Demencia y Síntomas Conductuales: Manejo Actual Facundo Manes Jefe Sección Neurología Cognitiva y Neuropsiquiatría Instituto de Investigaciones Neurológicas FLENI Buenos Aires, Argentina
Demencia Síndrome caracterizado por declinación de la función intelectual de suficiente severidad como para interferir con el funcionamiento social, ocupacional o ambos. Debe estar afectada más de un área cognitiva (generalmente la memoria esta siempre afectada en la Enfermedad de Alzheimer). Frecuentemente existen trastornos de afecto, motivacionales y de personalidad.
Prevalencia de EA al incrementarse la edad
Corte coronal serial de RMN de un individuo con EA
ď Ž
Se observa atrofia hipocĂĄmpica progresiva pero el agrandamiento ventricular y surcal es evidencia de una continua atrofia generalizada.
Mediciones de progresiĂłn (intervalo de 1 aĂąo) en un paciente con EA
En rojo: pĂŠrdida de tejido
Estudio de fMRI de una prueba de memoria en portadores de ApoE Alelo e4 y e3
Áreas coloreadas: aumento significativo de la intensidad de la señal durante los períodos de aprendizaje o recuerdo comparados con períodos de descanso. La extensión e intensidad de la activación fue mayor en los portadores del alelo APOE e4. Abajo se observa una comparación directa entre los portadores de ApoE Alelo e4 y e3.
Examen Cognitivo de Addenbrooke (ACE)
Corto (10-15 minutos) Aplicable clínicamente
No se requiere material
adicional Fácil de valuar Incorpora al MMSE
Evalúa 6 áreas cognitivas Tareas más difíciles, ej:
memoria, dibbujar Añade nuevas áreas, ej: categoría y fluidez de letra
ADDENBROOKE’S COGNITIVE EXAMINATION (ACE)
ADDENBROOKE’S / NORFOLK & NORWICH DEPARTMENTS OF NEUROLOGY
Name
:
Age at leaving education : ______ (school/college etc.)
Date of birth : Hospital no. : Addressograph
Date of testing
:
__ / __ / __
Tester’s name
:
______________
ORIENTATION a) What is the ________ ________
Year
________
Season
________
County
Date 2
________
Town
Day
________
Record
Hospital/building
Month ________ ________
errors.
Floor
b) Where are we
Country
________ Record
________ errors. almost correct.
Allow if
[Score 0 - 5]
[Score 0 - 5]
REGISTRATION Name three unrelated objects, taking one second to say each: eg. lemon, key & ball. Say them once only and ask the patient to repeat all three. Give one point for each correct answer at first attempt . [0 - 3]
If score<3 repeat the items until the patient learns all 3 .
ATTENTION/CONCENTRATION Ask the patient to begin with 100 and subtract 7, and keep subtracting 7. Stop after five subtractions (93, 86, 79, 72, 65). Score the total number of correct subtractions. If score<5: Spell WORLD backwards . Score is the number of letters in the correct order, eg dlorw = 4. Tak e score of better of the two task s.
Record errors: ________________
RECALL Ask for the names of the 3 objects learned in question 3.
One point for each answer.
MEMORY a)
Anterograde Memory: Read the name and address and ask the patient to repeat it once you have finished. Regardless of the score after the first trial, repeat the task twice in exactly the same way. Record errors at each trial.
[0 - 5] [0 - 3]
c)
Comprehe nsion
single -step commands Ņpoint to the doorÓ Ņpoint
to the ce ilingÓ
show written
[0 - 2]
instruction:
[0 - 1]
CLOSE YOUR EYES 3-stage command ŅTake the paper in your hand. Fold the paper in half. Put the paper on the floor.Ó Scor e 1 for each corr ectly
complex Ņpoint Ņpoint
Re petition
s tep.
[0 - 3]
grammar to t he ce iling then the doorÓ to the door after touching the bed/deskÓ
Scor e 1 for each corr ectly
d)
perfo rm ed
perfo rm ed
comm and.
[0 - 2]
single words ŅbrownÓ Ņconversa tionÓ Ņa rtic ulateÓ
[0 - 3]
phrase s ŅNo ifs, ands, or buts.Ó ŅThe orches tra
[0 - 1]
playe d and the
audie nce appla ude d.Ó
e)
Re ading
f)
Writing
[0 - 1]
shed wipe board flame bridge
Scor e 1 if all r egu lar
[0 - 1]
word s corr ect.
se w pint soot dough height
Scor e 1 if all ir regula r
wor ds corr ect.
[0 - 1]
Ask the patient to mak e up a se nte nce and write it down If stuck, sugges t a topic eg. we ather, journey to hospital. Scor e 1 for a corr ect s ubject an d verb in a me ani ngful sentence.
