Inkijkexemplaar - A&I 2017/4

A&I 4

nascholingstijdschrift over perioperatieve geneeskunde

A&I 2017 (4)

Thema: Palliatieve zorg en pijnbestrijding Interview met Kees Besse • Medicamenteuze behandeling van pijn bij kanker • Anatomie en fysiologie van pijn • Perioperatief beleid bij oncologische ingrepen • Niet-oncologische palliatieve zorg • Thuis overlijden • Perioperatieve behandelwensen en -beperkingen • Opiaat-geïnduceerde hyperalgesie • Moeilijk behandelbare pijn bij kanker • Anti-emetica

jaargang 9 nummer 4 december 2017 www.a-en-i.nl

hoofdredactioneel

Sterfelijk zijn In zijn boek Being mortal bespreekt Atul Gawande aan de

doende zorg voor de individuele patiënt, met een minimum

hand van onderzoek en aangrijpende verhalen de grootste

aan bijwerkingen, tegen minimale kosten, zo dicht mogelijk

uitdaging van zijn vak: hoe kan de geneeskunde niet alleen

bij huis. Gepersonaliseerde benadering, dat is het ideaal.

het leven, maar ook het levenseinde verbeteren? Hij verkent

De organisatie van palliatieve zorg in ons land staat inmiddels

allerlei vormen van terminale zorg en toont hoe rijk en gevari-

stevig: in 2014 is het Nationaal Programma Palliatieve Zorg

eerd de laatste weken of maanden van het leven kunnen zijn.

gestart en dit jaar is de Handreiking financiering palliatieve

De moderne palliatieve zorg en hospicebeweging zoals we die

zorg 2018 uitgebracht waarin inzicht wordt gegeven over de

nu kennen dankt haar bestaan onder andere aan pioniers als

regelgeving en structuur rond de financiering van palliatieve

Cicely Saunders en Elisabeth Kübler-Ross. Zij verspreidden de

zorg.

overtuiging dat het mogelijk is de laatste levensfase van een mens zo aangenaam mogelijk vorm te geven, met adequate

In deze uitgave van A&I worden diverse aspecten uit de

behandeling van pijn en andere symptomen, inclusief de niet-

palliatieve zorg belicht, met een accent op het meest voor-

lichamelijke problemen die zich in deze laatste fase kunnen

komende symptoom: pijn. We hebben een aantal bevlogen

voordoen. Deze zorg zou uitbehandelde patiënten moeten

en vooral ook inventieve collega’s bereid gevonden om u

worden aangeboden in hun eigen omgeving of, als het niet

te onderhouden en onderwijzen over pijnbestrijding en

anders kon, in een vervangende omgeving die zoveel mogelijk

moderne palliatieve zorg en we hopen dat deze editie ver-

als thuis voelt.

dieping zal geven.

Tegenwoordig is er in de opleiding van artsen en andere

Wij wensen u een mooi uiteinde van 2017 en een vruchtbaar

hulpverleners meer aandacht voor het voeren van gesprekken

begin van het nieuwe jaar.

over behandelbeperking en de dood en wil men deze onderwerpen niet meer uit de weg gaan. Het streven naar maximalisering van kwaliteit en betrokkenheid van de patiënt en

Namens uitgever en redactie,

zijn naasten moet het doel zijn; zeker ook aan het einde van

Gertie Filippini en Marc Snoeck

het leven. Samen wordt gezocht naar precies de juiste en vol-

hoofdredactie 2017-4

A&I ● nummer 4 ● december 2017

1

inhoud

4

8

16

INTERVIEW

NASCHOLINGSARTIKEL

NASCHOLINGSARTIKEL

‘Mijn belangMedicamenteuze rijkste instrument behandeling van op de pijnpoli is pijn bij kanker toch nog vaak In de herziene richtlijn 2015 over pijn bij kanker wordt inzicht gegeven in de een stoel’ Voor het vaststellen en bestrijden van pijn bij kanker werd in 2008 een nieuwe richtlijn opgesteld. Een van de auteurs is de Nijmeegse anesthesioloog Kees Besse, die al ruim dertig jaar betrokken is bij de zorg voor kankerpatiënten.

Anatomie en fysiologie van pijn Pijn is een signaal dat door het lichaam geïnterpreteerd wordt als een waarschuwing. Het signaal wordt via naar ruggenmerg naar hogere hersengebieden gestuurd en ‘top-down’ descenderende zenuwbanen zorgen ervoor dat de pijn versterkt of verzacht wordt.

Chronische pijn wordt moeilijk gemoduleerd. De verwerking van pijn is een multifactorieel proces.

multidimensionele benadering van diagnostiek en behandeling van pijn; ook de psychologische, sociale en spirituele dimensies van pijn moeten worden beoordeeld. Een nieuwe ontwikkeling is de beschikbaarheid van ‘rapid onset opioids’.

R.R.I. van Reij, K. Meuwissen en

Dr. M.J.M.M. Giezeman en A.M. Karsch

prof.dr. E.A.J. Joosten

Dr. M.M.J. Snoeck

cingulaire cortex thalamus

Psychologisch

Fysiek

Angst Angst voor het lijden Depressie Eerdere ervaringen met ziekte

Veroorzaakt door kanker Veroorzaakt door behandeling Comorbiditeit

somatosensorische cortex

Total Pain

insulaire cortex

Sociaal

Spiritueel

Afhankelijkheid Verlies van baan Verlies van sociale status Financiële zorgen Zorgen over toekomst en familie

Boosheid t.a.v. het lot Boosheid t.a.v. God Verlies van vertrouwen Zingeving Angst voor het onbekende

rostroventromediale medulla

colofon A&I Nascholingstijdschrift over perioperatieve geneeskunde is een uitgave van Prelum en verschijnt 4 keer per jaar. www.a-en-i.nl

Redactieadres Prelum Marte Schallenberg E-mail: schallenberg@prelum.nl De Molen 37, Postbus 545, 3990 GH Houten Uitgever Ing. A.R. Langhout, e-mail: langhout@prelum.nl Prelum

Onder redactie van Dr. H.J. Avis, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Dr. H.J. Blussé van Oud-Alblas, Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein G.P.G. Filippini - de Moor (hoofdredactie), FIPP, Bernhoven, Uden Dr. J. Hermanides, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Dr. J.A.M. Labout, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam Dr. E.G. Mik, Erasmus MC, Rotterdam Dr. M.M.J. Snoeck (hoofdredactie), Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen Dr. R. Vink, Tergooi, Hilversum

Fotografie interview Mirlo Accreditatie A&I is geaccrediteerd door de Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC) en door de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA).

Abonnementen Een abonnement op het nascholingstijdschrift en toegang tot de besloten website www.a-en-i.nl, het maken van kennistoetsen en een certificaat van gemaakte kennistoetsen kost € 310,- incl. btw (€ 292,45 ex. btw) per jaar. Zie voor meer informatie over het lidmaatschap: www.a-en-i.nl.

Collectief of instellingsabonnement op aanvraag bij de uitgever: langhout@prelum.nl.

amygdala

periaquaductale grijs

parabrachiale kernen

Adreswijzigingen Prelum De Molen 37, Postbus 545, 3990 GH Houten Auteursrecht © Prelum Uitgevers b.v., Houten Zie de standaard publicatievoorwaarden op www.a-en-i.nl.

Overname van artikelen uitsluitend met voorafgaande schriftelijke toestemming van Prelum Uitgevers b.v.

Disclaimer Medische kennis is voortdurend aan verandering onderhevig. Wanneer nieuwe informatie beschikbaar komt is verandering in behandeling, procedures, materialen, apparatuur en het gebruik van geneesmiddelen nodig. Redactie, auteurs, vertalers en uitgevers hebben er zo veel mogelijk voor gezorgd dat de informatie in dit tijdschrift correct is. De lezer wordt echter sterk aangeraden te controleren of de informatie voldoet aan de meest recente wetgeving en behandelingsrichtlijnen.

ISSN: 1878-7185 (tijdschrift), 1878-7207 (website)

24

30

46

NASCHOLINGSARTIKEL

NASCHOLINGSARTIKEL

HOOFDARTIKEL

Perioperatief beleid bij oncologische ingrepen

Niet-oncologische palliatieve zorg

‘Ik wil graag thuis doodgaan’

Chirurgische behandeling van solide tumoren blijft een belangrijke pijler in de behandeling van patiënten met kanker. Er is echter groeiend bewijs dat chirurgie op zichzelf de eigen afweer van de patiënt sterk nadelig kan beïnvloeden door het veroorzaken van de chirurgische inflammatoire stressrespons.

Binnen de palliatieve zorg staat de kwaliteit van leven van patiënten en naasten centraal. Oorspronkelijk richtte palliatieve zorg zich vooral op patiënten met een oncologische aandoening, maar deze zorg is ook van belang voor niet-oncologische patiënten in de laatste fase van hun leven; het gaat hierbij om ongeneeslijke aandoeningen zoals hartfalen, nieren leverfalen, COPD en ALS.

Het komt voor dat IC-patiënten graag thuis willen overlijden. Dit is zeker geen dagelijkse praktijk, maar het verzoek wordt ook in Nederland met enige regelmaat gehonoreerd. Aan de hand van een casus worden de mogelijkheden en voorwaarden besproken, de uitdagingen en hindernissen en het juridisch kader waarmee de patiënt, zijn naasten en de zorgverleners in die situatie te maken krijgen.

Dr. M. Srámek

A. E. Lijst, dr. R.T.M. van Dongen en

N. Tajaâte, prof.dr. W.N.K.A. van Mook en

dr. M.M.J. Snoeck

prof.dr. M.H.J. van den Beuken-van Everdingen

A

korte periode van plotselinge en snelle achteruitgang

tijd gespecialiseerde palliatieve zorg

hoog

functioneren

specifiek voor het beloop van kanker

1 Het gebied

parallel aan de clavicula

overlijden

laag vaak enkele jaren, maar achteruitgang meestal in een periode van enkele maanden

begin van ongeneeslijke kanker

B

Geleidelijke achteruitgang met tussentijdse ernstige episodes

tijd

hoog

2

het gebied langs de anterieure axillaire lijn

het parasternale gebied

vaak bij hartfalen en COPD functioneren

3

laag

overlijden soms acute ziekenhuisopnames 2-5 jaar, maar overlijden is meestal plotseling

C

Langdurige, geleidelijke achteruitgang

tijd

verder in dit nummer: ORGANISATIE 37 Perioperatieve behandelwensen

CASUÏSTIEK 52 Moeilijk behandelbare

en -beperkingen

pijn bij kanker

C. Savelkoul, dr. D.G. Snijdelaar, prof. dr. G.J.M.W. van Thiel en D.H.T. Tjan

Dr. M.F.M. Wagemans, dr. N.T. van Dasselaar en J. van Cosburgh

CASUÏSTIEK 42 Opiaat-geïnduceerde

hyperalgesie Dr. M. Niesters en prof.dr. A. Dahan

58 NIEUWS POEDERS EN PILLEN 59 Anti-emetica Dr. E.G. Mik

U kunt de vier e-learningmodules bij dit nummer vinden op www.a-en-i.nl. Als u een module met voldoende resultaat hebt voltooid, kunt u een certificaat afdrukken. Iedere e-learning is geaccrediteerd voor één punt; in totaal kunt u dus vier nascholingspunten behalen. De toets is geaccrediteerd door de NVIC en de NVA.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

3

interview Marc Snoeck met Kees Besse

‘Mijn belangrijkste instrument op de pijnpoli is toch nog vaak een stoel’ Voor het vaststellen en bestrijden van pijn bij kanker werd in 2008 een nieuwe richtlijn opgesteld. Een van de auteurs is Kees Besse, die als anesthesioloog al ruim dertig jaar betrokken is bij de zorg voor kankerpatiënten. De richtlijn wordt goed gevolgd waar het gaat om medicatie, maar het monitoren van pijn, de hoeksteen van een goede pijnbestrijding, gebeurt nog slecht. Een gesprek over palliatieve zorg met de Nijmeegse anesthesioloog Kees Besse.

Curriculum vitae Dr. T.C. (Kees) Besse is anesthesioloog/pijnspecialist, FIPP. Hij werd in het Academisch Ziekenhuis te Utrecht (AZU, opleider prof. Dr. B. Smalhout) van 1978-1981 opgeleid tot anesthesioloog. Van 1981-1991 gaf hij leiding aan het pijnteam in het AZU, tegenwoordig UMCU. Daarnaast was hij bestuurslid van de Nederlands Vereniging ter Bestudering van Pijn (NVBP), tegenwoordig de Dutch Pain Society. In 1991 werd hij als anesthesioloog aangesteld in ziekenhuis Overvecht in Utrecht (later Mesos Medisch Centrum), waar hij zich, naast werkzaamheden op operatiekamers en intensive care, bezighield met de behandeling van patiënten met pijnklachten. In 1984 werd hij pijnconsulent van het Integraal Kankercentrum Midden-Nederland. Na het volgen van de desbetreffende opleiding ging hij in 2004 deel uitmaken van de SCEN-artsen groep (Steun en Consultatie Euthanasie in Nederland) in Utrecht en later in Nijmegen. In 2008 startte hij als anesthesioloog/ pijnspecialist in het Radboudumc te Nijmegen. Na het afleggen van het internationale examen van het World Institute of Pain werd hij in 2010 Fellow in the Interventional Pain Practice (FIPP). In april 2015 promoveerde hij met een proefschrift over de registratie en behandeling van pijn bij patiënten met kanker.

4

A&I ● nummer 4 ● december 2017

Kees, ik denk dat veel collega’s genoten hebben van de State-of-the-Art lezing die je op de laatste Anesthesiologendagen hebt gehouden over palliatieve zorg. Een enthousiasmerend verhaal van iemand die in de nadagen van zijn carrière nog zeer actief is in zijn vak en dan vooral in de pijnbestrijding en palliatieve zorg, getuige ook je dissertatie twee jaar geleden. Waar komt die bevlogenheid vandaan?

Tja, eigenlijk zat die er altijd al in. Ik ben begonnen met de opleiding interne geneeskunde in Apeldoorn en overgestapt naar anesthesiologie in het toenmalige AZU. Toen ik net klaar was met de opleiding, was men op zoek naar collega’s die iets minder direct handelend ingesteld waren, om ‘de pijn’ te gaan doen. Omdat de tweede man achter Smalhout, Maarten Mauve, in 1981 wegging, ben ik hoofd van de pijnpoli geworden. Pijnbestrijding werd destijds vooral bij kankerpatiënten toegepast; omdat de meesten van hen zouden overlijden lag palliatieve zorg in het verlengde, alleen bestond dat toen nog niet in de strikte zin van het woord. Binnen het Integraal Kanker Centrum Midden-Nederland raakte ik als voorzitter van een werkgroep die zich bezighield met verbetering van de psycho-sociale zorg betrokken bij het opzetten van een regionaal palliatieteam. Anesthesiologen, oncologen, oncologieverpleegkundigen, specialisten ouderengeneeskunde en huisartsen uit de regio, allemaal met de kadercursus Palliatieve Zorg op zak, vormden zo het eerste Palliatief Team van Nederland.

Hoe werd dat gefinancierd?

Begin jaren tachtig was er geld van de overheid voor integrale kankercentra. Ons regionale palliatieteam, en later ook vergelijkbare teams, werd betaald door het integraal kankercentrum. De latere Kenniscentra Palliatieve Zorg, die eind jaren negentig werden opgezet, werden op een andere manier door het ministerie gefinancierd. Financiering van palliatieve zorg is helaas problematisch. Het blijft lastig om het op een kwalitatief goede en volwaardige manier te organiseren en uit te voeren. Er bestaat een DBC palliatieve zorg die kostendekkend zou moeten zijn en dat ook wel is voor de integrale palliatieve zorg, maar helaas wordt de ad-hocadvisering onvoldoende vergoed. Verder zijn de teams voor palliatieve zorg bijna overal, ook in het Radboudumc, krap bezet, en diensten draaien met (te) weinig mensen is een grote belasting. Het budget is niet ruim.

Biedt de recent gepubliceerde handreiking een oplossing?

Wellicht... De Handreiking financiering palliatieve zorg 2018 geeft inzicht in de regelgeving en structuur. In het document worden diverse situaties waarin een patiënt die palliatieve zorg nodig heeft terecht kan komen, voorzien van mogelijkheden tot financiering. Een ander belangrijk

‘Je moet nooit zeggen: “We kunnen niets meer voor u doen.” Er is altijd iets te doen, je kunt altijd iets voor mensen doen’ punt is dat er steeds meer belangstelling komt voor palliatieve zorg – waarschijnlijk mede als gevolg van de mogelijkheid van euthanasie bij dementie en de discussie hierover. Nederland is liberaal, de euthanasiediscussie is altijd gevoerd, al dan niet ingegeven door het geloof.

Overigens is er ook vanuit de gelovige hoek meer belangstelling voor palliatieve zorg. Maar iedereen, ook nietgelovigen, krijgt te maken met de dood. De dood is een onderdeel van de zorg: hoe ga je bewust om met de dood? Vroeger kon je als dokter niets meer, je kon alleen nog bij de patiënt gaan zitten. Nu zijn we veel technocratischer, we kunnen veel en vergeten soms een beetje om bij de patiënt gaan zitten aan het eind van zijn leven. De dokters trekken zich terug, omdat ze dat iets voor anderen vinden. Maar ik denk dat dat onze taak is: voor de patiënt ben je dokter in voor- en tegenspoed, die verwacht dat ook van je. Je moet nooit zeggen: ‘We kunnen niets meer A&I ● nummer 4 ● december 2017

5

interview

voor u doen.’ Er is altijd iets te doen, je kunt altijd iets voor mensen doen, het kan heel waardevol zijn om gewoon even bij de patiënt te gaan zitten.

Wat is eigenlijk jouw persoonlijke definitie van palliatieve zorg?

Zorg voor de mens met een ernstige ziekte die een beperkte levensverwachting heeft. Dit kan nog best een jaar zijn, maar het gaat om mensen die niet meer beter worden. Je moet kijken naar de kwaliteit van leven, hoe je dat nog zo goed mogelijk kunt invullen.

Verschuift die invulling van de zorg? Want je hoort en leest steeds meer over ondersteunende zorg in plaats van palliatieve zorg.

Nou, dat heeft met de definitie te maken: mensen zijn bang voor palliatieve zorg. Een recent onderzoek in Amerika liet zien dat de vraag naar supportive care groter was dan palliative care – what’s in a name! Het ondersteunendezorgteam werd vanwege zijn vriendelijke naam vaker in consult gevraagd; het palliatieteam werd minder gevraagd omdat het te confronterend was. Wij merkten dat ook op een open dag in het Radboud waar we ons presenteerden. We hoorden van bezoekers: ‘Hier moet ik niet zijn, ik ga niet dood!’ De definitie, de associatie met de dood, is voor mensen dus heel belangrijk. Daarom gebruiken wij in onze folders ook steeds meer de termen ‘supportive care’ en ‘ondersteunende zorg’ waar we voorheen palliatieve zorg schreven.

Eigenlijk is palliatieve zorg in essentie nog steeds het zelfde als in de beschrijving van ‘hospice care’ door Cicely Saunders: ‘You matter because you are you, and you matter to the end of your life. We will do all we can not only to help you die peacefully, but also to live until you die.’ Het gaat om de patiënt! Wat wil hij wel, wat wil hij niet? Wat draagt bij aan kwaliteit van leven? Zeker als je hem niet meer beter kunt krijgen. Je moet niet te veel dingen meer willen doen, maar goed kijken en luisteren.

Wat wil de patiënt nog? Wat is de belasting van dingen?

En dan zit je dus naast de patiënt. Mijn belangrijkste instrument op de pijnpoli is toch nog vaak een stoel. Dat is niet zozeer een andere manier van dokteren, het is iets wat bij dokteren hoort! Een ander motto in dit kader dat erg goed bij de palliatieve zorg past is een oud adagium, toegeschreven aan de zestiende-eeuwse Franse chirurg Ambroise Paré: ‘La médecine c’est guérir parfois, soulager souvent, consoler toujours,’ de geneeskunde, dat is soms genezen, vaak verlichten, altijd troosten. Kijk, kanker wordt ook steeds meer chronisch maar de dood hoort erbij; het is niet alleen beter maken, de dood hoort dus bij de opleiding tot arts.

6

A&I ● nummer 4 ● december 2017

Je ziet ook heel duidelijk een rol voor de anesthesioloog in de palliatieve zorg, getuige de titel van je lezing, ‘Een anesthesioloog als palliatief consulent, een noodzakelijk goed’ Ja, want wij hebben wat te bieden als anesthesioloog, maar dan moet je je wel waarmaken. Tegenwoordig is

‘Het gaat om de patiënt! Wat wil hij wel, wat wil hij niet? Wat draagt bij aan kwaliteit van leven?’ niets meer vanzelfsprekend. Ik begon mijn verhaal op de Anesthesiologendagen met een vraagteken en eindigde met een uitroepteken, omdat wij als anesthesiologen heel veel te bieden hebben. Bedenk dat pijn optreedt bij 70-80% van mensen met kanker. Wij zijn pijnspecialisten – het enige specialisme met deze kwaliteit! Wij doen onderzoek en wij hebben steeds meer tot onze beschikking. Er wordt te weinig gebruik van ons gemaakt, vind ik.

Ik doe mee aan het NVA-pijnspreekuur om dat duidelijk te maken, maar zou hier naast huisartsen en anesthesiologen ook heel graag meer oncologen mee bereiken. Zij kunnen en doen tegenwoordig steeds meer, maar zouden bij hun behandelingen juist ook ons als pijnspecialisten moeten betrekken om de kwaliteit van leven voor de patiënt te optimaliseren.

Een andere belangrijke rol van ons als anesthesioloog is dat wij als generalist naar patiënten kijken. Wij zijn dus bij uitstek in staat om in te schatten wat nog mogelijk en haalbaar is: wat doe je de patiënt aan? Dat doen we de hele dag op de preoperatieve poli, maar we kunnen dat ook bij bijvoorbeeld palliatieve ingrepen.

Zitten deze aspecten voldoende in onze opleiding?

Ik denk dat dat steeds beter wordt. In de opleiding tot arts en anesthesioloog wordt steeds meer aandacht gegeven aan de communicatie met patiënten, aan persoonlijke

‘Als anesthesioloog moet je ook communicator zijn omdat je met alle specialisten moet kunnen werken.’ ontwikkeling en aan communicatie onderling. Als anesthesioloog moet je ook communicator zijn omdat je met alle specialisten moet kunnen werken. Als je ‘pijn’ gaat doen komen extra communicatietechnieken zeker van pas in de uitoefening van je vak, niet alleen in de

‘Eigenlijk ben je er om iedereen op zijn gemak te stellen’

toegespitst op de patiënt. Hoe is de communicatie tussen huisarts, patiënt en pijnbestrijder te verbeteren, zodat bijvoorbeeld bekend is wie wie kan bellen met een probleem als de aanbevelingen en klinische adviezen zijn opgevolgd. Wat is de beste manier van scholing naar pijn bij medewerkers? Ik geloof in de inzet van moderne communicatiemiddelen bij pijnbestrijding. Verder is onderzoek gewenst naar een verdere integratie van eerste en tweede lijn. Veel communicatie dus. Ik realiseer me daarbij dat praten over pijn moeilijk is: wat is pijn voor een patiënt, hoe functioneert die met pijn? Pijn met al zijn dimensies is lastig in getalschalen weer te geven, wat de communicatie bemoeilijkt. Techniek is mooi, maar een patiënt zien of naar hem luisteren blijft daarom heel belangrijk om de pijnbestrijding of palliatieve zorg bij te sturen.

palliatieve zorg maar zeker ook bij de behandeling van chronische pijnpatiënten. Communicatie maar vooral ook goed luisteren is heel belangrijk. Er wordt te weinig geluisterd naar wat patiënten of familie eigenlijk zeggen: je moet de vraag achter de vraag horen. Dat kwam ook naar voren in een recente studie naar passende zorg in de laatste levensfase. In deze studie werden door patiënten en hun naasten vaak beschrijvingen van niet-passende zorg door medisch specialisten genoemd. Dus bij zaken als behandelbeslissingen, voldoende symptoombestrijding en overbehandeling kunnen wij wellicht nog wel wat verbeteren op het gebied van communicatie en luisteren.

Welke onderzoeksterreinen in de pijnbestrijding en palliatieve zorg zijn voor jou belangrijk?

Onderzoek naar de beste manier om continuïteit van zorg te bieden en optimale pijnbestrijding te geven die is

Je bent ook SCEN-arts. Is dat een logische combinatie?

Ja, ik denk het wel. Met je werkzaamheden als palliatief arts kun je bijdragen aan de beslissing over doodgaan, maar hier moet je wel ervaring voor hebben, vind ik. Het is goed om als medisch specialist naar buiten te gaan. Je toetst de betrachte zorgvuldigheid maar je hebt vooral ook een heel intiem gesprek met de patiënt: het gaat over het levenseinde, wat vaak toch heel diepgaand is. En je komt daar om de huisarts te steunen. Eigenlijk ben je er om iedereen op zijn gemak te stellen.

Wat motiveert jou na al die jaren het meest?

Dat zijn twee dingen. Met patiënten omgaan. Daar geniet ik elke dag nog van, daar ben ik dokter voor geworden.

Maar ook opleiding, opleiden van nieuwe mensen, assistenten en studenten, dat vind ik zó belangrijk en dat is erg leuk. Het houdt je scherp, want studenten zijn kritisch. Als je lesgeeft bekijk je steeds weer opnieuw de dingen en je denkt na over hoe je het gaat vertellen. Wat zijn de vragen? Geen moment van verveling. Opleiden houdt je jong!

A&I ● nummer 4 ● december 2017

7

nascholingsartikel

Dr. M.J.M.M. Giezeman Anesthesioloog-pijnspecialist, Isala Klinieken, Zwolle

A.M. Karsch Anesthesioloog-pijnspecialist, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht

Samenvatting In 2015 verscheen de herziene multidisciplinaire evidence-based

LEERDOELEN

richtlijn over pijn bij kanker. Deze geeft allereerst een actueel

Na bestudering van dit artikel bent u op de hoogte van de belangrijkste wijzigingen in de herziene evidence-based NVA-richtlijn Pijn bij Kanker (2015).

U kent het belang van advance care planning en het stellen van een goede pijndiagnose met aandacht voor beïnvloeding van pijnbeleving door lijden op andere dimensies. U bent op de hoogte van de aanpassing van verschillende omrekenfactoren bij opioïdrotatie.

U kent de rol van immediate release (IR) opioïden en rapid onset opioids (ROO) bij de behandeling van doorbraakpijn, bent op de hoogte van de effectiviteit van verschillende medicamenten tegen neuropathische pijn en van de speciale positie van methadon bij de behandeling van pijn bij kanker.

inzicht in de multidimensionele benadering van diagnostiek en behandeling van pijn. Naast de somatische dimensie dienen ook de psychologische, sociale en spirituele dimensies van pijn beoordeeld te worden om tot een effectieve behandeling te komen. Individuele aandacht voor de patiënt en zijn prioriteiten is essentieel voor optimale pijnbehandeling, evenals voorlichting en educatie, zelfmanagement en goede samenwerking. De WHO-pijnladder uit 1986 is nog steeds de basis voor de behandeling van nociceptieve pijn bij kanker. Belangrijk is de wijziging in de omrekenfactor voor oxycodon en hydromorfon bij opioïdrotatie. Een nieuwe ontwikkeling betreft de beschikbaarheid

TREFWOORDEN

Pijn bij kanker, multidimensionele diagnostiek, multidimensionele behandeling, WHO-pijnladder, rapid onset opioid, methadon, adjuvante analgetica.

van ‘rapid onset opioids’. Bij de medicamenteuze behandeling van neuropathische pijn worden andere analgetica, zoals antidepressiva en anti-epileptica ingezet. Ook de rol van de NMDAantagonisten methadon en esketamine wordt besproken.

Medicamenteuze behandeling van pijn bij kanker De herziene richtlijn 2015 Casus Mevrouw A. is in 1967 geboren. Zij is getrouwd en heeft twee kinderen. Zij is al langer bekend met stemmingswisselingen waarvoor zij paroxetine 1 dd 30 mg gebruikt; zij wordt hiervoor begeleid door de huisarts en de POH GGZ. Vanwege deze problematiek is zij 100% WAO-afhankelijk.

Bij haar wordt op 43-jarige leeftijd een neuro-endocriene pancreastumor met multipele kleine levermetastasen ontdekt. Zij wordt door de oncoloog behandeld met lutetium (peptidereceptor-radionuclidetherapie) vanwege massaklachten, met initieel goed resultaat.

Bij een controle-CT-scan anderhalf jaar later blijkt sprake van groei van het pancreasproces en uitbreiding van levermetastasering. Er wordt opnieuw gestart met radionuclidebehandeling. Mevrouw wordt toenemend 8

A&I ● nummer 4 ● december 2017

somber door deze tegenslag. De oncologieverpleegkundige en de maatschappelijk werker komen regelmatig aan huis, voor de kinderen (10 en 11 jaar) wordt schoolmaatschappelijk werk ingeschakeld. Vanwege icterus op basis van een galwegobstructie door tumor wordt een stent geplaatst. De icterus herstelt zich, maar mevrouw houdt pijn in de buik die onvoldoende reageert op paracetamol en diclofenac. De huisarts start met een fentanylpleister 25 μg/u. Dit verlicht de pijn goed (NRS 2 - 4) en de bijwerkingen zijn hanteerbaar.

Enkele maanden later nemen de buikklachten weer toe.

Er blijkt sprake van progressie van de levermetastasering.

Er wordt een behandeling met everolimus (immunosupressivum) gestart. Ondanks ophogen van de dosering fentanyl naar 50 μg/u en toevoegen van doorbraakmedicatie in de vorm van oxynorm conform de richtlijn,

is de pijn in de buik voor patiënte niet goed hanteerbaar.

Daarbij krijgt zij ook steeds meer rugklachten. Zij wordt verwezen naar de pijnpolikliniek.

Uit de multidimensionele pijnanamnese blijkt er sprake te zijn van zeurende pijn, met name in rechterbovenbuik en rug, die de laatste weken duidelijk toeneemt, NRS 6-8. Daarnaast heeft ze last van misselijkheid. De pijn neemt toe in de loop van de dag en wordt beïnvloed door onzekerheid, de onduidelijke prognose en het frequente bezoek aan het ziekenhuis. Mevrouw slaapt slecht vanwege de pijn. Geconcludeerd wordt dat er sprake is van viscerale pijn op basis van de pancreastumor en levermetastasen. De pijnbeleving wordt beïnvloed door angst en onzekerheid.

Aan de medicatie wordt oxazepam toegevoegd; in overleg met patiënte en haar partner wordt besloten tot een blokkade van de plexus coeliacus. Deze behandeling verloopt ongecompliceerd en patiënte kan de volgende dag in redelijke conditie naar huis worden ontslagen. Bij controle blijkt de NRS gedaald te zijn naar 4, mevrouw slaapt wat beter. Het lukt niet de dosering van de (pijn) medicatie af te bouwen.

Twee maanden later wordt mevrouw opgenomen vanwege klinisch progressieve ziekte met toenemende pijn, misselijkheid en sufheid bij forse toename van de buikomvang op basis van ascites. Mevrouw is heel verdrietig, somber, wil zo niet verder en uit een ambivalente euthanasiewens. De geconsulteerde psychiater constateert dat er geen sprake is van een depressie in engere zin, maar van bij de situatie passende somberheid. Besproken wordt dat systeemtherapie niet zinvol meer is en dat een palliatief beleid wordt ingezet.

De opioïden worden opgehoogd (fentanyl 100 μg/u en 40 mg Oramorph zo nodig). Vanwege sufheid wordt de oxazepam gestaakt en wordt methylfenidaat 2 dd 5 mg aan de medicatie toegevoegd. De sufheid wordt hiermee wat minder, pijn en misselijkheid blijven een probleem.

Verder ophogen van opioïden geeft meer bijwerkingen.

Met enige regelmaat wordt over het naderende levenseinde en euthanasie gesproken, mevrouw blijft hierover erg ambivalent.

Het echtpaar wordt voorgelicht over de mogelijkheid van pijnbehandeling door middel van een spinale katheter.

