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Demencia y Síntomas Conductuales: Manejo Actual Facundo Manes Jefe Sección Neurología Cognitiva y Neuropsiquiatría Instituto de Investigaciones Neurológicas FLENI Buenos Aires, Argentina

Demencia Síndrome caracterizado por declinación de la función intelectual de suficiente severidad como para interferir con el funcionamiento social, ocupacional o ambos.

Debe estar afectada más de un área cognitiva (generalmente la memoria esta siempre afectada en la Enfermedad de Alzheimer).

Frecuentemente existen trastornos de afecto, motivacionales y de personalidad.

Prevalencia de EA al incrementarse la edad

Corte coronal serial de RMN de un individuo con EA

ď Ž

Se observa atrofia hipocĂĄmpica progresiva pero el agrandamiento ventricular y surcal es evidencia de una continua atrofia generalizada.

Mediciones de progresiĂłn (intervalo de 1 aĂąo) en un paciente con EA

En rojo: pĂŠrdida de tejido

Estudio de fMRI de una prueba de memoria en portadores de ApoE Alelo e4 y e3

Áreas coloreadas: aumento significativo de la intensidad de la señal durante los períodos de aprendizaje o recuerdo comparados con períodos de descanso. La extensión e intensidad de la activación fue mayor en los portadores del alelo APOE e4.

Abajo se observa una comparación directa entre los portadores de ApoE Alelo e4 y e3.

Examen Cognitivo de Addenbrooke (ACE)

 Corto (10-15 minutos)  Aplicable clínicamente

 No se requiere material

adicional  Fácil de valuar  Incorpora al MMSE

 Evalúa 6 áreas cognitivas  Tareas más difíciles, ej:

memoria, dibbujar  Añade nuevas áreas, ej: categoría y fluidez de letra

ADDENBROOKE’S COGNITIVE EXAMINATION (ACE)

ADDENBROOKE’S / NORFOLK & NORWICH DEPARTMENTS OF NEUROLOGY

Name

:

Age at leaving education : ______ (school/college etc.)

Date of birth : Hospital no. : Addressograph

Date of testing

:

__ / __ / __

Tester’s name

:

______________

ORIENTATION a) What is the ________ ________

Year

________

Season

________

County

Date 2

________

Town

Day

________

Record

Hospital/building

Month ________ ________

errors.

Floor

b) Where are we

Country

________ Record

________ errors. almost correct.

Allow if

[Score 0 - 5]

[Score 0 - 5]

REGISTRATION Name three unrelated objects, taking one second to say each: eg. lemon, key & ball. Say them once only and ask the patient to repeat all three. Give one point for each correct answer at first attempt .

[0 - 3]

If score<3 repeat the items until the patient learns all 3 .

ATTENTION/CONCENTRATION Ask the patient to begin with 100 and subtract 7, and keep subtracting 7.

Stop after five subtractions (93, 86, 79, 72, 65). Score the total number of correct subtractions.

If score<5: Spell WORLD backwards . Score is the number of letters in the correct order, eg dlorw = 4.

Tak e score of better of the two task s.

Record errors: ________________

RECALL Ask for the names of the 3 objects learned in question 3.

One point for each answer.

MEMORY a)

Anterograde Memory: Read the name and address and ask the patient to repeat it once you have finished. Regardless of the score after the first trial, repeat the task twice in exactly the same way. Record errors at each trial.

[0 - 5] [0 - 3]

c)

Comprehe nsion

single -step commands  Ņpoint to the doorÓ  Ņpoint

to the ce ilingÓ

 show written

[0 - 2]

instruction:

[0 - 1]

CLOSE YOUR EYES 3-stage command  ŅTake the paper in your hand. Fold the paper in half. Put the paper on the floor.Ó Scor e 1 for each corr ectly

complex  Ņpoint  Ņpoint

Re petition

s tep.

[0 - 3]

grammar to t he ce iling then the doorÓ to the door after touching the bed/deskÓ

Scor e 1 for each corr ectly

d)

perfo rm ed

perfo rm ed

comm and.

[0 - 2]

single words  ŅbrownÓ  Ņconversa tionÓ  Ņa rtic ulateÓ

[0 - 3]

phrase s  ŅNo ifs, ands, or buts.Ó  ŅThe orches tra

[0 - 1]

playe d and the

audie nce appla ude d.Ó

e)

Re ading

         

f)

Writing

[0 - 1]

shed wipe board flame bridge

Scor e 1 if all r egu lar

[0 - 1]

word s corr ect.

se w pint soot dough height

Scor e 1 if all ir regula r

wor ds corr ect.

[0 - 1]

Ask the patient to mak e up a se nte nce and write it down If stuck, sugges t a topic eg. we ather, journey to hospital.