__________________________________________
NOW CHE CK delayed rec all of name and address. Rec ord errors on page 1
in the spac e below.
[0 - 1]
and enter result into box.
Inventario del Comportamiento de Cambridge (CBI)
Debe ser llenado por el
Evalúa 13 áreas del
cuidador Fácil de evaluar Basado en el NPI
comportamiento (memoria, ánimo, motivación, etc.) Posee varias preguntas que exploran cada área Distingue cinco niveles de Distingue cinco niveles de daño
Cambios de Conducta en Personas con Enfermedad de Alzheimer (EA) • Casi todas las personas con EA presentan cambios •
• • •
•
conductuales. Ocurren diversos síntomas conductuales. Múltiples síntomas ocurren simultaneamente. Los cambios conductuales se hacen mas frecuentes con la progresión de la enfermedad. Son recurrentes luego de la presentación. Son un factor crítico en decidir la hospitalización.
Cambios conductuales en personas con Enfermedad de Alzheimer • Los cambios conductuales tienen bases neurobiólogicas
-Neuroimágenes -Neuropatología -Neuroquímica • Los cambios conductuales responden al tratamiento -Psicotrópicos -Inhibidores de la acetilcolinesterasa
¿Qué tan importantes son los síntomas neuropsiquiátricos? •
• •
• •
•
Disminuyen la calidad de vida. Afectan negativamente al cuidador. Primera causa de internación. Complican el tratamiento farmacológico. Aumentan los costos directos e indirectos . La presencia de trastornos conductuales afectan las actividades de la vida diaria.
SĂntomas NeuropsiquiĂĄtricos en Personas con Enfermedad de Alzheimer 80 70
% with NPI Scores
60 50 40 30 20 10 0 Del
Hall
Dep
Anx
Apa
Irrit
Aggr Disin AMB
(Mega et al, Neurology 1996; 46: 130-135)
Los Cambios Conductuales Suelen Ocurrir Simultรกneamente 35
% with 0,1,2,3 Symptoms (Psychosis, Agitation, Depression)
30 25 20 15 10 5 0 0
1
2
3
(Levy et al, Am J Psychiatry, 1996)
Cuando se presentan, suelen ser recurrentes
% de Ptes.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Depression Agitation Psychosis
Recurred Once
Recurred Next Always Present
Reexaminados 5 veces en el aĂąo (Levy et al, Am J Psychiatry 1996; 153: 1438-1443)
¿SE DEBE TRATAR SOLO AL PACIENTE? “Caregiver Syndrome” •
Los síntomas que determinan mayor estrés en el cuidador son los psiquiátricos.
•
Grupo de riesgo para patologías relacionadas con estrés.
•
Mayor incidencia de abuso de sustancias, depresión e ingesta de psicofármacos.
•
Aumenta en situaciones de aislamiento.
•
Disminuye con redes de contención social.
Psicosis • Frecuente en EA.
Prevalencia: 25% (50-70% si es longitudinal)
• Generalmente sin delirio estructurado.
• Ideas de robo, etc. • Agravado por sus déficits sensoriales y cognitivos.
• Valorar peligrosidad. • Revisar medidas ambientales.
• Mayor evidencia: Neurolépticos atípicos. • Usar dosis más bajas.
Personas con DTA y psicosis tienen significativamente mรกs ovillos neurofibrilares en el neocรณrtex 40 35 30 25
Psych Non-Psych
NFT Counts Per 1 mm 2 20 15 10 5 0
* Mid Front
* Sup Temp
* Inf Par
Hippo
Entorh
(Farber et al, Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 1165-1173)
Estadío de ovillos (tangles) Buena correlación clínica
Baja densidad Transentorhinal Asintomáticos Estadíos I y II
Límbico
Isocortical
EA incipiente
EA clínica
Estadíos III y IV
Estadíos V y VI
Estadío de placas Mala correlación clínica
Agitación en pacientes con EA • Prevalencia • 40% (60-80% longitudinal) .
Agresividad, gritos, resistencia al cuidado. • Fisiopatología • Disminución del metabolismo frontotemporal. • Aumento de ovillos de NF.
Depresión en Personas con EA • Prevalencia • 25% (50% longitudinal) • Características • Depresión severa poco frecuente. • Se observan síntomas depresivos con frecuencia. • Exacerba los trastornos cognitivos y funcionales.