Deze wordt tijdens een klinische opname ingebracht met een volledig implanteerbaar toedieningssysteem.

De fentanylpleister kan worden afgebouwd. Na vijf dagen kan mevrouw het ziekenhuis verlaten: de huisarts neemt de begeleiding over, zo nodig in overleg met de pijnspecialist. Voor verzorging van de intrathecale katheter wordt het technische thuiszorgteam ingeschakeld, voor ondersteuning van het gezin de thuiszorg en een oncologieverpleegkundige. Na twee weken blijkt de pijn

in de buik hanteerbaar, de misselijkheid en sufheid zijn duidelijk minder. Mevrouw durft het nog amper te geloven maar begint wat lichtpuntjes te zien, haar echtgenoot ziet een duidelijke verbetering in haar algemene toestand.

Bij telefonische controle een maand na plaatsen van de intrathecale katheter gaat het heel goed: mevrouw is vrijwel volledig pijnvrij (NRS 1-2), gebruikt geen pijnmedicatie meer behoudens de morfine intrathecaal. Ze is niet misselijk, veel minder suf en duidelijk minder somber. Ze gaat met de rolstoel regelmatig naar buiten en heeft de schoolmusical van haar dochter kunnen bezoeken.

Het hele gezin krabbelt er weer een beetje bovenop, maar in de daaropvolgende maanden gaat de conditie van mevrouw langzaam achteruit, ze valt steeds verder af en is vrijwel volledig bedlegerig. Gelukkig blijft de pijn hanteerbaar met de intrathecale morfine; het is nooit nodig geweest de dosering hiervan te verhogen. Haar euthanasiewens wordt weer actueel, de huisarts vindt haar wens invoelbaar, de SCEN-arts komt langs en de euthanasie wordt gepland.

Uiteindelijk overlijdt mevrouw één dag voor de geplande euthanasie.

Inleiding In 2008 verscheen de CBO-richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van patiënten met pijn bij kanker’. Het was de eerste evidence-based richtlijn voor de behandeling van pijn bij kanker met een multidisciplinaire opzet die op brede steun uit het veld kon rekenen. In 2015 is de richtlijn aangepast7; om financiële en efficiencyredenen is de oude richtlijn modulair herzien, hetgeen betekent dat niet alle hoofdstukken herschreven zijn. In de herziene richtlijn worden hierdoor verschillende systemen voor bewijskracht door elkaar gehanteerd. Waar in 2008 werd uitgegaan van de EBRO-richtlijnen, werd in 2015 de (strengere) GRADE-gradering gebruikt, die de onderliggende literatuur op meer aspecten beoordeelt (bv. kans op bias, tegenstrijdige resultaten, studieopzet), met als gevolg dat de bewijskracht van de literatuur zwakker lijkt dan in 2008.

In de modulaire herziening is speciale aandacht uitgegaan naar actualisering van de volgende aspecten: – multidimensionele benadering, – diagnostiek van pijn, – sterk werkende opioïden, – behandeling van doorbraakpijn, – geneesmiddeleninteracties, – adjuvante analgetica, – voorlichting en educatie, – therapietrouw, – zelfmanagement, – communicatie.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

9

nascholingsartikel

De niet-aangepaste modules werden ongewijzigd overgenomen uit de richtlijn uit 2008.

In dit artikel bespreken we een aantal aspecten uit de nieuwe richtlijn.

Stappenplan pijnbehandeling bij kanker Bij alle vormen van pijn moet de behandeling afgestemd zijn op de individuele behoefte en mogelijkheden van de patiënt. Dit geldt bij uitstek voor de behandeling van pijn bij kanker. Het progressieve karakter van de ziekte, de afnemende conditie van de patiënt, eventuele beperkingen t.a.v. de levensverwachting in combinatie met de beïnvloeding van de pijnbeleving door lijden op andere dimensies onderscheidt (de behandeling van) pijn bij kanker van andere vormen van chronische pijn.

Pijn bij kanker is multifactorieel bepaald Pijn kan veroorzaakt worden door het primaire proces, uitzaaiingen en/of de behandeling van de tumor (bv. postthoracotomiepijn, neuropathie na chemotherapie).

De vernieuwde richtlijn wijdt een apart hoofdstuk aan het belang van goede diagnostiek bij pijn, met aandacht voor het gebruik van meetinstrumenten (Numeric Rating Scale (NRS), Visual Analogue Scale (VAS)), een multidimensionele pijnanamnese en screeningstools om te screenen of er sprake is van neuropathische pijn (Douleur Neuropathique 4 (DN4) vragenlijst, PainDetect). Het doel is te komen tot een werkhypothese (nociceptieve pijn, neuropathische pijn, gecombineerde pijn, pijn beïnvloedende factoren) op basis waarvan een beleid voor symptoombehandeling wordt geformuleerd. In een aantal gevallen lukt het desondanks niet om een eenduidige (somatische) verklaring voor de pijn te benoemen.

Naast het afnemen van een pijnanamnese en het verrichten van lichamelijk onderzoek kunnen ook resultaten van aanvullend onderzoek, meestal verricht door andere specialismen, betrokken worden in de vorming van de werkhypothese. De richtlijn adviseert aanvullende diagnostiek naar de oorzaken van de pijn alleen te verrichten als dit noodzakelijk is voor een betere analyse en er consequenties voor behandeling of begeleiding aan verbonden zijn.

Bij diagnostiek en behandeling van pijn wordt het bio-psycho-sociale model als uitgangspunt gebruikt. In dit model is er niet alleen aandacht voor biomedische/ somatische aspecten, maar ook voor psychologische en sociale factoren die mede bepalend zijn voor pijnbeleving en pijngedrag. Zeker bij patiënten met pijn bij kanker spelen psychologische, sociale en spirituele factoren een belangrijke rol; deze dimensies beïnvloeden elkaar wederzijds en vormen samen de door patiënt ervaren 10

A&I ● nummer 4 ● december 2017

pijn. Alle vier verschillende dimensies van pijn (figuur 1) zullen daarom bij de anamnese en hypothesevorming betrokken moeten worden.

Men spreekt van ‘total pain’ als er sprake is van lijden op meerdere dimensies: de somatische pijn wordt in hoge mate beïnvloed door psychologische, sociale en/of levensbeschouwelijke factoren (figuur 1). Dit is met name in de terminale fase geen uitzondering.

Hoewel in dit artikel met name wordt ingegaan op de medicamenteuze behandeling van pijn, zal het duidelijk zijn dat het bij total pain niet vanzelfsprekend is dat (alleen) verhogen van de pijnmedicatie effectief zal zijn.

In die situatie zal samen met andere hulpverleners moeten worden beoordeeld hoe de beste ondersteuning geboden kan worden.

Advance care planning Advance care planning is het proces waarbij een patiënt, in gesprek met de betrokken zorgprofessionals, naasten en andere betrokkenen beslissingen kan nemen over de toekomstige zorg. Ook ten aanzien van symptoombehandeling (waaronder pijn) dient al in een vroeg stadium een stappenplan te worden ontwikkeld, zodat patiënt optimaal geïnformeerd is over de verschillende behandelmogelijkheden en op basis hiervan zijn wensen kan formuleren.

Verschillende vormen van behandeling Elke medische behandeling omvat causale, symptomatische en ondersteunende aspecten.

Bij oorzakelijke behandeling van pijn bij kanker moet men denken aan de mogelijkheid van opereren, bestralen,

Psychologisch

Fysiek

Angst Angst voor het lijden Depressie Eerdere ervaringen met ziekte

Veroorzaakt door kanker Veroorzaakt door behandeling Comorbiditeit

Total Pain

Sociaal

Spiritueel

Afhankelijkheid Verlies van baan Verlies van sociale status Financiële zorgen Zorgen over toekomst en familie

Boosheid t.a.v. het lot Boosheid t.a.v. God Verlies van vertrouwen Zingeving Angst voor het onbekende

Figuur 1 ‘Total pain’-model volgens Saunders.

bijwerking

incidentie (%)

mogelijke behandeling*

obstipatie

25

voldoende vochtinname, laxantia, methylnaltrexon

slaperigheid

23

methylfenidaat, modafinil

misselijkheid

21

voedingsmaatregelen, anti-emetica, dexamethason

droge mond

17

zuurtjes, kauwgom, ananasblokjes

overgeven

13

voedingsmaatregelen, anti-emetica, dexamethason

anorexie

13

dexamethason, megestrol

duizeligheid

13

geen specifieke behandeling

* Voor een uitgebreid overzicht zie bv. www.pallialine.nl.

Tabel 1 Belangrijkste bijwerkingen van opioïden en mogelijke behandeling

radionuclidebehandeling en/of chemotherapie. In de richtlijn wordt hieraan een apart hoofdstuk gewijd.

Symptoombehandeling bij pijn bij kanker moet worden onderscheiden in medicamenteuze pijnbehandeling, invasieve pijnbehandeling en niet-medicamenteuze interventies, zoals fysiotherapie, TENS of een multimodaal/multidisciplinair revalidatieprogramma. In dit artikel wordt de medicamenteuze behandeling van pijn bij kanker besproken, voor de invasieve behandeling van oncologische pijn wordt verwezen naar het artikel van Wagemans et al., ‘Moeilijk behandelbare pijn bij kanker’ in dit nummer.

Ondersteuning van patiënten met pijn bij kanker omvat o.a. adequate uitleg over het proces en het beleid. Daarbij is er ook een rol voor bijvoorbeeld ontspanning, massage, warmte en muziektherapie.

Bij de behandeling van oncologische pijn zal een opioïdenschema vrijwel altijd bestaan uit een combinatie van een langwerkend middel ter behandeling van de continu aanwezige achtergrondpijn en een kortwerkend opioïd tegen doorbraakpijn. De basisanalgesie wordt gevormd door een langwerkend preparaat. De diverse op Heeft patiënt achtergrondpijn? achtergrondpijn = pijn die > 12uur/dag aanwezig was in de afgelopen week (of aanwezig zou zijn geweest zonder medicatie)

Ja

Is de achtergrondpijn voldoende onder controle? niet onder controle = matig tot ernstige pijn die > 12 uur per dag aanwezig was in de afgelopen week

Medicamenteuze behandeling: WHO-pijnladder De WHO-pijnladder uit 1986 vormt nog steeds de basis voor de medicamenteuze behandeling van (nociceptieve) pijn bij kanker. Al in de eerste versie van de richtlijn is gesteld dat stap 2, het gebruik van zwakwerkende opioïden (in ons land vrijwel uitsluitend tramadol), niet wordt aanbevolen. Dit is in de vernieuwde richtlijn niet anders: als behandeling met paracetamol en/of NSAID’s onvoldoende effect heeft wordt direct overgegaan tot het voorschrijven van sterkwerkende opioïden.

Belangrijk hierbij is een goede voorlichting, aangezien het voorschrijven van opioïden nog steeds gepaard gaat met begrijpelijke maar vaak onterechte aannames die kunnen leiden tot angst omtrent gebruik. Ook dient aandacht besteed te worden aan frequent voorkomende bijwerkingen. Om de therapeutische breedte te vergroten is het noodzakelijk dat bijwerkingen tijdig worden gesignaleerd en adequaat worden behandeld (tabel 1).

Nee

Nee Ja

Patiënt heeft geen doorbraakpijn maar achtergrondpijn die niet goed onder controle is

Heeft patiënt voorbijgaande toenames van pijn?

Nee Ja

Patiënt heeft doorbraakpijn

Patiënt heeft geen doorbraakpijn

Algoritme voor het vaststellen van doorbraakpijn.

Gereproduceerd van Davies, 2010

Figuur 2 Algoritme voor het vaststellen van doorbraakpijn.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

11

nascholingsartikel

1 2 3 4 5

morfine

oxycodon

fentanyl

hydromorfon

tramadol

buprenorfine

tapentadol

oraal mg/24 u1

oraal mg/24 u2

transdermaal μg/u

oraal mg/24 u3

oraal mg/24 u

transdermaal μg/u

oraal mg/24h

30

20

12

6

150

60

40

25

12

300

120

80

50

24

(4)

180

120

75

36

240

160

100

48

150 52,5

300 (5)

105

parenterale dosering morfine: 1/3 van orale dosering parenterale dosering oxycodon: 1/2 van orale dosering parenterale dosering hydromorfon: 1/3 van orale dosering maximale dagdosis 400 mg maximale onderzochte dagdosis 500 mg

Tabel 2 Equipotente doseringen van opioïden

de markt zijnde opioïden verschillen niet in hun effectiviteit en bijwerkingen, m.u.v. een geringere kans op obstipatie bij fentanyl.10,11 De keuze voor een opioïd hangt af van gebruiksgemak, lokale omstandigheden en voorkeur van voorschrijver en patiënt. Hoewel er geen verschillen in effectiviteit zijn aangetoond, kunnen er individuele verschillen zijn in de gevoeligheid voor een preparaat.

Om deze reden wordt geadviseerd bij onvoldoende effectiviteit of onacceptabele bijwerkingen een ander preparaat te kiezen, de zgn. opioïdrotatie. Hierbij kan de conversietabel, waarin equipotente doseringen van de opioïden vermeld staan, worden gebruikt. Een belangrijke wijziging in de nieuwe richtlijn is de aanpassing van de conversiefactor van morfine naar oxycodon en hydromorfon (zie tabel 2).6 Bij een opioïdrotatie vanwege onvoldoende pijnstilling wordt rotatie naar 100% van de berekende equipotente dosering aanbevolen; als bijwerkingen de reden zijn voor rotatie wordt – mede vanwege incomplete kruistolerantie – gestart met 75% van de berekende equipotente dosering.

Ook bij een in het algemeen goed behandelde achtergrondpijn kunnen episodes van verheviging van pijn optreden: de zg. doorbraakpijn. Doorbraakpijn wordt gedefinieerd als een tijdelijke verergering van pijn bij een goed gereguleerde achtergrondpijn (figuur 2). Doorbraakpijn kan onvoorspelbaar/spontaan optreden of ten gevolge van (soms voorspelbare) provocaties, zoals verzorging, houdingsverandering of hoesten.

Op het terrein van behandeling van doorbraakpijn zijn er de afgelopen jaren de nodige ontwikkelingen geweest; hieraan wordt in de herziene richtlijn uitgebreid aandacht besteed. Naast de al langer bestaande ‘immediate release’ 12

A&I ● nummer 4 ● december 2017

(IR) opioïden, zijn er diverse ‘rapid onset opioids’ (ROO’s) op de markt gekomen. Het werkzame middel in deze ROO’s is in alle gevallen fentanyl vanwege het feit dat dit opioïd de juiste balans heeft tussen lipofiliteit en hydrofiliteit, waardoor zowel het oplossen als de passage door de mucosa optimaal verloopt.9 Oraal toegediend is fentanyl niet werkzaam vanwege het sterke first-pass effect in de lever. ROO’s worden daarom oromucosaal toegediend, in verschillende presentatievormen: sublinguale tabletten, oplosbare films, intranasale sprays en ‘lolly’s’.

De ROO’s, m.n. de sprays, lijken een sneller effect te hebben dan de IR-preparaten (15 vs. 30-40 minuten tot een klinisch relevante pijnstilling).7 Het effect houdt korter aan dan dat van de IR-preparaten (30-60 min. vs.

2-4 uur, zie tabel 3).

De aard van de doorbraakpijn is medebepalend voor de keuze voor een preparaat ter behandeling ervan. Aanbevolen wordt om bij voorspelbare doorbraakpijn te kiezen voor een IR of een ROO, afhankelijk van de duur van de doorbraakpijn, en deze tijdig te doseren in relatie tot het optreden van de pijn. Bij onvoorspelbare doorbraakpijn kan gekozen worden voor een ROO, eventueel aangevuld met een IR-preparaat als de pijn langer aanhoudt dan de werking van de ROO. T.a.v. de dosering van de doorbraakmedicatie wordt als vuistregel aangehouden om bij een IR-preparaat te starten met 1/6 (= 15%) van de dagdosis per keer. Bij de ROO wordt daarentegen geadviseerd te starten met de laagste dosering en deze op geleide van het effect op te hogen, aangezien er een matige correlatie lijkt te zijn tussen de achtergronddosis en de benodigde dosis van fentanyl voor doorbraakpijn.

product

biologische beschikbaarheid (%)

snelheid van analgesie (min.)*

duur van analgesie (min.)*

zuigtablet/lolly

50

4,2

145-215

sublinguale tablet

70

15

> 60

buccale tablet

65

10

> 60

buccale film

71

15

> 60

nasale spray

90

2-10

60-120

* Opgave fabrikant.

Tabel 3 Overzicht van verschillen tussen meestgebruikte fentanylpreparaten5

Adjuvante analgetica Adjuvante analgetica zijn geneesmiddelen die in bepaalde omstandigheden een analgetisch effect kunnen hebben, zoals anti-epileptica, antidepressiva en NMDA-antagonisten. Bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker kunnen ze aan een opioïd worden toegevoegd maar ook als monotherapie worden gegeven.

Daarnaast is er nog een diverse restgroep bestaande uit lokale anesthetica, antipsychotica, corticosteroïden, bisfosfonaten, denosumab, cannabinoïden en botuline met een beperkt indicatiegebied waar we in dit artikel niet verder op in zullen gaan.

Medicamenteuze behandeling van neuropathische pijn Opioïden lijken bij neuropathische pijn minder effectief te zijn dan bij nociceptieve pijn. In de meest recente systematische review betreffende een overigens nietoncologische context worden opioïden slechts als derdelijns therapie bij neuropathische pijn aanbevolen, ondanks een relatief lage Number Needed to Treat (NNT) van 4,3.3 Redenen voor deze lage aanbeveling zijn de bijwerkingen, het risico op verslaving en de matige kwaliteit van het bewijs. Het is de vraag in hoeverre gewicht aan deze argumenten moet worden toegekend in de oncologische context. In de richtlijn wordt geen uitspraak gedaan over de effectiviteit van opioïden bij neuropathische pijn bij kanker.

Waar in de richtlijn van 2008 nog onvoldoende literatuur gevonden kon worden m.b.t. de behandeling van neuropathische pijn bij kanker met adjuvante analgetica, kon in de herziene richtlijn wel enig bewijs hiervoor gevonden worden, zij het dat de bewijskracht laag tot zeer laag is.

Evenals in de eerder genoemde meta-analyse worden anti-epileptica (gabapentine, pregabaline), de tricyclische antidepressiva (amitriptyline/nortriptyline) en de SNRI’s (venlafaxine en duloxetine) als eerstekeusbehandeling voor neuropathische pijn aanbevolen. Bij chemotherapie-

geïnduceerde neuropathische pijn kunnen vooral gabapentine, pregabaline en duloxetine worden gegeven, terwijl venlafaxine met name effectief lijkt te zijn bij oxaliplatin-geïnduceeerde pijn.

Pijnbehandeling met antineuropathica kost tijd en vraagt geduld: zowel bij anti-epileptica als bij antidepressiva kan het enkele weken duren voordat een klinisch relevant pijnstillend effect wordt bereikt. Bijwerkingen treden wel op direct bij het begin van de behandeling en na elke dosisophoging. Pas na verloop van tijd zullen bijwerkingen door gewenning verminderen (tabel 4). Als vuistregel voor dosisinstelling wordt geadviseerd om minimaal 2 keer per week te controleren op bijwerkingen en de dosis niet vaker dan 1 à 2 keer per week aan te passen.8 Opvallend is verder dat tramadol (middel uit stap 2 van de WHO-pijnladder, dat wordt overgeslagen bij de behandeling van nociceptieve pijn) wel effectief kan zijn voor de behandeling van neuropathische pijn. Naast het (matige) opioïdagonistische effect remt tramadol de neuronale heropname van noradrenaline en versterkt het de afgifte van serotonine. Vanwege dit laatste effect heeft het als tweedelijnstherapie een plaats in de behandeling van neuropathische pijn.

Methadon Methadon neemt bij de behandeling van chronische (kanker) pijn een speciale positie in. Helaas is ook in de herziene richtlijn geconstateerd dat de meerwaarde van methadon boven andere opioïden bij patiënten met pijn bij kanker onvoldoende onderzocht is,2 hoewel geconcludeerd wordt (niveau 3) dat er aanwijzingen zijn dat opioïdrotatie van morfine naar methadon minder sufheid geeft.

Methadon is behalve een opioïd ook een NMDA (N-methyl-D-aspartaat)-receptorantagonist. De NMDAreceptor is een van de receptoren voor de excitatoire neurotransmitter glutamaat en speelt een rol bij het ontstaan van neuropathische pijn en bij de neuroplasticiA&I ● nummer 4 ● december 2017

13

nascholingsartikel

medicatie

startdosis

maximale dosis

ophogen

bijwerkingen

amitriptyline

10-25 mg a.n.

75 mg a.n.

droge mond, sufheid, urineretentie

nortriptyline

10-25 mg a.n.

75 mg a.n.

elke 3-7 dagen op geleide van effect en bijwerkingen

pregabaline

2 dd 75 mg

2 dd 300 mg

gabapentine

100-300 mg

3 dd 1200 mg

droge mond, sufheid, urineretentie duizeligheid, sufheid

100-300 mg per 1-2 dagen

duizeligheid, sufheid

Tabel 4 Behandeladvies voor neuropathische pijn bij kanker8

teit van het ruggenmerg. Het gebruik van NMDA-receptorantagonisten als pijnstiller bij patiënten met kanker berust op het theoretische model en op de gunstige effecten in case-reports en ongecontroleerde (kleine) studies.

De complexe farmacokinetiek van methadon, met als gevolg grote interindividuele verschillen in halfwaardetijd waardoor variatie in plasmaspiegels optreedt, maakt doseren lastig vanwege de kans op cumulatie en ademhalingsdepressie. Daarbij heeft methadon een lange en variabele halfwaardetijd: met een gemiddelde T1/2 van 25 uur zal pas na vier tot vijf dagen een steady state worden bereikt. Groot nadeel van methadon is het hoge potentieel voor interacties en in het bijzonder het risico op QT-verlenging op het ECG.1 Zeker in de palliatieve fase moet het risico hierop worden afgewogen tegen eventuele voordelen.

De omrekenfactor van oraal morfine naar oraal methadon varieert tussen 5:1 en 10:1.6 Er zijn verschillende omrekenschema’s in omloop, voor geen ervan is goed wetenschappelijk bewijs.

Expliciet wordt in de herziene richtlijn aangegeven dat er alleen gekozen moet worden voor methadon als men ervaring heeft met het middel of in overleg met iemand met ervaring. In de praktijk wordt mede daarom bij onvoldoende pijnstilling methadon in een lage dosis toegevoegd aan behandeling met de meer reguliere sterke opioïden, hoewel ook hiervoor (nog) geen bewijs in de literatuur is.

Intramuraal wordt steeds vaker gebruikt gemaakt van behandeling met de NMDA-antagonist esketamine. De richtlijn biedt hiervoor enige ondersteuning. Omdat esketamine alleen in parenterale toedieningsvorm eenvoudig beschikbaar is en vergoeding extramuraal problematisch is zal dit middel in de praktijk met name intramuraal worden toegepast.

14

A&I ● nummer 4 ● december 2017

Bijzondere aandachtspunten Voorlichting en educatie In de herziene richtlijn is veel aandacht besteed aan de rol van voorlichting en educatie op de pijnbeleving en therapietrouw. Hoewel er veel literatuur is gevonden blijkt de bewijslast laag vanwege studieopzet en de heterogeniteit in uitkomstmaten van de verschillende studies. Er zijn aanwijzingen dat m.n. herhaalde voorlichting door verschillende zorgprofessionals leidt tot een positief effect op pijnintensiteit, invloed van pijn op dagelijks functioneren, kennis en medicatietrouw bij patiënten met pijn bij kanker. Het wordt dan ook aanbevolen om regelmatig aandacht te besteden aan pathofysiologie en meting van pijn, doel en effecten van medicamenteuze behandeling, effecten van niet-farmacologische interventies en de wijze waarop de patiënt kan communiceren met hulpverleners.

Geneesmiddeleninteracties Tussen vrijwel alle farmaca kunnen interacties optreden, hetzij op receptorniveau, hetzij door beïnvloeding van de farmacokinetiek. In de richtlijn heeft men zich beperkt tot het melden van de interacties met opioïden. Veelal leiden ze tot een vertraagd metabolisme, hetgeen tot toegenomen toxiciteit aanleiding kan geven. De meeste interacties zijn beschreven bij methadon. Goede bewaking van de medicatie, bij voorkeur in samenwerking met een apotheker, wordt dan ook aanbevolen.

Onvoldoende pijnstilling Ondanks alle inspanningen zal het, bij het volgen van de WHO-ladder, niet lukken om bij alle patiënten de pijn hanteerbaar te krijgen. In die situatie zal nogmaals via de multidimensionale pijnanamnese moeten worden nagegaan of aan de andere dimensies van de pijn vol-

doende aandacht is besteed. Wellicht is inzet van andere middelen nodig, bijvoorbeeld anxiolytica of sedativa.

Desondanks zal 5-20% van de patiënten onvoldoende pijnstilling dan wel te veel bijwerkingen ervaren om de medicatie verder op te hogen.10 Invasieve behandeling, waarbij gebruik gemaakt wordt van neurodestructieve technieken of toediening van medicatie rond de neuraxis, behoort dan tot de mogelijkheden (zie hiervoor het artikel ‘Moeilijk behandelbare pijn bij kanker’ van Wagemans et al. in dit nummer.

Samenwerking Een goede communicatie tussen alle betrokken partijen, inclusief de patiënt en zijn naasten, is bij de behandeling van pijn bij kanker essentieel voor tijdige en optimale diagnostiek en behandeling van klachten zoals pijn, met aandacht voor alle dimensies van lijden en waar nodig inzet van verschillende ondersteunende professionals zoals thuiszorg, oncologieverpleging, maatschappelijk werk en geestelijke verzorging.

Een goede verslaglegging van beleid en behandelplan is hierbij een belangrijke voorwaarde. Voor patiënt en naasten is het van belang te weten met wie bij problemen contact kan worden opgenomen; ook voor de huisarts bieden korte overleglijnen een goede ondersteuning. Pijn is vaak nog moeilijker te verdragen (en te behandelen) in geval van onzekerheid en/of onvoldoende aandacht voor bijkomende angst, verdriet en wanhoop.

Conclusie De nieuwe evidence-based richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van pijn bij kanker’ geeft een actueel inzicht in de multidimensionele benadering van diagnostiek en behandeling van pijn. De herziene richtlijn benadrukt het belang van adequate diagnostiek (gebruikmakend van meetinstrumenten) met aandacht voor de verschillende dimensies van lijden.

In dit artikel hebben we de medicamenteuze pijnbehandeling uitgelicht. De WHO-pijnladder (waarbij stap 2 wordt overgeslagen) blijft de basis van het stappenplan van de symptoombehandeling van nociceptieve pijn bij kanker. Een langwerkend opioïd voor achtergrondpijn en een kortwerkend opioïd voor doorbraakpijn worden hierbij doorgaans gecombineerd. Nieuw in de richtlijn is de rol van een nieuwe categorie snelwerkende fentanylpreparaten, de ROO’s, die waarde hebben bij de behandeling van onvoorspelbare doorbraakpijn. Regelmatig zal daarnaast gebruik gemaakt moeten worden van adjuvante analgetica.

Voor neuropathische pijn zullen andere middelen, zoals antidepressiva en anti-epileptica gebruikt worden naast de opioïden, die voor deze pijn vaak minder effectief zijn.

Methadon neemt een speciale plaats in door zijn bijzondere eigenschappen en kan gebruikt worden in plaats van of naast andere opioïden.

Belangrijke randvoorwaarden voor een geslaagde pijnbehandeling zijn een goede voorlichting aan patiënt en goede samenwerking tussen de verschillende hulpverleners die betrokken zijn bij de behandeling van (pijn bij) kanker.

Referenties 1. Van den Beuken-van Everdingen MH, Geurts JW, Patijn J. Prolonged QT interval by methadone: relevance for daily practice? A prospective study in patients with cancer and noncancer pain. J Opioid Management 2017: 9(4): 263-67. DOI: http://dx.doi.org/10.5055/jom.2013.0167.

2. Cherny N. Is oral methadone better than placebo or other oral/transdermal opioids in the management of pain? Palliative Med 2011: 25(5): 488-93. doi: 10.1177/0269216310397687.

3. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH, Gilron I, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2015: 14(2): 162-73. doi: 10.1016/ S1474-4422(14)70251-0.

4. De Graeff A, Van Bommel JMP, Van Deijk RHPD, Van den Eynden BRLC, Krol RJA, Oldenmenger WH, Vollaard EJ. Palliatieve zorg. Richlijnen voor de praktijk. Utrecht: VIKC; 2010. www. pallialiane.nl.

5. Lötsch J, Walter C, Parnham MJ, Oertel BG, Geisslinger G. Pharmacokinetics of non-intravenous formulations of fentanyl. Clin Pharmacokinet.

2013;52(1):23–36. doi:10.1007/s40262- 012-0016-7.

6. Mercadante S, Caraceni A: Conversion ratios for opioid switching in the treatment of cancer pain: a systematic review. Palliative Med 2011: 25(5): 504-15.

7. Richtlijn Diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker.

Modulaire herziening. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie, 2015. www.anesthesiologie.nl/uploads/misc/Richtlijn_Pijn_bij_kanker_def.pdf.

8. Schalkwijk A, Verhagen CAHHVM, Engels Y, Hekster YA, Vissers KCP. Valkuilen in de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten met kanker. Ned Tijdschr Geneeskd 2011; 155: A2494.

9. Schug SA, Ting S. Fentanyl formulations in the management of pain: an update. Drugs 2017; 77(7): 747-763. doi: 10.1007/s40265-017-0727-z.

10. Wiffen PJ, Wee B, Derry S, Bell RF, Moore RA. Opioids for cancer pain; an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev 2017 Jul 6; 7: CD012592. doi: 10.1002/14651858.

11. Yang Q, Xie DR, Jiang ZM, Ma W, Zhang YD, Bi ZF, Chen DL. Efficacy and adverse effects of transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in treating moderate-severe cancer pain in Chinese population; a systematic review and meta-analysis. J Exp Clin Cancer Res 2010; 29: 67. doi: 10.1186/ 1756-9966-29-67.

Geen financiële banden, geen belangenverstrengeling.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

15

R.R.I. van Reij PhD-student, Laboratorium voor Experimentele Anesthesiologie en pijnbestrijding, MUMC+, Maastricht

K.P.V. Meuwissen PhD-student, Laboratorium voor Experimentele Anesthesiologie en pijnbestrijding, MUMC+, Maastricht

Prof. dr. E.A.J. Joosten Professor Experimentele Anesthesiologie en Pijn Management, Laboratorium voor Experimentele Anesthesiologie en pijnbestrijding, MUMC+, Maastricht

nascholingsartikel Samenvatting Pijn is een signaal dat door het lichaam geïnterpreteerd wordt als een waarschuwing voor potentiële of actuele schade. De eerste stap is het waarnemen van (potentieel) schadelijke prikkels via nociceptoren. Het nociceptieve signaal wordt vanuit de nociceptoren doorgestuurd naar het ruggenmerg, waar de inkomende prikkel gemoduleerd kan word, en door projectieneuronen via de spinothalamische baan naar hogere hersengebieden gestuurd. In die gebieden is er geen structuur specifiek voor de

LEERDOELEN

Na het bestuderen van dit artikel weet u hoe het pijnsignaal wordt waargenomen en verwerkt, en wat er verandert bij chronische pijn. U hebt inzicht in de endogene modulatie van het pijnsignaal en de modulatie van pijn met behulp van opiaten.

verwerking van het nociceptieve signaal. De verwerking van het nociceptieve signaal en daarmee de registratie en gewaarwording van pijn vloeit voort uit de samenwerking van diverse supraspinale hersengebieden (de ‘pain matrix’). In het complexe netwerk van nociceptoren, ruggenmerg en supraspinale hersengebieden zorgen ‘top-down’ descenderende zenuw-

TREFWOORDEN

banen dat de pijn versterkt of verzacht kan worden. Deze respons wordt

Pijn, ruggenmerg, hersenen, chronische pijn, medicijnen, genetica, opiaten.

gemoduleerd door regio’s in de hersenstam. Bij chronische pijn wordt het pijnsignaal versterkt en kan het moeilijk worden gemoduleerd; via medicijnen kan de modulatie van het pijnsignaal worden ondersteund.

