http://www.psgroningen.nl/foliolum/april2007

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:52

Pagina 1

G.F.S.V. PHARMACIAE SACRUM UNIVERSITAIR CENTRUM VOOR FARMACIE

Foliolum JAARGANG XX EDITIE IV APRIL 2007

Nanomedicines

Lab-on-a-chip technologie

Nanocapsules

Patient Counselling Event

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:53

Pagina 2

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:54

Pagina 3

G. F. S. V. Pharmaciae Sacrum in samenwerking met het Universitair Centrum voor Farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen.

Foliolum Jaargang XX Editie IV April 2007

15

Nanomedicines: “There is plenty of room at the bottom�

Drs. Ir. H. de Waard

23

Nanodeeltjes voor magnetische resonantie beeldvorming Dr. Ir. Gustav J. Strijkers e.a.

36

Therapeutic Drug Monitoring van tacrolimus na levertransplantatie bij kinderen Dr. J. H. Proost

04 05 07 12 13 18

35 40 43 45 47 50 52 53 55 59

Copyright 2007: Niets van deze uitgave mag worden verveelvuldigd en/of openbaar gemaakt worden door middel van druk, microfilm of welke andere wijze dan ook zonder toestemming van de redactiecommissie der Foliolum

Drukkerij Weissenbach BV Sneek Oplage 1100 stuks

03

29

Redactioneel Praesespraat Promovendi Opleidingsinformatie Evaluatie cursussen Nanocapsules: een nieuwe formulering voor platinahoudende medicijnen tegen kanker Toon I.P.M. de Kroon & Dr. Irene H.L. Hamelers Lab-on-a-Chip Technologie in de Nanomedicine-ontwikkeling Laurens-Jan Jellema & Sabeth Verpoorte Farmacie in de praktijk Beleidsnota kandidaat-bestuur 07/08 Alumni Student in het buitenland Patient Counselling Event Genootschappen OPG eerstejaarsexcursie Party & Co met de fotocommissie Wims kookcontest Column

Ab-actiaat Loes Kistemaker Sabangplein 14 9715 CX Groningen 06-14042614 foliolum@rug.nl

Foliolum Jaargang XX ed IV | Inhoudsopgave

Inhoudsopgave

Redactiecommissie Gertruud Haitsma Loes Kistemaker Wim Velema Patrick Dantuma Floor Lubberman Sophie Brus

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:54

Pagina 4

To the point Lectori Salutem, Vanochtend werd ik wakker door het koeren van de duiven bij mij op het dak. De zon deed haar best om door mijn rolgordijn te dringen. Het zal u ook niet ontgaan zijn dat de lente voor de deur staat. Samen met de lente ligt er ook weer een nieuwe editie van het Foliolum in uw handen, de vierde wel te verstaan. De redactiecommissie 'to the point' heeft weer geprobeerd er een mooi nummer van te maken. We zijn nu een jaar bezig om het verenigings- en faculteitsblad in stand te houden en in die tijd hebben we veel geleerd. Lay-outen, schrijvers benaderen en communiceren met de andere commissies en natuurlijk het bestuur. Maar wat voor mij met stip op ĂŠĂŠn staat, is dat ik vijf mensen goed heb leren kennen. Mede door de intensieve samenwerking voor het Foliolum heb ik er naar mijn mening het afgelopen jaar vijf vrienden bij gekregen.

Foliolum jaargang XX ed IV | Redactioneel

Op de voorkant van dit nummer ziet u een apparaatje ter grootte van een postzegel staan. U kunt zich waarschijnlijk net als ik bijna niet voorstellen dat deze lab-on-a-chip de fysiologische omstandigheden van het menselijk lichaam kan nabootsen. Toch is dit de bedoeling van deze techniek, waarbij het kernwoord nano is. Nano is hip binnen de farmacie (en ook binnen andere disciplines). Op verschillende gebieden wordt er onderzoek gedaan aan nanomedicines, onder andere bij kanker en inflammatoire ziektes. Omdat nanomedicines een veelbelovende toekomst hebben, is dit het onderwerp van de vierde editie van het Foliolum.

Het eerste artikel is geschreven door Drs. Ir. H. de Waard, werkzaam aan de afdeling Pharmaceutical Technology and Biopharmacy (RuG). Hij zal u een idee geven wat nanomedicines zijn en hoe ze ontwikkeld zijn. Vervolgens zal Dr. A.I.P.M. de Kroon, werkzaam aan de afdeling Biochemistry of Membranes van de Universiteit Utrecht, uitwijden over nanocapsules cisplatina. Dr. Ir. G. J. Strijkers, werkzaam aan de afdeling biomedische NMR aan de Technische Universiteit Eindhoven, zal uitleggen hoe belangrijk de MRI-techniek is bij het opsporen van moleculaire ziektes. Tot slot zal prof.dr. E.M.J. Verpoorte samen met dr. L.C. Jellema, beiden werkzaam aan de afdeling Pharmaceutical Analysis (RuG), vertellen waarom lab-on-achip onmisbaar is in de toekomst.

Ook heeft het P.S.-gedeelte u weer veel te bieden. De afgelopen maanden zijn de nieuwe commissies en het kandidaatbestuur gevraagd. Bij deze wil ik hen allen veel succes wensen het komende verenigingsjaar. De beleidsnota van het kandidaat-bestuur is in dit nummer te vinden. Ook heeft de vakgroep Farmacokinetiek en drug delivery een stuk geschreven over het onderzoek dat bij hen gedaan wordt. Voor degenen die Vincent Evering kennen; jullie kunnen alles lezen over zijn avonturen in Berlijn. En last but not least, een stuk over het mooiste genootschap van Albertus Magnus.

Ik wil u allen veel leesplezier toewensen, Met vriendelijke groet, Namens de 20e redactiecommissie 'to the point' Gertruud Haitsma h.t. praeses

v.l.n.r.: Sophie Brus, Patrick Dantuma, Loes Kistemaker, Gertruud Haitsma, Wim Velema, Floor Lubberman.

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:55

Pagina 5

Hamilton Geachte lezer, "Micro, it's a small world…" was het thema van de 15e almanak der G.F.S.V. "Pharmaciae Sacrum". In 2000 was micro "hot".

In deze almanak werden de onderwerpen microbiologie, microdialyse en microanalyse besproken. Prof. Dr. G.J. de Jong sloot zijn verhaal over microanalyse af met de opmerking "Nanotechnologie heeft de toekomst". Nu, 7 jaar later, is er heel wat gebeurd op dit terrein. Met behulp van nanotechnologie en een beter beeld van de werking van het lichaam kan de farmacie zich richten op geneesmiddelen op nano-niveau. Er wordt op het moment veel gesproken over nano en ik ben daarom zeer verheugd dat de Redactiecommissie voor dit vierde nummer het thema nanomedicines heeft gekozen. Bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen komt het voor dat het onderzoek wordt stilgelegd, omdat de biologische beschikbaarheid niet groot genoeg is of dat het geneesmiddel veel bijwerkingen heeft. Met behulp van Drug targeting kunnen geneesmiddelen specifiek naar een bepaald gedeelte van het lichaam worden gestuurd om daar op nano-niveau te werken. Nanomedicines zouden in de toekomst het antwoord kunnen zijn bij verschillende vormen van kanker. Ik ben zeer benieuwd welke onderwerpen allemaal aan bod zullen komen in dit Foliolum en kijk uit naar het resultaat.

Dit is alweer het vierde nummer van de Redactiecommissie "To the point". De commissie heeft met het afgelopen nummer de lat weer hoger gelegd en ik ben zeer blij dat de commissie er steeds weer in slaagt om een professioneel blad te produceren. Ook in dit nummer heeft de commissie weer veel tijd gestoken, wat te zien is aan het resultaat. Naast de leden van Redactiecommissie zijn vele andere leden actief in commissies. Hierbij wil ik graag mijn waardering uitspreken voor alle leden die zich, naast een relatief drukke studie, in willen zetten voor P.S.. Pharmaciae Sacrum is een vereniging van en voor studenten, waar veel mensen zich voor inzetten. Hierdoor is P.S. een bloeiende en bruisende vereniging, waar ik zeer trots op ben.

Rest mij nu nog u veel plezier te wensen met het lezen van het vierde nummer van de Redactiecommissie "To the point" en hoop ik u binnenkort op een activiteit van Pharmaciae Sacrum te mogen begroeten.

Met vriendelijke groet,

Foliolum jaargang XX ed IV | Praesespraat

Ook de Buitenland Excursie Commissie is het afgelopen jaar druk bezig geweest met de organisatie van een prachtige reis.

Bij de onthulling werd duidelijk dat we naar Barcelona zullen gaan en helaas moest er ook dit jaar worden geloot. Op het moment dat dit nummer uitkomt, is de BEC alweer voorbij en zullen de verhalen over de reis de ronde doen.

Op de maart ALV is ook weer het één en ander gebeurd wat aangeeft dat het goed gaat met P.S.. Op deze ALV is de tweehonderdste eerstejaars geïnaugureerd als lid van Pharmaciae Sacrum en heeft het kandidaat-bestuur zich officieel kandidaat gesteld. Het kandidaat-bestuur bestaat uit Wai-Ping Choo, Sophie Wassenaar, Gertruud Haitsma, Joost Masselink en Jochem Berk. Voor de wisseling staan de komende maanden echter nog de nodige activiteiten op de agenda, die zeer interessant zijn om aan deel te nemen.

Namens het 125e bestuur der G.F.S.V. "Pharmaciae Sacrum",

05

Alexander Hamilton h.t. praeses

v.l.n.r.: Piter Oosterhof, Jacomijn Dijksterhuis, Alexander Hamilton, Anne Lexmond en Kristian Pool.

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:55

Pagina 6

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:56

Pagina 7

Promovendi FWN Aangeboren afwijkingen door geneesmiddelen: meer onderzoek en betere communicatie nodig Er moet meer onderzoek verricht worden naar mogelijk schadelijke effecten van geneesmiddelen voor het ongeboren kind, concludeert Willemijn Meijer in haar proefschrift. Tachtig procent van de Nederlandse zwangere vrouwen gebruikt geneesmiddelen maar van veel geneesmiddelen is onbekend of ze daadwerkelijk veilig zijn voor het ongeboren kind. De database van de EUROCAT registratie voor aangeboren afwijkingen in Noord-Nederland beschikt over unieke en gedetailleerde gegevens die specifiek onderzoek naar geneesmiddelengebruik in de zwangerschap mogelijk maakt. Voor onderzoek waar grote getallen voor vereist zijn kent de database echter beperkingen. Er moet dus blijvend geĂŻnvesteerd worden in het uitbreiden van deze database.

Willemijn Meijer (Meppel, 1976) studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar zij ook haar promotieonderzoek uitvoerde bij de vakgroep Sociale Farmacie, Farmacoepidemiologie en Farmacotherapie, onderzoeksschool GUIDE. Inmiddels is zij werkzaam als onderzoeker bij het PHARMO Institute for Drug Outcomes Research te Utrecht.

Datum en tijd Promovendus Proefschrift Promotores Faculteit Plaats Informatie

8 december 2006, 14.45 uur mw. W.M. Meijer Drug safety in pregnancy. Studying and communicating teratogenic risks mw. prof.dr. L.T.W. de Jong-van den Berg en prof.dr. J.R.B.J. Brouwers wiskunde en natuurwetenschappen Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen mw. W.M. Meijer, tel. 06-46035016, e-mail: willemijnmeijer@hotmail.com

Foliolum jaargang XX ed IV | Promovendi

Meijer toont met deze en andere databases aan dat foliumzuurgebruik niet alleen beschermt tegen open ruggetjes, maar dat daarmee ook de kans op hartafwijkingen afneemt, behalve bij kinderen die tevens het Down syndroom hebben. In een andere studie laat Meijer zien dat Clomifeen, een middel dat wordt gebruikt om de eisprong op te wekken, mogelijk het risico op ernstige vormen van hypospadie verhoogt. Hypospadie is een afwijking waarbij het uiteinde van de plasbuis niet op het puntje van de eikel zit maar lager op de penis. Meijer benadrukt in haar proefschrift dat nieuwe kennis vooral gecommuniceerd moet worden met de uiteindelijke doelgroep: vrouwen die binnen korte termijn zwanger willen worden.

Ze onderzocht hoe de apotheek deze moeilijk bereikbare groep kan voorlichten en laat zien dat de apotheek haar klantcontacten kan gebruiken om een essentiĂŤle bijdrage te leveren aan structurele preconceptiezorg in Nederland.

07

Nieuwe dopamine-agonisten wellicht ooit bruikbaar tegen Parkinson Danyang Liu ontwierp en testte twee zogenaamde enone prodrugs, een nieuw type dopamine-agonisten. Haar resultaten wijzen erop dat verder onderzoek in deze richting werkbare perspectieven zou kunnen opleveren voor de ontwikkeling van een dopamine-agonist in de behandeling van de ziekte van Parkinson. Met name GMC6650 is een goede kandidaat omdat hij oraal kan worden toegediend.

Danyang Liu (Kaiyuan, China, 1976) studeerde aan de Shanghai Medical University in China. Haar promotieonderzoek deed zij aan de RUG bij de basiseenheid Farmacochemie. Haar onderzoek werd gefinancierd met een beurs van het Ubbo Emmius Fonds van de RUG. >

Editie 4.qxp

11-8-2007

Datum en tijd Promovendus Proefschrift Promotores Faculteit Plaats Informatie

13:56

Pagina 8

15 december 2006, 13.15 uur mw. D. Liu Enone prodrugs and the corresponding catecholamines. Synthesis and pharmacological evaluation of potential anti Parkinson’s disease drugs prof.dr. H.V. Wikström en prof.dr. B.H.C. Westerink wiskunde en natuurwetenschappen Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen mw. D. Liu, tel. (050)363 33 06, e-mail: d.liu@rug.nl (werk)

Geheel nieuw perspectief in de behandeling van allergisch astma

Foliolum jaargang XX ed IV | Promovendi

Harm Maarsingh heeft een totaal nieuwe weg ontgonnen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen astma-aanvallen. Hij deed dit door zijn promotieonderzoek te richten op de rol van stikstofmonoxide (NO) bij het ontstaan van 'allergeen-geïnduceerde luchtweghyperreactiviteit' bij allergisch astma. Allergisch astma is een chronische luchtwegaandoening, waarin drie processen worden onderscheiden: een vroege en een late luchtwegobstructieve reactie die op gang wordt gebracht door een allergische prikkel én de ontwikkeling van overgevoeligheid van de luchtwegen voor luchtwegvernauwende prikkels ná deze reacties: luchtweghyperreactiviteit.

Tot dusverre werd altijd aangenomen, ondermeer op grond van NO-metingen in de uitgeademde lucht bij astmapatienten, dat hyperreactiviteit vooral het gevolg is van de productie van grote hoeveelheden NO. Maarsingh heeft echter aangetoond dat hyperreactiviteit bij astma, zowel na de vroege als na de late reactie, eerder het gevolg is van een (relatief) gebrek aan (bronchusverwijdend) NO. Hierbij speelt een verminderde beschikbaarheid van het aminozuur L-arginine, een substraat voor NO-Synthases (zowel cNOS als iNOS), een belangrijke rol.

Het arginine-tekort blijkt vooral te wijten aan het afbrekende werk van het enzym arginase in de luchtwegen, dat verhoogd actief is na allergeeninhalatie. Daarnaast bleek het tekort aan NO mede veroorzaakt te kunnen worden door de afgifte van polykationen door ontstekingscellen, waardoor de cellulaire opname van het aminozuur verstoord wordt.

Ook in de luchtweghyperreactiviteit na de late astmatische reactie bleken de toegenomen arginase-activiteit en polykationen een bepalende rol te spelen, nu echter resulterend in de productie van de uiterst reactieve stikstofverbinding peroxynitriet. Kortom, arginase is dus een belangrijke boosdoener bij een astma-aanval. Maarsingh heeft vervolgens dan ook kunnen aantonen dat de reactiviteit van de hyperreactieve luchtwegen genormaliseerd kan worden door met specifieke arginaseremmers de argininebeschikbaarheid voor NO-synthase te verhogen. Arginaseremmers openen daarmee een geheel nieuw perspectief in de behandeling van allergisch astma.

Harm Maarsingh (Stadskanaal, 1977) studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar hij zijn promotieonderzoek verrichtte bij de basiseenheid Moleculaire Farmacologie van het Universitair Centrum voor Farmacie, dat deel uitmaakt van het onderzoeksinstituut CBN (Center for Behaviour and Neurosciences) en het GRIAC (Groningen Research Institute for Asthma and COPD). Het onderzoek is gefinancierd door het Nederlands Astma Fonds (NAF). Per 1 december van dit jaar gaat hij verder als postdoc bij Moleculaire Farmacologie. Een deel van dat onderzoek zal verricht worden aan de afdeling Asthma, Allergy & Respiratory Science, Guy's Hospital Campus, King's College, London.

Datum en tijd Promovendus Proefschrift Promotores Faculteit Plaats Informatie

15 december 2006, 16.15 uur H. Maarsingh Arginase: a novel key enzyme in the pathophysiology of allergic asthma prof.dr. H. Meurs en prof.dr. J. Zaagsma wiskunde en natuurwetenschappen Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen H. Maarsingh, tel. (050)363 33 21, e-mail: h.maarsingh@rug.nl (werk)

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:56

Pagina 9

Virus valt kwaadaardige cellen aan Willemijn Gommans onderzocht twee manieren voor de behandeling van kanker via gentherapie. De eerste methode is gebaseerd op het feit dat het eiwit EGP-2 wel in veel soorten tumoren zit maar weinig in gezonde cellen. Daarnaast speelt EGP-2 een directe rol bij de kwaadaardigheid van een tumorcel. Het verminderen van de hoeveelheid EGP-2 in een cel zal dus zorgen voor een minder kwaadaardige cel.

Gommans ontwikkelde een adenovirus (een verkoudheidsvirus) dat zich specifiek kan vermenigvuldigen in EGP-2 positieve tumorcellen. Door de vermenigvuldiging breekt de cel open en komen er nieuwe virusdeeltjes vrij in de tumor. Deze virussen gaan opnieuw tumorcellen infecteren, waardoor de cyclus van vermenigvuldiging en celdood doorgaat.

Verder ontwikkelde Gommans kunstmatige zink vinger proteine transcriptiefactoren. Deze kunnen worden gemaakt om de productie van eiwitten aan- of juist uit te zetten door het aan bepaalde stukken DNA te binden. Op deze wijze is het dus mogelijk de hoeveelheid EGP-2 in een cel te reguleren.

Willemijn Gommans (Elst, 1979) studeerde biologie aan de Rijksuniversiteit Groningen en verrichtte haar promotieonderzoek bij de afdeling Therapeutische Genmodulatie van het Universitair Centrum voor Farmacie en de onderzoekschool GUIDE. Sinds 1 november is ze postdoc aan de Lehigh University in Bethlehem, VS.

Datum en tijd Promovendus Proefschrift Promotor Faculteit Plaats Informatie

22 december 2006, 16.15 uur mw. W.M. Gommans Exogenous and endogenous gene regulation for specific and efficient cancer gene therapy prof.dr. H.J. Haisma wiskunde en natuurwetenschappen Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen Willemijn Gommans, tel. 001610-758-3622 (-6 uur), e-mail: wmg206@lehigh.edu (werk)

Impactoren zijn laboratoriumapparaten die de dosis fijne deeltjes meten die als inhalatiemedicijn de longen van een patiĂŤnt kan bereiken. Marjolein Weda stelde vast dat laboratoriumonderzoek met impactoren onder bepaalde voorwaarden geschikt is als surrogaatmethode voor het vaststellen van afwezigheid van klinisch relevante verschillen tussen twee inhalatiegeneesmiddelen met dezelfde werkzame stof.

Datum en tijd Promovendus Proefschrift Promotor Faculteit Plaats Informatie

26 januari 2007, 16.15 uur mw. M. Weda Equivalence testing of inhaled drugs. The predictive value of cascade impactor results for the detection of differences in efficacy and safety of medicines for the treatment of asthma and COPD prof.dr. H.W. Frijlink wiskunde en natuurwetenschappen Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen mw. M. Weda, tel. (030)274 42 14, e-mail: marjolein.weda@rivm.nl (werk)

09

Marjolein Weda (Willemstad, Noord Brabant, 1967) studeerde farmacie aan de Universiteit Utrecht. Haar promotieonderzoek deed zij bij het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) te Bilthoven, Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten, in samenwerking met het Groningen University Institute for Drug Exploration, afdeling Farmaceutische Technologie en Biofarmacie van de Rijksuniversiteit Groningen, en het Hart-Long Centrum Utrecht. Het RIVM, waar zij werkzaam blijft, financierde het onderzoek.

Foliolum jaargang XX ed IV | Promovendi

Testen gelijkwaardigheid inhalatiemedicijnen

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:56

Pagina 10

Geautomatiseerd platform voor meten MMP's Matrix metallo proteases (MMPs) zijn bij verschillende chronische ontstekingsziektes voor een groot deel verantwoordelijk voor afbraak van weefsel. Robert Freije ontwikkelde een geautomatiseerd platform waarmee selectief actieve MMPs met geïmmobiliseerde remmers in biologische monsters gemeten kunnen worden. Ook toonde hij aan dat de hydrolyse van te bestuderen eiwitten na chemische modificatie van geïmmobiliseerd trypsine efficiënter verloopt.

Robert Freije (Groningen, 1974) behaalde zijn master of science aan universiteit van Wageningen. Zijn promotieonderzoek deed hij aan de RUG bij de vakgroep Analytische Biochemie van Farmacie, onderzoeksschool GUIDE. Inmiddels is hij werkzaam bij KIAIDS B.V. als 'scientist lead discovery'.

Foliolum jaargang XX ed IV | Promovendi

Datum en tijd Promovendus Proefschrift Promotor Faculteit Plaats Informatie

1 december 2006, 14.45 uur J.R. Freije Development of an integrated system for activity-based profiling of matrix-metalloproteases prof.dr. R.H. Bischoff wiskunde en natuurwetenschappen Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen J.R. Freije, tel. (050)547 42 79, e-mail: r.freije@uiadis.com (werk)

Liposomen bieden basis voor therapie tegen leverfibrose Leverfibrose is een aandoening waarvoor nog geen effectieve therapie beschikbaar is. De aandoening zorgt ervoor dat de lever zeer slecht functioneert en kan fataal zijn. Bekend is dat een bepaalde groep levercellen (stellaatcellen) een belangrijke rol in het ziekteproces speelt. Lever stellaatcellen zijn een aantrekkelijk doel voor medicijnen. Het is niet gemakkelijk om farmaceutica in hoge concentraties specifiek bij dit weefsel te krijgen. Via het zogenaamde targeten van de medicatie, tracht men de medicatie af te leveren waar zij het meest nodig is. Daarbij probeert men gebruik te maken van de specifieke transport- en opname systemen van het lichaam.