Apatía • Difícil tratamiento
• Más frecuente en DV y cuadros frontales ventromediales. • Riesgo para la salud por escasa alarma física •Inhibidores de acetilcolinesterasa
• Otra opción: Ritalina. • ¿Agentes dopaminérgicos? (levodopa, bromocriptina)
Ansiedad • Sentimiento de aprehensión o temor. • Permanente o Intermitente. • Con o sin síntomas vegetativos: cardiovasculares, gastrointestinales o autonómicos. • Síntomas más comunes: • Miedo • Intensa preocupación • Inquietud generalizada • Retraimiento social • Sueños angustiantes
Tratamiento con Inhibidores de la Acetilcolinesterasa de los Cambios Conductuales El uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa para el tratamiento de sĂntomas neuropsiquiĂĄtricos en AD representa una nueva etapa en la farmacoterapia del tratamiento de trastornos de conducta (Cummings, 1996 ; Cummnigs, 2000)
La presencia de síntomas conductuales predice una progresión de más veloz de la enfermedad Fuerte vínculo entre la presencia de ciertos síntomas conductuales en la EA y el empeoramiento de la enfermedad: • Agitación, alucinaciones y deambulación se asocian con un
deterioro cognitivo más rápido y muerte1–4
• La conducta agresiva y los trastornos del sueño predicen
un deterioro cognitivo más rápido5
• Paranoia, alucinaciones, trastornos de la actividad y signos
extrapiramidales predicen una declinación funcional más rápida5
1Miller
et al. 1993; 2Moritz et al. 1997 3Walsh et al. 1990; 4Lopez et al. 1999; 5Mortimer et al. 1992
Uso de inhibidores para síntomas conductuales en la demencia • Fuerte fundamento para el uso de inhibidores,
especialmente un inhibidor dual de AChE y BuChE.
• Los inhibidores son eficaces en un amplio rango de
síntomas conductuales en EA y demencias relacionadas.
• Han demostrado efectos positivos sobre la conducta
en EA (leve a severa), DLB, VaD, demencia mixta y PDD.
• Muchos de estos beneficios se mantienen a largo
plazo.
DLB=Demencia con Cuerpos de Lewy VaD= Demencia Vascular PDD=Enfermedad de Parkinson con demencia
Disminuciรณn de drogas psicotrรณpicas en pacientes que usan anticolinesterรกsicos
%
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
Donep (+) Donep (-)
*
*
* * Antidepress Antipsych
Anxiolytic
Sed-Hyp
(Small et al, Clin Therapeutics 1998; 20: 838)
El déficit colinérgico en la EA es subyacente a la sintomatología clínica Déficit colinérgico: Pérdida progresiva de neuronas colinérgicas
Disminución progresiva de la acetilcolina disponible
(ACh)
Deterioro de las actividades de la vida diaria (ADL),
conducta y cognición Bartus et al. 1982; Cummings & Back, 1998, Perry et al. 1978
La Hipótesis Colinérgica AChE y BuChE degradan ACh ACh Receptores Terminal postsináptica
Terminal presináptica Potencial de Acción
Ptencial Sumado
ACh
ACh receptores AChE or BuChE
Bloquea la AChE y BuChE
ACh
ChE inhibidor McNeil. Alzheimer’s Disease: Unraveling the Mystery. 1995:1–48.
Tanto AChE como BuChE degradan la ACh en el cerebro 1. El impulso eléctrico gatilla la liberación de ACh Neurona presináptica
2. ACh difunde hacia los receptores en la neurona post-sináptica
ACh
5. Retorno a la neurona presináptica, regenerando ACh
Neurona postsináptica
3. AChE + BuChE hidrolisan la ACh 4. ACh ácido acético + colina
Inhibidores de la ChE: Características Farmacológicas
Característica
Rivastigmina (Exelon®)
Enzimas inhibidas
AChE y BuChE
AChE
AChE
Inhibición sostenida de la CHE en el largo plazo
Si
No
No
NAChR
No
No
modulación Vida media en El plasma (horas)
1–2
~70
Reversibilidad Dosis diaria Recomendada (mg/día)
Reversible lentamente
6, 9 ó 12
Donepezilo (Eranz®)
Reversible 5 ó 10
Galantamina (Reminyl®)
Si ~6 Reversible 16 ó 24
Physicians’ Desk Reference; Weinstock, 1999; Davidsson et al. 2001 Amici et al. 2001; Darreh-Shori et al. 2002; Parnetti et al. 2002; Samochocki, 2000
Actividades de la colinesterasa (nmol/ml x min)
La actividad de la AChE disminuye, y la actividad relativa de la BuChE aumenta en el cerebro con EA 20
pď&#x201A;Ł0.01
18
Cerebro humano normal Cerebro humano con EA
16
14 12
pď&#x201A;Ł0.01
10 8 6 4 2 0 AChE
BuChE Arendt et al. 1992
Inhibición No Selectiva: Fase de Mantenimiento Efectos Secundarios Inhibición selectiva
Inhibición No-Selectiva
G1 isoforma
G2 y G4 isoformas
Cortex e hippocampo
Periferia
Eficacia y Tolerabilidad GI
Calambres musculares o incontinencia urinaria
Médula
Tallo cerebral
Problemas Insomnia cardiopesadillas respiratorios
Núcleo caudates
Síntomas Parkinsonianos
Adapted from Inglis. Int J Clin Pract in press.
