Biosimilares y Equivalencia Terap茅utica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta Palma de Mallorca
8潞 Curso de Evaluaci贸n y Selecci贸n de Medicamentos Hospital Universitario Son Dureta Palma de Mallorca, 4-7 mayo 2010
Estudios de equivalencia terapéutica entre dos medicamentos Comparador es el medicamento de referencia El margen delta aprobado La variable reconocida
¿Habría dudas de equivalencia?
¿Qué es un medicamento biotecnológico? Medicamento cuyo principio activo se produce por material de origen biológico (microorganismos, tejidos u órganos, células o fluidos de origen animal o vegeral). Implantación de material genético por la tecnología del DNA recombinante, conviertiéndolos en productores de sustancias que necesitamos.
Oligopépticos y proteínas naturales, después mejoradas. Complejas: anticuerpos poli o monoclonales.
Medicamentos biotecnológicos Tipo de molécula
Ejemplo
Hormonas
Insulina, glucacón, GH, tirotropina, hormona folículo estimulante, eritropoyetina
Citoquinas
Interferón-alfa, factor estimulantes colonias granulocitos, interleukinas
Factores coagulación
Factor VII, factor VIII, Factor IX
Anticuerpos monoclonales
Bevacizumab,cetuximab,abciximab,rituximab,infliximab,t ocilizumab,adalimumab,certolizumab,denosumab
Enzimas
Glucocerebrosidasa, alteplasa, rasburicasa
Fragmentos protéicos sinténtico
Etanercept
Moléculas conjugadas
Peg-interferón alfa 2-a, peg-filgrastim Adaptación. N Engl J Med 2008: 358(8):843-9.
Top 10 hospital products in EU (products, molecule and sales) TOP 10 5EU Hospital products HERCEPTIN (TRASTUZUMAB) MABTHERA (RITUXIMAB) TAXOTERE (DOCETAXEL) REMICADE(INFLIXIMAB) AVASTIN (BEVACIZUMAB) ENBREL (ETANERCEPT) TRUVADA (EMTRICITABINE/TENOFOVIR) ARANESP ( DARBEPOETIN ALFA) NEORECORMON ( EPOETIN BETA) EPREX (EPOETIN ALFA)
MAT March 08 838.075.916,00 597.686.276,00 502.690.788,00 463.927.616,00 383.022.879,00 320.151.676,00 313.419.881,00 295.753.853,00 254.157.591,00 251.376.761,00
EUR EUR EUR EUR EUR EUR EUR EUR EUR EUR
8 of Top 10 Hospital products are biotech drugs!! IMS data 1Q 2008
Características Medicamentos biotecnológicos
Tamaño molécula
Estructura
Métodos caracterización
Síntesis química
Biotecnología
Pequeñas
Grandes (tridimensionales)
Simple
Proteínas (glicosiladas)
Análisis químicos
Ensayos clínicos
Genéricos y biosimilares Patentes de los primeros medicamentos biotecnológicos empezaron caducaron en el 2004-2008 en Europa. El mercado se abre a versiones genéricas: Biosimilares (Unión Europea)
Follow-on protein products (Estados Unidos)
Verificación de la similitud de los biosimilares respecto al innovador ha sido un desafío regulatorio para las agencias, en las que la EMEA ha sido pionera.
FDA aún no ha regulado.
Caducidad de patentes de medicamentos biológicos Producto
Marca®
Laboratorio
Expiración UE
Expiración USA
EPO
Eprex®
Amgen/J&J
Caducada
2012
EPO
Neorecormon®
Roche
Caducada
Caducada
Interferón 1b
Betaferon®
Bayer
Caducada
Caducada
G-CSF
Neupogen®
Amgen
Caducada
2013
Interferón 2b
Intron-A ®
Schering-Plough
Caducada
Caducada
Interferón 2a
Roferon-A ®
Roche
Caducada
NA
Receptor TNF
Enbrel®
Amgen/Wyeth
2010
2009
Anti-TNF
Remicade®
Schering-Plough
2011
2011
Anti-CD20
MabThera®
Roche
2013
2015
Anti-HER2
Herceptin®
Roche
2014
2014
Anti-EGFR
Erbitux®
Merck-Serono
2010
2015
Anti-VEGF
Avastin®
Roche
2019
2017
Ledford H. The same but different. Nature, 2007; 449: 274-276
ÂżQuĂŠ es un medicamento biosimilar?
Genéricos y biosimilares Fármaco
Síntesis química
Biotecnológicos
Genéricos
Biosimilares
Idéntico principio activo Equivalencia farmacéutica Equivalencia farmacocinética
Compuesto similar No técnica analítica
Ensayos clínicos Seguridad
El producto es el proceso
Aspectos diferenciales biosimilares Producci贸n Variabilidad Impacto en la seguridad
Aspectos diferenciales biosimilares Producción
Producción
Genéricos
Biosimilares
100-1.000
18.000-145.000
Registros por lote
<10
>250
Test calidad proceso
<100
>2000
Procesos críticos
<100
>5000
<4.000
>60.000
Tamaño molecular Da
Datos proceso
Cambios pequeños (temperatura o pH) pueden producir grandes diferencias Cada fabricante debe asegurar la consistencia del proceso.