Anatomie en fysiologie van pijn Casus Een 54-jarige man wordt in een hospice opgenomen. Hij is uitbehandeld voor kanker en bevindt zich in de laatste stadia van de ziekte. Als gevolg van de vele chemokuren, bestraling en de groeiende tumor kampt de man met complexe chronische pijn. Bij het eerste consult vertelt de patiënt dat hij het grootste gedeelte van de dag in bed ligt als gevolg van de ziekte en de daarmee samengaande pijn, maar dat hij minder last heeft van de pijn als zijn kleinzoons op bezoek komen. Het gezelschap geeft hem genoeg energie voor deze gedenkwaardige momenten met zijn naasten.

De patiënt vindt het spijtig dat deze momenten maar zeer schaars zijn en vraagt zich af of er een relatie is tussen het bezoek van de naasten en de verbeterde gemoedstoestand.

Uw uitleg dat pijn een complex geheel is waarbij emoties een belangrijke rol spelen, verschaft hem het benodigde inzicht en stelt hem gerust. Samen met de patiënt stelt 16

A&I ● nummer 4 ● december 2017

u een behandelplan op met als focus pijnverlichting en kwaliteit van leven. Het medicatieregime bestaat uit een algoritme waarin naast de orale toediening van krachtige opioïden ook het gebruik van niet-opioïden een plaats heeft (WHO-ladder). Gedurende de vordering van de ziekte en op basis van de effectiviteit van de medicatie kan het behandelplan worden aangepast.

Na enkele dagen blijkt dat de pijn beperkt verlicht wordt en dat de initiële medicatie niet voldoende is. U stelt voor over te stappen naar een nieuw soort medicatie die de moleculen in supraspinale gebieden en de descenderende banen moduleert (SSRI’s). In combinatie met morfine zorgt deze medicatie ervoor dat de pijn beter verlicht wordt dan met alleen traditionele medicatie.

Soorten pijn Pijn is een signaal dat door het lichaam geïnterpreteerd wordt als een waarschuwing voor potentiële of gedane

schade. Zij is daarom van essentieel belang voor de bewaking en het behoud van een gezond en goed functionerend lichaam. Volgens de definitie van de International Association for the Study of Pain (IASP) wordt pijn gedefinieerd als ‘een onplezierige, sensorische en emotionele ervaring die gepaard gaat met feitelijke of mogelijke weefselbeschadiging of die beschreven wordt in termen van een dergelijke beschadiging’.1 In deze definitie wordt benadrukt dat pijn meerdere aspecten kent, waaronder een somatisch en een psychocognitief aspect. De verwerking van pijn bestaat dus niet uit een rechtstreekse telegraaflijn die de huid aan de hersenen koppelt zoals René Descartes enkele eeuwen geleden voorstelde, maar het is eerder een multifactorieel proces.

Er moet onderscheid gemaakt worden tussen nociceptieve (weefsel-) pijn en neuropathische pijn.

Nociceptieve pijn Nociceptieve pijn is gedefinieerd als pijn die ontstaat na feitelijke of dreigende schade aan niet-zenuwweefsel en die leidt tot activatie van nociceptoren.1 Nociceptieve (weefsel-) pijn wordt gevoeld als men met een hamer op zijn duim slaat maar kan bijvoorbeeld ook voorkomen na weefselschade bij inwendige organen. De pijn is direct en scherp, duidt meestal op weefselschade en is vaak te herkennen aan de externe schade of zwelling. Deze vorm van pijn is tijdelijk en bovenal functioneel; de pijn dient als waarschuwing om verdere schade te voorkomen.

Neuropathische pijn Soms echter ontstaat pijn zonder aanwijsbare lichamelijke oorzaak of directe (zichtbare) beschadiging. Dit noemt men neuropathische (zenuw)pijn: neuropatische pijn wordt veroorzaakt door een primaire laesie of disfunctie van het perifere en centrale zenuwstelsel.1 Neuropathische pijn kan bijvoorbeeld optreden bij een rughernia. De druk die een hernia uitoefent op nabijgelegen zenuwen kan ervoor zorgen dat deze beschadigd raken.

Neuropathische pijn voelt vaak branderig en is gekarakteriseerd door episodes van versterkte intensiteit. Deze vorm van pijn is vaak langdurig van aard; men is nooit zonder pijn, omdat de beschadiging van een zenuw vaak niet vanzelf verdwijnt. Daarom wordt deze pijn ook wel geclassificeerd als maladaptieve, pathologische, pijn. Deze maladaptieve aspecten van pijn kunnen zorgen voor comorbiditeit zoals een negatieve invloed op emoties en gedachten, en daarmee ook op het dagelijks leven.

Pijn in de palliatieve zorg Een belangrijk onderdeel van de palliatieve zorg is de verzachting of verlichting van pijn. Uit recente studies is

echter gebleken dat palliatieve zorg vaak nog inadequaat is, en dat pijn vaak nog onvoldoende beperkt of verlicht wordt.2,3 De pijn in de palliatieve zorg kan zowel nociceptief zijn als gevolg van herhaalde bestralingen en daarbij komende herhaalde ontstekingen, als wel neuropatisch zijn als gevolg van tumorgeïnduceerde zenuwschade.

Daarbij komt dat palliatieve zorg vaak pas wordt ingezet in de laatste levensweken. De pijn is dan dikwijls al chronisch geworden en niet meer te behandelen of te verlichten met conventionele medicatie.

Anatomie van het pijnnetwerk Nociceptie De eerste stap in het mechanisme van pijn is het opmerken van stimuli die schadelijk kunnen zijn voor het lichaam; dit proces heet nociceptie. Hierbij worden de uiteinden van een subpopulatie van de perifere zenuwvezels, de nociceptoren, geactiveerd door thermische, mechanische of chemische prikkels. De nociceptoren bevatten gespecialiseerde receptoren, die niet anatomisch te onderscheiden zijn maar die wel specifieke chemische, thermische of mechanische stimuli waarnemen en omzetten in een actiepotentiaal. Elke stimulus wordt door specifieke receptoren herkend: bij thermische stimuli bijvoorbeeld zijn er receptoren op de nociceptoren die geactiveerd worden door temperaturen boven de 43 °C en andere receptoren die geactiveerd worden onder de 28 °C. Op deze manier wordt een eerste selectie gemaakt op basis van de aard van schadelijke stimulus.

Op grond van hun eigenschappen zijn de nociceptieve vezels in twee subcategorieën onder te verdelen. De eerste categorie bestaat uit de gemyeliniseerde Aδ (A-delta) afferente vezels die verantwoordelijk zijn voor de snelle verwerking van duidelijk aanwijsbare pijn. De tweede categorie bestaat uit ongemyeliniseerde afferente C-vezels die verantwoordelijk zijn voor de trage en diffuus waargenomen pijn.

Naast nociceptieve Aδ- en C-vezels spelen ook de niet-nociceptieve tastvezels een belangrijke rol. Dit betreft grote gemyeliniseerde Aβ (A-bèta) vezels met gespecialiseerde zenuweinden (lichaampjes van Meissner) die uitsluitend tastinformatie doorgeven en verder via een ingenieus mechanisme in het ruggenmerg het nociceptieve signaal kunnen moduleren.

De celkernen van al deze nociceptieve en non-nociceptieve vezels liggen in het dorsal root ganglion en projecteren richting de dorsale hoorn van het ruggenmerg, waar via een contactoverdracht op gespecialiseerde neuronen de informatie verder doorgestuurd wordt naar de hersenen.4 A&I ● nummer 4 ● december 2017

17

nascholingsartikel

verhoogde frequentie van het binnenkomende nociceptieve signaal.

peptiderge C vezels Aβ gemyeliniseerde vezels

lamina I buitenste lamina II binnenste lamina II PKCγ+ neuronen

lamina III-IV laminaV

niet-peptiderge C vezels Aδ gemyeliniseerde vezels

ruggenmerg

dorsale hoorn

Figuur 1 Verbindingen tussen primaire nociceptieve en nonnociceptieve afferente vezels en de dorsale hoorn in het ruggenmerg. In de dorsale hoorn kunnen verschillende lagen (laminae I-V) zoals beschreven door Rexed onderscheiden worden. Primaire nociceptieve (C en Ad) en non-nociceptieve (AB) afferenten maken contract met projectieneuronen in specifieke laminae.

Ruggenmerg Voordat het nociceptieve signaal de hersenen bereikt komt het dus binnen in de dorsale hoorn van het ruggenmerg. Deze is sterk somatotopisch georganiseerd in verschillende anatomisch en elektrofysiologisch te onderscheiden lamina (figuur 1).4 Binnen de verschillende lamina zorgen gespecialiseerde neuronen voor een effectieve en gestructureerde verwerking van de nociceptieve signalen. Zo is lamina I hoofdzakelijk betrokken bij de verwerking van nociceptieve informatie (via Aδ- en C-vezels) via de daar aanwezige nociceptief specifieke (NS-) neuronen, terwijl lamina III en IV eerder betrokken zijn bij de verwerking van non-nociceptieve (Aβ) informatie.

Lamina V is een uitzondering op deze gespecialiseerde verdeling; zij is betrokken bij de verwerking van zowel nociceptieve als non-nociceptieve informatie (via invoer van zowel Aδ- als Aβ-vezels). Daarom worden de neuronen in lamina V ook wel ‘wide dynamic range neuronen’ (WDR-neuronen) genoemd.

De WDR-neuronen kunnen een breed scala aan informatie verwerken en zijn daarom betrokken bij zowel het lokaliseren van de pijn als de verwerking van de intensiteit van het nociceptieve signaal. De intensiteit van het nociceptieve signaal kan door de WDR-neuronen bepaald worden via ‘wind-up’. Dit mechanisme zorgt ervoor dat de intensiteit van de WDR-neuronale respons verhoogd wordt naarmate er een verhoogde frequentie van nociceptieve stimuli plaatsvindt.5 Dit staat in tegenstelling tot de meeste neuronen, die eenzelfde intensiteit (met een verhoogde frequentie) van vuren behouden bij een 18

A&I ● nummer 4 ● december 2017

Gate control Deze gespecialiseerde verwerking van nociceptieve signalen in het ruggenmerg laat zien dat de dorsale hoorn niet alleen maar een eenvoudig doorgeefluik van de nociceptieve informatie is. Het is een belangrijke plaats waar de inkomende nociceptieve signalen gemoduleerd en geïnterpreteerd worden. Het is met name de wisselwerking tussen non-nociceptieve en nociceptieve informatie binnen de dorsale hoorn die bepaalt of de nociceptieve prikkel wordt doorgestuurd naar hogere gebieden binnen het centrale zenuwstelsel. Deze interactie binnen de dorsale hoorn en het onderliggende mechanisme wordt aangeduid als ‘gate control’.6,7 Het openen of sluiten van deze spinale poort (‘gate’) wordt bepaald door de aard en intensiteit van het binnenkomende signaal en de interactie tussen nociceptieve en non-nociceptieve prikkels, en indirect door terugkoppeling vanuit het brein via descenderende banen.

Het poortmechanisme is uiteindelijk verantwoordelijk voor het wel of niet doorsturen van het nociceptieve signaal naar hogere hersengebieden waar dit signaal verwerkt wordt tot pijn. En dus is de spinale poort daarmee bepalend in de gewaarwording van pijn. De aanwezigheid van de spinale poort bepaalt en kan verklaren waarom men bij eenzelfde lichamelijke beschadiging, onder verschillende omstandigheden, pijn verschillend kan ervaren. Een ‘open poort’ staat namelijk toe dat de nociceptieve prikkel zich vanuit de dorsale hoorn via ascenderende vezelbanen via de thalamus naar hogere hersengebieden kan verplaatsen. Bij een gesloten spinale poort zal het nociceptieve signaal niet verder doorgestuurd worden.

Tractus spinothalamicus De spinale neuronen die verantwoordelijk zijn voor het doorgeven van het nociceptieve signaal naar de hersenen zijn de projectieneuronen en zoals al eerder aangegeven NS- of WDR-neuronen. Deze neuronen bevinden zich hoofdzakelijk in rexedlamina I-II (NS) en V (WDR).

Uiteindelijk gaat alle informatie vanuit de projectieneuronen via de tractus spinothalamicus (STT) naar hogere hersengebieden. Hierbij kan onderscheid gemaakt worden tussen de laterale en de mediale STT (figuur 2).

De mediale STT (tractus neospinothalamicus) komt voort uit projectieneuronen (NS en WDR-neuronen) die een synaps maken met (snelle) Aδ-zenuwvezels. Deze baan is voornamelijk betrokken bij de verwerking van sensorisch-discriminatieve aspecten van pijn en zorgt

voor de initiële, snelle verwerking van het nociceptieve signaal. De mediale STT projecteert naar de thalamus en van daaruit naar de sensomotorische cortex (S1-S2) waar de directe gewaarwording (herkenning en intensiteit) van pijn wordt geregistreerd.

De laterale STT (tractus palaeospinothalamicus) vindt zijn oorsprong in lamina II en III-I en II, waar C-vezels directe synapsen maken op de NS-neuronen en contact maken met regulerende inhibitoire interneuronen. Een deel van de laterale STT projecteert direct naar de thalamus, maar daarnaast zijn ook aftakkingen naar de in de hersenstam gelegen formatio reticularis en parabrachiale kernen bekend. Uiteindelijk gaat het nociceptieve signaal via signaaloverdracht in de thalamus naar de prefrontale cortex, maar ook vanuit de in de hersenstam gelegen reticulaire formatie met de parabrachiale kernen verder naar het limbische systeem, waaronder de gyrus cingularis, de amygdala, de hippocampus en de insula (zie figuur 2).

Pain matrix De prefrontale cortex en de structuren in het limbische systeem zoals amygdala worden geassocieerd met de emotioneel-affectieve en motivationele aspecten van pijn.4 De emotioneel-affectieve maar ook de motivationele aspecten van pijn die verdeeld zijn over vele hersengebieden, is dus moeilijk te lokaliseren.

Deze hersengebieden samen vormen daarmee een netwerk dat ook wel wordt aangeduid als de ‘pain matrix’.

Deze ‘pain matrix’ representeert een unieke cerebrale handtekening voor pijnperceptie, die met behulp van neuronale beeldvormingstechnieken in beeld gebracht kan worden.6 Van belang is dat vele van de genoemde corticale en subcorticale hersengebieden in de ‘pain matrix’ niet enkel en alleen betrokken zijn bij de verwerking van pijn.

Integendeel: hersengebieden zoals amygdala, cingulaire cortex en hippocampus zijn bekend met het verwerken van cognitie, emotie, angst, motivatie en stemming. De unieke en meerzijdige samenstelling van de ‘pain matrix’ maakt dat pijn een complexe (onplezierige, sensorische en emotionele) ervaring is en niet simpelweg een aan/ uit-signaal. Daarnaast zorgen de interacties binnen dit netwerk en de aanwezigheid van ‘top-down’ descenderende pijnsystemen die terugkoppelen naar het ruggenmerg ervoor dat emotionele en motivationele factoren de ervaring en perceptie van pijn kunnen moduleren.

Modulatie vanuit de hersenstam Deze descenderende regulatie wordt vooral gemoduleerd in specifieke hersenstamgebieden zoals het periaque-

cingulaire cortex thalamus

somatosensorische cortex

insulaire cortex

periaquaductale grijs rostroventromediale medulla

amygdala parabrachiale kernen

ruggenmerg prevertebraal ganglion ruggenmerg

nociceptor

Figuur 2 Ascenderende en descenderende vezels. Primaire afferente nociceptoren brengen het signaal naar de dorsale hoorn, waar het signaal doorgegeven wordt via projectieneuronen. De projectieneuronen in het ruggenmerg zenden het nociceptieve signaal (de actiepotentialen) verder via de spinothalamische baan (groen). De spinothalamische baan (STT) kan onderscheiden worden in een laterale (blauw) en mediale component (groen) die elk een eigen rol hebben. De mediale STT is voornamelijk betrokken bij de verwerking van sensorisch-discriminatieve aspecten van pijn, de laterale STT is betrokken bij emotioneel-affectieve maar ook motivationele aspecten van pijn. Descenderende terugkoppeling (geel) naar het ruggenmerg vindt plaats vanuit hersenstamkernen als PAG en RVM (schematische weergave, aangepast van Basbaum et al.4).

ductale grijs (PAG) en de rostroventromediale medulla (RVM). De signalen die het PAG en RVM ontvangt vanuit de hogergelegen corticale en subcorticale gebieden, worden teruggekoppeld via descenderende banen en geprojecteerd naar het ruggenmerg. Deze twee herstenstamgebieden, RVM en PAG, vormen essentiële onderdelen in het netwerk waarmee de hogergelegen corticale en subcorticale gebieden terugkoppelen op de in het ruggenmerg binnenkomende nociceptieve signalen.

Daarmee kunnen ze uiteindelijk de pijn faciliteren of verminderen.7 A&I ● nummer 4 ● december 2017

19

nascholingsartikel

Periaqueductale grijs Het periaqueductale grijs (PAG) speelt een belangrijke rol in het endogene pijninhibitiesysteem en wordt aangestuurd vanuit mediaal-prefrontale en anterior cingulate cortexgebieden. Preklinische en klinische studies hebben aangetoond dat micro-injectie van opioïden en elektrische stimulatie in deze regio een krachtige antinociceptieve werking teweeg kan brengen.7 Descenderende inhibitie vanuit het PAG kan stilgelegd worden met behulp van opioïdeantagonisten (zoals naloxon), hetgeen suggereert dat de descenderende inhibitie vanuit het PAG (endogeen) opioïde-gemedieerd is.7 Om de descenderende controle over binnenkomende nociceptieve signalen te bewerkstelligen werkt het PAG nauw samen met de RVM. In de spinale dorsale hoorn ontvangen enkefaline (endogene opioïden) interneuronen input van descenderende serotonergische projecties (vanuit de raphe magnus). Deze axonen maken een directe synaps met de binnenkomende afferente nociceptieve vezels. Het direct beïnvloeden van het afferente nociceptieve signaal wordt ook wel primaire efferente depolarisatie of presynaptische inhibitie genoemd.7,8

Rostroventromediale medulla De rostroventromediale medulla (RVM) is een belangrijke schakel in het descenderende mechanisme omdat zij drie belangrijke kernen omvat: de serotonerge raphe magnus-kern, de reticularis gigantocellularis-pars alpha-kern en de paragiganto-cellularis lateralis-kern.

Daarnaast krijgt de RVM input van verscheidene regio’s waaronder de thalamus, de prarabrachiale kernen, het PAG en de noradrenerge locus coeruleus.

Kenmerkend voor de RVM is de aanwezigheid van speciale cellen: aan-cellen (ON) en uit-cellen (OFF).

Deze cellen zorgen ervoor dat de activiteit ten gevolge van het binnenkomende pijnsignaal gedempt of juist versterkt kan worden. Zo is aangetoond dat een opioïd het vuren van aan-cellen inhibeert en tegelijkertijd het vuren van uit-cellen versterkt.

Activatie van descenderende projecties vanuit de raphe magnus-kern naar het ruggenmerg zorgt voor vrijzetting van de neurotransmitter serotonine in de dorsale hoorn.

Deze afgifte van serotonine kan direct gebeuren via de axonen van neuronen die zich bevinden in de RVM, of indirect via het aansturen van spinale interneuronen in de dorsale hoorn. Serotonine kan vervolgens pronociceptieve of antinociceptieve functies hebben, afhankelijk van de serotoninereceptor (subtype) die geactiveerd wordt.

Deze bidirectionele serotonerge modulatie van het in het ruggenmerg binnenkomende nociceptieve signaal betekent dat deze neurotransmitter een belangrijke rol 20

A&I ● nummer 4 ● december 2017

speelt in de modulatie van pijn.7 In het algemeen gaat de afgifte van serotonine in het ruggenmerg gepaard met een pro-nociceptieve werking.

Locus Coeruleus Naast serotonine is noradrenaline een andere belangrijke neurotransmitter in de regulatie van het nociceptieve signaal. De noradrenerge projecties vanuit de locus coeruleus naar het ruggenmerg zorgen voor de afgifte van de neurotransmitter noradrenaline in de dorsale hoorn met als gevolg een pro-nociceptieve of anti-nociceptieve regulerende rol, afhankelijk van het receptorsubtype dat geactiveerd wordt. In het algemeen gaat de (verhoogde) afgifte van noradrenaline in het ruggenmerg gepaard met een anti-nociceptieve en dus analgetische werking. De belangrijke modulerende rol van descenderende serotonerge en noradrenerge projectie vormt de mechanische basis voor het klinische succes van serotonine/norepinefrine-heropnameremmers (SSRI’s en SNRI’s) bij verschillende aandoeningen met neuropathische pijn.7,8

Periventriculaire kern hypothalamus Naast serotonerge en noradrenerge modulatie van het nociceptieve signaal kan er ook dopaminerge regulatie plaatsvinden. De descenderende dopaminerge projecties vanuit de periventriculaire kern van de hypothalamus naar het ruggenmerg lijkt een steeds belangrijker rol te spelen in de regulatie van het nociceptieve signaal.

Onderzoek heeft aangetoond dat genetische variaties in genen betrokken bij pijn en het dopaminerge systeem verantwoordelijk zijn voor verschillen in pijngevoeligheid tussen mensen.9 Door de aanwezigheid van twee verschillende dopaminereceptoren in het ruggenmerg (D1 en D2) kan lokale afgifte van dopamine in het ruggenmerg zowel een pro-nociceptieve als een anti-nociceptieve werking hebben.8

De rol van opiaten bij pijn Dat opiaten een rol spelen in de regulatie van pijn is algemeen bekend. In bijna alle kernen van het nociceptieve systeem, zoals in de cingulaire cortex, amygdala, hypothalamus, PAG, RVM en dorsale hoorn van het ruggenmerg, zijn receptoren aanwezig en daarom wordt er ook wel gesproken van een opiaatsysteem. Binnen het opiaatsysteem komen verschillende opiaatreceptoren voor : μ (mu), κ (kappa) en δ (delta), die elk selectief binden met verschillende liganden. Daarbij kan er sprake zijn van endogene opiaten zoals β-endorfine (binding aan μ-receptoren), enkefaline (binding aan δ-receptoren), dynorfine (binding aan κ- receptor), of exogeen toegediende opiaten zoals morfine, fentanyl en sufentanil.10

Opiaatreceptoren Ofschoon alle opiaatreceptoren in staat zijn om na activatie een anti-nociceptieve rol te spelen gaat de meeste aandacht uit naar de μ-opiaatreceptoren. De μ-opiaatreceptoren die op spinaal niveau zijn gelokaliseerd, kunnen de binnenkomende nociceptieve signalen presynaptisch remmen (presynaptische inhibitie) maar ook postsynaptisch het projectieneuron (WDR of NS) hyperpolariseren. In het ruggenmerg komt het grootste gedeelte (>70%) van de opiaatreceptoren voor op de presynaptische primaire afferente neuronen (C en Aδ) maar niet op de Aβ-tastvezels. De activatie van opiaatreceptoren beïnvloedt voornamelijk de nociceptie en niet de tast. Activatie van de μ- en δ-opiaatreceptoren gelokaliseerd in het PAG en RVM kan ook leiden tot anti-nociceptie. Injectie van het opiaat morfine (μ-receptoragonist) in PAG dan wel RVM leidt tot een activatie van de descenderende modulerende banen via een proces van disinhibitie. Dit zorgt ervoor dat de descenderende banen gestimuleerd worden in hun anti-nociceptieve werking op het binnenkomende nociceptieve signaal in het ruggenmerg.10 Werking van opiaatreceptoren Het werkingsmechanisme van de verschillende opiaatreceptoren is vergelijkbaar bij de verschillende vormen.

Opiaatreceptoren maken deel uit van een grote familie van G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR’s). Dit betekent dat aan de intracellulaire zijde van de receptor een special Go/Gi-inhibitie-eiwit aanwezig is. Na activatie van de receptor sturen de Go/Gi-eiwitten het signaal verder de cel in. Deze eiwitten kunnen vervolgens enzymen in de cel inhiberen (cAMP) of andere enzymen juist activeren (MAP-kinase). Het uiteindelijke resultaat hiervan is dat er een inhibitie van neuronale en cellulaire activiteit plaatsvindt. De specifieke manier waarop dit tot stand wordt gebracht is afhankelijk van de lokalisatie van de opiaatreceptor. Hierbij speelt de lokalisatie (pre- of postsynaptisch) een rol maar ook het type neuron waarop de receptor zich bevindt. Wanneer de opiaatreceptor zich op een continu actieve inhiberende neuron bevindt, leidt de activatie van de receptor tot inhibitie van de inhibitie ofwel tot een stimulerende werking.10

Chronische pijn Er zijn veel verschillende factoren waardoor acute pijn chronisch kan worden: ziektes, schade aan zenuwen of blessures. Mechanistisch gezien kan hierbij een onderscheid gemaakt worden tussen twee belangrijke processen: perifere en centrale sensitisatie.

Perifere sensitisatie Perifere sensitisatie is een proces dat in de meeste gevallen geïnitieerd wordt door een ontsteking. Na schade aan de huid, spier of interne organen (viscera) worden vele ontstekingsfactoren lokaal afgegeven in de buurt van de schade of migreren deze moleculen naar de locatie waar schade is ontstaan. Deze ontstekingsfactoren – een mengeling van vele moleculen waaronder prostaglandinen, bradykinine, proteasen, vrije radicalen, neurotransmitters, cytokinen en chemokinen, maar ook groeifactoren – worden samen ook wel de ‘inflammatory soupe’ (of ontstekingssoep) genoemd. De perifere nociceptoren hebben receptoren die elk van deze ontstekingsfactoren herkennen; na het binden van een factor zorgt dit voor een stimulerende werking (lees: het genereren van een actiepotentiaal) op een nociceptor.

Door het inbouwen van meerdere receptoren in de zenuwuiteinden en de accumulatie van bepaalde ionkanalen die betrokken zijn bij het genereren van actiepotentialen wordt de drempel verlaagd; er worden meer nociceptieve signalen naar het ruggenmerg gestuurd en vervolgens naar de supraspinale gebieden om tot pijn verwerkt te worden. Deze verhoogde gevoeligheid van de perifere nociceptoren wordt ook wel perifere sensitisatie genoemd (figuur 3).4 Centrale sensitisatie Centrale sensitisatie is een proces dat zich afspeelt in het centrale zenuwstelsel en dan met name in het ruggenmerg. Door centrale sensitisatie worden in komende nociceptieve signalen versterkt. Er zijn drie verschillende processen in de dorsale hoorn van het ruggenmerg die elk bijna gelijktijdig bijdragen aan de centrale sensitisatie: NMDA-receptorgemedieerde sensitisatie, GABAerge/ glycinerge disinhibitie en glia-neuroninteracties (zie figuur 4).

NMDA-receptorgemedieerde sensitisatie Bij NMDA-receptorgemedieerde sensitisatie draait het om de activatie van de op de postsynaptische membraan van het WDR of NS gelegen NMDA-receptoren. De activatie van de NMDA-receptor komt tot stand door een toename van de afgifte (door de nociceptieve C- en Aδ-vezels) van glutamaat. De binding van glutamaat aan de glutamaatreceptor AMPA zorgt ervoor dat de postsynaptische cel genoeg depolariseert om het magnesiumblok in de NMDA-receptor te kunnen verwijderen en daarmee de NMDA-receptor te activeren. De activatie van de NMDA-receptor zorgt ervoor dat naast de AMPA-receptoren nu ook NMDA-glutamaterge receptoren na binding met glutamaat gaan openstaan en Ca2+ A&I ● nummer 4 ● december 2017

21

nascholingsartikel

mest cellen

weefselschade

macrofagen

bloedplaatjes histamine

IL-1β

LIF

TNFα TN

PGE2

adenosine

bradykinine

H+

IL-6

ATP

immuuncellen

NGF

substantie P CGRP K2P

GPCR

RTK

TRP

ASIC/P2X

Figuur 3 Factoren betrokken bij perifere sensitisatie. Weefselschade en perifere ontsteking leiden tot de afgifte van verschillende ontstekingsfactoren door verschillende cellen zoals mestcellen, macrofagen en trombocyten. De factoren, samen ook wel ‘de ontstekingssoep’ genoemd, bestaan uit signaleringsmoleculen, cytokinen, protonen, eiwitten en vetten. De ontstekingsfactoren binden elk aan receptoren op de nociceptoren en hebben een stimulerende werking op de nociceptor.

Vervolgens is de nociceptor prikkelbaarder en kan een volgend actiepotentiaal gemakkelijker ontstaan.4 NGF Nerve Growth Factor, IL-1β interleukine 1 bèta, IL-6 interleukine-6, TNF-α tumornecrosefactor alfa, PGE2 prostaglandine E2, ATP adenosinetrifosfaat, RTK receptortyrosinekinase, K2P: two pore kaliumkanaal, GPCR G-eiwitgekoppelde receptor, TRP transient receptorpotentiaalkanaal, ASIC: zuurgevoelig ionkanaal, P2X ATPgeactiveerd kationkanaal.

naar binnen laten stromen. Dit heeft grote consequenties en de postsynaptische (meestal de spinothalamische cel) zal veel meer en veel gemakkelijker actiepotentialen genereren en dus signalen naar supraspinale gebieden sturen. Deze versterkte synaptische connecties tussen de nociceptieve vezels en de WDR- en NS-neuronen in de dorsale hoorn van het ruggenmerg, verergert de reactie op daaropvolgende pijnlijke stimuli (hyperalgesie). Dit proces van centrale sensitisatie is vergelijkbaar met ‘long term potentiation’ (LTP) in de hippocampus, een proces dat ten grondslag ligt aan geheugen en leren. Naast het verergeren van het effect van stimuli die de nociceptoren prikkelen, leidt centrale sensitisatie er ook toe dat normaal niet-pijnlijke stimuli (bv. lichte aanraking) pijnlijk kunnen zijn (allodynie).

GABA-erge of glycinerge inhibitie GABA-erge of glycinerge inhibitoire interneuronen zijn wijd verspreid door het ruggenmerg maar voornamelijk aanwezig in Rexed lamina II (waar de NS neuronen liggen), maar ook in lamina V (waar de WDR-neuronen gesitueerd zijn), en vormen daarmee het fundament van 22

A&I ● nummer 4 ● december 2017

de gate control-theorie. GABAerge cellen zijn voornamelijk betrokken bij het remmen (inhibitie) van het binnenkomende nociceptieve signaal in het ruggenmerg. Na zenuwschade kan er een aanzienlijk afsterven van GABAerge interneuronen optreden waardoor deze inhibitie minder zal plaatsvinden en dus een sterker signaal zal worden doorgegeven naar de supraspinale gebieden. Het wegvallen van de GABAerge inhibitoire interneuronen wordt ook wel disinhibitie genoemd en is een essentieel onderdeel binnen het fenomeen van de centrale sensitisatie.

Glia-neuroninteracties Ten slotte heeft recent onderzoek aangetoond dat binnen het centrale sensitisatieproces ook gliacellen (astrocyten en microglia) een belangrijke rol kunnen spelen. In een gezonde en normale situatie verzorgen de gliacellen verschillende functies in het zenuwstelsel: microglia dienen als verlengde van het immuunsysteem en zorgen voor centrale ontstekingsreacties; astrocyten onderhouden het omliggende milieu rondom de neuronen zo goed mogelijk en hebben daarmee een essentiële ondersteu-

1 NMDA-receptor gemedieerde sensitisatie

Ca+ MAPK NMDA NMDA DA P PKC C PKA PI3K Src

Glu tie P substantie CGRP ATP

C en Aδ afferente vezels

TrkB

hersenen

fractalkine ATP

Gly-R/ GABA-R GABA Gly

Glu

PIJN

CX3CR1

P2-R TOLL-R cytokine BDNF

NMDA Glu Gl

PKCγ PK P KCγ K γ

Gly G

3 microglia micro activatie

Gly-R Aβ gemyeliniseerde afferente vezels 2 disinhibitie disin nhib hibiitie hi

Figuur 4 Werkingsmechanisme van centrale sensitisatie. De drie mechanismen die bijdragen aan centrale sensitisatie zijn (1) NMDA-receptorgemedieerde sensitisatie, (2) GABAerge/glycinerge disinhibitie, (3) glia-neuroninteracties.