Inhibición de Isoformas Predominantes en Regiones Clave del Cerebro G1 (Monómero)
G4 (Tetrámero)
G1-selectividad Eficacia Objetivo
Menos efectos secundarios Weinstock. CNS Drugs 1999;12:307–23.
Las Diferencias Clínicas Pueden Refeljar la Selectividad en el Cerebro Cerebro vs. enzimas periféricos Rivastigmina
más selectiva en el cerebro1
Donepezilo
Causa efectos periféricos, lo cual indica una carencia de selectividad en el cerebro2
1Darreh-Shori 2Kasa
et al, Neurology 2002;59:563–7 et al, Neuroscience 2000;101:89–100
Inhibición Enzimática debe ser Sostenida en el Largo Plazo Rivastigmina provee de una inhibición sostenida de la actividad de la AChE2
400
% cambio en actividad de AChE
% cambio en actividad de AChE
Donepezilo incrementa la actividad de AChE en el largo plazo1 350 300
250 200 150 100 50 0
Donepezilo A los 12 meses
250 200 150 100
50 0
-50
Rivastigmina a 12 meses
-100 1Davidsson
et al, Neuroscience Letters 2001;300:157–60 et al, Neurology 2002;59:563–72
2Darreh-Shori
Información Disponible de Estudios Clínicos: Diferentes efectos secundarios Rivastigmina
Donepezilo
Intolerancia GI
+++
++
Síntomas extrapiramidales
+/-
++
Molestias psiquiátricas
+/-
++
Eventos cardio-respiratorios
+/-
+
Bradicardia y ECG anormalidades
+/-
++
Calambres/Debilidad
+/-
++
Incontinencia urinaria
+/-
+
Actividad colinérgica: +/-, poco o nada; +, leve; ++, moderado; +++, severo Adapted from Inglis, Int J Clin Pract 2002;Suppl 127:45–63
Escaloneo de Dosis a Niveles Terapéuticos Inicio de dosis diaria
Dosis Terapéutica
Donepezilo 5 mg†
10 mg
Galantamina 8 mg
16 mg
24 mg
Rivastigmina 3 mg
6 mg
9 mg
† Donepezilo
Pasos opcionales en caso de mayor eficacia requerida
12 mg
5 mg/día es una dosis terapéutica, pero 10 mg/día es recomendada como la óptima
Interacciones con Otras Drogas
1Polinsky.
2Grossberg
Clin Ther 1998;20:634–47; GT et al. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15:242-–7;
Aspectos importantes de la administración de rivastigmina • Inhibición dual, especificidad cerebral acción dirigida
dan como resultado un aumento considerable de la Acetilcolina central • El aumento de Acetilcolina central puede proveer - Beneficios clínicos adicionales - Aumenta el potencial para efectos adversos colinergicos si la dosis es aumentada demasiado rápido • Una lenta y flexible de la dosificación y la administración del medicamento con las comidas son claves para maximizar la eficacia y minimazar los efectos adversos.