Scor e 1 for a corr ect s ubject an d verb in a me ani ngful sentence.

__________________________________________

NOW CHE CK delayed rec all of name and address. Rec ord errors on page 1

in the spac e below.

[0 - 1]

and enter result into box.

Inventario del Comportamiento de Cambridge (CBI)

 Debe ser llenado por el

 Evalúa 13 áreas del

cuidador  Fácil de evaluar  Basado en el NPI

comportamiento (memoria, ánimo, motivación, etc.)  Posee varias preguntas que exploran cada área  Distingue cinco niveles de Distingue cinco niveles de daño

Cambios de Conducta en Personas con Enfermedad de Alzheimer (EA) • Casi todas las personas con EA presentan cambios •

• • •

•

conductuales.

Ocurren diversos síntomas conductuales.

Múltiples síntomas ocurren simultaneamente.

Los cambios conductuales se hacen mas frecuentes con la progresión de la enfermedad.

Son recurrentes luego de la presentación.

Son un factor crítico en decidir la hospitalización.

Cambios conductuales en personas con Enfermedad de Alzheimer • Los cambios conductuales tienen bases neurobiólogicas

-Neuroimágenes -Neuropatología -Neuroquímica • Los cambios conductuales responden al tratamiento -Psicotrópicos -Inhibidores de la acetilcolinesterasa

¿Qué tan importantes son los síntomas neuropsiquiátricos?

•

• •

• •

•

Disminuyen la calidad de vida.

Afectan negativamente al cuidador.

Primera causa de internación.

Complican el tratamiento farmacológico.

Aumentan los costos directos e indirectos .

La presencia de trastornos conductuales afectan las actividades de la vida diaria.

SĂ­ntomas NeuropsiquiĂĄtricos en Personas con Enfermedad de Alzheimer 80 70

% with NPI Scores

60 50 40 30 20 10 0 Del

Hall

Dep

Anx

Apa

Irrit

Aggr Disin AMB

(Mega et al, Neurology 1996; 46: 130-135)

Los Cambios Conductuales Suelen Ocurrir Simultรกneamente 35

% with 0,1,2,3 Symptoms (Psychosis, Agitation, Depression)

30 25 20 15 10 5 0 0

1

2

3

(Levy et al, Am J Psychiatry, 1996)

Cuando se presentan, suelen ser recurrentes

% de Ptes.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Depression Agitation Psychosis

Recurred Once

Recurred Next Always Present

Reexaminados 5 veces en el aĂąo (Levy et al, Am J Psychiatry 1996; 153: 1438-1443)

¿SE DEBE TRATAR SOLO AL PACIENTE? “Caregiver Syndrome” •

Los síntomas que determinan mayor estrés en el cuidador son los psiquiátricos.

•

Grupo de riesgo para patologías relacionadas con estrés.

•

Mayor incidencia de abuso de sustancias, depresión e ingesta de psicofármacos.

•

Aumenta en situaciones de aislamiento.

•

Disminuye con redes de contención social.

Psicosis • Frecuente en EA.

Prevalencia: 25% (50-70% si es longitudinal)

• Generalmente sin delirio estructurado.

• Ideas de robo, etc.

• Agravado por sus déficits sensoriales y cognitivos.

• Valorar peligrosidad.

• Revisar medidas ambientales.

• Mayor evidencia: Neurolépticos atípicos.

• Usar dosis más bajas.

Personas con DTA y psicosis tienen significativamente mรกs ovillos neurofibrilares en el neocรณrtex 40 35 30 25

Psych Non-Psych

NFT Counts Per 1 mm 2 20 15 10 5 0

* Mid Front

* Sup Temp

* Inf Par

Hippo

Entorh

(Farber et al, Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 1165-1173)

Estadío de ovillos (tangles) Buena correlación clínica

Baja densidad Transentorhinal Asintomáticos Estadíos I y II

Límbico

Isocortical

EA incipiente

EA clínica

Estadíos III y IV

Estadíos V y VI

Estadío de placas Mala correlación clínica

Agitación en pacientes con EA • Prevalencia • 40% (60-80% longitudinal) .

Agresividad, gritos, resistencia al cuidado.

• Fisiopatología • Disminución del metabolismo frontotemporal.

• Aumento de ovillos de NF.

Depresión en Personas con EA • Prevalencia • 25% (50% longitudinal) • Características • Depresión severa poco frecuente.

• Se observan síntomas depresivos con frecuencia.

• Exacerba los trastornos cognitivos y funcionales.

Apatía • Difícil tratamiento

• Más frecuente en DV y cuadros frontales ventromediales.

