TRABAJO PRESENTADO AL 1º PREMIO IBEROAMERICANO

Respuesta clínica, funcional y de calidad de vida a terapia anti-TNF alfa, en una cohorte de pacientes con Espondilitis Anquilosante

Trabajo presentado al 1º PREMIO IBEROAMERICANO “JOSÉ ROMÁN” SOBRE INVESTIGACIÓN EN ESPONDILOARTROPATIAS

Autores: Gracia María Abalos Medina, Gonzalo Ruiz Villaverde, Daniel Sánchez Cano, Ricardo Ruiz Villaverde, Carmen Villaverde Gutiérrez, Enrique Raya Álvarez.

Respuesta clínica, funcional y de calidad de vida a terapia anti-TNF alfa, en una cohorte de pacientes con Espondilitis Anquilosante.

1

Gracia María Abalos Medina, 2Gonzalo Ruiz Villaverde, 3Daniel Sánchez Cano, Ricardo Ruiz Villaverde, 5 Carmen Villaverde Gutiérrez, 1Enrique Raya Álvarez.

4

1

Reumatólogo. Servicio de Reumatología, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, España.

Radiólogo.Servicio de Radiodiagnóstico, Complejo Hospitalario Virgen de las Nieves, Granada, España.

3 Internista.Unidad de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, España.

4 Dermatólogo.Servicio de Dermatología, Complejo Hospitalario Ciudad de Jaén, España.

5 Profª.Fisiología. E.U. Ciencias de la Salud. Universidad de Granada. España.

2

Autor para correspondencia: Gracia María Abalos Medina C/Emir nº3 bloque 2 portal 2 2ºA 18006 Granada e-mail: graciabalosmed@hotmail.com

2

Resumen Objetivo: El objetivo del presente trabajo ha sido valorar el efecto de infliximab y etanercept (terapia anti-TNFalfa -fármacos que bloquean la acción del factor de necrosis tumoral alfa-) en la actividad de la enfermedad, capacidad funcional y calidad de vida de 18 pacientes diagnosticados de espondilitis anquilosante .

Pacientes y Método: Los pacientes fueron seleccionados de forma consecutiva en el Servicio de Reumatología del Hospital Clínico San Cecilio de Granada, por ser refractarios al tratamiento convencional con fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) y/o AINE (antiinflamatorios no esteroideos) según el caso. Para evaluar la actividad de la enfermedad utilizamos el índice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index). Para capacidad funcional el índice BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) y para calidad de vida el ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life) como cuestionario específico y el SF-36 (Medical Outcomes Study SF-36 o Health Survey) como cuestionario genérico.

Resultados: Se trata de un estudio piloto con 18 pacientes con espondilitis anquilosante tratados con fármacos anti-TNF durante 16 semanas, en los que se constata la disminución de actividad de la enfermedad por debajo del nivel considerado aceptable para este tipo de fármacos. Los valores medios de las puntuaciones EVA (escala visual analógica) del dolor y de la enfermedad, muestran un descenso estadísticamente significativo postratamiento, así como la percepción de la capacidad funcional y calidad de vida relacionada con la salud (p<0,0001).

Discusión: Nuestros resultados están en la línea de lo informado por otros estudios

sobre

la

eficacia

de

la

terapia

anti-TNFalfa,

reduciendo

significativamente la sintomatología clínica inflamatoria de la enfermedad a las 16 semanas y mejorando significativamente la funcionalidad y calidad de vida.

Conclusión: Estos resultados son extraordinariamente alentadores para los pacientes de espondilitis anquilosante, y representan una opción terapéutica de gran interés para prevenir la discapacidad y mantener la autonomía durante el mayor tiempo posible.

Palabras clave: Espondilitis Anquilosante. Terapia anti TNF.

3

Introducción La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad reumática inflamatoria de evolución crónica que afecta fundamentalmente al esqueleto axial (tórax, columna vertebral y pelvis), siendo la presencia de sacroileitis el hallazgo radiológico característico.

El nombre de la enfermedad proviene de las raíces griegas angkylos = rigidez o fusión, y spondylos = vértebra. Sin embargo, la anquilosis espinal aparece sólo en estadios muy tardíos de la enfermedad y puede no producirse en pacientes con afectación moderada. Además de la afectación del esqueleto axial, puede manifestarse por inflamación en articulaciones periféricas y entesis, así como manifestaciones extrarticulares (Sanmartí R y cols., 1998).

Articulaciones afectadas en EA

4

La EA es una de las enfermedades reumáticas inflamatorias más comunes, aunque la estimación de su prevalencia varía considerablemente, incluso en grupos étnicos similares.

Los síntomas iniciales suelen comenzar en la tercera década de la vida y predominantemente en el sexo masculino (2-3:1).

La etiología de la EA es desconocida. Desde las primeras descripciones de la enfermedad se conoce su tendencia a la agregación familiar. La predisposición genética a la enfermedad quedó patente en 1973, al descubrirse su asociación con el antígeno de histocompatibilidad HLA-B27.

Los síntomas de la EA suelen presentarse en los últimos años de la adolescencia o en la juventud con una edad media al comienzo de 26 años, siendo excepcional el inicio a partir de los 50 años (Carette S y cols., 1983).

Entre el 4 y el 8% de los pacientes tienen más de 55 años al inicio de la enfermedad (espondiloartropatías de inicio tardío). Estos enfermos presentan con más frecuencia dolor cervical y dorsal, afectación torácica anterior, artritis periférica, osteítis aséptica y manifestaciones sistémicas, como fiebre, fatiga o pérdida de peso (Caplanne D y cols., 1997).

El síntoma inicial más característico es el dolor lumbar de ritmo inflamatorio definido como un dolor insidioso, profundo, difícil de localizar, cambiante, con unas peculiaridades que permiten distinguirlo del dolor no inflamatorio predominantemente en la población general. Los siguientes hallazgos son altamente sugestivos de dolor inflamatorio:

•

inicio por debajo de los 40 años

•

comienzo insidioso

•

persistencia del dolor durante al menos 3 meses

5

•

asociación a rigidez matutina

•

mejoría con el ejercicio y los antiinflamatorios no esteroideos

El dolor lumbar es la primera manifestación en, aproximadamente, el 75% de los pacientes. En ocasiones el dolor obliga al paciente a levantarse durante la noche y moverse durante unos minutos antes de volver a la cama.

La rigidez es la segunda manifestación más frecuente. Empeora por la mañana o tras los períodos de inactividad y mejora con la actividad física y la ducha caliente. Puede durar hasta tres horas. Con frecuencia, el paciente experimenta dificultad importante para levantarse de la cama por la mañana y necesita rodar lateralmente para evitar flexionar o girar la columna y así minimizar el dolor.

Otra manifestación clínica poco estimada es el cansancio o fatiga que está presente hasta en el 63% de los pacientes y sobre la que las modalidades terapéuticas convencionales, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tienen poca eficacia (Dernis-Labous E y cols., 2003).

El síndrome sacroilíaco se caracteriza por un dolor sordo, alternante, profundo, localizado en el cuadrante superointerno de la nalga, que puede referirse a la cara posterior del muslo, la cresta iliaca o la región trocantérea, y que frecuentemente plantea el diagnóstico diferencial con lumbociática. Al inicio con frecuencia es unilateral o intermitente. En pocos meses suele hacerse bilateral y persistente, acompañado de rigidez y limitación de la movilidad. El dolor es altamente sensible a los AINE y menos a los analgésicos. La exploración de las articulaciones sacroilíacas puede resultar insatisfactoria, existiendo poca correlación entre las diversas pruebas de sobrecarga y los hallazgos radiológicos. A medida que el proceso inflamatorio avanza, las

6

articulaciones sacroilíacas tienden a la anquilosis y la exploración de las maniobras sacroilíacas pueden resultar negativas.

Maniobra de Erichsen. Sobrecarga en articulaciones sacroilíacas

La presencia de sacroileítis radiológica constituye el sello de la EA y suele preceder a la aparición de cambios radiológicos en la columna, si bien, de manera excepcional, algunos pacientes con EA pueden presentar datos de afección espinal sin sacroileítis (Gran JT y cols., 1985).

7

Radiografía de raquis lumbar. Sindesmofitos (osificación reactiva). Cambios radiológicos típicos en EA

Radiografía lumbar. Puentes óseos entre vértebras (caña de bambú). Imagen típica en enfermedad avanzada.