La inhibición de AChE y BuChE aumenta la concentración de ACh inhibición AChE*
100 Concentración extracelular de ACh (nM)
Concentración extracelular de ACh (nM)
100 80 60
40 20 0 0 1.3 µM (control)
5.3 µM
Inhibidor AChE específico (Donepezil) * Estudios preclínicos
inhibición BuChE*
80 60
40 20 0 0 50 µM (control)
170 µM
Inhibidor BuChE específico (MF-8622) Giacobini et al. 1996
Donepezilo y galantamina Inhibición sostenida de la actividad 1 incrementa la actividad de CSF AChE de CSF AChE por la rivastigmina2 (por la enzima antígeno inmunoassay)
400
350 300
250 200
150 100
50 0
n=62
n=15
Donepezilo Galantamina a 12 meses a 6 meses
% Cambio en la actividad de AChE
% Cambio en la actividad de AChE
Inhibidores de la Colinesterasa: Efectos diferenciales en el largo plazo en la actividad de la AChE (colorimetricalmente)
250 200 150 100 50
0 –50
–100 1Adapted
n=7
Rivastigmina a 12 meses
from Davidsson et al. 2001 2Adapted from Darreh-Shori et al. 2002
Beneficios potenciales de la Inhibición dual de la AChE y BUChE Inhibición dual
Actividad de la Colinesterasa (especialmente en el sistema límbico)
Transmisión colinérgica Placas seniles
Atención, cognición y comportamiento Calidad de vida
Autonomía Progresión de la enfermedad
20
10
0
–10
–20 –200
r = 0.56 p < 0.05
0
Cambios en los puntajes del CNTB
Cambios en los puntajes del CNTB
La inhibición dual inducida por rivastigmina se correlaciona con el desempeño cognitivo 20
10
0
–10
r = 0.63 p < 0.01
–20 –200
200 400 600 0 200 400 AChE BuChE Area bajo la curva concentración-tiempo inhibición enzimática en LCR (% x hora)
CNTB: Computerised Neuropsychological Test Battery
600
Giacobini et al, J Neural Trans 2002;109:1053–65
inhibici贸n of BuChE LCR (%)
inhibici贸n de AChE LCR (%)
La inhibici贸n dual inducida por rivastigmina se mantiene en el largo plazo 60 50 40 30 20 10 0
0
3
6
9
12
0
3
6
9
12
80 70 60 50 40 30 20 10 0
Duraci贸n del tratamiento (meses) Darreh-Shori et al. 2002
Efecto a 2 años de la Rivastigmina sobre los síntomas conductuales en pacientes con EA Rivastigmina por 104 semanas
Cambio en dominio conductual del CIBIC-Plus
Fase doble ciego termina en la semana 26; todos los pacientes recibieron rivastigmina en adelante
Rivastigmina (placebo semanas 1–26)
Mejoría
1 ** 2
***
*
3 4
5
Deterioro
26
52
104 Semanas
n=34 *p=0.02; ** p=0.03; *** p=0.05 vs grupo placebo original
(Rösler et al. 1998)
Efecto de Rivastigmina sobre los síntomas conductuales en pacientes con Demencia por Cuerpos de Lewy Mejoría *
Cambio medio desde basal (NPI-10) (±SEM)
–8 –7
Rivastigmina (n=59) Placebo (n=61)
–6 –5 –4 –3
–2 –1 0
basal n=120 Semana 20, análisis OC *p=0.005 vs placebo
12 Semana
20
(McKeith et al. 2000)
Efecto de galantamina sobre los síntomas conductuales en AD
Media (± SEM) de cambio en puntaje NPI desde basal
Placebo Galantamina 8 mg/día
Galantamina 16 mg/día Galantamina 24 mg/día Mejoría
–3
–2
* –1 0 1 2 3 Deterioro 4 Basal
1
2
Meses n=978 Análisis OC *p<0.05 vs placebo (galantamina 16 y 24 mg/día)
3
4
5
(Tariot et al. 2000)
Efectos en la Cognición en estudios individuales: Donepezilo y Rivastigmina Máximas diferencias reportadas por tratamiento en estudios pivot de 6 meses en leve a moderada EA (ITT análisis)
Diferencias por tratamiento según el ADAS-cog Rivastigmina 6–12 mg/dia1
4.9
Donepezilo 10 mg/dia2
2.9
1Corey-Bloom
et al, Int J Geriatr Psychopharmacol 1998;1:55–65 2Rogers et al, Neurology 1998,50:136–46
Efectos en el Comportamiento en estudios individuales: Rivastigmina y Donepezilo Pacientes* con mejoría en NPI individuales, siendo tratados con donepezilo o rivastigmina en dos separados estudios de 6 meses en casas de cuidado Donepezilo
100
Placebo
80
n Baseline MMSE
Cummings et al, Poster presented at the AAN, 1999
Apetito
Euforia
Alusinasiones
Desinhibición
Delusion
Depresión
n Baseline MMSE
Comp. Nocturno
Placebo Donepezil 105 103 14.4 14.4
Apatía
Apetito
Comp. Nocturno
Alusinasiones
Desinhibición
Delusions
Euforia
Apatía
Motor aberrante
0
Depresión
0
Anciedad
20
Irritabilidad
20
Motor aberrante
40
Ansiedad
40
60
Irritabilidad
60
Rivastigmine
Agitación
% of patients
80
Agitación
% de pacientes
100
151 10.9
Data on file, Study INA-INT-02, Novartis, 2002
Problemas de Comportamiento emergentes del tratamiento en Pacientes con Síndrome de Down Síntomas de Comportamiento p = 0.03 % pac. Con efectos secundarios
-5 -4.5
Cambios de la base, NPI score
Efectos secundarios emergentes
-4 -3.5
-3 -2.5 -2 -1.5 -1
50
40 35 30 25 20 15 10 5
0
0 Placebo
Placebo
45
-0.5
Donepezilo
Donepezil
(0)
Fatiga
Insomnia
Agitación
Prasher et al, Int J Geriatr Psychiatry 2002;17:270–8
Inhibidores de Colinesterasa y Conducta en pacientes con Enfermedad de Alzheimer • Efectos positivos sobre la conducta – menor uso de • • • • • • •
neurolépticos Reduce la apatía, alucinaciones visuales, ansiedad, depresión, y conductas motoras aberrantes. Efectos menos consistentes en cuanto a la agitación y fabulación. Efectividad de un 30% sobre el placebo. Independiente de los efectos sobre el área cognitiva. Aumento de la perfusión frontal y temporal. Puede retrasar la institutionalización. Podria “prevenir” la evolución de nuevos problemas conductuales en EA leve a moderada
Knopman et al. 1996; Messina et al. 2000; Tariot et al. 2000; McKeith et al. 2000, Erkinjuntti et al. 2002; Moretti et al. 2002; Reading et al. 2001; Feldman et al. 2001
Demencia Vascular • La demencia vascular (DV) constituye la segunda
causa mas frecuente de demencia, luego de la enfermedad de Alzheimer.
