3 www.mfm-online.nl • Jaargang 3 • Nummer 3 • September 2014
State of the art hiv-behandeling anno 2014
Generieke substitutie Behandeling van kinderen met erfelijke hypercholesterolemie Nanotechnologie – kansen en risico’s Opkomst van antipsychotica
Botturnovermarkers Risicocommunicatie: focus op DHPC Klaar is Kees? ‘I have a dream’ Gebruik van SSRI antecoïtaal Stichting Mainline
colofon MFM - Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie www.mfm-online.nl Het tijdschrift MFM verschijnt viermaal per jaar
Inhoud
MFM is een uitgave van Prelum, in samenwerking met het Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik (IVM)
Redactie dr. M. Nelissen-Vrancken, apotheker, Maastricht (hoofdredacteur) A. Aydinli-Taspinar, apotheker, Arnhem prof.dr. J.R.B.J. Brouwers, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Nes dr. M.E.C. van Eijk, arts, Utrecht L.L. Kleijer, huisarts, Utrecht dr. A. Knuistingh Neven, huisarts/epidemioloog, Krimpen aan de Lek dr. B.E. Smink, apotheker/toxicoloog, Gouda
Redactieadres MFM, J. Sweben (redactiecoördinator) Postbus 545, 3990 GH Houten, sweben@prelum.nl
Uitgever Prelum, drs. B. Adriaanse De Molen 37, Postbus 545, 3990 GH Houten Tel: 030-63 55 060; www.prelum.nl, info@prelum.nl
Abonnementen Abonnementen kunnen op ieder gewenst moment worden
19
aangegaan tot wederopzegging. De jaarlijkse abonnementsprijs besloten webomgeving (www.mfm-online.nl) bedraagt € 147,50. Instituten en bedrijven kunnen een abonnement nemen op MFM, inclusief toegang tot het besloten deel van de website. Informatie hierover wordt verstrekt door de uitgever: info@prelum.nl.
Disclaimer Medische kennis is voortdurend aan verandering onderhevig. Wanneer nieuwe informatie beschikbaar komt, zijn veranderingen in behandeling, procedures, materialen en het gebruik van geneesmiddelen nodig. Redactie, auteurs en uitgever hebben er zo veel mogelijk voor gezorgd dat de informatie in dit tijdschrift correct is. De lezer wordt echter sterk aangeraden te controleren behandelingsrichtlijnen.
Auteursrecht Prelum Uitgevers B.V., Houten. Overname van artikelen uitsluitend met voorafgaande schriftelijke toestemming.
Citeren Voorbeeld: Cate H ten. Nieuwe anticoagulantia: een betere manier van antistollen? MFM 2011;1:6-11. ISSN: 0168-7670 (print)
2
mfm
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
Behandeling van kinderen met erfelijke hypercholesterolemie In dit artikel wordt ingegaan op de informatiebehoefte van patiënten die starten met chronische medicatie (orale antidiabetica), en welke rol de apotheker hierin kan spelen. Uit interviews en focusgroepbijeenkomsten met patiënten bleek dat huisartsen niet voldoen aan alle informatiebehoeften van patiënten. Hier ligt een kans voor de apotheker. De genoemde sterke punten van de apotheker en zijn medewerkers waren kennis, service, vriendelijkheid en samenwerking met huisartsen en praktijkondersteuners. J.A.M. Braamskamp, J.J.P. Kastelein, B.A. Hutten
voor viermaal het tijdschrift plus onbeperkt toegang tot de
of de informatie voldoet aan de meest recente wetgeving en
Bijzondere patiënten
25
Toedieningsvormen
Nanotechnologie – kansen en risico’s van nanogeneesmiddelen Wat betekent nanotechnologie eigenlijk voor de medische wereld? Met behulp van nanotechnologie kunnen geneesmiddelen nauwkeuriger en gerichter naar de juiste plaats worden gebracht, waardoor bijwerkingen zullen verminderen. Gecombineerd met de gecontroleerde afgifte vormt dit de grote kracht van nanogeneesmiddelen. Een van de bekendste toepassingen van nanogeneesmiddelen is die als drager van cytostatica voor chemotherapie. Het RIVM probeert beter inzicht te krijgen in de kansen en risico’s van nanogeneesmiddelen. M.V.D.Z. Park, C.W. Noorlander, A.G. Oomen, R.J. Vandebriel, R.E. Geertsma,
NASCHOLING
6
30
State of the art hiv-behandeling anno 2014 Anno 2014 zijn krachtige antiretrovirale combinatietherapieën beschikbaar die een hiv-infectie veranderd hebben in een chronische ziekte. Er zijn op dit moment zes klassen antiretrovirale middelen beschikbaar. Antiretrovirale combinatietherapie kan een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten, metabole afwijkingen, herverdeling van het lichaamsvet en/of een afname van de botmineraaldichtheid geven. Daarnaast hebben hiv-middelen veelal veel geneesmiddeleninteracties. Generieke preparaten van de bestaande middelen en de nieuwe middelen rilpivirine, elvitegravir/cobicistat en dolutegravir zijn de meest recente toevoegingen aan het behandelarsenaal. E.A. van der Wouden, D.M. Burger
WERKINGSMECHANISMEN
Verder in dit nummer:
Opkomst van antipsychotica met nieuw werkingsmechanisme en validiteit van effectiviteitstesten
4 Nieuws
Hoewel de gedachte lange tijd was dat schizofrenie voornamelijk veroorzaakt werd door een afwijking van de neurotransmitter dopamine, zijn de theorieën over de pathofysiologie inmiddels veel breder geworden. Dit heeft ertoe geleid dat er momenteel veel geneesmiddelen in ontwikkeling zijn met een niet-dopaminerg werkings mechanisme. De testen die vaak gebruikt worden om de effectiviteit van antipsychotica vast te stellen zijn echter vooral testen voor antagonisme van dopaminereceptoren. D. Kleinloog
38
Bijwerkingen
14 Richtlijnen
Generieke substitutie: de handleiding W.O.M. Jama 34 Laboratorium
Botturnovermarkers als hulpmiddel voor meten therapietrouw bij bisfosfonaten E. van der Veer 43 nieuwe middelen
Klaar is Kees? P. Leusink 46 Forum
‘I have a dream’ A. van Dooren
Risicocommunicatie over ernstige bijwerkingen: focus op Direct Healthcare Professional Communications
48 CAT, critically appraised topic
In het kader van het ‘Communicating Risk Effectively’ project werden diverse studies uitgevoerd om een overzicht te geven van de impact van waarschuwingsbrieven over ernstige geneesmiddelbijwerkingen (Direct Healthcare Professional Communications; DHPC’s, ofwel ‘Dear Doctor’ letters). Tevens werden alternatieve risicocommunicatiestrategieën geëxploreerd. Nederlandse zorgverleners gaven er de voorkeur aan om informatie over veiligheidsproblemen te ontvangen via elektronische kanalen en van een onafhankelijke bron. S. Piening, F.M. Haaijer-Ruskamp, S.M.J.M. Straus, P.A. de Graeff, P.G.M. Mol
50 In de schijnwerpers
Gebruik van SSRI antecoïtaal niet bewezen effectief B. van Beek, J.N. Belo
Harm reduction centraal bij druggebruikers G. van Diepen, R. van Bodegom 53 referaten
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
mfm
3
NASCHOLING
State of the art hivbehandeling anno 2014
6
Els van der Wouden, David Burger ■■ Dr. E.A. van der Wouden, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Apotheek Radboudumc, Nijmegen ■■ Prof. dr. D.M. Burger, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Apotheek Radboudumc, Nijmegen
Leerdoelen
Samenvatting
• kent u de eerstekeuze regimes voor de behandeling van hiv en hun voor- en nadelen;
Een onbehandelde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) leidt tot de symptomen van het ‘acquired immune deficiency syndrome’ (aids) en uiteindelijk tot overlijden. Anno 2014 zijn krachtige antiretrovirale combinatietherapieën beschikbaar die een hiv-infectie veranderd hebben in een chronische ziekte. Er zijn op dit moment zes klassen antiretrovirale middelen beschikbaar: nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTI’s), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI’s), proteaseremmers, integraseremmers, coreceptorantagonisten en fusieremmers. In de meest gebruikelijke vorm van hiv-combinatietherapie worden twee NRTI’s gecombineerd met een middel uit een van de andere klassen. De eerstekeuze regimes bevatten alle tenofovir en emtricitabine als NRTI’s. Hieraan kunnen worden toegevoegd efavirenz, atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir of eventueel raltegravir. Met deze behandeling vermindert de hiv-gerelateerde morbiditeit en verbetert de overleving, blijft de immunologische functie behouden en de virale hiv-load onderdrukt en wordt hiv-transmissie vermeden. Antiretrovirale combinatietherapie kan een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten, metabole afwijkingen, herverdeling van het lichaamsvet en/of een afname van de botmineraaldichtheid geven. Daarnaast hebben hiv-middelen veelal veel geneesmiddeleninteracties. Generieke preparaten van de bestaande middelen en de nieuwe middelen rilpivirine, elvitegravir/cobicistat en dolutegravir zijn de meest recente toevoegingen aan het behandelarsenaal.