8

Aproximadamente un tercio de los pacientes con EA desarrollan artritis periférica en algún momento de la evolución de la enfermedad. Este porcentaje se incrementa si se incluyen las articulaciones rizomiélicas (caderas y hombros). Suelen desarrollarse durante los primeros años de la enfermedad, pudiendo anteceder al dolor del esqueleto axial en un período de tiempo variable (Ginsburg WW y cols., 1983).

La afección articular periférica es predominantemente oligoarticular y se produce en las extremidades inferiores, si bien durante los períodos de exacerbación puede objetivarse una poliartritis. La asimetría no es habitual, así como tampoco lo es la participación de las pequeñas articulaciones de las manos. Las articulaciones más frecuentemente comprometidas son rodillas, tobillos, caderas, hombros, tarsos y metatarsofalángicas.

La afección articular periférica tiende a resolverse sin deformidad residual en la mayoría de los casos, y raramente es permanente o erosiva (Gran JT y cols., 1990), si bien algunos autores encuentran hallazgos radiológicos similares a los de la artritis reumatoide en un 33% de los pacientes con EA y afectación periférica (Ginsburg WW y cols., 1983).

La entesitis es un hallazgo característico de la EA y en general de las espondiloartropatías. Hace referencia tanto a la estructura que se inserta, tendón, ligamento, cápsula articular o fascia, como al lugar de inserción en el periostio.

Entesis calcánea

9

Clínicamente

son

más

frecuentes

en

los

miembros

inferiores,

especialmente en las inserciones calcáneas del tendón de Aquiles y de la fascia plantar, pero también puede aparecer en: la inserción patelar del cuádriceps femoral, origen e inserción del ligamento rotuliano en el polo inferior de la rótula y en la tuberosidad tibial respectivamente, la inserción de los peroneos, el tibial posterior, los trocánteres, la tuberosidad isquiática y las espinas iliacas.

Índice MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score).

Valoración del dolor a la palpación de entesis

10

Se asocia con frecuencia a la presencia de bursitis y sinovitis en localizaciones adyacentes. La talalgia puede ser la primera manifestación de la enfermedad; característicamente es persistente y resistente al tratamiento y, en ocasiones, tremendamente invalidante.

El dolor torácico anterior constituye una de las manifestaciones articulares frecuentes de la EA. Surge como consecuencia de la afección de las articulaciones condroesternales, esternoclaviculares o manubrioesternal. A menudo el dolor aumenta con la inspiración profunda, la tos o el estornudo, por lo que puede fácilmente confundirse con dolores torácicos de otras etiologías.

La palpación puede poner de manifiesto dolor a la presión local, crepitación o tumefacción. Las articulaciones esternoclaviculares se encuentran afectadas en el 17% de los pacientes con EA y pueden ser motivo de preocupación por el dolor, la deformidad y la apariencia tumoral (Jurik AG., 1992).

La espondilodiscitis inflamatoria o destrucción discovertebral aparece en los pacientes con EA de larga evolución con una columna cifótica y rígida. Se trata de una lesión erosiva de la unión discovertebral de patogenia desconocida, en la que se han implicado factores inflamatorios, entesopatía severa progresiva y factores mecánicos como los desplazamientos vertebrales por

la

inestabilidad

originada

por

la

afección

de

las

articulaciones

interapofisiarias o como la pseudoartrosis en relación con focos de fractura (Rasker JJ y cols., 1996). En los estudios radiológicos aparece como erosión del platillo vertebral adyacente al disco intervertebral con esclerosis manifiesta, a diferencia de la discitis infecciosa, en la que predomina la osteopenia y, en ocasiones, estrechamiento del espacio discal. Puede contribuir al acuñamiento

11

vertebral dificultando su diferenciación con respecto a las fracturas patológicas (Kabasakal Y y cols., 1996).

La sospecha del diagnóstico de la EA se basará fundamentalmente en las manifestaciones clínicas. El dolor axial crónico de características inflamatorias y la sensación de rigidez son los primeros síntomas que aparecen en la mayoría de los casos.

Los criterios de clasificación de la EA que se utilizan en la mayoría de los estudios y trabajos actuales fueron publicados por Van der Linden en 1984 (Van der Linden S y cols., 1984). Sin embargo, desde 1961 ya se habían establecido criterios de diagnóstico para la EA. Los criterios modificados de Nueva York para el diagnóstico de la EA (1984) son los siguientes (Cuadro 1):

Criterios clínicos Dolor lumbar de tres meses de duración como mínimo, que mejora con el ejercicio y empeora con el reposo Limitación de la movilidad de la columna lumbar en el plano frontal y sagital Disminución de la expansión torácica en relación a los valores normales para su edad y sexo Criterios radiológicos Sacroileítis radiológica unilateral grados III o IV Sacroileítis bilateral grados II a IV Cuadro 1. Criterios modificados de Nueva York para el diagnóstico de la EA

Según los criterios modificados de Nueva York, se define la EA cuando se cumple al menos un criterio radiológico y un criterio clínico. La presencia de sacroileítis bilateral, o en algunos casos unilateral, (grado III o IV) es

12

indispensable para el diagnóstico. Según estos criterios, las fases de la afección radiológica son (Cuadro 2):

Grados

Afección radiológica

Grado I

Corticales articulares mal definidas con transparencia subcondral e imagen de seudoensanchamiento de la interlínea articular y posible inicio de esclerosis

Grado II

Presencia de esclerosis y de focos de resorción ósea o erosiones

Grado III

Se añaden imágenes de fusión ósea parcial con la aparición de puentes óseos entre el hueso iliaco y el sacro

Grado IV

Fusión ósea completa

Cuadro 2. Grados de afección radiológica en la sacroiletitis

Radiografía de sacroilíacas. Sacroileítis grado II

13

Recientemente el grupo ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis working group) y la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) han establecido una serie de recomendaciones basadas en una extensa revisión de la bibliografía y un consenso de expertos para el tratamiento de la EA (Gossec L y cols., 2008) que incluye técnicas tales como la educación, terapia física, ejercicios, rehabilitación y participación en grupos, en cualquier etapa de la enfermedad, así como la administración de AINE, y en ciertos casos, la administración de fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad (FAME)

como

sulfasalazina

o

metotrexate

para

el

control

de

las

manifestaciones periféricas y de glucocorticoides por vía oral o local tanto para el tratamiento de la afección axial y de articulaciones y entesis periféricas (Zochling J y cols., 2006). El tratamiento con anti-TNFalfa (fármacos que bloquean la acción del factor de necrosis tumoral alfa) se considera de primera elección en los casos en que ha fallado el tratamiento con los medicamentos mencionados anteriormente. Actualmente disponemos de tres antagonistas del TNFalfa: dos anticuerpos monoclonales, uno de ellos quimérico -infliximab(Griffoul I y cols., 2009) y el otro humano –adalimumab-(Rudwaleit M y cols., 2009),y un receptor soluble –etanercept- (Davis JC y cols., 2008), con indicación registrada para la EA. Los tres agentes parecen tener similar eficacia en el tratamiento de dicha patología (Walter P Maksymowych., 2007).

El uso de analgésicos está indicado en cualquier momento y para la corrección de alteraciones estructurales se pueden indicar procedimientos quirúrgicos de diversa naturaleza.

14

Por otra parte, la Sociedad Española de Reumatología (SER) también publicó su propio Consenso sobre el uso de terapias biológicas en pacientes con espondiloartropatías (Collantes E y cols., 2007).

Justificación En las dos últimas décadas se ha producido un rápido crecimiento de la producción científica en el área de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Las razones de este llamativo interés son diversas. Por un lado, el aumento de la prevalencia de las enfermedades crónicas como consecuencia del envejecimiento de la población y demanda de niveles más altos de bienestar, seguido de una mayor sensibilidad por conocer el punto de vista del propio enfermo sobre su estado de salud ante procesos que carecen de curación. En cierto sentido, es el resultado de una humanización de la atención sanitaria, pero también el fruto de un deseo de aumentar el conocimiento sobre la historia natural de estos procesos y establecer su interrelación con factores pronósticos. Los avances tecnológicos, acompañados de un rápido incremento en el gasto sanitario, han motivado una mayor preocupación por la evaluación de los nuevos tratamientos y tecnologías, desde el punto de vista del individuo y de la sociedad, para contar con mejores elementos de juicio ante la toma de decisiones en planificación sanitaria. Bajo todos estos planteamientos subyace una idea: toda atención sanitaria, además de aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia, debe mejorar la calidad de vida y el bienestar de las personas.