• Riesgo para la salud por escasa alarma física •Inhibidores de acetilcolinesterasa

• Otra opción: Ritalina.

• ¿Agentes dopaminérgicos? (levodopa, bromocriptina)

Ansiedad • Sentimiento de aprehensión o temor.

• Permanente o Intermitente.

• Con o sin síntomas vegetativos: cardiovasculares, gastrointestinales o autonómicos.

• Síntomas más comunes: • Miedo • Intensa preocupación • Inquietud generalizada • Retraimiento social • Sueños angustiantes

Tratamiento con Inhibidores de la Acetilcolinesterasa de los Cambios Conductuales El uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa para el tratamiento de sĂ­ntomas neuropsiquiĂĄtricos en AD representa una nueva etapa en la farmacoterapia del tratamiento de trastornos de conducta (Cummings, 1996 ; Cummnigs, 2000)

La presencia de síntomas conductuales predice una progresión de más veloz de la enfermedad Fuerte vínculo entre la presencia de ciertos síntomas conductuales en la EA y el empeoramiento de la enfermedad: • Agitación, alucinaciones y deambulación se asocian con un

deterioro cognitivo más rápido y muerte1–4

• La conducta agresiva y los trastornos del sueño predicen

un deterioro cognitivo más rápido5

• Paranoia, alucinaciones, trastornos de la actividad y signos

extrapiramidales predicen una declinación funcional más rápida5

1Miller

et al. 1993; 2Moritz et al. 1997 3Walsh et al. 1990; 4Lopez et al. 1999; 5Mortimer et al. 1992

Uso de inhibidores para síntomas conductuales en la demencia • Fuerte fundamento para el uso de inhibidores,

especialmente un inhibidor dual de AChE y BuChE.

• Los inhibidores son eficaces en un amplio rango de

síntomas conductuales en EA y demencias relacionadas.

• Han demostrado efectos positivos sobre la conducta

en EA (leve a severa), DLB, VaD, demencia mixta y PDD.

• Muchos de estos beneficios se mantienen a largo

plazo.

DLB=Demencia con Cuerpos de Lewy VaD= Demencia Vascular PDD=Enfermedad de Parkinson con demencia

Disminuciรณn de drogas psicotrรณpicas en pacientes que usan anticolinesterรกsicos

%

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Donep (+) Donep (-)

*

*

* * Antidepress Antipsych

Anxiolytic

Sed-Hyp

(Small et al, Clin Therapeutics 1998; 20: 838)

El déficit colinérgico en la EA es subyacente a la sintomatología clínica Déficit colinérgico:  Pérdida progresiva de neuronas colinérgicas

 Disminución progresiva de la acetilcolina disponible

(ACh)

 Deterioro de las actividades de la vida diaria (ADL),

conducta y cognición Bartus et al. 1982; Cummings & Back, 1998, Perry et al. 1978

La Hipótesis Colinérgica AChE y BuChE degradan ACh ACh Receptores Terminal postsináptica

Terminal presináptica Potencial de Acción

Ptencial Sumado

ACh

ACh receptores AChE or BuChE

Bloquea la AChE y BuChE

ACh

ChE inhibidor McNeil. Alzheimer’s Disease: Unraveling the Mystery. 1995:1–48.

Tanto AChE como BuChE degradan la ACh en el cerebro 1. El impulso eléctrico gatilla la liberación de ACh Neurona presináptica

2. ACh difunde hacia los receptores en la neurona post-sináptica

ACh

5. Retorno a la neurona presináptica, regenerando ACh

Neurona postsináptica

3. AChE + BuChE hidrolisan la ACh 4. ACh  ácido acético + colina

Inhibidores de la ChE: Características Farmacológicas

Característica

Rivastigmina (Exelon®)

Enzimas inhibidas

AChE y BuChE

AChE

AChE

Inhibición sostenida de la CHE en el largo plazo

Si

No

No

NAChR

No

No

modulación Vida media en El plasma (horas)

1–2

~70

Reversibilidad Dosis diaria Recomendada (mg/día)

Reversible lentamente

6, 9 ó 12

Donepezilo (Eranz®)

Reversible 5 ó 10

Galantamina (Reminyl®)

Si ~6 Reversible 16 ó 24

Physicians’ Desk Reference; Weinstock, 1999; Davidsson et al. 2001 Amici et al. 2001; Darreh-Shori et al. 2002; Parnetti et al. 2002; Samochocki, 2000

Actividades de la colinesterasa (nmol/ml x min)

La actividad de la AChE disminuye, y la actividad relativa de la BuChE aumenta en el cerebro con EA 20

pď&#x201A;Ł0.01

18

Cerebro humano normal Cerebro humano con EA

16

14 12

pď&#x201A;Ł0.01

10 8 6 4 2 0 AChE

BuChE Arendt et al. 1992

Inhibición No Selectiva: Fase de Mantenimiento Efectos Secundarios Inhibición selectiva

Inhibición No-Selectiva

G1 isoforma

G2 y G4 isoformas

Cortex e hippocampo

Periferia

Eficacia y Tolerabilidad GI

Calambres musculares o incontinencia urinaria

Médula

Tallo cerebral

Problemas Insomnia cardiopesadillas respiratorios

Núcleo caudates

Síntomas Parkinsonianos

Adapted from Inglis. Int J Clin Pract in press.