• kent u de belangrijkste bijwerkingen van antiretrovirale therapie;
mfm
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
Na het lezen van dit artikel: • weet u welke geneesmiddelgroepen beschikbaar zijn voor de behandeling van hiv; • weet u wat de behandeldoelen zijn bij een hiv-infectie en welke patiënten behandeld dienen te worden;
• weet u welke bronnen u kunt raadplegen bij interacties van antiretrovirale therapie; • kent u de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van hiv-behandeling.
Entreevragen Beantwoord voor uzelf de volgende vragen, alvorens u het artikel gaat lezen. 1 Hiv is een ongeneeslijke ziekte. juist/onjuist 2 De hoeveelheid cd4-positieve T-cellen bepaalt de ernst van de ziekte. juist/onjuist 3 Wat is lipodystrofie? 4 Alle hiv-middelen zijn cyp3a4-remmers. juist/onjuist
De juiste antwoorden vindt u in de bijbehorende e-learning op www.mfm-online.nl.
Hiv-infectie Een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) ontstaat door seksuele of parenterale blootstelling aan hiv-bevattende lichaamsvloeistoffen. Wanneer een
hiv-besmetting plaatsvindt, bindt het hiv aan targetcellen die het virus naar de regionale lymfeklieren transporteren. Wanneer een hiv-infectie eenmaal systemisch is, bindt het hiv bij voorkeur aan CD4-positieve T-lymfocyten in het maag-darmkanaal. De populatie CD4-positieve cellen in de darm wordt daardoor snel en vrijwel volledig uitgeroeid. De CD4-positieve cellen in het perifere bloed verminderen daarentegen bij de meeste patiënten langzaam in aantal. In de vroege fase van de ziekte worden alle lichaamscompartimenten, inclusief het centrale zenuwstelsel, geïnfecteerd. Een primaire hiv-infectie gaat meestal gepaard met symptomen. De meeste patiënten ontwikkelen een acuut retroviraal syndroom, dat gekarakteriseerd wordt door koorts, malaise, gegeneraliseerde lymfadenopathie, keelontsteking, diarree, huiduitslag en spier- en gewrichtspijn. Bij bloedonderzoek worden soms afwijkende leverwaarden en pancytopenie gevonden. Aangezien het acute retrovirale syndroom complex is en aspecifiek, wordt een acute infectie vaak niet als zodanig herkend. Bij een primaire infectie kan het plasma hiv-RNA zeer hoge concentraties bereiken en in deze fase van de ziekte is het risico hoger dat patiënten andere mensen besmetten. Bijna 50% van alle infecties vindt plaats door mensen die zelf pas kortgeleden besmet zijn. Het is daarom zeer belangrijk een primaire infectie vroeg op te sporen en pas-geïnfecteerde mensen te behandelen en voor te lichten. In Nederland vervullen de GGD’s hierin een belangrijke rol. Wanneer de symptomen van een primaire hiv-infectie zijn verdwenen, volgt een asymptomatische fase. Deze fase duurt gemiddeld 10 jaar. Symptomen ontstaan meestal wanneer het aantal CD4-positieve cellen in het bloed
onder de 350 cellen/μl komt. Symptomen van het klassieke ‘acquired immune deficiency syndrome’ (aids), zoals Pneumocystis jiroveci pneumonie, kaposisarcoom, cytomegalovirus retinitis en non-hodgkinlymfomen, ontstaan veelal bij nog lagere concentraties CD4-positieve cellen. Sommige van deze ernstige complicaties ontstaan echter ook bij hogere concentraties. Zonder behandeling zullen uiteindelijk vrijwel alle hiv-geïnfecteerde patiënten overlijden aan de gevolgen van aids. Een hiv-infectie is niet te genezen, maar met de huidige krachtige antiretrovirale middelen is de infectie wel goed te onderdrukken en is een hiv-infectie een chronische ziekte geworden.
Antiretrovirale middelen Voor de behandeling van hiv zijn zes groepen geneesmiddelen beschikbaar. Dit zijn de reverse transcriptaseremmers, die worden onderverdeeld in NRTI’s (nucleoside/ nucleotide reversed transcriptase inhibitors) en NNRTI’s (non-nucleoside reversed transcriptase inhibitors), proteaseremmers, integraseremmers, coreceptorantagonisten en fusieremmers. NRTI’s vertonen gelijkenis met nucleosides/nucleotides, de bouwstenen van DNA. Wanneer zij worden ingebouwd in viraal DNA, verhinderen zij dat de DNA-keten verder verlengd kan worden. Bij deze middelen is eerst activering in de cel nodig tot een actieve trifosfaat metaboliet. NNRTI’s remmen specifiek het enzym reverse transcriptase van hiv-1 door directe binding aan het enzym. De NNRTI’s zijn direct werkzaam en hebben geen activering in de cel nodig.
Tabel 1. Antiretrovirale middelen ingedeeld in de verschillende groepen. reverse transcriptaseremmers
proteaseremmers
integraseremmers
coreceptorantagonisten
fusieremmers
maraviroc (MVC) Celsentri®
enfuvirtide (T20) Fuzeon®
NRTI’s
NNRTI’s
abacavir (abc) Ziagen®
efavirenz (EFV) Stocrin®
atazanavir (ATV) Reyataz®
dolutegravir (DTG) Tivicay®
didanosine (DDI) Videx®
etravirine (ETV) Intelence®
darunavir (DRV) Prezista®
elvitegravir (EVG) Vitekta®
emtricitabine (FTC) Emtriva®
nevirapine (nvp) Viramune®
fosamprenavir (FPV) Telzir®
raltegravir (RAL) Isentress®
lamivudine (3TC) Epivir®, Zeffix®
rilpivirine (rpv) Edurant®
indinavir (IDV) Crixivan®
stavudine (d4T) Zerit®
lopinavir (LPV) Kaletra® (boosted)
tenofovir (TDF) Viread®
nelfinavir (NFV) Viracept®
zidovudine (AZT) Retrovir®
ritonavir (RTV) Norvir® saquinavir (SQV) Invirase® tipranavir (TPV) Aptivus®
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
mfm
7
NASCHOLING
Tabel 2 Combinatiepreparaten van antiretrovirale middelen.