15

La EA es una enfermedad crónica que implica un cambio importante en la calidad de vida de las personas. Diversos estudios han demostrado que los pacientes con dicha enfermedad tienen peor calidad de vida en todas las dimensiones que la población general y que pacientes con enfermedades consideradas de una mayor gravedad, tales como el infarto de miocardio, la colitis ulcerativa y el lupus eritematoso sistémico (Ballina F, 2002).

El grado de actividad clínica de la enfermedad influye en la calidad de vida; Los pacientes con enfermedad activa tienen más alteración de la calidad de vida que los pacientes en remisión.

La reciente aprobación de fármacos obtenidos por biotecnología frente a moléculas proinflamatorias en procesos artríticos, ha ampliado las expectativas de tratamiento de muchos pacientes en reumatología. De hecho, están surgiendo otras moléculas con dianas inmunológicas diferentes, aún en fase de estudio, y es probable que en breve dispongamos de un arsenal de terapias biológicas, no sólo para el tratamiento de la EA, sino para otras artropatías inflamatorias de difícil control.

El tratamiento de la EA ha cambiado radicalmente en los últimos años como consecuencia de la introducción de los fármacos anti-TNFalfa. Estos fármacos reducen significativamente la actividad inflamatoria e inducen cambios en el aspecto histopatológico de la membrana sinovial, el patrón de citocinas en sangre periférica y líquido sinovial y en las imágenes obtenidas por resonancia magnética y ultrasonido. En este momento se considera la posibilidad de que el efecto de estas moléculas no sólo se reduzca al alivio de síntomas y signos, y por tanto mejore la calidad de vida, sino que también modifique la historia natural de estas enfermedades.

16

Conocer la CVRS de estos pacientes así como los factores asociados que influyen en ella, nos aportará información adicional para un mayor conocimiento de la enfermedad, que puede ayudar por una parte a los pacientes a prevenir factores desencadenantes de brotes de su enfermedad y por otra a los propios médicos para actuar junto con el paciente sobre dichos factores y aplicar todos los recursos y actitudes terapéuticas de los que se dispone sobre la enfermedad.

Objetivos En el presente estudio pretendemos revisar los casos de EA, que han sido susceptibles de tratamiento con terapias biológicas en nuestro medio, y establecer un perfil clínico y funcional de estos pacientes antes y después del tratamiento,

mediante

los

cuestionarios

desarrollados

y

validados

recientemente para el manejo clínico de la EA. 1. Objetivo General Valorar la eficacia de la terapia biológica con anti-TNF alfa, en un grupo de pacientes con EA refractaria al tratamiento convencional.

2. Objetivos Específicos 2.1 Describir las principales características clínicas de los pacientes afectados de EA. 2.2 Evaluar el efecto de la terapia biológica sobre la capacidad funcional de la enfermedad, en un grupo de pacientes con EA refractaria a tratamiento

17

convencional, a través de la aplicación del índice BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index).

2.3 Evaluar el efecto de la terapia biológica sobre la actividad de la enfermedad en un grupo de pacientes con EA refractaria a tratamiento convencional, mediante la aplicación del índice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), así como la utilización de otros parámetros indicativos de actividad de la enfermedad como, VSG (velocidad de sedimentación globular), PCR (proteína C reactiva), EVA (escala visual analógica) del dolor y de la enfermedad y número de articulaciones tumefactas (NAT) o dolorosas (NAD).

2.4 Evaluar el efecto de la terapia biológica sobre la CVRS, mediante la aplicación del cuestionario específico ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life) y el cuestionario genérico SF-36 (Medical Outcomes Study SF-36 o Health Survey) en un grupo de pacientes con EA refractaria a tratamiento convencional.

Importancia práctica La función física es un área fundamental de la calidad de vida de las personas e incluye aspectos relacionados con la movilidad y capacidad para llevar a cabo las actividades de la vida diaria. La EA provoca deterioro de la función física (o capacidad funcional) de los pacientes, por lo que este dominio se considera de gran importancia para valorar la respuesta al tratamiento, utilizándose en la actualidad varios instrumentos para su evaluación, aunque

18

es el índice BASFI (Calin A y cols., 1994) el utilizado en la mayoría de los estudios recientemente publicados sobre los efectos de las terapias biológicas (Keystone EC y cols., 2004), informando de una importante mejoría funcional y prevención de la destrucción de las articulaciones.

Los resultados de algunos estudios señalan la posibilidad de que el TNF-alfa participe de forma relevante en la patogenia de la EA. Tanto en la membrana sinovial de las articulaciones sacroilíacas (Braun J y cols., 1995; Bollow M y cols., 2000) como en la de articulaciones periféricas, así como en las entesis, se ha podido identificar ARN mensajero del TNF-alfa (Laloux L y cols., 2001). Por otro lado, el suero de pacientes con EA contiene concentraciones elevadas de TNF-alfa. Algunos de estos hallazgos se han observado, asimismo, en pacientes con artritis reactiva, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y uveítis (McCormack G y cols., 2001). Desde el punto de vista histopatológico, las células de la membrana sinovial expresan un gran número de citocinas y marcadores celulares de activación (Baeten D y cols., 2005). Después del tratamiento con bloqueadores del TNF-alfa se ha logrado revertir algunas de estas alteraciones.

El objetivo del tratamiento consiste en reducir al mínimo la actividad inflamatoria de la enfermedad, utilizándose en la actualidad varios instrumentos para su evaluación, aunque es el índice BASDAI (Garrett S y cols., 1994) el utilizado junto a otros parámetros en la práctica clínica diaria, que idealmente correspondería a un índice BASDAI igual o inferior a 2 y a un EVA de la enfermedad por debajo de 2 cm, lo que indicaría la práctica ausencia de dolor y rigidez articular. No obstante, se consideran aceptables unos niveles de BASDAI, EVA de la enfermedad por el paciente y de dolor raquídeo

19

(inflamatorio), inferiores a 4 cm (Collantes E y cols., 2007), que conduzca así a una mejoría significativa de los signos y síntomas como la inflamación articular, el dolor y la rigidez, y preserve la capacidad funcional manteniendo una buena calidad de vida (Hernández-Cruz B y cols., 1998).

El grado de actividad clínica de la enfermedad influye en la calidad de vida. Cuando la enfermedad está activa, se ha visto que todas las dimensiones puntúan más bajo que cuando se encuentran en remisión.

Dentro de la patología reumatológica se han elaborado diversos cuestionarios específicos que valoran la calidad de vida en enfermedades crónicas reumáticas, tanto orgánicas como funcionales. Como tales podrían considerarse los instrumentos para medir función física, ya que ésta es un subdominio de la CVRS. Sin embargo, se han desarrollado instrumentos específicos para medir CVRS en sus diferentes dimensiones.

La medida de la CVRS tiene una creciente importancia, tanto en el área de la investigación, como en su utilización como estimador de los programas e intervenciones realizadas en el ámbito sanitario. Su uso ha crecido exponencialmente, junto con otras medidas como la satisfacción, es lo que se denomina medidas centradas en el paciente.

Entre las múltiples aplicaciones de la medición de la CVRS encontramos (Irvine EJ, 1997; Carral F y cols., 2000; Younossi Z y cols., 1998; Viana A, 1994; Fizpatrick R y cols., 1992; Higginson IJ y cols., 2001): •

Identificar los problemas o necesidades sanitarias de individuos o poblaciones, a partir de la percepción que los pacientes tienen de la propia enfermedad.

20

•

Valorar la calidad asistencial, permitiendo conocer si determinadas acciones que se realizan para mejorar a los pacientes, sirven realmente para mejorar la calidad de vida.

•

Mejorar y ampliar los conocimientos sobre una determinada patología, a través de la información que aporta la percepción que el paciente tiene de la misma, incluso en momentos diferentes de su evolución.

•

Medir la eficacia terapéutica en un ensayo clínico; pues el punto de vista del propio paciente es fundamental para evaluar los diferentes tratamientos.

•

Valorar las repercusiones de las intervenciones quirúrgicas, mediante la evaluación de los cambios que el paciente percibe después de la misma, así como valorar la respuesta a diferentes tratamientos quirúrgicos.

•

Facilitar y mejorar la comunicación y la relación médico-paciente gracias al conocimiento de la problemática en la que el paciente se encuentra inmerso, su afectación por la misma, y las prioridades del paciente en ese momento.

•

Evaluación fármaco-económica; la calidad de vida puede ser utilizada para realizar estudios de coste-efectividad de las diferentes actitudes terapéuticas o intervenciones sanitarias.

•

Análisis de las diferencias en los niveles de calidad de vida entre los distintos grupos poblacionales en un mismo momento, o en un grupo poblacional a lo largo del tiempo.