Inhibición de Isoformas Predominantes en Regiones Clave del Cerebro G1 (Monómero)

G4 (Tetrámero)

G1-selectividad Eficacia Objetivo

Menos efectos secundarios Weinstock. CNS Drugs 1999;12:307–23.

Las Diferencias Clínicas Pueden Refeljar la Selectividad en el Cerebro Cerebro vs. enzimas periféricos Rivastigmina

más selectiva en el cerebro1

Donepezilo

Causa efectos periféricos, lo cual indica una carencia de selectividad en el cerebro2

1Darreh-Shori 2Kasa

et al, Neurology 2002;59:563–7 et al, Neuroscience 2000;101:89–100

Inhibición Enzimática debe ser Sostenida en el Largo Plazo Rivastigmina provee de una inhibición sostenida de la actividad de la AChE2

400

% cambio en actividad de AChE

% cambio en actividad de AChE

Donepezilo incrementa la actividad de AChE en el largo plazo1 350 300

250 200 150 100 50 0

Donepezilo A los 12 meses

250 200 150 100

50 0

-50

Rivastigmina a 12 meses

-100 1Davidsson

et al, Neuroscience Letters 2001;300:157–60 et al, Neurology 2002;59:563–72

2Darreh-Shori

Información Disponible de Estudios Clínicos: Diferentes efectos secundarios Rivastigmina

Donepezilo

Intolerancia GI

+++

++

Síntomas extrapiramidales

+/-

++

Molestias psiquiátricas

+/-

++

Eventos cardio-respiratorios

+/-

+

Bradicardia y ECG anormalidades

+/-

++

Calambres/Debilidad

+/-

++

Incontinencia urinaria

+/-

+

Actividad colinérgica: +/-, poco o nada; +, leve; ++, moderado; +++, severo Adapted from Inglis, Int J Clin Pract 2002;Suppl 127:45–63

Escaloneo de Dosis a Niveles Terapéuticos Inicio de dosis diaria

Dosis Terapéutica

Donepezilo 5 mg†

10 mg

Galantamina 8 mg

16 mg

24 mg

Rivastigmina 3 mg

6 mg

9 mg

† Donepezilo

Pasos opcionales en caso de mayor eficacia requerida

12 mg

5 mg/día es una dosis terapéutica, pero 10 mg/día es recomendada como la óptima

Interacciones con Otras Drogas

1Polinsky.

2Grossberg

Clin Ther 1998;20:634–47; GT et al. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15:242-–7;

Aspectos importantes de la administración de rivastigmina • Inhibición dual, especificidad cerebral acción dirigida

dan como resultado un aumento considerable de la Acetilcolina central • El aumento de Acetilcolina central puede proveer - Beneficios clínicos adicionales - Aumenta el potencial para efectos adversos colinergicos si la dosis es aumentada demasiado rápido • Una lenta y flexible de la dosificación y la administración del medicamento con las comidas son claves para maximizar la eficacia y minimazar los efectos adversos.

La inhibición de AChE y BuChE aumenta la concentración de ACh inhibición AChE*

100 Concentración extracelular de ACh (nM)

Concentración extracelular de ACh (nM)

100 80 60

40 20 0 0 1.3 µM (control)

5.3 µM

Inhibidor AChE específico (Donepezil) * Estudios preclínicos

inhibición BuChE*

80 60

40 20 0 0 50 µM (control)

170 µM

Inhibidor BuChE específico (MF-8622) Giacobini et al. 1996

Donepezilo y galantamina Inhibición sostenida de la actividad 1 incrementa la actividad de CSF AChE de CSF AChE por la rivastigmina2 (por la enzima antígeno inmunoassay)

400

350 300

250 200

150 100

50 0

n=62

n=15

Donepezilo Galantamina a 12 meses a 6 meses

% Cambio en la actividad de AChE

% Cambio en la actividad de AChE

Inhibidores de la Colinesterasa: Efectos diferenciales en el largo plazo en la actividad de la AChE (colorimetricalmente)