Gestileerde doorsnede van een hiv-deeltje
NRTI’s en NNRTI’s voorkomen dat het enzym reverse transcriptase het viraal RNA in DNA omzet. Dit enzym is actief in de beginfase van de infectie van een nieuwe cel met hiv. Deze middelen voorkomen niet de productie van infectieuze viruspartikels door reeds geïnfecteerde cellen, omdat in geïnfecteerde cellen het viraal DNA reeds is ingebouwd in het genoom van de gastheercel. Proteaseremmers zijn competitieve remmers van het enzym protease van het hiv. Protease is een enzym dat essentieel is voor de productie van infectieuze viruspartikels. Het splitst grote voorlopereiwitten in structurele eiwitten en werkzame enzymen. Proteaseremmers zijn ook werkzaam indien cellen reeds geïnfecteerd zijn met hiv. Integrase is een enzym dat zorgt dat viraal DNA kan integreren met het DNA van de gastheercel. Integraseremmers remmen dit enzym, waardoor vermenigvuldiging van het virus wordt verhinderd. In de groep van coreceptorantagonisten is momenteel alleen maraviroc beschikbaar. Coreceptorantagonisten grijpen aan op de virale opname in de gastheercel. CCR5 en CXCR4 zijn de belangrijkste chemokinereceptoren die betrokken zijn bij de virale opname van hiv. Hiv gebruikt deze receptoren als coreceptor om aan cellen te binden alvorens met de gastheercel te fuseren en de cel binnen te dringen. Maraviroc bindt selectief aan de chemokinereceptor CCR5 en voorkomt daarmee dat CCR5-troop hiv-1 de cellen binnendringt. Het is in vitro niet actief tegen virussen die CXCR4 als hun coreceptor gebruiken om de cel binnen te dringen. Op dit moment is er ook slechts één geneesmiddel beschikbaar in de groep van fusieremmers, enfuvirtide. Enfuvirtide remt de fusie van het hiv met de humane CD4-cel, door aan de buitenzijde van de cel te binden aan het virale gp41-eiwit. Door deze binding blokkeert enfuvirtide het binnendringen van het virus in de cel. Enfuvirtide werkt niet intracellulair. Het is het enige antiretrovirale middel dat niet oraal kan worden ingenomen, maar subcutaan toegediend moet worden. Voor de antiretrovirale middelen worden veelvuldig afkortingen gebruikt. De geneesmiddelen die in de verschillende groepen beschikbaar zijn staan met hun afkorting en merknamen weergegeven in tabel 1. Diverse geneesmiddelen zijn ook als combinatiepreparaat beschikbaar; deze zijn weergegeven in tabel 2.
8
mfm
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
bestanddelen
merknaam
abacavir, lamivudine
Kivexa®
abacavir, lamivudine, zidovudine
Trizivir®
efavirenz, emtricitabine, tenofovir
Atripla®
elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir
Stribild®
emtricitabine, rilpivirine, tenofovir
Eviplera®
emtricitabine, tenofovir
Truvada®
lamivudine, zidovudine
Combivir®
lopinavir, ritonavir
Kaletra®
Virale onderdrukking vereist het gebruik van combinatietherapie. Een initieel antiretroviraal regime bestaat uit drie middelen. Het meest gebruikelijk zijn twee NRTI’s in combinatie met een NNRTI, een proteaseremmer (bij voorkeur geboost met ritonavir; zie voor uitleg paragraaf Interacties), een integraseremmer of de coreceptoranta gonist maraviroc. In klinische trials hebben al deze regimes geresulteerd in afname van het hiv-RNA (virale load) en toename van het aantal CD4-positieve cellen bij een grote meerderheid van de patiënten. Voor de initiële behandeling van niet eerder behandelde patiënten zijn de volgende regimes thans eerste keuze volgens de Amerikaanse Guidelines for the use of antiretroviral agents in hiv-1-infected adults and adolescents: – efavirenz, tenofovir en emtricitabine (EFV, TDF, FTC); – atazanavir geboost met ritonavir, tenofovir en emtricitabine (ATV/R, TDF, FTC); – darunavir geboost met ritonavir, tenofovir en emtricitabine (DRV/R, TDF, ftc); – raltegravir, tenofovir en emtricitabine (ral, tdf, ftc). Van al deze regimes is in gerandomiseerde klinische trials aangetoond dat ze hoge en langdurige virologische effectiviteit vertonen. Daarnaast hebben deze regimes een vrij gunstig bijwerkingenprofiel en eenvoudig toedienschema. De richtlijn van de Nederlandse Vereniging van hiv Behandelaren geeft de voorkeur aan een eenmaal daags regime, waardoor de combinatie met raltegravir, dat tweemaal daags gedoseerd moet worden, als eerste keuze afvalt. Alle eerstekeuze regimes bevatten de combinatie tenofovir/ emtricitabine. Deze combinatie is beschikbaar als combinatiepreparaat. In twee vergelijkende klinische trials is deze NRTI-combinatie effectiever gebleken dan het alternatieve nrti-regime (abacavir, lamivudine) en in een derde trial waren de combinaties vergelijkbaar wat betreft effectiviteit. Tenofovir kan nierschade veroorzaken, met name bij patiënten met pre-existente nierziekte of die andere nefrotoxische geneesmiddelen gebruiken. Daarnaast is er bij tenofovir een groter risico op een afname in botmineraaldichtheid dan bij andere antiretrovirale middelen.
Tabel 3 Voor- en nadelen van de vier eerstekeuze regimes voor de initiële behandeling van hiv. regime
voordelen
nadelen
efavirenz, tenofovir, emtricitabine
• virologische respons niet inferieur of superieur aan meeste andere regimes • eenmaal daagse dosering • combinatiepreparaat beschikbaar
• neuropsychiatrische bijwerkingen • teratogeen • dyslipidemie
atazanavir geboost met ritonavir, tenofovir, emtricitabine
• ritonavir boosting geeft hogere atazanavir dalspiegels en groter antiviraal effect • eenmaal daagse dosering • lage pilbelasting
• meer bijwerkingen op lipidenspectrum dan ongeboost atazanavir • meer hyperbilirubinemie en geelzucht dan ongeboost atazanavir • inname met maaltijd vereist • absorptie afhankelijk van lage pH in de maag (interacties met antacida, H2-antagonisten en protonpompremmers) • nierstenen en galstenen
darunavir geboost met ritonavir, tenofovir, emtricitabine
• potente virologische effectiviteit • eenmaal daagse dosering
• huidrash • inname met maaltijd vereist
raltegravir, tenofovir, emtricitabine
• virologische respons niet inferieur aan efavirenz; superieur na 4-5 jaar • minder bijwerkingen en afwijkingen in het lipidenspectrum dan met efavirenz • geen effect van voedsel • weinig geneesmiddeleninteracties
• tweemaal daagse dosering • hogere kans op resistentie dan met proteaseremmers • kans op toename van creatinekinase, myopathie en rhabdomyolyse
Omdat alle eerstekeuze regimes effectief zijn, een gunstig bijwerkingenprofiel hebben en een eenvoudig toedienschema, hangt de keuze van het regime voor een individuele patiënt af van andere factoren. Het resistentiepatroon van het hiv is hierbij belangrijk en of de patiënt een vrouw is die zwanger kan worden. Daarnaast spelen de volgende eigenschappen van het geneesmiddelenregime een belangrijke rol in het maken van een keuze voor de individuele patiënt: het specifieke bijwerkingenprofiel, de barrière voor de ontwikkeling van resistente virale mutaties, doseerfrequentie, belasting van het aantal tabletten, voedingsbeperkingen, de beschikbaarheid van vaste combinatiepreparaten en interacties met andere geneesmiddelen. De voor- en nadelen van de vier eerstekeuze regimes zijn weergegeven in tabel 3.
Hiv-behandeling Een hiv-infectie kan niet worden genezen. Dit komt doordat reeds in de vroegste fase van een acute hiv-infectie een reservoir van latent geïnfecteerde cd4-positieve T-cellen ontstaat. Dit reservoir van cellen persisteert, ondanks langdurige behandeling met antiretrovirale middelen. De primaire doelen van een behandeling met antiretrovirale middelen zijn: – vermindering van hiv-gerelateerde morbiditeit en verlenging van de duur en verhoging van de kwaliteit van de overleving; – herstel en behoud van de immunologische functie; – maximale en langdurige onderdrukking van de virale hiv-load in het plasma; – preventie van hiv-transmissie.