Joanna Adrian keek naar de mogelijkheid van het inpakken van medicijnen in kleine bolletjes, zogenaamde liposomen.

Door bepaalde eiwitten aan te brengen op het oppervlak van deze liposomen, kan ervoor worden gezorgd dat zij herkend worden door de lever stellaatcellen. Daardoor kunnen de liposomen worden opgenomen uit het bloed. Dit is de eerste maal dat liposomen met targeting naar de lever stellaatcellen werden gecombineerd. Uit het onderzoek van Adrian blijkt dat het systeem in principe werkt. Dit biedt een reële basis voor een mogelijke therapie tegen leverfibrose.

Joanna Adrian (Wroclaw, Polen, 1977) studeerde biotechnologie aan de Universiteit van Wroclaw, Polen. Zij deed haar onderzoek met een Ubbo Emmius-beurs bij het Universitair Centrum Farmacie van de Rijksuniversiteit Groningen en de afdeling Medische Biologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen.

Editie 4.qxp

11-8-2007

Datum en tijd Promovendus Proefschrift Promotores Faculteit Plaats Informatie

13:56

Pagina 11

6 december 2006, 13.15 uur mw. J.E. Adrian Addressing liver fibrosis with lipid-based drug carrier targeted to hepatic stellate cells prof.dr. K. Poelstra, prof.dr. G.L. Scherphof en prof.dr. D.K.F. Meijer medische wetenschappen Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen via Joost Wessels, Bureau Voorlichting UMCG, tel. (050) 361 4464 of (050) 361 2200, e-mail j.r.l.wessels@bvl.umcg.nl

Centrale rol voor Rho-kinase bij allergisch astma Allergisch astma wordt gekenmerkt door overgevoeligheid van de luchtwegen voor bronchusobstructieve prikkels. Deze luchtweghyperreactiviteit (LHR) wordt in belangrijke mate veroorzaakt doordat het gladde spierweefsel rond de luchtwegen sterker reageert op contraherende prikkels. De Ca2+-huishouding in de spiercellen speelt hierbij een belangrijke regulerende rol. Het enzym Rho-kinase is in staat om de gevoeligheid van (spier)cellen voor Ca2+ te verhogen, hetgeen mogelijk bijdraagt aan de versterking van gladde spiercontractie. Dedmer Schaafsma bestudeerde de rol van Rho-kinase in de ontwikkeling van LHR.

Dedmer Schaafsma (Leeuwarden, 1980) studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar hij zijn promotieonderzoek uitvoerde bij de basiseenheid Moleculaire Farmacologie van het Universitair Centrum voor Farmacie, die participeert in de onderzoeksschool BCN (School for Behavioral and Cognitive Neurosciences) en het GRIAC (Groningen Research Institute for Asthma and COPD). Hij hoopt in maart 2007 te starten als post-doc bij het Department of Physiology van de Universiteit van Manitoba in Winnipeg , Canada . Het onderzoek werd gefinancierd door het Nederlands Astma Fonds.

2 februari 2007, 16.15 uur D. Schaafsma Central role of Rho-kinase in the pathophysiology of allergic asthma prof.dr. J. Zaagsma en prof.dr. H. Meurs wiskunde en natuurwetenschappen Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen Dedmer Schaafsma, tel. (050) 3633321, e-mail: d.schaafsma@rug.nl (werk), tel. 06-12162129 (mobiel)

11

Datum en tijd Promovendus Proefschrift Promotores Faculteit Plaats Informatie

Foliolum jaargang XX ed IV | Promovendi

De resultaten lieten ondermeer zien dat in astmatische luchtwegen de expressie van Rho/Rho-kinase verhoogd is, en dat inhalatie van de Rho-kinase remmer Y-27632 de LHR na de allergeen-ge誰nduceerde vroege en late astmatische reactie acuut opheft. Ook bleek dat voorbehandeling met ge誰nhaleerd Y-27632 beschermde tegen acute allergeen-ge誰nduceerde bronchusvernauwing, en de ontwikkeling van LHR en luchtwegontsteking verminderde. Tevens identificeerde Schaafsma de betrokkenheid van Rho-kinase bij verschillende sleutelprocessen die ten grondslag liggen aan LHR. Het enzym kan daarom beschouwd worden als een potentieel target in de medicamenteuze behandeling van allergisch astma.

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:56

Pagina 12

Opleidingsinformatie Bert Schoonen Herman Woerdenbag

Nieuws vanuit de opleiding farmacie Aantallen studenten

Het eerste halfjaar van de flexibele bachelor zit er op en het is dus tijd eens na te gaan wat we kunnen leren van de opgedane ervaringen. De grootste verrassing was natuurlijk het zeer grote aantal eerstejaars, ongeveer 440, dat instroomde.

Daar hadden we helemaal niet op gerekend. Alle deelnemende disciplines maakten een behoorlijke groei door en vooral Farmacie kreeg een enorm aantal studenten: ca. 190.

Foliolum jaargang XX ed IV | Opleidingsinformatie

De getallen verschillen nog wel wat, afhankelijk van de bron, maar het is volstrekt duidelijk dat Farmacie er tijdens het eerste halve jaar studenten heeft bij gekregen, want het totale aantal studenten is gezakt tot ongeveer 385, terwijl Farmacie er nog steeds zo'n 190 heeft. Volgens de studievereniging Pharmaciae Sacrum hebben zich zelfs 198 eerstejaars studenten ingeschreven. Het bestuur van de vereniging, bij monde van Piter Oosterhof, was gegaan voor 200 eerstejaars. Leuke knul die Piter, hij houdt van ronde getallen. Ondergetekende kreeg hier toch een lichte rolberoerte van, gezien het feit dat hij met Paul van Hutten en het Practicum beheer (Barbara, Erwin en Jan) maar moet zien of we zonder veel kwaliteitsverlies alle studenten door de practica krijgen.

Onze docenten zijn niet voor een kleintje vervaard, maar dat de onderwijsinzet voor hen aanzienlijk toeneemt volgend cursusjaar, dat is zeker. Daar komt bij dat er extra apparatuur moet worden gekocht en het is de vraag of er wel genoeg student-assistenten kunnen worden geworven. Last but not least, hebben we genoeg zalen? Zo niet, waar moeten we dan heen? Kortom de planningsmachine draait op volle toeren.

De Flexibele Bachelor zelf

Het eerste semester is nu ruimschoots voorbij, zodat het tijd wordt eens te gaan kijken of het allemaal de moeite waard is geweest. Aan de aantallen studenten zou je zeggen: ja, maar tot nu toe heb ik nog geen analyse gezien, die aantoont dat het aantal studenten door de flexibele bachelor is gestegen. Heeft bijvoorbeeld de mogelijkheid je uiteindelijke studie keuze uit te stellen een rol gespeeld? Waarschijnlijk wel, maar het is nog niet echt duidelijk.

Uit de evaluaties is naar voren gekomen dat de practica Celbiologie, Biochemie en Genetica te vroeg in de cursus werden gegeven. Dus die gaan we op een later tijdstip plannen. Verder bleek dat de levensloop colleges, hoe voortreffelijk ook gegeven, niet de rode draad vormden, die de vakken als kralen aan de draad kon rijgen. Dat moet dus anders. Dan de nodige coรถrdinatie problemen. Neem de tentamens. De ene club stelde essay vragen en was met 6 man bezig na te kijken, terwijl de andere groep multiple choice vragen stelde, die je mechanisch kunt scoren. Ook nog al zuur voor de studenten die de essay vragen kregen en 3 uur druk waren, terwijl de multiple choice vragen in een uurtje te maken waren, hetgeen de rust in de tentamenhal niet bevorderde. Er wordt nu een clubje van Biologie en Farmacie samengesteld dat samen gaat proberen de kinderziekten uit het programma te halen.

Was het de moeite waard? Ja, want van studentenzijde werd het programma, met zo nu en dan wat reserves, goed beoordeeld.

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:56

Pagina 13

Evaluatie cursussen EVALUATIES STUDIEJAAR 2005/2006 Diabetes juni 2006 Een leuke en interessante cursus (brief 1) Analytische Chemie II practicum mei/juni 2006 De waardering voor het practicum is goed, er is kritiek op boeken en dictaten (is inmiddels voor studiejaar 2006/2007 aangepast) en op de lange tijd die nodig is voor het schrijven van verslagen (brief 2).

Organische Chemie 1A+B maart 2006 Ondanks een sterke verbetering ten opzichte van vorig jaar blijft er veel kritiek op de cursus. Met name op de hoeveelheid stof, het tentamen en de werkcolleges zijn nog steeds veel opmerkingen. In vergelijking met vorig jaar is meer dan de helft van de overschrijdingen weggewerkt, wat te prijzen valt (brief 3 + brief Opl. Comm).

Technische Farmacie mei/juni 2006 De waardering voor de cursus in het algemeen is positief. Er is veel verbeterd aan de werkcolleges. Er blijft veel kritiek op het handgeschreven deel van het dictaat (brief 1).

Technologie en Biofarmacie mei 2006 Het is nog onduidelijk welke eisen aan de verslagen worden gesteld. Afgezien van een aantal kleine kritiekpunten wordt deze cursus verder goed beoordeeld (brief 1)

EVALUATIES STUDIEJAAR 2006/2007 Analytische Chemie II theorie september 2006 De cursus is ten opzichte van vorig jaar op alle punten sterk verbeterd. De respondenten zijn over alle onderdelen van de cursus heel tevreden (brief 1).

Farmaceutische Biologie september 2006 De cursus is niet goed geĂŤvalueerd. Er was onduidelijkheid over de vragen op het tentamen. Op de docent en de leerstof werd eveneens veel kritiek gegeven, ondanks het feit dat de leerstof en het tentamen niet anders zijn dan het vorig studiejaar (brief 2).

Algemene Farmacologie I, oktober 2006 Een goede cursus, die niet te zwaar werd bevonden. Goede docenten/colleges. Wel is er grote behoefte aan gebruik van Nestor, een oefententamen, en vernieuwing van het dictaat (brief 1).

Tractus Circulatorius, september/oktober 2006 Het overgrote deel van de studenten heeft over het algemeen een positieve waardering voor de cursus (brief 1).

Farmaceutische Biologie en Fytotherapie oktober/november 2006 De cursus wordt door de studenten gematigd positief beoordeeld. Er is veel kritiek op de aanschaf van het boek (brief 1 + aandachtspunt boek).

Farmaceutische Chemie oktober 2006 Ondanks wat kritiek op het tentamen zijn de studenten tevreden over het praktikum (brief 1).

13

Farmacochemie, september/oktober 2006 Een goede cursus. Er werd duidelijk een onevenwichtige bijdrage van de beide docenten geconstateerd. Er is behoefte aan een oefententamen en vernieuwing dictaat (brief 1).

Foliolum jaargang XX ed IV | Evaluatie cursussen

Fysiologie I juni 2006 Een prima cursus, wel zwaar, maar daarbij zijn studenten zeer tevreden over colleges, docenten en de opbouw van het vak (brief 1).

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:57

Pagina 14

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:57

Pagina 15

Nanomedicines: "There is plenty of room at the bottom" Drs. Ir. H. de Waard

NANOMEDICINES

Hans de Waard

15

Hans de Waard (1982) is in 2006 afgestudeerd in de studies chemische technologie (richting pharmaceutical product engineering) en farmaceutische wetenschappen (richting technische farmacie) aan de RuG. In 2007 is hij zijn promotieonderzoek bij de vakgroep farmaceutische technologie en biofarmacie (RuG) begonnen. Binnen dit onderzoek houdt hij zich bezig met de verbetering van het dissolutiegedrag van lipofiele geneesmiddelen. Hiertoe wordt gewerkt aan een nieuwe techniek om nanokristallen van de geneesmiddelen te maken.

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

"There is plenty of room at the bottom". Deze quote (1960) van Richard P. Feynman [1] wordt vaak gezien als de geboorte van de nanotechnologie. Tegenwoordig is "Nano" hot. Het woord nano levert ruim 65 miljoen hits op in google. Ook kun je geen krant of tijdschrift meer openslaan of je komt weer een nieuwe toepassing tegen met het woord nano er in. Maar misschien belangrijker nog, de US National Science Foundation schat dat in 2015 de nanotechnologie markt $1 biljoen (1012) waard is [2]. Dit terwijl nano niets anders is dan een SI voorvoegsel dat 10-9 aanduidt en is afgeleid van het Griekse woord nanos dat dwerg betekent. Toch zijn voorwerpen met afmetingen in de orde grootte van nanometers belangrijker dan slechts eenvoudige miniaturen van grotere voorwerpen. Zodra materialen afmetingen hebben ter grootte van enkele tot tientallen nanometers kunnen hun fysische en chemische eigenschappen sterk veranderen.

Dit houdt onder andere licht emissie, mechanische, thermische, elektrische en magnetische eigenschappen in. Zonder nu specifiek op deze eigenschappen in te gaan zal duidelijk zijn dat gebruik gemaakt kan worden van deze fysisch/chemische veranderingen. En aan de hand van bovenstaande bedragen blijkt dat nanotechnologie, en daarmee nanomedicines, een zeer belangrijk onderdeel vormen van de hedendaagse wetenschap.

Het eerste idee rond nanomedicines kwam van eerder genoemde R.P. Feynman. Hij stelde zich kleine robots voor die in het menselijk lichaam gebracht konden worden om reparaties te verrichten op moleculair niveau. Hij stelde zich bijvoorbeeld voor dat de kleine machines zeer interessant zijn in bijvoorbeeld de chirurgie. Het zou dan mogelijk zijn de mechanische 'chirurg' in de bloedbaan te brengen zodat deze bijvoorbeeld naar het hart gaat. Het kan dan daar rondkijken en bijvoorbeeld een beschadigde klep repareren.

Zonder het originele idee voor de lange termijn van Feynman om medische nanorobots in te zetten uit het oog te verliezen heeft het onderzoek naar nanomedicines zich in honderden richtingen uitgespreid. Voor elk van deze richtingen geldt dat materialen en hulpmiddelen op nanometerschaal grote voordelen kunnen hebben op het gebied van precisie, controleerbaarheid, verscheidenheid, betrouwbaarheid en kwaliteit van leven [3].

De kleine machines die Feynman zich voorstelt worden (nog) niet in die hoedanigheid toegepast. Toch kan er gezegd worden dat er al vele ontwikkelingen zijn op het gebied van nanomedicines. De eerste ontwikkelingen die achteraf omschreven zouden kunnen worden als nanomedicines stammen zelfs al van voor de speech van Feynman. Zo is in 1956 al melding gedaan van lipide blaasjes die later bekend zouden worden als liposomen. Waarom zijn nanomedicines dan nu ineens 'hot'? Waarschijnlijk komt dit met name doordat er recentelijk zeer veel belovende resultaten geboekt zijn in het onderzoek naar nanomedicines. Dit heeft gezorgd voor een forse groei van de hoeveelheid geld dat beschikbaar kwam voor dit soort onderzoek.

De grotere hoeveelheid geld heeft vervolgens het onderzoek versneld.

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:57

Pagina 16

Dit geldt eigenlijk voor nanotechnologie in het algemeen. De verwachting is dan ook dat de ontwikkeling van allerlei verschillende nanotechnologieën een positieve invloed zal hebben op verschillende gebieden binnen de gezondsheidzorg. Gebieden waaraan gedacht zou kunnen worden zijn: 1) de mogelijkheid tot het ontdekken van de moleculaire veranderingen die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van ziekten; 2) diagnoticering en imaging; 3) drug delivery; 4) gecombineerde systemen voor diagnostische en therapeutische toepassing; 5) middelen om de in-vivo werking van een therapeutisch middel aan te tonen; 6) technologieën op nanoschaal die onderzoek in het algemeen versnellen [4].

In vele gevallen van de bovenstaande gebieden gaat het om medische hulpmiddelen. Deze kunnen afmetingen hebben in het nanometer gebied, zelf gebruik maken van een nanotechnologie en/of ontwikkeld zijn met behulp van de nanotechnologie. Een voorbeeld hiervan zijn bijvoorbeeld de koolstof nanotubes (zie figuur 1) Koolstof nanotubes (Carbon nanotubes of CNT) bestaan uit één of meerdere lagen opgerold grafeen. De diameter van buizen van één laag is 0.5-2.0 nm en de lengte 20-1000 nm. De buizen hebben interessante fysisch/chemische eigenschappen zoals een grote hoogte-breedteverhouding, zeer laag gewicht, hoge mechanische kracht, zeer goed elektrisch geleidend, metaalachtig gedrag en groot oppervlak. Deze eigenschappen maken het mogelijk om CNT te gebruiken als nanomedicine in toepassingen variërend van sensor voor genetische of moleculaire afwijkingen, tot het gebruik als carrier om geneesmiddelen of andere stoffen specifiek de cel in te brengen [5].

In andere gevallen gaat het om geneesmiddelen zelf die kleiner zijn dan een µm. Geneesmiddelen van deze grootte hebben voordelen in oplosbaarheid, vermindering invloed van eten/vasten, stabiliteit, toedieningsroute, toegang tot biocompartimenten (denk aan passage van de blood-brain barrier) en vermindering van bijwerkingen door betere targeting (denk aan bijvoorbeeld chemotherapie). In het vervolg van dit artikel zal verder in worden gegaan op nanokristallen bij de verbetering van de oplosbaarheid en op drug targeting bij kanker en 'inflammatory bowel disease'.

Figuur 1: een computer gesimuleerde koolstof nanotube

NANOKRISTALLEN Door nieuwe technieken binnen het geneesmiddelonderzoek worden er steeds meer slecht water oplosbare geneesmiddelen ontwikkelt. Om deze geneesmiddelen hun werking te laten hebben moeten ze na orale toediening eerst oplossen in de maag-darm vloeistoffen. Een van de mogelijkheden om het oplossen van deze geneesmiddelen te verbeteren is het verkleinen van deze geneesmiddeldeeltjes. Het voordeel van kleinere deeltjes is dat hun totale oppervlak groter is. Dit totale oppervlak is een van de parameters die de oplossnelheid bepaalt. Wanneer deeltjes zijn verkleind tot nanodeeltjes wordt dit effect versterkt doordat de verzadigingsconcentratie rond nanodeeltjes hoger ligt.

“Als de temperatuur gedurende het vriesdrogen juist gekozen wordt bevinden de moleculen zich in rubberige toestand en kunnen de deeltjes gaan kristalliseren.”

Op dit moment zijn er een aantal geneesmiddelen op de markt waarbij van de werkzame stof nanokristallen gemaakt zijn (zoals Rapamune, Avinza, Naprelan, TriCor en Emend [6]). Voor al deze geneesmiddelen geldt dat ze geproduceerd zijn volgens het 'top-down' mechanisme: grote deeltjes zijn vermalen tot kleinere deeltjes.

Doordat bij het malen vele nieuwe oppervlakken gevormd worden en er een grote hoeveelheid energie in het systeem gebracht wordt hebben de deeltjes sterk de neiging weer te agglomereren. Om dit te voorkomen moeten de deeltjes in een waterige omgeving in de aanwezigheid van oppervlakte actieve stoffen gemalen worden. Het nadeel van deze techniek is dat men het gebruik van oppervlakte actieve stoffen in een formulering zo veel mogelijk wil voorkomen en dat de nieuw gevormde kristallen door hun verschil in grootte instabiel zijn.

Een andere mogelijkheid is de nanodeeltjes volgens het 'bottom-up' mechanisme: de nanokristallen worden vanuit losse moleculen opgebouwd. Dit kan bijvoorbeeld door de stof in geschikt oplosmiddel op te lossen en te laten precipiteren. Nadeel hierbij is dat de grootte van de kristallen moeilijk te beheersen is en dat er veelal gebruik moet worden gemaakt wordt van giftige oplosmiddelen.

Binnen de vakgroep Farmaceutische Technologie en Biofarmacie (RuG) wordt op dit moment onderzoek gedaan naar een nieuwe 'bottom-up' techniek voor het maken van nanodeeltjes. Hierbij wordt een oplossing van het geneesmiddel in tertiair butyl alcohol (TBA) gemengd met een oplossing van een bijvoorbeeld een suiker (dient als matrix) in water en vervolgens direct bevroren. Om de oplosmiddelen (TBA en water) te verwijderen wordt de bevroren oplossing gevriesdroogd.

Als de temperatuur gedurende het vriesdrogen juist gekozen wordt bevinden de moleculen zich in rubberige toestand en kunnen de deeltjes gaan kristalliseren.

Afhankelijk van bijvoorbeeld de snelheid van invriezen kan de grootte van de uiteindelijke kristallen beïnvloed worden. Indien dit proces voldoende beheerst wordt ontstaan nanokristallen.

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:57

Pagina 17

Het onderzoek bestaat niet alleen uit het ontwikkelen van een geschikt proces om daadwerkelijk nanokristallen te maken, maar ook uit het vinden van nieuwe technieken om de grootte van deze deeltjes te bepalen terwijl deze zich nog in de matrix bevinden.

DRUG TARGETING

“Macrofagen zijn in staat de nanodeeltjes efficiënt op te nemen door middel van fagocytose.”

17

Een ander voorbeeld is de targeting bij de behandeling van 'inflammatory bowel disease (IBD)'. Om deze ziekte te bestrijden moeten dagelijks ontstekingsremmers toegediend worden. Wanneer dit oraal wordt toegediend worden de ontstekingsremmers vaak opgenomen in de dunne darm, in plaats van in de dikke darm. Het rectaal toedienen van de ontstekingsremmers is vaak niet succesvol door symptomen die bij IBD horen zoals diarree. Ook wanneer de ontsteking te hoog in het colon zit is rectaal toedienen van de ontstekingsremmer niet succesvol. Wanneer het geneesmiddel alleen naar het ontstoken gebied gebracht moet worden kan gebruik gemaakt worden van de verhoogde aanwezigheid van macrofagen. Deze macrofagen zijn in staat de nanodeeltjes efficiënt op te nemen door middel van fagocytose. Deze actieve opname van nanodeeltjes zorgt voor een ophoping van het geneesmiddel in het ontstoken gebied. Hierdoor zou de totale dosis verlaagd kunnen worden, zodat eventuele bijwerkingen verminderen [8].

[1] R.P. Feynman, There is plenty of room at the bottom, Eng. Sci. (CalTech) 23 (1960) 22-36.

[2] Nanomedicine: grounds for optimism, and a call for papers, Lancet 362 (2003) 673.

[3] R.A. Freitas, Jr., What is nanomedicine?, Nanomedicine 1 (2005) 2-9.

[4] O.C. Farokhzad, R. Langer, Nanomedicine: developing smarter therapeutic and diagnostic modalities, Adv. Drug Deliv. Rev. 58 (2006) 1456-1459.

