AccreDidact Huisartsen 2018

Inhoud Inleiding 2 Blok A Hemostase en anticoagulantia A1 De (patho)fysiologie van stolling en aangrijpingspunten voor therapie 4 A2 Klinische farmacologie van anticoagulantia 10 Blok B Indicaties voor anticoagulantia B1 Anticoagulantia bij diepveneuze trombose (dvt) en longembolie (le) 18 B2 Anticoagulantia bij atriumfibrilleren (af) 23 B3 Combinatie van noac en trombocytenaggregatieremmer (tar) 26 Actie en verantwoording Literatuur 28 Nadere bespreking van vragen en casuïstiek 30 Opdrachtblad ‘Invoering in de praktijk’ 33 Teamoverleg/Hagro/fto/wdh 34 Bijlage 1: Interactietabel 35 Bijlage 2: Afkortingen 36 Bijlage Toets voor huisartsen 2018/01, Anticoagulantia In uw online nascholingsdossier op www.accredidact.nl vindt u onder Aanvullende ­content en in de eLearning de volgende videobijlagen:

• • • • •

Introductie op de nascholing door auteur Daniëlle van den Berg Animatie van de primaire hemostase Animatie van de secundaire hemostase Animatie over de geneesmiddelen die aangrijpen in de primaire hemostase Animatie over de geneesmiddelen die aangrijpen in de secundaire hemostase

1

Inleiding Sinds enkele jaren zijn nieuwe orale anticoagulantia op de markt, namelijk de niet-vitamine K-antagonisten orale anticoagulantia (noac’s). Deze middelen worden ook wel doac’s genoemd, hetgeen staat voor direct werkende orale anticoagulantia. U zult bij het lezen van vakliteratuur merken dat beide termen door elkaar worden gebruikt. In deze nascholing wordt consequent over noac’s gesproken.

In het najaar van 2016 is door het Nederlands Huisartsen Genootschap (nhg) literatuuronderzoek verricht naar de effectiviteit en veiligheid van de noac’s als indicatie voor de behandeling en secundaire preventie van diepveneuze trombose (dvt) en longembolie (le) en de preventie van systemische embolieën bij non-valvulair atriumfibrilleren (af).

Men is tot de conclusie gekomen dat deze nieuwe middelen qua effectiviteit, veiligheid en gebruikersgemak een gelijkwaardig alternatief vormen voor de klassieke vitamine K-antagonisten (vka’s).{ 1 De nhg-Standaard Atriumfibrilleren en de nhg-Standaard Diepe veneuze trombose en longembolie zijn derhalve recentelijk aangepast.

Voorheen werden de noac’s alleen door artsen en medisch specialisten in de tweede en derde lijn voorgeschreven, maar sinds het tot stand komen van het standpunt van de nhg kunt ook u als huisarts een noac voorschrijven. De noac’s worden alleen vergoed indien een artsenverklaring is ingevuld. Deze kunt u vinden op de website van Zorgverzekeraars Nederland.{ 2 In deze nascholing komen de belangrijkste groepen anticoagulantia − namelijk de vka’s, noac’s en heparines − uitgebreid aan bod. Gestart wordt met een onderdeel (blok a) over de hemostase, dat dient als opfrissing van de door u eerder opgedane kennis. Vervolgens wordt dieper ingegaan op de aangrijpingspunten van trombocytenaggregatieremmers (tar’s) en anticoagulantia, en volgt een onderdeel over de klinische farmacologie van anticoagulantia.

In het tweede onderdeel (blok b) zult u zich verdiepen in de antistollingstherapie bij atriumfibrilleren en dvt/le, en de indicaties voor combinatietherapie van tar’s en noac’s.

Interactietabel In de nascholing is een bijlage opgenomen met een overzicht van interacties tussen de verschillende noac’s en overige geneesmiddelen (Bijlage 1 Interactietabel op pagina 35).

Afkortingen Aan het eind van de nascholing (Bijlage 2 op pagina 36) vindt u een bijlage met een overzicht van de gebruikte afkortingen en hun betekenis.

Doelstellingen van dit nascholingsprogramma Na afloop van dit nascholingsprogramma: • hebt u uw kennis over de fysiologie van stolling opgefrist; • kunt u de aangrijpingspunten van trombocytenagreggatieremmers (tar’s), vka’s, noac’s en heparines reproduceren;

2

Inleiding

• hebt u de klinische farmacologie van de anticoagulantia op een rij en kent u de belangrijkste interacties met andere medicamenten; • weet u welke anticoagulantia u start bij veneuze trombo-embolieën en af; • weet u welke noac u op basis van patiëntkenmerken bij welke patiënt moet voorschrijven (individualiseren); • weet u hoe u een noac opstart; • bent u op de hoogte van de indicatie voor combinaties van noac’s met tar’s.

Opmerking Dit nascholingsprogramma is in twee gedeelten − Blok a en blok b − door te werken. U zult daar ongeveer twee uur voor nodig hebben. Mogelijk beklijft de stof beter als u het programma in twee gedeelten doorneemt.

Toets Deze nascholing is voor 2 punten geaccrediteerd. U krijgt de punten toegekend als u de afsluitende toets succesvol (≥ 70 procent correct beantwoord) hebt afgerond.

Nota bene Houd bij hoe lang u met dit programma bezig bent.

Het is voor de redactie van AccreDidact en voor het Accreditatie Bureau Cluster 1 (abc1) van de knmg nuttig te weten hoeveel tijd u in totaal nodig hebt om het gehele programma door te werken, de opdrachten uit te voeren en de vragen te beantwoorden. Als u de toets volledig hebt ingevuld, ga dan na hoeveel tijd u in totaal aan dit programma hebt besteed. Vul de totaal bestede tijd in bij de betreffende vraag op het toetsblad.

Over de auteurs Daniëlle van den Berg is in het Radboudumc in Nijmegen in opleiding tot internist, met als aandachtsgebied klinische farmacologie en vasculaire geneeskunde. In dit kader houdt zij zich bezig met farmacologie en farmacologisch onderzoek op het gebied van cardiovasculaire medicatie.

Kees Kramers is internist-klinisch farmacoloog in het Radboudumc in Nijmegen en tevens werkzaam op de afdeling Klinische Farmacie van het Canisius Wilhelmina Ziekenhuis te Nijmegen. Hij is voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Klinische Farmacologie en Biofarmacie.

Belangenconflicten: geen.

3

Blok A A1 De fysiologie van stolling en

aangrijpingspunten voor therapie

Opdracht Beantwoord de volgende vragen alvorens u het nascholingsprogramma doorwerkt.

Vragen 1 Hemostase wordt onderverdeeld in de primaire hemostase, de secundaire hemostase en de fibrinolyse. Welke van deze processen speelt de grootste rol bij de vorming van een arteriële trombus? Wat is het belangrijkste proces in de vorming van een veneuze trombus? En − tot slot − bij een trombus in het hart?

2 Wat zijn de belangrijkste stappen in de vorming van trombine?

3 Welke anticoagulantia en tar’s kent u?

4 Met welke anticoagulantia en tar’s hebt u zelf ervaring?

4

A1 De fysiologie van stolling en aangrijpingspunten voor therapie

5 Leg uit welke groep geneesmiddelen (anticoagulantia of tar’s) u inzet bij de behandeling/ secundaire preventie van arteriële trombi en veneuze trombi, lettend op uw antwoord op vraag 1.

Inleiding Hemostase is het proces dat optreedt bij de beschadiging van een bloedvat, met als doel het voorkomen van verder bloedverlies. De balans tussen stolling en antistolling is hierbij van essentieel belang. Wanneer deze hemostatische balans verstoord raakt, spreekt men van een verhoogde bloedingsneiging of juist een verhoogde tromboseneiging. Hemostase wordt over het algemeen beschouwd als een ingewikkeld proces. Als in meer detail wordt ingegaan op de verschillende elementen van de hemostase, zijn trombocytenaggregatieremming en anti­ stollingstherapie echter beter te begrijpen.

De fysiologie van stolling De hemostase kan worden onderverdeeld in de primaire hemostase, de secundaire hemostase en de fibrinolyse. De indeling tussen het intrinsieke en extrinsieke stollingssysteem is inmiddels verlaten.

Bij de primaire hemostase spelen vooral trombocyten en von Willebrand-factor (vwf) een rol.

Deze eerste stap van de hemostase leidt tot trombocytenactivatie en -aggregatie en hechting van de trombocyten aan de beschadigde bloedvatwand. Een voorbeeld van deze zogenoemde endotheelschade ontstaat door bijvoorbeeld endotheeldisfunctie ten gevolge van roken.

Tegelijkertijd met de primaire hemostase wordt de secundaire hemostase in gang gezet, doordat tissue factor (tf) vrijkomt uit de beschadigde bloedvatwand. De binding van tf aan factor vii zorgt voor een activatie van de stollingscascade, met als eindproduct een bloedstolsel. Ook stase van bloed, veroorzaakt door immobiliteit na een operatie of bijvoorbeeld een lange vliegreis, activeert het stollingssysteem. Het belangrijkste proces in het ontstaan van een dvt is dus de secundaire hemostase. Trombi in het hart ontstaan op eenzelfde wijze. Een actief antistollingsmechanisme voorkomt dat er te veel stolling optreedt. Het proces van fibrinolyse zorgt uiteindelijk voor het opruimen van het bloedstolsel.

Primaire hemostase Adhesie van de trombocyt aan vwf, dat bindt aan het collageen uit het beschadigde endo­theel, leidt tot activatie van de trombocyt. In geactiveerde trombocyten migreert het membraan­ glycoproteïnecomplex iib-iiia vervolgens naar de oppervlakte. Binding van fibrinogeen aan deze receptor leidt tot trombocytenaggregatie. In de geactiveerde trombocyt zorgt het enzym cyclo-oxygenase-1 (cox-1) voor de omzetting van arachidonzuur (az) in tromboxaan a2 (txa2) en prostaglandinen. Dit leidt tot vasoconstrictie en verdere trombo­cytenactivatie. Uit de

5

ANTICOAGULANTIA

trombocyt komt adenosinedifosfaat (adp) vrij, dat na binding aan de p2y12-receptor leidt tot verdere stimulering van de trombocytenaggregatie.

Een verhoging van cyclisch adenosinemonofosfaat (camp) in de trombocyt remt de trombo­ cytenaggregatie. In het proces van de primaire hemostase dient het camp derhalve verlaagd te worden. Het enzym fosfodi-esterase (pde) zorgt voor een verlaging van camp, door de omzetting van camp in amp. In figuur 1 is een schematische weergave van de primaire hemostase weergegeven.