250 200 150 100 50

0 –50

–100 1Adapted

n=7

Rivastigmina a 12 meses

from Davidsson et al. 2001 2Adapted from Darreh-Shori et al. 2002

Beneficios potenciales de la Inhibición dual de la AChE y BUChE Inhibición dual

Actividad de la Colinesterasa (especialmente en el sistema límbico)

Transmisión colinérgica Placas seniles

Atención, cognición y comportamiento Calidad de vida

Autonomía Progresión de la enfermedad

20

10

0

–10

–20 –200

r = 0.56 p < 0.05

0

Cambios en los puntajes del CNTB

Cambios en los puntajes del CNTB

La inhibición dual inducida por rivastigmina se correlaciona con el desempeño cognitivo 20

10

0

–10

r = 0.63 p < 0.01

–20 –200

200 400 600 0 200 400 AChE BuChE Area bajo la curva concentración-tiempo inhibición enzimática en LCR (% x hora)

CNTB: Computerised Neuropsychological Test Battery

600

Giacobini et al, J Neural Trans 2002;109:1053–65

inhibici贸n of BuChE LCR (%)

inhibici贸n de AChE LCR (%)

La inhibici贸n dual inducida por rivastigmina se mantiene en el largo plazo 60 50 40 30 20 10 0

0

3

6

9

12

0

3

6

9

12

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Duraci贸n del tratamiento (meses) Darreh-Shori et al. 2002

Efecto a 2 años de la Rivastigmina sobre los síntomas conductuales en pacientes con EA Rivastigmina por 104 semanas

Cambio en dominio conductual del CIBIC-Plus

Fase doble ciego termina en la semana 26; todos los pacientes recibieron rivastigmina en adelante

Rivastigmina (placebo semanas 1–26)

Mejoría

1 ** 2

***

*

3 4

5

Deterioro

26

52

104 Semanas

n=34 *p=0.02; ** p=0.03; *** p=0.05 vs grupo placebo original

(Rösler et al. 1998)

Efecto de Rivastigmina sobre los síntomas conductuales en pacientes con Demencia por Cuerpos de Lewy Mejoría *

Cambio medio desde basal (NPI-10) (±SEM)

–8 –7

Rivastigmina (n=59) Placebo (n=61)

–6 –5 –4 –3

–2 –1 0

basal n=120 Semana 20, análisis OC *p=0.005 vs placebo

12 Semana

20

(McKeith et al. 2000)

Efecto de galantamina sobre los síntomas conductuales en AD

Media (± SEM) de cambio en puntaje NPI desde basal

Placebo Galantamina 8 mg/día

Galantamina 16 mg/día Galantamina 24 mg/día Mejoría

–3

–2

* –1 0 1 2 3 Deterioro 4 Basal

1

2

Meses n=978 Análisis OC *p<0.05 vs placebo (galantamina 16 y 24 mg/día)

3

4

5

(Tariot et al. 2000)

Efectos en la Cognición en estudios individuales: Donepezilo y Rivastigmina Máximas diferencias reportadas por tratamiento en estudios pivot de 6 meses en leve a moderada EA (ITT análisis)

Diferencias por tratamiento según el ADAS-cog Rivastigmina 6–12 mg/dia1

4.9

Donepezilo 10 mg/dia2

2.9

1Corey-Bloom

et al, Int J Geriatr Psychopharmacol 1998;1:55–65 2Rogers et al, Neurology 1998,50:136–46

Efectos en el Comportamiento en estudios individuales: Rivastigmina y Donepezilo Pacientes* con mejoría en NPI individuales, siendo tratados con donepezilo o rivastigmina en dos separados estudios de 6 meses en casas de cuidado Donepezilo

100

Placebo

80

n Baseline MMSE

Cummings et al, Poster presented at the AAN, 1999

Apetito

Euforia

Alusinasiones

Desinhibición

Delusion

Depresión

n Baseline MMSE

Comp. Nocturno

Placebo Donepezil 105 103 14.4 14.4

Apatía

Apetito

Comp. Nocturno

Alusinasiones

Desinhibición

Delusions

Euforia

Apatía

Motor aberrante

0

Depresión

0

Anciedad

20

Irritabilidad

20

Motor aberrante

40

Ansiedad

40

60

Irritabilidad

60

Rivastigmine

Agitación

% of patients

80

Agitación

% de pacientes

100

151 10.9

Data on file, Study INA-INT-02, Novartis, 2002

Problemas de Comportamiento emergentes del tratamiento en Pacientes con Síndrome de Down Síntomas de Comportamiento p = 0.03 % pac. Con efectos secundarios

-5 -4.5

Cambios de la base, NPI score

Efectos secundarios emergentes

-4 -3.5

-3 -2.5 -2 -1.5 -1

50

40 35 30 25 20 15 10 5

0

0 Placebo

Placebo

45

-0.5

Donepezilo

Donepezil

(0)

Fatiga

Insomnia

Agitación

Prasher et al, Int J Geriatr Psychiatry 2002;17:270–8

Inhibidores de Colinesterasa y Conducta en pacientes con Enfermedad de Alzheimer • Efectos positivos sobre la conducta – menor uso de • • • • • • •

neurolépticos Reduce la apatía, alucinaciones visuales, ansiedad, depresión, y conductas motoras aberrantes.