Van antiretrovirale behandeling is aangetoond dat het de hiv-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit vermindert. Tevens wordt door behandeling de transmissie, zowel perinataal als gedraggerelateerd, van hiv verminderd. Onderdrukking van hiv met antiretrovirale middelen vermindert tevens de ontsteking en de activatie van het immuunsysteem. Deze ontsteking en activatie van het immuunsysteem draagt bij aan de cardiovasculaire en andere eindorgaanschade die vaker gezien wordt bij de hiv-geïnfecteerde populatie. De maximale en langdurige onderdrukking van de virale hiv-load vertraagt of voorkomt de selectie van tegen de geneesmiddelen resistente mutante virussen en het aantal cd4-positieve T-cellen blijft hierdoor behouden. Zonder behandeling zal het overgrote deel van de hivgeïnfecteerden uiteindelijk progressieve immuunsuppressie ontwikkelen met depletie van cd4-positieve cellen, die leidt tot aids-gerelateerde ziekte en voortijdig overlijden. Het primaire doel van antiretrovirale behandeling is deze hiv-geassocieerde morbiditeit en mortaliteit te voorkómen. Dit doel wordt het beste bereikt door krachtige antiretrovirale behandeling die hiv-replicatie dusdanig remt dat het hiv-rna in het plasma (virale load) niet meer detecteerbaar is met de commercieel beschikbare assays. Een hoge virale load is een belangrijke risicofactor voor hiv-transmissie. Effectieve antiretrovirale behandeling kan daarom, naast reductie van morbiditeit en mortaliteit, de transmissie van hiv naar seksuele partners verminderen. Historisch gezien hebben hiv-geïnfecteerde patiënten zich gepresenteerd met lage aantallen cd4-positieve cellen. Er wordt echter in toenemende mate geïnvesteerd in het testen van patiënten met een hoog risico op infectie en
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
mfm
9
NASCHOLING
het verwijzen van patiënten voor behandeling in een veel vroeger stadium van hun infectie, nog voordat zij symptomen van hiv-infectie ontwikkelen. Voor de patiënten met een hoog aantal cd4-positieve cellen is het risico op korte termijn te overlijden zeer laag. Toch worden deze patiënten nu veelal wel behandeld met antiretrovirale therapie, omdat het bewijs toeneemt dat een ongecontroleerde viremie gepaard gaat met de ontwikkeling van niet-aids-gerelateerde ziekten, waaronder cardiovasculaire ziekten, nierziekten, leverziekten, neurologische complicaties en maligniteiten. Daarnaast zijn de nieuwere antiretrovirale regimes effectiever en minder complex en worden zij beter verdragen dan de regimes die in het verleden gebruikt werden. Het besluit om met antiretrovirale middelen te starten, onafhankelijk van het aantal cd4-positieve cellen, dient te worden genomen op basis van eventuele comorbiditeit en de bereidheid van de patiënt om medicatie te gaan gebruiken. Op dit moment is er echter geen bewijs uit gerandomiseerde studies dat patiënten met > 350 cd4-positieve cellen/µl baat hebben bij antiretrovirale behandeling. De resultaten uit observationele cohortstudies laten voor deze populatie wisselende resultaten zien van de vroege behandeling van hiv. Dit kan de keuze rechtvaardigen om voor sommige patiënten in de vroege fase geen behandeling te starten, bijvoorbeeld bij een groot risico op bijwerkingen van de geneesmiddelen of op therapie ontrouw bij langdurig gebruik van medicatie.
Bijwerkingen Nu een hiv-infectie een chronische ziekte is geworden en patiënten eerder worden behandeld, worden patiënten langer aan antiretrovirale middelen blootgesteld. Een gunstig bijwerkingenprofiel is dan ook zeer belangrijk, ook omdat dit de therapietrouw bevordert. Alle antiretrovirale middelen hebben echter bijwerkingen en deze bijwerkingen zijn de belangrijkste reden om te switchen van antiretroviraal regime. Ondanks de bijwerkingen verbetert voor symptomatische patiënten de kwaliteit van leven, wanneer er gestart wordt met antiretrovirale therapie. Patiënten zonder symptomen zullen de bijwerkingen echter als een grotere last ervaren, omdat zij niet direct de voordelen van de behandeling merken. Bij langere blootstelling aan enkele van de nrti’s en de proteaseremmers is er een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Antiretrovirale combinatietherapie veroorzaakt metabole afwijkingen, zoals verhoging van cholesterol en triglyceriden, ontwikkeling van diabetes mellitus en verhoging van lactaat. Tevens ontstaat bij combinatietherapie een herverdeling van het lichaamsvet
10
mfm
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
(lipodystrofie). Ook is er bij antiretrovirale combinatie therapie een afname van de botmineraaldichtheid. nrti’s geven melkzuuracidose, vaak in samenhang met vergroting van de lever en steatose. Nefrotoxiciteit is een belangrijke bijwerking van tenofovir. De nnrti efavirenz heeft voornamelijk neurocognitieve en psychiatrische bijwerkingen als duizeligheid en abnormale dromen. Nevirapine veroorzaakt frequent huiduitslag, die bij circa 5% van de patiënten ernstige vormen aanneemt en soms zelfs levensbedreigend is (stevens-johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse). Ook kan bij gebruik van nevirapine ernstige (fatale) levertoxiciteit ontstaan. De proteaseremmers veroorzaken frequent maag-darmklachten. Atazanavir heeft als belangrijkste bijwerkingen asymptomatische hyperbilirubinemie en het ontstaan van nierstenen. Diverse factoren kunnen predisponeren voor de ontwikkeling van bijwerkingen. Zo hebben vrouwen een hoger risico op de ontwikkeling van stevens-johnsonsyndroom, rash en hepatotoxiciteit bij gebruik van nevirapine. Daarnaast ontwikkelen vrouwen vaker lactaatacidose bij het gebruik van nrti’s. Verder kunnen het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met gelijke bijwerkingen, comorbiditeit, genetische factoren en geneesmiddeleninteracties bijdragen aan de ontwikkeling en de omvang van bijwerkingen. In het algemeen wegen de overall voordelen van antiretrovirale therapie op tegen de bijwerkingen. Anemie, cardiovasculaire ziekte en nierfunctiestoornissen zouden frequenter voorkomen indien hiv-patiënten onbehandeld zouden blijven dan als bijwerking bij behandelde hiv- patiënten. De nieuwere regimes hebben veelal een gunstig bijwerkingenprofiel. In klinische studies worden bij minder dan 10% van de deelnemers bijwerkingen gerapporteerd die switchen van regime noodzakelijk maken. De meeste klinische studies hebben echter een relatief korte duur en complicaties op de lange termijn, wanneer patiënten gedurende tientallen jaren behandeld worden met antiretrovirale therapie, zijn nog niet volledig uitgekristalliseerd.
Interacties Interacties met antiretrovirale middelen komen frequent voor en dienen in de overwegingen meegenomen te worden bij de keuze voor een antiretroviraal regime. De meeste geneesmiddeleninteracties van anti-hiv-middelen hebben betrekking op remming of inductie van leverenzymen. Het voorkeursregime met raltegravir heeft het laagste risico op interacties. Van interacties tussen antiretrovirale middelen wordt ook bewust gebruikgemaakt. Ritonavir is een zeer krachtige
cyp3a-remmer en wordt vanwege deze eigenschap vaak toegevoegd aan een behandeling met andere proteaseremmers om het metabolisme van deze middelen te remmen. De blootstelling aan de proteaseremmer neemt door de toevoeging van ritonavir sterk toe (‘boosting’). Hierdoor neemt het risico op de ontwikkeling van resistentie als gevolg van een suboptimale blootstelling sterk af. Door het boosten van proteaseremmers kunnen deze ook minder frequent gedoseerd worden, wat bevorderlijk is voor de therapietrouw. Ook cobicistat, dat zelf geen antiretrovirale activiteit heeft, wordt toegepast als booster. Cobicistat is ook een krachtige cyp3a-remmer en wordt gebruikt in combinatie met elvitegravir of proteaseremmers om het metabolisme van deze middelen te remmen. Het voert te ver om in dit artikel alle interacties met hiv-middelen te bespreken. Naast de KNMP Kennisbank is door de universiteit van Liverpool een zeer goed toegankelijke database van interacties met antiretrovirale middelen beschikbaar gesteld. Deze is online te raadplegen www. hiv-druginteractions.org.