21

Pacientes y método Muestra: Se trata de un estudio piloto para valorar la respuesta inicial al tratamiento con fármacos anti-TNFalfa abierto a continuar el tratamiento después de las primeras 16 semanas, si los resultados indican la remisión o disminución de la actividad inflamatoria de baja a moderada, además de la tolerancia por el paciente y ausencia de complicaciones.

Se incluyeron de forma consecutiva 18 pacientes mayores de 45 años, refractarios al tratamiento convencional con FAME, corticoides o AINE según el caso y subsidiarios de terapia biológica con anti-TNF, que fueron seleccionados en el Servicio de Reumatología del Hospital Clínico San Cecilio de Granada.

Procedimiento: Los fármacos anti-TNF empleados fueron infliximab en perfusión intravenosa a dosis de 5 mg/kg seguida de dosis adicionales a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente cada 6 a 8 semanas y etanercept de forma subcutánea 25 mg dos veces por semana. Un régimen de 50 mg semanal parece ser tan efectivo como la pauta convencional (Keystone EC y cols., 2004). La dosis superior a 50 mg de etanercept a la semana, no se ha asociado a mayores efectos beneficiosos, pero sí incrementa el riesgo de efectos secundarios (Kremer JM., 2009). Dado que no existe evidencia científica que avale la superioridad de un fármaco sobre otro, y según ficha técnica, ambos agentes estarían indicados, la elección del fármaco se hizo tomando en consideración las características del paciente, optando por la administración subcutánea (vía de administración de etanercept), por su facilidad de aplicación en el domicilio del paciente cuando razones de edad o nivel cultural, así lo aconsejaron.

22

La recogida de información se realizó en dos momentos (previo y postratamiento) separados por las 16 semanas iniciales de tratamiento.

Para la realización del trabajo se han tenido en cuenta todos los principios y recomendaciones éticas preceptivas para este tipo de estudios, según los díctámenes del Comité de Etica y Ensayos Clínicos de nuestro hospital, incluyendo en todos los casos el consentimiento informado de los pacientes para tratamiento anti-TNF. Instrumentos: La actividad de la enfermedad se ha valorado con el índice BASDAI -Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index-, (Garrett S y cols., 1994) un cuestionario autoadministrado. Consta de 6 preguntas que se refieren a diferentes dominios que incluyen fatiga, dolor en esqueleto axial, dolor e inflamación en articulaciones periféricas, malestar en regiones dolorosas al tacto o a la presión y rigidez matutina a la que se refieren dos preguntas, una acerca de la intensidad y otra sobre duración. Las cinco primeras preguntas se responden sobre Escala Analógica Visual (EVA de 10 cm), en cuyo extremo izquierdo figura la palabra “ninguna”, mientras que en el extremo derecho figuran las palabras “muchísima”. La sexta pregunta se refiere a la duración de la rigidez matutina en horas y se contesta sobre una línea también de 10 cm, en la que figuran los puntos correspondientes desde 0 a 2 horas. El paciente marca en el punto de la línea que mejor represente su situación en la última semana. Cada pregunta se puntúa midiendo la distancia entre el extremo izquierdo de la EVA y la marca realizada por el paciente. El BASDAI global es el promedio de las puntuaciones de las 6 preguntas y varia de 0 (no actividad) a 10 (máxima actividad). La determinación de los datos de laboratorio (VSG y

23

PCR) también debe realizarse y complementarse con el BASDAI en la valoración que el médico haga de la actividad de la enfermedad.

Cuestionario BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

24

La capacidad funcional se valoró mediante la escala visual analógica (EVA) del dolor y de la enfermedad, que puntúan de 0 a 10, de tal forma que cuanto mayor es el valor, mayor sensación de dolor y de enfermedad por parte del paciente y mediante el índice BASFI -Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index- (Calin A y cols., 1994).

Cuestionario BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index)

25

El índice BASFI consta de 8 preguntas relacionadas con la capacidad funcional de diferentes regiones anatómicas del organismo y otras dos acerca de la capacidad del paciente para realizar actividades cotidianas. La puntuación global es el promedio de las puntuaciones de cada una de las 10 preguntas y va de 0 (mejor función) a 10 (peor función). En la última versión (Cardiel MH y cols., 2003), las EVA fueron sustituidas por escalas numéricas (de 0 a 10) con el objetivo de mejorar la comprensión del cuestionario por los pacientes.

Para valorar el efecto del tratamiento en la Calidad de Vida de los pacientes se utilizó el ASQoL -Ankylosing Spondylitis Quality of Life- (Doward LC y cols., 2003) como cuestionario especifico, originalmente desarrollado en Reino Unido y Países Bajos de forma paralela, con la idea de reflejar no sólo los síntomas clínicos y la discapacidad que provoca la EA sino el impacto global de la enfermedad en la vida de los pacientes. Se ha utilizado en diversos estudios realizados en pacientes con EA, demostrando buenas propiedades clinimétricas. Consta de 18 preguntas, cada una de las cuales tiene dos posibles respuestas (afirmativas se puntúan como 1 y negativas como 0). La puntuación global es la suma de las puntuaciones de cada pregunta y puede estar entre 0 (la mejor CVRS) y 18 (la peor CVRS). Si hay más de 3 preguntas en blanco no se puede calcular la puntuación global. La versión española del ASQoL es válida, fiable y factible de aplicar en nuestro medio para medir CVRS de pacientes con EA, demostrando una alta correlación con la mayoría de los “constructos” representativos de la EA (Ariza-Ariza R y cols., 2003).

26

Cuestionario ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life)

Para valorar la CVRS de forma genérica y poderla comparar con la población española de referencia, hemos utilizado el cuestionario SF-36, que constituye una de las escalas genéricas con mayor potencial de uso en la evaluación de los resultados clínicos. El SF-36 está diseñado para ser autoadministrado, administrado por teléfono, o administrado durante una entrevista

27

cara a cara con encuestados de 14 o más años de edad, tanto en la población general como en pacientes, en estudios descriptivos y de evaluación.

Contiene 36 ítems que cubren dos áreas, el estado funcional y el bienestar emocional. El área del estado funcional esta representada por las siguientes dimensiones: función física (10 ítems), función social (2 ítems), limitaciones de rol por problemas físicos (4 ítems) y limitaciones de rol por problemas emocionales (3 ítems). El área de bienestar incluye las dimensiones de salud mental (5 ítems), vitalidad (4 ítems) y dolor (2 ítems). Finalmente, la evaluación general de la salud incluye la dimensión de la percepción de la salud general (5 ítems) y el cambio de la salud en el tiempo (un ítem, que no forma parte de la puntuación final).

El SF-36 fue construido para representar ocho de los conceptos de salud más importantes incluidos en el MOS (Medical Outcomes Study SF-36 o Health Survey) y otras encuestas de salud ampliamente utilizadas. El SF-36 da como resultado un perfil de escalas multi-ítem conteniendo de dos a diez ítems cada una, y una medida compuesta de un solo ítem de transición de salud declarada que no se utiliza para puntuar ninguna de las ocho escalas multi-ítem. Las medidas sumario de salud física y mental han sido publicadas (Ware y cols., 1995).

Los ítems y las dimensiones del SF 36 están puntuados de forma que a mayor puntuación mejor es el estado de salud. Para cada dimensión, los ítems son codificados, agregados y transformados en una escala que tiene un recorrido desde 0 (el peor estado de salud para esa dimensión) hasta 100 (el mejor estado de salud). El cuestionario no ha sido diseñado para crear un índice global. Sin embargo, permite el cálculo de dos puntuaciones resumen

28

mediante la combinación de las puntuaciones de cada dimensión; una es la suma del estado de salud física y otra el estado de salud mental. Se recomienda que tanto la recodificación de ítems como la puntuación de las escalas se hagan en un ordenador, utilizando los algoritmos de puntuación documentados o el software disponible (Medical Outcomes Truts, 1995).

DIMENSIONES

FUNCIÓN FÍSICA (PF)

ROL FÍSICO (RP)

DOLOR CORPORAL (BP)

Nº. DE ITEMS 10

4

2

Nº. DE NIVELES 21

5

Valoración personal de la salud que incluye la salud actual, las perspectivas de salud en el futuro y la resistencia a enfermar.

21

VITALIDAD (VT)

4

21

ROL EMOCIONAL (RE)

SALUD MENTAL (MH) EVOLUCIÓN DECLARADA DE LA SALUD (HT)

3

5

1

Grado en que la salud física interfiere en el trabajo y en otras actividades diarias, lo que incluye el rendimiento menor que el deseado, la limitación en el tipo de actividades realizadas o la dificultad en la realización de actividades.