Het proces van adhesie, trombocytenactivatie en -aggregatie leidt op deze manier tot de vorming van een bloedprop. Deze prop is echter instabiel en dient te worden versterkt met fibrinedraden. Deze vorming vindt plaats in de secundaire hemostase. fibrinogeen collageen endotheel cAMP

IIb/IIIa-receptor

Ib-receptor vWF

AMP PDE

COX-1 TXA2

AZ

ADP

TXA2R P2Y12

trombocyt

Figuur 1 Schematisch overzicht van de primaire hemostase. adp, adenosinedifosfaat; amp, adenosinemonofosfaat; az, arachidonzuur; camp, cyclisch adenosinemonofosfaat; cox-1, cyclo-oxygenase-1; pde, fosfodi-esterase; p2y12, p2y12-receptor, txa2, tromboxaan a2; txa2r, tromboxaan a2-receptor; vwf, von Willebrand-factor

Bekijk de animatie van de primaire hemostase in uw online nascholingsdossier op www.accredidact.nl onder Aanvullende content en in de eLearning.

6

A1 De fysiologie van stolling en aangrijpingspunten voor therapie

Secundaire hemostase De uit het beschadigde endotheel vrijgekomen tf bindt aan stollingsfactor vii. Het complex van tf en de geactiveerde stollingsfactor vii (viia) bindt vervolgens aan factor x. Dit leidt tot activatie van factor x naar factor xa. Factor xa zorgt, met behulp van factor v, voor de omzetting van factor ii naar factor iia. Factor iia, ook wel trombine genaamd, leidt uiteindelijk tot omzetting van fibrinogeen in fibrine. Naast het verstevigen van de bloedprop door middel van het gevormde fibrine, zorgt trombine tevens voor plaatsjesactivatie.

Naast deze directe route van fibrinevorming bestaan binnen de stollingscascade nog twee routes die het proces van fibrinevorming indirect versterken. Het tf-viia-complex activeert stollingsfactor ix. Factor ixa kan met behulp van factor viii extra factor x tot factor xa activeren.

Daarnaast kan factor iia factor xi activeren. Factor xia activeert opnieuw factor ix, hetgeen resulteert in meer factor xa.

Vrijwel alle stollingsfactoren worden in de lever geproduceerd. Voor stollingsfactoren ii, vii, ix en x is vitamine K nodig.

Fysiologische remming van het stollingssysteem vindt plaats door tf pathway inhibitor, proteïne C en antitrombine. De tf pathway inhibitor remt het tf-viia-complex.

Het geactiveerde proteïne C-systeem remt cofactoren v en viii, met behulp van cofactor proteïne S. Proteïne C wordt geactiveerd door trombomoduline, dat geactiveerd wordt door trombine.

Antitrombine is verantwoordelijk voor de remming van factor xa en iia, waardoor deze volledig en irreversibel inactief worden. In figuur 2 is een schematisch overzicht van de secundaire hemostase weergegeven. collageen endotheel

IXa + VIIIa

- proteïne S + proteïne C XIa fibrinogeen

TF

TF

VIIa -

TF pathway inhibitor

Xa + Va -

IIa -

fibrine

antitrombine

Figuur 2 Schematische weergave van de secundaire hemostase. In grijs is het antistollingssysteem weergegeven. tf, tissue factor

Bekijk de animatie van de secundaire hemostase in uw online nascholingsdossier op www.accredidact.nl onder Aanvullende content en in de eLearning.

7

ANTICOAGULANTIA

Fibrinolyse Wanneer de beschadigde bloedvatwand hersteld is, dient het gevormde bloedstolsel te worden opgeruimd. Het fibrinolytische systeem zorgt ervoor dat fibrine wordt omgezet in afbraakproducten. Het fibrinolytische systeem wordt actief wanneer plasminogeen wordt omgezet in plasmine. Tissue en urokinase-type plasminogeenactivatoren zijn hiervoor ver­ antwoordelijk. Plasmine kan de onoplosbare fibrinedraden omzetten in oplosbare fibrine­ afbraakproducten. Plasminogeenactivatorinhibitor-1 en alfa-2-antiplasmine zorgen voor de fysiologische remming van dit fibrinolytische systeem.

Aangrijpingspunten voor therapie In de primaire hemostase kan de trombocytenaggregatie worden geremd door op verschillende niveaus de signaaltransductie naar het membraanglycoproteïnecomplex iib-iiia te remmen.

Acetylsalicylzuur remt het enzym cox-1, waardoor arachidonzuur niet in txa2 en prosta­ glandines wordt omgezet. De txa2-receptor wordt hierdoor niet gestimuleerd en remt op deze manier de stimulatie van het membraanglycoproteïnecomplex iib-iiia. Door remming van dit complex wordt het proces van trombocytenaggregatie geremd. Het cox-1 wordt door acetylsalicylzuur op een irreversibele manier geremd. Omdat de levensduur van een trombocyt 7-10 dagen is, houdt het remmende effect op de trombocyt 7-10 dagen aan na staken van de behandeling. U moet zich echter realiseren dat een relevant deel van de trombocytenpool al voor die tijd is ververst en dat het trombocytenaggregatieremmende effect derhalve al na een aantal dagen na het staken van acetylsalicylzuur is beëindigd.

Clopidogrel, ticagrelor en prasugrel zijn p2y12-receptorantagonisten en voorkomen dat adp aan de p2y12-receptor bindt. Hierdoor vindt er geen signaaltransductie plaats en wordt stimulatie van het membraanglycoproteïnecomplex iib-iiia voorkomen. Clopidogrel en prasugrel zijn irreversibele trombocytenaggregatieremmers; ticagrelor is een reversibele p2y12-receptorantagonist.

Dipyridamol remt de trombocytenaggregatie door remming van het enzym pde. Hierdoor stijgt het camp en wordt het intracellulaire calcium in de trombocyt verlaagd, hetgeen leidt tot een remming van afgifte van granules met onder andere adp. Dipyridamol wordt meestal in combinatie met acetylsalicylzuur gebruikt. Tot vier jaar geleden bestond de behandeling van transient ischemic attacks (tia’s) en cerebrovasculaire accidenten (cva’s) uit combinatietherapie acetylsalicylzuur en dipyridamol. Tegenwoordig is de voorkeur voor deze indicatie mono­ therapie met clopidogrel.

De anticoagulantia grijpen aan in de secundaire hemostase. Anticoagulantia worden onder­ verdeeld in niet-vitamine K-antagonisten orale anticoagulantia (noac’s), vitamine K-anta­ gonisten (vka’s) of cumarinederivaten, heparines en overige anticoagulantia (antitrombine iii, argatroban en bivalirudine).

De noac dabigatran remt stollingsfactor iia of trombine. De overige noac’s − namelijk apixaban, rivaroxaban en edoxaban − zijn directe factor xa-remmers.

8

A1 De fysiologie van stolling en aangrijpingspunten voor therapie

collageen endotheel

cAMP IIb/IIIa-receptor

++ Ca2+

-

acetylsalicylzuur

ADP dipyridamol

Ib-receptor vWF

AMP PDE

COX-1 TXA2

AZ

ADP

TXA2R P2Y12

trombocyt clopidogrel ticagrelor prasugrel

Figuur 3 Aangrijpingspunten van trombocytenaggregatieremmers adp, adenosinedifosfaat; az, arachidonzuur; cox-1, cyclo-oxygenase-1; p2y12, p2y12-receptor, txa2, tromboxaan a2; txa2r, tromboxaan a2-receptor; vwf, von Willebrand-factor

Bekijk de animatie over de geneesmiddelen die aangrijpen in de primaire hemostase op www.accredidact.nl onder Aanvullende content en in de eLearning.

De vitamine K-antagonisten acenocoumarol en fenprocoumon remmen de carboxylering van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren. Dit zijn stollingsfactoren ii, vii, ix en x.

Indien deze stollingsfactoren niet gecarboxyleerd worden, resulteert dit in niet-functionele stollingsfactoren.

Heparines potentiëren het antitrombine-effect. Dit doen ze door binding van de unieke sequentie van sachariden aan het antitrombine. Langere ketens remmen zowel factor iia als factor xa. Kortere ketens − zoals de low-molecular-weight heparins (lmwh’s) − remmen voornamelijk factor xa, omdat hiervoor alleen binding van een korte-sequentie-sachariden (de pentasacharide) aan antitrombine noodzakelijk is. De lmwh’s zijn dalteparine of Fragmin®, enoxaparine of Clexane®, nadroparine of Fraxiparine® of Fragmin® en tinzaparine of Innophep®.

In figuur 4 is schematisch weergegeven waar de verschillende anticoagulantia aangrijpen.

9

ANTICOAGULANTIA

collageen

acenocoumarol fenprocounom

endotheel

IXa + VIIIa

- proteïne S + proteïne C XIa fibrinogeen

TF

TF

VIIa -

TF pathway inhibitor

Xa + Va

IIa

LMWH

-

dabigatran fibrine

antitrombine + heparines apixaban rivaroxaban edoxaban

Figuur 4 Schematische weergave van de secundaire hemostase en de aangrijpingspunten van anticoagulantia. In grijs is het fysiologisch antistollingssysteem weergegeven. tf, tissue factor; lmwh, low-molecular-weight heparin

Bekijk de animatie over de geneesmiddelen die aangrijpen in de secundaire hemostase op www.accredidact.nl onder Aanvullende content en in de eLearning.

A2 Klinische farmacologie van anticoagulantia Opdracht Beantwoord de volgende vragen alvorens u het volgende gedeelte doorwerkt. Maak hiervoor zo nodig gebruik van uw naslagwerken.

Vragen 1 Welke stollingsfactor wordt geremd door dabigatran? En welke door apixaban, rivaroxaban en edoxaban?

10

A2 Klinische farmacologie van anticoagulantia

2 Voor welke noac is een specifiek antidotum beschikbaar?

3 Indien u kiest voor een vka bij de behandeling en secundaire preventie van een dvt, waarom start u deze therapie dan eerst met een lmwh?

4 Mag u een vka voorschrijven aan een zwangere patiënte? Wanneer wel en wanneer niet?

5 Op welke manier dient u de dosering van een lmwh aan te passen bij uw patiënt met een geschatte nierfunctie van 25 ml/min die de lmwh langer dan drie dagen voorgeschreven krijgt?