Nieuwe ontwikkelingen Generieke substitutie Van een aantal antiretrovirale middelen is het patent inmiddels verlopen en zijn er generieke preparaten beschikbaar gekomen. Aangezien antiretrovirale behandeling een zeer kostbare en langdurige behandeling is, kan met substitutie door generieke middelen een aanzienlijke kostenbesparing bereikt worden. Nadeel is soms dat generieke middelen niet in vaste combinaties beschikbaar zijn, waardoor de pilbelasting en therapie ontrouw kunnen toenemen. Efavirenz, lamivudine, lamivudine/zidovudine en nevirapine zijn op dit moment in generieke varianten beschikbaar. Nieuwe geneesmiddelen Rilpivirine Rilpivirine is sinds 2011 beschikbaar en is een nieuwe vertegenwoordiger in de groep van de nnrti’s. Rilpivirine kan eenmaal daags gedoseerd worden. In klinische studies is het vergeleken met efavirenz en liet daarbij vergelijkbare behandelresultaten zien. Efavirenz moest echter vaker gestaakt worden vanwege bijwerkingen, terwijl bij rilpivirine vaker virologisch falen werd gezien. Subgroep analyse liet zien dat een suboptimale virologische respons vooral optreedt bij patiënten met een hoge virale load (> 100.000 kopieën/ml). De meest frequent voorkomende bijwerkingen van rilpivirine zijn misselijkheid, hoofdpijn,
Kaposi-sarcoom, een typisch symptoom van aids.
duizeligheid, slapeloosheid en stijging van amylase, cholesterol en de leverenzymen alat/asat. Rilpivirine is een substraat voor cyp3a en interacteert daardoor met middelen die dit enzym induceren of remmen. Daarnaast is de absorptie van rilpivirine sterk afhankelijk van de aanwezigheid van maagzuur en zijn er daardoor interacties met maagzuurremmers. Vanwege de suboptimale virologische respons is rilpivirine geen middel van eerste keuze. Omdat het goed verdragen wordt, kan het wel een alternatief zijn voor patiënten met een virale load < 100.000 kopieën/ml. Nieuwe integraseremmers Elvitegravir is in december 2013 in Nederland beschikbaar gekomen. Het is na raltegravir het tweede middel in de klasse van de integraseremmers. Vanwege de korte halfwaardetijd wordt het middel geboost met cobicistat, een krachtige cyp3a-remmer. Hierdoor kan het eenmaal daags gedoseerd worden. Elvitegravir/cobicistat is op dit moment alleen beschikbaar in een combinatiepreparaat met tenofovir en emtricitabine (Stribild®). Elvitegravir/ cobicistat is in twee grote fase 3-studies even effectief gebleken als de eerstekeuze middelen efavirenz en atazanavir/ritonavir (alle in combinatie met tenofovir en emtricitabine). De meest frequente bijwerkingen van de combinatie elvitegravir/cobicistat/tenofovir/emtricitabine zijn misselijkheid, braken, diarree, hoofdpijn, duizeligheid, huiduitslag, asthenie, hypofosfatemie en stijging van het creatinekinase. Cobicistat veroorzaakt een stijging van het serumcreatinine die niet gepaard gaat met een achteruitgang van de nierfunctie, maar het gevolg is van remming van de tubulaire secretie van creatinine. Wat betreft interactieprofiel is elvitegravir/cobicistat vergelijkbaar met de ritonavir gebooste proteaseremmers. Dolutegravir is sinds 2013 internationaal in de handel en komt waarschijnlijk najaar 2014 als derde integraseremmer
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
mfm
11
NASCHOLING
ook in Nederland beschikbaar. Dolutegravir kan zonder booster eenmaal daags gedoseerd worden en is in studies in combinatie met abacavir/lamivudine en met tenofovir/ emtricitabine gebruikt. In een fase 3-studie is dolutegravir wat betreft effectiviteit op virologische respons vergelijkbaar gebleken met raltegravir. Een andere fase 3-studie toonde zelfs grotere effectiviteit op virologische respons dan efavirenz, die vooral verklaard kan worden doordat meer patiënten met efavirenz moesten stoppen vanwege bijwerkingen. Dolutegravir is ook onderzocht bij patiënten die virologisch gefaald hebben op raltegravir-bevattende therapie en resistentie tegen raltegravir hebben ontwikkeld. Dolutegravir is voor deze indicatie ook geregistreerd. In deze patiëntenpopulatie is zowel de standaard eenmaal daagse dosering van 50 mg onderzocht als een tweemaal daagse dosering van 50 mg. Het tweemaal daagse doseringsregime van 50 mg was effectiever dan eenmaal daags 50 mg. De meest frequente bijwerkingen van dolutegravir zijn misselijkheid, braken, buikpijn, flatulentie, hyperglykemie, stijging van transaminase, bilirubine, lipase en van creatinekinase en daling van het aantal neutrofielen. Dolutegravir veroorzaakt net als cobicistat een geringe stijging van het serumcreatinine door remming van de tubulaire secretie van creatinine. Dolutegravir veroorzaakt zelf weinig tot geen interacties. Wel is dolutegravir een substraat van uridine difosfaat glucuronosyltransferase 1a1 (ugt1a1) – een enzym betrokken bij de glucuronidering van geneesmiddelen – en kan daardoor gevoelig zijn voor interacties met geneesmiddelen die dit enzym induceren of remmen. Elvitegravir/cobicistat en dolutegravir zijn beide zeer effectieve en goed verdragen antiretrovirale middelen die eenmaal daags gedoseerd kunnen worden. Beide nieuwe integraseremmers worden door de experts van de Amerikaanse richtlijn reeds als eerstekeuze middelen aanbevolen voor niet eerder behandelde patiënten, omdat effectiviteit en veiligheid in klinische studies tot 144 en 96 weken is aangetoond voor respectievelijk elvitegravir en
12
mfm
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
dolutegravir. Elvitegravir/cobicistat heeft het voordeel dat het beschikbaar is in een combinatiepreparaat en ook goed werkzaam is bij patiënten met een hoge virale load. Het is echter vooral getest in een jonge, mannelijke populatie. Gezien het interactieprofiel is toepassing bij een oudere populatie met comedicatie lastig. Dolutegravir wordt ook goed verdragen, veroorzaakt geen interacties en is zelfs effectiever dan efavirenz gebleken. De beperkingen om deze middelen op dit moment toe te passen zijn de beperkte veiligheidsgegevens en de hogere kosten ten opzichte van andere (generieke) combinaties.
