van dit artikel en werd al eerder in dit tijdschrift besproken.r

Gabapentine Werk in gsmecha n ísme Gabapentine, ccn baclofenderivaat, is in de jaren zeventig ontwikkeld als anti-epilepticum en als zodanig is het sinds 1999 ook in Nederland geregistreerd. Het is chemisch vcrwant aan GABA - vandaar de gekozen naam maar het werkingsmechanisme blijkt daar niet primair mee te maken te hebben. Gabapentine grijpt aan op bepaalde calciumkanalen in de achterhoorn van het rug-

3. Medicamenten dle gebruikt worden bii de bestrijding van neuropathische pijnlyndromen.

medtcamentenpeîqtoep

voorbeelden

antidepressiva

amitriptyline nortrjptytine

commentèar de besîe reruttaten zrjn gerapporteerd van de ,oude,tri(yclische antidepress;va

ftuoxetine paroxetine mranser|ne

antr

epileptrca

opioiden

overige

middelen

carbarflaz€pine - voor carbamazepine geldr een beperkt indicalregebied: trgeminurneuralgie

gabapentine enandereschietende,pijnen lamotrigine - de genoemde anti epileptica hebben verschillende aangrijpangspunten morfin€ - opioiden werken bij neuropathir(he ptn minder goed dan bij no(i(eptieve pijn fentanyl - de NMDA'antagonistis(he werking van methèdon en de serotonerg aangrijpende werkrng meÎhadÓn van trarrladol zouden van belang zijn bij neuropathische pijn maar blijken voorólsnog tramadot alleen van theoretisch betano t;docóine

(lonidine NSAID'S

Nederl.nds Tijdr(h.itt vooÌ

Pallìatieve Zoro

4'jaargang r

nummer2

.

2OO3

Doseringsadvies C)mdat er nauwelijks limiterende bijwerkingen optre-

genmerg (via bindinS aan een subunit van calciumkanalen van het N-qpe), maar zou ook andere aangriipings-

punten kunnen hebben.i

Pregabaline Pregabaline is een farmacologisch analoog van gaba pentine en wordt op dit momcnt in een aantal trials gctest voor dezelfde indicaticgcbieden als die van gaba-

pentine.

Farmacokinetiek Gabapentine heeft in de gebruikelijke doseringen een biologische beschikbaarheid van circa 60yo' met een maximale plasmaconcentratie na ongeveer 3 uur. Bii hogere doseringen is er een minder goede opname bij enterale toediening. Dit is een bcscherming tegen mogelijke (opzettehjke) overdosering.

Gabapentine wordt niet gemetaboliseerd, is wateroplosbaar cn wordt volledig door dc nier gek-laard met een halveringstìjd van ongeveer 7 uur. Bij nierinsufficièntie is ecn dosisreductie aangewczen.

Interacties met andere medicamcnten zijn niet bekend; h€tgeen mede het gevolg is van het feit dat Sabapentine zich niet bindt aan plasma-eiwitten en het geen enzyminductie veroorzaakt.

Effect op piin De effectiviteit van Sabapentinc op het ontstaan van neuropathie is in talloze dicrmodeÌlen aangetoond.e In 1998 werden in de IAMAde resultaten van tlvee grote onderzoeken gepubliceerd' waarin gabapentine in de spotlights werd gezet als mogelijke behandeling bij ncuropathische pijn bij diabetische poìyneuropathicr{r en bij postherpetische neuralgie.rr Hct betrof 165 respectieveliik 229 patienten en in beide onderzoeken werd een signific,rnte verbelcring van dc piinklachten aangetoond.