[5] L. Lacerda, A. Bianco, M. Prato, K. Kostarelos, Carbon nanotubes as nanomedicines: from toxicology to pharmacology, Adv. Drug Deliv. Rev. 58 (2006) 1460-1470.

[6] R. Nijhara, K. Balakrishnan, Bringing nanomedicines to market: regulatory challenges, opportunities, and uncertainties, Nanomedicine 2 (2006) 127-136.

[7] M. Yokoyama, Drug targeting with nano-sized carrier systems, J. Artif. Organs. 8 (2005) 77-84.

[8] A. Lamprecht, U. Schafer, C.M. Lehr, Size-dependent bioadhesion of micro- and nanoparticulate carriers to the inflamed colonic mucosa, Pharm. Res. 18 (2001) 788-793.

[9] A.S. Barnard, Nanohazards: Knowledge is our first defence, Nat Mater 5 (2006) 245-248.

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

Normaal gesproken verdeelt een geneesmiddel zich over het hele lichaam na intraveneuze injectie.

Geneesmiddel dat zich op andere dan de therapeutische plaatsen bevindt, kan daar bijwerkingen veroorzaken. Wanneer het geneesmiddel alleen naar de gewenste plaats kan worden gericht kan de werking daar worden verhoogd en de bijwerkingen in de rest van het lichaam worden verlaagd. Om geneesmiddelen naar de plaats van werking te richten kan gebruik gemaakt worden van eigenschappen van weefsels, organen of cellen om stoffen met bepaalde eigenschappen beter op te nemen dan in de rest van het lichaam (passieve targeting). Één van die eigenschappen is bijvoorbeeld de grootte van de deeltjes die toegediend worden.

Een eerste voorbeeld waarbij nanodeeltjes hiervoor gebruikt worden is bij de targeting naar tumorweefsel.

Hierbij wordt gebruik gemaakt van deeltjes van 10-200 nm. Deeltjes met deze grootte worden met name in het tumorweefsel opgenomen. De oorzaak hiervan is het zogenaamde 'Enhanced permeability and retention effect (EFR)'. Door de snelle groei en het uitscheiden van verschillende stoffen is tumorweefsel beter doorlaatbaar voor macromoleculen dan normaal weefsel.

Om te zorgen dat deze nanomedicines lang genoeg in de bloedbaan circuleren zodat ze zich specifiek in de tumor kunnen ophopen moeten ze voor wat betreft hun grootte binnen bepaalde grenzen vallen. Deeltjes groter zijn dan 400 nm worden immers snel afgevangen door het reticulo-endotheliaal systeem, terwijl deeltjes kleiner dan ongeveer 5 nm snel worden verwijderd door het renale filtratiesysteem [7].

NADELEN Uit het bovenstaande blijkt wel dat er grote voordelen aan zowel nanotechnologie als aan nanomedicines zitten. Deze voordelen maakt dat de ontwikkeling van nanomedicines niet te stoppen is. Maar er zitten uiteraard ook nadelen aan het gebruik van nanomaterialen.

Er is bijvoorbeeld weinig bekend over hoe nanomaterialen zich gedragen in levende organismen. Veel nanomaterialen zijn namelijk kleiner dan de biomoleculen waarmee ze eventueel reageren. Om de risico's in te kunnen schatten die nanomaterialen met zich mee brengen moet de vraag gesteld worden waarom nanomaterialen zich anders gedragen dan de materialen waarmee we dagelijks in contact komen. Het antwoord hierop is eenvoudig: de veranderde eigenschappen waar gebruik van wordt gemaakt kunnen in andere gevallen juist een nadeel zijn. Bovendien zijn niet alle veranderde eigenschappen bekend en daarom gedragen nanomaterialen zich niet altijd voorspelbaar.

Ze hebben daarom niet alleen vele nuttige eigenschappen, maar mogelijk ook carcinogene, giftige of allergene eigenschappen. Een goed voorbeeld waar het nanomateriaal zich anders gedraagt dan het bulk materiaal is bijvoorbeeld zilver. Zilver is normaal gesproken inert en kan gebruikt worden om juwelen van te maken die we dagelijks op ons lichaam dragen. Zodra zilverdeeltjes enkele nanometers groot zijn heeft het een antimicrobiologische werking. Zeker als je de stof op je lichaam draagt is dat iets om rekening mee te houden. Het gaat hier dus om een eigenschap die niet te voorspellen was op basis van de eigenschappen van het bulk materiaal.

Nanodeeltjes hebben niet alleen invloed op hun omgeving, maar de omgeving ook op de nanodeeltjes.

Hier moet ook rekening mee gehouden worden bij het inschatten van de mogelijke risico's van het gebruik van nanodeeltjes. Omgevingsfactoren als temperatuur, druk, vochtigheidsgraad en elektrostatische lading kunnen de stabiliteit en eigenschappen van nanodeeltjes veranderen. En daarmee zou het effect dat nanodeeltjes op hun omgeving hebben wederom anders kunnen zijn.

Om dit risico te kunnen beperken moet men goed op de hoogte zijn van de instabiliteit van nanomaterialen onder verschillende omstandigheden [9].

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:58

Pagina 18

Nanocapsules: een nieuwe formulering voor platinahoudende medicijnen tegen kanker

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

Dr. Toon I.P.M. de Kroon & Dr. Irene H.L. Hamelers Universitair docent en post-doc in de groep Biochemie van Membranen, Dept. Scheikunde, Universiteit Utrecht (http://cble.chem.uu.nl/biomem/)

Cisplatine is een reactieve platinaverbinding die succesvol gebruikt wordt als geneesmiddel tegen verschillende vormen van kanker. De werking is gebaseerd op binding aan het DNA in de celkern. De gevormde platina-DNA adducten interfereren met de replicatie en transcriptie van het DNA, hetgeen met name in snelgroeiende kankercellen leidt tot apoptose en daarmee tot regressie van de tumor. Helaas gaat chemotherapie met platinaverbindingen gepaard met schadelijke bijwerkingen omdat ook de gezonde lichaamscellen er gevoelig voor zijn. In het algemeen kunnen deze problemen worden tegengegaan door de werkzame stof in te sluiten in liposomen (membraanblaasjes die een waterig compartiment omgeven) die na toediening ophopen in de tumor.

Echter cisplatine leent zich slecht voor het insluiten in liposomen vanwege de beperkte oplosbaarheid in water. Recent onderzoek in onze groep heeft een geheel nieuwe formulering van cisplatine opgeleverd, de cisplatine nanocapsules, waarin het cisplatine als nanoprecipitaat, dus in vaste vorm, is verpakt in een membraan. In cytotoxiciteitstesten bleek dat de nanocapsules zo'n 100 keer effectiever waren in het doden van humane carcinomacellen dan vrij cisplatine.

De cisplatine nanocapsules zijn daarmee potentieel een veelbelovende formulering voor de behandeling van kanker. In dit artikel beschrijven we de ontdekking, de eigenschappen en de werking van de nanocapsules.

Toon de Kroon 1979 - 1986 1986 - 1991

1991 - 1992 1993 - 1994 1995 - nu

Studie Biologie, Universiteit Utrecht Promotie-onderzoek Universiteit Utrecht (promotores Prof. Dr. Hans de Gier and Prof. Dr. Ben de Kruijff) 'Membrane insertion and translocation of peptides: a dual model system approach', doctoraat cum laude Post-doc positie Department of Chemistry, Stanford University 'MHC class II - peptide complexes' Post-doc positie Biochemie van Membranen, Universiteit Utrecht 'Phospholipid import in mitochondria' Senior onderzoeker/docent bij de sectie Biochemie van Membranen, Departement Scheikunde, Universiteit Utrecht.

Onderzoekslijnen: -Metabolisme, transport en functie van fosfolipiden in gist -Lipide formuleringen van platinahoudende kankermedicijnen (sinds 2001)

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:58

Pagina 19

CISPLATINE EN AFGELEIDE VERBINDINGEN Begin 60'er jaren van de vorige eeuw deed de fysicus Barnett Rosenberg (Michigan State University) onderzoek naar de invloed van een electrisch veld op de groei van bacteriën. Bij toeval ontdekte hij dat de celdeling van E. coli werd gestopt door electrolyseproducten van de gebruikte platina electroden. Cis-diamminedichloroplatinum(II) (cisplatine, Fig. 1) werd geïdentificeerd als de actieve component. In het concentratiegebied waarin cisplatine DNA replicatie en daarmee celdeling blokkeerde, was het niet of nauwelijks toxisch want de E. coli cellen groeiden uit tot lange filamenten.

Op basis van deze waarnemingen is cisplatine ontwikkeld tot een van de meest gebruikte antikankergeneesmiddelen. Het wordt toegepast bij de behandeling van kanker in o.a. de eierstok, teelbal, long en het hoofd/hals gebied. Na intraveneuze toediening wordt cisplatine opgenomen in de cel via passieve diffusie, en/of gefaciliteerd of actief transport over de plasmamembraan. Er zijn recente aanwijzingen dat het kopertransporteiwit CTR1 hierbij betrokken is. De lage intracellulaire chlorideconcentratie bevordert de hydrolyse van de dichloro-vorm van cisplatine tot positief geladen aqua-species, m.n. [PtCl(H2O)(NH3)2]+.

“Intraveneus toegediende liposo male antikankergeneesmiddelen accumuleren in tumorweefsel via spontane penetratie.”

Om de bijwerkingen te reduceren en resistentie te omzeilen, en om bovendien een breder spectrum van tumoren te kunnen bestrijden, zijn reeksen van cisplatinederivaten met andere chemische eigenschappen gesynthetiseerd. Hiervan worden carboplatine en oxaliplatine (Fig. 1) naast cisplatine in de kliniek gebruikt. Carboplatine is met behoud van antitumorwerking minder toxisch voor nieren en zenuwstelsel dan cisplatine, maar heeft meer dan cisplatine een remmende werking op het beenmerg (myelosuppressie).

Oxaliplatine heeft een andere tumorspecificiteit; het wordt vooral gebruikt tegen darmkanker en het is werkzaam tegen een aantal maar niet alle cisplatineresistente tumoren. Hoewel deze verbindingen een verbeterde behandeling van een aantal soorten kanker hebben mogelijk gemaakt, lossen ze helaas niet het probleem van de bijwerkingen op.

Irene Hamelers 1993-1998

2003- 2005

2005-nu

19

1998-2002

Biologie, afstudeerrichting medische biologie, Radboud Universiteit Nijmegen.

L.M. van Nieuwenhovenprijs ontvangen als beste doctoraal student van 1998.

Promotie-onderzoek: "Synergistic stimulation of breast cancer cell proliferation by 17 -estradiol and insulin-like growth factor I".

Afdeling Fysiologische Chemie, Universiteit Utrecht.

Promotor: Prof. Dr. Ir. J. S. Sussenbach.

Co-promotor: Dr. P.H. Steenbergh.

Post-doctoraal onderzoeker.

Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Afdeling Celbiologie. "Role of Rac-GEF Tiam1 in keratinocyte adhesion and migration" Junior UD/ post-doc.

Universiteit Utrecht, sectie Biochemie van Membranen "Nanocapsules of platinum drugs and their application in cancer therapy"

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

Figuur 1: Structuren van cisplatine (A), carboplatine (B), en oxaliplatine (C).

Dit kation is reactiever dan de dichloro-vorm en vormt adducten met het DNA die leiden tot celdood.

Een groot nadeel van cisplatine (en andere antikankergeneesmiddelen) is dat het niet selectief werkt tegen kankercellen, maar ook gezonde lichaamscellen beschadigt. De hoogte van de dosering van cisplatine wordt gelimiteerd door ernstige bijwerkingen, zoals acute misselijkheid en overgeven, en, na meerdere behandelingen, schade aan de nieren, het zenuwstelsel en het gehoor. Een ander probleem is het optreden van resistentie waarbij de tumor na verloop van tijd teruggroeit en niet meer reageert op cisplatine. Verschillende cellulaire mechanismen kunnen hiervan de oorzaak zijn, zoals verlaagde opname in en/of verhoogde secretie uit de tumorcel, verhoogde activiteit van DNAreparatie mechanismen, een grotere tolerantie voor platina-DNA adducten, of een defect in apoptose.

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:58

Pagina 20

LIPOSOMALE FORMULERINGEN VAN PLATINAVERBINDINGEN Om een werkzame stof op de vereiste plaats en tijd in het lichaam beschikbaar te hebben en daarmee ongewenste bijwerkingen uit te sluiten, zou je deze in een pakketje moeten versturen en het vrijkomen ervan moeten controleren. Dit idee ligt ten grondslag aan het insluiten van geneesmiddelen in liposomen. Liposomen zijn bolvormige deeltjes met een diameter van 0.05-0.5 µm die zich spontaan vormen wanneer bepaalde lipiden worden gehydrateerd. Ze bestaan uit een waterig lumen omgeven door een of meer dubbellagen van natuurlijke of synthetische lipiden die in het lichaam kunnen worden afgebroken.

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

“Evenals cisplatine, zijn de cisplatine nanocapsules bij toeval ontdekt.”

Intraveneus toegediende liposomale antikankergeneesmiddelen accumuleren in tumorweefsel via spontane penetratie door het daar aanwezige lekke vaatstelsel, het zogenaamde Enhanced Permeability Retention (EPR) effect. Volgens dit principe werkt b.v. Doxil (Sequus Pharmaceuticals), een liposomale formulering van adriamycine (doxorubicine) die succesvol en met minder bijwerkingen dan conventioneel adriamycine bij de behandeling van sommige vormen van kanker wordt toegepast. Verscheidene onderzoeksgroepen hebben liposomale formuleringen van cisplatine ontwikkeld, waarvan SPI-077 (Alza Corporation) en Lipoplatin (Regulon Inc.) het meest recent en bekend zijn. In SPI077 bevindt cisplatine zich in opgeloste vorm in het lumen van gePEGyleerde ('stealth') liposomen gemaakt van fosfatidylcholine en cholesterol. De coating met polyethyleen glycol (PEG) verlengt de circulatietijd van liposomen door te verhinderen dat oppervlakteactieve eiwitten in het bloed aan de liposomen adsorberen en ze destabiliseren, en door het wegvangen van de liposomen d.m.v. fagocytose tegen te gaan. Hoewel SPI-077 een langere circulatietijd heeft dan vrij cisplatine, werd er geen antitumorwerking gevonden in patiënten in fase 1 en 2 klinisch onderzoek. Dit wordt toegeschreven aan de beperkte beschikbaarheid van het cisplatine in de tumor, enerzijds door de grote stabiliteit van de deeltjes die hun inhoud onvoldoende vrijgeven, anderzijds door de lage insluitefficiëntie van cisplatine in SPI-077 die een gevolg is van de slechte oplosbaarheid in water (8 mM bij 37oC).

“De IC50 waarde is voor de nanocapsuleformulering een factor 100 lager dan voor cisplatine in oplossing.”

Lipoplatin dat een andere lipidensamenstelling heeft, vertoont wel antitumorwerking en wordt op het moment getest in fase 3 klinisch onderzoek.

CISPLATINE NANOCAPSULES: VASTE KERN INGESLOTEN IN EEN LIPIDE BILAAG

Evenals cisplatine, zijn de cisplatine nanocapsules bij toeval ontdekt. In onderzoek naar het mechanisme van membraanpassage van cisplatine, werd cisplatine ingesloten in liposomen, om vervolgens de membraanpermeatie ervan te kunnen meten. In het standaardprotocol voor het maken van liposomen zitten een aantal vries-dooi stappen om de suspensie van liposomen homogeen te maken. Dr. Koert Burger en Ing. Rutger Staffhorst ontdekten dat er tijdens de vries-dooi stappen deeltjes precipiteerden wanneer het negatief geladen fosfolipide fosfatidylserine (PS) in de membranen werd ingebouwd. Daarop verschoof de focus van het onderzoek naar deze nieuwe zelfassemblerende deeltjes, de cisplatine nanocapsules, die een aantal unieke eigenschappen bleken te bezitten.

Het protocol om nanocapsules te maken maakt gebruik van de slechte wateroplosbaarheid van cisplatine. Het bestaat uit het herhaaldelijk bevriezen en ontdooien van een equimolaire dispersie van fosfatidylcholine (PC) en fosfatidylserine (PS) met enkel onverzadigde vetzuurketens, in een geconcentreerde waterige oplossing van cisplatine.

Figuur 2: De sterke toename in cytoxiciteit van cisplatine nanocapsules t.o.v. vrij cisplatine zoals gemeten in celkweek van IGROV-1 humane ovariumcarcinoma cellen. De inzet rechtsboven toont een 'negative stain' electronenmicroscopische opname van een nanocapsule.

Vervolgens worden de nanocapsules bij laag toerental gepelleteerd. De cisplatine nanocapsules hebben een ongeëvenaard hoge molaire ratio platina/lipide van ca.

11, vergeleken met een waarde van rond 0.05 voor liposomale cisplatine formuleringen. Deze hoge insluitefficiëntie suggereerde dat het cisplatine in vaste vorm als nanoprecipitaat is ingesloten. Dit vermoeden werd bevestigd met electronenmicroscopie (Fig. 2, inzet). De nanocapsules zien eruit als boonvormige deeltjes met een vaste, electronendichte kern omgeven door een 5-9 nm dik laagje dat correspondeert met een lipide bilaag zoals aangetoond met 31P-NMR. De nanocapsules hebben een diameter van zo'n 50 nm en een variërende lengte tussen de 50 en 250 nm.

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:58

Pagina 21

CELDODENDE WERKING

MECHANISME VAN VORMING, MOLECULAIRE ARCHITECTUUR EN CHEMISCHE SAMENSTELLING

Niet alleen vanwege hun werking maar ook omdat de cisplatine nanocapsules met hun vaste kern omgeven door een bilaag een nieuwe klasse van zelfassemblerende nanodeeltjes representeren, is het van belang inzicht te krijgen in hun moleculaire structuur en het mechanisme van vorming. De vorming van cisplatine nanocapsules is strikt afhankelijk van de vries-dooi stappen en de aanwezigheid van negatief geladen lipiden. Bij hoge concentraties chloride of bij basische pH, condities waaronder het positief geladen monoaqua-species [PtCl(H2O)(NH3)2]+ niet voorkomt, worden geen nanocapsules gevormd. Deze waarnemingen suggereren dat de electrostatische interactie tussen positief geladen aqua-species en negatief geladen lipiden essentieel is voor de vorming.

“De hamvraag voor elke nieuwe formulering van een antikankergeneesmiddel is of deze antitumorwerking heeft in de patiënt en voordelen biedt boven de bestaande formuleringen.”

Met geavanceerde vaste stof NMR technieken heeft Dr. Vladimir Chupin de moleculaire architectuur en de chemische samenstelling van de nanocapsules opgehelderd. Hij vond dat de vaste inhoud van de nanocapsules in essentie watervrij is. Dit betekent dat de lipide bilaag de vaste kern naadloos moet omsluiten.

Inderdaad bleek het niet mogelijk nanocapsules te maken van lipiden met verzadigde vetzuurketens, omdat deze de flexibiliteit missen om zo'n strak omhulsel te vormen. Het waargenomen verlies van beweeglijkheid en de toegenomen ordening van de membraanlipiden in nanocapsules t.o.v. die in liposomen weerspiegelen de sterke interactie tussen de kern en de omringende membraan.

De vaste kern bestaat voor 90% uit de dichloro-species van cisplatine. De overige 10% bestaat uit de nieuw ontdekte positief geladen chloride-gekoppelde dimeer van cisplatine. Deze ontstaat waarschijnlijk uit de dichloro- en mono-aqua-species tijdens het bevriezen.

De dimeer is instabiel in water: zodra de membraanbarrière verstoord wordt met een detergent, verdwijnt de dimeer onmiddellijk en wordt het initiële evenwicht tussen dichloro- en mono-aqua-species hersteld.

21

Figuur 3: Confocale fluorescentiemicroscopie-opnames van IGROV-1 cellen na 1 uur incubatie met 60 uM cisplatine in vrije vorm (A) of ingesloten in nanocapsules (B, C).

De groene fluorescentie is afkomstig van CF-Pt waarmee het cisplatine is gelabeld, de rode van Bodipy-PC ingebouwd in de membraan van de nanocapsules, en de gele van colokalisatie van de twee fluorescente labels.

Concluderend kan de sterk verbeterde celdodende werking van de nanocapsules t.o.v. vrij cisplatine als volgt worden verklaard. Dankzij de bilaagmantel wordt de effectieve dosis van het cisplatine niet verlaagd door reactie met componenten van het celkweekmedium, maar bovenal zorgt de efficiënte opname van de nanocapsules via endocytose ervoor dat in een klap een grote dosis actief cisplatine in de cel vrijkomt.

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

Onze interesse in de cisplatina nanocapsules kreeg een enorme stimulans toen het preparaat geweldig effectief bleek in het doden van kankercellen. In in vitro cytotoxiciteitsexperimenten werd het effect van de nanocapsules op het overleven van cellen van de humane ovariumcarcinoma cellijn IGROV-1 vergeleken met dat van vrij cisplatina. De IC50 waarde, d.w.z. de concentratie van cisplatine waarbij 50% van de cellen overleeft, is voor de nanocapsuleformulering een factor 100 lager dan voor cisplatine in oplossing (Fig. 2). Een vergelijkbaar resultaat werd gevonden voor een aantal andere maar niet voor alle geteste kankercellijnen.

Wat is de reden voor de sterk verhoogde effectiviteit van de nanocapsules? Analyse van platinagehaltes liet zien dat de cellen behandeld met nanocapsules veel meer platina accumuleren en dientengevolge meer platina-DNA adducten bevatten dan cellen behandeld met een zelfde concentratie vrij cisplatine.

M.b.v. confocale fluorescentiemicroscopie is het mechanisme van de verhoogde opname onderzocht waarbij we gebruik maakten van nanocapsules waarvan de kern fluorescent gelabeld is met 0.5% van een carboxyfluoresceïne-derivaat van cisplatine (CF-Pt, groen, ter beschikking gesteld door Prof. Dr. J. Reedijk, UL) en de bilaagmantel met Bodipy-PC (rood).

De verhoogde opname van cisplatina uit nanocapsules t.o.v. vrij cisplatine (met 0.5 % CF-Pt als tracer) is evident uit de confocale fluorescentiefoto's (vergelijk panels A en B in Fig. 3). Bij inzoemen op een enkele cel (Fig. 3, panel C) is zichtbaar dat het gelabelde cisplatine zich over de hele celinhoud verspreidt terwijl het fluorescente lipide vooral rondom de celkern terechtkomt. Ook zijn er geel gekleurde structuren zichtbaar die duiden op colokalisatie van beide labels en die een sterke aanwijzing vormen dat de nanocapsules via endocytose worden opgenomen, hetgeen inmiddels is bevestigd in o.a. experimenten met remmers van endocytose.