Literatuur 1 Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents (http://aidsinfo.nih.gov/guidelines). 2 Richtlijn Nederlandse Vereniging van HIV Behandelaren (NVHB) (http://www.nvhb.nl/richtlijnhiv/index.php/Hoofdpagina). 3 Farmacotherapeutisch Kompas. 4 KNMP Kennisbank (https://kennisbank.knmp.nl/login?destination=). 5 Volberding PA, Deeks SG. Antiretroviral therapy and management of HIV infection. Lancet. 2010;376(9734):49-62. 6 Sharma M, Saravolatz LD. Rilpivirine: a new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. J Antimicrob Chemother. 2013;68(2):250-6. 7 Burger DM. Elvitegravir en dolutegravir: het einde van de hiv pijplijn? Pharm Weekbl. 2013;68(2):250-6; 2014. 8 Recommendation on integrase inhibitor use in antiretroviral treatmentnaive HIV-infected individuals from the HHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents (http://aidsinfo.nih.gov/ news/1392/hhs-panel-on-antiretroviral-guidelines-for-adults-andadolescents-updates-recommendations-on-insti-based-regimens-for-artnaive-individuals). Financiële banden: de auteurs hebben geen financiële banden die betrekking hebben op dit onderwerp. De bij dit artikel behorende e-learning kunt u vinden op www.mfm-online.nl.
Eindtoetsvragen 1 In welke lichaamscompartimenten nestelt zich het hiv-virus? a. Centrale zenuwstelsel b. Sperma c. Bloed d. Alle lichaamscompartimenten 2 Wat zijn symptomen/complicaties van klassieke aids? a. Karposisarcoom en non-hodgkinlymfoom b. Pneumocystisinfecties c. Cytomegalovirus retinitis d. Elk van deze drie 3 Welke van de genoemde regimes behoort tot de eerstekeuze behandelingen bij hiv? a. Raltegravir, tenofovir en emtricitabine b. Ritonavir, tenofovir en darunavir c. Darunavir, emtricitabine en tenofovir d. Atazanavir, tenofovir en emtricitabine 4 Voor patiënten met een hoog aantal cd4-positieve cellen is het risico op overlijden: a. Heel groot (> 50%) b. Heel klein (< 10%) c. Circa 25% d. Circa 40% 5 Door welke bijwerking(en) onderscheidt efavirenz zich van andere anti-hiv-middelen? a. Nierfunctiestoornissen b. Huiduitslag c. Neurocognitieve en psychiatrische bijwerkingen d. Maag-darmklachten
6 Welke patiënten komen in principe in aanmerking voor behandeling van hun hiv-infectie? a. Patiënten met minder dan 350 cd4-positieve cellen per microliter b. Patiënten met symptomen c. Patiënten met een hoog risico om anderen te besmetten d. Elk van de bovengenoemde groepen patiënten 7 Wat is waar over de nieuwe integraseremmers elvitegravir en dolutegravir? a. Ze zijn goedkoper dan de oudere middelen. b. Ze zijn in combinatie met twee nrti’s ten minste even effectief als de huidige eerstekeuze combinaties. c. Ze zijn beide niet beschikbaar in combinatiepreparaten. d. Ze hebben beide geen interacties en zijn daarom geschikt voor populaties met veel comedicatie. 8 Welke factoren spelen een belangrijke rol bij de keuze voor een van de eerstekeuze behandelingen? a. Interacties met andere geneesmiddelen b. Beschikbaarheid van vaste combinatiepreparaten c. Specifiek bijwerkingenprofiel d. Alle genoemde factoren 9 Wat is waar over anti-hiv-behandelingen? a. Bij een effectieve antiretrovirale behandeling is er geen transmissie meer van hiv naar seksuele partners. b. Patiënten met meer dan 350 cd4-positieve T-cellen per microliter hebben duidelijk baat bij een anti-hiv-behandeling. c. Onderdrukking van hiv met antiretrovirale middelen vermindert de activatie van het immuunsysteem. d. Bij een effectieve antiretrovirale behandeling blijft het hiv-rna in het plasma detecteerbaar.
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
mfm
13
Toedieningsvormen
Nanotechnologie – kansen en risico’s van nanogeneesmiddelen Margriet Park, Cornelle Noorlander, Agnes Oomen, Rob Vandebriel, Robert Geertsma ■■ Dr. ir. M.V.D.Z. Park, dr. C.W. Noorlander, dr. ir. A.G. Oomen, dr. ir. R.J. Vandebriel, ir. R.E. Geertsma, allen wetenschappelijk onderzoeker, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven
Wat wisten we? Nanotechnologie kan een aanzienlijke vooruitgang betekenen voor de samenleving op uiteenlopende gebieden, en niet in de laatste plaats op medisch gebied. Het gebruik van liposomen voor kankertherapie is een voorbeeld van een medische toepassing van nanotechnologie. Hiermee worden al een aantal jaren goede resultaten behaald. Wat is er nieuw? Er zullen de komende tijd steeds meer generieke nanogeneesmiddelen op de markt komen, maar ook meer complexe nanogeneesmiddelen. In de laatste worden meerdere functies, zoals diagnose, therapie, imaging en monitoring, gecombineerd in één toepassing. De voordelen van dergelijke toepassingen zijn helder. Over mogelijke risico’s zijn echter nog veel onduidelijkheden. Wat betekent dat voor mijn dagelijkse praktijk? U zult wellicht steeds vaker te maken krijgen met verschillende vormen van nanogeneesmiddelen, hoewel deze niet expliciet als ‘nano’ aangeduid hoeven te zijn. Het gebruik van een nanogeneesmiddel kan in vergelijking met een niet-nanovorm veel voordelen bieden, maar het melden van bijwerkingen blijft van groot belang.
Samenvatting Nanotechnologie is inmiddels volledig ingebed in ons dagelijks leven als onderdeel van diverse dagelijkse gebruiksvoorwerpen. Maar wat betekent nanotechnologie nu eigenlijk voor de medische wereld? Er zijn al diverse nanogeneesmiddelen op de markt en een groot aantal is in ontwikkeling. Met behulp van nanotechnologie kunnen geneesmiddelen nauwkeuriger en gerichter naar de juiste plaats worden gebracht, waardoor bijwerkingen zullen verminderen. Gecombineerd met de gecontroleerde afgifte vormt dit de grote kracht van nanogeneesmiddelen. Een van de bekendste toepassingen van nanogeneesmiddelen is die als drager van cytostatica voor chemotherapie. Het rivm probeert beter inzicht te krijgen in de kansen en risico’s van nanogeneesmiddelen. Onmisbaar in het onderzoek zijn ook de ervaringen van artsen en apothekers, die, bewust of onbewust, nanogeneesmiddelen voorschrijven of verstrekken aan hun patiënten.
Nanotechnologie in medische toepassingen Met behulp van nanotechnologie kunnen we stoffen op atomair en moleculair niveau beheersen en daarmee materialen met nieuwe eigenschappen maken. Nanotechnologie is inmiddels niet meer weg te denken uit ons dagelijkse leven. Onze elektronische apparaten kunnen steeds kleiner gemaakt worden door het gebruik van geleidingskanaaltjes op nanoschaal, we brengen onzichtbare laagjes nanomaterialen aan op bureaubladen en glazen oppervlakken om ze krasbestendig of vuilafstotend te maken en op textiel om bacteriegroei tegen te gaan en zo vieze geurtjes te voorkomen. In het materiaal van
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
mfm
25
Toedieningsvormen
onze tennisrackets zijn nanobuisjes verwerkt om ze steviger te maken, en het gebruik van nano-uv-filters in onze zonnebrandcrèmes zorgt voor een betere bescherming tegen de zon. Onder de meest veelbelovende verwachtingen van nanotechnologie vallen de medische toepassingen, zowel bij geneesmiddelen als bij medische hulpmiddelen.1 Naar verwachting zullen deze in de toekomst een grote invloed hebben op de gezondheidszorg. Er komen nieuwe mogelijkheden beschikbaar voor diagnose, behandeling, monitoring en preventie van ziekte. Mede hierdoor kan nanotechnologie een belangrijke bijdrage leveren aan het oplossen van grote maatschappelijke uitdagingen op het gebied van de gezondheid. Een voorbeeld hiervan is de rol als ‘enabling technology’ bij de ontwikkeling van technologieën die leiden tot lagere en/of beter beheersbare kosten. Denk aan systemen waarbij het efficiënt opsporen en vernietigen van tumorcellen binnen één behandeling kunnen plaatsvinden, met een kleinere hoeveelheid actieve stof en minder nazorg door minder bijwerkingen. Een ander voorbeeld is het ‘Personalised Medicine’ concept. Hierbij kunnen de meest efficiënte behandelmethoden sneller geïdentificeerd worden en precies op maat worden gemaakt, gebruikmakend van het profiel van de patiënt. In combinatie met biologische, cognitieve en materiaalwetenschappen en informatietechnologie draagt nanotechnologie bij tot innovatieve medische toepassingen als ‘lab-ona-chip’ diagnostiek, kunstorganen en -weefsels, moleculaire beeldvormingstechnieken en ‘smart materials’: materialen die zich aanpassen aan hun omgeving, bijvoorbeeld onder invloed van een stimulus zoals temperatuur of pH. Een aantal medische toepassingen van nanotechnologie heeft zijn weg al naar de kliniek gevonden. Te denken valt aan het coaten van medische hulpmiddelen zoals katheters, verbandmiddelen en chirurgische apparatuur met een laagje antibacteriële zilveren nanodeeltjes. Andere voorbeelden zijn tandheelkundige vulmaterialen en botvullers die snel integreren met het bot van de patiënt, of coatings op implantaten om de biocompatibiliteit te verhogen. Dit artikel richt zich verder op toepassingen bij geneesmiddelen.