Inleiding In dit onderdeel wordt verder ingegaan op de eigenschappen van noac’s, vka’s en heparines.

De tar’s worden buiten beschouwing gelaten. Gezien uw mogelijk nog beperkte ervaring met noac’s zult u met name interacties tussen noac’s en andere medicijnen nog niet paraat hebben.

Een overzicht van de interacties tussen vka’s en andere geneesmiddelen vindt u op de site van de landelijke trombosedienst: www.fnt.nl. Voor de noac’s treft u de onderzochte interacties in een fraaie tabel aan, zie bijlage 1: Interactietabel (op pagina 35).{ 3 Online is de informatie over de klinische farmacologie van de hier besproken middelen uiteraard in meer detail te vinden.

Mogelijk maakt u al regelmatig gebruik van www.farmacotherapeutischkompas.nl of www. kennisbank.knmp.nl.

Klinische farmacologie van niet-vitamine K-antagonisten orale anticoagulantia (noac’s) Tot de noac’s behoren de directe trombineremmer dabigatran en stollingsfactor xa-remmers apixaban, rivaroxaban en edoxaban. Deze anticoagulantia remmen direct het stollingsproces; derhalve treedt het antistollingseffect sneller op dan bij bijvoorbeeld de vka’s. Het grote voordeel van noac’s is dat het niet nodig is om regelmatig stollingsparameters te bewaken, in tegenstelling tot vka’s, waarbij controle en doseringsschema’s op geleide van de International Normalized Ratio (inr) door de trombosedienst worden gefaciliteerd.

In de regio Nijmegen is besloten om een geschatte nierfunctie van < 30 ml/min te beschouwen als contra-indicatie voor alle noac’s. De documenten van het Nijmeegse Expertisecentrum voor Complexe Farmacotherapie over onder andere noac’s zijn voor u beschikbaar op www.necf.nl/ necf_doac.htm. De tabel met relevante interacties tussen de noac’s en de

11

ANTICOAGULANTIA

onder beschreven geneesmiddelen, zoals u deze in de bijlage (zie Bijlage 1: Interactietabel op pagina 35) aantreft, is ook op deze site te vinden.

Dabigatran-etexilaat of Pradaxa® is een directe trombineremmer. Deze prodrug wordt gehydrolyseerd tot het actieve dabigatran. De biologische beschikbaarheid van dabigatran is 6.5% (3-7%).{ 4 Dit betekent dat kleine variaties in de biologische beschikbaarheid tussen personen leidt tot erg grote verschillen in de plasmaconcentratie van dabigatran. Dabigatran wordt vooral onveranderd uitgescheiden met de urine (80%). Derhalve is de halfwaardetijd verlengd bij een gestoorde nierfunctie; de dosering dient te worden aangepast aan de nier­ functie. Het middel is gecontra-indiceerd bij een geschatte nierfunctie van < 30 mL/min (zie tabel 3 en 4). Ook bij ouderen dient men voorzichtigheid te bieden; bij een leeftijd van > 80 jaar is dosisaanpassing noodzakelijk. Dabigatran-etexilaat is een substraat voor p-glycoproteïne (P-gp). P-gp is een transporteiwit dat fungeert als pomp om stoffen de cel uit te scheiden. In het maag-darmstelsel zorgt P-gp voor het terugpompen van medicijnen in de darm. P-gp beperkt op deze manier dus de biologische beschikbaarheid. Dabigatran dient niet in combinatie met krachtige P-gp-inductoren of P-gp-remmers te worden gegeven in verband met een respectievelijke daling of stijging van de bloedplasmaconcentratie van dabigatran. P-gp-inductoren zijn: carbamazepine, rifampicine, sint-janskruid, fenytoïne en fenobarbital. De volgende middelen zijn (onder andere) krachtige P-gp-remmers: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, ciclosporine en tacrolimus. Ook bij gebruik van de hivproteaseremmers is dabigatran gecontra-indiceerd. Rilpivirine en ritonavir zorgen voor stijging van de plasmaconcentratie van dabigatran en een interactie met de overige hiv-proteaseremmers is niet beoordeeld. Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran met verapamil dient de dosering dabigatran te worden verlaagd (naar 2 dd 110 mg). Een dosisverlaging van dabigatran zou overwogen moeten worden bij gelijktijdig gebruik van ≥ 2 van de volgende middelen: amiodaron, kinidine, erytromycine of claritromycine.{ 3 , 5 Apixaban of Eliquis® remt de geactiveerde stollingsfactor xa. De biologische beschikbaarheid is 50% en metabolisering verloopt voornamelijk via cyp3a4 en cyp3a5. Apixaban is de noac met de minste renale klaring, namelijk 27%. Hogere plasmaspiegels van het middel zijn te verwachten bij ouderen, kleine patiënten en bij nierfunctieverlies. Voor de preventie van embolieën bij af wordt om deze redenen dosisaanpassing geadviseerd bij twee van de volgende drie risicofactoren: een plasmacreatinine > 133 μmol/L, een leeftijd ≥ 80 jaar of gewicht ≤ 60 kg. Deze dosisaanpassing is níet noodzakelijk bij de aanwezigheid van twee van deze bovengenoemde risicofactoren indien apixaban wordt voorgeschreven voor de behandeling en secundaire preventie van dvt/le. Dat de dosisaanpassing afhangt van de indicatie is moeilijk te begrijpen; het advies is gestoeld op het doseerregime dat gebruikt is in de klinische trials.

De plasmaconcentratie van apixaban stijgt door het gelijktijdig gebruik van naproxen en middelen tegen hepatitis C. Gelijktijdig gebruik van apixaban in combinatie met hivproteaseremmers, posaconazol en de krachtige cyp3a4-remmers corbicistat, itraconazol, ketoconazol en voriconazol is gecontra-indiceerd. Over de interactie tussen apixaban en claritromycine, erytromycine, fluconazol, tacrolimus, cyclosporine, kinidine en verapamil zijn geen data bekend. De plasmaconcentratie van apixaban daalt door gelijktijdig gebruik van inductoren van cyp3a4, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid en rifampicine. Combinaties van deze middelen met apixaban zijn derhalve ook gecontra-

12

A2 Klinische farmacologie van anticoagulantia

indiceerd. Verlaging van de dosis apixaban (2 dd 2,5 mg in plaats van 2 dd 5 mg) dient overwogen te worden bij gelijktijdig gebruik van ≥ 2 van de volgende middelen: naproxen, amiodaron en diltiazem.{ 3 , 5 Rivaroxaban of Xarelto® is ook een directe xa-remmer. De biologische beschikbaarheid is afhankelijk van de dosering: bij een lage dosering is de biologische beschikbaarheid 100% en bij doseringen tot 15-20 mg per dag neemt deze af tot 66%. De lage dosering (2.5 mg tweemaal daags) wordt momenteel alleen gebruikt ter preventie van atherosclerotische complicaties na een acuut coronair syndroom. Deze indicatie wordt in deze nascholing niet besproken.

Rivaroxaban is een substraat voor cyp3a4 en cyp2j2 en wordt tevens door cyp-onafhankelijke mechanismen gemetaboliseerd. Gebruik van dit middel is gecontra-indiceerd bij gelijktijdig gebruik van de volgende middelen: hiv-proteaseremmers, itraconazol, posaconazol, voriconazol en ketoconazol. Bij gelijktijdig gebruik van ≥ 2 van de volgende middelen zou dosisreductie van rivaroxaban (van 20 naar 15 mg) overwogen moeten worden: amiodaron, diltiazem, verapamil, erytromycine, claritromycine, tacrolimus, cyclosporine en fluconazol.{ 3 Omdat ook voor rivaroxaban geldt dat de plasmaconcentratie daalt bij gelijktijdig gebruik met cyp3a4inductoren, dient de combinatie met deze middelen wederom worden vermeden.

Een klein deel van de uitscheiding van de actieve stof is afhankelijk van de nier. Ook voor rivaroxaban geldt dat de dosisaanpassing bij nierfunctieverlies afhangt van de indicatie (zie tabel 3 en 4), hetgeen farmacokinetisch wederom moeilijk verdedigbaar is.{ 5 Edoxaban of Lixiana® is de laatste in Nederland geregistreerde xa-remmer. De biologische beschikbaarheid is 62%. Edoxaban wordt gemetaboliseerd door cyp3a4, cyp3a5 en P-gp; dus ook voor edoxaban geldt weer dat voorzichtigheid geboden dient te worden bij gelijktijdig gebruik van krachtige remmers of inductoren van P-gp en cyp3a4/5. Edoxaban is gecontraindiceerd bij gelijktijdig gebruik van hiv-proteaseremmers, omdat over de interacties geen data bekend zijn. Dosisreductie van edoxaban (van 30 naar 15 mg) is noodzakelijk bij gelijktijdig gebruik van itraconazol, posaconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromycine en erytromycine. Over de interactie tussen edoxaban en fluconazol of diltiazem is niets bekend.

Bij gelijktijdig gebruik van ≥ 2 van de volgende middelen zou tevens een verlaagde dosering van edoxaban (1 dd 15 mg) overwogen moeten worden: amiodaron, verapamil, kinidine, tacrolimus, cyclosporine en cyp3a4-inductoren, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-jans­ kruid en rifampicine.{ 3 , 5 Ongeveer 35% wordt onveranderd uitgescheiden in de urine; 60% in de feces (ook onver­ anderd). Bij een verminderde nierfunctie (15-50 mL/min) dient de dosis dan ook gereduceerd te worden.

Een specifiek antidotum is alleen voor dabigatran beschikbaar, namelijk idarucizumab. Bij lichte bloedingen dient men de noac te staken. Gezien de korte halfwaardetijd van noac’s − met uitzondering van dabigatran bij nierfunctieverlies − kan men dan spoedig hemostase verwachten. Bij ernstige bloedingen dient het geven van vierstollingsfactorenconcentraat te worden overwogen. Dit geldt voor alle noac’s. Ondanks dat er voor apixaban, rivaroxaban en edoxaban (nog) geen antidotum beschikbaar is, blijkt de uitkomst na bloedingen niet slechter te zijn dan de uitkomst na bloedingen bij patiënten die een vka gebruiken.{ 6 Echter, bij acute operatie-indicaties is het niet beschikbaar zijn van antidota voor apixaban, rivaroxaban en edoxaban een gemis.