11

5

2

Grado en que la salud limita las actividades físicas tales como el autocuidado, caminar, subir escaleras, inclinarse, coger o llevar pesos, y los esfuerzos moderados e intensos.

La intensidad del dolor y su efecto en el trabajo habitual, tanto fuera de casa como en el hogar.

SALUD GENERAL (GH)

FUNCIÓN SOCIAL (SF)

RESUMEN DEL CONTENIDO

9

Sentimiento de energía y vitalidad, frente al sentimiento de cansancio y agotamiento.

Grado en el que los problemas de salud física o emocional interfieren en la vida social habitual.

4

Grado en el que los problemas emocionales interfieren en el trabajo u otras actividades diarias, lo que incluye la reducción en el tiempo dedicado a esas actividades, el rendimiento menor que el deseado y una disminución del cuidado al trabajar.

26

Salud mental general, lo que incluye la depresión, la ansiedad, el control de la conducta y el control emocional y el efecto positivo en general.

5

Valoración de la salud actual comparada con la de un año atrás.

Ítems y dimensiones del cuestionario SF 36

29

La equivalencia de la versión española fue evaluada a través de diversos estudios (Alonso y cols., 1995). Se realizaron retrotraducciones que fueron comparadas con la versión original por investigadores independientes.

Asimismo, se realizó una reunión con los investigadores autores de las versiones del cuestionario en otros países (Alemania, Australia, Canadá, Francia, Holanda, Italia, Reino Unido y Suecia) para armonizar el contenido en los casos con expresiones alternativas. Finalmente, se hizo un estudio piloto con pacientes crónicos para evaluar la factibilidad y la comprensión del cuestionario.

Análisis estadístico: Una vez comprobada la normalidad de las variables en estudio, para valorar los efectos terapéuticos de la medicación, se procedió a la comparación de medias para muestras relacionadas mediante el estadístico t de Student. Para comparar las puntuaciones obtenidas en nuestra muestra en las diferentes dimensiones del cuestionario SF-36, con las normas poblacionales de referencia se han seguido las tablas de percentiles (P) del cuestionario SF-36, para la población española (Alonso y cols., 1998), en función de la edad. Finalmente para valorar la relación entre los cambios observados para la variable de actividad de la enfermedad (índice BASDAI) como variable dependiente o de respuesta y los cambios en las variables clínicas y de laboratorio asociadas (covariables o variables predictoras) se analizó la correlación lineal previa, mediante el coeficiente de correlación de Pearson. Finalmente se realizó el análisis de regresión lineal múltiple, empleando el índice BASDAI como variable de respuesta al tratamiento, frente al conjunto de las covariables citadas (NAT, NAD, VSG y PCR), añadiendo el agregado físico SF-36 de la calidad de vida. La construcción del modelo se

30

llevó a cabo empleando el método backward stepwise, introduciendo paso a paso todas las covariables y permaneciendo en el modelo solo las que son significativas según el nivel de significación prefijado del 5%, para un intervalo de confianza del 95%. El análisis estadístico se realizó con SPSS versión 15.0 para Windows.

Resultados Los resultados se presentan en tablas donde se indican las puntuaciones medias con sus correspondientes desviaciones típicas, obtenidas en los 18 pacientes con EA, antes de iniciar el tratamiento anti-TNF (previo) y 16 semanas después (postratamiento) así como la comparación entre ambas medidas con indicación de la significación estadística. En la tabla 1, se describen las variables de los pacientes en relación con su enfermedad, indicando la frecuencia absoluta y el %.

Tabla 1. Variables de sujeto e historial de enfermedad

Espondilitis Anquilosante n=18 Varones Edad (45-54 años) HLA B27 positivo Tiempo evolución enfermedad > 5 años Tratamiento previo con FAME Tratamiento previo con corticoides Tratamiento previo con AINEs Tratamiento anti-TNF con Infliximab Tratamiento anti-TNF con Etanercept Necesidad de tratamiento suplementario Efectos secundarios del tratamiento anti-TNF

n (%) 14 (77,8%) 14 (77,8%) 16 (88,9%) 14 (77,8%) 9 (50%) 9 (50%) 18 (100%) 12 (66,7%) 6 (33,3%) 6 (33,3%) 1 (5,6%)

31

En la tabla 2, se muestran los resultados para las variables clínicas y de laboratorio:

número

de

articulaciones

dolorosas

(NAD);

número

de

articulaciones tumefactas (NAT);Valoración del dolor y de la enfermedad por el paciente, mediante Escala Visual Analógica (EVA) del dolor y de la enfermedad; Velocidad de Sedimentación Globular (VSG) y Proteína C Reactiva (PCR).

Tabla 2. Comparación de los resultados clínicos y de laboratorio obtenidos antes y después del tratamiento.

Variables n = 18 NAD NAT EVA-dolor EVA-Enferm VSG PCR

Pre-Tratamiento Media ±DT 5,82±4,22 2,76±2,28 7,34±1,25 7,38±1,25 40,16±17,68 2,67±2,61

Pos-Tratamiento Media ±DT 1,34±1,99 0,28±0,60 3,29±1,53 3,25±1,51 17,68±12,73 0,68±0,80

Diferencia Pre-Pos Media ±DT 4,48±3,59 2,48±2,11 4,05±1,56 4,13±1,61 22,48±16,65 1,98 ±2,69

p-valor 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001

NAD=Núm de articulaciones dolorosas; NAT=Núm de articulaciones tumefactas; EVA: Escala analógica visual del dolor y de la enfermedad;VSG=Velocidad de Sedimentación Globular;PCR=Proteína C Reactiva

En la tabla 3, se muestran los resultados obtenidos en la actividad de la enfermedad valorada mediante el índice BASDAI; en la capacidad funcional, mediante el índice BASFI y en la calidad de vida específica, mediante el ASQoL. Tabla 3 . Comparación de los resultados de Capacidad Funcional, Actividad de la enfermedad y CV especifica antes y después del tratamiento

Variables n = 18 BASFI

Pre-Tratamiento Media ±DT 6,80±1,03

Pos-Tratamiento Media ±DT 3,64±1,72

Diferencia Pre-Pos Media ±DT 3,16±0,31

BASDAI

6,35±1,18

2,78±1,07

3,57±0,11

0.0001

ASQoL

14,80±3,22

4,85±2,08

9,95±1,14

0.0001

p-valor 0.0001

I. BASFI= Capacidad funcional; I. BASDAI= Actividad inflamatoria y ASQoL=Calidad de vida específica en EA

32

Las puntuaciones de CVRS , una vez estandarizadas se han comparado con la población general española según el estrato de edad correspondiente a los pacientes del estudio (Fig.1).

Fig. 1. Perfil SF-36 antes y después del tratamiento, respecto a los valores españoles de referencia de 45-54 años de edad.

PRE-POST TRATAMIENTO FRENTE A VALORES ESPAÑOLES 45-54 AÑOS 0,0 P F_Z

RP _Z

B P _Z

GH_Z

VT_Z

SF_Z

RE_Z

M H_Z

-1,0 -2,0 -3,0 -4,0 -5,0 -6,0 -7,0 -8,0

ANTES

DESPUÉS

PF: función física, RP: rol físico, BP: dolor corporal, GH: salud general, VT: vitalidad, SF: función social, RE: rol emocional, MH: salud mental.

En la tabla 4 se muestran las puntuaciones de los agregados físico y mental, calculadas a partir de las dimensiones correspondientes del cuestionario genérico de calidad de vida SF-36 antes y después del tratamiento.

Tabla 4. Comparación de puntuaciones pre y postratamiento de los agregados fisico y mental de CV SF-36.

Variables n = 18 Agregado Físico SF-36 Agregado Mental SF-36

Pre-Tratamiento Media ±DT 20.55± 5.61

Pos-Tratamiento Media ±DT 39.82±9.79

Diferencia Pre-Pos Media ±DT - 19.26± 10.70

p-valor

25.89± 10.17

46.29± 8.01

- 20.40± 12.20

0.0001

0.0001

33

En la tabla 5 se presenta la correlación entre la puntuación específica de calidad de vida (ASQoL), los agregados físico y mental y las diferentes dimensiones del cuestionario genérico de calidad de vida SF-36, antes y después del tratamiento.