Kansen van nanogeneesmiddelen Er zijn hoge verwachtingen van de zogeheten nanogeneesmiddelen. Deze geneesmiddelen kunnen bestaan uit nanodeeltjes van het werkzame bestanddeel, nanodeeltjes als dragermateriaal of uit nanoporeus materiaal van waaruit het werkzame bestanddeel gecontroleerd wordt afgegeven (figuur 1).2 Er wordt gebruikgemaakt van allerlei structuren met nanoafmetingen, zoals micellen, polymeren, dendrimeren en nanokristallen. Liposomen
26
mfm
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
zoals gebruikt bij doxorubicine in gepegyleerde liposomen (Caelyx®), zijn de meest bekende voorbeelden van nanogeneesmiddelen die al jaren op de markt zijn. Een groot voordeel van nanogeneesmiddelen is dat ze op plekken in het lichaam kunnen komen waar een geneesmiddel in de gangbare vorm niet of in mindere mate kan komen. Met geneesmiddelen in nanovorm kan dus een verbeterde afgifte bij het doelorgaan worden gerealiseerd.3 Dit is bijvoorbeeld van belang voor cytostatica in chemotherapie. Cytostatica zijn vaak toxisch voor bijna alle celtypen in het lichaam, met als gevolg dat de maximale dosering beperkt wordt door de toxiciteit en de toediening ervan onvermijdelijk gepaard gaat met vervelende bijwerkingen. Als de tumoren zich bovendien bevinden op voor veel stoffen moeilijk bereikbare plekken in het lichaam, zoals de hersenen, zijn hoge doseringen nodig om het gewenste effect te bereiken. Dit geldt eens temeer als de chemotherapeutische stof door zijn chemische eigenschappen moeilijk opgenomen wordt in het bloed dan wel in de cellen. Door koppeling van de chemotherapeutische stof aan of in een drager in nanovorm kunnen enkele van deze barrières weggenomen worden. Een nanogeneesmiddel waarvan de chemotherapeutische stof verpakt zit in een nanodeeltje kan zich door de bloedbaan bewegen en kan door de vaak hogere doorlaatbaarheid van bloedvaten rondom een tumor op de juiste plaats uittreden. Er bestaan grote verschillen in kinetiek tussen geneesmiddelen die al dan niet aan een nanodeeltje gekoppeld zijn. Zo ligt de halfwaardetijd van vrij doxorubicine in het bloed rond de vijf tot tien minuten, terwijl die van doxorubicine verpakt in een liposoom omringd met polyethyleenglycol kan oplopen tot 80 uur. De langere halfwaardetijd zorgt ervoor dat de chemotherapeutische stof meer kans heeft om de tumor te bereiken. Het verpakken van een chemotherapeutische stof in een nanodeeltje kan er ook voor zorgen dat er andere weefsels bereikt worden, of dat de biologische beschikbaarheid wordt vergroot. De nanogeneesmiddelen van de toekomst beloven echter nog veel meer. Zo zijn er nanodeeltjes in ontwikkeling waarvan het oppervlak bedekt is met moleculen die specifiek binden aan de tumor of aan de omringende bloedvaten. Ook worden gelabelde nanogeneesmiddelen ontwikkeld die buiten het lichaam gevolgd kunnen worden en eenmaal op de plaats van bestemming getriggerd kunnen worden om de chemotherapeutische stof af te geven. Weer andere nanodeeltjes, veelal met een metalen samenstelling zoals goud of ijzer, kunnen op de plaats van bestemming verhit worden en zo het omringende tumorweefsel vernietigen. In de nanogeneesmiddelen van de toekomst zitten diagnose-, imaging-, therapie- en monitoring functies allemaal verpakt in één bolletje,
(a) immuno-toxine/geneesmiddel fusie-eiwit
polymeerconjugaat geneesmiddel/eiwit
micellen koolstofnanobuisje
dendrimeren
nanogebaseerde dragers voor kankerdetectie en therapie liposoom
biologisch afbreekbaar polymeer chemotherapeutisch oppervlakfunctionaliteit spacergroep/lang circulerend middel targeting g g molecuul (aptamers, antilichamen en hun fragmenten)
anorganisch deeltje
nanoschil
liposomen
polymeerdragers
metalen schil amfipathisch molecuul dendrimeer
(b)
koolstof nanobuisje
geneesmiddelconjungatie
nanodrager met gebonden targeting component
geneesmiddelinsluiting
Figuur 1â&#x20AC;&#x201A; Voorbeelden van nanodragers voor kankertherapie. a) Een hele reeks dragers is mogelijk, maar de belangrijkste componenten bestaan meestal uit een nanodrager, een targeting component geconjugeerd aan de nanodrager en een lading (bijvoorbeeld de gewenste chemotherapeutische stof). b) Schematische weergave van het proces van conjugeren en insluiten van de chemotherapeutische stof. De chemotherapeutische stoffen kunnen worden gebonden aan de nanocarrier, zoals het gebruik van polymeer-geneesmiddelconjugaten, dendrimeren en sommige deeltjesvormige dragers, of ze kunnen worden ingekapseld in de nanodrager. Overgenomen en aangepast van Peer et al.2 met toestemming van Macmillan Publishers Ltd: Nature Nanotechnology, copyright (2007).
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
mfm
27
Toedieningsvormen
cilindertje of kristal die duizend keer kleiner is dan de doorsnede van een menselijke haar.