Efectos menos consistentes en cuanto a la agitación y fabulación.

Efectividad de un 30% sobre el placebo.

Independiente de los efectos sobre el área cognitiva.

Aumento de la perfusión frontal y temporal.

Puede retrasar la institutionalización.

Podria “prevenir” la evolución de nuevos problemas conductuales en EA leve a moderada

Knopman et al. 1996; Messina et al. 2000; Tariot et al. 2000; McKeith et al. 2000, Erkinjuntti et al. 2002; Moretti et al. 2002; Reading et al. 2001; Feldman et al. 2001

Demencia Vascular • La demencia vascular (DV) constituye la segunda

causa mas frecuente de demencia, luego de la enfermedad de Alzheimer.

• Asimismo, numerosas personas presentan deterioro

cognitivo secundario a Enfermedad Cerebro-vascular, que no llega a cumplir criterios de DV, pero que constituye una causa frecuente de consulta.

• En los últimos años, se ha ido ampliando el cuerpo de

evidencia que apoya el uso de diferentes fármacos para tratar dicho deterioro cognitivo o la DV.

Perfil Neuropsicológico de la Demencia Vascular La DV incluye una amplia variedad de combinaciones de déficits cognitivos dependiendo de la localización anatómica de la lesión

Dificultades para definir el Perfil Cognitivo de la DV

La distinción entre demencia degenerativa y DV se basa en criterios clínicos más que en hallazgos cognitivos

SÍNTOMAS CLÍNICOS RELEVANTES DE DEMENCIA Enfermedad de Alzheimer Inhabilidades Visuoconstructivas

Enfermedad Vascular

Deterioro de Memoria

Problemas en Lenguaje Problemas Comportamentales

Déficits Atencionales Disfunción Ejecutiva Problemas Constructivos Fluctuación de la conciencia

SUBTIPOS DE DV Los subtipos de DV representan síndromes clínicos específicos asociados con diferentes formas de lesión a lo largo del cerebro Dementia Multi-infarto : Infartos corticales y subcorticaesl grandes DV Subcortical: Pequeños y profundos infartos, cambios difusos en la sust.

Blanca, injuria isquémica DV por Infartos Estratégicos: Pequeñas lesiones isquémicas en áreas críticas de las funciones corticales superiores

DV PURA Y EA PURA REPRESENTAN DOS EXTREMOS La mayoría de los pacientes con EA presentan una demencia mixta

PATOLOGÍA PURA EA

EA con factores De riesgo Vasculares

DEMENCIA MIXTA

EA con lesiones vasculares

PATOLOGÍA PURA VD

DV y patología De EA

(Kalaria. Neurobiol Aging 2000;21:321–30.)

LOS NIVELES DE ACh ESTÁN DISMINUIDOS EN PACIENTES CON DV 35

ACh levels (nM)

30

25 20 15 10 5

0 VaD patients (n = 18)

Healthy controls (n = 12)

(Tohgi. J Neural Transm 1996;103:1211–20)

La Rivastigmina Mantiene la Acetilcolina y Previene Muerte Neuronal

% comparado con controles normales

Cerebros isquémicos gerbil con o sin tratamiento de rivastigmina Expresado como un % en cereros no isquémicos o sin tratamiento 100 80 60 40 20

0 Niveles ACH Isquemia

Pyramidal Cell Density Isquemia + rivastigmina Tanaka K. Neurochem Res 1995;20:663–7; Tanaka K. Neurochem Res 1994;19:117–22.