1 Na afgifte van glutamaat en andere neurotransmitters (zoals substance P = SP) wordt het magnesiumblok verwijderd uit de NMDA-receptor; dat leidt tot activatie van de NMDA-receptor. Hierdoor worden de synaptische verbindingen tussen de nociceptieve C-vezels (en van de non-nociceptieve Aß-vezels) met de verschillende postsynaptische neuronen in het ruggenmerg versterkt en is de drempel om actiepotentialen te genereren verlaagd (hoge prikkelbaarheid van het neuron). Dit zorgt ervoor dat nociceptieve signalen gemakkelijker worden doorgegeven.

2 Inhibitoire interneuronen zorgen normaal gesproken voor een remming van de inkomende nociceptieve signalen.

In het geval van centrale sensitisatie valt deze inhibitie weg en daarmee deze remming en dit leidt tot hyperalgesie.

3 Microglia worden geactiveerd door zenuwschade en laten vervolgens verschillende groeifactoren zoals BDNF en cytokines vrij die effect hebben op de NMDA-receptor van het postsynaptisch neuron. De activatie van de NMDAreceptor zorgt ervoor dat nociceptieve signalen gemakkelijker worden doorgegeven worden.4

nende rol bij het optimaal functioneren van de zenuwcel.

Na zenuwschade worden de microglia geactiveerd en deze starten een centraal inflammatoir proces waarbij vele moleculen worden afgegeven, met name het neurotrofine brain-derived neurotrophic factor (BDNF) maar ook cytokines zoals CCL2 die ingrijpen op de NMDA-receptor en daarmee het centrale sensitisatieproces kunnen beïnvloeden (figuur 4).4

Beschouwing Wanneer een acuut pijnsignaal chronisch wordt liggen daar vaak maladaptieve veranderingen aan ten grondslag die het doorgeven van nociceptieve signalen vergemakkelijken. Processen zoals perifere (rond de nociceptoren) en centrale (in het ruggenmerg) sensitisatie worden bij chronische pijn niet hersteld en zorgen voor langdurige en zelfs permanente onomkeerbare veranderingen in het nociceptieve systeem. Deze veranderingen veroorzaken een veranderde registratie en gewaarwording van pijn.4 Inzicht in de veranderingen die optreden tijdens het chronisch worden van pijn is essentieel voor de ontwikkeling van adequate behandelingen. Identificatie van de moleculen die betrokken zijn bij de transmissie en

modulatie van het pijnsignaal, kan leiden tot nieuwe medicatie of een nieuwe aanpak van de behandeling. Het ligt in de verwachting dat in de nabije toekomst genetische analyses ingezet kunnen worden. Een beter inzicht in de genetische opmaak en profiel van elke individuele patiënt is nodig – niet alleen om de predictie en kans op het chronisch worden van pijn te bepalen, maar ook om een gepersonaliseerde behandeling en aanpak te kunnen voorstellen. Dit laatste vraagt nog veel onderzoek naar de anatomische, fysiologische en genetische aspecten van pijn, met speciale aandacht voor het proces waardoor deze pijn chronisch wordt, alvorens personalized painmedicine de nieuwe standaard kan worden.

Referenties 1. Group ITW. Pain terms: a current list with definitions and notes on usage.

Classification of Chronic Pain, 2nd ed. Seattle (WA): IASP Press, 1994.

2. Cassel CK, Field MJ. Approaching death: improving care at the end of life.

Washintgton (DC): National Academies Press, 1997.

3. Lorenz KA, Lynn J, Dy SM, Shugarman LR, Wilkinson A, Mularski RA, et al.

Evidence for improving palliative care at the end of life: a systematic review.

Ann Int Med 2008; 148 (2): 147-59.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.a-en-i.nl.

Geen financiële banden, geen belangenverstrengeling.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

23

Dr. M. Srámek

nascholingsartikel

Anesthesioloog, Nederlands Kanker Instituut / Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam LEERDOELEN

Na het bestuderen van dit artikel bent u zich ervan bewust dat heelkundige behandeling van een patiënt met een solide maligniteit een diepgaand effect heeft op de integriteit van de immuniteit van de patiënt. U beseft dat de inbreng van de anesthesioloog tijdens de perioperatieve periode erop gericht moet zijn om die maatregelen te treffen die ervoor zorgen dat de afweer van de patiënt zoveel mogelijk behouden blijft. U bent dus in staat om de (potentieel) meest bedreigende situaties te herkennen en te behandelen en een klimaat te creëren waarin de afweer van de patiënt zo weinig mogelijk wordt aangetast.

Samenvatting Chirurgische behandeling van solide tumoren blijft een belangrijke pijler in de behandeling van patiënten met kanker. Er is echter groeiend bewijs dat chirurgie op zichzelf de eigen afweer van de patiënt sterk nadelig kan beïnvloeden door het veroorzaken van een uitgesproken ontstekingsreactie in het lichaam, de chirurgische inflammatoire stressrespons. Van deze ontstekingsreactie is aangetoond dat zij de kans op tumorgroei en/of uitzaaiing van tumorcellen in de relatief kortdurende perioperatieve periode kan bevorderen. Het anesthesiologisch beleid

TREFWOORDEN

dient er dan ook mede op gericht te zijn de immunosuppressieve effec-

Kanker, oncologie, anesthesie, chirurgie, immuniteit, inflammatoire stressrespons.

ten van chirurgie te onderdrukken en de eigen afweer zoveel mogelijk in stand te houden. Aan de hand van een uitgebreide literatuurstudie wordt de anesthesiologische wijze van handelen toegelicht.

Perioperatief beleid bij oncologische ingrepen Casus Gepland op uw preoperatieve spreekuur staat een 32-jarige patiënte bekend met het BRCA2-gen bij wie in februari van dit jaar de diagnose mammacarcinoom rechts is gesteld. Patiënte wordt door de oncologisch chirurg ingestuurd voor een ablatio mammae rechts gevolgd door een directe borstreconstructie middels een latissimus dorsi (LD)-spierlap door de plastisch chirurg.

Haar oncologische voorgeschiedenis vermeldt dat zij recent drie kuren Adriamycine/Cyclofosfamide (AC) en vier kuren Carboplatine/Paclitaxel zonder al te veel problemen heeft ondergaan. Behoudens nicotinegebruik (5 pakjaren) en het gebruik van paroxetine in verband met depressiviteitsklachten vermeldt haar voorgeschiedenis weinig bijzonderheden: een tonsillectomie in de vroege jeugd en een excisie van een goedaardig fibroom in de rechterborst op 19-jarige leeftijd. Van de laatste ingreep kan patiënte zich nog herinneren dat zij veel pijn heeft gehad en moest overgeven. Er zijn geen allergieën bekend. Wel maakt patiënte zich grote zorgen omdat haar grootmoeder op jonge leeftijd aan borstkanker is overleden en zij de zorg 24

A&I ● nummer 4 ● december 2017

heeft voor twee kleine kinderen. Aanvullend onderzoek in de vorm van elektrocardiografie en echocardiografie toont geen afwijkingen.

Welke anesthesietechniek stelt u aan patiënte voor en wat is uw motivatie?

Zijn er nog bijzonderheden waar u rekening mee moet houden?

Spreekt u premedicatie af en zo ja, welke?

Inleiding Ondanks het feit dat aangetoond is dat iedere tumor zijn eigen identiteit heeft en toekomstige behandeling hoofdzakelijk zal bestaan uit het behandelen van mutaties in het DNA van kankercellen, waardoor gerichte en individuele behandeling mogelijk zal zijn, blijft chirurgische behandeling een belangrijke pijler in de behandeling van solide tumoren. Het mag duidelijk zijn dat (grote) chirurgie niet mogelijk is zonder adequate anesthesie.

De laatste jaren is er snelgroeiend bewijs dat chirurgisch oncologisch ingrijpen naast de gunstige effecten van

cytoreductie ook duidelijk ongunstige effecten kan hebben op de evolutie van de tumor. Chirurgie op zichzelf, anders gezegd: het toebrengen van letsel aan het lichaam, resulteert in een uitgesproken ontstekingsachtige reactie, de chirurgische inflammatoire stressrespons.1 Deze stressrespons bestaat uit het vrijkomen van overwegend pro-inflammatoire cytokinen (zoals TNF-α, interleukine-6, interleukine-8, etc.) en ook anti-inflammatoire cytokinen (zoals interleukine-10). Sterk vereenvoudigd gesteld: de verhouding tussen de pro- en anti-inflammatoire cytokinen en hun aantal bepaalt de mate en ernst van de ontstekingsreactie.2 Preklinisch en klinisch onderzoek laat zien dat er een relatie bestaat tussen de mate van toegebrachte weefselschade en de mate en hevigheid van de stressrespons én de duur daarvan. Met andere woorden: van een diagnostische laparoscopie is aangetoond dat deze een minder grote stressrespons tot gevolg heeft dan een laparotomie.

Ook de duur van de stressrespons lijkt aanzienlijk korter bij een laparoscopie dan bij een laparotomie – in het eerste geval enkele dagen, in het tweede geval tot een week.3 Ook lijkt er een duidelijke relatie te bestaan tussen de ernst van de chirurgische stressrespons en de nadelige effecten op de eigen afweer van de chirurgische patiënt in de perioperatieve periode. Hoe meer uitgesproken de weefselschade die intraoperatief wordt toegebracht, hoe heviger de inflammatoire stressrespons, en hoe groter de onderdrukking van de overwegend cellulaire immuniteit.

Theoretisch (en voor een deel ook (pre)klinisch en retrospectief aangetoond) kan dit dan ook resulteren in toename van tumorgroei en metastasering.4,5 Een van de belangrijkste taken van de anesthesioloog is dan ook om bij patiënten die een oncologische ingreep ondergaan ervoor te zorgen dat de door chirurgie veroorzaakte immunosuppressie zo adequaat mogelijk wordt onderdrukt. Van oudsher nemen opioïden hier een belangrijke plaats in. Van opioïden is namelijk aangetoond dat zij in staat zijn de inflammatoire stressrespons te onderdrukken, maar verschillende studies laten ook zien dat (een overmaat aan) opioïden ook een negatief immunomodulerend effect kunnen hebben. Zo toont een studie aan dat opioïden epitheliaal-mesenchymale en mesenchymaal-epitheliale transities kunnen faciliteren, wat het metastaseringsproces bevordert.6 Een andere studie laat zelfs zien dat morfine in staat is om borstkankercellen ongevoeliger te maken voor chemotherapeutica.7 Mede vanwege de negatieve effecten van opioïden op de immuniteit propageren diverse auteurs dan ook om de opioïdconsumptie bij oncologische patiënten zoveel mogelijk te reduceren.8,9

1 Het gebied

parallel aan de clavicula

3

2

het gebied langs de anterieure axillaire lijn

het parasternale gebied

Figuur 1 Een mammaveldblokkade is een regionale anesthesietechniek die in het AVL gebruikt wordt bij operaties aan de borsten.

Anesthesieplan Unilaterale ingreep In de meeste klinieken in Nederland vindt een unilaterale ablatio mammae gevolgd door directe reconstructie door middel van een LD-lap plaats onder algehele anesthesie, soms aangevuld met een paravertebraal blok of een PECS I-II-blok.

Veldblokkade In onze kliniek laten wij ons vooral leiden door de mate van de stressrespons en zoals eerder genoemd de hiermee samenhangende immunosuppressie. Bij mammachirurgie met de ‘geringste’ mate van weefselschade, zoals bijvoorbeeld een lumpectomie, bieden wij de patiënt algehele anesthesie aan, gecombineerd met een veldblokkade of ‘field block anesthesia’ (figuur 1).

Bij een mammaveldblokkade worden de zenuwuitlopers van de borst geïnfiltreerd met een lokaal anestheticum (ropivacaïne 0,5%). De lokale infiltratie beslaat drie gebieden die diep subcutaan worden geïnfiltreerd: – het gebied parallel aan de clavicula, A&I ● nummer 4 ● december 2017

25

nascholingsartikel

pariëtale en vena cava viscerale pleura

oesofagus aorta sympathische grensstreng

endothoracale fascie

musculus ntercostalis nternus

musculus intercostalis externus membrana intercostalis interna

naald paravertebrale ruimte

ramus dorsalis processus nervi spinalis transversus van de wervel

ramus ventralis nervi spinalis

Figuur 2 Het paravertebraal blok is een locoregionale techniek die wordt gebruikt als aanvulling op algehele anesthesie bij enkelzijdige chirurgische ingrepen aan de romp.

– het gebied langs de anterieure axillaire lijn, – het parasternale gebied.

Bij een unilateraal veldblok dienen wij 40 ml ropivacaïne 0,5% toe, in het geval van een bilateraal blok 60 ml.

De voordelen van een mammaveldblokkade zijn naast de additionele pijnstilling tijdens en na de operatie (gedurende de eerste 6-8 uur), een verminderde opioïdenbehoefte, minder kans op misselijkheid en braken, én onderdrukking van de chirurgische inflammatoire stressrespons. Potentiële en zeldzame complicaties bestaan uit intravasale toediening van het lokaal anestheticum en het veroorzaken van een pneumothorax.

Een mogelijk bijkomstig voordeel van een adjuvante locoregionale techniek is het gegeven dat lokale anesthetica van het amidetype zouden kunnen interfereren met het DNA van tumorcellen door deze te ontdoen van een methylatoom. Ook wordt beschreven dat amide-lokale anesthetica de migratie en groei van tumorcellen kunnen afremmen.10-14 In hoeverre lokale infiltratie een direct klinisch remmend effect kan hebben op de tumorgroei is nog niet duidelijk.

26

A&I ● nummer 4 ● december 2017

Paravertebrale blokkade Bij een ablatio mammae gevolgd door directe reconstructie wordt meer weefselschade toegebracht en is de stressrespons nog sterker. Een eerdere oriënterende studie heeft aangetoond dat adjuvante veldblokkade bij deze mate van stressrespons onvoldoende effect heeft op de perioperatieve pijnstilling en opioïdbehoefte. Om deze reden krijgen deze patiënten algehele anesthesie gecombineerd met echogeleide paravertebrale blokkade (PVB, figuur 2). Een meerderheid van studies toont namelijk aan dat het toevoegen van een PVB resulteert in betere pijnstilling gedurende de eerste 8 uur postoperatief, minder opioïdbehoefte, minder kans op misselijkheid en braken, en onderdrukking van de chirurgische stressrespons. In het geval van een PVB dienen wij 20-30 ml ropivacaïne 0,5% toe.

De voordelen van een single-shot paravertebraal blok zijn additionele pijnstilling tijdens en na de operatie (gedurende de eerste 6-8 uur), nog lagere opioïdbehoefte met minder misselijkheid en overgeven, én nog meer uitgesproken onderdrukking van de inflammatoire stress-

respons. Potentiële complicaties bestaan uit intravasale of subarachnoïdale toediening van het lokaal anestheticum, en het veroorzaken van een pneumothorax. Het echogeleid toedienen van dit blok verdient mede om deze redenen sterk de voorkeur.

Andere locoregionale technieken Recent worden ook andere adjuvante echogeleide locoregionale technieken beschreven zoals PECS I- en II-blok, het COMBI-blok, de pectoralis-serratus- en pectoralis-plane-bloks. Mogelijk zijn deze van toegevoegde waarde in de toekomst, maar tot op heden is slechts van het PVB (én thoracale epidurale blokkade) aangetoond dat het de stressrespons adequaat onderdrukt.15,16 Momenteel zijn wij dan ook aan het bestuderen welk adjuvant blok bij deze patiëntenpopulatie de stressrespons het meest adequaat onderdrukt.

Bilaterale ingreep Ook in het geval van bilaterale mammachirurgie laten wij ons primair leiden door de mate van stressrespons. In het geval van bilaterale lumpectomie bijvoorbeeld, volstaan wij met het geven van een bilaterale veldblokkade zoals eerder beschreven, maar bij een bilaterale amputatie, met of zonder reconstructie, kiezen wij ervoor om thoracale epidurale analgesie aan de algehele anesthesie te koppelen.

De meest doorslaggevende reden hiervoor is gelegen in het feit dat thoracale epidurale blokkade de uitgesproken inflammatoire stressrespons het meest onderdrukt, de beste perioperatieve pijnstilling geeft en de behoefte aan opioïden nog verder reduceert. Daarnaast resulteert thoracale epidurale blokkade in minder pulmonale complicaties door beter ophoesten etc.17-21 Een ander bijkomstig voordeel van epidurale analgesie en de hiermee samenhangende sympathicusblokkade is het feit dat van epidurale blokkade is aangetoond dat deze de postoperatieve hypercoagulabiliteit remt zonder te interfereren met de fysiologische plaatjesaggregatie en stollingsprocessen.22 Zoals bekend hebben oncologische patiënten een grotere kans op het krijgen van tromboembolische complicaties.

Wat betreft het onderdrukken van de stressrespons door intraveneuze toediening van lidocaïne in plaats van locoregionale of neuraxiale toediening, zijn de conclusies helaas niet eenduidig. De meest recente meta-analyses tonen vooralsnog een afwezige dan wel beperkte meerwaarde van intraveneuze lidocaïne bij oncologische ingrepen.23-25 Daar komt bij dat in de meeste klinieken intraveneuze toediening van lidocaïne niet op een regulier afdelingsbed mag plaatsvinden, terwijl dit wel is toegestaan bij locoregionale of neuraxiale toediening.

Chirurgische inflammatoire stressrespons In onze visie neemt de chirurgische inflammatoire stressrespons een centrale plaats in bij het geven van anesthesie aan oncologische patiënten. Nog meer dan bij niet-oncologische patiënten is het van vitaal belang dat deze nadelige stressrespons zo adequaat mogelijk wordt onderdrukt om de eigen afweer van de individuele patiënt zoveel mogelijk te preserveren. Heeft men geen andere optie, dan is een belangrijke rol weggelegd voor opioïden. Ondanks het feit dat er groeiend bewijs is dat opioïden ook een negatief immunomodulerend effect kunnen vertonen, is het onzes inziens voor de patiënt nog ongunstiger om de stressrespons niet maximaal te onderdrukken door hem opioïden te onthouden.

Beschikt men wel over de optie om adjuvante locoregionale of neuraxiale blokkade te geven, dan verdient deze aanpak, afhankelijk van de ingreep en dus mate van geïnduceerde stressrespons, volgens ons de voorkeur in het geval van mammachirurgie zoals hierboven beschreven.

Maar ook buiten de mammachirurgie, zoals in het geval van intrathoracale en abdominale oncologische chirurgie, speelt de inflammatoire stressrespons een belangrijke rol. Een laparoscopie resulteert in een geringere stressrespons dan bijvoorbeeld een laparotomie, maar als anesthesioloog moet men zich er wel van bewust zijn dat alleen het veroorzaken van een pneumoperitoneum al resulteert in een uitgesproken stressrespons.26 Om deze reden hebben wij dan ook de afspraak gemaakt dat een patiënt die een diagnostische laparoscopie met eventueel beperkte klierdissectie moet ondergaan algehele anesthesie krijgt in combinatie met echogeleide transversus abdominis plane-blokkade (TAP).

Patiënten die een meer uitgebreide laparoscopische resectie ondergaan krijgen preoperatief thoracale epidurale analgesie alvorens zij onder algehele anesthesie worden gebracht. Afhankelijk van de mate van stress respons, c.q. uitgebreidheid van de ingreep zal de epidurale katheter vanaf de tweede dag postoperatief op proefstop gezet en zo mogelijk verwijderd worden.

Patiënten die een laparotomie ondergaan krijgen altijd thoracale epidurale blokkade naast de algehele anesthesie. Omdat oncologische patiënten vrijwel altijd immuungecompromitteerd zijn hebben wij afgesproken dat in beginsel een epidurale katheter maximaal 5 dagen postoperatief in situ wordt gelaten in verband met contaminatie/infectiegevaar. Daar de gemiddelde duur van de stressrespons afhankelijk van de uitgebreidheid van de laparotomie 3 tot 7 dagen aanhoudt, laten wij de katheter, afhankelijk van de pijnbeleving van de patiënt, dan ook 3 tot 5 dagen in situ.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

27

nascholingsartikel

Negatieve effecten Het is interessant om te weten dat voorzover thans bekend is, de potentieel negatieve effecten van gebruikte anesthesiemiddelen op de immuniteit van de oncologische patiënt beduidend geringer zijn dan de effecten veroorzaakt door de chirurgische ingreep zelf.27 Afgezien van het feit dat potentieel negatieve effecten beschreven zijn van opioïden en dampvormige anesthetica, met uitzondering van desfluraan, zijn er geen harde contraindicaties om bepaalde anesthetica te gebruiken.28 Een mogelijke uitzondering zou weggelegd kunnen zijn voor S-ketamine. Ondanks het feit dat S-ketamine in lage doseringen gunstige effecten heeft op acute en langdurige postoperatieve pijn en de opioïdbehoefte reduceert, zijn er ook aanwijzingen dat S-ketamine tumorgroei en angiogenese zou kunnen bevorderen. In meerdere preklinische studies en in enkele klinische studies is aangetoond dat β-adrenerge receptorstimulatie tumorgroei en angiogenese bevordert, terwijl symptomatische β-receptorblokkade deze effecten wegneemt. Met andere woorden: er zijn sterke aanwijzingen dat β-adrenerge receptorstimulatie door bijvoorbeeld pijn, chirurgische stressrespons, maar dus ook medicamenteus geïnduceerd door bijvoorbeeld S-ketamine, tumorgroei zou kunnen bevorderen.29-33 In hoeverre dit klinisch relevant is, is vooralsnog niet duidelijk. Theoretisch zou men kunnen stellen dat een oncologische patiënt die geopereerd moet worden en S-ketamine zal krijgen, mogelijk ook gelijktijdige β-adrenerge receptorblokkade zou moeten krijgen. Maar of dit daadwerkelijk klinisch relevant is, is zoals gezegd nog onduidelijk. Dat geldt uiteraard ook voor de mate van β-adrenerge stimulatie die nog geaccepteerd zou mogen worden: welke hartfrequentie is nog acceptabel en vanaf welke hartfrequentie (-stijging) zou een β-blokker gegeven dienen te worden?

Fysiologisch zout versus ringerlactaat Met betrekking tot de inflammatoire stressrespons (die optreedt zodra de integriteit van het lichaam wordt aangetast) is vermeldenswaard dat intraveneuze infusie van fysiologisch zout in een grotere stressrespons lijkt te resulteren dan infusie van bijvoorbeeld ringerlactaat.

Afgezien van het feit dat fysiologisch zout eigenlijk helemaal niet zo fysiologisch is – het beïnvloedt zowel serumelektrolyten als het endotheel en tast het zuur-base evenwicht aan – lijkt het erop dat infusie met ringerlactaat het bijkomende voordeel heeft dat in een vroeg stadium de inflammatoire respons juist geremd lijkt te worden. Dit vanwege het feit dat, vergeleken met fysiologisch zout, infusie met ringerlactaat resulteert in een grotere uitstoot van anti-inflammatoire cytokinen (zoals interleukine-10) tezamen met een geringere uitstoot van pro-inflamma28

A&I ● nummer 4 ● december 2017

toire cytokinen. Mede hierom geven wij sterk de voorkeur aan perioperatieve infusie met ringerlactaat.34

Premedicatie Oxazepam In het kader van de eerdergenoemde β-adrenerge receptorstimulatie zou het geïndiceerd kunnen zijn om iets relatief kortwerkends en anxiolytisch te geven zoals oxazepam, wanneer de patiënt erg gespannen is.

Diclofenac Een ander middel dat wij in beginsel standaard aan de patiënt geven als premedicatie is diclofenac (75 mg intraveneus). Slechts indien er sprake is van een contraindicatie – zoals allergie, cardiale voorgeschiedenis, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, maagbloeding of nierfunctiestoornissen in de voorgeschiedenis – zal diclofenac niet voorgeschreven worden. De indicaties om diclofenac te geven zijn naast de analgetische werking (in het kader van de multimodale postoperatieve pijnbestrijding), het remmende effect op tumorgroei, angiogenese en bevordering van apoptose. Momenteel is men zelfs bezig om het basismolecuul van diclofenac te bewerken opdat het als combinatie-chemotherapeuticum gebruikt zou kunnen worden.35 Een mogelijke verklaring voor de uitgesproken tumorremmende eigenschappen van diclofenac, en mogelijk ook andere NSAID’s, zou gelegen kunnen zijn in het feit dat diclofenac onder andere de vorming van prostaglandine E2 remt en daarmee in een vroeg stadium ingrijpt in de ontstekingsreactie.36-41 Een groep onderzoekers beweert zelfs dat een eenmalige toediening van diclofenac bij de inleiding van patiënten die chirurgie vanwege een mammacarcinoom ondergaan, resulteert in een reductie van recidiefkans en mortaliteit met meer dan 50%. Hierbij dient aangemerkt te worden dat dit het geval was bij patiënten met een verhoogde mate van systemische ontsteking, zoals weergegeven door de verhouding tussen het aantal neutrofiele granulocyten en lymfocyten in het perifere bloed (NLR > 4,0).42 Dexamethason Ook dexamethason (5 mg intraveneus) behoort in beginsel tot onze vaste premedicatie, enerzijds voor de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken, Voor meer informatie over de relatie tussen inflammatie en kankergroei wordt verwezen naar het Compendium Anaesthesia in Surgical Oncology, version 1.7: www.researchgate.net/profile/Michael_Sramek

anderzijds vanwege de versterkende effecten van dexamethason op pijnstilling in combinatie met locoregionale en/of neuraxiale blokkades. Er zijn ook aanwijzingen dat dexamethason de tumorgroei en migratie van kankercellen zou kunnen afremmen, door onder andere te interfereren met de adhesie van kankercellen aan het endotheel.43,44

Tot slot Er is groeiend bewijs dat een operatieve ingreep, en hiermee samenhangend de relatief korte perioperatieve periode, een grotere impact dan verwacht kunnen hebben op de evolutie van een tumor. Meerdere studies (preklinisch en klinisch) tonen aan dat de perioperatieve periode onder sterke invloed staat van de inflammatoire stressrespons die wordt veroorzaakt door het toegebrachte chirurgische letsel. Op haar beurt is deze ontstekingsreactie in staat de eigen immuniteit van de patiënt nadelig te beïnvloeden. Met name de cellulaire afweer heeft hieronder te lijden.

Momenteel zijn prospectieve studies gaande waarin de klinische relevantie van deze bevindingen wordt onderzocht. Ondanks het feit dat dat de bewijzen nog niet hard zijn, lijkt het ons raadzaam om, indien mogelijk, te streven naar een maximale reductie van de stressrespons bij de chirurgische oncologische patiënt door middel van additionele locoregionale of neuraxiale blokkades – deels vanwege de betere postoperatieve pijnstilling en verminderde opioïdbehoefte, maar met name vanwege de onderdrukking van de stressrespons en het daarmee samenhangende behoud van de eigen afweer van de chirurgische oncologische patiënt. Aangezien het erop lijkt dat gebruikte anesthesiemiddelen minder impact hebben op de tumorevolutie dan de chirurgische ingreep zelf, is het geven van gebalanceerde anesthesie met multimodale analgesie een vereiste.

Referenties 1. Shakhar G, Ben-Eliyahu S. Potential prophylactic measures against postoperative immunosuppression: could they reduce recurrence rates in oncological patients? Ann Surg Oncol 2003; 10: 972-92.

2. Velasquez JF, Ramirez MF, Ai DI, Lewis V, Cata JP. Impaired immune function in patients undergoing surgery for bone cancer. Anticancer Res 2015; 35(10): 5461-66.

3. Vittimberga FJ, Foley DP, et al. Laparoscopic surgery and the systemic immune response. Ann Surg 1998; 227: 326-34.

4. Ben-Eliyahu S, Page GG, Yirmiya R, Shakhar G. Evidence that stress and surgical interventions promote tumor development by suppressing natural killer cell activity. Int J Cancer 1999; 80(6): 880-88.

5. Lee JW, Shahzad MM, Lin YG, Armaiz-Pena et al. Surgical stress promotes tumor growth in ovarian carcinoma. Clin Cancer Res 2009; 15(8): 2695-702.

6. Lennon FE, Mirzapoiazova T, Mambetsariev B, Poroyko VA, Salgia R, Moss J, Singleton PA. The mu opioid receptor promotes opioid and growth factorinduced proliferation, migration and epithelial mesenchymal transition (EMT) in human lung cancer. PLoS One 2014; 9(3): e91577.

7. Niu DG, Peng F, Zhang W, Guan Z, Zhao HD, Li JL, Wang KL, Li TT, et al. Morphine promotes cancer stem cell properties, contributing to chemoresistance in breast cancer. Oncotarget 2015; 6(6): 3963-76.

8. Fodale V, D’Arrigo MG, Triolo S, Mondello S, La Torre D. Anesthetic techniques and cancer recurrence after surgery. Scientific World Journal 2014; 2014: 328513. doi: 10.1155/2014/328513.

9. Das J, Kumar S, Khanna S, Mehta Y. Are we causing the recurrence-impact of perioperative period on long-term cancer prognosis: review of current evidence and practice. J Anaesth Clin Pharmacol 2014; 30: 153-59.

10. Piegeler T, Votta-Velis EG, Liu G, Place AT, Schwartz DE, Beck-Schwimmer, Minshall RD, Borgeat A. Antimetastatic potential of amide-linked local anesthetics: inhibition of lung adenocarcinoma cells migration and inflammatory Src signaling independent of sodium channel blockade.

Anesthesiology 2012; 117(3): 548-59.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.a-en-i.nl.

Geen financiële banden, geen belangenverstrengeling.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

29

A. E. Lijst

nascholingsartikel

Verpleegkundig specialist consultteam palliatieve zorg, Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen

Dr. R.T.M. van Dongen Anesthesioloog/pijnspecialist, Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen

Dr. M.M.J. Snoeck Anesthesioloog, Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen

Samenvatting Binnen de palliatieve zorg staat de kwaliteit van leven van

LEERDOELEN

patiënten en naasten centraal. Palliatieve zorg wordt toegepast

Na bestudering van dit artikel bent u op de hoogte van de algemene principes van palliatieve zorg voor niet-oncologische patiënten. U kunt de behoefte aan palliatieve zorg voor deze categorie patiënten identificeren en bent bekend met de methodiek van palliatief redeneren.

wanneer genezing niet (meer) mogelijk is. Oorspronkelijk richtte palliatieve zorg zich vooral op patiënten met een oncologische aandoening. Gaandeweg is het belang onderkend om ook aan niet-oncologische patiënten in de laatste fase van hun leven integrale palliatieve zorg te verlenen; het gaat hierbij om

TREFWOORDEN

ongeneeslijke aandoeningen zoals hartfalen, nier- en leverfalen,

Palliatieve zorg, niet-oncologische zorg, identificeren, markeren, symptoommanagement.

COPD en ALS. Het markeren van de palliatieve fase lijkt voor deze groep patiënten echter lastiger dan voor patiënten met een oncologische aandoening.

Niet-oncologische palliatieve zorg Casus De heer B is 79 jaar en woont samen met zijn echtgenote.

Hij is sinds tien jaar bekend met hypertensie en heeft sinds vier jaar last van kortademigheid bij inspanning. Geleidelijk wordt de kortademigheid erger en komen vermoeidheid en uitputting na een geringe inspanning er als klachten bij. Hij wordt door de huisarts doorverwezen naar de cardioloog. Het onderzoek toont een diffuus verminderde linkerventrikelfunctie met een ejectiefractie van ongeveer 40% en een verhoogde druk in de a.pulmonalis. Daarnaast is er sprake van een matige aortaklepstenose. Vanwege een sterk verhoogd operatierisico wordt niet gekozen voor een aortaklepvervanging, maar wordt een medicamenteus beleid ingezet. Hij knapt daarna iets op, maar blijft ’s nachts dyspnoïsch. Na een aantal weken wordt de patiënt op de SEH gezien na een val, waarschijnlijk ten gevolge van orthostatische hypotensie bij een relatieve ondervulling.

De diuretica worden gehalveerd en er wordt met thuiszorg begonnen.