Mogelijke risico’s van nanogeneesmiddelen Zijn er eigenlijk ook specifieke risico’s verbonden aan het gebruik van nanogeneesmiddelen? Deze vraag is moeilijk te beantwoorden. De beoordeling van de veiligheid van een geneesmiddel gebeurt immers op basis van informatie over het gehele product waarin de chemotherapeutische stof geïntegreerd is. Net als voor reguliere geneesmiddelen moeten eventuele bijwerkingen gemeld worden bij Lareb (Nederlands Bijwerkingen Centrum). In het systeem van Lareb wordt echter niet bijgehouden of het een nanogeneesmiddel betreft. Voor dragers van geneesmiddelen zoals liposomen geldt dat ‘nanogerelateerde’ bijwerkingen moeilijk te onderscheiden zijn van bijwerkingen van de chemotherapeutische stof. Veiligheidsdata voor de nanocomponent alleen zijn nauwelijks beschikbaar. Een van de meest bekende bijwerkingen van liposomen is Complement Activation-Related PseudoAllergy, oftewel het carpa-syndroom.4 Dit is een overgevoeligheidsreactie van het niet-specifieke immuunsysteem op de toegediende liposomen. In extreme gevallen kan dit leiden tot een fatale anafylactische reactie, die vaak al binnen enkele minuten plaatsvindt. Het is niet duidelijk of andere nanogeneesmiddelen ook het carpa-syndroom kunnen induceren. Een dergelijke reactie wordt vaak niet opgepikt in standaard preklinische immunotoxiciteitsstudies. Nu deze bijwerking eenmaal bekend is voor liposomen, is deze wel goed te beheersen door te starten met lage doseringen en het toedienen van (pre)medicatie in de vorm van anti-inflammatoire geneesmiddelen en antihistaminica. Dit is overigens een gebruikelijke procedure bij infusie van bepaalde geneesmiddelen zoals liposomen. Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (rivm) doet al jarenlang onderzoek naar de mogelijke risico’s van nanomaterialen in het algemeen. Sommige nanomaterialen worden al decennialang gebruikt voor allerlei toepassingen (silica, titaniumdioxide, zinkoxide, etc.). Onze algemene kennis van de risico’s van nanomaterialen kan ook ingezet worden in het onderzoek naar de veiligheid van nanogeneesmiddelen. Zo weten wij bijvoorbeeld van sommige nanomaterialen dat ze na inademing ontstekingsreacties veroorzaken, waarschijnlijk door verhoogde productie van radicalen. Ook is bekend dat de meeste nanomaterialen gemakkelijk een interactie aangaan met het immuunsysteem. Nanomaterialen die het lichaam binnenkomen worden veelal weggevangen door macrofagen en hopen zich vervolgens op in organen waar veel macrofagen zitten, zoals de lever, milt en longen. Een deel van deze nanomaterialen is moeilijk afbreekbaar en de deeltjes kunnen gaan stapelen in het lichaam. De
28
mfm
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
langetermijneffecten hiervan zijn veelal onduidelijk. Andere mogelijke risico’s kunnen ontstaan, doordat nanomaterialen afmetingen hebben die vergelijkbaar zijn met structuren op subcellulair niveau, zoals het DNA. Dit zou tot gevolg kunnen hebben dat nanomaterialen met deze structuren interfereren. De bijzondere kinetiek en effecten die voor nanomaterialen in het algemeen gevonden worden, kunnen ook gelden voor de nanocomponent van nanogeneesmiddelen. Uit dierstudies blijkt dat zowel de kinetiek als de effecten van nanomaterialen sterk afhankelijk zijn van onder andere de afmetingen en eigenschappen van het oppervlak (lading, structuur, coating, etc.). Het is daarom van belang dat deze aspecten specifiek worden onderzocht, en dat ze goed onder controle gehouden worden tijdens de productie van nanogeneesmiddelen. Dit betekent ook dat er opnieuw kritisch gekeken moet worden naar de toxiciteitsprofielen van een bestaand chemotherapeutisch middel, wanneer dit in nanovorm geproduceerd wordt.
Regelgeving voor nanogeneesmiddelen Voor nanogeneesmiddelen bestaat geen aparte regelgeving. De bestaande regelgeving voor geneesmiddelen wordt voldoende robuust gevonden om ook van toepassing te zijn op de innovatieve aspecten van nanogeneesmiddelen. Het European Medicines Agency (ema) heeft wel een aantal ‘reflectiedocumenten’ gepubliceerd met overwegingen die van toepassing zijn op nanogeneesmiddelen. Een van de onderwerpen die hierin worden beschreven is hoe om te gaan met generieke nanogeneesmiddelen zoals bepaalde liposoomproducten en ijzeroxide formuleringen.5 Als kleine verschillen in afmetingen en oppervlakte-eigenschappen grote gevolgen kunnen hebben voor de kinetiek en effecten van een nanogeneesmiddel, hoe kan de gelijke werking van een nanogeneesmiddel geproduceerd door meerdere fabrikanten dan in voldoende mate aangetoond worden? Verder worden ook ontwikkelingen met heel nieuwe generaties geneesmiddelen nauwlettend door de ema gevolgd. Europese registratiesystemen zijn er niet op ingericht om nanogeneesmiddelen direct als zodanig te kunnen herkennen. Nader onderzoek naar specifieke aandachtspunten bij de beoordeling van nanogeneesmiddelen zal moeten uitwijzen of zoiets wenselijk is.
Wat doet het rivm aan medische toepassingen van nanotechnologie? Naast nanomaterialen in het algemeen zal het rivm de komende jaren veel aandacht besteden aan advies over en onderzoek naar nanogeneesmiddelen. Hierbij wordt samengewerkt met verschillende partijen van de zogeheten ‘geneesmiddelenketen’, zoals het College ter Beoordeling
van Geneesmiddelen, het Lareb, de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek, de Inspectie voor de Gezondheidszorg en het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. Daarnaast wordt samengewerkt met allerlei onderzoeksgroepen op het gebied van nanotechnologie, zoals verenigd in het nationale onderzoeksprogramma NanoNextNL. Het rivm levert ondersteuning bij de dossierbeoordeling van nanogeneesmiddelen en geeft wetenschappelijk advies over nanogerelateerde vraagstukken met betrekking tot beleid en toezicht. Verder wordt er op basis van de beschikbare informatie een inventarisatie gemaakt van alle nanogeneesmiddelen die al op de Europese en Nederlandse markt zijn of die zich in een vergevorderd stadium van ontwikkeling bevinden. In het algemeen probeert het rivm beter inzicht te krijgen in de kansen en risico’s van nanogeneesmiddelen. Belangrijke kennishiaten worden hierbij geïdentificeerd en zo mogelijk ingevuld door verder onderzoek, zoals experimenteel onderzoek gericht op effecten van nanogeneesmiddelen op het immuunsysteem. Op basis van deze kennis leveren wij, het rivm, input voor het oplossen van belangrijke vraagstukken in de zorg. Belangrijke ontwikkelingen communiceren wij op verschillende manieren met belanghebbenden. Mede daarom coördineert het rivm het Nationaal Platform Nanomedicine, waarin samen met vertegenwoordigers van alle belanghebbende partijen belangrijke vraagstukken over nanogeneesmiddelen behandeld worden. Het Nationaal Platform Nanomedicine biedt bovendien de mogelijkheid om meer algemene ervaringen uit te wisselen met artsen, apothekers en andere gezondheidszorgprofessionals die nanogeneesmiddelen in de praktijk gebruiken. Deze informatie is, naast de bijwerkingen geregistreerd bij het Lareb, cruciaal voor het rivm om inzicht te verkrijgen in de mogelijke risico’s van nanogeneesmiddelen. Belangstellenden kunnen contact opnemen met de auteurs.
Literatuur 1 Etheridge ML, Campbell SA, Erdman AG, Haynes CL, Wolf SM, McCullough J. The big picture on nanomedicine: the state of investigational and approved nanomedicine products. Nanomedicine. 2013;9(1):1-14. 2 Peer D, Karp JM, Hong S, Farokhzad OC, Margalit R, Langer R. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nat Nanotechnol. 2007;2(12):751-60. 3 Duncan R, Richardson SC. Endocytosis and intracellular trafficking as gateways for nanomedicine delivery: opportunities and challenges. Mol Pharm. 2012;9(9):2380-402. 4 Szebeni J, Muggia F, Gabizon A, Barenholz Y. Activation of complement by therapeutic liposomes and other lipid excipient-based therapeutic products: prediction and prevention. Adv Drug Deliv Rev. 2011;63(12):1020-30. 5 Ehmann F, Sakai-Kato K, Duncan R, Hernan Perez de la Ossa D, Pita R, Vidal JM, et al. Next-generation nanomedicines and nanosimilars: EU regulators’ initiatives relating to the development and evaluation of nanomedicines. Nanomedicine (Lond). 2013;8(5):849-56. Financiële banden: de auteurs hebben geen financiële banden die betrekking hebben op dit onderwerp.
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
mfm
29