Andere onderzoeken laten vergclijkbare resultaten zien, waarbii ook patiènten met andere Piinsyndromen geincludeerd werden.tr Kleinere series of 'case reports' betroffen uitecnlopende piinsyndromen als CRPS tyPe I {'sYmpathische reflexdystrofi e'),'r piin bii multiPle sclerose,r{ neuropathische pijn in het hoofd-halsgebied,'' en de zeldzaam voorkomende 'er)'thromelalgia:r6 In een kleiner aantal onderToeken werd gabapentinc vergelcken mel andere medicamenten. Bij deze laatste is vastgesteld dat gabapentine gemiddeld minstens cven effectief is als de klassieke medicamenten, maar gemiddeld minder bijwerrs kingen heeft.I; De belangriikste SeraPporteerde biiwerkingen zijn sufheid (tot soms 30oó) en duizeligheid, cn in mindere mate verwardheid, misselijkhcid en gewichtstocname.

Er zijn slechts weinig onderzoeken rvaarin de waarde van bcpaalde combinaties van medicamenten is bestudeerd, zoaìs gabapentine versus gabapentine pÌus carbamazcpine. Het is bovendicn rvachtcn op duidelijkere resultaten over de behandeling van neuropathische pijn bij kanker, over rvelke categorie veel minder gegevens gepubliceerd

zijn."

Nederlands Tiidschrift voor

den, is het vaststellen van de therapeutische breedte moeilijk. Doorgaans wordt uitgegaan van een theraPeutische breedte van 2 (of 5) tot 20 ug/ml, waarbij de therapcutische index dus l0 of minimaal 4 is. ln dc praktijk van pijnbehandcling blijkt de effecticvc dosis tussen 900 en 3600 mg Pcr 24 uur te liggcn. In verband met de korte halveringstijd wordt de toediening verdeeld over drie doses per dag, Dit gebeurt met capsules van t00,300 en 400 mg en tabletten van 600 en 800 mg.

Cewoonlijk rvordt hct medicament 'ingeslopen' met dosisverhogingen van 300 mg per dag. Na een proefbehandeling van twee weken na het bereiken van ecn voldoende hoge dosering - minimaal 1800 mg per 24 uur wordt geèvalueerd of de therapie effcctief is ofweer gestopt kan worden.

Bij het stoppen van de bchandeling wordt bt Patiènt€n met epilepsie geadviseerd dit geleideìijk te doen om het risico van 'rebound'- insulten te vcrminderen.r0 Dit lijkt bij neuropathische pijn minder nodig.

Plaatsbepaling van gabaPentine niet minder dan van - in combinatie met het relatief gunstigc bijwerkingensPectrum maakt dit middel voor bepaalde patiènten met neuropathische pijn een eerstekeusmiddel.o Dat geldt ook indien tegelijkertijd nociceptiele Pijn oPtreedt; in die gevallen wordt gabapentin€ gccombineerd met analgetica volgens De effcctiyiteit van Sabapentine

WHO 'pijnladderl Of er bij spccifieke neuroPathische pijnsyndromen bij voorkeur gekozen moet wordcn voor gabapentine of voor

de

andere medicamentcn, is nog nict bekend. Dit geldt ook voor de vraag of en wanneer het zin heeft meerdere middelen die geschikt zijn voor de behandeling van neuropathische pijn, te combineren.

Literatuu r

I Jensen TS, Baron R. Translarion of s1'mptoms and signs into mcchanisms in neutopathic Pain. Pain 2001; 102: l-E 2 Allen RR. Ncuropathic Pain: mechnnisms and clinical I 4 5 6 7

8 9

Pallialreve Zorq

-

de klassieke medicamentcn met deze indicatie

assessment. In: Payne R, Patt RB, Stratton Hill C, editors Assessment and trcatment of cancer pain Seattle: IASP Press; 1998. p. 159-73.

Yaksh TL. Pharmacology of the pain-proccssing svstem ln: Waldman SD, editor. IntervcnÎlonal Pain management Philadelphia:WB Saundcrs Companyi 2001. P.2l 34'

Watson aPN. Treatmcnt of neuroPathic pain: focus on antidepressants, opioids and 8abùPcntin Pàin Res Manag 1999i 4: 168 78.