13

ANTICOAGULANTIA

Tabel 1 Farmacologische eigenschappen van noac’s

Dabigatran

Apixaban

Rivaroxaban

Edoxaban

Merknaam

Pradaxa

Eliquis

Xarelto

Lixiana

Remming van

iia

xa

xa

xa

Tmax

2-4 uur

3-4 uur

2-4 uur

1-2 uur

Biologische beschikbaarheid

6.5%

50%

66-100%

62%

T1/2

12-14 uur; langer bij nierfunctieverlies

12 uur

5-9 uur; 11-13 uur bij ouderen

10-14 uur

Renale klaring

80%

27%

33%

35%

Metabolisering

P-gp

cyp3a4/5

cyp3a4, cyp2j2 en cyp-onafhankelijke mechanismes

P-gp en cyp3a4/5

Klinische farmacologie van vitamine K-antagonisten (vka’s) In Nederland zijn de vka’s acenocoumarol en fenprocoumon beschikbaar. vka’s remmen de vorming van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren. Dit zijn stollings­ factoren ii, vi, ix en x. Reeds gevormde stollingsfactoren die zich bij het starten van anti­ coagulantiatherapie in het bloed bevinden worden niet geremd; derhalve duurt het enkele dagen voordat de streef-inr bereikt wordt. Tevens wordt het vitamine K-afhankelijke proteïne S door vka’s geremd en hiermee ook proteïne C, waarvoor proteïne S een cofactor is. Proteïne S en C zijn remmers van de stolling. In de oplaadfase van antistollingstherapie met vka’s kan door een snelle daling van proteïne S en C zelf een protrombotische toestand ontstaan. Dit is één van de redenen om bij een dvt of le in de oplaadfase van vka’s een lmwh bij te geven.

Acenocoumarol of Sintrom® heeft een Tmax van 1-3 uur. Het antistollingseffect van aceno­ coumarol houdt nog 48 uur na staken aan. Het wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd door cyp2c9 en in mindere mate door cyp1a2 en cyp2c19. De inactieve metabolieten van acenocoumarol worden voornamelijk via de urine uitgescheiden.{ 5 Fenprocoumon of Marcoumar® wordt vrijwel volledig geabsorbeerd. De werking van fenpro­ coumon is pas maximaal na 2-3 dagen. Gezien de lange halfwaardetijd (120-200 uur) houdt het antistollingseffect van fenprocoumon nog 1-2 weken na staken aan. Fenprocoumon wordt gemetaboliseerd door cyp2c9 en in mindere mate door cyp3a4, cyp1a2 en cyp2c19. Ook voor fenprocoumon geldt dat de inactieve metabolieten via de urine worden uitgescheiden.{ 5 De absorptie van acenocoumarol en fenprocoumon neemt af met gelijktijdige inname van colestyramine (of Questran®). De werking van acenocoumarol en fenprocoumon neemt af door enzyminductie van cyp2c9 en cyp2c19, zoals onder andere door carbamazepine, barbituraten, rifampicine, sint-janskruid, nevirapine, efavirenz, ritonavir en prednison bewerkstelligd wordt.

14

A2 Klinische farmacologie van anticoagulantia

Let op bij het staken van deze middelen, omdat op deze momenten het effect van vka’s juist kan versterken (stijging inr).

Intercurrente ziekten, zoals koorts, braken en dehydratie, kunnen de inr beïnvloeden. Ook gastro-intestinale ziekten waarbij verminderde opname van het vetoplosbare vitamine K te verwachten is, hebben invloed op de inr. cyp2c9- en cyp2c19-remmers kunnen de werking van vka’s versterken. Voorzichtigheid en regelmatige controle van de inr is derhalve noodzakelijk in het geval van gelijktijdig gebruik van deze middelen. Het gaat hierbij om: allopurinol, amiodaron, anabole steroïden, androgenen, azolen, benzbromaron, cefamandol, cimetidine (geldt alleen voor acenocoumarol), danazol, disopyramide, disulfiram, efavirenz, erlotinib, etravirine, fibraten, gefitinib, glucagon vanaf 25 mg glucagon per dag gedurende twee of meer dagen, isoniazide, kinidine, leflunomide, metronidazol, noscapine, (es)omeprazol, propafenon, hiv-proteaseremmers (behalve ritonavir), rosuvastatine, sorafenib, tamoxifen en (instelling op) thyreomimetica. Ook ssri’s versterken de werking van vka’s. Gelijktijdig gebruik van vka’s met miconazol (zowel oraal als uitwending) en/of cotrimoxazol is gecontra-indiceerd! Gelijktijdig gebruik van nsaid’s en vka’s dient zo veel mogelijk te worden vermeden, omdat het de werking van vka’s versterkt.{ 5 De hoofdbehandelaar die een vka voorschrijft, dient patiënt aan te melden bij de trombose­ dienst. Dit kan via het landelijk inschrijfformulier, dat verkrijgbaar is via www.fnt.nl. Hierop dient ook de comedicatie te worden genoteerd. Bij het doseren door de trombosedienst kan op deze manier rekening worden gehouden met relevante interacties tussen de medicijnen. vka’s passeren de placenta en geven in week 6-16 van de zwangerschap een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. Bij gebruik vanaf week 36 in de zwangerschap geven ze een verhoogd risico op bloedingen bij moeder en kind. Gebruik van deze middelen is daarom gecontraindiceerd in deze weken van de zwangerschap. Bij vrouwen met een mechanische hartklep kan acenocoumarol worden gebruikt in de weken 16-36 van de zwangerschap.

Vitamine K (fytomenadion) wordt gebruikt om vka’s te couperen. Doorgaans wordt hiervoor een orale dosering van 10-20 mg vitamine K per os gebruikt. De werking van vitamine K treedt in na 3-6 uur. Op geleide van de inr dient het geven van vitamine K herhaald te worden.

Klinische farmacologie van low-molecular-weight heparins (lmwh’s) Heparines remmen indirect de stolling door het potentiëren van antitrombine iii. Ten opzichte van heparine hebben de lmwh’s een voorspelbaardere absorptie bij subcutane toediening en een betere dosis-responsrelatie. Omdat de eliminatietijd langer is dan die van heparine, kunnen lmwh’s een- tot tweemaal daags worden gegeven.

De lmwh’s worden subcutaan toegediend en met de urine uitgescheiden. Dosisaanpassing bij nierfunctieverlies is niet nodig wanneer een profylactische dosering wordt voorgeschreven.

Bij therapeutische doseringen wordt de dosering vanaf de tweede gift aangepast: 75% van de op het lichaamsgewicht geadviseerde dosis wanneer de geschatte nierfunctie 30-50 mL/min is, en 50% van de dosis bij een geschatte nierfunctie van 10-30 mL/min. Bij nierfunctieverlies en gebruik van lmwh’s langer dan 3 dagen dient de anti-xa-spiegel te worden gecontroleerd. lmwh’s kunnen veilig worden gegeven in de zwangerschap, omdat deze middelen de placenta niet passeren. Vanwege de verandering in het gewicht van de zwangere vrouw en ook een verandering in het verdelingsvolume, wordt geadviseerd om in de zwangerschap een- tot

15

ANTICOAGULANTIA

tweemaal per maand de anti-xa-spiegel te controleren bij de therapeutische behandeling met lmwh’s. lmwh’s kunnen worden gecoupeerd met protamine. Hiervoor dient een flacon van 1000 Ie/ml zeer langzaam intraveneus te worden geïnjecteerd. Protamine neutraliseert de anti-iia volledig, maar de anti-xa-activiteit maar voor 60%; derhalve is er geen sprake van een volledig antagonisme. Bovendien zal het deel van de lmwh dat zich nog subcutaan bevindt, later worden geresorbeerd en hiervoor wordt een gift protamine zo nodig herhaald.

Opdracht Neemt u het eerder geciteerde artikel van Heidbuchel et al. erbij.{ 3 U kunt de volledige tekst online verkrijgen via www.pubmed.com.

Na het beantwoorden van de volgende vragen kunt u voor de verschillende anticoagulantia aangeven wat de relevantie interacties zijn en wanneer gebruik dient te worden vermeden.

Vragen 6 Zoals u in onderdeel a2.1 hebt gelezen, is apixaban een substraat voor cyp3a4. Zoek op bij gelijktijdig gebruik van welke voor u relevante middelen (cyp3a4-remmers) de plasmaconcentratie van apixaban zou kunnen stijgen.

7 De stijging van de bloedplasmaconcentratie van apixaban is niet altijd relevant, omdat sommige geneesmiddelen slechts voor een geringe stijging van de plasmaconcentratie zorgen.

Relevante interacties worden vermeld in het Farmacotherapeutisch Kompas en de knmp Kennisbank. Bij gebruik van welke middelen is apixaban gecontra-indiceerd?

8 De stijging van de bloedplasmaconcentratie van apixaban zal afnemen bij gelijktijdig gebruik van cyp3a4-inductors. Noem voorbeelden van dergelijke cyp3a4-inductors.

Vervolgopdracht Voor de beoordeling van interacties met vka’s heeft de Federatie van Nederlandse Trombosediensten een overzichtelijke website gecreëerd: www.fnt.nl. Onder het kopje ‘Kwaliteit’ vindt u de voor onderstaande vragen relevante naslagwerken.

16

A2 Klinische farmacologie van anticoagulantia

9 Een patiënt in uw praktijk gebruikt al jaren venlafaxine en tevens acenocoumarol in verband met atriumfibrilleren. In overleg met uw patiënt hebt u besloten de venlafaxine te staken. Wat zijn de gevolgen van het staken van venlafaxine op het antistollingseffect van acenocoumarol?

10 Dient u het staken van venlafaxine door te geven aan de trombosedienst? ja / nee 11 Is het noodzakelijk om bij uw 50-jarige patiënt – de heer W. − die acenocoumarol krijgt als behandeling voor een uitgelokt trombosebeen, de trombosedienst te informeren wanneer u in verband met maagklachten omeprazol gedurende één maand voorschrijft? ja/nee Beargumenteer uw antwoord.

Opdracht Ga terug naar de vragen in dit blok A en vergelijk de antwoorden die u daar gaf met de informatie die daarna in dit blok is gegeven. Welke leerpunten kunt u nu voor uzelf formuleren?

1 Wat is u speciaal opgevallen in de tekst van dit blok en wilt u graag onthouden?

2 Welke punten uit dit blok wilt u graag met uw collega’s bespreken?

3 Welke punten wilt u graag met uw assistenten en/of praktijkondersteuners bespreken?

17

Blok B B1 Anticoagulantia bij diepveneuze trombose (dvt) en longembolie (le)

Casus 1 De heer Janssen, 75 jaar, bezoekt uw spreekuur in verband met een dik en rood rechteronderbeen.