Aspectos diferenciales biosimilares Variabilidad Cátodo
Ánodo Lotes de Eritropoyetina
Lotes de Eritropoyetina
Copias: Asia-Pacífico y Sudamérica Heterogenicidad del mismo producto (EPO)
Aspectos diferenciales biosimilares Impacto en la seguridad
Potencial inmunogĂŠnico, muy diferente entre productos muy similares.
Algoritmos informĂĄticos para determinalo, pero es impredecible. ProducciĂłn de Ac puede ser banal o muy importante
Modification of Eprex formulation outside USA
Garant铆as Los productos no son exactamente iguales, el proceso de fabricaci贸n es el producto y hay que garantizar: -Calidad -Eficacia -Seguridad -Inmunogenicidad
¿Cómo se evalúa un biosimilar? La legislación define qué requisitos debe reuni r cada producto, para garantizar que es tan seguro y eficaz como el original.
La eficacia se mide en variables diferentes para cada enfermedad tratada. Estudios en varias fases: calidad y consistencia del proceso de fabricación, seguidos de estudios de eficiencia y seguridad. Se deben hacer estudios comparativos entre los dos medicamentos.
Estudios en humanos Son el pilar del proceso regulatorio Valorar la eficacia y la seguridad en personas
Estudios de farmacovigilancia y postmarketing Variabilidad entre razas, sexo, edad Reacciones derivadas de uso inadecuado, interacciones Requisitos espec铆ficos para cada producto en una sola indicaci贸n, pero se consigue autorizaci贸n para todas las indicaciones.
Mundial EMEA: primera en regular CHMP Francia: reglamentación específica Brasil: conciencia y estiman que debe haber estudios de “no inferioridad” frente a los originales
América central, Ecuador, Venezuela, Argentina, Chile: se presentan biosimilares sin exigencia de estudios clínicos o de farmacovigilancia.
EMEA Proceso regulatorio se inici贸 en 2001 y en 2006 se establecen las gu铆as para la aprobaci贸n de productos. Se establece el procedimiento para mostrar comparabilidad del biosimilar con el producto original en cuanto a calidad, seguridad y eficacia. 2006: primeras aprobaciones de SOMATROPINA (Omnitrope y Valtropin).
FDA Hay 2 productos aprobados: Omnitrope y Cangene. Los mismos principios que la EMEA.
Guías de EMEA para autorización de Biosimilares Guideline on Similar Biological Medicinal Products CHMP/3097/02 (junio 2004)
General
Calidad
Estudios Clínicos y No Clínicos
Anexos
Guideline on Similar Biological Products Containing Biotechnology- derived Proteins as Active Substance: Quality Issues CHMP/49348/05 (junio 2006) Guideline on Similar Biological Products Containing Biotechnology- derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues CHMP/42832/05 (junio 2006)
G-CSF
EPO
Insulina
Somatropina
CHMP/31329/05 (junio 2006)
CHMP/94527/05 (julio 2006)
CHMP/32775/05 (junio 2006)
CHMP/94528/05 (junio 2006)
Otros documentos EMEA de Biosimilares Conceptos Interferon-alfa
Conceptos: Fin consulta 1 august 2006 Reflection paper Aspectos no clínicos y clínicos: efectivo April 2006
HPBM
Fin consulta 30 april 2007 Guidelines no-clinical and clinical: efectiva octubre2009
EPO
Revisión Guideline no-clinical and clinical será efectiva en septiembre 2010
Anticuerpos monoclonales
Inmunogenicidad: Fin consulta: junio 2009 Guidelines: Fin consulta enero 2010
Hormona Folículo Estimulante (FSH)
Conceptos: Fin consulta Junio 2010
Farmacovigilacia Postcomercializaci贸n Inmunogenicidad impredecible Farmacovigilancia para monitorizar inmunogenicidad
Para una mejor farmacovigilancia, la EMEA definió una guía para la gestión de riesgos aplicable a todo medicamento de uso humano cuya solicitud de autorización sea a través de la EMEA , incluídos los biosimilares. Esta guía está vigente desde Noviembre 2005.
Biosimilares autorizados Somatropina
rHuEpo
Omnitrope (Sandoz) E.coli
Genotropin (Pfizer) E.coli Inmunogenicidad
Valtropin (Biopartners) E.coli
Humatrope (BioPartner) Saccharomyces cerevisiae
Abseamed (Renctschler) Binocrit (Renctschler) Epoetin alfa HEXAL (Renctschler)
Eprex (Epoetin alfa)
Retacrit (Norbitec) epo zeta (Hospira) Silapo (Norbitec) epo zeta Epo Ratio (Ratiopharm) epo theta
Factores estimulantes de colonias granulocitos
Ratiograstim (Ratiopharm) Filgrastim (Ratiopharm) Biograstim (CT Arzneimittel) Tevagrastim (Teva)
Epoetin beta Neupogen (Amgen)
Biosimilares no autorizados Interferon alfa-2
Alpheon
Roferon-A (Pfizer) Datos insuficientes
Ensayos eficacia clínica biosimilares Somatropina biosimilar (Omnitrope, Sandoz 2006)
Somatropina
Omnitrope (Sandoz) E.coli
Genotropin (Pfizer) E.coli EC:89 niños + 51 Inmunogenicidad
EC Fase III Somatropin con Genotropin (9 meses) y extensión 6 meses Pacientes naïve déficit Hormona Crecimiento <-1SD
1º Talla y talla estandarizada edad y sexo mes 6, velocidad mes 0 y 9. 2º: niveles séricos meses 1,3,6 y 9. Estudio inicial de superioridad rediseñado posteriormente para mostrar similitud.