Hardcn N, (.ohcn M. Unmct nceds in the management of neuropathic pain. J Pain S)-mPtom lvfdnage 2003;25(5): S l27.

Mcndell TR, Sahenk Z Painful sensory neuropathy N Engl I Med 2003; 348( l3): 1243-55 Vrankcn JH, uurmond WWA, Lùnge JJ d€ Het gebruik van kathetertech cken bii dc behandcling van kankerpijn Ned Tijdschr Palliat Zorg 2001; I (4): 89-92.

Beydoun A, BackonJa M. N{echanistic stratification of antineuralgic agents. i Pain Symptom Manage 2003i 25(5): SIE' 10.

Nìcholson B. Gabapentin use in ncuropathic pain svndro' mes.,{cta Neurol Scand 2000i l0l(6): 359 7f

4.ia.rgang .

nummer2 .

2003

l0

MEER OVER ZOFRAN. / VerkoÉe productinformatie

Backonla M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca Hes M, et al. Gabapentin for the symptomaric rreatment ofpainful neuropathy in parients with diabetes mellitus: a randomized controlled tiial. IAMA 1998; 280(2I): 1831,6, Rowbotham M, Hardcn N, Stacey B, llern ein R MagnusMiller L. Gabapentin for thc trearment ostherpetic

Samenstelling: tron en Zofran bestanddeel. zof bestanddeel ond

V I

I

da.se, kzóam kzaam

met

of

neuralgia: a randomized controlled trial. JAMA t998; 280(21): 1837 -42. l2 Serpell MG. Gabapcntin in neuropathic pain s)îdromes.

Pai'l 2002; 99: 557 -66. ll Mellick CA, Mellick LB. Reflex sympathcric dysrrophy treated with gabapentin. Arch Phys Med Rehebil t997;78 98-r05. l4 Samkoff LM, Daras M, Tuchman AJ, Koppel BS. Amelioration of refractory dysesthic iimb pain in multiple scìerosis by gabapentiD. Neuroìogy 1997;49: 304-5.

15 Sist TC, Filadora VA, Miner M, Lema MJ. Experience with g.bapenlin for neuroparhic pain in rhe head and neck. Req Anesth IccT; 22:473-8.

16 McGraw T, Kosek P Erythromelalgia pain managed with gabapentin. Anesrhesjology 1997; 86(4): 9E8-90. l7 Morello CM, Leckband SG, Sroner CP. Moorhouse DFì Sahagian cA. Randomised double-blind study comparing the efficacy ofgabapentin with amitriptyline on diabetic peripheraì neuropathy pain. Arch lntern Med 1999j | 59:

t93t-7. lE Dallocchio C, Buffa C, Mazzarello R Chiroli S. cabapentin vs amitriptyline in painful diabetic neuropathy: an open-label pilor study. I Pain Symptom Manrgc 2ó0oi j0(4 ): )80 5. l9 Caracenr A, Zecca E, MartiniC, Deconno F. Gabapentin as an adjuvant to opioid analgesia for neuropathic cancer pain.

Voo' meer irformat,e z,e de gereghùeerde p'odùdintormat,e GlarosmithKline BV Huas ter Heideweg 62,3705 LZ Zeist, Tet (030)69j8t00.November20Ot.

I Pain Symprom Man age t999; 17t 441.

20 Anoniem. Nieuwe geneesmiddelen: gabapentine (Neurontin). Gebu 2000; 34(8). :omÈo tuMíè

ins: zotéd6nin..uul E€n

'nid€fi.ron

Novàrtis Pha.ma A.V. Postb!s 241. 6800 Lz Arohem reletoon 026 - 37 82 loo

Palliatieve Zoro

28

{.

tb Novenrrs

www .ovart sonco ogy.n

l{ed€rlands Tijdschrift voor

b.var 4 m9 zot€dronrn.zuuln d€ vo,m van

ONCOLOGY

4.iaargang

. nummèr2 r

2OO3

2