• Asimismo, numerosas personas presentan deterioro
cognitivo secundario a Enfermedad Cerebro-vascular, que no llega a cumplir criterios de DV, pero que constituye una causa frecuente de consulta.
• En los últimos años, se ha ido ampliando el cuerpo de
evidencia que apoya el uso de diferentes fármacos para tratar dicho deterioro cognitivo o la DV.
Perfil Neuropsicológico de la Demencia Vascular La DV incluye una amplia variedad de combinaciones de déficits cognitivos dependiendo de la localización anatómica de la lesión
Dificultades para definir el Perfil Cognitivo de la DV
La distinción entre demencia degenerativa y DV se basa en criterios clínicos más que en hallazgos cognitivos
SÍNTOMAS CLÍNICOS RELEVANTES DE DEMENCIA Enfermedad de Alzheimer Inhabilidades Visuoconstructivas
Enfermedad Vascular
Deterioro de Memoria
Problemas en Lenguaje Problemas Comportamentales
Déficits Atencionales Disfunción Ejecutiva Problemas Constructivos Fluctuación de la conciencia
SUBTIPOS DE DV Los subtipos de DV representan síndromes clínicos específicos asociados con diferentes formas de lesión a lo largo del cerebro Dementia Multi-infarto : Infartos corticales y subcorticaesl grandes DV Subcortical: Pequeños y profundos infartos, cambios difusos en la sust. Blanca, injuria isquémica DV por Infartos Estratégicos: Pequeñas lesiones isquémicas en áreas críticas de las funciones corticales superiores
DV PURA Y EA PURA REPRESENTAN DOS EXTREMOS La mayoría de los pacientes con EA presentan una demencia mixta
PATOLOGÍA PURA EA
EA con factores De riesgo Vasculares
DEMENCIA MIXTA
EA con lesiones vasculares
PATOLOGÍA PURA VD
DV y patología De EA
(Kalaria. Neurobiol Aging 2000;21:321–30.)
LOS NIVELES DE ACh ESTÁN DISMINUIDOS EN PACIENTES CON DV 35
ACh levels (nM)
30
25 20 15 10 5
0 VaD patients (n = 18)
Healthy controls (n = 12)
(Tohgi. J Neural Transm 1996;103:1211–20)
La Rivastigmina Mantiene la Acetilcolina y Previene Muerte Neuronal
% comparado con controles normales
Cerebros isquémicos gerbil con o sin tratamiento de rivastigmina Expresado como un % en cereros no isquémicos o sin tratamiento 100 80 60 40 20
0 Niveles ACH Isquemia
Pyramidal Cell Density Isquemia + rivastigmina Tanaka K. Neurochem Res 1995;20:663–7; Tanaka K. Neurochem Res 1994;19:117–22.
