Actualidades en vacunaci贸n antineumoc贸ccica DR. MARTE HERNANDEZ P. 2010
Episodios de Neumonía por Niño/Año a Nivel Mundial (Estimados de la OMS) Casi el 75% de todos los episodios de neumonía a nivel mundial en niños <5 años de edad se manifiestan en sólo 15 países*
Episodios por niño/año ≤0.10 0,11-0,20 0,21-0,30
0,31-0,40 0,41-0,50 OMS=Organización Mundial de la Salud Adaptado de Rudan I, et al. Bull WHO. 2008;86:408-416.
*India, China, Pakistán, Bangladesh, Nigeria, Indonesia, Etiopía, República Democrática del Congo, Vietnam, Filipinas, Sudán, Afganistán, República Unida de Tanzania, Mianmar, Brasil Sólo para uso interno
Muertes Inmunoprevenibles en Niños <5 Años en las Americas
20,200 muertes son atribuidas a neumococo ◦ ◦
Muertes Inmunoprevenibles en Latinoamérica
Neumonia ~16,960 Meningitis ~3,220
10%
1%
SP
3%
RV
Casi la mitad de muertes 10% inmunoprevenibles son causadas por neumococo. La vacunación conjugada contra neumococo es importante para lograr las Meta del Mileno
Hib NM Pertussis
HepB 28% 48%
En Latinoamerica mueren 2 niños cada hora por enfermedad neumocócica PAHO Newsletter June 2006: 5-6 Higuera A, y col, IQUEN, 6(6), 2001, C Espinal, 2001
ENI (Canadá)
Casos de infección/100.000
Casos de Infección Neumocócica por cada 100.000 Niños <2 Años de Edad
Introducción de PREVENAR
Reducción del 81,6% en la ENI (todos los serotipos) (p=0,02)
Reducción del 93,4% en la ENI (serotipos en PREVENAR y Relaciónados) (p<0,001)
Año En Canadá, las tasas de infección neumocócica en niños ≤23 meses disminuyeron un 81,6% Adaptado de Kellner JD, et al. CMAJ. 2005;173:1149-1151.
*ENI (Australia) Indice de ENI Después de la Vacunación de Niños Indígenas que comenzó en el Año 2001, Vacunación Universal Comenzando en el Año 2004 (Niños <2 Años de Edad)1,2
Tasa/100.000 personas
PREVENAR recomendado para todos los niños indígenas
Vacunación Universal con PREVENAR
Años • A medida que más regiones estudian los efectos de la vacunación rutinaria con PREVENAR, se obtienen resultados similares a los registrados en los estudios estadounidenses • La tasa de ENI causada por los serotipos vacunales en Australia disminuyó un 74% entre 2001 y 2004 1 1. Roche PW, et al. Commun Dis Intell. 2006;30:80-92. 2. Roche PW, et al. Commun Dis Intell. 2008;32:18-30.
Utilización de Servicios de Salud Relaciónada con Neumonía Neumocócica Hospitalizaciones (Casos por cada 1.000 Personas-Año) por Neumonía Neumocócica (Niños <2 Años de Edad)
Hospitalizaciones/1.000 personas-año
PREVENAR incorporado a los calendarios regulares de vacunación en los Estados Unidos
Hospitalizaciones ↓ 57,6% (p<0,001)†
Año Los índices de hospitalización por neumonía neumocócica disminuyeron un 57,6% †Valores
de p del 2004 vs 1997
Zhou F, et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007;161:1162-1168.
*Marca Registrada
Impacto sobre los Servicios de Salud Relaciónados con OMA (Estados Unidos)
≤ 42.7% ≤ 41.9%
Tasa/1000 personas-año
Tasa/1000 personas-año
Tasas de Consultas Ambulatorias y Prescripciones de Antibióticos por OMA e Infecciones Respiratorias Agudas (IRA) No Asociadas con OMA, Niños <2 Años de Edad
Visitas ambulatorias por OMA Prescripción ATB por OMA Visitas por IVRA (no neumonías) y no OMA Prescripción de ATB por visitas de IVR no OMA (no neumonía) Año Las prescripciones de antibióticos por OMA disminuyeron un 42% después de la vacunación rutinaria con PREVENAR
Adaptado de Zhou F, et al. Pediatrics. 2008;121:253-260.
Los costos directos de tratamiento de la OMA se estiman se han reducido en 460 USMD /año vs los 342 USMD previamente estimados
Aprox. 92 USM se asocian al empleo de antibióticos
Los beneficios de costo asociados a PCV7 deberan incluír nuevas variables como pérdida de tiempo laboral.