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:58

Pagina 22

Figuur 4: Model voor het mechanisme van vorming van cisplatine nanocapsules. De dichloro- en de mono-aqua-species van cisplatine zijn opgelost in een suspensie van negatief geladen PC/PS membranen (1). Bij de vorming van ijs wordt water onttrokken, waardoor het neutrale dichlorospecies aggregeert (2) en de positief geladen chloride-gekoppelde dimeer ontstaat die neerslaat op de nanoprecipitaten (3). Electrostatische interactie van membranen met nanoprecipitaten (4) resulteert o.i.v. bevriezen en/of ontdooien in membraanomhulling en daarmee in nanocapsules (5).

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

In Figuur 4 presenteren we het model dat we voorstellen voor het mechanisme van vorming van de nanocapsules. Tijdens het bevriezen ontstaan er nanoprecipitaten van de ongeladen dichloro-species waarop de eveneens ontstane positief geladen chloride-gekoppelde cisplatine dimeer neerslaat. De negatief geladen membranen binden aan de positief geladen nanoprecipitaten en reorganiseren zich tijdens het bevriezen of ontdooien zodanig dat ze de nanopartikels omhullen.

VOORUITZICHTEN De hamvraag voor elke nieuwe formulering van een antikankergeneesmiddel is of deze antitumorwerking heeft in de patiënt en voordelen biedt boven de bestaande formuleringen, m.a.w. kunnen de veelbelovende resultaten in vitro worden vertaald naar de kliniek? Hieraan vooraf gaat een lang traject van klinisch en preklinisch onderzoek te beginnen met dierproeven in tumordragende muizen. Een van de speerpunten in het huidige onderzoek is het optimaliseren van de nanocapsuleformulering voor wat betreft stabiliteit, oppervlaktelading en deeltjesgrootte, met het oog op een zo lang mogelijke circulatietijd in de bloedbaan.

Door de nanocapsules analoog aan liposomen, te PEGyleren is de stabiliteit in serum al aanzienlijk verbeterd. De accumulatie in de tumor zou versneld en verhoogd kunnen worden door een tumorspecifiek ligand aan de nanocapsules te koppelen.

Een ander belangrijke vraag is of de vorming van nanocapsules is voorbehouden aan cisplatina of breder toepasbaar is. Recent hebben we gepubliceerd dat ook carboplatine (Fig. 1) dat beter wateroplosbaar is dan cisplatine en veel langzamer hydrolyseert, met een vergelijkbaar protocol efficiënt in een lipide formulering kan worden ingesloten. Daarbij ontstaan ook nanocapsules die een sterk verbeterde tumorceldodende werking in vitro vertonen.

De cisplatine nanocapsules zouden in principe model kunnen staan voor het insluiten van verbindingen met een beperkte oplosbaarheid in water, waarbij te denken valt aan bioactieve/therapeutische peptiden en contraststoffen voor MRI, waarmee een wereld van potentiële, nieuwe toepassingen openligt.

Het beschreven onderzoek is uitgevoerd met financiële steun van KWF Kankerbestrijding en van NanoNed, een nationaal nanotechnologieprogramma gecoördineerd door het Ministerie van Economische Zaken.

LITERATUUR - Burger, K.N., Staffhorst, R.W., de Vijlder, H.C., Velinova, M.J., Bomans, P.H., Frederik, P.M., and de Kruijff, B. (2002) Nat. Med. 8, 81-4.

- Velinova, M.J., Staffhorst, R.W., Mulder, W.J., Dries, A.S., Jansen, B.A., de Kruijff, B., and de Kroon, A.I. (2004) Biochim. Biophys. Acta 1663, 135-142.

- Chupin, V., de Kroon, A. I., and de Kruijff, B. (2004) J. Am. Chem. Soc. 126, 13816-21.

- Hamelers, I.H., van Loenen, E., Staffhorst, R.W., de Kruijff, B., and de Kroon, A.I. (2006) Mol. Cancer Ther. 5, 2007-2012.

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:58

Pagina 23

Nanodeeltjes voor Magnetische Resonantie Beeldvorming Dr. Ir. Gustav J. Strijkers 1* , Dr. Willem J.M. Mulder 2 , Prof. Dr. Klaas Nicolay 1 1 Biomedische NMR Technische Universiteit Eindhoven, Eindhoven 2 Institute for Translational and Molecular Imaging Mount Sinai School of Medicine, New York * email: g.j.strijkers@tue.nl MAGNETISCHE RESONANTIE BEELDVORMING Magnetische resonantie beeldvorming wordt in het Nederlands meestal aangeduid als MRI, de afkorting van het Engelse Magnetic Resonance Imaging. MRI is een van de belangrijkste niet-invasieve afbeeldingtechnieken in de klinische diagnostiek. Het succes van de MRI scanner is voor een deel te danken aan de hoge plaatsopgeloste resolutie van de anatomische beelden die kunnen worden gemaakt, orde 1 mm met klinische scanners en zelfs lager dan 50 nm met hoog veld dierexperimentele scanners. Belangrijker echter is dat niet alleen anatomische informatie kan worden verkregen maar ook allerlei fysiologische parameters kunnen worden gemeten, bijvoorbeeld doorbloeding van weefsels en hartfunctie.

De MRI scanner maakt beelden door de magnetische signalen die afkomstig zijn van voornamelijk water en >

Gustav Strijkers

23

Dr. ir. Gustav Strijkers (1971) studeerde natuurkunde aan de Technische Universiteit Eindhoven van 1990 tot 1995. In 1999 voltooide hij een promotieonderzoek in de groep fysica van nanostructuren met als onderwerp de magnetische en elektrische eigenschappen van diverse magnetische nanostructuren. Na voltooiing van deze promotie werkte hij als postdoctoral research fellow aan de Department of Physics and Astronomy van de Johns Hopkins University in Baltimore in de Verenigde Staten. Daar ontwikkelde hij een nieuwe experimentele techniek om de spin polarisatie van magnetische materialen te meten en werden de bijzondere elektrische transportverschijnselen van het halfmetaal bismut bestudeerd.

Vanaf begin 2002 is hij universitair docent aan de faculteit Biomedische Technologie van de Technische Universiteit Eindhoven in de groep Biomedische NMR. In de afgelopen jaren werden een aantal onderzoekslijnen opgezet waarbij magnetische resonantie beeldvorming wordt gebruikt als techniek om structurele, functionele en moleculaire informatie te verkrijgen in diermodellen van humane ziektes. Een eerste onderzoekslijn betreft de architectuur van skelet en hartspier bepaald met diffusie tensor beeldvorming.

Een tweede lijn van onderzoek richt zich op de ontwikkeling van contrastmiddelen voor moleculaire beeldvorming om ziektes zoals arteriosclerose, kanker en hartinfarct te bestuderen. Een derde lijn op de ontwikkeling van snelle afbeeldingtechnieken om het muizenhart af te beelden.

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

De ontwikkeling van nanodeeltjes voor gebruik bij mag netische resonantie beeldvorming (MRI) is de laatste jaren in een stroomversnelling gekomen. In laboratoria over de hele wereld worden 'slimme' contrastmiddelen ontwikkeld op basis van nanodeeltjes waarmee het mogelijk wordt cellulaire en moleculaire processen niet invasief af te beelden in een patiënt. Informatie die de arts in staat zal stellen een moleculaire vingerafdruk van de ziekte te maken. De combinatie van deze deel tjes met geneesmiddelen zal de mogelijkheid bieden het geneesmiddel in de patiënt af te beelden en daar mee lokale afgifte en doseringen van medicijnen te bevestigen en te kwantificeren. Of en welke van de nieuw ontwikkelde contrastmiddelen en geneesmidde len daadwerkelijk in patiënten zullen worden toegepast zal de komende jaren moeten blijken.

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:58

Pagina 24

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

Figuur 1: A. MRI van een muis met een grote tumor ter hoogte van het bekken gemaakt met een hoogveld MRI opstelling.

B. MRI ter hoogte van het hart. Deze afbeelding is gemaakt door de scanner te synchroniseren met de hartslag en de ademhaling van de muis.

vet moleculen in levend weefsel te meten. De magnetische eigenschappen van deze moleculen en daarmee het contrast in de MR beelden worden sterk beïnvloed door de lokale microstructuur en samenstelling van het weefsel, waaronder bijvoorbeeld cellen, extracellulaire matrix en bloed. Dit leidt tot anatomische beelden met een groot contrast tussen de verschillende weefsels.

Daarnaast is de MRI scan gevoelig voor verplaatsing van moleculen. Dit laatste biedt de mogelijkheid fysiologische parameters waaronder beweging (bijvoorbeeld van spieren en hart), stroming (in bloedvaten), doorbloeding (nieren, hersenen) of diffusie (hersenen, tumoren) te meten. Verschillen in zuurstof verzadiging van het bloed leiden ook tot MRI contrast dat gebruikt wordt om hersenactiviteit te meten. Figuur 1 laat twee voorbeelden zien van MR afbeeldingen gemaakt met een hoogveld dierexperimentele MRI scanner.

“De meeste MRI contrastmiddelen genereren contrast door lokaal de relaxatietijden van het weefsel te beïnvloeden.”

Hoewel MRI in essentie dus al een zeer krachtige techniek is met een groot aantal diagnostische mogelijkheden, is het intrinsieke contrast dat gegenereerd wordt vaak toch niet voldoende. Dat is voornamelijk het geval bij ziektes die niet leiden tot significante anatomische veranderingen die kunnen worden waargenomen met behulp van MRI, of als men ziekte juist in een vroeg stadium zou willen opsporen. In deze gevallen kan het gebruik van contrastmiddelen uitkomst bieden. Zo kan een contrastmiddel helpen bij het opsporen van ontstekingen, tumoren, arteriosclerose en schade aan de bloed-hersen barrière die voorkomt bij onder andere multiple sclerose.

Om de werking van een dergelijk contrastmiddel te begrijpen zal de beeldvorming met de MRI scanner eerst in meer detail worden uitgelegd.

Bij een MRI onderzoek wordt de patiënt meestal liggend in de scanner geschoven. Het belangrijkste onderdeel van de scanner is een krachtige magneet die een zeer sterk magneetveld produceert. Veelgebruikte veldsterktes bij klinische MRI scanners zijn 1.5 en 3.0 Tesla. Het sterke magneetveld veroorzaakt een kleine onbalans in het aantal 'op' en 'neer' kernspins van de protonen (1H), aanwezig in water en vet, wat tot gevolg heeft dat weefsels een heel klein beetje magnetisch worden.

Deze situatie wordt verstoord door het tijdelijk aanbieden van een extern oscillerend magneetveld met een frequentie in de orde van enkele tientallen tot honderden miljoen trillingen per seconde, de zogenaamde radio-frequentie (RF) pulsen. Deze RF pulsen exciteren de kernspins door ze in resonantie te brengen. MRI is daarmee gebaseerd op het zelfde principe als de kernspinresonantie-spectroscopie zoals die in de chemische analyse wordt gebruikt. Na het uitzetten van de RF puls keren de kernspins weer terug naar de evenwichtsituatie, een proces dat relaxatie wordt genoemd.

Daarbij worden drie belangrijke relaxatie processen onderscheiden, de zogenaamde T1 relaxatie, de T2 relaxatie en de T2* relaxatie (spreek uit: T-één, T-twee en T-twee-ster). De relaxatietijden verschillen tussen verschillende weefsels en zijn daarom, naast de lokale weefseldichtheid van protonen aanwezig in water en vet, de voornaamste bron van contrast in anatomische beelden gemaakt met een MRI scanner.

De meeste MRI contrastmiddelen genereren contrast door lokaal de relaxatietijden van het weefsel te beïnvloeden. De mate waarin een contrastmiddel de relaxatietijden beïnvloedt wordt de relaxiviteit (eenheid mM1s-1) genoemd. Deze relaxiviteit geeft de verhouding weer tussen de verandering in de relaxatietijden en de concentratie van het contrast middel. Het samenspel tussen de MRI sequentie, het 'recept' om beelden te maken, en de grootte van de relaxiviteit van het contrastmiddel kan er voor zorgen dat de aanwezigheid van een contrastmiddel leidt tot een signaal vermeerdering, dit wil zeggen heldere gebieden in de afbeelding, of juist een signaal reductie, met andere woorden tot donkere gebieden. Traditionele contrastmiddelen die leiden tot een signaal vermeerdering zijn meestal gebaseerd op Gd3+ (Gadolinium). Vrije Gd3+ kationen in het lichaam zijn toxisch omdat ze interfereren met de homeostase van vooral Zn2+, Cu2+, and Ca2+ metaal ionen. Daarom wordt het Gd3+ toegediend gebonden aan een organisch chelaat, een beschermende kooi, waarmee het een heel stabiel complex vormt. Gd DTPA (diethylenetriamine pentaacetic acid) is een MRI contrastmiddel dat al sinds 1988 door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) is goedgekeurd voor gebruik in mensen. Gd-DTPA wordt klinisch vooral toegepast voor het afbeelden van bloedvaten en bij de beoordeling van de doorbloedingsituatie van normale en van zieke weefsels. Contrastmiddelen die leiden tot signaal reductie zijn in het algemeen gebaseerd op ijzer-oxide deeltjes. Feridex, een ijzer-oxide contrastmiddel is in 1996 goedgekeurd door de FDA en wordt klinisch voornamelijk gebruikt als contrastmiddel bij lever aandoeningen.

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:59

Pagina 25

MOLECULAIRE BEELDVORMING Ontwikkelingen op het gebied van de cellulaire en moleculaire beeldvorming hebben het onderzoek naar krachtigere en specifiekere MRI contrastmiddelen een enorme impuls gegeven. Cellulaire en moleculaire beeldvorming hebben als doel om cellulaire en moleculaire processen niet-invasief in een levend organisme af te beelden. Interessante biologische processen zijn receptoren aan het oppervlak van cellen, activiteit van enzymen en expressie van genen, die gerelateerd zijn aan ziektes zoals kanker en arteriosclerose. In figuur 2 staat schematisch het principe van het afbeelden van receptoren aan het oppervlak van cellen getekend. De receptoren kunnen niet direct worden afgebeeld en daarom wordt er gekozen voor een indirecte detectie met versterking via een reporter, het contrastmiddel, dat wordt ingespoten in de bloedbaan. Het 'slimme' contrastmiddel zal vervolgens binden aan receptoren op de endotheelcellen omdat het contrastmiddel specifiek voor deze receptoren is gemaakt door middel van de koppeling van bijvoorbeeld antilichamen. De aanwezigheid van de receptor wordt nu dus niet direct gemeten maar indirect aangetoond door de aanwezigheid van de reporter te meten.

LAIRE BEELDVORMING

De gevoeligheid van de MRI scanner bij het afbeelden van de traditionele MRI reporters gebaseerd op Gd3+ contrastmiddelen is niet toereikend voor het opsporen van zeer lage concentraties zoals we die aantreffen bij receptoren aan het oppervlak van cellen. Een oplossing kan worden gevonden in het gebruik van ijzer-oxide nanodeeltjes met een hoge relaxiviteit. In figuur 3 staat schematisch een dergelijk nanodeeltje getekend. De kern van het deeltje bestaat uit magnetisch magnetiet (Fe3O4) of maghemiet ( -Fe2O3) met een typische diameter in de orde van 5 tot 50 nm. Deze deeltjes worden ook wel superparamagnetische ijzer-oxide deeltjes genoemd omdat de Fe atomen in het deeltje zich collectief gedragen als één groot paramagnetisch deeltje. In de literatuur zijn er vele benamingen voor deze deeltjes te vinden, onder andere superparamagnetic iron oxide (SPIO), ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO), very small superparamagnetic iron oxide (VSOP), monocrystalline iron oxide nanoparticles (MION), micellular iron oxide (MCIO), cross-linked iron oxide (CLIO) en micron sized iron oxide particles (MPIO), afhankelijk van kenmerken zoals grootte en kristallijne structuur. Omdat de ijzer-oxide deeltjes niet biocompatibel en water oplosbaar zijn worden ze bedekt met een mantel. Vaak bestaat deze mantel uit dextran (suiker). Het superparamagnetische deeltje werkt in de MRI scanner als een kleine magneet die lokaal het magneetveld verstoort waardoor het MRI signaal verzwakt wordt. Deze verstoring kan tot een aanzienlijke afstand van het deeltje worden waargenomen, hetgeen deze deeltjes ook in zeer lage concentraties zichtbaar maakt.

25

Omdat deze interessante moleculen vaak maar in zeer lage concentraties voorkomen, was moleculaire beeldvorming tot voor kort alleen mogelijk met heel gevoelige reporters, zoals ze beschikbaar zijn voor met name optische technieken en de nucleaire technieken Positron Emission Tomography (PET) en Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT). De hoge gevoeligheid van deze technieken is een enorm en vaak doorslaggevend voordeel. De technieken hebben echter ook een aantal belangrijke nadelen. Optische technieken zijn maar beperkt toepasbaar in mensen door de geringe indringdiepte van licht in weefsel. PET en SPECT maken bovendien gebruik van belastende radioactieve elementen. Om te compenseren voor de intrinsiek relatief lage plaatsopgeloste resolutie van PET en SPECT beelden, worden deze technieken tegenwoordig steeds

NANODEELTJES ALS MRI CONTRASTMIDDEL VOOR MOLECU-

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

Figuur 2: Schematische weergave van het principe van indirecte detectie van receptoren die tot expressie komen op endotheelcellen, één van de vormen van moleculaire beeldvorming. De receptoren worden niet direct gemeten, maar indirect door gebruik te maken van een reporter, een contrastmiddel, dat wordt ingespoten in de bloedbaan. De reporter kan vervolgens binden aan receptoren op de endotheelcellen omdat deze specifiek voor deze receptoren is gemaakt door middel van de koppeling van bijvoorbeeld antilichamen. De aanwezigheid van de receptor wordt dus indirect aangetoond door de aanwezigheid van de reporter te meten. De verschillende elementen in de tekening zijn niet op schaal.

vaker in combinatie met Computed Tomography (CT) gebruikt, wat de stralingsbelasting aanzienlijk doet toenemen. Verscheidene firma's die beeldvormende apparatuur ontwikkelen werken daarom ook aan gecombineerde MRI en PET scanners. MRI wordt meer en meer beschouwd als een goede optie voor moleculaire beeldvorming.

Figuur 3: Nanodeeltjes op basis van ijzer-oxide worden veel toegepast als MRI contrastmiddel. De deeltjes bestaan uit een ijzer-oxide kern omgeven door een mantel die het deeltje biocompatibel en water oplosbaar maakt. Aan deze mantel kunnen liganden worden gekoppeld die het deeltje biologische specificiteit geven. De magnetische veldlijnen die het deeltje omringen zorgen voor een lokale verstoring van de magnetische eigenschappen van het weefsel, die een daling in de MRI signaal intensiteit tot gevolg heeft. De verschillende componenten zijn niet op schaal getekend.

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

Editie 4.qxp

11-8-2007

13:59

Pagina 26

IJzer-oxide deeltjes zijn zeer geschikt cellen in vitro mee te beladen. Als deze cellen met het doel van cellulaire therapie vervolgens worden teruggeplaatst in het proefdier of menselijk lichaam zijn ze zichtbaar op de MR beelden. De ijzer oxide deeltjes kunnen functioneel gemaakt worden door er bijvoorbeeld antilichamen of peptides aan te koppelen die ervoor zorgen dat het deeltje specifiek hecht aan bepaalde moleculen.

Het feit dat de aanwezigheid van ijzer-oxide deeltjes leidt tot een signaal verlies wordt als een nadeel gezien, omdat signaal verlies in MR beelden meerdere oorzaken kan hebben en vaak moeilijk te ontdekken is, zoals in de buurt van bijvoorbeeld bloedvaten. Voor Gd3+ houdende contrastmiddelen, zoals het eerder genoemde Gd DTPA, is echter een concentratie van ongeveer 10 7 mol/g nodig voor waarneembaar contrast in de MR beelden. Dit is ruim voldoende om als bloed contrast middel te dienen bij MRI angiografie, maar is niet toereikend om lage concentraties van receptoren in de orde van 10 9 tot 10 13 mol/g te meten. Een mogelijke oplossing ligt in de verbetering van de relaxiviteit van deze Gd chelaten. Theoretisch gezien is de relaxiviteit namelijk verre van optimaal. Een aantal onderzoeksgroepen in de wereld richt zich daarom op het verbeteren van de relaxiviteit van deze MRI contrast middelen. Een alternatieve oplossing is meerdere Gd chelaten in één nanodeeltje te combineren. Daarmee wordt de relaxiviteit per nanodeeltje factoren hoger dan van een enkele Gd DTPA, zodat één nanodeeltje een effect in het beeld teweeg brengt dat gelijk staat aan dat van heel veel contrastmiddel met maar een enkel Gd3+ kation. Dit is een relatief eenvoudige maar zeer doeltreffende manier om de detectie limiet van MRI contrastmiddelen te verhogen. Zo kunnen tientallen tot honderden Gd chelaten worden gekoppeld aan polylysines, polysaccharides en dendrimeren. Nanodeeltjes bestaande uit polymeren of fosfolipiden aggregaten kunnen duizenden tot honderdduizenden Gd chelaten bevatten.

“Deze multifunctionele nanodeeltjes combineren de werelden van de beeldvormende technieken met de gecontroleerde medicijn afgifte.”

Een voorbeeld van een dergelijk nanodeeltje gebaseerd op lipiden is een liposoom, dat schematisch is getekend in figuur 4. Een liposoom is een sferisch water oplosbaar deeltje dat bestaat uit een bilaag van fosfolipide moleculen die een waterig lumen omgeven. De grootte van het liposoom kan variëren van 20 nm tot 10 µm, maar voor toepassingen als MRI contrast middel wordt vaak voor een grootte tussen de 80 en 400 nm gekozen. De buitenkant van het liposoom kan worden aangepast om de eigenschappen van het liposoom te beïnvloeden. Een voorbeeld is de koppeling van PEG (polyethyleenglycol) aan het oppervlak, een zeer hydrofiel polymeer dat ervoor zorgt dat het immuunsysteem de deeltjes minder makkelijk herkent waardoor de circulatie tijd van de deeltjes in het bloed aanzienlijk

Figuur 4: Schematische weergave van een liposoom bimodaal contrast middel dat bestaat uit een bilaag van fosfolipide moleculen die een water compartiment omgeven. De grootte van het liposoom voor toepassingen als MRI contrast middel is typisch tussen de 80 en 400 nm. Door koppeling van PEG (polyethyleenglycol) aan het oppervlak, een zeer hydrofiel polymeer wordt ervoor gezorgd dat het immuunsysteem de deeltjes minder makkelijk herkent waardoor de circulatie tijd in het bloed aanzienlijk verlengt. Een deel van de lipiden in de bilaag kan bestaan uit Gd lipiden, wat het deeltje zichtbaar maakt op MR afbeeldingen. Ook is het mogelijk fluorescente moleculen in te bouwen voor fluorescentie microscopie.