Tabla 5. Comparación entre los cuestionarios de Calidad de Vida SF-36 Y ASQoL

PREVIO AGREGADOS

r

AGG. F AGG. M

-0,24 0,57

DIMENSIONES SF-36 PF RP BP GH VT SF RE MH

POSTERIOR (p)

r

(p)

***

0,85 0,56

*** ***

PREVIO 0,43 ** .

0,20 0,23 0,43 ** 0,41 * 0,27 0,60 ***

POSTERIOR 0,82 *** 0,66 *** 0,84 *** 0,75 *** 0,89 *** 0,77 *** 0,34 * 0,79 ***

Coeficientes de correlación de Pearson y valor p, entre Agregados Físico y Mental y Dimensiones del Cuestionario de Calidad de Vida SF-36 y el específico ASQoL. AGG.F: Agregado Físico; AGG.M: Agregado Mental; PF: Función Física; RP: Rol Físico; BP: Dolor Corporal; GH: Salud General; VT: Vitalidad; SF: Función Social; RE: Rol Emocional; MH: Salud Mental. (* ) p<0,050; (**) p< 0,010; (***) p<0,001

En la tabla 6 se muestra la correlación de la actividad de la enfermedad (índice BASDAI) con los reactantes de fase aguda (VSG y PCR) y con el número de articulaciones dolorosas y tumefactas.

34

Tabla 6. Correlación I. BASDAI postratamiento con variables clínicas y de laboratorio.

Correlación de Pearson BASDAI (n=18) BASDAI Sig. (bilateral) VSG Sig. (bilateral) PCR Sig. (bilateral) NAD Sig. (bilateral) NAT Sig. (bilateral)

VSG

PCR

1.000 ,154 -,107 . ,307 ,364 ,154 1.000 ,768 ,307 . ,001** -,107 ,364 ,263 ,193 ,113 ,357

,768 ,001 ,500 ,041 ,511 ,037

NAD

NAT

,263 ,193 ,500 ,041*

,113 ,357 ,511 ,037*

1.000 ,394 ,519 . ,092 ,035* ,394 1.000 ,945 ,092 . ,000** ,519 ,945 1.000 ,035 ,000 .

BASDAI= Actividad inflamatoria VSG=Velocidad de Sedimentación Globular; PCR=Proteína C Reactiva; NAD=Número de articulaciones dolorosas y NAT=Número de articulaciones tumefactas. (* ) p<0,050; (**) p< 0,001

En la tabla 7 se correlacionan la actividad de la enfermedad (índice BASDAI) y Capacidad funcional (índice BASFI) con los agregados físico y mental SF-36.

Tabla 7. Correlación Actividad y Funcionalidad con los agregados fisico y mental SF-36

Correlación de Pearson C. FISICO C. MENTAL (n=18) BASDAI Sig. (bilateral) BASFI Sig. (bilateral)

-,646* ,017 ,804** ,001**

,664* ,017 ,261 ,388

BASDAI= Actividad inflamatoria; BASFI=Capacidad funcional (* ) p<0,05; (**) p< 0,001

35

Finalmente en las tablas 8, 9 y 10 se muestran los resultados del análisis de regresión lineal múltiple como modelo explicativo de las modificaciones de la actividad inflamatoria de la enfermedad (índice BASDAI) como variable de respuesta a la terapia anti – TNF, frente a los parámetros clínicos y de laboratorio considerados (PCR, VSG, NAT, NAD) como variables predictoras, por ser los utilizados en la clínica diaria, más el agregado físico SF-36 de CVRS. Para la construcción del modelo se ha utilizado un método ascendente paso a paso, con probabilidades de inclusión inferiores al 5%. Para la utilización de las variables predictoras se calculó la tasa de modificación de cada una de ellas después del tratamiento (valor mayor – valor menor / valor mayor).

Tabla 8. Análisis de regresión lineal multiple. Variable dependiente BASDAI postratamiento EA

Modelo (pasos) 1 2

1.

2.

Variables Predictoras

B

Error tip.

t

g.

(Constante)

7,48818

1,21939

6,14092

0,00869

C. Fisico SF-36

-10,46657

2,75645

-3,79712

0,03207

(Constante)

10,44499

0,55562

18,79872

0,00282

C. Fisico SF-36

-9,67241

0,72917

-13,26503

0,00564

NAD

-3,73148

0,57500

-6,48952

0,02293

Variables predictoras: Constant y Componente físico SF-36 Variables predictoras: Constant y Componente físico SF-36 y NAD

36

Tabla 9. ANOVA índice BASDAI

Modelo (pasos)

1

Regresión Residual Total

2

Regresión Residual Total

Suma de cuadrados 7,19073 1,49619 8,68692

Grados de libertad 1 3 4

Cuadrados medios 7,1907 0,4987

8,61909 0,06783 8,68692

2 2 4

4,3095 0,0339

F

Sig.

14,4181

0,0321

127,0637

0,0078

1 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36 2 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36, NAD 3 Variable Dependiente: BASDAI pos-tratamiento (EA)

Tabla 10. Resumen del modelo: Variable dependiente BASDAI postratamiento EA

Modelo

R

R2

R2 corregido

Error tip.

1

0,90982

0,82777

0,77035

0,70621

2

0,99609

0,99219

0,98438

0,18416

1.

2.

Variables predictoras: Constante y Componente físico SF-36 Variables predictoras: Constante y Componente físico SF-36 y NAD

37

Discusión En todos los pacientes del estudio, la enfermedad reumática presentaba actividad clínica, a pesar del tratamiento convencional correctamente pautado con corticoides, AINE y/o FAME. En la tabla 1 se muestran los datos de los pacientes en relación con la EA. En la mitad de los casos, los pacientes no habían recibido tratamiento previo con FAME, al tratarse de EA con afectación predominantemente axial, para los cuales no existe suficiente evidencia de que los FAME sean realmente eficaces. La salazopirina ha demostrado su efectividad, en estudios clínicos controlados, aunque de forma moderada sobre las manifestaciones periféricas (Clegg DO y cols., 1999). En estudios más recientes, se ha podido comprobar que el metotrexate, aunque en menor medida, también puede ser eficaz sobre las manifestaciones periféricas de la EA (Gónzalez-López L y cols., 2004).

Para clasificar la enfermedad se utiliza el HLA B27, presente en el 90% de todos los pacientes caucasianos. En nuestra muestra observamos frecuencias similares con un 88,9% (n=16) de los pacientes HLA B27 (+) y un 11,1% HLA B27 (-).

En los pacientes de nuestro estudio, el 66,7% fueron tratados con infliximab y el 33,3% con etanercept. Dado que no existe evidencia científica que avale la superioridad de un fármaco sobre otro, y según ficha técnica, ambos agentes estarían indicados en la EA. La elección del fármaco se hizo tomando en consideración las características del paciente.

Durante los 4 meses de tratamiento anti-TNF, el 33,3% de los pacientes de nuestra muestra precisó de terapia suplementaria con corticoides, AINE y/o

38

FAM ME por no llegar a co ontrolar tota almente la a actividad de la enfe ermedad trras la insta auración de e la terapia a anti-TNF. Los rie esgos fund damentales de esto os fármaccos son llas reacciones asocciadas a la l infusión n o en la zona de inyección n; las infe ecciones, tanto t comunes como oportuniistas; los tumores t y linfomas; la insuficiiencia card diaca cong gestiva;

las

enfe ermedadess

desmie elinizantess

y

loss

fenómenos

auto oinmunitario os (Pérez Pampín E y cols., 20 008). Las reacciones r s a la infus sión y en la a zona de inyección n son el se egundo efe ecto adverrso más fre ecuente en los pacientes en tratamiento o con antag gonistas del TNF y su s incidenccia varía desde el 8,8% (Wassserman MJJ y cols., 20 004) hasta a el 20% se egún el últtimo inform me de BIOB BADASER R (Base de d datos de produ uctos bioló ógicos de e la Sociedad espa añola de Reumatolog R gía). En nu uestra mue estra solo el 5,6% de e los pacie entes (n=1), como se e muestra en la tabla a 1, presen ntó efectoss secundarrios a la terapia con anti-TNF, que conssistió en reacción r a la infusió ón de infliximab de e tipo alérg gico (urtica aria).

Esq quema del tra atamiento y recogida r de la informació ón

39

Como puede observarse en la tabla 2, los valores medios del NAD y NAT así como la valoración del dolor y de la enfermedad por los pacientes (EVA), muestran un descenso importante después del tratamiento anti-TNF, (p<0,0001). Las cifras de las EVA, descienden desde 7,34 y 7,38 hasta 3,29 y 3,25 respectivamente, ambas por debajo de 4, nivel considerado aceptable como respuesta al tratamiento anti-TNF (Collantes E y cols., 2007). La respuesta para los reactantes de fase aguda, VSG y PCR resulta igualmente significativa (p<0,0001), reduciéndose alrededor del 50% (p<0,0001).