Klinisch is er sprake van een trombosebeen. Dhr. Janssen is niet immobiel geweest, heeft geen operatie ondergaan en heeft nog nooit eerder een veneuze trombo-embolie (vte) gehad. In zijn familie komen geen stollingsziekten voor. Dhr. Janssen voelt zich niet benauwd en heeft geen pijn vastzittend aan de ademhaling. De heer Janssen is een vitale man. Bij anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek hebt u geen enkele aanwijzing gevonden voor een maligniteit.

Vragen a Echografisch onderzoek toont inderdaad een dvt van het rechterbeen aan. Welk anticoagulans schrijft u voor en waarom?

b Welke niet-medicamenteuze therapie start u daarnaast?

c Hoelang gaat u door met de orale antistollingstherapie?

d Stel dat de thuiszorg van de heer Janssen u vertelt dat hij regelmatig valt. Als u hem ziet, zit hij onder de blauwe plekken (vóór de start met anticoagulantia). U meet een flinke orthostase.

Wat besluit u ten aanzien van de antistolling (type en duur behandeling) bij een idiopathische dvt in dit geval?

18

B1 Anticoagulantia bij diepveneuze trombose (dvt) en longembolie (le)

Inleiding Voor de behandeling en secundaire preventie van dvt en longembolie (le) kan gebruik worden gemaakt van de klassieke vka’s, heparines (ongefractioneerde heparine en lmwh’s) en de noac’s.

Omdat de noac’s nieuwere middelen zijn, wordt in b1.2 en b1.3 dieper op de noac’s ingegaan.

Eerstekeusantistollingstherapie voor behandeling en secundaire preventie dvt/le Jarenlang was de eerstekeusbehandeling en secundaire preventie van dvt en le antistollings­ therapie met lmwh’s, gevolgd door vka’s. vka’s zijn bijzonder effectief in de secundaire preventie van dvt en le: de risicoreductie ten opzichte van placebo is ongeveer 85%. { 7 De keerzijde van behandeling met anticoagulantia is vanzelfsprekend het toegenomen bloedingsrisico. Uit een meta-analyse blijkt dat het risico op intracraniële en fatale bloe­ dingen niet verschilt tussen de verschillende indicaties waarvoor anticoagulantia worden voorgeschreven.{ 8 Sinds de komst van de noac’s zijn in verschillende prospectieve gerandomiseerde studies noac’s met vka’s vergeleken. Vanwege vergelijkbare effectiviteit en een vergelijkbaar of zelfs verminderd risico op ernstige bloedingen van therapie met noac’s vergeleken met vka’s, is behandeling met een noac op dit moment de eerstekeusantistollingstherapie bij een le of dvt van het been of de arm.{ 9 , 1 0 Kanttekeningen bij deze evidence zijn: 1) de grote gerandomiseerde studies zijn vrijwel altijd in de tweede lijn uitgevoerd, en 2) in Nederland wordt therapie met vka’s geregeld door de trombosedienst. De instelling en veiligheid van therapie met vka’s is in Nederland daarom goed en mogelijk beter dan in andere landen.{ 1 1 , 1 2 Door het nhg is beoordeeld dat in de eerste lijn de noac’s een gelijkwaardig alternatief zijn voor vka’s. Geadviseerd wordt om bij een voorkeur voor een noac (eenmalig) de internist te consulteren.

Het gebruikersgemak van noac’s is groter dan van vka’s, omdat controle van stollings­ parameters niet noodzakelijk is. Dit argument kan echter ook een nadeel zijn, bijvoorbeeld in het geval van therapieontrouw. Uit recent onderzoek van Nederlandse bodem blijkt dat de meeste patiënten met een dvt of le zelf de voorkeur geven aan een noac boven behandeling met vka’s.{ 1 3 tar’s hebben geen plek in de initiële behandeling van een dvt of le. Het effect van acetyl­ salicylzuur op het voorkómen van een recidief dvt of le is in twee grote, gerandomiseerde studies vergeleken met placebo, echter na initiële behandeling met vka’s.{ 1 4 , 1 5 Een van de twee studies liet een significante afname van het aantal recidieven dvt/le zien.{ 1 4 Uit een recente meta-analyse is gebleken dat de vka’s en noac’s vele malen effectiever zijn ten opzichte van acetylsalicylzuur in de secundaire preventie van dvt of le (or 0.09 (95% ci 0.03-0.25) voor vka, or 0.16 (95% ci 0.11-0.24) voor doac’s en or 0.62 (95 % ci 0.44-0.87) voor acetylsalicylzuur) tijdens een follow-up van gemiddeld 19.4 ± 11.7 maanden).{ 1 6 Alleen in het geval van contraindicaties voor noac’s of vka’s zou acetylsalicylzuur overwogen moeten worden.

19

ANTICOAGULANTIA

Welke noac en duur behandeling Dabigatran, apixaban, rivaroxaban en edoxaban zijn alle geregistreerd voor de behandeling en secundaire preventie van dvt en le. Alle middelen worden met een artsenverklaring vergoed door het geneesmiddelenvergoedingssysteem.

Voor welke noac gekozen wordt, hangt af van het type patiënt, de comorbiditeit, comedicatie en de voorkeur van de patiënt. Er zijn (nog) geen studies die de noac’s onderling hebben vergeleken in effectiviteit en bloedingen bij de behandeling en secundaire preventie van dvt/ le. Qua effectiviteit zijn alle noac’s non-inferieur ten opzichte van vka’s in de behandeling en secundaire preventie van dvt/le.{ 1 7 - 2 0 Het risico op ernstige bloedingen is tijdens gebruik van apixaban en edoxaban voor de behandeling van dvt/le lager in vergelijking met behandeling met een vka. Voor rivaroxaban geldt dat het risico op bloedingen hetzelfde is als tijdens gebruik van vka. Derhalve zou bij patiënten met een hoger bloedingsrisico besloten kunnen worden om apixaban en edoxaban voor te schrijven. Aan de patiënt dient uiteraard duidelijk te worden uitgelegd dat er (nog) geen effectief antidotum beschikbaar is voor apixaban, rivaroxaban en edoxaban. Hoewel in het geval van een bloeding tijdens het gebruik van deze noac’s de uitkomst niet slechter is dan tijdens het gebruik met vka’s, kan dit voor de patiënt een reden zijn om juist voor dabigatran te kiezen.{ 6 Het nadeel van dabigatran is dat het niet in een blister of baxterrol verpakt zou kunnen worden, omdat het dan mogelijk werkzaamheid verliest. Omdat dabigatran voor 80% renaal geklaard wordt, heeft deze noac niet de voorkeur bij patiënten met nierfunctieverlies, of bij patiënten bij wie nierfunctieverlies te verwachten is, zoals bij patiënten met hartfalen. Patiënten zouden zelf een voorkeur voor rivaroxaban of edoxaban kunnen aangeven wanneer zij behandeld worden voor dvt/le, vanwege een voorkeur voor een eenmaal daagse dosering.

De behandelduur met een noac bij een eerste uitgelokte dvt/le is drie maanden of ten minste zolang als de verworven risicofactor blijft bestaan. Levenslange antistollingstherapie wordt geadviseerd bij een idiopathische of recidief dvt/le. Dit advies is gestoeld op klinische trials, waarbij − na de initiële behandeling van een vte gedurende drie maanden − de langdurige therapie (tot twaalf maanden) met een noac werd vergeleken met een placebo of vka. De uitkomst was een gunstige benefit-risk ratio voor noac’s. Samengevat is er in de trials geen significant verschil in het optreden van bloedingen tijdens het gebruik van de rivaroxaban of apixaban ten opzichte van placebo.{ 1 8 , 2 1 Dabigatran en edoxaban geven bij langdurig gebruik minder bloedingen dan vka’s.{ 2 2 , 2 3 De recidiefkans na een eerste idiopathische dvt/le is na het staken van de antistollingstherapie 30% na vijf jaar. Het huidige advies van levenslange antistollingstherapie bij deze groep mensen betekent dat een groot aantal wordt behandeld om één dvt/le te voorkomen. Een alternatief is daarom om pas met levenslange antistollingstherapie te starten wanneer er sprake is van een recidief. Echter, een nieuwe le kan fataal zijn. Dit moet dan ook helder aan de patiënt uitgelegd worden wanneer hij/zij afwijkt van het huidige advies van levenslange antistolling bij een idiopathische dvt/le.

20

B1 Anticoagulantia bij diepveneuze trombose (dvt) en longembolie (le)

Tabel 2 Keuzetabel noac

Activerend gegeven

Keuze op basis van

Dabigatran

Apixaban

Rivaroxaban

Edoxaban

Risico op vte

Effectiviteit t.o.v. vka

Ѵ

Ѵ

Ѵ

Ѵ

Hoog risico op bloedingen

Minder majeure bloedingen t.o.v. vka

Wens tot couperen

Geregistreerd antidotum

Therapietrouw

Eenmaal daagse dosering

Dyspepsie

Bijwerkingen

Baxter

Geen verlies werkzaamheid in baxter

Ѵ

Ѵ

Ѵ

Nierfunctiestoornis

Renale klaring

Ѵ

Ѵ

Ѵ

Ѵ

Ѵ

Ѵ

Ѵ

Ѵ

Ѵ

Ѵ

Ѵ

Ѵ = voorkeursmiddel kijkend naar activerend gegeven

In de nhg-standaard staat een behandelduur van drie maanden voor een uitgelokte dvt en zes maanden voor een idiopathische dvt of longembolie beschreven. Dit advies is gebaseerd op therapie met vka’s.

Tijdens follow-up dient het bloedingsrisico steeds te worden afgewogen tegen de recidiefkans van een dvt of le. Het inschatten van het bloedingsrisico is echter zeer gecompliceerd, want een risicoscore zoals de has-bled bij vka’s is voor noac’s nog niet beschikbaar/gevalideerd.

Doseringen Helaas is het doseerregime van de noac’s per indicatie verschillend. Dit maakt het voor u als voorschrijver erg ingewikkeld. Een verschil in dosering per indicatie komt voort uit het feit dat in de klinische trials verschillende doseerregimes zijn gebruikt. De gebruikte doseringen in de trials zijn doorgevoerd in de klinische praktijk. Uit farmacologisch perspectief is het eigenlijk niet nodig om te starten met een lmwh. Het verschil in duur en intensiteit van de behandeling met noac’s is eveneens niet rationeel.