Functionaliteit kan worden geïntroduceerd door liganden, zoals antilichamen of peptides via de uiteinden van de PEG ketens te koppelen aan de buitenkant van het deeltje.

Liposomen kunnen ook worden gebruikt om medicijnen of antigenen in de holte of in de dubbel laag te vervoeren. De verschillende componenten van het liposoom zijn niet op schaal getekend.

verlengt. Een deel van de lipiden in de bilaag kan bestaan uit Gd lipiden, wat het deeltje MRI zichtbaar maakt. Ook is het mogelijk fluorescente moleculen in te bouwen voor fluorescentie microscopie. Functionaliteit kan worden geïntroduceerd door liganden, zoals antilichamen of peptides, te koppelen aan de buitenkant van het deeltje, bijvoorbeeld aan de uiteinden van het PEG. Liposomen kunnen ook worden gebruikt om medicijnen of DNA, siRNA en pDNA voor gentherapie in de kern of in de dubbel laag te vervoeren, waarbij het liposoom ervoor kan zorgen dat het geneesmiddel lokaal wordt afgegeven. Het liposoom kan het medicijn beschermen tegen degradatie in het lichaam en bijwerkingen van medicijnen verminderen. Deze multifunctionele nanodeeltjes combineren de werelden van de beeldvormende technieken met de gecontroleerde medicijn afgifte.

Er zijn vele varianten op deze liposoom gebaseerde nanodeeltjes beschreven in de literatuur. Zo kan in plaats van een waterige kern ook een Fluor houdende olie worden gebruikt. Dit biedt als additioneel voordeel dat er afbeeldingen kunnen worden gemaakt van enkel de nanodeeltjes door 19F MRI die kan worden geplaatst over de anatomische afbeelding gemaakt met 1H MRI. Ook is het mogelijk ijzer-oxide deeltjes of fluorescerende quantum-dot nanodeeltjes te omgeven met een mantel van lipiden. Sferische micellen kunnen gemaakt worden uit een enkele laag van fosfolipiden. Tenslotte hoeft de beeldvorming met deze nanodeeltjes niet beperkt te blijven tot MRI en fluorescente technieken, maar kunnen er ook nucleaire elementen worden inge-

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:00

Pagina 27

bouwd voor PET of SPECT beeldvorming. Nanodeeltjes die twee of meerdere complementaire beeldvormende modaliteiten in zich verenigen worden ook wel bimodale of multimodale nanodeeltjes genoemd.

SUCCESVOL IN PROEFDIEREN Het testen van de nieuwe nanodeeltjes gebeurt in het algemeen eerst in de reageerbuis en daarna op cellen.

Zo kan worden bekeken of het nanodeeltje voldoet aan de verwachtingen met betrekking tot het verlagen van de relaxatietijden en voldoende contrast in de MR beelden tot stand brengt. Verder kan de specifieke binding van het slimme contrastmiddel doormiddel van bijvoorbeeld antilichamen aan bepaalde receptoren worden getoetst in celkweken. Omdat deze in vitro metingen nooit de gecompliceerde in vivo biologie en farmacokinetiek kunnen nabootsen, zal in het volgende stadium van de ontwikkeling het contrastmiddel worden getest in proefdieren. Een beknopte samenvatting van een dergelijke proefdierstudie staat in figuur 5.

Het betreft hier een recente studie met een contrastmiddel dat specifiek nieuw gevormde bloedvaten in tumoren kan aankleuren. Het contrastmiddel heeft de vorm van een liposoom zoals schematisch staat weergegeven in figuur 4. De diameter is ongeveer 150 nm waarbij ongeveer 25% van de lipiden bestaat uit een Gd houdend lipide en 0.1 % uit fluorescent lipide. Aan de uiteinden van het polymere PEG is een peptide (sequentie: cyclisch RGD) gekoppeld dat specifiek bindt aan v 3, een eiwit complex dat voorkomt op geactiveer-

de endotheelcellen in nieuw gevormde tumor bloedvaten. De vorming van nieuwe bloedvaten, een proces dat ook wel angiogenese wordt genoemd, is essentieel voor een tumor om te overleven en te groeien omdat hiermee effici毛nt zuurstof en voedingstoffen worden aangevoerd en afvalstoffen afgevoerd. Angiogenese is overigens in de meeste gevallen een normaal fysiologisch proces dat voorkomt bij wondgenezing, ovulatie en groei. Daarnaast is angiogenese echter een kenmerk van ziektes zoals reuma, arteriosclerose en kanker. Het remmen van angiogenese wordt gezien als een veelbelovende therapie bij de behandeling van tumoren.

In figuur 5A is een doorsnede van een muis te zien ter hoogte van het bekken. Het betreft hier dezelfde muis en afbeelding als reeds getoond in figuur 1A. Deze muis heeft een grote tumor die is aangebracht door tumor cellen in te spuiten vlak onder de huid. Hoewel de tumor goed zichtbaar is in de MR afbeelding, valt er uit deze opname als zodanig geen verdere specifieke informatie te herleiden. Vervolgens werd er bij deze muis het angiogenese specifieke contrastmiddel ingespoten via een katheter in de staart ader. Na ongeveer een half uur werd weer een MR afbeelding gemaakt die te zien is in figuur 5B. De tumor in de afbeelding heeft duidelijk meer structuur gekregen met heldere en minder heldere gebieden. Deze kleuring kan nog beter zichtbaar worden gemaakt door de intensiteiten van figuur 5A en B met elkaar te vergelijken en in te kleuren in verhouding met de toename in intensiteit, zoals getoond in figuur 5C.

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

27 Figuur 5: Evaluatie van tumor therapie met behulp van moleculaire MRI. A. MR afbeelding van een muis ter hoogte van het bekken (zelfde afbeelding als getoond in figuur 1). De muis heeft een tumor op de flank. Deze afbeelding is gemaakt v贸贸r injectie van een angiogenese specifiek contrastmiddel. B. Afbeelding gemaakt n谩 injectie van het contrastmiddel. Het contrastmiddel werd via de staart ader toegediend. Delen van de tumor hebben een hogere intensiteit gekregen. C. Vergelijking van de beelden voor en na injectie, waarbij significant verhoogde beeldpunten zijn ingekleurd. D. De dichtheid van bloedvaten, bepaald met histologie, van tumoren van muizen die 3 of 14 dagen behandeld zijn met angiogenese remmers. E. Aangekleurd tumor oppervlakte, bepaald met MRI, correleert met de vaatdichtheid in figuur 5D. Deze studie laat zien dat het contrastmiddel de mogelijkheid biedt in vivo angiogenese aan te tonen en de effecten van therapie te volgen.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:00

Pagina 28

Binding van het contrastmiddel vindt plaats voornamelijk aan de randen van de tumor, in overeenstemming met de locaties waar de meeste angiogenese voorkomt.

Binding van het contrastmiddel aan de endotheelcellen kon na opofferen van de muis worden bevestigd met fluorescentie microscopie.

Omdat het contrastmiddel specifiek angiogene vaten aankleurt in de tumor kan nu het effect van angiogenese remmende medicijnen worden onderzocht. Het toedienen van een angiogenese remmer zou namelijk tot minder angiogene bloedvaten en dus geactiveerde endotheelcellen moeten leiden.

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

“Naast toepassing bij diagnose en therapie kunnen nanodeeltjes wellicht een grote rol gaan spelen bij de evaluatie van geneesmiddelen.”

In deze studie werden twee angiogenese remmers toegediend aan de muizen, namelijk anginex en endostatine. De muizen werden gedurende 3 of 14 dagen behandeld met het medicijn. Daarna werden er MR afbeeldingen gemaakt van de tumoren en de resultaten hiervan werden vergeleken met de vaatdichtheid die na opoffering van het proefdier histologisch werd bepaald. Het betreft hier dus een combinatie van therapie en moleculaire beeldvorming. De toediening van medicijn en contrast middel gebeurde echter nog afzonderlijk en was nog niet gecombineerd in één nanodeeltje. De resultaten van deze experimenten zijn samengevat in de staafdiagrammen van figuur 5D en E. Deze laten zien dat de afname in vaatdichtheid ten opzichte van controle dieren heel goed correleert met de aangekleurde tumor oppervlakte in de MR beelden. Samenvattend laat bovenstaande studie zien dat dit contrastmiddel de mogelijkheid biedt in vivo angiogenese aan te tonen en de effecten van therapie te volgen.

TOEPASSING IN PATIËNTEN De ontwikkeling van deze nieuwe nanodeeltjes voor beeldvorming en medicijn afgifte heeft een sterk technologisch karakter en zoals bij veel ontwikkelingen op het gebied van nanotechnologie gaat dit razendsnel.

We kunnen echter niet verwachten dat de nanodeeltjes in hetzelfde tempo hun weg zullen vinden naar de dagelijkse praktijk van diagnostiek en behandeling van patiënten. De nanodeeltjes contrastmiddelen zullen eerst uitgebreid preklinisch moeten worden getest op effectiviteit en veiligheid. Daarna kan pas worden begonnen met tijdrovende humane studies waarbij een traject van verschillende fasen (fase 1, 2, 3 en registratie) moet worden doorlopen. Deze klinische trials zijn uitermate duur en kunnen daarom onmogelijk alleen worden bekostigd door de onderzoeksgroepen waarin de contrastmiddelen veelal zijn ontwikkeld. Vanwege het veelbelovende karakter is er echter meer en meer interesse voor het gebruik van deze nanodeeltjes vanuit

de bedrijven die beeldvormende apparatuur maken, de farmaceutische industrie en grote contrastmiddelen fabrikanten, hetgeen de weg naar toepassing bij mensen zal versnellen.

Het valt te verwachten dat een groot aantal slimme nanodeeltjes in deze klinische trials zal sneuvelen. Dit is echter geen nieuw fenomeen maar een feit waarmee de farmaceutische industrie heeft leren leven. Van elke 10000 kandidaat geneesmiddelen komt er uiteindelijk ook maar 1 op de markt. Naast toepassing bij diagnose en therapie kunnen nanodeeltjes wellicht een grote rol gaan spelen bij de evaluatie van geneesmiddelen.

Bijvoorbeeld doordat het mogelijk wordt in een vroeg stadium nieuwe therapieën te evalueren met moleculaire beeldvorming in diermodellen, zoals het voorbeeld met angiogenese remmers eerder in dit artikel.

Daarmee kan ontwikkelingstijd van geneesmiddelen aanzienlijk worden versneld. Het niet invasieve karakter van MRI speelt een belangrijke rol in het verminderen van het proefdier gebruik. Moleculaire beeldvorming kan zogenaamde surrogaat eindpunten gaan bieden bij de evaluatie van therapieën, omdat de moleculaire reactie van ziek weefsel op therapie eerder zichtbaar kan worden gemaakt.

Samenvattend lijkt er een mooie toekomst weggelegd voor moleculaire magnetische resonantie beeldvorming met behulp van nanodeeltjes. De nanodeeltjes brengen onderzoek en onderzoekers samen uit vakgebieden zoals medicijnen, biologie, farmacie, biomedische technologie, chemie en fysica, hetgeen tot een wisselwerking leidt waarbij innovatieve toepassingen worden bedacht waarvan men het bestaan tot een aantal jaren geleden niet had kunnen vermoeden.

LITERATUUR Molecular imaging Weissleder R, Mahmood U., Radiology. 2001 May;219(2):316-33.

Molecular imaging in drug discovery and development Rudin M, Weissleder R., Nat Rev Drug Discov. 2003 Feb;2(2):123-31.

Iron oxide MR contrast agents for molecular and cellular imaging Bulte JW, Kraitchman DL., NMR Biomed. 2004 Nov;17(7):484-99.

Lipid-based nanoparticles for contrast-enhanced MRI and molecular imaging Mulder WJ et al., NMR Biomed. 2006 Feb;19(1):142-64.

Early in vivo assessment of angiostatic therapy efficacy by molecular MRI Mulder WJ et al., FASEB J. 2007 Feb;21(2):378-83.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:00

Pagina 29

Lab-on-a-Chip Technologie in de Nanomedicineontwikkeling Laurens-Jan Jellema & Sabeth Verpoorte University of Groningen, Groningen Research Institute of Pharmacy Analytical Chemistry & Pharmaceutical Analysis

INLEIDING De nanotechnologie als wetenschappelijk gebied bevat een aantal technologieën die de onderzoeker meer directe toegang geeft tot de wereld van de nanometer, m.a.w. een molecuul. Onze kennis van wat er gebeurt op moleculair niveau, en hoe het gebeurt, is in de laatste jaren enorm toegenomen. Het is mogelijk geworden om zeer specifieke functies in moleculen in te bouwen, en die moleculen dan verder als "bouwstenen" te gebruiken om moleculaire systemen te ontwikkelen voor een reeks van toepassingen. Ook het geneesmiddelonderzoek profiteert van zulke ontwikkelingen, en

Figuur 1. Voorbeeld van twee microfluïde chips beide ter grootte van een postzegel.

Vloeistoffen worden door deze microkanalen in nanoliter hoeveelheden gestuurd, stoffen kunnen met elkaar reageren, en picoliter-grootte monsters elektroforestisch of chromatografisch gescheiden worden in enkele seconden. Kortom, lab-on-a-chip technologie is een geheel nieuwe aanpak in de vloeistofbehandeling. Voor snelle eiwit en DNA analyse heeft de technologie zich al bewezen, o.a. met commerciële analytische kits gebaseerd op gel scheidingen in microkanalen die al sinds 1999 op de markt zijn.

29

Prof. Sabeth Verpoorte werd per 1 mei 2003 benoemd tot hoogleraar Analytische Chemie en Farmaceutische Analyse bij het Groningen Research Institute of Pharmacy (GRIP), Rijksuniversiteit Groningen. Voor die tijd heeft ze 13 jaar in Zwitserland gewerkt, eerst als postdoc en Senior Scientist bij het farmaceutische bedrijf Ciba Geigy AG in Bazel, daarna als teamleider bij het Institute of Microtechnology van de Universiteit van Neuchâtel. Verpoorte is uit Canada afkomstig, en heeft scheikunde gestudeerd. Ze is gepr0moveerd op de University of Alberta in Edmonton op een analytisch chemisch onderzoek over sensoren. Sinds haar postdoc tijd werkt Verpoorte op het gebied van "lab-ona-chip" technologieën voor de levenswetenschappen.

LAB-ON-A-CHIP; DE BRUG TUSSEN MACRO EN NANO Deze Lab-on-a-chip technologie is in de afgelopen vijftien jaar sterk in ontwikkeling geraakt [1,2]. Deze tak van moderne chemie, ook bekent als "microfluidics", houdt zich bezig met de toepassing van microtechnologie voor (bio)chemische bewerkingen en controle op een zeer kleine schaal. Netwerken van haarfijne kanaaltjes gevormd in glas, silicium, of plastic vormen de essentiële werktuigen om de noodzakelijke sub-microl vloeistofbehandelingen uit te voeren. De chips zijn vaak nog kleiner dan een postzegel, figuur 1.

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

Sabeth Verpoorte

buit die uit om medicijnen te maken die directer hun doel in het lichaam kunnen bereiken en daar werkzamer kunnen zijn, de zogenaamde nanomedicines. Toch blijkt het niet eenvoudig te zijn om de fenomenen op de nanometer schaal te beheersen. De technologieën zelf, die onderzoekers nodig hebben om de kloof tussen de macroscopische en nanoscopische wereld te overbruggen, worden steeds verder ontwikkeld. De Labon-a-chip technologie is hier één van.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:00

Pagina 30

De huidige R & D activiteiten op lab-on-a-chip technologie gebied in laboratoria wereldwijd zorgen er voor dat er nog veel meer toepassingen in ontwikkeling zijn.

Omdat het analyseren centraal staat bij onderzoek in de levenswetenschappen, zal ook hier lab-on-a-chip technologie een grote rol gaan spelen. Er is dan ook ongetwijfeld veel potentie voor de chip technologie in het geneesmiddelonderzoek, waar sneller en beter analyseren cruciaal wordt voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Zeker ook als het gaat om de ontwikkeling van nanomedicines.

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

“De dimensies van microkanalen lijken op die in het bloedvaten stelsel, dat maakt deze technologie uitermate geschikt voor het nabootsen van het menselijke lichaam.”

De analytisch chemische vragen die zich voordoen bij geneesmiddelonderzoek zijn zeer verschillend, wat de opgave voor de analyticus in deze discipline uitdagend en interessant maakt. Bij de ontwikkeling van geneesmiddelen zijn behalve de farmacologische eigenschappen ook de farmacokinetische eigenschappen (absorptie, distributie, metabolisme en excretie, ADME) van groot belang. Ook mogelijke toxiciteitproblemen moeten vroegtijdig herkend en onderzocht worden. Door toenemende registratievoorschriften moet vandaag de dag veel meer bekend zijn over een geneesmiddel voor dat deze officieel op de markt gebracht mag worden. De farmaceutische analyse, het toepassen van de analytische chemie in het geneesmiddelonderzoek, moet dus aan een aantal verschillende eisen voldoen. Niet het geringst is de eis dat analyses in een grote reeks van vloeistoffen, van water tot complexe fysiologische monsters zoals bloed en urine, gedaan moeten kunnen worden, afhankelijk van de aard van het onderzoek. Steeds vaker wil men gedurende de therapie endogene stoffen of een geneesmiddel en zijn metabolieten in vivo bewaken, een extra uitda-

Laurens-Jan Jellema Laurens-Jan Jellema studeerde van 2000 tot 2005 farmacie aan de RuG. Daarna is hij als promo-vendus in de vakgroep Farmaceutische Analyse aan het werk gegaan. Hij is bezig met het opzetten van een microfluïde systeem waarin met behulp van recirculerende stromingen monsters behandeld worden.

ging voor de analyticus. Daarnaast moeten proeven veel sneller uit te voeren zijn en meer informatie opleveren, met vaak maar geringe hoeveelheden monster om te beginnen.

De farmaceutische analyse heeft in de laatste jaren veel geprofiteerd van ontwikkelingen in analytische apparatuur en methodiek. De automatisering van analyse door het combineren van bestaande instrumenten en technieken tot multifunctionele analyse-systemen, zogenaamde 'total chemical analysis systems' oftewel TAS [3], is veel aan de orde geweest. Een vloeistof zorgt voor het transport van het monster van de ene behandeling naar de volgende in deze systemen. Zo kan een monster bijvoorbeeld middels vaste fase extractie verrijkt worden door het door een cartridge gevuld met de extractie fase te laten stromen en het vervolgens over te brengen naar een hoge druk vloeistof chromatografie kolom voor de uiteindelijke analyse. Een andere benadering voor de automatisering maakt gebruik van microwell platen en gerobotiseerde autosamplers en pipetteersystemen. Ook hier is de precieze vloeistofbehandeling op microliter schaal van groot belang en worden arbeidsintensieve analytische procedures vereenvoudigd en versneld.

“Microfluïdische systemen of microkanalen in chips laten een grote potentie zien voor semi-high-throughput screening van gedrag van endotheel cellen en respons naar nieuwe chemische producten/medicijnen.”

FARMACOLOGISCH ONDERZOEK OP EEN CHIP Veel aandacht wereldwijd gaat uit naar het gebruik van chips voor onderzoek met cellen, met name het ontwikkelen van kleine analytische werktuigen voor farmacologische proeven waarbij de reactie van cellen op geneesmiddelen van belang is. Ontwikkelingen op dit gebied zullen ook van belang zijn voor het testen van nanomedicines. Er zijn meerdere voordelen van de chip technologie voor dit soort onderzoek. Ten eerste zijn de kleine dimensies van microkanalen (lengtes van een paar cm, dieptes en breedtes meestal van 10 tot 100 µm) ideaal voor het nabootsen van de fysiologische omgeving voor cellen die in deze kanaaltjes gekweekt worden. De reden hiervoor is een sterk verhoogde verhouding tussen cellen en het medium vergeleken met cellen die in kweekflessen of microwells gekweekt worden. De grotere oppervlak-volume verhouding in microkanalen vereenvoudigt ook het handhaven van constante temperatuur en andere condities. Bovendien kan de biochemische analyse van bijvoorbeeld DNA en eiwitten maar ook metabolieten in hetzelfde microsysteem geïntegreerd worden, waardoor geen materiaal verliezen optreden. Daarnaast lijken de dimensies van microkanalen op die in het bloedvaten stelsel, dat maakt deze technologie uitermate geschikt voor het nabootsen van het menselijke lichaam.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:01

Pagina 31

Alle bloedvaten in het lichaam bevatten een laag endotheel cellen. Deze cellen spelen een rol in tumoren en in chronische ontstekingsziekten. In tumoren zijn de cellen betrokken bij de vorming van nieuwe bloedvaten uit oude bloedvaten, angiogenese genaamd. In ontstekingsziekten activeren cytokines, bijvoorbeeld Tumor Necrose Factor (=TNFalpha ), de endotheel cellen tot het produceren van adhesie moleculen, cytokines en chemokines. Dit proces wordt "leukocyte recruitment" genoemd [2]. Het identificeren van moleculaire wegen, en welke deze processen controleren, is een belangrijk doel van onderzoek naar nieuw te ontwikkelende medicijnen en nanomedicines. Voor dit onderzoek werkt Farmaceutische Analyse samen met prof. Dr. Ingrid Molema van de sectie Medische Biologie in het Universitair Medisch Centrum Groningen.

Wanneer cellen gestimuleerd worden kunnen ze stoffen afgeven die een positieve of negatieve invloed hebben op de werking van organen (spieren). Zo wordt er in de luchtwegen door cellen onder invloed van endogeen stikstofoxide synthase (NOS) stikstof oxide (NO) afgegeven [4,5]. Functioneel bestaan er twee isovormen van dit enzym: essentieel (constitutive, cNOS) en induceerbaar (inducible, iNOS) NO synthase. De eerste beschermt de luchtwegen tegen overmatige bronchoconstrictie terwijl de laatste een regulerend effect heeft bij ontstekingen in de luchtwegen, zoals bij astma. Het kweken van deze cellen in microkanalen en ze te stimuleren met de juiste stoffen waardoor ze NO afgeven kan bijdragen in het krijgen van een beter inzicht in het mechanisme van bijvoorbeeld astma. Maar ook in het onderzoek naar nieuwe behandelingsmethoden kan de technologie een steentje bijdragen.

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

Microfluïdische systemen of microkanalen in chips laten een grote potentie zien voor semi-high-throughput screening van gedrag van endotheel cellen en respons naar nieuwe chemische producten/medicijnen.