30

A&I ● nummer 4 ● december 2017

In de weken daarna wordt de medicatie een aantal keren aangepast waardoor de patiënt redelijk stabiel blijft qua gewicht. De kortademigheid bij inspanning blijft echter aanwezig en het slapen gaat steeds slechter.

Vijf maanden na het stellen van de diagnose hartfalen wordt hij opgenomen vanwege ernstige dyspneu. Hij wordt ontwaterd met extra diuretica i.v. en na een aantal dagen weer ontslagen. Binnen een maand wordt hij echter weer opgenomen met ernstige dyspneu en nu ook nierfunctiestoornissen. Deze keer hebben de diuretica geen effect.

In overleg met patiënt en zijn familie wordt besloten tot een ‘best supportive care’-beleid. Hierbij wordt onder meer de niet-noodzakelijke medicatie gesaneerd en wordt gestart met opiaten vanwege zijn dyspneu. De huisarts komt vaker en de thuiszorg wordt geïntensiveerd. Na 11 dagen overlijdt hij rustig thuis.

Doodsoorzaak %

alle overledenen 2016

Kanker

32

Hartfalen

26

Psychische stoornissen en ziekten van het zenuwstelsel

14

Longziekten

8

Overig

20

Tabel 1 Doodsoorzaken overledenen in 20164

Achtergrond De palliatieve fase is de fase van het ziekte- en behandelingsproces vanaf het moment dat de levensbedreigende ziekte niet meer reageert op curatieve behandeling. Hij is dus niet voorbehouden aan de laatste levensdagen, de terminale fase. Palliatieve zorg is volgens de WHO een benadering die de kwaliteit van het leven verbetert van patiënten en hun naasten die te maken hebben met een levensbedreigende aandoening, door het voorkomen en verlichten van lijden, door middel van vroegtijdige signalering en zorgvuldige beoordeling en behandeling van pijn en andere problemen van lichamelijke, psychosociale en spirituele aard. Deze definitie impliceert dat palliatieve zorg beduidend meer is dan alleen de zorg voor de somatische aspecten van de ziekte en behandeling.

Deze zorg omvat naast de somatische ook psychologische, sociale en spirituele dimensies. Palliatieve zorg vraagt om een integrale en dus een multidisciplinaire benadering. Meer dan de helft van de patiënten die in aanmerking komen voor palliatieve zorg, heeft een andere aandoening dan kanker. Bij niet-oncologische patiënten blijkt het alleen lastiger om de behoefte aan palliatieve zorg (vroegtijdig) te herkennen, wellicht omdat men er niet gericht naar vraagt.

Epidemiologie In 2016 overleden er bijna 149.000 Nederlanders. Kanker is de meest voorkomende niet-acute doodsoorzaak: in 2016 stierven bijna 47.000 Nederlanders aan deze ziekte.

Chronisch hartfalen, chronische obstructieve longziekten, dementie, een cerebrovasculair accident (na correctie voor acute sterfte) en diabetes mellitus zijn andere, veel voorkomende niet-acute doodsoorzaken (zie ook tabel 1).

Ongeveer 80% van het totaal aantal overlijdens komt voor artsen en verpleegkundigen niet onverwacht. Dat zijn in Nederland ongeveer 119.000 mensen bij wie het aannemelijk is dat enige vorm van palliatieve zorg gewenst zou zijn voorafgaand aan het overlijden. De sterfte aan kanker en andere chronische aandoeningen zal de komende jaren

stijgen met ongeveer 0,7% per jaar als gevolg van de vergrijzing. Mogelijk gevolg daarvan is een toenemende vraag naar palliatieve zorg en tevens een toename van de complexiteit van palliatieve zorg.

Aandoeningen Bij palliatieve zorg wordt nog (te) vaak gedacht aan zorg voor oncologische patiënten, maar er is ook een zeer grote groep patiënten met een niet-oncologische aandoening die tijdens hun ziektetraject behoefte heeft aan palliatieve zorg.

Het gaat dan om patiënten met onder andere: • amyotrofische laterale sclerose (ALS) • chronisch obstructief longlijden (COPD); palliatieve zorg is bij deze categorie patiënten aan de orde bij patiënten met GOLD-stadium 3 en 4 • dementie • chronische hartinsufficiëntie; bij hartfalen NYHAklasse III en IV komt het accent van de behandeling meer op palliatie te liggen • chronische nierinsufficiëntie; van eindstadium nierfalen wordt gesproken wanneer een patiënt stadium V nierfalen (eGFR < 15 ml/min.) heeft • cerebrovasculair accident (CVA); voor palliatieve zorg is aanvankelijk vaak weinig aandacht; de prognose is aanvankelijk nog onzeker en in de acute fase is de hulp meer gericht op stabilisering en levensverlenging Voor de eerste vijf aandoeningen staan richtlijnen beschreven op www.pallialine.nl.

Via http://www.hersenletsel.nl is een handreiking te raadplegen die steun biedt bij de beslissingen over de levenseindezorg voor deze patiëntengroep.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

31

nascholingsartikel

Nazorg

Palliatieve zorg

Figuur 1 Fasen in het palliatieve traject.

Palliatief traject Fasen Palliatieve zorg begint op het moment dat genezing niet (meer) mogelijk is. Voor sommige ziekten, bijvoorbeeld ALS, begint de palliatieve fase op het moment dat de diagnose wordt gesteld. Voor andere ziektes zoals hartfalen, nierfalen en COPD is de scheiding tussen de curatieve c.q. stabiliserende fase en de palliatieve fase niet scherp te maken.

Binnen het palliatieve traject wordt onderscheid gemaakt tussen (figuur 1): • ziektegerichte palliatie: de ziekte wordt actief behandeld met als primair doel de kwaliteit van leven te handhaven of te verbeteren, maar soms ook om het leven te verlengen, • symptoomgerichte palliatie: het verlichten en onder controle houden van de symptomen die het gevolg zijn van de ziekte en/of de behandeling ervan, • palliatie in de stervensfase: hier staat de kwaliteit van sterven centraal, • nazorg: de zorg voor naasten na het overlijden wordt meestal ook gezien als onderdeel van de palliatieve zorg.

De palliatieve fase kan weken tot jaren duren en in de loop van de behandeling verschuift de benadering dus steeds meer van ziektegericht naar symptoomgericht.

Deze verschuiving kan heel snel verlopen, bijvoorbeeld na een acuut CVA wanneer besloten wordt dat ziektegerichte palliatie niet meer zinvol lijkt te zijn. Maar er kan ook sprake zijn van een grote overlap tussen ziektegerichte en symptoomgerichte palliatie zoals bij hartfalen.

Anders dan bijvoorbeeld bij oncologische aandoeningen wordt de ziektegerichte (overwegend medicamenteuze) behandeling vaak tot kort voor het overlijden voortgezet.

Ook in late stadia worden invasieve therapieën voor hartfalen (zoals intraveneuze diuretica en biventriculaire pacemaker) toegepast.

A

korte periode van plotselinge en snelle achteruitgang

specifiek voor het beloop van kanker

overlijden

laag begin van ongeneeslijke kanker

B

A&I ● nummer 4 ● december 2017

vaak enkele jaren, maar achteruitgang meestal in een periode van enkele maanden

Geleidelijke achteruitgang met tussentijdse ernstige episodes

tijd

hoog vaak bij hartfalen en COPD

laag

overlijden soms acute ziekenhuisopnames 2-5 jaar, maar overlijden is meestal plotseling

C

Langdurige, geleidelijke achteruitgang

tijd

hoog vaak kwetsbare ouderen en dementerenden

overlijden

laag kan beginnen met achteruitgang van fysieke vermogens, spraak, cognitieve vermogens

Figuur 2 Ziektetrajecten.

32

tijd gespecialiseerde palliatieve zorg

hoog

functioneren

Symptoomgerichte palliatie

Iedere ziekte kent globaal zijn eigen traject en ook het begin waarop de palliatieve fase kan worden gemarkeerd is anders. Daarbij kunnen drie hoofdgroepen onderscheiden worden (zie figuur 2): • een traject met een min of meer stabiele fase, gevolgd door een relatief korte periode van plotselinge en snelle achteruitgang; dit traject is vrij specifiek voor het verloop van de ziekteperiode bij oncologische patiënten, • een traject met een geleidelijke, maar progressieve achteruitgang, met tussentijdse ernstige episodes van acuut ziek zijn (exacerbaties), zoals bij COPD en hartfalen, • een traject met in tijd moeilijk voorspelbare en langdurige achteruitgang zoals bij hoge ouderdom (frailty of kwetsbaarheid) of bij dementie.

Uiteraard kent dit model ook beperkingen. Er kan een grote variatie zijn in het stadium waarin de patiënt zich bevindt. De progressie van de ziekte is voor ieder verschillend en trajecten kunnen per individu verschillend verlopen.

functioneren

Palliatie in de stervensfase

Ziektegerichte palliatie

Ziektetrajecten in de palliatieve zorg

functioneren

Dood

Voortschrijdende ziekte in de tijd

enigszins variabel - 6 tot 8 jaar

somatisch • pathofysiologisch: het mechanisme dat tot het symptoom leidt • sensorisch: de gewaarwording van het symptoom • functioneel: de gevolgen van het symptoom voor het fysiek functioneren psychologisch • affectief: de emotionele problemen die ontstaan door, samengaan met of van invloed zijn op het symptoom • cognitief: begrip van het symptoom en gedachten hierover sociaal • gedrag en interactie met de eigen omgeving • functionele gevolgen van het niet meer kunnen vervullen van rollen in het eigen sociale systeem existentieel c.q. spiritueel • gedachten, gevoelens en vragen die het symptoom oproept ten aanzien van de persoonlijke zin- en betekenisgeving die verbonden zijn met het ziekteverloop en het levenseinde Tabel 2 Symptoomdimensies

Symptomen Symptoomdimensies Een symptoom is te definiëren als een door de patiënt aangegeven klacht op lichamelijk, psychisch, sociaal en/of existentieel gebied als uiting of gevolg van een onderliggende ziekte. Aan een symptoom zijn een aantal dimensies te onderscheiden die richtinggevend voor de palliatieve zorg kunnen zijn (tabel 2). Zo kan COPD (pathofysiologische dimensie) leiden tot een ernstige mate van ervaren van kortademigheid (sensorische dimensie). De patiënt past zijn lichamelijke activiteiten aan. Dit leidt tot een verandering in de sociale rol van de patiënt en naasten (sociale dimensie). De gedachte te kunnen gaan stikken (cognitieve dimensie) kan aanleiding zijn voor gevoelens van angst (affectieve dimensie).

Het levensbedreigende karakter van het symptoom confronteert de patiënt met het naderende levenseinde (existentiële dimensie).

Prevalentie Patiënten met een niet-oncologische aandoening hebben in de loop van het laatste jaar gemiddeld 7,6 symptomen.

In tabel 3 staat een overzicht van de symptoomprevalentie bij hartfalen, COPD en nierfalen. Bij hartfalen komen kortademigheid (72%), vermoeidheid (69%) en slaapproblemen (45%) het meest voor. Bij patiënten met COPD zijn dat kortademigheid (94%), hoesten (70%), ver-

moeidheid en pijn (beide 68%). Bij deze beide patiëntengroepen is vaak sprake van comorbiditeit. Bij hartfalen is dit zelfs 96% en bij COPD 62%. De symptoomlast is dan groot. Patiënten met nierfalen lijden het meest aan vermoeidheid (82%), jeuk (62%) en oedeem (55%). tabel 3 Symptoommanagement Het reguliere model van klinisch redeneren blijkt in de palliatieve fase niet altijd goed te voldoen. Het ‘palliatief redeneren’ is een methodiek voor symptoommanagement waarbij de methodiek van klinisch redeneren samengaat met een multidimensionele benadering. Bij de keuze voor diagnostiek en behandeling wordt expliciet rekening gehouden met prioriteiten en wensen van de patiënt en met de (soms beperkte) levensverwachting.

De methodiek bestaat uit vier fasen: 1 Breng de problematiek in kaart. Inventariseer prioriteiten van de patiënt, symptoomanalyse, medicatie, levensverwachting, functionele status, mentale, sociale en existentiële status en op indicatie aanvullend onderzoek.

2 Vat problematiek en beleid samen en maak proactief beleid. Benoem problemen en stel werkhypothesen op, maak beleidsafwegingen, stel een behandelplan op (behandeling van de oorzaak, symptomatische behandeling en ondersteunende zorg) en denk toekomstgericht.

3 Maak afspraken over evaluatie van het beleid.

4 Stel het beleid zo nodig bij en blijf evalueren.

Aan de hand van deze vier fasen kunnen de symptoomgerichte richtlijnen (te raadplegen via www.pallialine.nl ) voor symptomen in de palliatieve fase worden toegepast.

Het gaat om 33 richtlijnen waaronder ook richtlijnen die toepasbaar zijn op veel voorkomende symptomen bij niet-oncologische aandoeningen zoals angst, dyspneu, hoesten, jeuk, pijn en slaapproblemen.

Stervensfase De stervensfase is de fase die direct voorafgaat aan het overlijden, de fase waarin de dood zich onafwendbaar aandient. De patiënt zal naar verwachting binnen enkele dagen overlijden. Hoewel er verschil is in het verloop van de functionele achteruitgang vóór de stervensfase, is het verloop van de stervensfase in essentie niet afhankelijk van de onderliggende ziekte. Dit wordt de final common pathway genoemd. Bij patiënten met een chronische ziekte is de dagen voorafgaand aan de dood veelal sprake van een aanvankelijk geleidelijke, maar op enig moment snel toenemende achteruitgang van een of meer van de zes vitale orgaansystemen c.q. organen. Uiteindelijk A&I ● nummer 4 ● december 2017

33

nascholingsartikel

PALLIATIEVE ZORG INDICATOR TOOL (PICT) STAP 1: BEVRAAG Zou ik verbaasd zijn indien deze patiënt zou sterven in de volgende 6-12 maanden? (Neen) STAP 2: ZIJN TWEE OF MEERDERE ALGEMENE KLINISCHE INDICATOREN AANWEZIG? -

Slechte functionele toestand (beperkte zelfzorg; in bed of stoel voor 50% van de dag) of verslechterende functionele toestand Progressief gewichtsverlies (> 10%) over de laatste 6 maanden Twee of meer ongeplande ziekenhuisopnames in de laatste 6 maanden Een nieuwe diagnose van een progressieve levensverkortende diagnose Twee of meer vergevorderde of complexe aandoeningen (polypathologie) Patiënt is in een woon- en zorgcentrum of heeft meer zorg thuis nodig

STAP 3: ZIJN ER TWEE OF MEER ZIEKTEGERELATEERDE INDICATOREN AANWEZIG? Hartaandoening

Respiratoire aandoening

Kanker

- NYHA klasse III/IV hartfalen, ernstige klepziekte, of extensief coronair- veneus lijden - Ademnood of pijn in de borst bij rust of bij minimale inspanning - Persisterende symptomen ondanks optimale therapie - Systolische bloeddruk <100 mm Hg of / en polsslag > 100 - Nierbeperkingen (eGFR<30ml/min) - Cardiale cachexie - Twee of meer acute episodes waarbij intraveneuze behandeling nodig was in de laatste 6 maanden

- Ernstige luchtwegobstructie (FEV1<30%) of restrictief deficiet (vitale capaciteit <60%, transfer factor < 40%) - Voldoet aan criteria voor lange termijn zuurstoftherapie (PaO2<7.3kPa) - Ademnood bij rust of bij minimale inspanning tussen de opstoten - Persisterende ernstige symptomen ondanks optimale therapie - Symptomen van rechter hartfalen - Lage BMI (<21) - Meer spoedopnames (> 3) voor infectueuze opstoten en/of respiratoir falen in het voorbije jaar

- Functionele toestand verslechtert door metastasen en / of co-morbiditeiten - Persisterende symptomen ondanks optimale palliatieve oncologische behandeling of te zwak voor oncologische behandeling Neurologische aandoening

Nierziekte

Leverziekte

Dementie

- Stadium 4 of 5 chronische nierziekte (eGFR < 30ml/min) - Conservatieve nierbehandeling omwille van polipathologie - Verslechtering ondanks nierfunctievervangende therapie met persisterende symptomen en / of verhoogde afhankelijkheid - Niet opstarten van dialyse omwille van mislukken van niertransplantatie - Nieuwe levensverkortende ziekte of nierfalen als een complicatie van een andere ziekte of behandeling

- Gevorderde cirrhose met een of meerdere complicaties: (1) onhandelbare ascites, (2) hepatische encephalopathie, (3) hepatorenaal syndroom, (4) bacteriële peritonitis, (5) herhaalde variceale bloedingen - Serum albumine <25g/l en prothrombine tijd verhoogd of INR verlengd (INR>2) - Hepatocellulair carcinoom - Niet in aanmerking voor levertransplantatie

- Onvermogen om zich te kleden, te stappen of te eten zonder hulp; onvermogen om betekenisvol te communiceren - Verslechtering van eetproblemen (dysfagie of dementiegerelateerd); nood aan gepureerd of zacht voedsel of supplementen - Herhaalde koortsepisodes of infecties; aspiratiepneumonie - Incontinentie voor urine of stoelgang

- Progressieve verslechtering in fysiek en/of cognitief functioneren ondanks optimale therapie - Symptomen die complex zijn en moeilijk te controleren - Spraakproblemen met verhoogde moeilijkheid om te communiceren en/of progressieve dysfasie - Herhaalde aspiratiepneumonie; ademnood of respiratoir falen

Stap 4: Ga na noden van de patiënt en zijn/haar familie voor palliatieve en supportieve zorg na.

Herbekijk de behandeling/medicatie. Plan zorg. Overweeg inclusie van patiënt in palliatief zorgregister.

Officiële versie: Supportive & Palliative Care Indicator Tool (SPICT) – University of Edinburgh & NHS Officiële vertaling naar Nederlands: Federatie Palliatieve Zorg Vlaanderen

Figuur 3 PICT. 34

A&I ● nummer 4 ● december 2017

ontstaat er een cascade van gebeurtenissen die leidt tot de dood.

In de laatste levensdagen is verwardheid en/of onrust bij de helft van de patiënten aanwezig. Kort voor het overlijden is bij de helft tot driekwart van de patiënten sprake van reutelen, en bij een derde van urine-incontinentie.

Vermoeidheid, verlies van eetlust, kortademigheid, pijn, concentratiestoornissen, onrust en urine-incontinentie geven de grootste symptoomlast in de laatste drie dagen van het leven. Juist ook in de stervensfase blijft adequate symptoombestrijding van belang zoals het bestrijden van pijn en dyspneu met opiaten en angst met een benzodiazepine. Daarnaast dient alle niet strikt noodzakelijke medicatie gesaneerd en toediening van vocht en voeding gestopt te worden. Indien het sterven zich aankondigt moet besproken worden wanneer de ICD’s resp. pacemakers uit worden gezet. Bij refractaire symptomen kan (na uitzetten van ICD’s) palliatieve sedatie worden overwogen, want ook bij optimale palliatieve zorg komen situaties voor waarin symptoombestrijding onvoldoende succes heeft.9 Onder palliatieve sedatie wordt verstaan het opzettelijk verlagen van het bewustzijn van een patiënt in de laatste levensfase. Palliatieve sedatie heeft als doel om anderszins onbehandelbaar lijden te verlichten door middel van verlaging van het bewustzijn. Dit lijden komt voort uit refractaire klachten c.q. symptomen, die kunnen bestaan uit verschillende (gecombineerde) dimensies: lichamelijk, psychisch, sociaal en existentieel. Palliatieve sedatie is, in tegenstelling tot euthanasie, niet gericht op het bekorten van het leven. Bij palliatieve sedatie gaat het om een behandeling die een arts kan bieden aan een patiënt, bij euthanasie gaat het om een vraag van een patiënt die een arts kan honoreren.

Besluitvorming in het palliatieve traject Het moment waarop palliatieve zorg start is vaak lastig te bepalen. Dit kan zijn vanaf het moment dat duidelijk wordt dat iemand niet meer kan genezen. De praktijk laat echter zien dat dit moment bij oncologische patiënten duidelijker is dan bij andere chronische ziekten, zoals chronisch obstructief longlijden (COPD) en hartfalen of bij kwetsbare ouderen. Ook bij bijvoorbeeld nierfalen en dementie is dat moment lastiger te benoemen. Het markeringsmoment is vaak minder zichtbaar, omdat het ziektetraject vaak geleidelijk of langdurig is (zie traject B en C in figuur 2).

Om het optimale moment te kiezen kan de ‘surprise question’ worden gesteld: ‘zou ik verbaasd zijn als deze patiënt binnen 12 maanden zou overlijden?’ Een literatuur-

studie liet zien dat deze vraag bij patiënten met nierfalen of kanker kan helpen bij het herkennen van een verhoogd risico op overlijden in het komend jaar, maar de betrouwbaarheid van deze inschatting wisselt sterk. Gegevens bij andere patiëntpopulaties ontbreken. Er is bovendien geen bewijs dat de surprise-vraag kan helpen bij het identificeren van patiënten met palliatieve zorgbehoeften. De surprise-vraag is dan ook alleen te gebruiken om bij zorgverleners het bewustzijn te creëren dat bepaalde patiënten een verhoogd risico hebben om binnen 12 maanden te overlijden. Dit is een signaal om bijtijds met de patiënt in gesprek te gaan over zijn vooruitzichten en zijn wensen en behoeften rond medische behandeling en zorg. Tevens kunnen afspraken gemaakt worden wat nog wel en wat niet meer te doen bij complicaties en verslechtering van de ziekte (advance care planning).

Daarnaast zijn er nog andere voor de praktijk toepasbare tools, zoals de RadPac-indicatoren (RADboud indicators for PAlliative Care Needs). Deze tool helpt de palliatieve patiënten te identificeren bij COPD, hartfalen en maligniteiten.

De Palliatieve Zorg Indicator Tool (PICT, zie ook figuur 3) is bedoeld als een hulpmiddel voor de vroegtijdige herkenning van mensen in een palliatieve zorgfase, zodat de overgang naar vroegtijdige zorgplanning en ondersteunende comfortzorg beter kan verlopen. De PICT is vertaald door de Federatie Palliatieve Zorg Vlaanderen vanuit de Britse ‘Supportive and Palliative Care Indicators Tool’ (SPICT). De PICT wordt gebruikt in het Gold Standards Framework, een nationaal programma in het Verenigd Koninkrijk om op een systematische manier palliatieve zorg aan te bieden aan wie hierbij baat kan hebben. Men heeft dit hulpmiddel gevalideerd bij Schotse patiënten die ongepland gehospitaliseerd werden. Men is nog steeds bezig deze tool verder te evalueren in diverse settings. Zo liet een recente studie in Vlaanderen zien dat PICT nuttig is om de palliatieve patiënten te identificeren (92%) en de ernst van hun noden te evalueren (94%).

De PICT identificeert in eerste instantie de palliatieve patiënt, waarbij de ‘surprise question’ als eerste filter fungeert. Bij stap 2 worden algemene klinische indicatoren als de functionele toestand, gewichtsverlies, ongeplande ziekenhuisopnames, een nieuwe progressieve levensverkortende diagnose, polypathologie en zorgbehoefte uitgevraagd die indicatief zijn voor de palliatieve fase. Voor stap 3 zijn ziektegerelateerde indicatoren beschreven. Wanneer 2 of meer indicatoren aanwezig zijn geeft dit aan dat een andere benadering van zorg gewenst of zelfs noodzakelijk is.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

35

nascholingsartikel

Ook in richtlijnen voor aandoeningen als hartfalen en COPD (te raadplegen via pallialine.nl) worden kenmerken beschreven die behulpzaam kunnen zijn bij het schatten van de levensverwachting.

Communicatie Het gesprek tussen de patiënt en de arts over de laatste fase van het leven begint helaas vaak te laat en levert niet zelden teleurstellingen op, onbegrip en het gevoel te laat te zijn om nog wezenlijke besluiten te kunnen nemen.

Een tijdig gesprek over het naderend overlijden is niet gemakkelijk, maar wel belangrijk. Het voorkomt misverstanden over de hulpverlening bij het sterven. De KNMG biedt artsen en patiënten houvast met een handreiking.

Hierin staan gesprekspunten beschreven zoals te verwachten beloop, mogelijke klachten/complicaties, zorgen van de patiënt, mogelijke en onmogelijke behandelingen, plaats van voorkeur van overlijden, wie de vertegenwoordiger van de patiënt (of case-manager) is als deze niet meer in staat is zijn eigen belangen te behartigen, aanwezigheid en betekenis van wilsverklaring (behandelverbod, levenswensverklaring of euthanasieverklaring) en orgaandonatie.

36

A&I ● nummer 4 ● december 2017

Referenties 1

Spreeuwenberg C, Bakker DJ, Dillmann RJM. Handboek palliatieve zorg.

Houten: Springer, 2016.

2 Wanrooij BS, De Graeff A, Koopmans RTCM, Leget CJ, Prins JB, Vissers KCP, Zuurmond WWA. Palliatieve zorg in de dagelijkse praktijk. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2010.

13 Jansen DJA, Spruit MAS, Wouters EFM, Schols JGMA. Daily symptom burden in end-stage chronic organ failure: a systematic review. Palliative Medicine 2008; 22: 938-48.

17 Janssen DJA, Van den Beuken-van Everdingen MHJ, Schols J. Verrast door de ‘surprise question’. Ned Tijdschr Geneesk 2015, 159: A8427.

23 KNMG. Tijdig spreken over het levenseinde. Utrecht: KNMG; 2011. https:// www.knmg.nl/advies-richtlijnen/dossiers/spreken-over-het-levenseinde.htm Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.a-en-i.nl.

Geen financiële banden, geen belangenverstrengeling.

C. Savelkoul

gezondheid algemeen

Arts-assistent Intensive Care, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede

Dr. D.G. Snijdelaar Anesthesioloog, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede

Dr. G.J.M.W. van Thiel Medisch ethicus, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht

D.H.T. Tjan Anesthesioloog-intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede LEERDOELEN

Na het lezen van dit artikel hebt u inzicht in de overwegingen die relevant zijn voor het handhaven of (deels) opheffen van behandelwensen en -beperkingen in de perioperatieve fase.

Samenvatting Het bespreken en vastleggen van perioperatieve behandelwensen en/of -beperkingen is maatwerk. Het gaat erom een weg te vinden tussen zelfbeschikkingsrecht en proportionele medische zorg. Voorafgaand aan een operatieve procedure dienen afspraken te worden gemaakt over de toepassing van invasieve behandelingen in geval zich complicaties voordoen.

Een nationale richtlijn omtrent deze beslissingen ontbreekt.

TREFWOORDEN

Behandelwensen, behandelbeperkingen, zelfbeschikking, NR-beleid, informed consent, informed refusal, goals of care, surprise question.

Perioperatieve behandelwensen en -beperkingen Inleiding Patiënten hebben recht op passende medische zorg. Het is de taak van artsen om alle reële medische behandelopties aan te bieden en met hen te bespreken. In de electieve situatie worden de voor- en nadelen van verschillende behandelingen tegen elkaar afgewogen en besproken volgens de principes van gezamenlijke besluitvorming. Er kunnen zich echter omstandigheden voordoen waarbij het ongewenst is om de behandeling te continueren of een nieuwe behandeling aan te vangen; daar kunnen afspraken over worden gemaakt en vastgelegd in de vorm van behandelwensen en -beperkingen. Patiënten kunnen verzoeken om hun behandeling te limiteren als een informed refusal, en artsen kunnen in overleg met de patiënt op medische gronden afspraken initiëren en vastleggen.

Hoe wordt met deze afspraken omgegaan in de perioperatieve fase?

Anesthesiologen hebben soms grote moeite met behandelwensen en -beperkingen (bijvoorbeeld een NRbeleid) in de perioperatieve setting. Dit wordt enerzijds veroorzaakt door het feit dat een operatieve ingreep vaak gepaard gaat met verstoringen van de vitale functies, die

voor anesthesiologen meestal goed oplosbaar zijn en mede daarom niet direct als (onderdeel van) een reanimatie worden beleefd. Anderzijds kost het vaak moeite en is het emotioneel zwaar voor het gehele behandelteam om de handen op de rug te houden als een patiënt op de operatiekamer komt te overlijden.1 Omdat een nationale richtlijn omtrent deze beslissingen ontbreekt, willen we in dit artikel inzicht geven in de overwegingen die relevant zijn voor het handhaven of (deels) opheffen van behandelwensen en -beperkingen in de perioperatieve fase.

Behandelwensen en -beperkingen In een gesprek over behandelwensen en -beperkingen wordt vaak afgesproken welke behandeling wel of niet zal worden verricht indien daar een indicatie toe ontstaat.

Veel voorkomende afspraken betreffen reanimatie en (non)invasieve beademing. Deze afspraken kunnen worden uitgebreid met overeenstemming over de toepassing van dialyse, chirurgische interventie, en het toedienen van vasoactieve medicatie, antibiotica of bloedproducten. Een alternatief voor de specificatie per interventie is het maken van afspraken op basis van de zorgintensiteit van bepaalde afdelingen, bijvoorbeeld om A&I ● nummer 4 ● december 2017

37

gezondheid algemeen

Een 91-jarige patiënt met in de voorgeschiedenis een gedilateerde cardiomyopathie en chronisch hartfalen kwam na een val op de Spoedeisende Hulp. Er werd een mediale collumfractuur rechts geconstateerd en vanwege zijn verwondingen werd hij op de Medium Care opgenomen. Bij opname gaf de patiënt aan niet gereanimeerd en niet beademd te willen worden, hetgeen hij reeds met zijn huisarts in een anticiperend besluitvormingsgesprek had besproken. Het behandelteam gaf de voorkeur aan een operatie voor het plaatsen van een kophalsprothese. De patiënt was op dat moment in staat om geïnformeerd te worden en mee te beslissen over de behandelopties.

Een 76-jarige patiënte met COPD GOLD IV en zuurstofgebruik thuis, eindstadium nierinsufficiëntie, atriumfibrilleren en een zeer beperkte inspanningstolerantie (10 meter actieradius) was afgelopen jaar vijf keer opgenomen geweest op de longafdeling vanwege recidiverende COPD-exacerbaties. Er was reeds een niet-reanimerenbeleid (NR-beleid) met haar longarts afgesproken en vastgelegd op medische gronden. Vervolgens werd ze gediagnosticeerd met een coloncarcinoom waarvoor een hemicolectomie de mogelijkheid tot curatie bood. Patiënte twijfelde gezien haar zeer matige conditie of zij deze operatie wilde ondergaan. Ze deelde haar zorgen met de huisarts en het operatieteam. Ze gaf aan geen kasplantje te willen worden en alleen een operatie te willen aangaan als de verwachting zou zijn dat ze haar huidige leven met haar echtgenoot thuis daarna zou kunnen hervatten zonder nieuwe beperkingen.

opname op de Intensive Care of de hartbewaking achterwege te laten.

Men anticipeert met deze afspraken op een situatie die zich misschien nooit zal voordoen. Deze anticiperende beslissingen zijn waardevol voor het medisch beleid wanneer de patiënt in een situatie komt waarin hij niet meer in staat is om zelf (mee) te beslissen. Een wettelijk vertegenwoordiger (verder te noemen naaste) kan informed consent geven namens de patiënt, waarbij diens (veronderstelde) wens richtinggevend is.

Behandelbeperkingen kunnen worden vastgelegd op grond van de wens van de patiënt om een bepaalde behandeling niet te ondergaan uit principiële overwegingen of omdat de behandeling disproportioneel is: de verwachte resultaten wegen niet op tegen de risico’s en 38

A&I ● nummer 4 ● december 2017

belasting van de behandeling of omdat de door de patiënt gewenste resultaten niet meer haalbaar worden geacht.

Iedere patiënt heeft het recht om zijn behandelwens te uiten en moet de kans krijgen om hierover zijn mening te kunnen vormen en uiten.