Cambio desde basal en NPI a 22 meses

Efecto de rivastigmina sobre los síntomas conductuales en pacientes con demencia vascular subcortical –4.0

Rivastigmina (3–6 mg/día) Aspirina (100 mg/día)

–3.0

*

mejoría

–2.0

–1.0 0 1.0 0 1 3

8

12

16

22

deterioro

meses n=16 estudio abierto controlado *p<0.001 vs aspirina y p<0.05 vs basal

(Moretti et al. 2002)

Efecto de galantamina sobre los síntomas conductuales en pacientes con EA + ECV o con VaD Galantamina 24 mg/día

Placebo mejoría

Cambio medio ( SEM) en NPI desde basal

–2

* –1

0 1 2 basal

ECV=enfermedad cerebrovascular n=592 análisis OC *p=0.018 vs placebo

2

4 6 Tiempo (meses)

deterioro

(Erkinjuntti et al. 2002)

EFECTOS DEL DONEPEZILO EN LA COGNICIÃ&#x201C;N DESPUES DE 24 SEMANAS Change from baseline, ADAS-cog score

4 3

*

* 2 1 0

*p < 0.05 vs placebo Study 308 ITT/LOCF analysis

Donepezilo 10 mg/day (n = 215)

Donepezilo 5 mg/day (n = 208)

Placebo (n = 193)

Pratt. Presented at Salzburg, 2002

Conclusión – Tratamiento farmacológico de la Demencia Vascular Isquémica • Hasta julio del 2000

“No hay... estudios que demuestren... la eficacia de algún agente en el tratamiento de la demencia vascular isquémica.”

AAN Practice Parameter, Neurology 2001; 56:1154-66

• Hoy:

Los inhibidores de ChE, tales como la rivastigmina, parencen tener un amplio espectro de beneficios en pacientes con Demencia Vascular, y en pacientes con Enfermedad de Alzheimer y Demencia Vascular

Demencia por Cuerpos de Lewy • • • • •

Del 15 al 20% de las demencias en adultos Inicio a los 70 años aproximadamente (50-83) Duración aproximada de 3 años y medio (<1-20) Más frecuente en hombres (1.2-3.0) Caracterizado por - trastornos cognitivos fluctuantes -alucinaciones visuales recurrentes -confabulaciones sistematizadas -depresión -signos extrapiramidales -caídas -respuesta paradojal a cierta medicación

Perfil neuropsiquiátrico de pacientes con Enfermedad de Parkinson • Demencia (20-45%) • Alucinaciones (15-55%) • Depresión <10% severa

30- 60% leve • Ansiedad, apatía, trastornos del sueño, delirio El 60% de los pacientes con Enfermedad de Parkinson presenta al menos un síntomas psiquiátrico

ÂżPor quĂŠ deberĂ­an la Demencia por Cuerpos de Lewy y la Enfermedad de Parkinson responder al tratamiento con inhibidores de la colinesterasa?

Efecto de la rivastigmina sobre las alucinaciones en pacientes con PDD 6

Deterioro

Puntaje de alucinaciones

5,4 4

2,9 2

2,8 *

1,5

MejorĂ­a

0 n=12 *p<0.02 vs basal

Basal

Fin de TitulaciĂłn

Semana 14

Retiro

Reading et al. 2001

Conclusiones • La Demencia por Cuerpos de Lewy y la Enfermedad

de Parkinson están catalogadas dentro de un mismo grupo de enfermedades.

• Comparten síntomas cognitivos y psiquiátricos que parecen responder a la inhibición de la colinesterasa.

• Los inhibidores son tolerados a pesar del avance de la enfermedad de Parkinson, una minoría puede presentar síncope.

Optimización de la Rivastigmina • Análisis de la evolución (ACE)

- Actividades de la vida diaria (PDS-progresive deterioration scale-) - Conducta (NPI) - Evaluación Cognitiva (ADAS-Cog) • Utilización de Rivastigmina en práctica clínica

- Dosis - Aumentos de dosis

FLENI-Neurología Cognitiva y Neuropsiquiatría.

TITRADO DE DOSIS Desayuno

Cena

Semanas 1 y 2

1.5

Semanas 3 y4

3

3

Semanas 5 y 6

3

4.5

Semanas 7 y 8

4.5

4.5

Semanas 9 y 10

4.5

6

6

6

Semanas 11 en adelante

1.5

Administrar con la comida. Domperidona (10-20mg 3/d), o Metoclopramida (Reliveran) (10mg 3/d), 30 minutos antes de las comidas. La escala de dosificación posterior al control es flexible.

Optimización del uso de Rivastigmina: Resumen • Iniciar tratamiento en estadíos tempranos de la enfermedad (los • •

• • •

pacientes que lo iniciaron más tarde presentaron menos resultados) Los efectos del tratamiento persisten ante un tratamiento sostenido.

Los efectos adversos pueden ser minimizados mediante una aumento paulatino y lento de la dosis de medicación administrada con la comida.

La relación consecuente entre la dosis administrada y la respuesta permite una dosificación flexible Efectos múltiples - Actividades diarias, conducta, memoria (ABC) Escala de dosificación progresiva hasta llegar a una dosis terapéutica efectiva.