Bovendien bootsen de microkanalen het in vivo capillaire systeem na. Om te kijken naar de mogelijkheden voor het ontwikkelen van dit soort systemen, zijn humane endotheel cellen afkomstig van navelstreng aders (Human umbilical vein endothelial cells, HUVEC) gekweekt in microkanalen. Deze kanalen zijn gemaakt in silicone rubber en worden afgesloten door een met gelatine behandelde glasplaat. De cellen worden in de kanalen gezaaid, waarna ze zich hechten aan het gelatine oppervlak. De cellen worden overnacht bij 37 graden Celsius gekweekt. Als controle worden cellen in een 96microtiter plaat, welke is behandeld met gelatine, gegroeid. Het levert voor beide groei omgevingen een 100% met cellen bedekte oppervlak op, maar met verschillen in morfologie en organisatie. Cellen in microkanalen laten een meer uitgerekt fenotype zien en liggen in de richting van de kanaalwanden. Cellen in microtiter platen daarentegen hebben een kinderkop-achtige vorm en rangschikking. Wanneer een ontsteking wordt nagebootst, door de cellen bloot te stellen aan TNFalpha, blijkt de groei omgeving geen rol meer te spelen in de morfologie van de cellen. De cellen zijn lang gerekt in zowel de platen als kanalen. Bovendien zijn de cellen veel dunner en meer uitgerekt in vergelijking met cellen in kanalen zonder TNFalpha (=de nietgestimuleerde cellen). Dit is weergegeven in figuur 2.

Een verandering in de vorm van de cel geeft aan dat er ook iets in de moleculaire samenstelling van de cel veranderd is, wat de respons van de cel op geneesmiddelen ook beïnvloedt. Het wordt dus belangrijk om de link tussen cel morfologie en moleculaire samenstelling te bepalen in niet-gestimuleerde en gestimuleerde toestand en te kijken naar verschillen hierin voor cellen die in microkanalen en in microwellen gekweekt zijn. Naast de morfologie van de cellen is dus naar de genexpressie van cellen in beide systemen gekeken. Messenger RNA concentraties worden gemeten met behulp van kwantitatieve real-time Reverse Transcriptie PCR in nietgestimuleerde en met TNFalpha-gestimuleerde cellen [3]. Het blijkt dat TNFalpha-gestimuleerde cellen, gekweekt in microkanalen, een 3 tot 6-maal verhoging van de expressie van Interleukine-8 hebben ten opzichte van dezelfde cellen die groeien in microtiter platen.

De gestimuleerde cellen laten echter dezelfde remming van IL-8 expressie zien in aanwezigheid van een antiontstekingmiddel RWJ67657 in beide groei omgevingen.

Verder onderzoek wordt gedaan om de geschiktheid van microfluïdische systemen als farmacologisch gereedschap voor de ontwikkeling van nieuwe chemische entiteiten voor de behandeling van ontstekingsziekten te bekijken.

31

2.1a

2.1b

Figuur 3. Schematische weergave van een kanaal met geïntegreerde koolstofelektrode.

2.2a

2.2b

Figuur 2. HUVEC gekweekt in microkanalen (2.1) & in 96microtiter platen (2.2) na (a) 43 uur; (b) 19 uur + 24 uur TNFalpha stimulatie.

Een van de methodes voor het bepalen van NO is elektrochemisch. Hiervoor moeten elektrodes in het microfluïde kanaal geïmplementeerd worden, zie figuur 3.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:01

Pagina 32

Het bepalen van NO kan amperometrisch gedaan worden met een 3 elektroden systeem. Hierbij worden een koolstof werkelektrode, een referentie elektrode van Ag/AgCl en de hulpelektrode van een platina draad aangesloten op een potentiostaat. In het productie proces van de microfluïde kanalen kunnen koolstofelektrodes worden geïntegreerd. De andere elektrodes kunnen worden aangesloten op de in- en outlet van het kanaal.

Zo ontstaat er een systeem waarmee NO afgegeven door cellen gemeten kan worden.

Met behulp van technieken die gebruikt worden in de microfluidica wordt er een chip ontwikkeld van silicone rubber, waarin twee kamers geïntegreerd zijn. Deze twee kamers zijn aan elkaar gekoppeld met behulp van een haarfijn kanaal en kunnen middels een klepje worden afgesloten. In de kamers worden de slices geplaatst, en door medium door de kamers te laten stromen kunnen de slices in leven worden gehouden.

Tegelijk met het medium kan ook een potentiëel medicijn geïnjecteerd worden. Hiermee kan gekeken worden hoe het medicijn gemetaboliseerd wordt in de twee organen, figuur 4.

“Er wordt gebruik gemaakt van slices in plaats van cellen, aangezien slices beter op de complexe architectuur van de intacte organen lijken dan cellen alleen.”

GEÏNTEGREERDE SYSTEMEN; HET SAMENBRENGEN VAN VER-

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

SCHILLENDE FUNCTIONELE ONDERDELEN

Bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen spelen farmacokinetische eigenschappen, ADME, een uitermate belangrijke rol voor het uiteindelijke klinisch succes.

Ook mogelijke toxiciteit van het nieuwe geneesmiddel is van belang om dit in een zo vroeg mogelijk stadium te ontdekken. De verschillende parameters kunnen geschat worden met in vitro systemen. Ondanks de uitgebreide in vitro testen is er nog steeds een significant percentage van de mogelijke geneesmiddelen die falen door onvoorziene levertoxiciteit. Dit betekent dat er vraag is naar in vitro systemen die in staat zijn de in vivo situatie beter na te bootsen.

In samenwerking met prof. dr. Geny Groothuis, Farmacokinetiek & Drug Delivery, wordt een microfluïde systeem ontwikkeld waarin proefdier en/of humane leverplakjes (slices) en darmplakjes (slices) geïntegreerd worden. Het systeem richt zich voornamelijk op het metabolisme en het bepalen van potentiële toxiciteit van nieuwe geneesmiddelen die oraal worden ingenomen.

Er is in dit systeem gekozen voor leverslices, aangezien de lever het belangrijkste orgaan is voor het metabolisme van xenobiotica, en voor darmslices, aangezien de dunne darm medicijnen uit het voedsel opneemt en via het bloed naar de lever transporteert. Tevens is het mogelijk om met dit systeem te kijken hoe metabolieten gevormd in de darm, verder worden gemetaboliseerd in de lever. Er wordt gebruik gemaakt van slices in plaats van cellen, aangezien slices beter op de complexe architectuur van de intacte organen lijken dan cellen alleen. Tevens is het de laatste jaren duidelijk geworden dat niet alleen de hepatocyten in de lever van belang zijn op de mogelijke toxiciteit van potentiële geneesmiddelen, ook andere cellen (Kupffer-, endotheel- en stellaatcellen) kunnen van belang zijn bij toxiciteitstudies.

Figuur 4. Schematische weergave van het ultieme eindresultaat. Een chip met een lever- en darmslice geïntegreerd met de mogelijkheid tot recirculatie.

In dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van geïntegreerde klepjes, hiermee kunnen vloeistoffen worden gestuurd tussen verschillende compartimenten en deze kunnen worden afgesloten. De klepjes maken gebruik van een principe waarbij haaks op het vloeistofkanaal een kanaal loopt waar luchtdruk, ongeveer 2 bar, op kan worden aangebracht. De tussenlaag van de kanalen bestaat uit een dunne laag silicone rubber, 20 micrometer dik, die doormiddel van de luchtdruk het vloeistofkanaal afsluit, zie figuur 5. Dit principe kan ook worden gebruikt om vloeistof te pompen. Door drie van de 'luchtkanalen' naast elkaar haaks op een vloeistofkanaal te zetten en deze om beurten onder druk te zetten, via een zes-staps algoritme, ontstaat een stroming. In stap 1 staan de klepjes open, vervolgens wordt in stap 2 t/m 4 telkens druk op een luchtkanaal gegeven en sluit dus één klepje. In stap 5 en 6 wordt de druk van het kanaal gehaald en gaat een klepje open.

De stappen 1 t/m 6 worden op hoge frequentie herhaald waardoor de vloeistof gaat stromen.

Figuur 5a. Schematische weergave van de werking van de klepjes, boven kan vloeistof door het kanaal lopen en onder sluit een klepje het kanaal af.

Figuur 5b.Vloeistof kanaal gevuld met gekleurd water afgesloten door een klepje.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:01

Pagina 33

Andere manieren om in microfluïde kanalen een vloeistof stroom op te wekken zijn de hydrostatische druk gebruiken, een vloeistof kolom op een inlet aansluiten, of een elektrisch veld aanleggen over het kanaal (elektro-osmotische flow (EOF)). Lettieri et al hebben deze twee manieren van een vloeistof stroom opwekken tegen elkaar ingezet [6]. Hierbij ontstaat er aan de wand van het kanaal een stroming door de EOF de ene kant op en in het midden van het kanaal stroming door de hydrostatische druk de andere kant op. Door dit principe toe te passen in een kanaal met een divergerende en convergerende geometrie ontstaat er een drukval en zal de stroming omdraaien van richting. In deze stroming kunnen verschillende soorten deeltjes, zoals polystyreen balletjes en DNA, worden 'gevangen'.

Door deze deeltjes te vangen in een gedefinieerd gedeelte van het kanaal wordt de concentratie verhoogd en dus de detecteerbaarheid. Daarnaast kunnen deeltjes worden voorbehandelt omdat er altijd verse vloeistof door het systeem wordt aangevoerd. Deze vloeistof kan reagentia bevatten voor een reactie of analyse. Dit is een mooi voorbeeld van een systeem waarbij verschillende handelingen met een monster kunnen worden uitgevoerd op één chip.

“De stroom die door het systeem loopt staat in direct verband tot de hoeveelheid glucose in het monster.”

TOT SLOT De Lab-on-a-chip technologie staat nog in de kinderschoenen wat betreft farmaceutische analyse en farmacologisch onderzoek, ook als het gaat om de combinatie met nanomedicines. Interdisciplinariteit is aan de orde van de dag, en samenwerkingen zoals hierboven beschreven zijn van cruciaal belang om vooruitgang op dit gebied te kunnen maken. Het is de moeite waard om elkaars "taal" te leren, want het potentieel voor chips in de farmaceutische en medische wetenschappen als gereedschap voor het onderzoek, zeker bij de ontwikkeling van nanomedicines, en de dagelijkse praktijk is enorm, wij zijn pas bij het topje van de ijsberg.

[1] J. M. Kuldo, K. I. Ogawara, N. Werner, S. A. Asgeirsdottir, J. A. A. M. Kamps, R. J. Kok, and G. Molema, Molecular pathways of endothelial cell activation for (targeted) pharmacological intervention of chronic inflammatory diseases, Curr. Vasc.

Pharmacol., 2005, 3, p. 11.

[2] J. M. Kuldo, J. Westra, S. A. Asgeirsdottir, R. J. Kok, K. Oosterhuis, M. G. Rots, J. P. Schouten, P. C. Limburg , and G. Molema, Differential effects of NF-kappaB and 38 MAPK inhibitors and combinations thereof on TNFalpha and IL-1beta induced pro-inflammatory status of endothelial cells in vitro, Am. J. Physiol. Cell Physiol, 2005, 289, C1229.

[3] H. M. Widmer, "Trends in industrial analytical chemistry," Trends in Analytical Chemistry, 1983, 2, VIII-X. [4] H. Meurs, H. Maarsingh, J. Zaagsma, Arginase and asthma: novel insights into nitric oxide homeostasis and airway hyperresponsiveness, Trends in Pharmacological Sciences, 2003, 24, pp. 450-455.

[5] F.L.M. Ricciardolo, Multiple roles of nitric oxide in the airways, Thorax, 2003, 58, pp. 175-182.

[6] G.L. Lettieri, A. Dodge, G. Boer, N.F. de Rooij, E.M.J. Verpoorte, Lab on a Chip, 2003, 3, pp. 34-39.

[7]J.C. Pickup, F. Hussain, N.D. Evans, N. Sachedina, "In vivo glucose monitoring : the clinical reality and the promise ", Biosensors & Bioelectronics, 2005, 20, pp. 1897-1902.

[8] L.C. Clark, C. Lyon, Ann. NY Acad. Science, 1962, 102, pp.

29-45.

[9] J. Wu, J. Suls, W. Sansen, "The glucose sensor integratable in the microchannel", Sensors & Actuators B., 2001, 78, pp.

221-227.

33

Het idee om glucose via een biochemische reactie te meten werd in 1962 geïntroduceerd door Clark and Lyon [8]. Het principe is gebaseerd op de omzetting van glucose en zuurstof in waterstof peroxide (H2O2) en glucuronzuur door het enzym glucose oxidase (GOD). In Clark's glucose sensor werden GOD en een ander enzym, catalase, gescheiden van het monster in een compartiment waar een zuurstofelektrode aanwezig is.

Glucose kon via een dialyse membraan naar dit compartiment diffunderen waarna het tot H2O2 reageerde.

Vervolgens werd dit door het catalase weer terug gevormd naar zuurstof. De stroom die door het systeem loopt staat hierbij in direct verband tot de hoeveelheid glucose in het monster. Sinds het onderzoek van Clark en Lyon is er veel onderzoek gedaan naar het immobiliseren van GOD op elektrodes om direct te kunnen meten hoeveel H2O2 er gevormd is bij oxidatie aan de elektrode. Een mooi voorbeeld hiervan wordt gegeven in de publicatie van Wu et al [9].

In samenwerking met de Biomonitoring and Sensoring groep wordt er gewerkt aan een microfluïde chip waarbij glucose, verkregen via een microdialyse probe, kan reageren met GOD in een microkanaal voor mixen.

Vervolgens wordt de bloedglucose spiegel gemeten met een elektrode verderop in het kanaal, zie figuur 6. Het gaat hier om een klein en goedkoop device die gedurende enkele dagen zijn werk kan doen en waar de patiënt weinig hinder van zal ondervinden in het dagelijkse leven.

Foliolum jaargang XX ed IV | Nanomedicines

‘INTELLIGENT DRUG ADMINISTRATION SYSTEMS’ Regelmatige bepaling van de bloed glucose concentratie is van cruciaal belang voor de behandeling van diabetes [7]. Het zou voor de diabetes patiënten optimaal zijn als er een klein apparaat is dat volledig geïntegreerd, betrouwbaar en goedkoop deze metingen doet.

Door gebruik te maken van de microfluïdica zou dit mogelijk moeten zijn. Hierbij kunnen namelijk pompen voor het verplaatsen van de vloeistof, het mixen van de reagentia en de elektrochemische detectie geïntegreerd worden in één systeem.

Figuur 6. Schematische weergave van de glucose sensor die wordt ontwikkeld op basis van de lab-on-a-chip technologie.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:01

Pagina 34

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:01

Pagina 35

Samen maar gescheiden: apotheek in combinatie met een drogist Michaël Knol, apotheker werkzaam in apotheek Oldeman/ETOS de Vecht

P.S.-agenda 01. P.S.-borrel 02. FTO-dag 07. STOF-vergadering 08. C&E cursus 08. Gangfeest 10. Regifarm eerstejaarsexcursie

Juni: 01. Voetballen met docenten 05. Overdrachts ALV 06. Buitendag 07. LSK Lezing (K.N.P.S.V.) 12. P.S.-borrel 23. Sportdag (K.N.P.S.V.)

Juli: 03. P.S.-borrel

35

Mei:

15. VVAA discussieavond 16. t/m 19 mei KNPSV congres 24. Ouderejaarssymposium SSS 26. RWPT 29. Borrel STOF docent van het jaar 31. OPG ouderejaarsexcursie

Foliolum jaargang XX ed IV | Farmacie in de praktijk

Sinds een aantal jaren komen er steeds meer combinaties van apotheken en drogisten. Deze combinatie hanteert het principe door één deur maar wel gescheiden. De cliënt hoeft hierbij maar door één deur om het pand te betreden waar zowel de apotheek als de drogist gevestigd zijn. In sommige combinaties is het onderscheid in apotheek en drogist duidelijk.

Hier kun je nadat je het pand hebt betreden kiezen om naar de apotheek te gaan of om naar de drogist te gaan. De twee bedrijfstakken zijn in dit geval duidelijk van elkaar te onderscheiden. In andere gevallen is er geen duidelijke onderscheid te maken. Hier zijn de apotheek en de drogist meer verweven met elkaar.

In een combinatie kan van de sterke punten van elkaar gebruik gemaakt worden.

Zo kunnen drogistmedewerkers makkelijk vragen of bepaalde producten gebruikt kunnen worden bij de medicatie die mensen gebruiken. Dit kan bijvoorbeeld bij NSAIDs erg handig zijn. De apotheek kan beoordelen of er een wisselwerking kan optreden met de huidige medicatie en zonodig hier advies over geven.

Anderzijds kan de apotheek gebruik maken van het ruimere assortiment van de drogist en van de kennis van een drogistmedewerker op het gebied van de handverkoop. Een ander voordeel voor de cliënten die een recept in de apotheek inleveren is dat de wachttijdbeleving korter is. De cliënten kunnen in de drogist rustig kijken in plaats van wachten in de wachtruimte van de apotheek. De tijd die een apotheek nodig heeft om het ingeleverde recept klaar te maken voelt voor de cliënt in dit geval korter aan.

De specifieke werkzaamheden van beide bedrijven zijn strikt gescheiden. In de drogist werkt een bedrijfsleider welke verantwoordelijk is voor alle zaken aangaande de drogist. De apotheker heeft alleen de verantwoordelijkheden van de apotheek. Ook de andere personeelsleden hebben hun eigen werkzaamheden. Een drogistmedewerker zal dus geen medicijnen aan cliënten meegeven of voorlichting geven over medicatie. En een apothekersassistent hoeft geen informatie over drogistartikelen te verstrekken.

De werkzaamheden voor een apotheker in een apotheek waar een drogist bij in zit zijn precies hetzelfde als van een 'gewone' openbare apotheek: onder andere medicatiebewaking, FPZ en het managen van de apotheek.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:02

Pagina 36

Therapeutic Drug Monitoring van tacrolimus na levertransplantatie bij kinderen Dr. J. H. Proost Basiseenheid Farmacokinetiek en Drug Delivery

Foliolum jaargang XX ed IV | Vakgroep belicht

Het UMCG is het enige ziekenhuis in Nederland waar levertransplantaties bij kinderen worden uitgevoerd. Dit is een unieke mogelijkheid voor het uitvoeren van toegepast farmacokinetisch onderzoek, zoals beschreven in dit artikel.

Probleem bij deze middelen is het instellen van de juiste dosering. Een te hoge dosering veroorzaakt bijwerkingen. Kenmerkend voor tacrolimus en ciclosporine is een toxische werking op de nier. Dit leidt tot een nierfunctieverlies, waardoor op den duur nierdialyse, of zelfs niertransplantatie nodig is. Te lage dosering geeft een verhoogde kans op afstotingsreacties, met mogelijk een verlies van het getransplanteerde orgaan.

“Maar ook voor de 'gemiddelde patiënt' is het niet eenvoudig vast te stellen welke concentraties het meest effectief zijn bij minimale toxiciteit.”

Figuur 1. Bij galgangatresie raakt de galgang verstopt door een ontstekingsproces dat kort na de geboorte optreedt.

Galgangatresie is de belangrijkste oorzaak van progressieve leverinsufficiëntie bij baby's en jonge kinderen. Galgangatresie is een zeldzame, niet erfelijke afwijking, die voorkomt bij 1 op de 15.000 baby's.

Wanneer andere behandelingen niet of niet voldoende zijn aangeslagen, is een levertransplantatie nodig, vaak nog voor het eind van het tweede levensjaar. Ook na een geslaagde operatie heeft levertransplantatie ingrijpende gevolgen voor de patiënt. Zo moet de patiënt levenslang immunosuppressieve middelen slikken om afstoting van de getransplanteerde lever te voorkomen. Bij kinderen wordt hiervoor tacrolimus gebruikt, terwijl bij volwassenen ook andere middelen zoals ciclosporine worden toegepast.

Het is dus van levensbelang dat de dosering van deze middelen nauwkeurig wordt ingesteld en voortdurend wordt gecontroleerd. Omdat er aanzienlijke verschillen tussen individuen zijn wat betreft de farmacokinetiek (opname in, verdeling over en verwijdering uit het lichaam) en farmacodynamiek (relatie tussen concentratie in het lichaam en farmacologisch effect), moet de dosering voor iedere patiënt individueel worden bepaald. Daarom wordt bij deze patiënten regelmatig een bloedmonster afgenomen om daarin de concentratie van het immunosuppressieve geneesmiddel te bepalen. De dosering kan dan zonodig worden aangepast op geleide van de gemeten bloedconcentratie met behulp van farmacokinetische methoden. Dit wordt 'Therapeutic Drug Monitoring' (TDM) genoemd.

Een cruciaal probleem is het vaststellen van de streefwaarde voor de bloedconcentratie (target concentration). Door 'trial-and-error' is wel het een en ander bekend over de relatie tussen de concentratie en effectiviteit enerzijds, en concentratie en toxiciteit anderzijds. Maar deze zijn natuurlijk niet voor iedere patiënt precies gelijk.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:02

Pagina 37

Bijvoorbeeld, een gemiddelde bloedconcentratie van 250-300 µg.l-1 ciclosporine zal bij het merendeel van volwassen patiënten met een levertransplantatie een goede effectiviteit geven met een gering risico van nefrotoxiciteit (Langers et al, Aliment Pharmacol Ther 2005;21:549-557). Maar bepaalde patiënten zullen een hogere concentratie moeten krijgen om afstoting tegen te gaan, terwijl bij andere patiënten een lagere concentratie geen afstotingsreacties geeft. Ook kan in deze concentratierange al nierfunctieverlies optreden bij bepaalde patiënten. En voor kinderen zal dit weer anders zijn. De 'ideale' concentratie is dus niet bij alle patiënten gelijk, maar het is niet eenvoudig, zo niet onmogelijk, om voor een individuele patiënt de streefwaarde voor de bloedconcentratie vast te stellen.

VOORBEELD VAN THERAPEUTIC DRUG MONITORING Een voorbeeld is weergegeven in figuur 4 op de volgende pagina. De patiënt is ingesteld op een dosis van 100 mg per 12 uur. Er wordt 2 uur na de laatste toediening een bloedmonster genomen, waarin een bloedconcentratie van 260 µg.l-1 wordt gemeten.

Uit de farmacokinetische eigenschappen, verkregen door de Bayesiaanse methode, wordt een AUC van 2050 h.µg.l-1 berekend. Om de AUC op de gewenste waarde van bijvoorbeeld 3250 h.µg.l-1 (Langers et al, Aliment Pharmacol Ther 2005;21:549-557) te brengen moet de dosering voor deze patiënt worden gewijzigd in 160 mg per 12 uur.