Ensayos eficacia clínica biosimilares Somatropina biosimilar (Omnitrope, Sandoz 2006) Omnitrope
Genotropin
Altura 9 meses
8.6 cm
14.4cm
(-0.59;1.06)
HSDS 9 meses
-3.0 a -2.3
-3.1 a -2.5
(-0.05;0.30)
Velocidad crecimiento
-2.4 a 6.1
-2.3 a 5.4
(-0.81;2.12)
Anticuerpos
57%
2%
Déficit GH, Síndrome Turner, o IRC. Talla baja gestacional Síndrome Prader-Willi Adultos déficit crecimiento
Ensayos eficacia clínica biosimilares Epoteina theta (Eporatio, Ratiopharm 2009)
rHuEpo
Epo Ratio (Ratiopharm) epo theta
Epoetin beta
6 ensayos clínicos en IRC (2 EC doble ciego, aleatorizados) No inferioridad comparado con Epoetin beta 2 vías de administración Variables: cambio nivel Hg final tratamiento Tratamiento previo EPO-beta
Delta <1.0 g/dL
Ensayos eficacia clínica biosimilares Epoteina theta (Eporatio, Ratiopharm 2009)
Anemia sintomática asociada IRC Anemia sintomática en pacientes con cáncer con quimioterapia con enfermedad no mieloide
Nota: no autorizado en autodonación en programa de donación de sangre autóloga
Valoración de biosimilares Aspectos de
Calidad y eficacia Aspectos de
seguridad
Aspectos del Coste-eficacia
Comparador es el de referencia Una indicación y se extiende a las demás Menor número de pacientes
Inmunogenicidad Consecuencia impredecible Detección sistema inmune y causas Plan de farmacovigilancia y gestión riesgos Intercambiabilidad
Cada vez más importancia Impacto sanitario y económico global
Dispensaci贸n Trazabilidad Programas de farmacovigilancia y gesti贸n de riesgos No pueden ser sustituidos
Puntos a debate Nomenclatura Ampliación de indicaciones Capacidad inmunogénica impredecible Intercambio terapéutico
Denominaci贸n (International Nonproprietary Name)
Puntos a debate Nomenclatura Ampliación de indicaciones Capacidad inmunogénica impredecible Intercambio terapéutico
Introducci贸n de biosimilares de EPO (Alemania) Market Share (units) 23.4%
25,0%
21.6% 19.6%
20,0%
17.3% 16.3%
15,0% 10.6% 8.2%
10,0% 5.6%
5,0%
14.4%
13.5%
0.7% 0.4%
3.2%
9.9%
10.6%
11.8%
13.1%
8.2% 6.5%
5.0%
3.5%
2.0%
0,0% Oct '07 Nov '07 Dec '07 Jan '08 Feb '08 Mar '08 Apr '08 May '08 Jun '08 EPO total %
EPO 1陋 gen %
Jul '08
Aug '08
IntroducciĂłn del biosimilar de Filgrastim (Alemania) Diciembre 2008 â&#x20AC;&#x201C; Febrero 2009
Original
Biosimilar
100,0%
35%
80,0%
60,0%
40,0%
20,0%
0,0% Diciembre 2008
Enero 2009
Febrero 2009
2009
2010
Biosimilars: 2 waves & 3 levels of difficulty 1st wave
2nd wave
Recombinant proteíns
2000
EPO ($5.4b)
Europe EE.UU.
Long lasting
Infliximab
M dólars (USA)
1500
Rituximab
PEG-G-CSF
Darb-EPO
EPO 1000
Monoclonal antibodies
Enoxaparin IFN-
G-CSF
Infliximab Rituximab
Enoxaparin
500
Darb-EPO
Trastuzumab IFN- 0 Apr-2001
G-CSF PEG-G-CSF PEG-IFN-a
IFN-a Jan-2004
Oct-2006
Jul-2009
Apr-2012
Dec-2014
Sep-2017
Jun-2020
Expiry of the patent Phrma, 2007
Conclusión Biosimilares estarán cada día más presentes en los hospitales Las repercusiones económica de su aparición y selección son muy importantes Los procesos de evaluación y aprobación son propios, y específicos de cada molécula. Suficientes garantías regulatorias. Evaluados en los hospitales en términos económicos, se seguridad y de intercambiabilidad.