Het afspreken en vastleggen van een behandelbeperking kan ook door een arts worden geïnitieerd wanneer op medische gronden een bepaalde behandeling medisch niet zinvol of disproportioneel wordt geacht. Bij het zorgvuldig vormen van deze beslissing worden meestal medische collegae betrokken. De arts dient bovendien rekening te houden met het standpunt van de patiënt of zijn naaste hieromtrent. Het bepalen van de proportionaliteit van een behandeling ten opzichte van de mogelijke uitkomsten kan een complexe afweging zijn. Hiervoor moet een optelsom van dynamische factoren worden gemaakt; risicoscores en predictiemodellen zijn behulpzaam en noodzakelijk ter ondersteuning. De aard en het tijdstip van een medische noodsituatie kunnen bovendien meestal niet voorspeld worden. Adequaat prognosticeren is complex voor zorgverleners vanwege de toenemende multimorbiditeit en de heterogeniteit van patiëntenpopulaties.2-6 Het doel van het afspreken van behandelingsbeperkingen is dus het beschermen van de patiënt tegen medisch zinloze, disproportionele en ongewenste zorg.7 In de acute situatie is het bespreken van behandelingsbeperkingen soms niet haalbaar en is het medisch team genoodzaakt direct in te grijpen. Was er meer tijd geweest voor de besluitvorming dan zou achteraf gezien wellicht anders zijn besloten, aangezien een poging tot levensreddende interventies soms verstrekkende gevolgen heeft.

Indien een behandelwens of -beperking wordt besproken, behoort dit in het medisch dossier van de patiënt te worden vermeld, inclusief geldigheidsduur; daarmee wordt evaluatie in de loop van de tijd gestimuleerd. Pas na schriftelijke vastlegging is de afspraak geldig (zie ook artikel 7:454 van het Burgerlijk Wetboek).

Perioperatieve fase: een bijzondere fase?

Als een patiënt een procedure met sedatie of algehele anesthesie ondergaat, rijst de vraag of eerder afgesproken behandelbeperkingen tijdens de perioperatieve periode van kracht moeten blijven. Ondanks preventieve maatregelen en het streven naar een ongecompliceerd beloop kunnen dynamische verstoringen van de vitale functies iatrogeen zijn en daardoor meer reversibel van aard. De vraag is welke beslissingen er moeten worden gemaakt als er zich complicaties voordoen tijdens de procedure.

Gelden eerder afgesproken behandelbeperkingen ook in een perioperatieve situatie of moeten voor deze fase

andere afspraken worden gemaakt? Is het aanvaardbaar om een behandelbeperking te hebben die het medisch team op dat moment weerhoudt van het oplossen van de verstoring, zelfs als die door de behandeling is veroorzaakt?

Dynamisch beloop In de praktijk wordt vaak besloten om de patiënt tijdens een operatie met invasieve procedures en medicatie in leven te houden en te ondersteunen vanuit de gedachte dat voor een dergelijke levensreddende ingreep in het algemeen geen toestemming aan de patiënt hoeft te worden gevraagd. Behandelafspraken dienen echter te worden geëvalueerd indien de conditie van de patiënt zich wijzigt of bij veranderende omstandigheden. De perioperatieve fase onderscheidt zich hierin dat tijdens een operatie interventies plaatsvinden die bijdragen aan een dynamisch beloop waarbij de patiënt uit zijn evenwicht wordt gebracht. Hierop kan worden geanticipeerd door de mogelijkheid vitale orgaanfuncties tijdelijk te ondersteunen. Zowel chirurgische interventies als sedativa en analgetica kunnen leiden tot ademhalingsdepressie en hemodynamische instabiliteit door myocardiale depressie en cardiale ritmestoornissen.8 De oorzaak van een reanimatiesituatie is in de perioperatieve fase daarom vaak anders dan buiten de operatiekamer. Het anesthesiologisch team is bovendien getraind en ervaren in het gecontroleerd opvangen van een verstoord evenwicht.

Daarnaast is iedere operatieve ingreep een weloverwogen procedure: de operatieve risico’s worden vooraf afgewogen ten opzichte van het beoogde gunstige resultaat.

Waar ligt de grens?

Een wens van de patiënt tot behandelbeperking kan het operatieteam daarom voor een medisch-ethisch dilemma plaatsen.9,10 Hierbij speelt een aantal factoren een rol. Ten eerste onduidelijkheid over het beleid als deze wens vooraf niet geëvalueerd of vastgelegd is. Ten tweede een gewetensbezwaar bij de zorgverleners als ze een rol spelen in het ontstaan van het probleem maar het niet mogen oplossen. Ten slotte is het soms lastig te bepalen waar de grens van een reanimatie moet worden getrokken. Vaak wordt perioperatief vasopressie of inotropie toegediend en vindt zo circulatoire resuscitatie plaats. Is deze vorm van resuscitatie vergelijkbaar met een reanimatiesituatie?

Of is dit gerechtvaardigd ondanks een NR-wens?

Gunstiger uitkomst De uitkomst na een geslaagde reanimatie op de behandelof operatiekamer is gunstiger ten opzichte van die na reanimatie buiten de operatiekamer. Recent onderzoek

laat zien dat overleving bij een reanimatie in de perioperatieve setting 35-45% bedraagt tegenover 14% buiten de operatiekamer (zowel binnen als buiten het ziekenhuis).8,11-13 Daarvan herstelt in beide groepen 45-65% zonder ernstige neurologische defecten.14-17 Ook hier geldt: de oorzaken van een reanimatie verschillen per context. Deze bepalen deels de reversibiliteit en hebben daardoor ook hun weerslag op de uitkomsten. De genoemde data kunnen het gevoel om behandelingsbeperkingen in de perioperatieve fase opnieuw te overwegen, ondersteunen vanwege de verhoogde kans op een geslaagd resultaat. Anderzijds dienen zorgverleners zich af te vragen hoe deze cijfers vertaald kunnen worden naar de situatie van een individuele patiënt en hoe die situatie door de patiënt wordt gewaardeerd.

Primum non nocere Een studie in 2012 in de VS met ruim 500 patiënten en meer dan 300 artsen liet zien dat 18% van de anesthesiologen van mening was dat een NR-beleid automatisch perioperatief moest worden opgeheven vanwege een gewetensbezwaar vanuit het principe ‘primum non nocere’.18 Dit staat in tegenstelling tot een eerdere studie in 1994 uit de VS waar 60% van de anesthesiologen aangaf een NR-beleid op te heffen.19 Deze verschuiving doet vermoeden dat de autonomie van de patiënt een steeds belangrijkere rol krijgt. Bovendien vond 92% van de patiënten dat zij behoren te worden geïnformeerd over perioperatieve behandelingsbeperkingen en in de besluitvorming dienden te worden betrokken.18

Oplossingen Als voorafgaande aan de procedure reeds behandelbeperkingen zijn afgesproken, vervallen deze dus niet vanzelfsprekend tijdens een ingreep. Het is daarom belangrijk om voor een procedure met sedatie of algehele anesthesie met de patiënt na te gaan of eerder genomen beslissingen omtrent behandelingenbeperkingen actueel zijn.

Het advies van een aantal internationale anesthesiologenverenigingen is dat een bewuste evaluatie van preoperatieve NR-besluiten wordt aanbevolen en dat dit een gewogen beslissing moet zijn die in overleg met de patiënt moet plaatsvinden.20-22 Ook het advies van de Commissie Medische Ethiek in het UMC Utrecht gaat daarvan uit.23 Dit overleg kan leiden tot één van de volgende scenario’s: a volledig opheffen van de behandelbeperking voor de duur van de ingreep, b aangepaste afspraken over specifieke handelingen die wel of niet worden uitgevoerd tijdens de ingreep, c handhaven van de behandelbeperkingen. De praktijk blijkt echter weerbarstig: deze beleidsoverwegingen vinden vaak niet plaats.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

39

gezondheid algemeen

Naast het voeren van een gesprek dienen behandelbeperkingen meer doelgericht te worden opgesteld, in plaats van op grond van specifieke procedures.24 De uitkomsten en gevolgen voor een patiënt behoren leidend te zijn bij het maken van afspraken, de goals of care. Deze benadering biedt ruimte voor het medisch team om te handelen op medische gronden, beter afgestemd op de onderliggende oorzaak en reversibiliteit van het probleem, en rekening te kunnen houden met de eventuele gevolgen van het handelen. Dit is tevens de basis van advance care planning waarbij zorg beter wordt afgestemd op de doelen van een patiënt. Hierdoor zal de zorg naar verwachting meer aansluiten op de wensen van de patiënt en hem beter voorbereiden op wat mogelijk komen gaat.

gisch spreekuur of op de verpleegafdeling bij opname. De mogelijkheid om behandelbeperkingen op te heffen kan eerst door de chirurg worden besproken in het kader van het besluit om te opereren. Wanneer de patiënt een behandelbeperking perioperatief wenst te handhaven, kan vervolgens de anesthesioloog erbij worden betrokken.

Daarnaast dienen op het preoperatieve spreekuur de gemaakte behandelafspraken te worden geverifieerd aan de hand van het risico op complicaties. Mocht de anesthesioloog risicofactoren signaleren voor een gecompliceerd beloop, dan kan aanvullende diagnostiek of advies worden verzameld om de casus vervolgens voor interprofessioneel overleg aan te dragen.

Bij wie?

Een acuut levensbedreigende situatie biedt meestal zeer beperkte tijd om alle benodigde informatie te vergaren voor het maken van een risico-inschatting, leidend tot het meest passende besluit. Hiervoor is het essentieel om doeltreffend en in korte tijd relevante informatie te verzamelen, waaronder de medische voorgeschiedenis, psychosociale voorgeschiedenis, cognitieve status en ADL-functionaliteit. De naasten van de patiënt en huisarts kunnen hiertoe belangrijke informatiebronnen zijn. Hulp bij beoordeling van deze informatie wordt soms geclassificeerd in scores (Bartel-score, Karnofskyscore, Mini-Mental State Examination etc.).

Een preoperatief interprofessioneel overleg bij hoog-risico (ofwel kwetsbare) patiënten is van grote meerwaarde, ook in de acute fase. Hiervoor is samenwerking nodig. In dit overleg kunnen de chirurg, anesthesioloog, geriater, arts-assistent, verpleegkundige en eventueel de intensivist en andere relevante medisch specialisten samen een preoperatieve risico-inschatting van de mogelijke complicaties maken. Hiervoor zijn predictiescores beschikbaar (o.a. POSSUM,29 POSPOM,30 ACS NSQIP,31 ASA32) die een inschatting maken van het risico op mortaliteit en morbiditeit op basis van de ingreep, leeftijd en comorbiditeit van de patiënt. De uitkomsten van de predictiesores kunnen behulpzaam zijn tijdens het interprofessioneel overleg om de doelen van een ingreep te bepalen en deze zo adequaat mogelijk af te stemmen op de doelen van de patiënt. Bestaat de verwachting dat een patiënt postoperatief op de IC moet worden behandeld, dan dient deze verwachting expliciet te worden uitgesproken door de zorgverleners onderling en tegen de (naasten van) patiënt.

Ook vooraf kunnen grenzen aan een IC-behandeling worden gesteld als de behandeling disproportioneel dreigt te worden ten opzichte van de best haalbare uitkomsten.

De huisarts of specialist ouderengeneeskunde kan eventueel voor deelname aan het overleg worden uitgeno-

Bij iedere patiënt die een operatie ondergaat dient vooraf een codebeleid te worden afgesproken. Idealiter, ook bij de patiënt met een goede uitgangsconditie bij wie de kans op complicaties zeer gering is, wordt kort besproken wat te doen in noodgevallen. Specifiek bij de kwetsbare patiënt bestaat er een hoger risico op complicaties en daarom is het met name bij deze patiënten essentieel om vooraf hierover uitgebreider in gesprek te gaan en anticiperende afspraken te maken ter bescherming van de patiënt.25 Een goede manier om een fragiele patiënt te signaleren is een negatief antwoord op de surprise question: ‘Zou het u verbazen als deze patiënt binnen twaalf maanden kwam te overlijden?’26,27 Diverse studies rapporteerden bij specifieke patiëntenpopulaties (met nierfalen en kanker) een verhoogd risico op overlijden in het komend jaar bij een ontkennend antwoord op de surprise-vraag. Deze vraag is echter niet specifiek gevalideerd voor de perioperatieve context, maar kan wel een trigger zijn.28 Hij doet beseffen dat bepaalde patiënten een verhoogd risico hebben om binnen één jaar te overlijden. Deze methode is daarom een relatief laagdrempelige manier om fragiele patiënten te signaleren.

Door wie?

Overigens roept dit onmiddellijk de vraag op wiens verantwoordelijkheid het is om het perioperatieve behandelbeleid te bespreken en vast te leggen. Is de chirurg of de anesthesioloog hiervoor verantwoordelijk of is het aan hen beiden? De gezamenlijke verantwoordelijkheid lijkt het meest gepast, met de chirurg als hoofdbehandelaar en de anesthesioloog als consulent vanuit zijn expertise op het gebied van het herkennen en behandelen van vitaal bedreigde patiënten. In de praktijk betekent dit dat patiënten voorafgaand aan een operatie standaard gevraagd wordt naar behandelafspraken op het chirur40

A&I ● nummer 4 ● december 2017

Preoperatief interprofessioneel overleg

ELECTIEVE ZORG

Electieve patiënt

Perioperatief: beperkingen?

Geen beperkingen

Behandelwensen bespreken

Aangepaste beperkingen

Geen beperkingen

Beperkingen ongewijzigd

Figuur 1 Stroomschema voor het optimaliseren van behandelwensen in de electieve zorg.

SPOEDZORG

Acute patiënt

Zeer acuut

Sub acuut

Beoordeel risico (pospom, asa)

Volg electieve stoomschema *

Geen beperkingen

Geen beperkingen

Perioperatief mdo

Vooraf bepaalde beperkingen

Geen operatie, palliatieve zorg

* bij twijfel advies medebehandelaar of intensivist

Figuur 2 Stroomschema voor het optimaliseren van behandelwensen in de spoedzorg.

digd. Bij voorkeur is de patiënt of zijn naaste bij dit interprofessionele overleg aanwezig. Aan de hand van het overleg kan de hoofdbehandelaar in gesprek gaan met de patiënt en zijn naasten om de verwachtingen en het advies te bespreken en eventueel kunnen er perioperatieve behandelingsbeperkingen worden vastgelegd. Door vervolgens in gesprek te blijven en evaluatiemomenten in te plannen, kunnen doelen en behandelwensen gaandeweg worden bijgesteld.

Er moet onderscheid worden gemaakt tussen de electieve procedure en de noodzaak tot acuut ingrijpen, gestructureerd in stroomschema’s (figuur 1 en 2).

Stappenplan voor perioperatieve behandelingsbeperkingen Om meer helderheid te creëren omtrent behandelafspraken in de perioperatieve fase zou het volgende stappenplan kunnen worden gehanteerd: 1 Exploreer de behandelwens van de patiënt bij voorkeur in alle rust: op de polikliniek van de chirurg/hoofdbehandelaar of tijdens het preoperatieve spreekuur. In een acute situatie bij voorkeur op de verpleegafdeling en anders op de Spoedeisende Hulp.

2 Bespreek bij hoogrisicopatiënten interprofessioneel (chirurg, anesthesioloog, geriater, arts-assistent, verpleegkundige, eventueel intensivist, andere medisch specialisten) wat de verwachtingen zijn ten aanzien van de ingreep en de uitkomsten. Overleg of er een indicatie bestaat voor het afspreken van behandelingsbeperkingen op medische gronden.

3 Bespreek met de patiënt en zijn/haar naaste ten aanzien van het behandelplan: • het interprofessionele advies • de verwachtingen • de (on)mogelijkheden • indien een behandelbeperking wordt teruggedraaid: gedurende welke periode • het postoperatieve beleid, bijvoorbeeld PACU, wel of geen IC-behandeling 4 Indien een patiënt in een electieve situatie aangeeft niet te willen worden gereanimeerd en u kunt niet aan dit verzoek voldoen, verwijs de patiënt naar een andere collega.*

Conclusie Het bespreken en vastleggen van perioperatieve behandelwensen en/of -beperkingen vergt maatwerk en er dient een weloverwogen balans te worden geborgd tussen het zelfbeschikkingsrecht van de patiënt en het leveren van proportionele medische zorg in lijn met de professionele standaard. Met alle patiënten die een operatieve procedure ondergaan dient vooraf een gesprek plaats te vinden waarin afspraken worden gemaakt over de toepassing van invasieve behandelingen ingeval zich complicaties voordoen.

Referenties 1. Corté I, Scheffer GJ, Snijdelaar DG. Not to be resuscitated. In: Snijdelaar DG, Kalkman CJ, Klimek M, Scheffer GJ, red. Probleemgeoriënteerd denken in de anesthesiologie. Utrecht: Tijdstroom, 2016; 401-8.

2. Poses RM, Bekes C, Copare FJ, Scott WE. The answer to ‘What are my chances, doctor?’ depends on whom is asked: prognostic disagreement and inaccuracy for critically ill patients. Crit Care Med 1989; 17: 827-33.

3. Christakis N. Death foretold. Prophecy and prognosis in medical care. Chicago: University of Chicago Press, 1999.

4. Christakis NA, Iwashyna TJ. Attitude and self-reported practice regarding prognostication in a national sample of internists. Arch Intern Med 1998; 158(21): 2389-95.

5. Detsky ME, Harhay MO, Bayard DF, Delman AM, Buehler AE, Kent SA, et al.

Discriminative accuracy of physician and nurse predictions for survival and functional outcomes 6 months after an ICU admission. JAMA 2017; 317(21): 2187-95.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.a-en-i.nl.

Geen financiële banden, geen belangenverstrengeling.

*

In een spoedsituatie is het soms niet mogelijk om een collega in te schakelen en mag er acute zorg worden verleend indien het afzien hiervan gewetensbezwaar oplevert bij het behandelend team.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

41

Dr. M. Niesters

casuïstiek

Aios Anesthesiologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Prof. dr. A. Dahan Anesthesioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Samenvatting Opiaat-geïnduceerde hyperalgesie (opioid-induced hyperalgesia, OIH)

LEERDOELEN

kenmerkt zich door een verhoging van de pijngevoeligheid in combina-

Na het lezen van dit artikel bent u bekend met het begrip opiaat-geïnduceerde hyperalgesie. U weet hoe u dit fenomeen klinisch moet herkennen en eventueel behandelen. Daarnaast kunt u de klinische relevantie van opiaat-geïnduceerde hyperalgesie inschatten en bent u bekend met de zekerheden en onzekerheden omtrent dit fenomeen.

tie met een toename van wijdverspreide of lokale pijn tijdens behande-

TREFWOORDEN

Opiaten, hyperalgesie, opiaat-geïnduceerde hyperalgesie, tolerantie, chronische pijn, postoperatieve pijn, postoperatieve opiaatconsumptie.

ling met opiaten die afneemt na dosisreductie. De diagnose is klinisch niet eenvoudig te stellen, waardoor de incidentie van OIH onbekend is. Onderzoek in diermodellen toont aan dat alle opiaten OIH kunnen induceren. Ook bij de mens lijkt dit het geval te zijn, maar in klinische en experimentele studies is er een oververtegenwoordiging van onderzoek met remifentanil. De klinische relevantie van OIH is niet helemaal duidelijk. Wat wel opvalt is dat een hoge peroperatieve opiaatdosering resulteert in hoge postoperatieve pijnscores en een hoge postoperatieve opiaatconsumptie. Verder onderzoek is nodig om de prevalentie en de klinische relevantie van OIH beter in kaart te brengen.

Opiaat-geïnduceerde hyperalgesie Casus Een 66-jarige vrouw van 70 kg met een blanco voorgeschiedenis ondergaat laparoscopische colorectale chirurgie in verband met een rectumcarcinoom. Zij wordt onder anesthesie gebracht met propofol, sufentanil en rocuronium en probleemloos geïntubeerd. Als onderhoudsmedicatie wordt gekozen voor een combinatie van continue propofolinfusie met sufentanilbolussen.

Na CO2-insufflatie van de buik ontstaat hypertensie die aanvankelijk wordt behandeld met extra toediening van sufentanil, maar gezien het geringe effect hiervan wordt vervolgens gestart met een continue remifentanilinfusie, waarop de hemodynamische situatie stabiliseert. Voor de behandeling van de postoperatieve pijn wordt een uur voor het einde van de ingreep 0,2 mg/kg intraveneus morfine toegediend. De ingreep verloopt moeizaam en duurt ca.

6 uur. De patiënt krijgt tijdens de ingreep 7,1 mg/kg per uur propofol, 0,29 μg/kg per uur sufentanil en 22,8 μg/kg per uur remifentanil toegediend. Aan het einde van de ingreep 42

A&I ● nummer 4 ● december 2017

wordt de patiënte zonder problemen gedetubeerd. In de PACU is ze onrustig en klaagt ze over veel pijn (pijnscore 8).

Zou hier sprake kunnen zijn van opiaat-geïnduceerde hyperalgesie?

Definitie en diagnose Opiaten worden wereldwijd veelvoudig gebruikt voor de behandeling van zowel acute als chronische matige tot ernstige pijn. Naast het gewenste pijnstillende effect hebben opiaten ook nadelige effecten; de bekendste zijn respiratoire depressie en gastro-intestinale bijwerkingen.

Minder bekend is het fenomeen aangeduid als opiaatgeïnduceerde hyperalgesie (opioid-induced hyperalgesie, OIH).1,2 Hyperalgesie wordt gedefinieerd als een toestand van verhoogde pijngevoeligheid, waarbij een pijnlijke prikkel als extra pijnlijk wordt ervaren. Opiaten kunnen een zodanige verandering in de pijngevoeligheid induceren dat patiënten tijdens een stabiele behandeling met een opiaat in plaats van een pijnstillend effect een paradoxale toename van pijn ervaren. Deze pijn kan zowel de

opiaat-geïnduceerde hyperalgesie

tolerantie

verhoogde pijngevoeligheid

pijnstillend effect vermindert over de tijd

meestal meer diffuse, wijdverspreide pijn en niet alleen gelokaliseerd op originele locatie

pijn blijft gelokaliseerd op originele plaats

verergering van de pijnklachten na dosisescalatie

verbetering van pijnklachten na dosisescalatie

Tabel 1 Symptomen die kunnen helpen om onderscheid te maken tussen opiaat-geïnduceerde hyperalgesie en tolerantie

originele pijn zijn waar de behandeling met opiaten initieel voor is gestart, maar ook een meer diffuse pijn vanuit een andere locatie. OIH kenmerkt zich verder door een toename van pijn bij escalatie van de opiaatdosis en een afname van pijn bij dosisreductie.1-3 Het is belangrijk onderscheid te maken tussen OIH en opiaattolerantie waarbij geen verandering in de pijngevoeligheid plaatsvindt maar de analgetische respons op eenzelfde dosis opiaat afneemt. Dosisescalatie is in dit geval wél zinvol en zal een toename van het pijnstillend effect geven.3,4 Klinisch is het niet eenvoudig een onderscheid te maken tussen OIH en tolerantie, omdat beide fenomenen worden gekenmerkt door een verergering van pijnklachten tijdens de opiaatbehandeling. Tabel 1 geeft een overzicht van de klinische symptomen die kunnen helpen om een onderscheid te maken tussen OIH en opiaattolerantie.4 De belangrijkste onderscheidende factor is de veranderde pijngevoeligheid die wordt waargenomen in het geval van hyperalgesie. Deze verandering in pijngevoeligheid kan klinisch worden getest door de pijndrempel voor en tijdens de behandeling met opiaten te bepalen, maar dat is een tijdrovende (en vaak onbekende) procedure die in de praktijk vrijwel nooit wordt toegepast. In de literatuur zijn daarom diagnostische criteria ontwikkeld waarmee de diagnose OIH kan worden vastgesteld op basis van een aantal klinische kenmerken zonder de noodzaak om een verandering in de pijngevoeligheid vast te stellen (zie tabel 2).3,4

Pathofysiologie Het pathofysiologisch mechanisme van OIH is voornamelijk onderzocht in dierexperimentele studies. Voor vrijwel alle opiaten is in diermodellen aangetoond dat zowel acute als chronische blootstelling resulteert in hyperalgesie. Meerdere mechanismen voor het ontstaan van OIH zijn beschreven.4,5 Ten eerste veroorzaken opiaten neuro-excitatie door de remming van de heropname van glutamaat met als gevolg een toename van de concentratie van glutamaat in de synaptische spleet.

Hierdoor wordt de excitatoire N-methyl-D-aspartaat

verergering van de pijnklachten tijdens behandeling met opiaten geen aanwijzingen voor progressie van onderliggende ziekte geen aanwijzingen voor tolerantie (klinisch testen door een adequate rescue dosis) afname van klachten bij dosisreductie geen aanwijzingen voor verslavingsgedrag of onttrekkingsverschijnselen Tabel 2 Voorgestelde klinische criteria om de diagnose OIH te kunnen stellen

(NMDA-) receptor geactiveerd en ontstaat een toename van het aantal NMDA-receptoren. Tevens is er directe activatie van astrocyten en gliacellen (de immuuncellen van het ruggenmerg) waardoor een chronische staat van neuro-inflammatie ontstaat (figuur 1). Deze mechanismen zorgen voor hyperexcitatie van het centraal zenuwstelsel (centrale sensitisatie) waardoor de centrale verwerking van pijnsignalen verandert. Deze veranderingen resulteren uiteindelijk in een verhoging van de pijngevoeligheid.

Andere mechanismen die mogelijk betrokken zijn bij het ontstaan van OIH zijn veranderingen van het endogene pijnstillingssysteem waardoor de endogene pijnstilling minder effectief wordt, en genetische variaties in genen betrokken bij de pijnbeleving (zoals bv. de μ-opiaatreceptor) die de pijnbeleving negatief beïnvloeden.

In de klinische setting is nog onduidelijk wat de precieze oorzaak voor de ontwikkeling van OIH is, hoe vaak OIH voorkomt en welke patiënten gevoelig zijn voor de ontwikkeling van OIH. Wat opvalt is dat de neurofysiologische veranderingen die optreden in dieren met OIH veel gelijkenis vertonen met diermodellen van chronische, neuropathische pijn. Mogelijk hebben patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van chronische, neuropathische pijn ook een verhoogde kans op het ontwikkelen van OIH. A&I ● nummer 4 ● december 2017

43

casuïstiek

OIH

presynaptisch neuron

perifere sensitisatie

morfine

morfine

Glutransporter Glureceptor Glutransporter pro-inflammatoire cytokines chemokines, ATP

astrocyt

microglia

P65 JNK glutamaat

reactieve astrocyt

Glureceptor

geactieveerde microglia

Ca2+

centrale sensitisatie

morfine

morfine

OIH

postsynaptisch neuron

Figuur 1 Schematisch overzicht van het onderliggende mechanisme van opiaat geinduceerde hyperalgesie. Morfine activeert neuronen, astrocyten en microglia cellen door remming van de heropname van glutamaat. Hierdoor vindt productie van pro-inflammatoire moleculen plaats zoals cytokines en chemokines waardoor een chronische staat van neuroinflammatie ontstaat.5

Is er bewijs voor het bestaan van OIH bij de mens?

Alhoewel het bestaan van OIH in diermodellen al jaren bekend was, is pas na de introductie van remifentanil onderzoek naar OIH bij de mens serieus toegenomen.

Het viel clinici op dat patiënten die peroperatief werden behandeld met het potente opiaat remifentanil postoperatief meer pijn aangaven en een hoge postoperatieve opiaatbehoefte hadden. Door de soms zeer hoge doseringen remifentanil die peroperatief werden toegediend ontstond de gedachte dat opiaten ook bij de mens hyperalgesie zouden kunnen veroorzaken.

Het meest directe bewijs voor OIH komt van studies onder gezonde vrijwilligers. Meerdere studies hebben aangetoond dat remifentanil al na kortdurende toediening (30-60 minuten) een verhoogde pijngevoeligheid en een uitbreiding van een experimenteel aangebrachte hyperalgetische zone (secundaire hyperalgesie) induceert.1-4 Omdat in deze studies de pijngevoeligheid voor en na toediening van remifentanil werd bepaald, kan met zekerheid worden vastgesteld dat er inderdaad sprake is van hyperalgesie. De vertaling naar de klinische praktijk is echter niet eenvoudig, aangezien dit hyperalgetisch effect van toepassing is op experimenteel toegediende pijnprikkels en niet op spontane pijn waarmee patiënten zich presenteren.

44

A&I ● nummer 4 ● december 2017

Postoperatieve patiënten De meeste klinische studies zijn verricht bij postoperatieve patiënten. Een meta-analyse van Fletcher et al. liet zien dat patiënten die peroperatief een hoge dosis opiaat kregen toegediend hogere postoperatieve pijnscores en een hogere postoperatieve opiaatbehoefte hadden in de eerste 24 uur na de ingreep, in vergelijking met een referentiegroep waarin een lagere dosis opiaat of een placebo werd toegediend.6 De meta-analyse had een overrepresentatie van studies waarbij remifentanil als peroperatief opiaat werd toegepast, maar ook de geïncludeerde studies waarbij fentanyl en sufentanil werd toegediend toonden een toename van de postoperatieve pijnscores en opiaatbehoefte bij hogere peroperatieve doseringen. Slechts in een minderheid van de geïncludeerde studies werd de aanwezigheid van hyperalgesie concreet bevestigd door een test naar de veranderde pijngevoeligheid.

Het blijft daarom lastig om met zekerheid vast te stellen of er werkelijk sprake is van OIH of dat een proces van opiaattolerantie een rol gespeeld heeft in de toename van pijnscores en opiaatbehoefte. Feit blijft dat naarmate de toegediende peroperatieve opiaatdosering (onafhankelijk van het soort opiaat) hoger is de kans op hogere postoperatieve pijnscores en opiaatbehoefte toeneemt.

Niet alle studies waarin peroperatief remifentanil werd toegediend toonden een verhoogde postoperatieve pijnscore en opiaatbehoefte. Een verklaring hiervoor werd gevonden in de cumulatieve remifentanildosis. De kans op een veranderde postoperatieve pijnbeleving en opiaatbehoefte is klein wanneer de cumulatief toegediende remifentanildosis minder is dan 50 μg/kg.7 Patiënten met chronische pijn en chronisch opiaatgebruik Bij patiënten met chronische pijn en chronisch opiaatgebruik is er minder bewijs dat opiaten de pijnbeleving negatief beïnvloeden. Casuïstiek van patiënten met kankerpijn die na opiaatdosisescalatie symptomen van hyperalgesie vertonen, laat meestal zien dat het afbouwen van het opiaatgebruik resulteert in afname van de pijnklachten.3 In een kleine studie bij patiënten met chronische lagerugpijn bleek de pijngevoeligheid toegenomen na een oxycodonbehandeling van 1 maand.8 Ten slotte, in een studie bij patiënten die een electieve orthopedische ingreep ondergingen werden de preoperatieve pijngevoeligheid, de postoperatieve pijn en de postoperatieve opiaatbehoefte vergeleken tussen een groep patiënten die chronisch opiaten gebruikten en een opiaat-naïeve groep. De patiënten met chronisch opiaatgebruik hadden preoperatief een verhoogde pijngevoeligheid, hogere postoperatieve pijnscores en een toegenomen cumulatief opiaatgebruik in de eerste 72 uur na de ingreep.9 Zoals eerder gemeld is de aanwezigheid van opiaat-geïnduceerde hyperalgesie in de praktijk lastig vast te stellen omdat de pijngevoeligheid vóór behandeling niet wordt bepaald en de diagnose op basis van alleen klinische gronden (volgens tabel 2) niet eenvoudig te stellen is. Het is dan ook onduidelijk hoe groot het probleem van OIH in de klinische praktijk is.

Behandeling Wanneer OIH wordt vermoed is de enige adequate behandeling reductie van het opiaatgebruik. In de literatuur zijn er aanwijzingen dat medicamenteuze behandeling toegepast kan worden om de mate van OIH te verlagen, bijvoorbeeld wanneer peroperatief hoge dosis opiaten noodzakelijk zijn. De meest onderzochte medicamenteuze behandeling voor OIH is ketamine. In diermodellen en humane studies is aangetoond dat ketamine OIH vermindert en de postoperatieve pijnscores en opiaatbehoefte verlaagt.1,4 Deze bevindingen komen overeen met de theorie dat de NMDA-receptor een belangrijke rol speelt in het ontstaan en onderhouden van OIH.