Foliolum jaargang XX ed IV | Vakgroep belicht

Maar ook voor de 'gemiddelde patiënt' is het niet eenvoudig vast te stellen welke concentraties het meest effectief zijn bij minimale toxiciteit. In het verleden is veel onderzoek gedaan waarbij alleen de dalspiegel, d.w.z. de bloedconcentratie vlak voor de toediening van een nieuwe dosis werd gemeten. Een betere maat voor de effectiviteit is het gebruik van het oppervlak onder de concentratie-tijd curve (AUC = Area Under the Curve). De AUC is een maat voor de blootstelling van de patiënt aan het betreffende geneesmiddel, en geeft in veel gevallen een betere correlatie met de effectiviteit en toxiciteit dan de dalspiegel. Hoewel ook de AUC niet als een 'ideale' maat voor effectiviteit en toxiciteit mag worden beschouwd, is de AUC op dit moment waarschijnlijk de beste parameter voor het instellen van de dosering. De AUC kan met behulp van farmacokinetische methoden worden geschat (Cremers et al, Nephrol Dial Transplant 2003;18:1201-1208).

PRINCIPE VAN THERAPEUTIC DRUG MONITORING Als bij een patiënt één of meer bloedmonsters zijn afgenomen en de geneesmiddelconcentratie hierin is bepaald, kunnen de meest waarschijnlijke farmacokinetische eigenschappen voor deze patiënt worden berekend door middel van een 'Bayesiaanse' methode. Het Theorema van Bayes is een principe uit de statistiek dat meetinformatie met betrekking tot een bepaald element (bijv. bloedconcentraties gemeten bij een bepaalde patiënt) integreert met statistische informatie over de populatie waartoe het element behoort (farmacokinetisch model voor een vergelijkbare groep patiënten) (Boeke et al, Ziekenhuisfarmacie 1985;1:77-84). Met behulp van deze Bayesiaanse methode kunnen de farmacokinetische parameters (bijv. klaring en verdelingsvolume) van de individuele patiënt worden bepaald, en hieruit wordt vervolgens berekend welke dosis aan deze patiënt gegeven moet worden om het oppervlak onder de bloedconcentratie-tijd-curve (AUC) op de gewenste waarde te krijgen.

Figuur 2. Logo van het computerprogramma MwPharm.

37

Binnen de basiseenheid Farmacokinetiek en Drug Delivery is een computerprogramma voor Therapeutic Drug Monitoring en populatieanalyse, MwPharm, ontwikkeld. Dit programma werd in 1987 op de markt gebracht door het spin-off bedrijf Mediware, en wordt voortdurend verder ontwikkeld. MwPharm wordt in een groot aantal ziekenhuizen in Nederland en daarbuiten gebruikt voor TDM van verschillende geneesmiddelen, waaronder immunosuppressiva, antibiotica, antivirale middelen, antiarrhythmica, anti-epileptica, verschillende psychofarmaca en theofylline.

Figuur 3. Thomas Bayes (1702-1761), een Engelse theoloog en wiskundige, schreef een verhandeling over kansberekening en legde daarmee de basis van de Bayesiaanse statistiek.

Foliolum jaargang XX ed IV | Vakgroep belicht

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:02

Pagina 38

Figuur 4. Voorbeeld van het verloop van de bloedconcentratie ciclosporine in een patiënt, waarbij een bloedspiegelbepaling werd uitgevoerd ten behoeve van TDM, met behulp van MwPharm. De patiënt heeft elke 12 uur 100 mg ciclosporine oraal gekregen. De open cirkel geeft de gemeten bloedconcentratie weer, de doorgetrokken lijn het verloop van de concentratie volgens het farmacokinetische model voor deze patiënt (met parameters 'fit'), en de gestippelde lijn het verloop van de concentratie volgens het populatiemodel (met parameters 'pop').

FARMACOKINETISCHE POPULATIEANALYSE De Bayesiaanse methode maakt gebruik van een farmacokinetisch model voor een vergelijkbare groep patiënten (populatie). Zo'n model kan worden gemaakt uit de bloedconcentratie-curves van een groep patiënten (figuur 5) door middel van een farmacokinetische populatieanalyse. Hierbij worden niet alleen de gemiddelde parameters voor de populatie bepaald, maar ook de interindividuele spreiding daarvan, omdat beide worden gebruikt in de Bayesiaanse methode. Afhankelijk van de beschikbare gegevens kan nu geprobeerd worden om het populatiemodel te verfijnen door de invloed van diverse co-variabelen (o.a. geslacht, leeftijd, gewicht, lichaamsoppervlak, nierfunctie, of condities samenhangend met het ziekteproces of transplantatie) op de farmacokinetische eigenschappen te onderzoeken.

ONDERZOEK T.B.V. THERAPEUTIC DRUG MONITORING Hoewel de hierboven besproken methode voor TDM tegenwoordig algemeen wordt toegepast, is nog veel onderzoek nodig om deze methode te verfijnen en zo de behandeling van patiënten effectiever te maken, d.w.z. betere effectiviteit gepaard gaand met een verminderde toxiciteit, om zo het lange-termijn succes van transplantatie verder te verbeteren.

“Wanneer een zeker aantal patiënten is behandeld, kan de informatie over dosering en bloedspiegels gebruikt worden om het bestaande populatiemodel aan te passen.”

Daartoe wordt op verschillende terreinen onderzoek uitgevoerd. Dit onderzoek wordt mede gebruikt voor een verdere ontwikkeling van het programma MwPharm.

1) Optimalisering van de tijd(en) voor bloedafname voor TDM. Het tijdstip (of tijdstippen) van bloedafname voor TDM heeft invloed op de nauwkeurigheid van de geschatte farmacokinetische parameters, en hierdoor op de aanbevolen dosering en dus ook op de effectiviteit/toxiciteit. Het optimale tijdstip kan worden bepaald op verschillende manieren, o.a. via theoretische methoden zoals D-optimality. Een andere, meer flexibele, maar meer rekenintensieve methode is het gebruik van zogenoemde Monte Carlo simulaties.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:02

Pagina 39

2) Optimalisering van het tijdschema van monstername om een betrouwbaar populatiemodel te maken. Het tijdschema van monstername heeft grote invloed op de nauwkeurigheid van het populatiemodel. Daarom moet een tijdschema zorgvuldig worden gekozen voordat een patiëntenstudie wordt uitgevoerd. Er is echter geen algemeen toepasbare methodiek beschikbaar waarmee het optimale tijdschema kan worden vastgesteld.

Hiervoor zal een methodiek moeten worden ontwikkeld.

3) TDM levert informatie op die niet alleen gebruikt kan worden voor de behandeling van de betreffende patiënt, maar ook voor het actualiseren van het populatiemodel. Wanneer een zeker aantal patiënten is behandeld, kan de informatie over dosering en bloedspiegels gebruikt worden om het bestaande populatiemodel aan te passen. Een logische volgende stap is om deze twee processen gezamenlijk te optimaliseren, waarbij de monstertijden zodanig worden gekozen dat zowel over de individuele patiënt (ten behoeve van diens therapie) als over de populatie (ten behoeve van toekomstige patiënten) zo betrouwbaar mogelijke informatie wordt verkregen.

Hiervoor zijn op dit moment geen methoden beschikbaar.

4) In samenwerking met de afdeling Kindergeneeskunde van het UMCG wordt een onderzoek opgezet naar de relatie tussen de farmacokinetiek van tacrolimus en patiëntgebonden factoren zoals de leeftijd. Hiermee kan een nauwkeuriger schatting worden gemaakt van de farmacokinetische parameters bij een individueel kind, en dus van de individuele dosering.

5) In samenwerking met de afdeling Kindergeneeskunde van het UMCG wordt een onderzoek opgezet naar de relatie tussen tacrolimusspiegels en effectiviteit en tussen tacrolimusspiegels en toxiciteit. Hierdoor wordt het in de toekomst hopelijk beter voorspelbaar welke streefwaarden voor tacrolimusspiegel gehanteerd moeten worden, en in welke gevallen en hoe deze moeten worden aangepast voor een individuele patiënt.

Samenvattend: Therapeutic Drug Monitoring is een uitdaging voor clinici, ziekenhuisapothekers, onderzoekers en studenten (in het kader van een onderzoeksproject) om de behandeling van patiënten met geneesmiddelen, waaronder immunosuppressiva bij orgaantransplantaties, verder te verbeteren.

Foliolum jaargang XX ed IV | Vakgroep belicht

39 Figuur 5. Voorbeeld van een dataset van 20 patiënten, die elke 12 uur een orale dosis ciclosporine kregen. Hieruit kan een populatiemodel voor ciclosporine worden gemaakt.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:03

Pagina 40

Beleidsnota van het kandidaat-bestuur 2007-2008

Foliolum jaargang XX ed IV | Beleidsnota kandidaat-bestuur

In deze beleidsnota zijn de eerste ideeën te vinden die wij volgend jaar als bestuur der Groningse Farmaceutische Studenten Vereniging "Pharmaciae Sacrum" ten uitvoer willen brengen. Reeds 125 besturen gingen ons voor in het verwezenlijken van hun doelen en het leiden van de vereniging. Alle kennis die zij hebben vergaard is van dusdanige waarde voor P.S., dat het van groot belang is deze niet verloren te laten gaan.

De ereleden spelen hierbij een belangrijke rol, mede omdat zij het overzicht over de jaren behouden en het bestuur bijstaan en adviseren bij het maken van belangrijke besluiten. Wij vinden het erg belangrijk het goede contact met de vier ereleden voort te zetten en willen graag samen met hen de continuïteit van de vereniging waarborgen.

V.l.n.r. Joost, Sophie, Wai Ping, Gertruud en Jochem Het afgelopen jaar heeft Pharmaciae Sacrum haar 25e lustrum gevierd. De vereniging heeft hiermee een leeftijd bereikt die slechts aan weinigen is toebedeeld.

In al de jaren die Pharmaciae Sacrum achter haar heeft liggen, zijn vele tradities ontstaan. Enkele voorbeelden hiervan zijn de linten die door de bestuursleden op officiële aangelegenheden worden gedragen, het vaandelvechten en de feestelijke viering van de Dies Natalis. Deze en vele andere tradities karakteriseren Pharmaciae Sacrum en mede daardoor is zij zo geliefd bij haar leden. Wij zullen er alles aan doen P.S. geliefd te laten blijven en de mooie tradities die onze vereniging rijk is in stand te houden.

Ondanks de respectabele leeftijd van onze vereniging gaat zij met haar tijd mee. Leden komen en gaan, maar de band met de Rijksuniversiteit Groningen en de opleiding Farmacie zal altijd blijven bestaan.

Het afgelopen jaar is de faculteit begonnen met de flexibele bachelor en is het aantal eerstejaars fors toegenomen en daarmee ook het ledenaantal van Pharmaciae Sacrum. Het aantal eerstejaars van het komende jaar blijft vooralsnog onduidelijk en zal pas bij aanvang van het academisch jaar bekend zijn. Wij gaan als bestuur alle nieuwe leden bij de vereniging betrekken door een goede promotie van de activiteiten van Pharmaciae Sacrum. Samen met de P.S.-papa's en -mama's zullen wij de eerstejaars enthousiast maken voor de vereniging, waardoor zij zullen kennismaken met de commissies en wellicht in de toekomst in een van deze zitting zullen nemen. Oók zullen wij de studenten die tijdens het collegejaar overstappen van Life Science & Technology of Biologie naar Farmacie bij de vereniging betrekken en wegwijs maken binnen de studie. Wij gaan er van uit dat een goed contact met GLV Idun een eventuele overstap zal vergemakkelijken. Het is ons doel om, voor zover mogelijk, een bijdrage te leveren in het verbeteren van de kwaliteit van de flexibele bachelor.

Komend jaar zal het bestuur van de Koninklijke Nederlandse Pharmaceutische Studenten Vereniging uit Utrecht komen. De activiteiten van de K.N.P.S.V. zorgen ervoor dat de studenten uit de verschillende steden al tijdens hun studie een goed contact met elkaar opbouwen, wat bijdraagt aan de hechte band die de farmaceutische beroepsgroep kent. Wij hopen dan ook het goede contact met de K.N.P.S.V. te kunnen voortzetten en vanzelfsprekend zien wij uit naar een goede band met de buitenlandse besturen van "Aesculapius" uit Leiden en Unitas Pharmaceuticorum uit Utrecht.

Farmacie heeft het voorrecht te behoren tot de faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen en gelocaliseerd te mogen zijn in het gebouw van de medische faculteit. Dit toont aan dat de farmacie een veelzijdig karakter heeft. Enerzijds is Farmacie een stevige bètastudie behorend tot de lastigste studies in Nederland.

Anderzijds is Farmacie een studie welke in de meeste gevallen resulteert in een beroep in de zorgverlening als apotheker. Wij waarderen deze twee aspecten van de farmacie ten zeerste en zullen daarom ons best doen om de facultaire contacten met de studieverenigingen van onder andere Scheikunde, Natuurkunde en Levenswetenschappen te onderhouden. Daarnaast is het contact met onze ganggenoten van Panacea, Studiosi Mobilae en Archigenes onmisbaar voor de toekomstige samenwerking tussen de verschillende disciplines.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:03

Pagina 41

Wij vinden het belangrijk de interesse te wekken van de leden om bijvoorbeeld een FTO-dag of de Bèta Bedrijvendagen te bezoeken. Wij zijn van mening dat dit soort activiteiten bijdraagt aan een goed contact tussen de studenten van de verschillende vakgebieden.

Het 124e en 125e bestuur van Pharmaciae Sacrum hebben gewerkt aan het opzetten van de Alumnicommissie.

Zij zijn er in geslaagd de commissie op te starten en het is aan ons de taak om dit tot een succes te brengen. Wij gaan ons uiterste best doen om meer alumni te werven en het contact met deze oud-leden te behouden, onder andere door het organiseren van een alumnidag en hen te voorzien van het Foliolum. Onlangs is de Werkgroep Statuten en Reglementen opgericht. Wij gaan deze werkgroep helpen bij het eventueel aanpassen en corrigeren van de statuten en reglementen, want deze staan ten grondslag aan onze vereniging.

Wij willen als bestuur garant staan voor wederom een mooi verenigingsjaar. Ook zullen wij ervoor zorgen dat de leden zich welkom en thuis blijven voelen bij de vereniging en dat er een hechte band ontstaat én blijft tussen de nieuwe leden van Pharmaciae Sacrum.

Hopende de verwachtingen van de leden en onze voorgangers waar te maken, Het kandidaat-bestuur der G.F.S.V. "Pharmaciae Sacrum" 2007-2008, Wai-Ping Choo Sophie Wassenaar Gertruud Haitsma Joost Masselink Jochem Berk

Praeses Ab-actis Quaestor Assessor I Assessor II

Foliolum jaargang XX ed IV | Beleidsnota kandidaat-bestuur

41

De vele diverse commissies en haar functionarissen zijn onmisbaar voor Pharmaciae Sacrum. Mede door hun enthousiasme en betrokkenheid is én blijft Pharmaciae Sacrum een levendige vereniging. De afgelopen jaren is gebleken dat de commissies er in slagen activiteiten te organiseren waar de leden erg enthousiast over zijn. Zo kunnen wij in het voorjaar rekenen op wederom een mooie Buitenland Excursie, die ons naar een farmaceutisch en cultureel interessante stad zal doen afreizen.

Omdat de activiteiten van de Buitenland Excursie Commissie in het buitenland plaatsvinden, gaat er een grote verantwoordelijkheid met de organisatie van de reis gepaard. Wij zullen de commissie, waar nodig, bij staan in de organisatie.

De Eerstejaars Introductiecommissie "EIK" is sinds afgelopen jaar weer een commissie van Pharmaciae Sacrum. Er zijn inmiddels verscheidene aspecten veranderd: zo is de EIK een éénjarige commissie geworden en zijn de introductietijden voor het komende jaar veranderd. Wij zullen de EIK, wanneer nodig, een helpende hand bieden en de introductiedagen en het introductieweekend met de EIK evalueren.

De Commissie Farmaceutische Wetenschappen "Sur Sum Scutra" verschaft de leden van Pharmaciae Sacrum een kijkje achter de schermen van de farmaceutische industrie. Wij vinden het belangrijk dat ook de industrie en het onderzoek tijdens de studie goed worden belicht. De farmacie reikt immers veel verder dan de apotheek alleen. Wij willen de commissie stimuleren deze informatieve taak voort te zetten.

Nadat de Lustrumcommissie de festiviteiten rondom de viering van de 125e Dies Natalis op zich heeft genomen, zal dit jaar de Diescommissie er weer voor zorgen dat de leden drie zowel feestelijke als educatieve dagen kunnen beleven. Tijdens deze dagen zal de Almanakcommissie ongetwijfeld wederom een schitterend en interessant boekwerk aanbieden.

Daarnaast levert de Redactiecommissie door het jaar heen steeds weer diepgaand leesmateriaal af. In elke editie van het Foliolum wordt vanuit verschillende invalshoeken een onderwerp uit de farmacie uitvoerig belicht. Wij willen deze commissie stimuleren de progressie van zowel de inhoud als het uiterlijk van het Foliolum voort te zetten.

De Internetcommissie heeft een goede balans gevonden tussen de informatie die wordt aangeboden ten behoeve van de voortgang van de studie en het verenigingsleven. Zo kunnen boeken online besteld worden, kan het tentamenrooster worden bekeken en kunnen de functionarissen online bij hun bestanden die op de commissieschijf staan opgeslagen. Sinds kort is er ook een Stages- en Banenforum op de site te vinden. Wij zullen ervoor zorgen dat dit forum qua omvang toe gaat nemen en er uiteindelijk toe leidt dat de vraag naar, en het aanbod van, stages en banen goed op elkaar aansluiten.

Kortom, de site biedt vele voorzieningen aan de leden van Pharmaciae Sacrum en wordt daarom ook veel door hen bezocht. Wij zien in dat www.psgroningen.nl onmisbaar is geworden en zullen de Internetcommissie ondersteunen in hun taken.

Foliolum jaargang XX ed II | Persoonlijkheidsstoornissen

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:03

Pagina 42

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:04

Pagina 43

Alumni Hoe het begon, herinneringen aan mijn studententijd (1952-1961).

Dr. A. Bakker

Toen ik in 1952 naar Groningen ging om te studeren had ik geen idee wat ik later zou willen worden. In die tijd was dat ook niet zo belangrijk: als je ging studeren kreeg je altijd wel een baan.

Tijdens een college organische scheikunde in het tweede jaar vroeg de hoogleraar "wie studeert er G ?".

Behalve ik was er nog ĂŠĂŠn student die deze combinatie van vakken had gekozen. Toen wij onze vinger opstaken zei de hoogleraar: "heren, dat is een slechte combinatie, U kunt beter E of L kiezen".

Wat doe je dan?? Je bekijkt je studiegids nog eens en in mijn geval leidde dat er toe dat ik het vakkenpakket onder letter L koos. Pas later hoorde ik bij toeval van medestudenten dat je dan werd opgeleid voor apotheker. Ik had geen familieleden die in een apotheek werkten en ik was nooit in een apotheek geweest.

De eerste twee jaar van de studie bestonden uit colleges en practica in de vakken scheikunde, natuurkunde, wiskunde en biologie; ze werden gegeven in de laboratoria Bloemsingel, Westersingel en Grote Rozenstraat. Welke colleges je moest volgen werd bepaald door de letter van je vakkenpakket.

Het derde jaar was een jaar van grote vrijheid: we hadden nauwelijks colleges of practica, we zaten thuis en leerden voor onze tentamens.

De studie was geheel gericht op het product: bereiding en analyse van het geneesmiddel vormden de hoofdmoot van colleges en practica. Daarnaast vormden de colleges van Huizinga een eerste aanzet voor een meer patiĂŤnt - gerichte benadering met aandacht voor de farmacotherapeutische aspecten.

Zoals gezegd bestond ons jaar maar uit zes studenten en ook de andere jaren waren betrekkelijk klein; ook al volgden we de colleges met studenten uit andere jaren toch was de groep meestal niet veel groter dan ongeveer twintig personen. Onderling bestond een uitstekende band en vaak maakten we samen veel plezier. Soms leidde dat er toe dat we de volgende dag niet fit genoeg waren om naar college te gaan. Op 15 maart 1957 ontvingen wij een brief van prof D van Os, waarin hij zijn ongenoegen uitte over de afwezigheid van het merendeel van zijn studenten (zie foto). Een andere keer wilden wij voorkomen dat prof Faber (die inmiddels prof D. van Os was opgevolgd) voor niets zou komen en dus bezorgden wij hem thuis laat in de nacht of beter vroeg in de morgen een brief, waarin wij aangaven dat wij helaas niet in de gelegenheid waren aanwezig te zijn bij zijn college. Helaas keek hij niet in zijn brievenbus en dus stapte hij op zijn gebruikelijke tijd op de fiets.

De feesten van Pharmaciae Sacrum waren beroemd bij onze zusterverenigingen; ze werden gehouden in het laboratorium aan de Grote Rozenstraat .

43

Deze manier van beroepskeuze - nu waarschijnlijk volstrekt belachelijk - maakte dat ik na mijn studie wel wat moeite had om een keuze te maken voor de voor mij meest geschikte en aantrekkelijke invulling van mijn beroep.

Na deze algemene, voorbereidende jaren volgde een meer op farmacie gerichte studie; deze vond voornamelijk plaats in de laboratoria aan de Grote Rozenstraat. Er waren drie hoogleraren: prof D. van Os ( "de lange") voor de chemische vakken, prof F. H. L. van Os ("de kleine") voor farmacognosie en receptuur en prof Huizinga voor farmacotherapie. Ons jaar telde zes studenten.

Foliolum jaargang XX ed IV | Alumni

Mijn interesse ging uit naar de exacte vakken en dus koos ik voor een studie aan de faculteit Wis- en Natuurkunde. In de studiegids waren een aantal vakkenpakketten beschreven, aangeduid met de letter a tot en met l. De eerste letters van het alfabet beschreven vooral pakketten met wiskunde en natuurkunde en hoe verder je in het alfabet kwam des te meer nadruk kregen scheikunde en biologie. Mij leek de combinatie, omschreven onder de letter G aantrekkelijk.

Als we dachten de stof voldoende te kennen, gingen we naar de secretaresse van de desbetreffende hoogleraar om een afspraak voor het tentamen te maken en op de dag zelf trokken we een net, donker pak aan en legden bij hem mondeling het tentamen af. Slechts een enkele keer hadden we een schriftelijk tentamen.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:04

Pagina 44

In mijn zesde jaar kreeg ik de gelegenheid aan een promotieonderzoek te beginnen in het isotopenlaboratorium van het Academisch Ziekenhuis .