S. pneumoniae, susceptibilidad antimicrobiana por regiones. n = 1,248 x2<0.001
Meningitis Neumocócica (Francia)
†Casos
Dosis de vacuna vendidas
Casos estimados de meningitis neumocócica (todos los serotipos)
Relación Entre Número de Casos de Meningitis† (Niños <18 Años de Edad) y Dosis Distribuidas de la Vacuna
estimados de meningitis neumocócica
Año
A medida que aumentó el empleo de PREVENAR, disminuyeron los casos de meningitis neumocócica Adaptado de Dubos F, et al. Arch Dis Child. 2007;92:1009-1012. Sólo para uso interno
Cambios en Tasa de Hospitalización por Meningitis por S. pneumonie USA 1994- 2004
< 2 Años
2-4 Años
5-17 Años
18-39 Años
40-64 Años
>65 Años
< 66%
<51.5%
< 15.9%
< 26.1%
< 10.5%
< 33%
Reducción en todos los grupos de Tasas x 100 000 habitantes
PRINCIPALES AGENTES ETIOLOGICOS AISLADOS DE 503 CASOS DE MENINGITIS BACTERIANA ENERO DE 1995- 31 DE AGOSTO DE 2006 INDRE
Vac. Hib
Vac. neumococo
No. de casos
Incidencia de Meningitis Bacteriana en el INP 1985-2006
A単o Archivo INP
≤ 64%
≤ 67%
7 valente Vacuna conjugada de neumococo)
4 6B 9V 14 CRM197
18C 19F
23F draristav@yahoo.com
Dr. Arista
10 valente 4 6B 9V 14
(Vacuna conjugada de neumococo 10 serotipos)
18C
PDHiNT TT DT
19F
23F 1
Estudio POET
5 7F
Prymula R Peeters P, Chrobok V e al Pneumococal capsular polysacharides to protein D for preventionof acute otitis media caused by both Streptococcus pneumoniae and non- typable Haemophilus influenzae: a randomised double-blind efficacy study. Lancet draristav@yahoo.com Dr. Arista 2006;367:740-48
Neumococo: Carga de Enfermedad
Invasor
Severidad de la Enfermedad
Número estimado de casos por año en EU
Meningitis
Por cada caso de 7001 meningitis:
71,0002 X 100 No Invasor
Neumonía
Incremento
Bacteriemia /Sepsis
13,0001 X 10
1000 1 5Xmillion
Otitis media Prevalencia
http://www.cdc.gov/nip/publications/pink/pneumo2.pdf. MMWR. 1997;46:1-24.
13 valente 4
19 A
6B
6A
9V 3
14
CRM197
1
18C 5
19F 7F
23F
draristav@yahoo.com
Dr. Arista
Riesgo de Enfermedad Neumocócica Invasiva
La edad es el factor de riesgo más importante
El 75-80% de niños con ENI son previamente saludables Robinson et al. JAMA 2001;285:1729
MĂŠxico
MĂŠxico
OPV Refuerzo en semanas nacionales de salud http://www.censia.salud.gob.mx/interior/vacunacion/vacunacion_index.html
Evaluación de Nuevas Vacunas Conjugadas Neumocócicas
La aprobación de nuevas vacunas conjugadas neumocócicas se basará en: ◦ Criterios inmunológicos ◦ Demostración de seguridad ◦ Confirmación de uso con vacunas administradas al mismo tiempo
WHO 2005. WHO Technical Report Series No. 927
Medición de Inmunogenicidad
Anticuerpos de tipo IgG, dirigidos a la cápsula polisacárida son protectores El mecanismo que confiere protección es opsonización (OPA) y fagocitosis
ELISA – mide niveles de anticuerpos
OPA – mide niveles de anticuerpos funcionales
Protocolo establecido por la OMS
No estandarizado
Laboratorios de Referencia
No validado
Sueros estadarizados
No se ha establecido el nivel protector
0.35ug/mL se ha establecido como nivel protector para ENI
23
La relación de concentración de anticuerpos medidos por ELISA y la actividad medida por OPA en niños vacunados con VCNs es muy buena – justifica el uso del correlato de protección
Vacunas Conjugadas – Cobertura en México n
Prevenar
PCV10
SIREVA 2000-2005 < 5 años
571
64%
68%
SIREVA 2006 < 5 años
67
60%
62%
SIREVA 2007 < 2 años
47
66%
68%
Añadir serotipos no necesariamente significa protección para esos serotipos. La inmunogenicidad es esencial para la efectividad.