In hoeverre ketamine daadwerkelijk het mechanisme dat verantwoordelijk is voor het optreden van OIH antagoneert, is onduidelijk. Mogelijk speelt het intrinsieke pijnstillende effect van ketamine ook een rol bij de afname van de pijngevoeligheid en de verminderde postoperatieve opiaatconsumptie. Andere (experimentele) medicamenten die hyperalgesie remmen zijn tricyclische antidepressiva en anti-epileptica zoals gabapentine en pregabaline.1,4 Deze middelen worden toegepast bij de behandeling van neuropathische pijn en werden onderzocht omdat de pathofysiologie van OIH en die van neuropathische pijn belangrijke overeenkomsten vertonen (zoals centrale sensitisatie, centrale inflammatie en verminderde endogene pijnstilling). Voor zowel gabapentine als pregabaline geldt dat wanneer zij perioperatief worden toegepast de postoperatieve pijnscores en opiaatconsumptie afnemen, maar ook voor deze middelen geldt dat de directe relatie met OIH niet helemaal duidelijk is en verder onderzocht moet worden.

Conclusie Opiaat-geïnduceerde hyperalgesie is een fenomeen dat kan optreden na acuut en chronisch opiaatgebruik. Het wordt gekenmerkt door een toegenomen pijngevoeligheid van lokale en/of wijdverspreide pijn die afneemt na dosisreductie. De prevalentie in de praktijk en de klinische impact van OIH zijn voor zowel perioperatieve patiënten als patiënten met chronische pijn onduidelijk en lastig te onderzoeken. Wel lijkt er een causaal verband te bestaan tussen de toegediende peroperatieve opiaatdosering en de hoogte van postoperatieve pijnscores en opiaatconsumptie. Verder onderzoek is nodig om de prevalentie en de klinische relevantie van OIH beter in kaart te brengen.

Referenties 1. Chu LF, Angst MS, Clark D. Opioid-induced hyperalgesia in humans: molecular mechanisms and clinical considerations. Clin J Pain 2008; 24(6): 479-96.

2. Angst MS, Clark JD. Opioid-induced hyperalgesia: a qualitative systemic review. Anesthesiology 2006; 104: 570-87.

3. Eisenberg E, Suzan E, Pud D. Opioid-induced hyperalgesia: A real clinical problem or just an experimental phenomenon? J Pain Sym Man 2015; 49(3): 632-36.

4. Arout CA, Edens E, Petrakis IL, Sofuoglu. Targeting opioid-induced hyperalgesia in clinical treatment: neurobiological considerations. CBS drugs 2015; 29: 465-86.

5. Roeckel L, Le Coz G, Gavériaux-Ruff C, Simonin F. Opioid-induced hyperalgesia: cellular and molecular mechanisms. Neuroscience 2016; 338: 160-82.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.a-en-i.nl.

M. Niesters: geen financiële banden, geen belangenverstrengeling. A. Dahan: sponsoring van onderzoek en/of vergoeding voor het verlenen van advies en/of vergoeding voor het geven van een lezing van Eurocept, Grünenthal, Medasense, Medtronic en MSD.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

45

N. Tajaâte

hoofdartikel

Arts-assistent in opleiding tot anesthesioloog, MUMC+, Maastricht

Prof. dr. W.N.K.A. van Mook Internist-intensivist, directeur medische vervolgopleidingen, MUMC+, Maastricht

Prof. dr. M.H.J. van den Beuken-van Everdingen Internist/consulent palliatieve zorg, Expertisecentrum Palliatieve Zorg Maastricht, MUMC+, Maastricht LEERDOELEN

Na bestuderen van dit artikel hebt u inzicht in de palliatieve zorg in Nederland zoals die op dit moment geregeld is. U kent de voorwaarden, mogelijkheden en valkuilen voor thuis overlijden na IC-opname.

Samenvatting Het komt voor dat IC-patiënten graag thuis willen overlijden. Dit is zeker geen dagelijkse praktijk, maar het verzoek wordt ook in Nederland met enige regelmaat gehonoreerd. Aan de hand van een casus worden de mogelijkheden en voorwaarden besproken

TREFWOORDEN

van een overplaatsing naar huis. Het is een uitdaging met hinder-

Palliatieve zorg, intensive care, IC, transport, end of life, thuis overlijden.

nissen bij een ontbrekend specifiek juridisch kader waarmee de patiënt, zijn naasten en de zorgverleners te maken krijgen.

‘Ik wil graag thuis doodgaan’ Mogelijkheden en valkuilen Every day is a journey, and the journey itself is home (Matsuo Basho, Japanse dichter)

Inleiding Sinds 1996 is palliatieve zorg een specifiek onderdeel van het beleid van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS). Van recente datum is het Nationaal Programma Palliatieve zorg (NPPZ) waarvoor van 2015 tot 2020 8,5 miljoen euro per jaar beschikbaar is.

Het NPPZ draagt bij aan de doelstelling van het ministerie van VWS voor 2020: iedere burger is, wanneer dat aan de orde is, verzekerd van goede palliatieve zorg op de juiste plaats, op het juiste moment en met de juiste zorg en ondersteuning.1 Palliatieve zorg in Nederland is over het algemeen goed beschikbaar en de meeste mensen zijn tevreden over de zorg en de ondersteuning die ze aan het einde van hun 46

A&I ● nummer 4 ● december 2017

leven krijgen. In internationale vergelijkingen behoort Nederland tot de top 10.1 Maar dit betekent niet dat we er al zijn: er zijn mogelijkheden om de kwaliteit van de palliatieve zorg te verbeteren door de zorg rond de patiënt anders te organiseren. Er zijn nog te veel ‘bijzondere groepen’ voor wie de palliatieve zorg verbeterd kan worden. Een van deze groepen bestaat uit patiënten die zijn opgenomen op een IC-afdeling die thuis willen overlijden.

In mei 2015 publiceerde De Telegraaf al een artikel over het thuis overlijden van patiënten nadat ze op een IC opgenomen zijn geweest. ‘Het Westfriesgasthuis in Hoorn biedt ongeneeslijk zieke patiënten die op de intensive care zijn opgenomen sinds kort de mogelijkheid aan, om thuis, in hun eigen vertrouwde omgeving te sterven.’2 Samen met de huisartsen in de omgeving werd een protocol opgesteld dat het mogelijk maakte om

Voorbereidende fase

Uitvoerende fase Dag van overplaatsing

Palliatief beleid

Wens patiënt of familie om thuis te overlijden

nee

Geen overplaatsing naar huis

nee

patiënt voorwaarden: • Transportabel?

• Verwachte duur tot overlijden

nee

nee

nee

nee

Zorgvoorwaarden: • Mantelzorg voorbereid?

• Huisarts en thuiszorg bereid tot overname?

• IC begeleiding bij transport?

• Begeleiding palliatief team?

• Overlegmogelijkheid na overplaatsing? ja

ja Randvoorwaarden: • Logistiek IS toereikend?

• Materialen beschikbaar?

• Thuissituatie geschikt?

• Tijdstip overplaatsing haalbaar?

• Juridisch en financieel gedekt?

Patiënt voorwaarden: • Transportabel?

• Verwachte duur tot overlijden acceptabel? ja

ja Zorgvoorwaarden: • Geschikte mantelzorg?

• Huisarts en thuiszorg bereid tot overname?

• IC begeleiding bij transport?

• Begeleiding palliatief team?

• Overlegmogelijkheid na overplaatsing?

Wens nog altijd aanwezig? ja

ja

nee

ja Overplaatsing voorbereiden

nee

Randvoorwaarden: • Logistiek IC geregeld?

• Materialen geleverd?

• Thuissituatie voorbereid?

• Tijdstip overplaatsing gepland?

• Juridisch en financieel gedekt? ja Overplaatsing

Figuur 1 Voorstel voor een richtlijn voor de overplaatsing van de IC naar huis van patiënten die een korte levensverwachting hebben, palliatief worden behandeld en thuis willen overlijden.3

patiënten binnen een dag na het verzoek om thuis te sterven te helpen bij het realiseren van deze wens. Ook in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde is dat jaar een artikel verschenen over het verzoek van terminale patiënten op een IC-afdeling om thuis te overlijden, en over de problemen die dergelijke verzoeken met zich meebrengen.3

Palliatieve zorg: definitie De WHO heeft in 2002 de definitie van palliatieve zorg vernieuwd. Palliatieve zorg is een benadering die de kwaliteit van het leven verbetert van patiënten en hun naasten die te maken hebben met een levensbedreigende aandoening, door het voorkomen en verlichten van lijden, door middel van vroegtijdige signalering en zorgvuldige beoordeling en behandeling van pijn en andere problemen van lichamelijke, psychosociale en spirituele aard.4 De volgende voorwaarden worden daarvoor gedefinieerd: – Niet de genezing van de patiënt is het doel, maar een zo hoog mogelijke kwaliteit van leven, waardoor het ziekteverloop mogelijk positief beïnvloed kan worden.

– De dood is een normaal, natuurlijk proces, dat niet vertraagd of versneld wordt.

– Er is aandacht voor lichamelijke en psychische klachten.

– De psychologische en spirituele aspecten in de zorg worden geïntegreerd benaderd.

– Er is emotionele ondersteuning voor de patiënt en zijn naasten om zo actief mogelijk te leven.

– Er is emotionele ondersteuning voor de naasten om te leren omgaan met de ziekte van de patiënt en met eigen rouwgevoelens. Indien nodig wordt vanuit een team zorgverleners gewerkt, zodat aan alle noden van patiënten en naasten tegemoet kan worden gekomen, zo nodig ook na het overlijden van de patiënt.

Bij patiënten die na een IC-opname thuis zullen overlijden is er behoefte aan palliatieve terminale zorg.

In dit artikel geven wij een overzicht van de stand van zaken in Nederland met betrekking tot het thuis overlijden van IC-patiënten. Hoe vaak komt het voor dat patiënten en/of familie dit verzoek uiten? Is het momenteel in meer ziekenhuizen mogelijk om gehoor te geven aan een dergelijk verzoek? Tegen welke logistieke problemen lopen patiënten, familie, medici, verpleegkundigen en andere betrokkenen aan bij het realiseren van deze laatste wens? En wat moet en kan er nog gedaan worden om de laatste momenten van het leven van een A&I ● nummer 4 ● december 2017

47

hoofdartikel

patiënt thuis te laten doorbrengen? We zullen dit illustreren aan de hand van een casus uit onze eigen praktijk, een casus waarin de wens daadwerkelijk gehonoreerd werd.

Deze casus is eerder beschreven in het NTvG in 2015.4 Sindsdien hebben wij geen verzoek meer gehad van patiënten om thuis te overlijden.

Casus Een 82-jarige man werd op de IC opgenomen met een exacerbatie van COPD. De voorgeschiedenis vermeldde ernstig COPD, waarvoor hij thuis zuurstof gebruikte.

Hij werd behandeld met vernevelingen, prednison en breedspectrumantibiotica. Ondanks deze behandeling en non-invasieve beademing verslechterde het klinisch beeld.

Patiënt werd geïntubeerd en invasief beademd. Omdat een moeizaam ontwenningstraject van de beademing te voorzien was, werd een tracheostoma geplaatst. Na twee weken verslechterde patiënt door een aspiratiepneumonie, waarvoor hij opnieuw met breedspectrumantibiotica werd behandeld. Ondanks de adequate behandeling lukte het daarna niet om de beademingsvoorwaarden verder af te bouwen. Omdat er geen vooruitgang was op pulmonaal gebied en de oorzaak van de pulmonale problemen onomkeerbaar was, werd – mede gezien de voorgeschiedenis – na drie weken besloten de behandeling te staken.

Patiënt was helder en adequaat en gaf aan thuis te willen sterven. Zijn nadrukkelijke wens werd multidisciplinair besproken en bleek haalbaar. De volgende dag werd hij met een mobiel beademingstoestel onder begeleiding van een intensivist, een intensivist in opleiding en een IC-verpleegkundige met de ambulance naar zijn wooncentrum gebracht. Na een bezoek aan de kapel in het wooncentrum werd hij naar zijn eigen appartement verplaatst. Hier werd een afscheidsdienst gehouden. Nadat alle naasten afscheid hadden genomen, gaf hij aan dat de beademing gestaakt kon worden. Het beademingstoestel werd losgekoppeld en er werd begonnen met palliatieve sedatie. Na ongeveer twee uur overleed hij rustig in het bijzijn van zijn naasten, de huisarts en het IC-team.

Willen mensen thuis overlijden?

Het verzoek van de patiënt uit de casusbeschrijving om thuis te overlijden is zeker niet uitzonderlijk. Uit onderzoek blijkt dat 90% van de algemene bevolking thuis wil overlijden, terwijl uiteindelijk 30% toch in het ziekenhuis sterft.5 Onder IC-patiënten is dit percentage niet bekend.

De op de IC opgenomen patiënten die uiteindelijk wel thuis overleden waren in de meeste gevallen wakker en alert.3 De meeste patiënten werden daarnaast niet-invasief 48

A&I ● nummer 4 ● december 2017

beademd.3 Met name dit laatste lijkt in de IC-praktijk een belemmering te vormen voor het uiteindelijk honoreren van deze laatste wens.

In 2009 werd de richtlijn ‘Handelen bij het staken van behandeling en palliatieve zorg op de Intensive Care’ uitgebracht.6 Opvallend is dat het vervoer naar huis en het thuis overlijden hierin niet worden genoemd. Blijkbaar is het geen usance om deze mogelijkheid op de IC te bespreken en de bewustwording van het bestaan van deze mogelijkheid kan dan ook worden geoptimaliseerd.

Inventarisatie In het voorjaar van 2012 werd door het Maastrichts UMC een inventarisatie verricht naar de meningen en ervaringen van alle IC’s in Nederland over dit onderwerp.3 De medische hoofden van meewerkende ziekenhuizen kregen de vraag een korte enquête in te vullen. In de enquête werd de vraag gesteld of de IC in het verleden patiënten met een korte levensverwachting en een palliatief beleid naar huis had ontslagen en zo ja hoe vaak.

Daarna werd de open vraag gesteld aan welke voorwaarden moest worden voldaan om dit te realiseren en welke problemen hierbij naar voren kwamen. Als het ziekenhuis geen patiënten met een palliatief beleid naar huis hadden ontslagen, werd gevraagd of de betreffende IC hier wel voorstander van was en aan welke voorwaarden dan zou moeten worden voldaan.

In totaal werden er 89 IC’s aangeschreven, waarvan er 46 (52%) de vragenlijst retourneerden. In 21 (46%) van de responderende ziekenhuizen was het voorgekomen dat een patiënt met palliatief beleid vanuit de IC naar huis ontslagen was om daar te overlijden; in de andere 25 ziekenhuizen (54%) was dit nog nooit gebeurd. Opvallend was IC’s van een hoger level (waarbij een level 1 IC bijvoorbeeld een Intensive Care is in een academisch ziekenhuis7) vaker patiënten naar huis ontslagen hadden om daar te overlijden, dan IC’s met een lager level.

Slechts 1 ziekenhuis had in 2015 een protocol voor het met een palliatief beleid naar huis ontslaan van IC-patiënten.

De praktijk In de dagelijkse praktijk overlijdt het merendeel van de patiënten op de IC na het stoppen van een behandeling en niet door acute achteruitgang. Recent werd er in BMJ een retrospectief onderzoek gepubliceerd waarin beschreven wordt hoeveel IC-patiënten thuis hadden kunnen overlijden na het instellen van een palliatief beleid.8 Alhoewel 23% van de patiënten, geïncludeerd in deze analyse, voldeed aan de criteria om veilig naar huis getransporteerd te worden om daar te overlijden, werd uiteindelijk geen enkele patiënt naar huis vervoerd. In het

Figuur 2 Het landschap van palliatieve zorg in Nederland , opgesteld door Fibula, IKNL en Agora (zie ook www. stichtingfibula.nl/Netwerken-Palliatieve-Zorg/Landschap-palliatieve-zorg).

onderzoek wordt niet inzichtelijk gemaakt met hoeveel patiënten deze mogelijkheid werd besproken.

Staken van de behandeling: mogelijkheden en uitdagingen Bij het staken van de behandeling op een IC worden de toediening van antibiotica en inotrope ondersteuning gestopt. De beademing wordt naar minimale standen teruggebracht of de patiënt wordt geëxtubeerd. Klachten van benauwdheid, onrust, pijn of anderszins worden bestreden met opioïden, meestal in combinatie met sedativa. In deze fase wordt ingezet op kwaliteit en comfort door adequate symptoombestrijding. Wanneer een patiënt het verzoek uit om thuis te sterven moet de mogelijkheid hiertoe serieus onderzocht worden.

Stabiliteit In de praktijk blijkt de mate van stabiliteit een belangrijke voorwaarde voor het slagen van het transport naar huis. Is de patiënt bijvoorbeeld hemodynamisch zo instabiel dat het risico bestaat dat hij tijdens transport komt te

overlijden, dan zal de drempel om te transporteren over het algemeen hoger liggen dan bij patiënten die in dit opzicht stabieler zijn.

Tijdsduur De patiënt uit onze casus overleed uiteindelijk 2 uur na het staken van de behandeling en het IC-team is tijdens deze gehele periode aanwezig geweest. De vraag is of het een vereiste is dat het IC-team tot aan het overlijden blijft, omdat dit ook zou betekenen dat patiënten bij wie verwacht wordt dat het overlijden lang kan duren, niet in aanmerking komen voor ontslag naar huis. Het inschatten van de tijdsduur tussen het staken van de behandeling en het overlijden is echter niet eenvoudig. Pan et al. rapporteerden in Critical Care Medicine uit 20169 de tijd tot overlijden nadat actieve behandeling werd gestaakt en de patiënt geëxtubeerd werd. De mediane tijd tot overlijden was 8,9 uur met een range van 4 minuten tot 7 dagen. Na het staken van de behandeling werd 23% van de patiënten naar huis of naar een hospice ontslagen.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

49

hoofdartikel

patiëntvoorwaarden

zorgvoorwaarden

randvoorwaarden

eigen wens of verzoek van de familie

geschikte mantelzorg

logistieke mogelijkheden van de IC

respiratoire of hemodynamische ondersteuning

huisarts en thuiszorg bereid tot overname bij transport vanuit de IC

materialen en apparatuur beschikbaar

transportabel, niet te instabiel

overlegmogelijkheden voor huisarts, thuiszorg en IC

geschikte thuissituatie, bijvoorbeeld bed beneden

verwachte duur tot overlijden

begeleiding door palliatief team

tijdstip van overplaatsing

geen hinder voor de patiënt

vergoeding zorgverzekering

Tabel 1 Voorwaarden voor overplaatsing van de IC naar huis van patiënten met een korte levensverwachting en palliatief beleid.3

Factoren die geassocieerd waren met snel overlijden waren een systolische bloeddruk van 90 mmHg of lager (P = 0,002) en een Charlson Comorbidity Index boven 6 (P = 0,002).9 Deze laatste score is indicatief voor de eenjaarsoverleving van patiënten, berekend aan de hand van hun comorbiditeit. Hoe hoger de score, hoe hoger het risico dat de patiënt binnen een jaar overlijdt. Op dit moment loopt een vanuit Canada gecoördineerde prospectieve multicenterstudie naar factoren die kunnen voorspellen wanneer een patiënt komt te overlijden na het stoppen van de behandeling op de IC. Huisarts Een andere belangrijke voorwaarde voor het laten slagen van de overplaatsing is de betrokkenheid en beschikbaarheid van de huisarts. In het onderzoek van Hoogveld3 geven de meeste IC’s (85%) aan dat de huisarts de volledige behandeling moet overnemen zodra de patiënt thuis gearriveerd is. Dit is ingegeven door het feit dat het tijdstip van overlijden na het stoppen van de ondersteuning in de thuissituatie, zoals hierboven beschreven, vaak moeilijk voorspelbaar blijkt. Deze afstemming met de huisarts is dan ook vaak bepalend voor de mogelijkheid tot overplaatsing naar huis. Het is goed voorstelbaar dat ook de eerste lijn lang niet altijd de mogelijkheden heeft dergelijke patiënten na aankomst in de thuissituatie – en na vertrek van het ondersteunende medische en paramedische team – langdurig te begeleiden.

Hindernissen Ondanks de aandacht in de media en de wetenschappelijke literatuur lijkt de mogelijkheid om thuis te overlijden van een palliatieve patiënt vanuit de IC nog niet ingebed in onze dagelijkse praktijk. De wens komt meestal van de patiënt of zijn naasten en de mogelijkheden worden per individu afgewogen. Het is onbekend hoe vaak artsen en verpleegkundigen het initiatief nemen om deze mogelijkheid met patiënten en familie te bespreken. Afgezien van 50

A&I ● nummer 4 ● december 2017

ontbreken van mindset en awareness zijn er ook veel logistieke problemen waarmee artsen en verpleegkundigen worden geconfronteerd bij het inwilligen van deze laatste wens.

Vervoer Over het algemeen kunnen patiënten alleen tijdens kantoortijden vervoerd worden. Men is afhankelijk van de beschikbaarheid van een ambulance of zelfs een Mobiele Intensive Care Unit (MICU), wanneer het gaat om transport van invasief beademde patiënten. Bovendien zijn deze voertuigen en het daarbij horende personeel (ambulancechauffeur, IC-verpleegkundige, intensivist) gedurende de periode van het transport niet voor andere patiëntzorg inzetbaar.

Sociaal netwerk Ook het sociaal netwerk kan een belemmering zijn voor de wens van de patiënt om thuis te overlijden. Met name als de partner bezwaren heeft zal het in de praktijk moeilijk zijn om een patiënt thuis te laten overlijden.

Naast medisch inhoudelijke afwegingen moet uitgebreid stilgestaan worden bij logistieke zaken alvorens het besluit genomen kan worden om de patiënt naar huis te laten gaan.

Voorwaarden voor overplaatsing Er zijn een aantal voorwaarden zoals beschreven in het onderzoek van Hoogveld, om het transport van de IC-patiënt in de palliatieve fase naar huis te verplaatsen (tabel 1).3 Deze voorwaarden kunnen ingedeeld worden in drie groepen: – patiëntvoorwaarden: is er een wens van patiënt of familie, is de patiënt niet te instabiel en ervaart de patiënt geen hinder van het transport?

– zorgvoorwaarden: is er geschikte mantelzorg, is de huisarts bereid om de zorg over te nemen en is er sprake van een beschikbaar palliatief team?

– randvoorwaarden: logistieke mogelijkheden van de intensieve zorg, zijn materialen en apparatuur beschikbaar?

Dit alles dient binnen een kort tijdsbestek geregeld worden, soms binnen 24 uur, omdat de patiënt meestal niet lang meer te leven heeft.

Juridisch kader De Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC) heeft een eigen richtlijn die voorziet in het vervoer van IC-patiënten van het ene ziekenhuis naar het andere, maar niet van het ziekenhuis naar huis. Volgens de bestaande richtlijn dient elk transport van een IC-patiënt uitgevoerd te worden door een Mobiele Intensive Care Unit (MICU)-team, bestaande uit een intensivist samen met een IC-verpleegkundige, beiden bekwaam in het uitvoeren van MICU-transporten.10 Wettelijk is dit transport vastgelegd in de wet Ambulancevervoer.

De indicatie voor dit interklinisch transport is het ontbreken van adequate zorg op de locatie waar de patiënt verblijft. Daarnaast is een frequent voorkomende reden het op dat moment niet beschikbaar hebben van adequate zorg op een locatie (plaatsgebrek op de IC van een ziekenhuis) . In de bestaande richtlijn wordt de mogelijkheid van transport naar huis na IC-opname dus niet benoemd. De in de praktijk gevraagde faciliteiten en begeleiding bij laatstgenoemde transporten zijn qua personele betrokkenheid vergelijkbaar met die van de huidige MICU-transporten, maar zoals duidelijk wordt uit het voorbeeld, gedurende een langere tijdsperiode.

Deze periode kan wellicht verkort worden op het moment dat de huisarts de zorg voor de terminale patient van het MICU-team overneemt.

Samenvattend: op dit moment is er dus geen juridisch kader voor het naar huis vervoeren van IC-patiënten om de wens thuis te overlijden te honoreren. Wellicht kan in de toekomst een aparte landelijke richtlijn worden opgesteld die zich puur richt op het transport van IC-patiënten naar huis om daar hun laatste levensfase door te brengen, of kan de bestaande wetgeving worden aangepast. Op korte termijn is het misschien realistischer om binnen de bestaande juridische kaders tot een richtlijn te komen.

Voorstel voor een richtlijn Wij bevelen dan ook het opstellen van een landelijke richtlijn aan om structuur te bieden aan de te doorlopen procedurele stappen om een veilig transport naar de thuissituatie te bieden. Mogelijk kan deze richtlijn ook bijdragen aan de awareness ten aanzien van de wens van IC-patiënten om thuis te overlijden en de drempel voor overplaatsing naar huis te verlagen. Lokaal kunnen richtlijnen of protocollen de procedure vereenvoudigen door de handelwijze aan te passen aan de logistiek in het betreffende ziekenhuis. In het artikel in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde uit 2015 is hiertoe al een voorzet gedaan.

Referenties 1. Nederlandse Zorgautoriteit. Rapport palliatieve zorg op maat. Utrecht: NZa, 2017.

2. http://www.telegraaf.nl/gezondheid/24780000/IC-patient_kan_thuis _sterven.html 2015 [retrieved 21.07.2017].

3. Hoogveld LMT, Bergmans CJJ, De Vries S, Van Proemeren H, Van den Beukenvan Everdingen MHJ, Zijlstra JG, et al. IC-patiënten die thuis willen overlijden.

Hoe kun je deze laatste wens vervullen ? Ned Tijdschr Geneeskd 2015; 159: A8711.

4. http://www.who.int/cancer/palliative/definition/en/ 2002 [retrieved 21.07.2017].

5. Abarshi E, Onwuteaka-Philipsen B, Donker G, Echteld M, Van den Block L, Deliens L. General practitioner awareness of preferred place of death and correlates of dying in a preferred place: a nationwide mortality follow-back study in the Netherlands. J Pain Symptom Manage 2009; 38(4): 568-77.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.a-en-i.nl.

Geen financiële banden, geen belangenverstrengeling.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

51

Dr. M.F.M. Wagemans

casuïstiek

Anesthesioloog-pijnspecialist, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft/Voorburg

Dr. N.T. van Dasselaar Anesthesioloog-pijnspecialist, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft/Voorburg

J. van Cosburgh Anesthesioloog-pijnspecialist, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft/Voorburg

Samenvatting Moeilijk behandelbare pijn bij kanker kent vele oorzaken

LEERDOELEN

en reageert vaak onvoldoende op de standaardbehande-

Na het lezen van dit artikel kent u een aantal mogelijkheden voor de aanpak van moeilijk behandelbare pijn. Verder kent u de indicaties, het succes en de bijwerkingen van een aantal verschillende adjuvante analgetica en invasieve behandelingen.

ling met paracetamol, NSAID’s en opioïden. Door gebruik te maken van adjuvantia en invasieve technieken kan de pijn beter onder controle worden gebracht. Aan de hand van casuïstiek van moeilijk behandelbare pijn wordt de lezer gevraagd mee te denken over de mogelijke oplos-

TREFWOORDEN

singen.

Pijn, kanker, moeilijk behandelbare pijn, casuïstiek.

Moeilijk behandelbare pijn bij kanker Inleiding Pijn bij een patiënt met kanker is niet hetzelfde als pijn bij kanker. Pijn bij kanker is het gevolg van een direct effect van de kanker, bijvoorbeeld destructie of compressie van weefsel, bot of zenuw. Pijn bij een patiënt met kanker kan ook veroorzaakt worden door de behandeling (chirurgie, bestraling, chemotherapie) of door comorbiditeit. Pijn heeft daarentegen niet alleen een somatische dimensie, maar wordt ook beïnvloed door psychosociale en levensbeschouwelijke factoren. Moeilijk behandelbare pijn bij kanker omvat al deze factoren en reageert onvoldoende op de afgesproken ‘conventionele’ behandeling.

Meestal speelt ook een combinatie van nociceptieve en neuropathische pijn een rol. Wanneer orale, transdermale of parenterale opioïden onvoldoende effectief zijn of onacceptabele bijwerkingen geven, kunnen adjuvantia, NMDA-antagonisten en niet-farmacologische technieken (tabel 1) een waardevolle aanvulling zijn op de pijnstilling (figuur 1).

52

A&I ● nummer 4 ● december 2017

Casus 1 Een 36-jarige man met een acute lymfatische leukemie ontwikkelde een week na een autologe stamceltransplantatie een graad 3 mucositis en was nadien niet meer in staat om vast voedsel te eten. Hoewel hij het grootste deel van de tijd weinig pijn had, belemmerde hevige pijn hem om te eten en te drinken. Hij kreeg oxycodon SR 10 mg à 12 uur, waarmee de pijn verminderde. Toch was hij hiermee terughoudend, omdat dit pijnlijk was om in te nemen en hij er slaperig van werd. Een mondgel hielp iets, maar ook hier was het inbrengen pijnlijk.

Casus 2 Een 41-jarige vrouw met een status na een mastectomie wegens een mammacarcinoom en metastasen in de botten, longen, pleura en thoraxwand werd opgenomen met dyspneu en hevige rugpijn. De laatste 4 maanden was de rugpijn verergerd en straalde deze uit naar de rechterkant

methode

toepassing

effect (>30% pijnverlichting)

commentaar

bestraling

botpijn

meer dan 60% binnen enkele dagen met effect van enkele maanden

pijnstilling treedt op na enkele dagen; eenmalige sessie heeft de voorkeur

chirurgie

obstructie

hoge mortaliteit

overweeg terughoudendheid

zenuwblokkade

coeliacusblokkade: bovenbuikpijn

70-96% met duur van 6-12 weken en mogelijkheid van herhaling

hypotensie en diarree

splanchnicusblokkade

goed tot uitstekend

geschikt voor ernstige viscerale pijnen in de bovenbuik

hypogastrica superior: onderbuikpijn

70%

hypotensie en diarree

ganglion impar: perianale pijn

90%

ook van toepassing bij urogenitale pijn

chordotomie (unilateraal)

>85%

bilateraal wordt niet aanbevolen vanwege veelvuldige complicaties

Tabel 1 Niet-farmacologische behandelingen

van de wervelkolom en de voorste thoraxwand. Haar NRS was 10, ondanks oxycodon MGA 2 dd 80 mg en oxycodon IR 4 dd 30 mg, gabapentine 3 dd 300 en duloxetine 1 dd 30 mg. Een CT-scan liet progressie zien in de rechterlong, het pericard, de pleura, de thoraxwand en de botten.

Ook werden er metastasen gevonden in de lever en het bekken. De behandeling werd gestart met intraveneuze morfine 2 mg per uur en een extra bolus 2 mg/4 uur. Haar thuismedicatie inclusief de oxycodon werd gecontinueerd.

De volgende dag was de NRS onveranderd 9-10. Zij wees de pijn aan over haar rechter borstwand, heftig stekend van karakter en uitstralend naar de rug. De morfinedosis werd verhoogd naar 4 mg/uur. Ook de extra bolus ging naar 4 mg. De gabapentine werd verdubbeld naar 3 dd 600 mg. De volgende dag was zij slaperig, maar was haar NRS nog steeds 7-9/10. Een lidocaïne patch van 5% op de thoraxwand gaf geen extra verlichting.

pijnladder:

psychosociale ondersteuning

speciale technieken: radiotherapie subcutaan spinaal zenuwblokkade

slow release: oxycodon, morfine, fentanyl, methadon, hydromorfon, tapentadol

psychosociale ondersteuning

immediate release: oxycodon, morfine fentanyl

paracetamol – nsaid’s neuropathische pijn: ami/nortriptyline, gabapentine of pregabaline toevoegen

Figuur 1 Verschillende behandelingen van pijn bij kanker.

Casus 3 Een 77-jarige man met een ossaal gemetastaseerd prostaatcarcinoom (o.a. wervelkolom en bekken) werd opgenomen in het ziekenhuis vanwege onvoldoende pijnstilling. Hij werd behandeld voor ernstige rugpijn met oxycodon MGA 2 dd 30 mg en oxycodon IR 10 mg zonodig (tot 4× daags). Hij had een verlaagde nierfunctie (eGFR 34 ml/min.) en een geschiedenis van een eerder myocardinfarct. Zijn belangrijkste klacht was hevige pijn tijdens het lopen, wat aanhield tot een uur erna, waardoor hij niet meer zijn hond kon uitlaten. Hij nam de oxycodon IR 10 mg van tevoren in, wat de pijn wel verminderde, maar waarna hij een aantal uren slaperig bleef. Dit vond hij niet acceptabel.