21

ANTICOAGULANTIA

Tabel 3 Doseringen van noac’s bij behandeling en secundaire preventie van dvt/le

Indicatie

Dabigatran

Apixaban

Rivaroxaban

Edoxaban

dvt/le (behandeling en secundaire preventie)

Start met lmwh, na minimaal 5 dagen lmwh verder gaan met 2 dd 150 mg

2 dd 10 mg gedurende de eerste 7 dagen; daarna 2 dd 5 mg Na 6 maanden 2 dd 2,5 mg

2 dd 15 mg gedurende eerste 3 weken; nadien 1 dd 20 mg

Start met lmwh, na minimaal 5 dagen lmwh verder gaan met 1 dd 60 mg 1 dd 30 mg bij lichaamsgewicht ≤ 60 kg

dvt/le en nierfunctieverlies

Start met lmwh.

Na minimaal 5 dagen verder gaan met 2 dd 110 mg bij geschatte nierfunctie van 30-50 mL/min of bij leeftijd > 75-80 jaar

Geen dosisaanpassing noodzakelijk voor deze indicatie

Geen dosisaanpassing noodzakelijk voor deze indicatie

1 dd 30 mg bij geschatte nierfunctie 15-50 mL/min of lichaamsgewicht ≤ 60 kg

Antistollingstherapie in specifieke situaties of bij contra-indicaties voor noac’s Bij patiënten met een actieve maligniteit en een dvt of le heeft behandeling met lmwh’s de voorkeur, omdat dit effectiever is gebleken dan behandeling met vka’s.{ 2 4 - 2 6 noac’s zijn nog niet in een gerandomiseerde setting vergeleken met lmwh’s bij patiënten met een actieve maligniteit; derhalve is er (nog) geen plek voor noac’s in de behandeling van een dvt of le bij patiënten met een actieve maligniteit.

Er kan worden gekozen voor een tweemaal daags regime of een eenmaal daagse therapeutische dosering, waarbij in de injectievloeistof een dubbele dosering van de lmwh is verwerkt (bijvoorbeeld Fraxodi®). Hoewel de eenmaal daagse doseerfrequentie patiëntvriendelijker lijkt te zijn, worden hierbij vaker huidreacties en vervelende spuitinfiltraten gezien ten opzichte van de tweemaal daagse doseerfrequentie van lmwh’s.

Ook bij het antifosfolipidensyndroom is er nog geen plek voor noac’s, omdat deze middelen ook in deze patiëntenpopulatie niet in gerandomiseerde studies zijn vergeleken.

De noac’s zijn nog niet onderzocht in zwangere vrouwen en daarom zijn deze medicamenten bij deze groep gecontra-indiceerd.

Voor de noac’s geldt dat voorzichtigheid is geboden bij ernstig nierfunctieverlies. In het noacdocument van de regio Nijmegen (www.necf.nl) wordt zelfs geadviseerd een noac niet voor te schrijven aan patiënten met een geschatte nierfunctie < 30 mL/min. Het label van de noac’s zelf vermeldt dat dabigatran is gecontra-indiceerd bij een geschatte nierfunctie < 30 mL/min en edoxaban bij een geschatte nierfunctie < 15 mL/min.

22

B2 Anticoagulantia bij atriumfibrilleren (af)

Bij obese patiënten (> 120 kg of bmi > 40 kg/m2) zijn er onvoldoende gegevens over de werk­ zaamheid van de noac’s en derhalve is er een voorkeur voor vka’s bij deze patiëntengroep.

Indien patiënten per se met een noac behandeld willen worden, dient men spiegelbepalingen te doen. De interpretatie van deze spiegels is echter nog onzeker.

Overige contra-indicaties voor noac’s zijn: mitralisklepstenose of aanwezigheid van mecha­ nische klepprothese, leeftijd < 18 jaar, hepatitis, leverziekte met verminderde synthese­capaciteit (levercirrose Child-Pugh B of C), leverenzymstoornis (transaminasen > 2x upper limit of normal (uln), bilirubines > 1.5x uln), gelijktijdige behandeling met andere antistollings­ middelen (met uitzondering van acetylsalicylzuur en clopidogrel) of gelijktijdige behandeling met twee tar’s (duale plaatsjesremming; zie ook b3), recent icva (< 2 weken), ernstige hypertensie (onvoldoende regulatie), electieve ingreep binnen 48 uur, actieve bloeding, epiduraal of zenuwblokkade in situ of een andere aandoening/situatie die gepaard gaat met een significant bloedingsrisico.

Bij twijfel is het aan te raden om overleg te plegen met de neuroloog, internist-vasculair geneeskundige of cardioloog.

Bij patiënten met een contra-indicatie voor een noac of bij sterke twijfel aan de therapietrouw wordt voor de behandeling van een dvt of le gestart met een vka indien ook voor deze middelen (samenhangend met het een verhoogd bloedingsrisico) geen contra-indicatie bestaat. In de initiële fase dient daarnaast gestart te worden met een therapeutische dosering van een lmwh, omdat vka’s niet direct effect hebben en omdat in de oplaadfase van anti­ stollingstherapie een protrombotische toestand kan ontstaan. Wanneer de inr stabiel is en tweemaal > 2.0 is geweest, wordt de lmwh gestaakt.

B2 Anticoagulantia bij atriumfibrilleren (af) Casus 2 Mevrouw Janssen Een aantal weken later ziet u de echtgenote van dhr. Janssen, 72 jaar, in verband met palpitaties. U vraagt de praktijkassistente een ecg te maken, waarop af te zien is. Mevrouw Janssen vraagt zich af of ze dezelfde bloedverdunner als haar man mag gebruiken, want frequente controles door de trombosedienst ziet zij absoluut niet zitten.

Vragen a Wat wilt u van mevrouw Janssen weten (anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratorium­ onderzoek, VG en comedicatie) alvorens u een recept voor een noac maakt?

23

ANTICOAGULANTIA

b De praktijkassistente kent mevrouw Janssen stukken beter dan u. Ze vertelt u dat mevrouw Janssen haar andere medicamenten niet consequent neemt. Wat legt u mevrouw Janssen uit over het belang van de door u voorgeschreven therapie en welk middel schrijft u uiteindelijk voor?

Eerstekeusantistollingstherapie voor preventie van cva en systemische embolieën bij ­ non-valvulair af Voor de preventie van cva’s en systemische embolieën bij non-valvulair atriumfibrilleren geldt dat apixaban qua effectiviteit beter is dan behandeling met vka en dat het risico op ernstige bloedingen kleiner is.{ 2 7 Dabigatran in een dosering van 150 mg per dag bleek superieur ten opzichte van vka’s qua effectiviteit. Echter, het risico op ernstige bloedingen was in deze dosering groter dan tijdens gebruik van een vka.{ 2 8 Dabigatran in een dosering van 110 mg per dag, rivaroxaban en edoxaban hebben alle een lager risico op ernstige bloedingen ten opzichte van behandeling met vka, terwijl het qua effectiviteit non-inferieur is ten opzichte van behandeling met een vka.{ 2 8 - 3 0 Gebaseerd op de uitkomsten van grote gerandomiseerde, prospectieve trials, wordt momenteel geadviseerd om in overleg met de patiënt te kiezen voor een noac of vka in het geval van preventie van cva en/of systemische embolieën bij non-valvulair atriumfibrilleren.

In de eerste lijn zijn noac’s en vka’s een gelijkwaardige optie. Therapie met een noac kan overwogen worden bij een leeftijd < 80 jaar (arbitrair), relatief weinig comorbiditeit, een goede nierfunctie (gfr > 50 ml/min) en goede therapietrouw.

Voor welke noac gekozen wordt, hangt ook voor deze indicatie weer af van het type patiënt, de comorbiditeit, comedicatie en de voorkeur van de patiënt. Hiervoor verwijzen we u terug naar de vorige paragrafen. noac’s zijn gecontra-indiceerd bij een geschatte nierklaring van minder dan 15-30 mL/min.

Monitoring van nierfunctie is geadviseerd tijdens gebruik van noac’s.

Voor de indicatie voor het starten van antistollingstherapie bij een patiënt met non-valvulair af kan gebruikgemaakt worden van de cha2ds2-vasc-score. De risicoscore differentieert tussen een ‘laag’, ‘laag-gemiddeld’ en ‘gemiddeld-hoog’ 1-jaarsrisico op trombo-embolieën bij patiënten met non-valvulair af zonder antistollingstherapie.

Het risico op een cva bij deze groep dient uiteraard te worden afgewogen tegen het bloedings­ risico tijdens het gebruik van antistollingstherapie. Lastig is dat de meest gebruikte score hiervoor, de has-bled-score, niet gebruikt kan worden voor noac’s, omdat in de risicoscore is opgenomen of de patiënt een labiele inr heeft. Ook andere risicoscores voor bloedingen, zoals de atria-score, zijn niet gevalideerd voor noac’s.

24

B2 Anticoagulantia bij atriumfibrilleren (af)

Tabel 4 Doseringen van noac’s ter preventie van cva en systemische embolieën bij non-valvulair af

Indicatie

Dabigatran

Apixaban

Rivaroxaban

Edoxaban

Preventie cva en systemische embolie bij nonvalvulair af

2 dd 150 mg 2 dd 110 mg bij leeftijd > 75-80 jaar

2 dd 5 mg 2 dd 2,5 mg indien leeftijd ≥ 80 jaar en gewicht ≤ 60 kg

1 dd 20 mg

1 dd 60 mg 1 dd 30 mg bij lichaamsgewicht ≤ 60 kg

Preventie cva en systemische embolie bij non-valvulair af en nierfunctieverlies

2 dd 110 mg bij geschatte nierfunctie 30-50 mL/min

2 dd 2,5 mg bij geschatte nierfunctie 10-30 mL/min2 dd 2,5 mg bij 2 van de volgende factoren: • serumcreat ≥ 133 μmol/L • leeftijd ≥ 80 jaar • gewicht ≤ 60 kg

1 dd 15 mg bij geschatte nierfunctie 10-50 mL/ min

1 dd 30 mg bij geschatte nierfunctie 30-50 mL/min

Doseringen noac’s en duur therapie Wanneer u bovenstaande tabel vergelijkt met de tabel met noac-doseringen bij dvt/le, vallen u ongetwijfeld een aantal verschillen op. Zo is geen dosisaanpassing nodig bij het gebruik van apixaban en nierfunctieverlies wanneer de indicatie dvt/le betreft. Uit bovenstaande tabel blijkt dat dosisaanpassing van apixaban wél noodzakelijk is bij nierfunctieverlies en het gebruik voor de preventie van cva’s en systemische embolieën bij non-valvulair af. Ook zijn de doseringen niet altijd hetzelfde voor de verschillende indicaties. Zoals eerder vermeld: er is geen andere reden voor een indicatiegerichte dosering te bedenken dan de gekozen doseringen in de klinische trials.