Inmunogenicidad
Efectividad
? Contener 7 serotipos en Prevenar
Efectividad igual a Prevenar
? Añadir serotipos
Efectividad serotipos nuevos • Serie completa • Sustitución del refuerzo
Vacunas Conjugadas Neumocócicas Proteína Transportadora: CRM197
Prevenar
4
6B
9V
14
18C
19F
23F
4
6B
9V
14
18C^
19F*
23F
1
5
7F
4
6B
9V
14
18C
19F
23F
1
5
7F
Proteínas Transportadoras: 10v
Prevenar 13
•
Proteína D
•
Toxoide tetánico^
•
Toxoide diftérico*
Proteína Transportadora: CRM197
3
6A
19A
PCV 13: Evaluación de Serotipos Adicionales PCV 13
Proteína Transportadora: CRM197
4
6B
9V
14
18C
19F
23F
1
3
5
6A
7F
19A
•Se cumplió el criterio de no- inferioridad para los 6 serotipos nuevos •Se demostró actividad funcional para todos los serotipos nuevos •Se demostró “priming” para 5 de los 6 serotipos nuevos
Se cumplieron todos los criterios de aprobación pre-establecidos
Priming - Memoria
Estudio 3 + 1
GMCs (g/mL)
Niveles de Anticuerpos Después de la Serie Primaria, Antes del Refuerzo y Después del Refuerzo
Estudio Pivotal, Alemania-datos no publicados
Priming - Memoria
Estudio 3 + 1
GMCs (g/mL)
Niveles de Anticuerpos Después de la Serie Primaria, Antes del Refuerzo y Después del Refuerzo
Estudio Pivotal, Alemania-datos no publicados
Estudio 2+1 en Italia: Diseño Sujetos: Niños de 3 meses en Italia Randomizados a PCV 13 o Prevenar (1:1)
Esquema
3, 5 y 12 meses
Muestras de Sangre
6, 13 meses
Ensayos Inmunológicos
Anticuerpos antineumocócicos IgG
Wyeth, datos no publicados
Estudio 2+1: Serie Primaria % de Sujetos Alcanzando 0.35 g/mL Después de la Serie Primaria
Wyeth, datos no publicados
Estudio 2+1: OPA Serie Primaria Sujetos Alcanzando un OPA >1:8 DespuĂŠs de 2 Dosis
7 Wyeth, datos no publicados
Estudio 2+1: Priming (Memoria) Niveles de Anticuerpos Después de la Serie Primaria, Antes del Refuerzo y Después del Refuerzo 12
10
GMCs (g/mL)
8 6 4 2 0 4
6B
9V
PCV13 Post Primario Wyeth, datos no publicados
14
18C
19F
PCV13 Post Refuerzo
23F
Estudio 2+1: Priming (Memoria) Niveles de Anticuerpos Después de la Serie Primaria, Antes del Refuerzo y Después del Refuerzo 12
10
GMCs (g/mL)
8 6 4 2 0 4
6B
9V
PCV13 Post Primario Wyeth, datos no publicados
14
18C
19F
PCV13 Post Refuerzo
23F
Intercambiabilidad del Refuerzo
Una sola dosis de Prevenar 13 en niños previamente vacunados con Prevenar genera una respuesta inmune: ◦ Los 7 serotipos en común ◦ Los 6 serotipos adicionales
Vacunas Conjugadas Neumocócicas Proteína Transportadora: CRM197
Prevenar
4
6B
9V
14
18C
19F
23F
4
6B
9V
14
18C^
19F*
23F
1
5
7F
4
6B
9V
14
18C
19F
23F
1
5
7F
Proteínas Transportadoras: 10v
Prevenar 13
•
Proteína D
•
Toxoide tetánico^
•
Toxoide diftérico*
Proteína Transportadora: CRM197
3
6A
19A
Vacunas Conjugadas Neumocócicas Proteína Transportadora: CRM197
Prevenar
4
6B
9V
14
18C
19F
23F
4
6B
9V
14
18C^
19F*
23F
Proteínas Transportadoras: 10v
Prevenar 13
•
Proteína D
•
Toxoide tetánico^
•
Toxoide diftérico*
PREVENAR
1
5
7F
1
5
7F
3
6A
19A
Meningitis casos/100,000 personas
Incidencia de Meningitis neumocócica por PCV7 a través del tiempo
≤ 60%
≤ 32% ≤ 73%
• El incremento serotipos no PCV7 Relaciónados fue observado primariamente en niños <2 años de edad • El incremento absoluto en esta población (2.11 casos/100,000)fue pequeno en Relación a la disminución de la enfermedad por los serotipos PCV7 (7.60 cases/100,000)
Hsu HE, et al. N Engl J Med. 2009;360:244-256.