Casus 4 Een 52-jarige man presenteerde zich met sinds 6 maanden gewichtsverlies, anorexie, misselijkheid, braken en sinds kort hevige buikpijn. Een spiraal-CT-scan liet een massa zien van 8 × 8 cm in de pancreaskop en enkele tumoren in de linker leverkwab. De tumor werd als inoperabel beschouwd. Onder echogeleiding werd een punctie verricht en histologisch werd een slecht gedifferentieerd adenocarcinoom vastgesteld. Een voorstel voor palliatieve chemotherapie werd overwogen, maar pijnstilling werd als belangrijker beschouwd. De pijn werd diffuus aangeven in de bovenbuik, met name aan de rechterzijde met uitstraling naar het midden van de rug. Gestart werd met fentanylpleister van 25 μg/uur en oxycodon 5 mg IR A&I ● nummer 4 ● december 2017

53

casuïstiek

zo nodig à 4 uur. Binnen 48 uur werd de fentanylpleister verhoogd naar 50 μg/uur zonder duidelijke verlichting (NRS 6-8), maar wel met veel slaperigheid en misselijkheid.

Casus 5 Een 62-jarige man bekend met multipele botmetastasen van een longcarcinoom en een matige algehele conditie werd acuut opgenomen met een pathologische subtrochantaire femurfractuur. Met morfine 6 dd 10 mg i.m., diclofenac 2 dd 75 mg i.v. en 4 dd 1000 mg paracetamol was zijn pijn niet onder controle, niet in rust en niet bij bewegen. Het acute pijnteam plaatste een epidurale katheter. Helaas was het blok eenzijdig en gaf het geen pijnverlichting voor de aangedane kant. Vanwege een korte levensverwachting en de matige algehele conditie werd de fractuur inoperabel geacht. Inmiddels was de morfine verhoogd naar 6 dd 15 mg i.m., waarna de rustpijn verminderde, maar hij ook slaperig en regelmatig misselijk werd. Na het starten met s-ketamine (10 mg/uur) intraveneus kon de morfine worden teruggebracht naar 4-6 dd 10 mg, maar bleven beweging en verzorging pijnlijk.

Moeilijk behandelbare pijn Pijn komt nog veel voor bij patiënten met kanker. Ten tijde van de diagnose heeft 30-40% van de patiënten pijn en tijdens de behandeling 57%. In Nederland komt pijn in een vergevorderd stadium voor bij 75% van de patiënten.

Ondanks het gebruik van opioïden en adjuvantia blijft ongeveer 10-15% van de patiënten ernstige pijnen houden.

Patiënten met neuropathische pijn ervaren gemiddeld hogere NRS-scores dan patiënten met nociceptieve pijn.

Hun dagelijkse bezigheden en sociale activiteiten worden hierdoor sterk negatief beïnvloed. Bijkomende doorbraakpijnen die onvoldoende onder controle zijn, resulteren in een slechtere kwaliteit van leven. Het gebruik van opioïden is hoger en frequenter. Daarnaast kunnen stress, angst, depressie en slaapstoornissen de pijnbehandeling negatief beïnvloeden en veelvuldig bezoek aan de huisarts, HAP, SEH en ziekenhuis noodzakelijk maken.

Pathofysiologie, oorzaken Botpijn. Botmetastasen zijn de meest voorkomende oorzaak van pijn bij kanker. Hoewel radiotherapie en analgetica de eerste keus in de behandeling zijn, is dit niet altijd succesvol bij metastasen in het bekken, femur en humerus, die doorbraakpijnen geven bij beweging, draaien en andere activiteiten. Metastasen in de wervelkolom geven meestal een lokale pijn met uitstraling over een zenuwwortel. Progressie leidt tot wervelinzakkingen, 54

A&I ● nummer 4 ● december 2017

uitstraling naar beide kanten, paraplegie of tetraplegie.

Als hoesten de pijn verergert, dient aan compressie te worden gedacht.

Compressie van het ruggenmerg. Groei van wervelmetastasen verdringt het ruggenmerg, de epidurale ruimte en de uittredende zenuwwortels. Ruggenmergscompressie komt voor bij 3% van alle patiënten met kanker als gevolg van metastasering van een mamma-, long- of prostaatcarcinoom. Druk op het ruggenmerg en de wortels geeft een neuropathische pijn die weken tot maanden kan voortduren met brandende huidgebieden en elektrische schokken naar de buik, rug en benen en die kan leiden tot een paraplegie.

Thoraxwand. Doorgroei van een longcarcinoom of mesothelioom in de thoraxwand geeft aanvankelijk een lokale ontstekingspijn, later gevolgd door een gemengde nociceptieve en neuropathische pijn als gevolg van ingroei in ribben en intercostale zenuwen. Naast pijn treedt er ook dyspneu op. Destructie van de sympathicus kan leiden tot overmatig zweten aan de unilaterale zijde.

Pancoastsyndroom. Dit ontstaat bij doorgroei van een apicale longtumor of metastase in de plexus brachialis en de cervicale sympathicus (ganglion stellatum). De pijn is continu brandend in het verzorgingsgebied van C7/Th1, krampend en stekend. Hand- en armspieren atrofiëren en soms ontstaat ook een hornersyndroom (ptosis, miosis, hemianhidrosis, enoftalmus).

Pijn aan pancreas. Pijn ontstaat bij obstructie van de ductus pancreaticus en infiltratie in afferente zenuwen en capillairen. Ernstige pijn ontstaat bij ingroei in de plexus coeliacus (ook bij andere retroperitoneale en gastro-intestinale tumoren). Een tumor in de pancreaskop geeft bij 90% van de patiënten een constante pijn in de bovenbuik, die in de loop van de tijd verergert. Uitstraling vindt plaats naar de rug en scapulae. Rugpijn is een indicatie van infiltratie retroperitoneaal of in de plexus coeliacus.

Bekkenbodempijn. Meestal (50%) is bekkenbodempijn het gevolg van een rectum- of colontumor. Overige tumoren zijn van gynaecologische en urologische oorsprong.

Ingroei in de blaas en uterus geeft pijn in de onderbuik, terwijl rectale tumoren een hevige moeilijk behandelbare perianale pijn kunnen veroorzaken met zitten.

Behandeling Casus 1 Mucositis is een pijnlijke ontsteking en ulceratie van slijmvliezen, die meestal in de mond optreedt, maar ook in het maag-darmkanaal kan voorkomen. De aandoening kan worden veroorzaakt door radiotherapie (met name hoofd/

nek) of chemotherapie (bv. 5-fluorouracil, methotrexaat).

Hoge dosis chemotherapie en stamceltransplantatie hebben een bijzonder hoge incidentie van orale mucositis.

Risicofactoren voor mucositis omvatten bestaande mondafwijkingen, slechte tandhygiëne en jonge leeftijd. De niet-farmacologische behandeling omvat mondhygiëne, bescherming met gel, vermijding van scherp voedsel/ dranken (alcohol), lokale verdoving van de mond en andere orale smeermiddelen. Aanbevolen wordt om bij een voorspelbare doorbraakpijn een IR-opioïd of een snelwerkend fentanylpreparaat te kiezen en rekening te houden met de duur van het pijnstillend effect. Omdat ernstige orale mucositis vaak moeilijkheden met slikken veroorzaakt, is een intranasaal kortwerkend opioïd een betere keuze dan een tablet of een capsule.

De patiënt werd getitreerd met een intranasaal fentanylpreparaat dat 10-15 minuten voor een maaltijd gebruikt werd, en dit bleek voldoende te zijn om te kunnen eten en drinken zonder dat suffigheid optrad.

Casus 2 Een subanesthestische dosering van (es)ketamine werd gestart op 0,1 mg/kg/uur (180 mg/24 uur). Binnen 2 dagen werd de dosis verhoogd naar 0,2 mg/kg/uur (360 mg/24 uur). De pijn was na deze stand onder controle en ‘rustig’.

De NRS was 4-5. De dagen hierna werd benut om het opioïd te switchen naar methadon en de (es)ketamine af te bouwen. Uiteindelijk bleek een dosis van 2 dd 20 mg methadon voldoende om de (es)ketamine af te koppelen.

In de richtlijn Pijn bij kanker wordt (es)ketamine aanbevolen als toevoeging wanneer de pijn met overige middelen onvoldoende behandeld kan worden.1 De bewijslast voor (es)ketamine is echter van lage kwaliteit en definitieve conclusies zijn er niet. In een Cochraneanalyse konden slechts drie studies worden meegenomen.2 Yang (1996) beschrijft een positief effect van toevoeging van ketamine aan intrathecale morfine bij 10 patiënten. Mercadante (2000) beschrijft een positief effect bij 20 patiënten waar ketamine en placebo werden toegevoegd aan intraveneuze morfine. De belangrijkste studie is die van Hardy (2012), waarin bij 185 patiënten pijn bij kanker dubbelblind en placebogecontroleerd de effectiviteit en bijwerkingen van subcutane ketamine is geanalyseerd. Gedurende 5 dagen werd gestart met een schema van 100 mg/24 uur. Bij onvoldoende effect werd de dosis stapsgewijs verhoogd naar 300 en 500 mg per 24 uur. Er kon geen verschil worden aangetoond tussen placebo en ketamine, maar de hoge dosis van 500 mg gaf wel meer ernstige bijwerkingen.

naald

naald

plexus coeliacus aorta

nier

nier

milt

VCI

lever

pancreas maag

Figuur 2 Blokkade van de plexus coeliacus.

(Es)ketamine wordt normaal pas toegepast indien de pijnscore ondanks hoge doses opioïden en adjuvantia hoger is dan 5. In deze studie werden ook patiënten met een lage opioïddosis en een NRS van 3 of hoger geïncludeerd. Vooralsnog lijken ervaren behandelaars (es) ketamine nog steeds toe te passen.

Casus 3 De patiënt werd eenmalig bestraald met 8 Gy en ingesteld op een oraal transmucosaal fentanylpreparaat dat hij 15 minuten voor het lopen zou gaan gebruiken. Het bleek dat 200 μg voldoende was om hem te laten lopen zonder dat er een toenemende slaperigheid optrad.

De systemische behandeling van botmetastasen bestaat uit hormoon- en/of chemotherapie, radio-isotopen, bisfosfonaten en denosumab. Lokale behandeling bestaat uit radiotherapie, chirurgische implantaten, vertebroplastiek en externe fixatie. De symptomatische behandeling bestaat uit analgetica, invasieve procedures en behandeling van hypercalciëmie en anemie. Adequate pijnstilling met radiotherapie kan al op korte termijn bereikt worden met een ‘single dose’-behandeling. In het algemeen wordt radiotherapie gegeven van 8 Gy in een ‘single dose’ of 20 Gy in 5 doses. Gemiddeld kan een pijnstillend effect na 1-4 weken worden verwacht bij minimaal 70% van de patiënten. Er lijkt geen toename van het fractuurrisico als gevolg van radiotherapie. De initiële kortdurende toename van pijnklachten als gevolg van radiotherapie kan adequaat worden behandeld met prednison.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

55

casuïstiek

ruggen merg

sympathische grensstreng

truncus vagalis posterior

Th10

nervus splanchnicus major

Th11 diafragma

aorta Th12 nervus splanchnicus minor L1

nervus splanchnicus imus

truncus coeliacus

naald plexus coeliacus

Figuur 3a Blokkade van de n.splanchnicus.

Casus 4 Na overleg in het palliatief team werd een blokkade van de plexus coeliacus voorgesteld en uitgevoerd onder röntgendoorlichting met 2 × 20 ml alcohol 66% en bupivacaïne 0,25%. Nadien daalde de NRS naar 2-3 en kon de fentanylpleister verlaagd worden naar 25 μg/uur.

Een blokkade van de plexus coeliacus of de n.splanchnicus (figuur 2) is aan te bevelen bij patiënten met bovenbuikpijn ten gevolge van een maligniteit om de pijn en/of het opioïdgebruik te verminderen. Men kan deze behandeling al na een korte behandeling met opioïden overwegen. Zo nodig kan de blokkade worden herhaald.

In een systematische review van gerandomiseerde studies kon bij 358 patiënten worden vastgesteld dat patiënten na een coeliacusblokkade minder pijn en minder opioïden hadden na 2, 4 en 8 weken.3 Deze patiënten hadden ook minder obstipatie. Eén studie heeft de effectiviteit bekeken van een herhaalde coeliacusblokkade.4 Van 220 patiënten ondergingen er 24 een tweede behandeling.

Het succespercentage was 29% in vergelijking met 67% van het eerste blokkade.

Er zijn geen studies die de voorkeur hebben onderzocht van een specifieke toedieningsroute (percutaan, endoechografisch, peroperatief). De endoscopische echogeleide techniek wordt steeds populairder, maar tot op heden ontbreken er RCT’s. Een veel voorkomende bijwerking is hypotensie (30%) als gevolg van uitval van de sympathicus en vasodilatatie van de splanchnicus. Na 56

A&I ● nummer 4 ● december 2017

Figuur 3 b Radiofrequente thermolaesies worden uitgevoerd op Th11 en Th12. b Röntendoorlichting met naaldposities op Th11 en Th12.

12 uur is dit normaliter hersteld. Ongeveer 60% heeft diarree, die tot 2 dagen kan aanhouden. Daarnaast wordt regelmatig pijn ter plaatse van de injectie aangegeven.

Complicaties betreffen een laesie van de n.phrenicus, accidentele injectie in een bloedvat, ductus thoracicus, discus en paresthesie van een nervus. Zeldzaam (0,15%) is een dwarslaesie ten gevolge van een laesie van de arterie van Adamkiewicz naar het ruggenmerg.

De laatste jaren wordt in plaats van een coeliacusblokkade steeds vaker een n.splanchnicusblokkade uitgevoerd. Bij deze procedure worden de takken van de n.splanchnicus ter hoogte van Th11 en Th12 gedenerveerd met een radiofrequente thermolaesie (figuur 3). Beide technieken worden momenteel in studieverband vergeleken.

Casus 5 Besloten werd tot het plaatsten van een getunnelde intrathecale katheter op lumbaal niveau met de infusie van bupivacaïne 2,5 mg/ml en morfine 0,5 mg/ml op pompstand 0,2 ml per uur. De overige pijnstilling kon worden gestaakt. Patiënt is nadien overgeplaatst naar een hospice, waar hij na 6 weken onder rustige omstandigheden is overleden.

Intrathecale versus epidurale katheter Met het gebruik van een katheter in de intrathecale of epidurale ruimte kunnen morfinomimetica en lokale anesthetica in relatief lage doseringen rondom het ruggenmerg worden toegediend. Overige orale en

transdermale opioïden kunnen worden afgebouwd of gestopt. De belangrijkste indicaties zijn: – moeilijk behandelbare pijn ondanks hoge doses van een oraal, transdermaal of systemisch opioïd, – onacceptabele bijwerkingen van de opioïden, – pijnen waarbij een neurolytische blokkade niet geïndiceerd is, – doorgroei in een lumbo-sacrale plexus en uitgebreide botmetastasen.

Contra-indicaties zijn stoornissen in de stolling, infectie of tumormassa op de plaats van injectie, sepsis of een verhoogde intracraniële druk.

Slechts één gerandomiseerde studie5 vergeleek patiënten met intrathecale morfinetoediening met de conventionele aanpak van orale en transdermale opioïden. Het klinisch succes was respectievelijk 85% en 71%. Vergelijkend onderzoek heeft uitgewezen dat het analgetisch effect van de intrathecale en epidurale toedieningswijzen goed tot uitstekend was in respectievelijk 87% en 89%.

Het volume van continue intrathecale dosering is laag en ligt tussen 0,1-1 ml per uur. Bij epidurale toediening ligt de dosering tussen de 2-10 ml per uur en deze toedieningswijze is mede daarom minder praktisch in de thuissituatie.

De intrathecale toedieningsweg verdient de voorkeur als de patiënt een levensverwachting heeft van meer dan enkele weken. Geïmplanteerde pompen zijn kosteneffectief ten opzichte van externe pompen indien ze langer dan 3 maanden kunnen worden toegepast. Bijwerkingen als misselijkheid, urineretentie, jeuk en hoofdpijn komen in de beginfase vaker voor bij de intrathecaal behandelde groep. Infecties kwamen voor in 1% (epiduraal) respectievelijk 2% (intrathecaal). Vanwege complicaties met de katheter (o.a. fibrose) moest in de epidurale groep in 16% de katheter gewisseld of verwijderd worden; in de intrathecale groep was dit 5%. Langdurig toegediende intrathecale morfine geeft tevens hormonale veranderingen: hypogonadotroop hypogonadisme en hypocortisolisme.

De toevoeging van een lokaal anestheticum is het meest onderzocht met bupivacaïne. In één RCT en meerdere cohortstudies blijkt de toevoeging van bupivacaïne effectief te zijn bij patiënten die onvoldoende effect hebben van intrathecaal en epiduraal toegediende morfine. De toevoeging van clonidine is onderzocht in één RCT en meerdere cohortstudies. Clonidine bleek effectiever dan placebo (56% respectievelijk 5%), met name bij patiënten met neuropathische pijnen.

Verdiepingstip voor casus 4 en 5: Anesthesiologische pijnbehandelingstechnieken voor pijn bij kanker.6

Conclusie Pijn bij kanker blijft een groot probleem. Moeilijk behandelbare pijnen reageren onvoldoende op de ‘conventionele’ ingezette analgetica. Adjuvantia, (es) ketamine en invasieve technieken kunnen een waardevolle aanvulling zijn op de pijnstilling. Met deze toepassingen kan de pijnstilling worden verbeterd en kunnen de bijwerkingen worden verminderd. Vaak worden ze pas toegepast als alle andere (farmacologische) behandelingen falen. Toch zouden deze toepassingen onderdeel moeten zijn van een multimodale benadering van pijn bij kanker.

Referenties 1. Richtlijn Diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker.

Modulaire herziening. http://www.anesthesiologie.nl/uploads/publicaties/ Richtlijn_Pijn_bij_kanker_def.pdf.

4. McGreevy K, Hurley RW, Erdek MA, et al. The effectiveness of repeat celiac plexus neurolysis for pancreatic cancer: a pilot study. Pain Practice 2012; 13: 89-95.

5. Smith TJ, Staats PS, Deer T, et al. Randomized clinical trial of an implantable drug delivery system compared with comprehensive medical management for refractory cancer pain: impact on pain, drug-related toxicity, and survival.

J Clin Oncol 2002; 20: 4040-49.

6. Vissers K, Besse K, Wagemans M, et al. Anesthesiologische pijnbehandelingstechnieken voor pijn bij kanker. In: Zundert J van, Huygen F, Patijn J, et al. Praktische richtlijnen anesthesiologische pijnbestrijding.

Utrecht: Tijdstroom, 2009; 293-312.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.a-en-i.nl.

Geen financiële banden, geen belangenverstrengeling.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

57

nieuws

Tranexaminezuur bij postpartumbloeding In 2012 adviseerde de WHO tranexaminezuur te gebruiken voor de behandeling van postpartumbloeding.1,2 Dit jaar is de WOMAN (World Maternal Antifibrinolytic) trial gepubliceerd waarin de toepassing van tranexaminezuur bij een postpartumbloeding werd onderzocht:3 meer dan 20.000 vrouwen ouder dan 16 jaar met een postpartumbloeding werden geïncludeerd en gerandomiseerd naar 1g intraveneus tranexaminezuur of placebo. Het oorspronkelijke studieprotocol had als samengestelde primaire uitkomst het effect van tranexaminezuur op mortaliteit of een hysterectomie.

Tijdens de trial viel echter het besluit tot hysterectomie vaak gelijktijdig met inclusie in de studie, zodat naast het effect van toediening van tranexaminezuur het risico op hysterectomie niet onderzocht kon worden. Er werden 5000 extra vrouwen gerandomiseerd om het effect van tranexaminezuur op het risico op overlijden door een bloeding te onderzoeken.

Deze wijziging in het studieprotocol is van cruciaal belang om het belang van deze WOMAN-trial te begrijpen.

Mortaliteit door een postpartumbloeding, nu effectief de nieuwe primaire uitkomst voor de studie, nam significant met 19% af met behulp van tranexaminezuur. Bovendien nam de moedersterfte met 31% af als tranexaminezuur binnen 3 uur na de geboorte werd gegeven. Bijwerkingen verschilden niet significant in de tranexaminezuur- versus placebogroep.

Uit de resultaten van de WOMANtrial blijkt dat het effect van tranexaminezuur bij een post-partumbloeding consistent is met de effecten die bij traumapatiënten worden gezien.

Daarnaast ondersteunt deze trial de opname van tranexaminezuur in de 58

A&I ● nummer 4 ● december 2017

WHO-richtlijn voor de primaire postpartumbloeding en suggereert dat de behandeling zo snel mogelijk na aanvang moet plaatsvinden.

1. WHO. WHO recommendations for the prevention and treatment of postpartum haemorrhage.

Geneva: WHO, 2012.

2. CRASH-2 Collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebocontrolled trial. Lancet 2010; 376: 23-32.

3. WOMAN trial Collaborators. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017; vol 389, no.

10084, 2105-16.

Left lateral tilt voor een electieve sectio onder spinale analgesie?

De left lateral tilt wordt aanbevolen bij vrouwen die een sectio ondergaan om aortacavale compressie, maternale hypotensie en foetale verslechtering te voorkomen. De uitkomst van een recente Amerikaanse studie zet daar vraagtekens bij:1 100 gezonde vrouwen werden gerandomiseerd naar een liggende horizontale positie of 15° left lateral tilt. Maternale hypotensie werd voorkomen door fenylefrine-infusie en -bolussen. Primaire uitkomst was de arteriële navelstreng-pH van de foetus als maatstaf voor adequate circulatie. Het onderzoek toonde geen verschil in base excess aan tussen beide groepen. Moeten we dan afzien van left lateral tilt bij een sectio? Voorlopig niet: deze studie is uitgevoerd in een zeer geselecteerde groep zwangeren (niet in partu, aterme, niet obees, met een enkelvoudige zwangerschap); vrouwen met een zwangerschap gecompliceerd door intra-uteriene groeivertraging, hypertensie, preeclampsie, roken en andere comorbiditeiten werden geëxcludeerd. Voorts

hadden de patiënten in rugligging aanzienlijk meer fenylefrine nodig.

Fenylefrine-infusie is effectiever dan efedrine voor profylaxe of behandeling van maternale hypotensie tijdens electieve keizersnede, maar vermijden van onnodige medicatie is altijd aantrekkelijk als met een eenvoudige patiëntpositionering hetzelfde hemodynamische doel bereikt kan worden. Onderzoek zal moeten uitwijzen bij wie de left lateral tilt veilig kan worden nagelaten.

Lee AJ, et al. Left lateral table tilt for elective cesarean delivery under spinal anesthesia has no effect on neonatal acid-base status: a randomized controlled trial. Anesthesiology 2017; 127(2): 241-49.

Koffiepauze Verhogen koffiepauzes of het overdragen van de anesthesie aan een collega het risico op complicaties? Nee, sterker nog, koffiepauzes lijken het risico juist te verminderen. In het Vanderbilt-UMC Nashville Tennessee was men benieuwd of het risico op ernstige complicaties (mede) afhankelijk is van ‘intraoperative care transitions and provision of short breaks’. Bij 7,9% van 140.000 sessies tussen 2005 en 2014 was sprake van minimaal één overdracht. Analyse via een set outcome-scores volgens het ICD-9 systeem toonde geen verhoging van mortaliteit of het aantal ernstige complicaties bij deze sessies.

Het aantal pauzes was gerelateerd aan de lengte van de operatie en overall werd er in 37,6% van de sessies (kort) gepauzeerd. Daar waar gepauzeerd werd nam het aantal ernstige complicaties af met ongeveer 7%.

Terekhov AM, et al. Intraoperative care transitions are not associated with postoperative adverse outcomes.

Anesthesiology 2016; 125: 690-99.

poeders en pillen Dr. E.G. Mik Anesthesioloog, Erasmus MC, Rotterdam

Anti-emetica Inleiding Postoperative nausea and vomiting (PONV) is een belangrijk probleem in de perioperatieve zorg, dat voorkomt bij ongeveer 30% van de patiënten. Vanuit een patiëntenperspectief is met name braken een zeer ongewenste uitkomst. Daarnaast kan PONV leiden tot langere verkoevertijd, ongeplande of verlengde ziekenhuisopname, grotere verpleeglast en verhoogde morbiditeit. Een aantal interventies, zoals het vermijden van dampvormige anesthetica, multimodale analgesie met het oog op reduceren van opiaatgebruik, en gebruik van locoregionale/neuraxiale technieken kunnen de prevalentie van PONV verminderen. Daarnaast bestaat de optie tot medicamenteuze profylaxe. Over PONV-profylaxe bestaan diverse consensusrichtlijnen. Helaas is de recente update van de Cochrane review over dit onderwerp teruggetrokken wegens (vermoeden van) fraude in tientallen door de review aangehaalde artikelen.

PONV-profylaxe wordt in de dagelijkse praktijk veel toegepast, evenals de behandeling van reeds opgetreden PONV. De gebruikte middelen komen uit verschillende klassen, 5HT3-antagonisten, dopamineantagonisten en corticosteroïden. We zetten hier een aantal belangrijke representanten van deze middelen op een rij.

Granisetron Granisetron is een selectieve serotonine3 (= 5-HT3)-receptorantagonist die door blokkering van de 5-HT3-receptoren in het maag-darmkanaal en de hersenstam de braakreflex remt. Het middel is verkrijgbaar in ampullen van 1 en 3 ml met een sterkte van 1 mg/ml voor intraveneuze toediening, en daarnaast ook in tabletvorm en als pleister met gereguleerde afgifte. Er is geen duidelijke relatie tussen de plasmaconcentratie en het anti-emetisch effect; een gebruikelijke dosering voor PONV-profylaxe is 1 mg i.v., die zo nodig na enige uren kan worden herhaald. Granisetron wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd en deels met de urine en deels met de feces geëlimineerd. De halfwaardetijd is bij intraveneuze toediening 9-12 uur.

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik in combinatie met andere middelen die het QT-interval verlengen, zoals tricyclische antidepressiva en macrolide antibiotica.

Intraveneuze toediening van 5-HT3-antagonisten kan het analgetisch effect van per os toegediende paracetamol verminderen. Gelijktijdig gebruik met andere serotonerge geneesmiddelen (zoals selectieve serotonine reuptake inhibitors) kan leiden tot het serotoninesyndroom.

Metoclopramide Metoclopramide is een dopamineantagonist waarvan het anti-emetisch effect berust op antagonisme van D2-receptoren in de chemoreceptortriggerzone en het braakcentrum, antagonisme van 5-HT3-receptoren en agonisme van de 5-HT4-receptoren. Ook dit middel is in diverse formuleringen te verkrijgen, onder andere als injectievloeistof in ampullen van 2 ml met een sterkte van 5 mg/ ml. Voor PONV-profylaxe en behandeling bij volwassenen wordt een eenmalige parenterale dosis van 10 mg aanbevolen, die tot maximaal 3× per dag kan worden herhaald. Als bijwerking treedt vaak slaperigheid op en bij hogere doseringen moet men bedacht zijn op extrapiramidale verschijnselen (vooral bij kinderen) en mogelijk zelfs cardiorespiratoir arrest. Ook het maligne neurolepticasyndroom kan optreden. Eliminatie vindt plaats via de urine, deels als metaboliet. De halfwaardetijd is 4-6 uur, maar bij matig tot ernstig gestoorde nierfunctie kan deze toenemen tot 10-15 uur.

Gelijktijdig gebruik met levodopa en dopamineagonisten is gecontra-indiceerd. Het middel kent nogal wat andere contra-indicaties zoals feochromocytoom, gastro-intestinale bloeding, darmobstructie, darmperforatie, ziekte van Parkinson, epilepsie en tardieve dyskinesie in de anamnese. Gebruik bij kinderen moet goed worden overwogen en voor kinderen onder de 1 jaar is het middel gecontraindiceerd vanwege neurologische reacties en methemoglobinemie.

A&I ● nummer 4 ● december 2017

59

poeders en pillen

Droperidol

Tot slot

Droperidol (dehydrobenzperidol) is een dopamineantagonist met antipsychotische, matige α1-receptorblokkerende en geringe sederende werking. De indicaties voor gebruik van het middel zijn de preventie en behandeling van PONV bij volwassenen en kinderen ouder dan 2 jaar en preventie van misselijkheid en braken bij gebruik van morfine en morfinomimetica door middel van PCA. Droperidol is verkrijgbaar als intraveneuze-injectievloeistof in ampullen van 1 ml met een sterkte van 2,5 mg/ml.

De dosering voor PONV-profylaxe is 0,625-1,25 mg i.v. (tot max. 2,5 mg z.n.) bij volwassenen en 0,020-0,050 mg/ kg bij kinderen, toegediend via titratie. Indien gebruikt bij pijnstilling op basis van een PCA-pomp kan 0,05-0,1 mg i.v. aan elke bolus van 1 mg morfine(derivaat) worden toegevoegd tot een maximum van 5 mg per dag.

Droperidol wordt gemetaboliseerd in de lever en via de urine als inactieve metabolieten geëlimineerd. De halfwaardetijd ligt rond de 2 uur.

Het middel kent een hele waslijst aan bijwerkingen, waaronder sufheid en slaperigheid, extrapiramidale verschijnselen, maligne neurolepticasyndroom en dosisafhankelijke QT-verlenging. Gelijktijdig gebruik van andere middelen die ook het QT-interval kunnen verlengen wordt ontraden, evenals het gelijktijdig gebruik van dopamineagonisten (vanwege wederzijds antagonisme).

PONV-profylaxe is lang niet altijd effectief. Volgens de oude Cochrane Review uit 2006 zouden van elke 100 patiënten, waarvan er ongeveer 30 kans hebben om PONV te krijgen, 10 patiënten baat hebben bij profylaxe en de andere 90 niet. Mocht na het geven van profylactische medicatie toch PONV optreden, dan kan men het beste overgaan op behandeling met een medicament uit een andere klasse. Medicamenten uit een andere klasse dan de corticosteroïden kunnen na enige uren ook herhaald worden gegeven.

Dexamethason Dexamethason, een corticosteroïd, wordt als adjuvans bij een 5-HT3-receptorantagonist gebruikt voor de standaardbehandeling van misselijkheid en braken tijdens emetogene chemotherapie. Als zodanig is het ook bij PONV-profylaxe te gebruiken. Dexamethason is te verkrijgen in diverse vormen en doseringen, maar voor peroperatief gebruik zijn de ampullen van 1 ml met een sterkte van 4 mg/ml ideaal. Dosering kan op gewicht, maar een gestandaardiseerde dosis van 4 mg (max. 8 mg) voor volwassenen voldoet in de praktijk. Metabolisering van dexamethason vindt plaats in de lever en de eliminatie voornamelijk met de urine en deels met de feces.

De plasmahalfwaardetijd is 3-6 uur, maar de biologische halfwaardetijd is veel langer (36-72 uur).

Dexamethason is een potent corticosteroïd en moet derhalve bedachtzaam worden gebruikt. Duidelijke contra-indicaties voor gebruik zijn ulcus ventriculi en ulcus duodeni en acute infectieuze processen (vooral virusinfecties, systemische schimmelinfecties en parasitaire infecties).

60

A&I ● nummer 4 ● december 2017

Referenties 1. Carlisle JB, Stevenson CA. Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;(3):CD004125. Review.

Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jul 17;7:CD004125.

2. WITHDRAWN: Carlisle J, Stevenson CA. Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jul 17;7:CD004125.

Review.

3. Farmacotherapeutisch Kompass. Available from: www.farmacotherapeutischkompas.nl.

4. Miller RD, et al, eds. Miller’s Anesthesia, 8th ed. Amsterdam etc: Elsevier, 2014.

Geen financiële banden, geen belangenverstrengeling.