mucopolisacaridosis by pediatras veracruz

MUCOPOLISACARIDOSIS

Dr. Raymundo Rodríguez Herrera Departamento de Medicina Interna Instituto Nacional de Pediatría

Los glicosaminglicanos (MUCOPOLISACÁRIDOS) son proteínas que forman parte del tejido conectivo y matriz extracelular con presencia multisistémica.

Heparán sulfato Dermatán Sulfato Queratán Sulfato Condroitín Sulfato

Mucopolisacaridosis (MPS) • Once deficiencias enzimáticas lisosomales conocidas comprenden siete diferentes tipos clínicos • Almacenamiento en los tejidos de glicosaaminoglicanos (GAG) • Alteración progresiva con afectación multisistemica

La deficiencia enzimática provoca acúmulo intracelular progresivo de los mucopolisacáridos:

 Promueve apoptosis Liberación de citoquinas inflamatorias, oxido nítrico  Daño celular y tisular irreversible

Genzyme

Mucopolisacaridosis

 Síndrome de Hurler ( I )  Síndrome de Hurler – Scheie ( I )  Síndrome de Scheie ( I )  Síndrome de Hunter ( II )  Síndrome de Sanfilippo ( III )  Síndrome de Morquio ( IV )  Síndrome de Maroteaux- Lamy ( VI )  Síndrome de Sly ( VII )  Deficiencia de Hialuronidasa ( IX )

MPS

Nombre

Defecto enzimático

GAG en orina

I H

Hurler

α-L-Iduronidasa

DS-HS

I H/S

Hurler-Scheie

α-L-Iduronidasa

DS-HS

I S

Scheie

α-L-Iduronidasa

DS-HS

Hunter-severa

Iduronato sulfatasa

DS-HS

Hunter-moderada

Iduronato sulfatasa

DS-HS

III-A

Sanfilippo A

Heparán-N-sulfatasa

III-B

Sanfilippo B

N-acetilglucosaminidasa

III-C

Sanfilippo C

AcetilCoA: glucosamina N-acetiltransferasa

III-D

Sanfilippo D

IV-A

Morquio-A

IV-B

Morquio-B

N-acetil-α-glucosamina 6-sulfatasa N-acetilgalactosamina 6-sulfatasa ß-galactosidasa

Maroteaux-Lamy

ß-arilsulfatasa

VII

Sly

ß-glucuronidasa

DS-HS

Hialuronidasa

Ac. Hialurónico

INCIDENCIA DE LAS MUCOPOLISACARIDOSIS

MPS I H I H/S I S II

Nombre Hurler Hurler-Scheie Scheie Hunter

Incidencia 1:100,000 1:115,000 1:250,000-500,000 1:100,000-150,000

III IV VI VII

Sanfilippo Morquio Maroteaux-Lamy Sly

1:24,000-90,000 1:40,000 - 200,000 Se ignora Se ignora

Como grupo tiene una frecuencia 1:15,000

Mucopolisacaridosis Antecedentes Familiares

 Consanguinidad en los padres  Apellidos compartidos en los padres  Endogamia / Comunidades aisladas  Hermanos (as) con cuadro clínico similar Todas las MPS excepto SX HUNTER (MPS II)

Mucopolisacaridosis Mecanismos de Herencia

 Herencia autosómica recesiva  Herencia recesiva ligada al X

Herencia autosómica recesiva  Se presenta en homocigotos  Padres sanos portadores  Están afectados hombres y  

mujeres Consanguinidad En cada embarazo el riesgo de recurrencia es del 25%

Herencia autosรณmica recesiva

Portador sano (papรก)

Sano No portador

Portador sano

Portadora sana (mamรก)

Portador sano

Enfermo

Herencia recesiva ligada al x  Se presenta en varones   

relacionados por rama materna. Madres portadoras sanas Riesgo de recurrencia: Madre portadora: - 50% hijas portadoras - 50% hijos afectados Padre afectado: - 100% hijas portadoras - 100% hijos sanos

Herencia recesiva ligada al x

sano (papรก)

Hija sana No portadora

sana portadora (mamรก)

Hijo sano

Hija sana portadora

Hijo afectado

Mucopolisacaridosis Apariencia física • Facie infiltrada y piel gruesa • Fosa nasal amplia • Labios gruesos • Macroglosia • Frente prominente • Hipertelorismo • Protrusión ocular

Mucopolisacaridosis Apariencia física • Macrocefalia • Estatura baja o normal • Estructura robusta con cuello y tronco grueso • Cejas gruesas • Hipertricosis • Cabello grueso

Mucopolisacaridosis Manifestaciones en vías aéreas superiores • Rinitis crónica, rinorrea • Obstrucción vías aéreas superiores • Sinusitis crónica • Otitis media crónica u “oído ceroso” • Hipoacusia mixta • Disfunción de las trompas de Eustaquio • Disostosis de los huesos del oído medio

Mucopolisacaridosis Manifestaciones oculares • Opacidad de la córnea (excepto Tipo II) • Glaucoma • Degeneración de la retina • Alteración del nervio óptico

Mucopolisacaridosis Sistema Nervioso Central y Periférico • Retraso psicomotor progresivo (excepto Scheie, Morquio (IV) y Maroteaux-Lamy (VI) • Hipertensión intracraneana • Compresión progresiva de la médula espinal

• Síndrome del túnel carpiano

Mucopolisacaridosis Manifestaciones cardiovasculares • Miocardiopatía • Enfermedad valvular • Hipertensión arterial sistémica y pulmonar • Enfermedad de las arterias coronarias

Mucopolisacaridosis Manifestaciones en vías aéreas inferiores • Enfermedad pulmonar restrictiva • Infecciones crónicas • Ronquido

• Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño (SAOS)

Mucopolisacaridosis Manifestaciones gastrointestinales • Hepatomegalia • Esplenomegalia

• Hernia inguinal • Hernia umbilical

Opacidad Corneal TODAS excepto .....