38
Muertes por Neumococo 20,200 muertes son atribuidas a neumococo •Neumonia ~16,960 •Meningitis ~3,220
Enfermedad grave Neumonía Bacteremia / Sepsis
Meningitis Bacteriemia /Sepsis
Neumonía Otitis media
Neumonía
OMA
PAHO Newsletter June 2006: 5-6 http://www.cdc.gov/nip/publications/pink/pneumo2.pdf. MMWR. 1997;46:1-24.
Meningitis OMA
Prevenar 13: Interchangeability Primary Series
PCV7
PCV7
Booster
PCV7
PCV13
Only one dose of PCV13 in children previously vaccinated with PCV7 generates an immune response to the 7 serotypes in common and the 6 additional serotypes
PCV7
PCV7
PCV13
PCV13
We can assume protection for the 6 additional serotypes after the booster dose; studies to assess after first PCV13 dose are in progress
PCV7
PCV13
PCV13
PCV13
We can assume protection from the data of the 2+1 studies
Grimprel E et al. Presented ESPID June 9-13, 2009, Brussels, Belgium Diez-Domingo J et al. Presented at ESPID June 9-13, 2009, Brussels, Belgium Esposito S et al. Presented at ESPID June 9-13, 2009, Brussels, Belgium Klinger CL et al. Presented at ICAAC/IDSA 46th, October 25-28, 2008, Washington, DC .
40
Prevenar 13 Data Update Study
Location
Number
Presentation
U.S.
004
ISPPD 2010
Germany
006
ICAAC/IDSA 2008: In Press: Vaccines
Consistency Lot
U.S.
3005
ISPPD 2010
Manufacturing Scale
U.S.
3000
ICAAC/IDSA 2008
+/- Polysorbate 80
Poland
009
ESPID 2009
UK
007
Italy
500
ESPID 2009 Accepted: Clinical Vaccines and Immunology
Review
007,500,501
ISPPD 2010
Post Dose 2 of 3+1 Schedule
Spain
501
ESPID 2009
Mexico
3008
ISPPD 2010
Na誰ve Older Children
Poland
3002
ESPID 2009
Interchangeability
France
008
ESPID 2009
New Serotype Catch-up
U.S.
3011
ISPPD 2010
Pivotal Trials
2+1 Dosing
ICAAC/IDSA 2008 ESPID 2009
Prevenar 13 Data Update Concomitant Vaccines Pentacel, NeisVac
Canada
3008
ISPPD 2010
DTaP-HBV-IPV/Hib +MenC
Spain
501
ESPID 2009
Infanrix Hexa + NeisVac
Spain
3007
ESPID 2009
DTaP/HBV/IPV/Hib
Germany Spain
006, 501
IDSA 2009
DTaP-IPV-HepB/Hib, HepA, MMR-V, MMR and V
U.S.
004, 3005
IDSA 2009
Other
Serotype 6C
Immuno
-
ISPPD 2010
Cross-protection Serotypes 6A, 19A
Review
-
ISPPD 2010
Review
-
ISPPD 2010
Serotype 3
Animal Model
-
ISPPD 2010
Pandemic Influenza & Prevenar 13
Model
-
IDSA 2009
Subcutaneous
Japan
2010
ISPPD 2010
Differentiation: Prevenar 13 Registrations Submitted in >60 countries, including the U.S. Approved in >40 countries Including U.S., European Union, Canada, Australia, Argentina, Chile, Colombia, Mexico, Brazil and Uruguay Only extended-spectrum pneumococcal conjugate vaccine approved by the U.S. FDA
43
Conclusiones
La Vacuna Conjugada Neumocócica (PCV7) otorga beneficios comprobados en enfermedad invasora como no invasora
El grado de variación en su impacto puede explicarse por la presencia de los serotipos incluídos en la PCV7 ◦ Efectos directos e indirectos (rebaño)
La Vacuna Conjugada Neumocócica (PV13) presenta una cobertura mas amplia que la de 7 serotipos ◦ El incremento de serotipo 19A y 6A en cuadros de derrames pleurales, meningitis y resistencia a los antibióticos son cubiertos con la vacuna de 13 serotipos de neumococo ◦ Los beneficios superan de manera amplia el incremento
Las nuevas vacunas neumocócicas amplian la cobertura para enfermedad invasiva por neumococo