Duración de la terapia

 Este es un tema difícil sin una respuesta clara ya que faltan de

datos acerca de si estas drogas pierden su eficacia con el uso a largo plazo

 Un paciente que todavía muestra beneficios significativos de la

terapia con inhibidores de la colinesterasa o por lo menos estabilización de la progresión sintomática puede ser percibido por su familia como teniendo una declinación abrupta cuando se deja la medicación

Estabilizando pacientes con EA que se están deteriorando con tratamiento: la opción “switch” • Un porcentaje de pacientes con EA no obtienen

beneficios clínicos sostenidos con el tratamiento con inhibidores de la ChE

• Una vez que se pensó que un tratamiento no es

efectivo, generalmente se considera falla definitiva de la prueba terapéutica y el mismo se retira

• Cuando un paciente muestra un deterioro evidente

con un agente inicial, el switch entre inhibidores da a los pacientes otra oportunidad

• El switch no debe considerarse en pacientes que

responden bien y toleran su tratamiento actual.

Emre, 2002

Tres razones para considerar el cambio • Falta de respuesta inicial • Pérdida de respuesta al tratamiento • Poca tolerancia / seguridad

Falta de respuesta inicial ¿Cuánto hay que esperar?

• ¿Durante cuánto tiempo se debería continuar con el

tratamiento con inhibidores de ChE antes de tomar la determinación de que no ha resultado efectivo?

Seis meses – permite el tritado, estabilización de la dosis

Pasos a seguir en los casos en que no hay respuesta

• ¿Está el pacientes siendo tratado con la máxima dosis

tolerable?

• Si • Cambiar a un agente alternativo

Pasos a seguir cuando hay pérdida de respuesta • Nueva patología?

• Aumentar la dosis – si la dosis utilizada no es la

máxima y si el paciente ha demostrado intolerancia a altas dosis con anterioridad.

• Mantener la dosis – interrumpirla puede acelerar la recaida.

• Agregar terapia adicional dependiendo de los síntomas • Cambio de medicación - ¿en qué punto?

¿Cuando cambiar la medicación?

• Pérdida de respuesta – si el paciente aún esta sobre

el nivel en que se encontraba antes de iniciar el tratamiento, esperar hasta que el deterioro llegue a los niveles previos al tratamiento.

• No hay garantía de que el cambio será beneficioso • Discutirlo con el paciente y sus cuidadores

Posibles pasos a seguir ante falta de tolerancia a la medicación • Efectos adversos frecuentes (colinergicos centrales) • • • •

• • •

Nauseas, vómitos, diarrea, mareos, dolor de cabeza.

Asegurarse de ingerir la medicación con las comidas Reducción de la dosis (si es posible) Uso de una presentación alternativa (por ejemplo – solución oral) Alargar el tritado (4 semanas) Salteo de dosis (estrategia a seguirse durante un corto lapso de tiempo) Antiemeticos (estrategia a seguirse durante un corto lapso de tiempo) Campiar a agentes alternativos

Guías para el switch de inhibidores • No hacer switch si los pacientes están respondiendo a su actual tratamiento con buena seguridad/tolerabilidad

• El switch debe considerarse sólo en pacientes que: • Muestren un claro deterioro por falta inicial de eficacia • Inicialmente respondan al tratamiento pero luego se deterioren

• Presenten problemas de seguridad/tolerabilidad • Siempre debe considerarse realizar un ajuste de dosis antes de switch (siempre que la dosis siguiente esté dentro del rango terapéutico recomendado) •

Aumentar dosis en faltas de eficacia

•

Disminuir dosis en problemas de seguridad/tolerabilidad

•

Si esta estrategia falla, debe considerarse el switch

Emre et al. submitted

Switch: resumen  Los datos disponibles apoyan la utilidad clínica del switch de

pacientes que muestran un claro deterioro con su actual tratamiento

 La mayoría de los datos disponibles se refieren al switch de

donepezil a rivastigmina  >50% de los pacientes switch obtienen beeficios clínicos (eficacia mejorada/estabilización y/o tolerabilidad)  Los efectos adversos con donepezil no son predictivos de problemas similares con rivastigmina

 Los estudios de switch de Galantamina se hallan aún en curso  No hay datos disponibles acerca del switch de rivastigmina o

galantamina a donepezil

Sugerencias No Farmacologicas 123456789-

No discuta, busque el consenso.

No racionalice en exceso.

No avergüence al paciente, distráigalo.

No le de lecciones, proporciónele seguridad.

No le pida que recuerde, pídale que imagine.

Nunca le diga “no puedes” diga “haz lo que puedas”.

No le de ordenes, realice pedidos claros y sencillos.

No permita que se de por vencido, motívelo e incentívelo.

No lo fuerce, convénzalo.