Nuestros resultados muestran una significativa disminución de la actividad de la enfermedad tras 16 semanas de tratamiento con fármacos antiTNF, constatada tanto por los parámetros clínicos y de laboratorio, como por el índice BASDAI, cuya respuesta se sitúa alrededor del 50% (tabla 3), respondiendo por tanto a lo esperado (Han C y cols., 2007; Boonen A y cols., 2008). Aunque el objetivo terapéutico deseable sería conseguir un nivel de actividad clínica lo más bajo posible, que idealmente correspondería a un índice BASDAI igual o inferior a 2 y un EVA de la enfermedad por debajo de 2 cm, lo que indicaría la práctica ausencia de dolor y rigidez articular. No obstante, se consideran aceptables niveles de BASDAI, EVA de la enfermedad por el paciente y de dolor raquídeo (inflamatorio), inferiores a 4 cm según recomendaciones del Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de antagonistas del TNF-alfa en las espondiloartritis (Collantes E y cols., 2007).

El índice BASDAI constituye una herramienta de gran importancia para valorar actividad de la enfermedad en EA, ya que tiene demostrada validez, fiabilidad y resulta fácil de aplicar, pudiendo autocumplimentarse. Su bondad ha

40

quedado patente al ser el instrumento de elección en numerosos estudios realizados en pacientes con EA, incluyendo los ensayos clínicos con terapias biológicas (Braun J y cols., 2003). . Podría decirse que el índice BASDAI

se ha convertido en un

instrumento de obligado uso en los estudios de EA y que es el estándar de oro para medir actividad de la enfermedad, existiendo consenso en que una puntuación superior a 4 indica enfermedad activa (Collantes E y cols., 2007).

No obstante compartimos con Lange y cols. (2000) el carácter subjetivo que algunos autores atribuyen al índice BASDAI, lo que podría explicar la falta de asociación con los parámetros clínicos y de laboratorio (tabla 6), cuya respuesta es manifiestamente objetivable.

La disminución de la capacidad funcional, adquiere en estos pacientes una gran relevancia por su impacto en las actividades básicas de la vida diaria y por tanto en la calidad de vida, ya que la enfermedad tiene un alto potencial discapacitante tanto en jóvenes como en personas mayores. Las puntuaciones medias del índice BASFI (tabla 3) se modifican de forma significativa en respuesta al tratamiento anti-TNF pasando de 6,80 a 3,64 para un recorrido de 0 (mejor función) a 10 (peor función). Los fármacos anti-TNF, reducen significativamente la actividad inflamatoria, mejorando la función física, lo que redunda en una mejor calidad de vida (Boonen A y cols., 2008).

En este sentido, hemos podido constatar como el tratamiento con infliximab y etanercept se asocia a una mayor capacidad funcional para realizar las actividades de la vida diaria, utilizando cuestionarios específicos como el BASFI y ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life) para pacientes con EA, dada su eficacia en la evaluación de las características de dicha patología y en

41

la demostración de los cambios producidos como efecto del tratamiento.

Hemos preferido las ventajas de estas escalas de medición frente a otras, ya que están validadas, son de fácil aplicación, y tienen la posibilidad de poderse utilizar en la consulta. En la tabla 3 se muestran los cambios postratamiento en la calidad de vida específica ASQoL que mejora significativamente desde 14,80 a 4,85.

Las puntuaciones de calidad de vida complementan los efectos producidos por la terapia anti-TNF en la actividad de la enfermedad, siendo una parte muy importante de los efectos físicos, psicológicos y sociales que proporciona adicionalmente la terapia. Así, las puntuaciones obtenidas en nuestro estudio con el cuestionario SF-36 (Fig. 1), muestran el perfil de CVRS antes y después del tratamiento en comparación con la población general de referencia del mismo rango de edad. Los cambios experimentados en todas las dimensiones fueron estadísticamente significativos (p< 0,0001). La observación de las medidas previas al tratamiento, nos induce a pensar que no existe un patrón de respuesta uniforme para todas las dimensiones, dada la diferente repercusión de la enfermedad en las mismas. Aunque se mantiene prácticamente el mismo perfil pos-tratamiento, pero mucho más próximo a la línea basal o media de la población general, merece resaltarse la influencia de la enfermedad en la función física, seguida de la función social, como las más comprometidas antes del tratamiento y por tanto en las que la respuesta es de una gran magnitud, a pesar de que los pacientes siguen percibiendo su salud general muy por debajo de la población general, lo que pone de manifiesto su condición de enfermos crónicos.

42

El cuestionario permite el cálculo de dos puntuaciones resumen, los agregados Físico y Mental, los cuales puntúan de forma similar antes de iniciar la terapia, manteniéndose la similitud en las respuestas alcanzadas postratamiento (tabla 4), con 20 puntos de diferencia pre-post.

Nuestros resultados están en la línea de lo informado por otros autores (Han C y cols., 2007), acerca de la respuesta al tratamiento con biológicos en EA, asociada a un aumento de la calidad de vida relacionada con la salud, evaluada con SF-36 y con ASQoL. En la tabla 5 se muestra la correlación entre las ocho dimensiones de la calidad de vida SF-36 y de los agregados físico y mental con la puntuación media de CV medida con el cuestionario específico para EA, el ASQoL. Antes de iniciar el tratamiento, la percepción de los pacientes sobre los diferentes elementos implicados en la CV resulta heterogénea al tratarse de la autopercepción de su enfermedad, mientras que después del tratamiento, la percepción de los pacientes se hace mucho más homogénea como reflejo de la mejoría experimentada como respuesta a la terapia, lo que se pone de manifiesto en la correlación significativa de las medidas genérica y especifica de la CV. Nuestros resultados informan de una correlación directa entre los componentes físico y mental de la CVRS y actividad de la enfermedad (tabla 6) así como del componente físico con la capacidad funcional (BASFI) después del tratamiento, partiendo de una situación inversa entre CVRS y actividad de la enfermedad, previa al tratamiento, lo que confirma como a mayor capacidad funcional de los pacientes mejor es su calidad de vida y a mayor actividad de la enfermedad peor calidad de vida, lo que compartimos con Turan para pacientes con EA (Turan y cols., 2007).

43

Finalmente, para valorar los efectos de la terapia anti – TNF en la actividad de la EA de nuestra muestra, hemos elaborado un modelo explicativo, a partir de las covariables predictoras, utilizadas habitualmente en la clínica, como son NAD, NAT, VSG y PCR a las que hemos añadido el Componente físico de CV, utilizando para cada una de ellas la tasa de modificación prepostratamiento calculada previamente (tablas 8 y 9). Los coeficientes de determinación R2 y R2 corregido, indican el porcentaje de la varianza para la variable dependiente, explicado por todas las variables predictoras presentes en el modelo (tabla 10).

Para la actividad de la EA, tomando como variable dependiente el índice BASDAI, frente al resto de variables consideradas como predictoras en los sucesivos pasos del modelo (tabla 8) se han ido incorporando las variables que mostraban significación estadística en función de la magnitud de su contribución a la varianza, quedando en el segundo y último paso del modelo solo dos de las variables seleccionadas previamente, C. Fisico SF-36 y NAD. El resto de covariables (VSG, PCR y NAT) han sido eliminadas del modelo.

Estos resultados corroboran el carácter subjetivo del índice BASDAI en la percepción por el paciente de la actividad de su enfermedad, adquiriendo una fuerte asociación con el componente físico de la CV y en la línea de lo reportado por algunos autores (Lange y cols. 2000) justificando la falta de asociación en el modelo de regresión con reactantes de fase aguda, a pesar de que la respuesta al tratamiento para estos parámetros es estadísticamente significativa y se aconseje su valoración clínica en estos pacientes.

La tabla ANOVA correspondiente (tabla 9) muestra el p-valor de los dos pasos de la regresión residual total. El segundo paso del método nos permite

44

confirmar que dicho modelo de regresión lineal múltiple tiene sentido de forma conjunta, indicando que el índice de actividad BASDAI en la EA, se asocia fuertemente con el C. Fisico SF-36 de Calidad de Vida y NAD, siendo la correlación lineal inversa (coeficientes negativos) ya que la tasa de variación de las variables predictoras considerada, disminuye con el tratamiento.