Cambio desde basal en NPI a 22 meses
Efecto de rivastigmina sobre los síntomas conductuales en pacientes con demencia vascular subcortical –4.0
Rivastigmina (3–6 mg/día) Aspirina (100 mg/día)
–3.0
*
mejoría
–2.0
–1.0 0 1.0 0 1 3
8
12
16
22
deterioro
meses n=16 estudio abierto controlado *p<0.001 vs aspirina y p<0.05 vs basal
(Moretti et al. 2002)
Efecto de galantamina sobre los síntomas conductuales en pacientes con EA + ECV o con VaD Galantamina 24 mg/día
Placebo mejoría
Cambio medio ( SEM) en NPI desde basal
–2
* –1
0 1 2 basal
ECV=enfermedad cerebrovascular n=592 análisis OC *p=0.018 vs placebo
2
4 6 Tiempo (meses)
deterioro
(Erkinjuntti et al. 2002)
EFECTOS DEL DONEPEZILO EN LA COGNICIÃ&#x201C;N DESPUES DE 24 SEMANAS Change from baseline, ADAS-cog score
4 3
*
* 2 1 0
*p < 0.05 vs placebo Study 308 ITT/LOCF analysis
Donepezilo 10 mg/day (n = 215)
Donepezilo 5 mg/day (n = 208)
Placebo (n = 193)
Pratt. Presented at Salzburg, 2002
Conclusión – Tratamiento farmacológico de la Demencia Vascular Isquémica • Hasta julio del 2000
“No hay... estudios que demuestren... la eficacia de algún agente en el tratamiento de la demencia vascular isquémica.” AAN Practice Parameter, Neurology 2001; 56:1154-66
• Hoy:
Los inhibidores de ChE, tales como la rivastigmina, parencen tener un amplio espectro de beneficios en pacientes con Demencia Vascular, y en pacientes con Enfermedad de Alzheimer y Demencia Vascular
Demencia por Cuerpos de Lewy • • • • •
Del 15 al 20% de las demencias en adultos Inicio a los 70 años aproximadamente (50-83) Duración aproximada de 3 años y medio (<1-20) Más frecuente en hombres (1.2-3.0) Caracterizado por - trastornos cognitivos fluctuantes -alucinaciones visuales recurrentes -confabulaciones sistematizadas -depresión -signos extrapiramidales -caídas -respuesta paradojal a cierta medicación
Perfil neuropsiquiátrico de pacientes con Enfermedad de Parkinson • Demencia (20-45%) • Alucinaciones (15-55%) • Depresión <10% severa
30- 60% leve • Ansiedad, apatía, trastornos del sueño, delirio El 60% de los pacientes con Enfermedad de Parkinson presenta al menos un síntomas psiquiátrico
ÂżPor quĂŠ deberĂan la Demencia por Cuerpos de Lewy y la Enfermedad de Parkinson responder al tratamiento con inhibidores de la colinesterasa?
Efecto de la rivastigmina sobre las alucinaciones en pacientes con PDD 6
Deterioro
Puntaje de alucinaciones
5,4 4
2,9 2
2,8 *
1,5
MejorĂa
0 n=12 *p<0.02 vs basal
Basal
Fin de TitulaciĂłn
Semana 14
Retiro
Reading et al. 2001
Conclusiones • La Demencia por Cuerpos de Lewy y la Enfermedad
de Parkinson están catalogadas dentro de un mismo grupo de enfermedades. • Comparten síntomas cognitivos y psiquiátricos que parecen responder a la inhibición de la colinesterasa. • Los inhibidores son tolerados a pesar del avance de la enfermedad de Parkinson, una minoría puede presentar síncope.
Optimización de la Rivastigmina • Análisis de la evolución (ACE)
- Actividades de la vida diaria (PDS-progresive deterioration scale-) - Conducta (NPI) - Evaluación Cognitiva (ADAS-Cog) • Utilización de Rivastigmina en práctica clínica
- Dosis - Aumentos de dosis
FLENI-Neurología Cognitiva y Neuropsiquiatría. TITRADO DE DOSIS Desayuno
Cena
Semanas 1 y 2
1.5
Semanas 3 y4
3
3
Semanas 5 y 6
3
4.5
Semanas 7 y 8
4.5
4.5
Semanas 9 y 10
4.5
6
6
6
Semanas 11 en adelante
1.5
Administrar con la comida. Domperidona (10-20mg 3/d), o Metoclopramida (Reliveran) (10mg 3/d), 30 minutos antes de las comidas. La escala de dosificación posterior al control es flexible.
Optimización del uso de Rivastigmina: Resumen • Iniciar tratamiento en estadíos tempranos de la enfermedad (los • •
• • •
pacientes que lo iniciaron más tarde presentaron menos resultados) Los efectos del tratamiento persisten ante un tratamiento sostenido. Los efectos adversos pueden ser minimizados mediante una aumento paulatino y lento de la dosis de medicación administrada con la comida. La relación consecuente entre la dosis administrada y la respuesta permite una dosificación flexible Efectos múltiples - Actividades diarias, conducta, memoria (ABC) Escala de dosificación progresiva hasta llegar a una dosis terapéutica efectiva.