SÍNDROME DE HUNTER (II) Varón sin opacidad corneal... Sx HUNTER

• • • • •

Esquelético Rigidez articular Articulaciones anchas Deformidad ósea Mano en garra Disostosis múltiple

Genzyme

Disostosis mĂşltiple

Manifestaciones tempranas*

• Hernia umbilical • Hernia inguinal • Xifosis dorsal baja • Mancha mongólica •

extensa ¿ rasgos físicos?

*Antes de 3-6 meses de edad

Progresión de la enfermedad Los mucopolisacáridos se acumulan progresivamente y así van apareciendo las manifestaciones clínicas

12 meses

22 meses

34 meses

39 meses

Evoluci贸n de la enfermedad Los sustratos lisosomales se acumulan progresivamente

Genzyme / Biomarin

Diagnóstico de las mucopolisacaridosis

 Clínica  Cuantificación de

   

mucopolisacáridos en orina Estudios de Imagen Frotis de sangre / médula ósea Análisis enzimático Análisis de mutaciones

MPS

Nombre

Defecto enzimático

GAG en orina

I H

Hurler

α-L-Iduronidasa

DS-HS

I H/S

Hurler-Scheie

α-L-Iduronidasa

DS-HS

I S

Scheie

α-L-Iduronidasa

DS-HS

Hunter-severa

Iduronato sulfatasa

DS-HS

Hunter-moderada

Iduronato sulfatasa

DS-HS

III-A

Sanfilippo A

Heparán-N-sulfatasa

III-B

Sanfilippo B

N-acetilglucosaminidasa

III-C

Sanfilippo C

AcetilCoA: glucosamina N-acetiltransferasa

III-D

Sanfilippo D

IV-A

Morquio-A

IV-B

Morquio-B

N-acetil-α-glucosamina 6-sulfatasa N-acetilgalactosamina 6-sulfatasa ß-galactosidasa

Maroteaux-Lamy

ß-arilsulfatasa

VII

Sly

ß-glucuronidasa

DS-HS

Hialuronidasa

Ac. Hialurónico

INCLUSIONES CITOPLÁSMICAS EN MUCOPOLISACARIDOSIS

MPS I

MPS IV

MPS II

MPS VI

Mucopolisacaridosis (MPS)

Mucopolisacaridosis I • Deficiencia de alfa iduronidasa • Almacenamiento de heparan y dermatan sulfato • Tratamiento: Laronidasa 0.58 mg/kg o 1ml/kg de peso corporal. Aprobada por la FDA y la EMEA en 2003 • Infusión IV semanal, con duración de 3 a 4 horas • Pre-tratamiento con antihistamínico y antipirético una hora antes

Mucopolisacaridosis II (Hunter)

Mucopolisacaridosis II ( Hunter) • Deficiencia de iduronato-sulfatasa • Almacenamiento de heparan y dermatan sulfato • Tratamiento: Idursulfasa 0.5 mg/kg de peso corporal

• Infusión IV semanal, con duración de 3 a 4 horas • Aprobada por la FDA en 2006

Síndrome de San Filippo (MPSIII)

 Grave degeneración

del

Sistema Nervioso Central

 Retraso mental  Demencia progresiva  Hiperquinesia Trastornos del sueño Agresividad  Manifestaciones somáticas leves

Síndrome de Morquio (MPS IV)

 Alteraciones esqueléticas  Talla baja desproporcionada  Escoliosis progresiva  Hipoplasia del Odontoides  Sin retraso mental  Diagnóstico diferencial con displasia ósea

Síndrome de Maroteaux –Lamy (VI)

 Involucro somático similar al síndrome de Hurler

 Sin retraso mental  Alteraciones esqueléticas Opacidad corneal / ceguera

Mucopolisacaridosis VI (Maroteaux-Lamy)

Mucopolisacaridosis VI (Maroteaux-Lamy) • Deficiencia de Arilsulfatasa B • Almacenamiento de dermatan sulfato

• Tratamiento: galsulfasa 1mg/kg/semana (Naglazyme®) • Aprobada por FDA en 2005 y EMEA en 2006

Síndrome de Sly

•

• • •

Presentación fetal (50%): hidrops no inmune Disostosis múltiple temprana Mucopolisacariduria +++ al nacer Formas leves en inicio tardío.

Tamizaje Neonatal de Enfermedades Lisosomales

Mucopolisacaridosis Tratamiento

Sintomático Quirúrgico Trasplante de médula ósea Reemplazo enzimático Terapia Génica

Gracias