Bij (paroxysmaal) af is de duur van de behandeling voor zowel therapie met noac’s als met vka’s van onbepaalde duur. Omdat het doel van de behandeling de preventie van cva’s en systemische embolieën is, is het belangrijk het voordeel van secundaire preventie af te wegen tegen het bloedingsrisico. Zeker bij patiënten die antistollingstherapie voor onbepaalde duur krijgen, is het uiterst belangrijk om bij verandering in de situatie van de patiënt (ouder worden, vallen, gebruik van nieuwe medicatie, nierfunctieverandering) deze afweging te blijven maken.

25

ANTICOAGULANTIA

B3 Combinatie van noac en

trombocytenaggregatieremmer (tar)

Vragen 1 Indien u bij een patiënt die reeds acetylsalicylzuur 80 mg 1 dd1 gebruikt vanwege claudicatio intermittens start met een oraal anticoagulans in verband met af, continueert u dan de acetylsalicylzuur wanneer u kiest voor een vka? ja/nee en waarom?

2 Zou u de acetylsalicylzuur gecontinueerd hebben indien u een noac voorschreef?

Beargumenteer uw keuze.

Omdat noac’s nog niet bewezen effectief zijn in de secundaire preventie van arterieel vaatlijden, dient de noac naast therapie met een tar te worden voorgeschreven (acetylsalicylzuur of clopidogrel). Dit is in tegenstelling tot vka’s. Bij patiënten met acetylsalicylzuur voor secundaire preventie van arterieel vaatlijden én bijvoorbeeld af de novo, volstaat therapie met alleen de vka en kan acetylsalicylzuur worden gestaakt.

Wij raden u af om noac’s naast tar’s voor te schrijven. Deze lastige afweging, die per patiënt verschillend is, kan op dit moment het best door een cardioloog gemaakt worden.

Naar verwachting zullen er op niet al te lange termijn resultaten van studies verschijnen, die bovenstaand beleid mogelijk doen aanpassen.

Een bijzondere groep bestaat uit patiënten met af en een acuut coronair syndroom of stabiel coronarialijden waarvoor stenting. Voor af is er indicatie voor orale anticoagulantia en na percutane coronaire interventie is therapie met tar’s geïndiceerd. Dubbele-plaatjestherapie in combinatie met een noac wordt niet geadviseerd in verband met een verhoogd bloedingsrisico.

Deze combinatie dient dan ook alleen bij een zeer sterke indicatie voor dubbele tar en absolute contra-indicatie voor een vka te worden gebruikt. Deze indicatie zal altijd worden gesteld door de cardioloog. De noac dient in de laagste dosering te worden voorgeschreven. Voor u als huisarts is het belangrijk de argumentatie voor een dergelijk antistollingsbeleid gedocumenteerd te hebben. Ook dient de patiënt op de hoogte te zijn van de voor hem of haar afwijkende antistollingstherapie, inclusief de risico’s die hieraan verbonden zijn.

26

B3 Combinatie van noac en trombocytenaggregatieremmer (tar)

Dubbele-plaatjestherapie in combinatie met een vka wordt 1-2 maanden na stenting (afhanke­ lijk van het type stent) gegeven. Hierna kan worden volstaan met één tar (clopidogrel) en de vka. Na één jaar kan worden volstaan met vka-monotherapie.

Indien gekozen wordt voor dubbele tar in combinatie met een vka, is het belangrijk dat de specialist de streefwaarde van de inr aan u rapporteert. Deze kan namelijk afwijken van de streefwaarden zoals u deze gewend bent (bijvoorbeeld een lagere streefwaarde).

Op indicatie van de voorschrijver zou − in plaats van duale-plaatjestherapie plus een vka − ook kunnen worden volstaan met clopidogrel plus een noac.

De gekozen middelen en hun doseringen zullen door de (interventie)cardioloog bepaald worden. Als huisarts hebt u een onmisbare rol in het bewaken van de termijn van één of meerdere van deze middelen, om zo het bloedingsrisico niet onnodig te verlengen.

Combinaties van noac’s met ticagrelor of prasugrel worden momenteel onderzocht in klini­ sche studies. Bij patiënten met af die een dotterbehandeling ondergaan, is combinatie van dabigatran met clopidogrel of ticagrelor net zo effectief gebleken als een vka in combinatie met acetylsalicylzuur en clopidogrel/ticagrelor (triple therapy) voor de preventie van tromboembolische events. Het aantal bloedingen was tijdens de gemiddelde follow-upduur van 14 maanden lager in de groep patiënten die dabigatran in combinatie met clopidogrel/ticagrelor kreeg.{ 3 1 Opdracht Ga terug naar de vragen in dit blok en vergelijk de antwoorden die u daar gaf met de informatie die daarna in dit blok is gegeven. Welke leerpunten kunt u nu voor uzelf formuleren?

1 Wat is u speciaal opgevallen in de tekst van dit blok en wilt u graag onthouden?

2 Welke punten uit dit blok wilt u graag met uw collega’s bespreken?

3 Welke punten wilt u graag met uw assistenten en/of praktijkondersteuners bespreken?

27

Literatuur 1. van den Donk M, De Jong J, Geersing G, Wiersema T. Cumarinederivaten en doacâ&#x20AC;&#x2122;s voortaan gelijkwaardig 2016 [cited 2016 5 september]. Available from: https://www.nhg.org/sites/default/ files/content/nhg_org/uploads/nhg_standpunt_anticoagulantia.pdf.

2. Zorgverzekeraars Nederland 2017 [Available from: https://www.znformulieren.nl/337936417/ Formulieren?folderid=338591745&title=Farmacie&pageindex=0.

3. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: Executive summary. European heart journal. 2016.

4. Moore TJ, Cohen MR, Mattison DR. Dabigatran, bleeding, and the regulators. BMJ (Clinical research ed). 2014;349:g4517.

5. Kennisbank knmp [Available from: https://kennisbank.knmp.nl/.

6. Skaistis J, Tagami T. Risk of Fatal Bleeding in Episodes of Major Bleeding with New Oral Anticoagulants and Vitamin K Antagonists: A Systematic Review and Meta-Analysis. PloS one.

2015;10(9):e0137444.

7. Hutten BA, Prins MH. Duration of treatment with vitamin K antagonists in symptomatic venous thromboembolism. The Cochrane database of systematic reviews. 2006(1):Cd001367.

8. Linkins L, Oâ&#x20AC;&#x2122;Donnell M, Julian JA, Kearon C. Intracranial and fatal bleeding according to indication for long-term oral anticoagulant therapy. Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. 2010;8(10):2201-7.

9. van Es N, Coppens M, Schulman S, Middeldorp S, Buller HR. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood. 2014;124(12):1968-75.

10. van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA, Huisman MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. 2014;12(3):320-8.

11. van der Meer FJ, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP, Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy. An analysis of risk factors. Archives of internal medicine.

1993;153(13):1557-62.

12. van Geest-Daalderop JH, Sturk A, Levi M, Adriaansen HJ. [Extent and quality of anticoagulation treatment with coumarin derivatives by the Dutch Thrombosis Services].

Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 2004;148(15):730-5.

13. Brekelmans MP, Kappelhof M, Nieuwkerk PT, Nierman M, Buller HR, Coppens M. Preference for direct oral anticoagulants in patients treated with vitamin K antagonists for venous thromboembolism. The Netherlands journal of medicine. 2017;75(2):50-5.

14. Becattini C, Agnelli G, Schenone A, Eichinger S, Bucherini E, Silingardi M, et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. The New England journal of medicine.

2012;366(21):1959-67.

15. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, Mister R, Gallus A, Ockelford P, et al. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. The New England journal of medicine.

2012;367(21):1979-87.

28

Literatuur

16. Marik PE, Cavallazzi R. Extended Anticoagulant and Aspirin Treatment for the Secondary Prevention of Thromboembolic Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. PloS one.

2015;10(11):e0143252.

17. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. The New England journal of medicine. 2009;361(24):2342-52.

18. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. The New England journal of medicine.

2010;363(26):2499-510.

19. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. The New England journal of medicine.

2013;369(9):799-808.

20. Buller HR, Decousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, Prins MH, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. The New England journal of medicine. 2013;369(15):1406-15.

21. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. The New England journal of medicine.

2013;368(8):699-708.

22. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. The New England journal of medicine. 2013;368(8):709-18.

23. Raskob G, Ageno W, Cohen AT, Brekelmans MP, Grosso MA, Segers A, et al. Extended duration of anticoagulation with edoxaban in patients with venous thromboembolism: a post-hoc analysis of the Hokusai-vte study. The Lancet Haematology. 2016;3(5):e228-36.

24. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. The New England journal of medicine. 2003;349(2):146-53.

25. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, Lorcerie B, Gruel Y, Solal-Celigny P, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Archives of internal medicine. 2002;162(15):1729-35.

26. Hull RD, Pineo GF, Brant RF, Mah AF, Burke N, Dear R, et al. Long-term low-molecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer. The American journal of medicine. 2006;119(12):1062-72.

27. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England journal of medicine.

2011;365(11):981-92.

28. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England journal of medicine.

2009;361(12):1139-51.

29. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. The New England journal of medicine. 2011;365(10):883-91.

30. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England journal of medicine.

2013;369(22):2093-104.

31. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, Lip GYH, Ellis SG, Kimura T, et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. The New England journal of medicine.

2017.

29

Nadere bespreking van vragen en casuïstiek

A1 Vragen 1 Bij de vorming van een arteriële trombus speelt de primaire hemostase de belangrijkste rol.

Een arteriële trombus ontstaat op plekken van endotheelschade (door bijvoorbeeld roken), waarbij de belangrijkste speler de trombocyt is. Derhalve worden tar’s gebruikt in de secundaire preventie van arteriële trombi/arterieel vaatlijden.

Bij de vorming van een veneuze trombus spelen de stollingsfactoren de belangrijkste rol.