Duración de la terapia
Este es un tema difícil sin una respuesta clara ya que faltan de
datos acerca de si estas drogas pierden su eficacia con el uso a largo plazo
Un paciente que todavía muestra beneficios significativos de la
terapia con inhibidores de la colinesterasa o por lo menos estabilización de la progresión sintomática puede ser percibido por su familia como teniendo una declinación abrupta cuando se deja la medicación
Estabilizando pacientes con EA que se están deteriorando con tratamiento: la opción “switch” • Un porcentaje de pacientes con EA no obtienen
beneficios clínicos sostenidos con el tratamiento con inhibidores de la ChE
• Una vez que se pensó que un tratamiento no es
efectivo, generalmente se considera falla definitiva de la prueba terapéutica y el mismo se retira
• Cuando un paciente muestra un deterioro evidente
con un agente inicial, el switch entre inhibidores da a los pacientes otra oportunidad
• El switch no debe considerarse en pacientes que
responden bien y toleran su tratamiento actual.
Emre, 2002
Tres razones para considerar el cambio • Falta de respuesta inicial • Pérdida de respuesta al tratamiento • Poca tolerancia / seguridad
Falta de respuesta inicial ¿Cuánto hay que esperar? • ¿Durante cuánto tiempo se debería continuar con el
tratamiento con inhibidores de ChE antes de tomar la determinación de que no ha resultado efectivo?
Seis meses – permite el tritado, estabilización de la dosis
Pasos a seguir en los casos en que no hay respuesta
• ¿Está el pacientes siendo tratado con la máxima dosis
tolerable? • Si • Cambiar a un agente alternativo
Pasos a seguir cuando hay pérdida de respuesta • Nueva patología?
• Aumentar la dosis – si la dosis utilizada no es la
máxima y si el paciente ha demostrado intolerancia a altas dosis con anterioridad. • Mantener la dosis – interrumpirla puede acelerar la recaida. • Agregar terapia adicional dependiendo de los síntomas • Cambio de medicación - ¿en qué punto?
¿Cuando cambiar la medicación? • Pérdida de respuesta – si el paciente aún esta sobre
el nivel en que se encontraba antes de iniciar el tratamiento, esperar hasta que el deterioro llegue a los niveles previos al tratamiento. • No hay garantía de que el cambio será beneficioso • Discutirlo con el paciente y sus cuidadores
Posibles pasos a seguir ante falta de tolerancia a la medicación • Efectos adversos frecuentes (colinergicos centrales) • • • •
• • •
Nauseas, vómitos, diarrea, mareos, dolor de cabeza. Asegurarse de ingerir la medicación con las comidas Reducción de la dosis (si es posible) Uso de una presentación alternativa (por ejemplo – solución oral) Alargar el tritado (4 semanas) Salteo de dosis (estrategia a seguirse durante un corto lapso de tiempo) Antiemeticos (estrategia a seguirse durante un corto lapso de tiempo) Campiar a agentes alternativos
Guías para el switch de inhibidores • No hacer switch si los pacientes están respondiendo a su actual tratamiento con buena seguridad/tolerabilidad
• El switch debe considerarse sólo en pacientes que: • Muestren un claro deterioro por falta inicial de eficacia • Inicialmente respondan al tratamiento pero luego se deterioren
• Presenten problemas de seguridad/tolerabilidad • Siempre debe considerarse realizar un ajuste de dosis antes de switch (siempre que la dosis siguiente esté dentro del rango terapéutico recomendado) •
Aumentar dosis en faltas de eficacia
•
Disminuir dosis en problemas de seguridad/tolerabilidad
•
Si esta estrategia falla, debe considerarse el switch
Emre et al. submitted
Switch: resumen Los datos disponibles apoyan la utilidad clínica del switch de
pacientes que muestran un claro deterioro con su actual tratamiento
La mayoría de los datos disponibles se refieren al switch de
donepezil a rivastigmina >50% de los pacientes switch obtienen beeficios clínicos (eficacia mejorada/estabilización y/o tolerabilidad) Los efectos adversos con donepezil no son predictivos de problemas similares con rivastigmina
Los estudios de switch de Galantamina se hallan aún en curso No hay datos disponibles acerca del switch de rivastigmina o
galantamina a donepezil
Sugerencias No Farmacologicas 123456789-
No discuta, busque el consenso. No racionalice en exceso. No avergüence al paciente, distráigalo. No le de lecciones, proporciónele seguridad. No le pida que recuerde, pídale que imagine. Nunca le diga “no puedes” diga “haz lo que puedas”. No le de ordenes, realice pedidos claros y sencillos. No permita que se de por vencido, motívelo e incentívelo. No lo fuerce, convénzalo.