El algoritmo explicativo para las modificaciones de respuesta al tratamiento con el índice BASDAI (tabla 10), a pesar del reducido número de pacientes con EA, explica el 98,4 % de la varianza, según el coeficiente de determinación R2 corregido.

Como conclusión y resumen final, consideramos que el tratamiento con fármacos anti-TNF representa una opción terapéutica de gran interés para prevenir la discapacidad y así poder mantener la autonomía de los pacientes afectos de EA, durante el mayor tiempo posible, por ser una de las enfermedades reumáticas consideradas de peor pronóstico.

45

Bibliografía

Alonso J, Prieto L, Antó JM. La versión española del SF-36 Health Survey (Cuestionario de Salud SF-36): un instrumento para la medida de resultados clínicos. Med Clin (Barc) 1995;104:771-776.

Alonso J, Regidor E, Barrio G, et al. Valoración poblacionales de referencia de la versión española del Cuestionario de Salud SF-36. Med Clin (Barc) 1998;111:401-416.

Ariza-Ariza R, Hernández-Cruz B, Navarro-Sarabia F. Physical function and health related quality of life of Spanish patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2003;49:483-7.

Baeten D, Kruithof E, De Rycke L,et al. Infiltration of the synovial membrane with macrophage subsets and polymorphonuclear cells reflects global disease activity in spondyloarthropathy. Arthritis Res Ther 2005;7:359-69.

Ballina, F. Medición de la calidad de vida en la artritis reumatoide. Reumatol Clin (Barc) 2002;29:56-64.

Bollow M, Fischer T, Reisshauer H, et al. Quantitative analyses of sacroiliac biopsies in spondyloarthropathies: T cells and macrophages predominate in early and active sacroiliitis-cellularity correlates with the degree of enhancement detected by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis 2000;59:135-40.

Boonen A, Patel V, Traina S, et al. Rapid and sustained improvement in health-related quality of life and utility for 72 weeks in patients with ankylosing spondylitis receiving etanercept. J Rheumatol 2008;35(4):662-7.

Braun J, Bollow M, Neure L, et al. Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1995;38:499-505.

Braun J, Pham T, Sieper J, et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2003;62:817-24.

Calin A, Garrett S, Whitelock H, et al. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol 1994;21:2281-5.

Caplanne D, Tubach F, Le Parc JM. Late onset spondyloarthropathy: clinical and biological comparison with early onset patients. Ann Rheum Dis 1997;56:176-9.

Cardiel MH, Londono JD, Gutierrez E, et al.. Translation, cross-cultural adaptation, and validation of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) and the Dougados Functional Index (DFI) in a Spanish speaking population with spondyloarthropathies. Clin Exp Rheumatol 2003 Jul-Aug;21(4):451-8.

Carette S, Graham D, Little H, et al. The natural disease course of ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1983;26:186-90.

Carral F, Olveira G, Ramos I,et al. Calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 ingresados en un hospital de tercer nivel. Endocrinología 2000;47:24-28.

Clegg DO, Reda DJ, Abdellatif M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations of the seronegative spondylarthropathies: a Department of Veterans Affairs cooperative study. ArthritisRheum 1999;42:2325-9.

Collantes E, Fernández Sueiro JL, García-Vicuñac R, et al. Actualización del consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de antagonistas del TNF-alfa en las espondiloartritis, incluida la artritis psoriásica. Reumatol Clin 2007;3 Supl 2:S61-71.

46

Davis JC, Van der Heijde DM, Braun J, et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2008;67;346-352.

Dernis-Labous E, Messow M, Dougados M. Assessment of fatigue in the management of patients with ankylosing spondylitis. Rheumatol 2003;42:1523-8.

Doward LC, Spoorenberg A, Cook SA, et al. Development of the ASQoL: a quality of life instrument specific to ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2003;62:20-6.

Fizpatrick R, Fletcher A, Gore S,et al. Quality of life measures in health care. Applications and issues in assessment. Br Med J 1992;305(6681):1074-1077.

Garrett S, Jenkinson T, Kennedy LG, et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J Rheumatol.1994;21:2286-91.

Ginsburg WW, Cohen MD. Peripheral arthritis in ankylosing spondylitis. A review of 209 patients followed for more than 20 years. Mayo Clin Proc 1983;58:593-6.

Gónzalez-López L, et al. Efficacy of methotrexate in ankylosing spondylitis: a randomized, double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004;31:1568-1574.

Gossec L, Dougados M, Phillips C, et al. Dissemination and evaluation of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis: results of a study among 1507 rheumatologists. Ann Rheum Dis 2008;67:782-788.

Gran JT, Husby G, Hordvik M. Spinal ankylosing spondylitis: a variant form of ankylosing spondylitis or a distinct disease entity?. Ann Rheum Dis 1985;44:368-71.

Gran JT, Husby G. Ankylosing spondylitis in women. Semin Arthritis Rheum 1990;19:303-12.

Griffoul I, Giraudeau B, Mulleman D, et al. Infliximab for treating axial spondylarthropathy in everyday practice. Joint Bone Spine 2009;76:39-43.

Han C, Smolen J, Kavanaugh A, et al. The impact of infliximab treatment on quality of life in patients with inflammatory rheumatic diseases. Arthritis Res Ther 2007;9(5):R103.

Hernández-Cruz B, Cardiel MH. Intraobserver reliability of commonly used outcomes measures in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1998;16:459-62.

Higginson IJ, Carr AJ.Using quality of life measures in clinical setting. Br Med J 2001;322(7297):12971300.

Irvine EJ. Quality of life issues in patient with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1997;92:18S-24S. Jurik AG. Anterior chest wall involvement in seronegative arthritides. A study of the frequency of changes at radiography. Rheumatol Int 1992;12:7-11.

Kabasakal Y, Garrett SL, Calin A. The epidemiology of spondylodiscitis in ankylosing spondylitis. A controlled study. Br J Rheumatol 1996;35:660-3.

Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in subjects with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52week trial. Arthritis Rheum 2004;50:1400-1411.

Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, et al. Once-weekly administration of 50 mg etanercept in patients with active rheumatoid arthritis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

Arthritis Rheum 2004;50:353-363.

Kremer JM. Etanercept for patients with RA: more is not always better. Nature clinical practice Rheumatology 2009;5(1):10-11.

47

Laloux L, Voisin MC, Allain J, et al. Immunohistological study of entheses in spondyloarthropathies: comparison in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:316-21.

Lange U, Boss B, Teichmann J, et al. Serum amyloid A-an indicator of inflammation in ankylosing spondylitis. Rheumatol Int 2000;19:119-22.

McCormack G, Moriarty D, O’Donoghue DP, et al. Tissue cytokine and chemokine expression in inflammatory bowel disease. Inflamm Res 2001;50:491-5.

Pérez Pampín E, Gómez Reino JJ. Eficacia y seguridad de los tratamientos antagonistas del factor de necrosis tumoral en la artritis reumatoide. Med Clin (Barc) 2008;130(5):179-87.

Rasker JJ, Prevo RL, Lanting PJ. Spondylodiscitis in ankylosing spondylitis, inflammation or trauma? A description of six cases. Scand J Rheumatol 1996;25:52-7.

Rudwaleit M, Claudepierre P, Wordsworth P, et al. Effectiveness, safety, and predictors of good clinical response in 1250 patients treated with adalimumab for active ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2009 Apr;36(4):801-8.

Sanmartí R, Cañete Crespillo JD. Espondilitis anquilosante. Tratado de Reumatología. Madrid, Aran 1998:997-1019.

Turan Y, Tuncay Duruoz M, Cerrahoglu L. Quality of life in patients with ankylosing spondylitis: a pilot study. Rheumatol Int 2007;27:895-899.

Van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984;27:361-7.

Viana A. Calidad de vida. Ann Med Intern 1994;7:349-361.

Walter P Maksymowych. Update on the treatment of ankylosing spondylitis. Therapeutics and clinical risk management 2007;3(6):1125-1133.

Ware JE, Jr. Losinski M, Bayliss MS, et al. Comparison of methods for the scoring and statistical analysis of sf-36 health profile and summary measures: summary of results from the Medical Outcomes Study.

Medical Care 1995;33(4 Suppl): AS264-AS279.

Wasserman MJ, Weber DA, Guthrie JA, et al. Infusión-related reactions to infliximab in patients with rheumatoid arthritis in a clinical practice setting: relationship to dose, antihistamine pretreatment, and infusion number. J Rheumatol 2004;31:1912-7.

Zochling J, Van der Heijde D, Burgos-Vargas R, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442-452.

48