Deze worden geactiveerd door stase (bijvoorbeeld bij immobiliteit) en/of een actieve maligniteit. Derhalve wordt bij de behandeling van veneuze trombi ook gebruikgemaakt van remmers van de stollingsfactoren (vka’s, lmwh’s of noac’s).

In het hart ontstaan trombo-embolieën door stase. Ook hierin spelen de stollingsfactoren de belangrijkste rol.

2 Door binding van tf aan factor viia worden factoren xa en va geactiveerd, waardoor trombine (iia) gevormd wordt.

3 Subjectief antwoord 4 Subjectief antwoord 5 Het antwoord op deze vraag is gegeven bij 1.

A2 Vragen 1 Dabigatran remt direct trombine (factor iia). Apixaban, rivaroxaban en edoxaban remmen alle factor xa.

2 Voor dabigatran is een specifiek antidotum beschikbaar, namelijk idarucizumab.

3 Enerzijds werkt de vka nog niet direct. Maar, voornamelijk wordt door een vka het vitamine K-afhankelijke proteïne S en daarmee ook proteïne C geremd. In de oplaadfase van antistollingstherapie met vka’s kan door een snelle daling van proteïne S en C zelfs een protrombotische toestand ontstaan. Derhalve dient een lmwh bijgegeven te worden in de eerste dagen.

30

Nadere bespreking van vragen en casuïstiek

4 vka’s passeren de placenta en geven in week 6-16 van de zwangerschap een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. Bij gebruik vanaf week 36 in de zwangerschap geven ze een verhoogd risico op bloedingen bij moeder en kind. Gebruik van deze middelen is daarom gecontra-indiceerd tot week 16 en vanaf week 36 van de zwangerschap.

5 De dosering vanaf de tweede gift dient met 50% te worden verlaagd ten opzicht van de op het lichaamsgewicht berekende dosering. Na de tweede of derde gift dient de anti-xa-spiegel te worden gecontroleerd (vier uur na subcutane injectie).

Voor Fraxiparine® dient de anti-xa 0.8-1.2 IE/mL te zijn (bij therapeutische dosering). Voor Fraxodi® geldt dat de anti-xa 1.0-2.0 IE/mL hoort te zijn.

6 Antwoord is subjectief.

7 De plasmaconcentratie van apixaban stijgt bij gelijktijdig gebruik van deze cyp3a4-remmers: corbicistat, itraconazol, ketoconazol en voriconazol. Derhalve is gelijktijdig gebruik van apixaban met deze middelen gecontra-indiceerd.

Over de interactie tussen apixaban en claritromycine, erytromycine, fluconazol, tacrolimus, cyclosporine, kinidine en verapamil zijn geen data bekend.

8 De stijging van de bloedplasmaconcentratie van apixaban zal afnemen bij gelijktijdig gebruik van cyp3a4-inductoren, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid en rifampicine.

9 Tijdens gelijktijdig gebruik van venlafaxine en acenocoumarol kan de bloedingsneiging toenemen. Bij staken van venlafaxine bestaat het gevaar dat de streefwaarden van de inr niet meer bereikt worden (te laag).

10 Het is belangrijk om het staken van venlafaxine door te geven aan de trombosedienst, zodat voorkomen kan worden dat de inr suboptimaal is. U kunt uw patiënt instrueren dit te doen.

11 Zie www.fnt.nl. Bij het starten van omeprazol is het noodzakelijk dit door te geven aan de trombosedienst. U dient de patiënt te instrueren contact op te nemen met de trombose­ dienst wanneer omeprazol weer gestaakt wordt.

B1 Casus 1 De heer Janssen a Volgens de nhg-richtlijn is therapie bestaande uit een vka + initieel een lmwh gelijk­ waardig aan start van een noac (eventueel initieel in combinatie met een lmwh). U bespreekt met dhr. Janssen de voor- en nadelen van beide therapieën.

Belangrijke overwegingen hierbij zijn: therapietrouw, wens om wel/niet de inr te controleren en bijwerkingen.

Voorbeeld: wanneer de heer Janssen de voorkeur voor een noac heeft, omdat hij geen controles (via de trombosedienst) wenst, bespreekt u met hem onder andere: • dat alleen voor dabigatran een specifiek antidotum beschikbaar is; • dat er de mogelijkheid bestaat te kiezen tussen een eenmaal of een tweemaal daags regime; • et cetera.

31

ANTICOAGULANTIA

b U laat het been van de heer Janssen zwachtelen en adviseert hem een steunkous aan te passen zodra het been slank is. c Omdat het een idiopatische dvt betreft, bestaat er in principe indicatie om dhr. Janssen levenslang te behandelen. Uiteraard blijft u steeds het bloedingsrisico afwegen tegen de voordelen van antistolling. d Omdat in dit geval het bloedingsrisico groot is, overweegt u na drie maanden de antistolling te staken. Bij een recidief dvt kunt u op dat moment besluiten wél levenslang te gaan antistollen.

B2 Casus 2 Mevrouw Janssen a Therapietrouw, voorkeur voor een eenmaal dan wel tweemaal daags regime, wens tot couperen, vallen, comedicatie, gewicht, leeftijd, nierfunctie. b Dagelijkse inname van bloedverdunners is belangrijk om het risico op een beroerte te verlagen. Het risico hierop is onnodig verhoogd wanneer zij haar medicatie niet trouw inneemt. Eventueel kan zij een alarm op haar telefoon zetten. Controles via de trombose­ dienst bij het gebruik van acenocoumarol zijn wellicht onhandig voor de patiënte, maar wel wordt snel duidelijk als de patiënte niet therapietrouw is.

Indien mevrouw Janssen de voorkeur voor een noac heeft, zou in het kader van therapie­ trouw gekozen moeten worden voor een eenmaal daags regime, dus voor rivaroxaban of edoxaban.

B3 Vragen 1 Acetylsalicylzuur voor claudicatio intermittens kan gestaakt worden wanneer men start met een vka voor de preventie van een cva of systemische embolieën bij af. Een vka is, onder andere vanwege de remming van trombine, voldoende effectief in de preventie van ischemisch vaatlijden (bij patiënten bij wie er voor het ontstaan van af een indicatie voor acetylsalicylzuur-monotherapie bestond).

2 Acetylsalicylzuur zou gecontinueerd moeten worden wanneer een noac in dit geval voorgeschreven werd. noac’s hebben vooralsnog geen bewezen effect in de primaire preventie van atherosclerotisch vaatlijden.

32

Opdrachtblad â&#x20AC;&#x2DC;Invoering in de praktijkâ&#x20AC;&#x2122; Dit opdrachtblad is bedoeld om u te stimuleren de voorgenomen veranderingen in praktijk te brengen. Gebruik hiervoor de punten die u hebt opgeschreven aan het einde van de onderdelen.

Geef in steekwoorden door uzelf te veranderen of in te voeren praktijkpunten aan. blok a Hemostase en anticoagulantia

blok b Indicaties voor anticoagulantia

Wanneer evalueert u de resultaten van de invoering van voorgaande veranderingen?

Datum: Geef in steekwoorden aan wat uw behandelteam, praktijkondersteuner(s) en/of assistent(en) moet(en) weten of doen of afspreken met betrekking tot dit programma.

1

2

3

4

5

33

Teamoverleg/Hagro/fto/wdh Veel aspecten van dit programma lenen zich goed voor een discussie in het teamoverleg, het gezondheidscentrum, de maatschap, de (a-)hoed, de Hagro etc.

Als voorbeeld treft u hierna zes punten aan die u kunt meenemen naar dit overleg.

Ook kunt u vragen die voor nader overleg, verdere uitwerking of verdieping in aanmerking komen in dit overleg inbrengen. Door uitwisseling van meningen en discussie met collega’s wordt uw eigen mening aangescherpt.

Te bespreken onderwerpen Verzamel de punten die u met uw collega’s wilt bespreken en daarvoor hebt opgeschreven bij de betreffende vraag aan het einde van blok a en blok B. In het teamoverleg met collega-huisartsen, assistenten en POH kunnen de volgende vragen aan bod komen: 1. Wat zijn uw ervaringen met het voorschrijven van de nieuwe antistollingsmiddelen (noas’s)? En van uw collega’s?

2. Wat zijn uw ervaringen met patiëntenvoorkeuren betreffende antistollingsmiddelen? En van uw collega’s?

3. Welke patiënten verwijst u in verband met antistolling? En uw collega’s?

4. Heeft u of uw collega’s wel eens met de apotheek overlegd over antistolling? Zo ja, wat was de bijdrage van de apotheek?

5. Welke positieve of negatieve ervaringen heeft u of uw collega’s met de trombosedienst(en)?

6. Hebben uw poh(s) een rol in het adviseren en/of monitoren van patiënten met antistolling?

Hoe is dat bij uw collega’s georganiseerd?

Eigen vragen aan collega’s Hierna kunt u uw eigen vragen invullen die u aan collega’s wilt stellen naar aanleiding van dit nascholingsprogramma. Zoek een gelegenheid om deze vragen aan uw collega’s te stellen.

1

2

3

34

Bijlage 1 Interactietabel Effect op plasma­ concentratie van NOAC Amiodaron

Dabigatran

Apixaban

Rivaroxaban Edoxaban

Stijging

Diltiazem Verapamil

2 dd 100 mg

Claritromycine Erytromycine

1 dd 30 mg

Tacrolimus Cyclosporine

1 dd 30 mg

Hiv-proteaseremmers hcv-remmers Fluconazol Itraconazol Ketoconazol

1 dd 30 mg

Voriconazol Posaconazol Kinidine Carbamazepine

Daling

Rifampicine Sint-janskruid FenytoĂŻne Fenobarbital = gecontra-indiceerd = voorzichtigheid is geboden; overleg over dosisaanpassing = geen data bekend en derhalve gecontra-indiceerd = geen relevante interactie

35

Bijlage 2 Afkortingen adp adenosinedifosfaat af atriumfibrilleren auc area under the curve cox-I cyclo-oxygenase-1 cva cerebrovasculair accident dvt diepveneuze trombose inr international normalized ratio le longembolie lmwh low-molecular-weight heparin nhg Nederlands Huisartsen Genootschap noac niet-vitamine K-antagonisten orale anticoagulantia tar trombocytenaggregatieremmer tf tissue factor tia transient ischemic attack txa2 tromboxaan a2 uln upper limit of normal vka vitamine K-antagonist vte veneuze trombo-embolie vwf von Willebrand-factor

36