Het laboratorium hield zich bezig met diagnostisch onderzoek met gebruikmaking van radioactief gemerkte stoffen. Die werden - zoals ook nu nog - betrokken uit Petten. Ik herinner mij nog dat ze per spoor verstuurd werden en dat ik ze vaak met de fiets van het station ophaalde: een simpel kartonnen doosje, versierd met een doodskop, achter op de bagagedrager. Zou dat nu nog mogen ?

Foliolum jaargang XX ed IV | Alumni

In 1961 kwam er met mijn promotie en het apothekersexamen een einde aan een geweldig mooie tijd: ik maakte kennis met een onvermoed leuk beroep, met het avontuur van wetenschappelijk onderzoek en ik kreeg ruime mogelijkheden om kennis te maken met heel veel andere dingen die het leven de moeite waard maken.

Prijsvraag In de februari-editie van het Foliolum zijn de symbolen in het stuk van Dr. H. Rollema over de ontdekking en ontwikkeling van Champix (p 44-46) veranderd in vraagtekens.

Als jij weet voor welke symbolen de vraagtekens stonden, maak je kans op een "Chantix" T-shirt overgevlogen vanuit de V.S! Stuur je antwoord voor 15 mei naar foliolum@rug.nl en win dat shirt!

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:05

Pagina 45

Student in het buitenland Vincent Evering

Hallo Farma Freunden, Nachrichten aus Berlin! Duitsland en ook Berlijn is natuurlijk het land van Bier en Bratwursten. Een goede zaak natuurlijk, maar hier houdt het gelukkig niet mee op. Wat maakt Berlijn nou zo leuk om er een half jaar te rond te blijven hangen?

Allereerst ben ik uit Groningen verkast om hier mijn bijvak te volgen. Toen Professor Kayser mij de kans bood om een project te volgen in Berlijn had ik mijn antwoord vrij snel klaar, ja natuurlijk wil ik graag naar Berlijn. Uiteraard niet alleen vanwege Berlijn, maar ook om het project. Daarom eerst even kort waarom ik naar de filmstad van Europa ben vertrokken. Zoals bij de meeste mensen waarschijnlijk wel bekend is professor Kayser werkzaam bij de vakgroep farmaceutische biologie, waar hij zich in het bijzonder inzet in de plantenbiotechnologie. Hierin staan farmaceutische toepassingen van plantenstoffen centraal.

Het bundeskansler ambt

De Brandenburger Tor

45

Eén van die stoffen is artemisinine, een veelbelovend anti-malaria middel afkomstig uit de plant Artemisia annua. Vanwege de geringe productie van deze stof in deze plant is er veel aan gelegen meer te weten te komen over de biosynthese van artemisinine. Met deze kennis zal getracht worden de biosynthese te versnellen om zodoende de productie van artemisinine te verhogen. Hiermee kan de prijs van dit middel naar beneden, zodat het ook betaalbaar wordt voor arme mensen uit ontwikkelingslanden, waar malaria veel voorkomt.

Een enzym dat verantwoordelijk is voor een belangrijke stap in de biosynthese van artemisinine is amorpha-4,11-diene synthase.

Foliolum jaargang XX ed IV | Student in het buitenland

Het gen coderend voor dit eiwit is bekend en gecloneerd in E. coli. Hierdoor kan het eiwit vrij eenvoudig in relatief grote hoeveelheden worden geproduceerd en gezuiverd. Nu gaat mijn project over structuur opheldering van dit eiwit. Door het eiwit in zuivere vorm uit te kristalliseren kan de 3D structuur worden bepaald door diffractie van röntgen straling aan het oppervlak van het kristal. Dit klinkt erg eenvoudig, maar niet alle eiwitten kristalliseren erg makkelijk, zo ook dit eiwit.

Dus tijdens mijn stage ben ik vooral bezig met het zoeken naar de juiste condities vanwaar het eiwit zich bevindt gedurende het kristallisatie proces, zodat het mogelijk kristalliseert. Eenmaal een kristal gevonden, dan kan mogelijk de 3D structuur achterhaald worden wanneer het kristal groot genoeg is en van voldoende kwaliteit.

Vincent met vrienden in een eetcafé

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:05

Pagina 46

Foliolum jaargang XX ed IV | Student in het buitenland

Paleis Sans Souci

Opheldering van de 3D structuur leidt tot meer inzicht in de activiteit van dit enzym, waardoor verder onderzoek mogelijk kan leiden tot een meer efficiëntere omzetting van dit enzym. Dit zal een bijdrage kunnen leveren aan het goedkoper produceren van artemisinine.

Mijn werkruimte is in het kristallografie gebouw in Saengers lab. Professor Saenger is hoofd van deze vakgroep, maar ik sta onder begeleiding van Ardie, hij is postdoc. Hij is erg vriendelijk, net als de overige mensen op het lab. Het is een multicultureel gezelschap, naast een aantal Duitsters werken er mensen uit Turkije, Spanje, Polen, Chili, Rusland enz.

Erg leuk, want ik ben niet de enige die wel eens wat anders wil zien dan het lab. Met een paar 'collega's' spreek ik dan regelmatig af om een museum te bezoeken, film te kijken of gewoon wat te gaan drinken.

Want naast Bratwursten eten, bier drinken en kristallen maken is er nog veel meer te beleven in Berlijn!

Iedereen kent natuurlijk de muur, de Reichstag waar het parlement gezeteld is en de Hauptbahnhof inclusief de rondvliegende zonnepanelen en vele andere toeristische hoogtepunten. Verder kent Berlijn ontzettend veel musea, parken en bij mooi weer verschijnen in alle straten vele terrasstoeltjes!

De Berlijnse Muur

Als de zon begint te schijnen en de vogels doen hun best dan rent echt iedereen het huis uit om een plaatsje op het terras te bemachtigen. En de Berlijners veranderen dan van koele nep vikingers in vrolijke en vriendelijke mensen met humor. De stad is dan echt ontzettend gezellig. En het grappige van Berlijn is dat het niet uit maakt in welke wijk je bent. De stad is eigenlijk opgebouwd uit vele kleinere substeden die allemaal hun eigen karakter bezitten met winkels, restaurants en kroegjes. Bijkomend voordeel is dat het eten in restaurants over het algemeen vrij goedkoop is, net als de halve liters vers gebrouwen pils. Zelfs in het centrum zijn de prijzen niet belachelijk hoog en de kwaliteit is prima.

Wanneer de drukte van de stad te veel wordt dan kun je er op uit trekken naar één van de bossen die om Berlijn liggen. Het bekendste is Grünewald waar de Havel door stroomt. Dit bos met een glooiend landschap is uitermate geschikt om te wandelen, hardlopen en mountainbiken. Een nadeel is dat wanneer de zon schijnt het hier bijna net zo druk is als in de Kürfurstendam. En je moet af en toe oppassen dat je niet struikelt over een wild zwijn, want daar stikt het ervan! Als je Berlijn echt helemaal zat bent, dan kun je altijd nog wegvluchten naar een andere stad. Ik ben inmiddels in Potsdam geweest, naar het park Sans Souci, de verblijfplaats van onder andere Kaiser Frederik Wilhelm IV. Zeer de moeite waard! Leipzig en met name Dresden zijn beide twee steden die na de wereldoorlog verwoest zijn en vervolgens in oude stijl weer opgebouwd. Leuk om gewoon rond te slenteren.

De boemel naar Dresden is helaas een één of andere aftandse boemel dat iets weg heeft van de treinen uit Nederland, maar naar Leipzig is bijvoorbeeld een perfecte verbinding waar de ICE met ruim 200 km/u over het staal raast. En Potsdam is vanuit Berlijn gewoon bereikbaar met de metro.

Er valt nog veel meer te vertellen over Berlijn en zijn omgeving, maar het beste is om zelf op verkenning te gaan! Met vliegtuig, trein of auto, het is absoluut niet ver weg. Dus misschien tot ziens in Berlijn!

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:06

Pagina 47

Patient Counselling Event Patrick Dantuma

Op vrijdag 16 februari 2007 werd het Patient Counselling Event (PCE) der K.N.P.S.V. te Groningen gehouden. De dag werd geopend door Job van Boven, commissaris buitenland der K.N.P.S.V. Hij gaf een programmaoverzicht en introduceerde de sprekers. Dick Toering zou een lezing geven over non-verbale communicatie, gevolgd door een lezing van Kees van der Graaf over patient counselling in de praktijk. De ochtend zou worden afgesloten door de winnares van het PCE op het IPSF congress 2006, Rachida Bouamar.

In de middag zou de competitie tussen studenten van start gaan, waarin kon worden gestreden om een plaats in het nationale PCE. De winnaar daarvan wint een ticket naar Taiwan en zal Nederland vertegenwoordigen op het IPSF congress.

NON-VERBALE COMMUNICATIE

De volgende spreker is Kees van der Graaf. Hij bespreekt de setting, waarin het gesprek met de patient plaatsvindt. Deze setting kan in een breed perspectief worden gezien in de vorm van de marktwerking in de zorg, die door de overheid in 2006 is geïntroduceerd, en het elektronisch patiëntendossier (EPD), dat voor dit jaar op het programma staat. Van der Graaf zou graag meer zorgwerking in de markt zien. Hij draagt uit dat het belangrijk is om gewoon met mensen te gaan praten en ze het gevoel te geven welkom te zijn. Op deze manier heeft de apotheker toegevoegde waarde als zorgverlener. In zijn apotheek hebben mensen daarom privacy aan de balie, is er goede informatievoorziening en vindt positieve medicatiebewaking plaats.

Marije Russcher in gesprek met de patiënt Ook wordt er maatwerk geleverd aan de patiënt door de werking van het geneesmiddel op het etiket te plaatsen en het gebruik van baxter verpakkingen: 'welkom'.

Foliolum jaargang XX ed IV | Patient Counselling Event

Dick Toering begint zijn lezing met het gegeven dat we al heel veel kunnen zeggen zonder verbaal te communiceren. Dit was reeds in de oudheid bekend.

Om dit te illustreren laat hij een aantal afbeeldingen van hiëroglyfen zien. Tegenwoordig wordt er veel gebruik gemaakt van pictogrammen. Pictogrammen zijn redelijk universeel, snel herkenbaar en makkelijk te leren. Vervolgens volgt een quiz over lichaamstaal met een aantal wetenswaardigheden. Zo worden personen die een zelfde lichaamshouding aannemen aardig bevonden, mits dit niet te overdreven wordt uitgevoerd, en een persoon die na een vraag zijn blik zijwaarts richt, doet dit om de informatie te overdenken. Ook worden er een aantal foto's getoond van Jan Peter Balkende en Rita Verdonk, om te laten zien hoeveel gezichtsuitdrukkingen kunnen zeggen.

PATIENT COUNSELLING: DE PRAKTIJK

INTERACTIEF ROLLENSPEL

47

Jurre Hoekstra in gesprek met de patiënt

Het interactieve rollenspel bestaat uit theatersport (improvisatie). Voordat wordt overgegaan tot het rollenspel worden verschillende vormen van communicatie besproken, bijvoorbeeld 'het stellen van vragen' of 'uitingen van emoties'. In het patiëntgesprek wordt één aspect benadrukt. Dit leidde tot een aantal gesprekken met een hoge amusementwaarde. Het gesprek tussen Hoeke Baarsma (patiënt) en Fariwar Ahmadi Joughi (apotheker), waarin Hoeke in het Fries duidelijk moest maken aan Fariwar dat hij last heeft van hoofdpijn, sprak het meest tot de verbeelding.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:07

Pagina 48

PATIENT COUNSELLING OP HET IPSF CONGRESS Het PCE vond afgelopen jaar plaats op het IPSF congress in Cairns, Australië. Aan dit evenement namen 63 landen deel. Rachida Bouamar was afgevaardigd namens Nederland. Zij vertelt in Groningen over haar ervaringen op het PCE en ze geeft redenen waarom studenten aan het PCE zouden moeten deelnemen.

Rachida stelt dat het adviseren van patiënten geen keuze is, maar een plicht. Ook is het PCE een leuke en leerzame ervaring.

Het publiek keek en dacht aandachtig mee, en de jury voorzag de deelnemers van een scherp commentaar.

Uiteindelijk was het voor zowel de deelnemers als het publiek een erg leuke en leerzame ervaring. Zoals bij een competitie het geval is moest er ook een winnaar aangewezen worden. De jury, bestaande uit Dick Toering, apotheker Kees van der Graaf en communicatiedeskundige Dick van der Wal, was unaniem in haar oordeel. Marije Russcher ging er met de eerste prijs vandoor, gevolgd door Jurre Hoekstra op een respectable 2e plaats. Zij zullen Groningen gaan vertegenwoordigen op het nationale PCE in Utrecht, gehouden op 10 maart tijdens de NIA dag van de K.N.P.S.V. Daar zullen zij het opnemen tegen 2 Utrechtse finalisten en uitmaken wie het ticket naar het IPSF congress in Taiwan wint om daar Nederland te vertegenwoordigen. Een delegatie bestaande uit Watse Hiddema, Arjen Wolterink, Nynke Jager, Loek Rappange, Marianne Kuijvenhoven en Job van Boven zullen hen in ieder geval aanmoedigen in Taiwan!

Foliolum jaargang XX ed IV | Patient Counselling Event

Theatersport: Kees en Marloes De eerste drie dagen van het PCE stonden in het teken van workshops over presentatie en communicatietechnieken. Op dag 4 gingen de voorrondes van start. Deze vonden plaats achter gesloten deuren en de beoordeling werd gedaan door twee juryleden. De voorrondes verliepen zeer voorspoedig voor Rachida. Ook de overige selectierondes verliepen goed, zodat ze het op dag 9 in de finale mocht opnemen tegen Australië en Singapore.

Australië was ervan overtuigd te gaan winnen in eigen land, maar het was Rachida die er namens Nederland met de winst vandoor ging. Na haar overwinning heeft ze veel publiciteit gekregen o.a. in het Pharmaceutisch Weekblad, dus ook in dit opzicht is het PCE een aanrader.

COMPETITIE Na de lunch was het de beurt aan Jurre Hoekstra, Jan Oosterhuis, Marloes ten Brink, Marije Russcher, Judith Bosman en Farawir Ahmadi Joughi om in de huid van de apotheker te kruipen en de patient (een professioneel acteur) van een advies te voorzien. De studenten kregen te maken met een zelfzorgcasus en een 2e uitgifte casus. De zelfzorgcasus gaat over een patient die ijzertabletten gebruikt en last krijgt van obstipatie.

De patient is erg verlegen en hoopt echt dat er wat aan haar obstipatie gedaan kan worden. De 2e uitgifte casus gaat over een patiënt die bloeddrukverlagers gebruikt, maar een aversie heeft tegen geneesmiddelen. Hij snapt niet wat 'die rotzooi' in z'n lichaam doet. Z'n pa was immers ook 85 geworden.

Aan de 'apothekers' was het de taak om de patiënt te overtuigen van de goede werking. Het was voor de deelnemers een hele uitdaging aangezien de acteurs erg goed in hun rol zaten.

De winnaars: Jurre en Marije Geen van beiden is helaas als nationale winnaar uit de strijd gekomen. Dit was wederom iemand uit Utrecht (red.)

Met dank aan Job van Boven

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:07

Pagina 49

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:08

Pagina 50

Devorat Ergo Sum Vakgenootschap 'Devorat Ergo Sum'

Foliolum jaargang XX ed IV | Genootschappen

In 1987 kregen de heren Lamberts, Marskamp en De Bruin het idee om een farmaceutisch genootschap binnen Albertus Magnus op te richten. Dit met name voor de gezelligheid, het organiseren van kleinschalige activiteiten, het meer bekendheid geven van de studie farmacie binnen Albertus Magnus en tevens moest dringend tegenwicht worden geboden aan de corporele en Stichtse vrienden. Vele namen passeerde de revue tot de naam 'Devorat Ergo Sum' bedacht was. De enerzijds nare bijsmaak van het geneesmiddel DES, gaf het anderzijds wel de link naar de farmacie. De betekenis 'Men slikt dus ik besta' is natuurlijk ook zeer toepasselijk. Sindsdien is de DES tot op de dag van vandaag een bloeiend genootschap. Elke 2e dinsdag van de maand wordt er geborreld op de Kroeg, de eerstejaars worden aan de tand gevoeld tijdens de traditionele DESintegratiedag en daarnaast wordt nog een gezellige DES-dag georganiseerd. Het bestuur draagt zorg voor de activiteiten, jaarlijks wordt deze opnieuw ge誰nstalleerd.

In de loop van de jaren zijn er verschillende mores en tradities ontstaan, zoals een goed Albertiaans genootschap betaamt. Hierbij valt te denken aan het immer te pas en te onpas zingen van het DES-lied, en dan het liefst zo hard mogelijk, het aanbieden van de traditionele fles Euroshopper-sherry op iedere receptie en het altijd voor de beurt feliciteren op diezelfde recepties. Ook de DES-halfuurtjes bij de nodige gala's worden nooit vergeten. Bij het eerste barretje rechts om half twee is het DES-lied al vele malen ingezet.

Over anderhalf jaar zal de DES zijn 20-jarig bestaan vieren, nog altijd het enige studiegenootschap dat Albertus Magnus rijk is. De DES is onmisbaar geworden en een begrip in het Groningse farmaceutische studentenleven!

Met vriendelijke groet, DES-bestuur '06-'07: Marianne Kuijvenhoven Praeses Marieke van der Vegt Ab-actis Matthijs van der Kraats Fiscus

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:08

Pagina 51

Antidotum Het Farmaceutisch Genootschap der Unitas S.G. Na jaren van geruchten en geroezemoes op de Kroeg is het er dan toch van gekomen. De Farmaceuten laten van zich spreken en onderscheiden zich van de leden van Unitas S.G. Het Farmaceutisch Genootschap Antidotum werd op 18 november 2004 een feit.

Hiermee kwam Unitas in het illustere rijtje van verenigingen die een Farmaceutisch verband rijk zijn.

De sterke band van de farmaciestudenten onderling draagt bij aan een goede sfeer.

We zitten immers allemaal in hetzelfde schuitje...

Overdag veel practica en lange dagen en 's avonds in je vrije tijd verslagen schrijven, maar er wordt natuurlijk altijd tijd vrij gemaakt voor onze mooie vereniging.

Maandag gezellig een biertje drinken op de Kroeg en op woensdag flinke partij maken met je club. Naast gezelligheid leveren wij ook nog genoeg actieve leden en wordt menig commissie en senaat aangevuld met leden van het genootschap.

Het genootschap is er dan ook op gericht elkaar bij te staan, te motiveren en, niet te vergeten,

een betrokken orgaan te zijn binnen de Vereniging, waarop eenieder altijd een beroep kan doen. Zo is een van onze kerntaken het jaarlijks aanvullen van de EHBO kist op de Kroeg tijdens de Kroegdies.

Elke eerste dinsdag van de maand, nadat we in De Gouden Zweep een borreltje gedronken hebben bij de maandelijkse PS-borrel, gaan we gezamelijk een hapje eten. Tijdens deze avonden worden de roddels der beider verenigingen uitgebreid besproken.

Een keer per jaar presenteren we ons groots op Unitas S.G. met een prominent evenement. Afgelopen jaar hebben we voor de leden een luxe en gesponsord diner aangeboden. Hierna heeft prof. dr. Uges een lezing gegeven over de criminalistiek.

De avond had dan ook heel toepassend het thema CSI. Vervolgens werd er onder het genot van meerdere drankjes nog gezellig nageborreld.

We zijn erg trots op onze eerste twee leden die dit jaar een apothekersbul in ontvangst hebben mogen nemen en al druk bezig zijn met carrière maken.

Gelukkig wordt dit verlies gecompenseerd met de nieuwe leden die we elk jaar mogen verwelkomen.

Foliolum jaargang XX ed IV | Genootschappen

51

Marike van Beuge, Elsje van Iersel, Jantine de Koning, Quirine Fillekes, Martine van Schouwenburg, Dieuwerke Bolhuis, Margriet Bosma, Christine Hoekstra, Yves-Sean Mamahit, Annemieke Muis, Jonneke Verdijk, Cees Overweel, Maartje Algera

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:09

Pagina 52

OPG eerstejaarsexcursie Gwenny Verstappen

“Beste leden van U.P.�

Foliolum jaargang XX ed IV | OPG eerstejaarsexcursie

Met deze woorden werden we ontvangen bij OPG, maar deze fout werd natuurlijk snel verbeterd, waarna de geweldige dag kon beginnen!

Het was donderdag 8 maart, half 10, en bijna 50 eerstejaars en het bestuur verzamelden zich bij de faculteit. We vertrokken met de bus richting Staphorst waar we rond een uurtje of 11 aankwamen.

We werden ontvangen met thee en koffie en Leo Timmers, manager relatiebeheer en salesmanager Zuid, vertelde over de OPG Groep, haar activiteiten en in het bijzonder over de Mediq apotheek.

OPG heeft momenteel elf Mediq apotheken geopend door heel Nederland. De Mediq apotheek richt zich meer op de klant en met dit concept wil OPG de apotheker zo veel mogelijk de taak van 'zorgverlener' geven. De apotheker zal meer op de voorgrond treden voor de klant. Ook werd verteld hoe het er aan toe gaat in de groothandel, van de import van de medicijnen tot de aflevering bij de apotheken.

Daarna kregen we een rondleiding door de groothandel, zodat we met eigen ogen konden zien hoeveel er wel niet gedaan moet worden om de juiste medicijnen bij de juiste afnemer te krijgen en hoe voorzichtig en precies je met de medicijnen om moet gaan.

Na de lunch was er tijd voor vragen (die ook zeker benut werd door alle PS'ers) en met twee mooie OPG gadgets op zak vertrokken we naar Hoogeveen om daar te gaan karten!

Daar aangekomen bedacht iedereen een mooie race-naam en werden we ingedeeld in vijf heats om vervolgens tegen elkaar te karten. Het ging er fel aan

toe en het was dan ook niet verwonderlijk als je opeens een kart zonder stuur zag (Paul) of een kart zag crashen tegen de autobanden. Meestal was dit een vrouwelijke deelneemster die door een iets te fanatieke kerel aan de kant geduwd was (en daar reken ik mezelf bij).

Toen was het tijd voor de finale waarbij de snelste tegen elkaar gingen racen voor de beste tijd. Onder deze finalisten bevond zich (als enige vrouwelijke finalist!) Elise a.k.a. Guus die menig man voorbij scheurde, maar helaas niet bij de beste drie terecht kwam.Deze plaatsen waren weggelegd voor: 1ste: Lars 2de: Sjoerd 3de: Thijs Na een heerlijk buffet vertrokken we weer naar Groningen waar we rond half 7 aankwamen.

Het was een gezellige en vooral leuke dag en daarvoor wil ik het Bestuur en Leo Timmers heel erg bedanken!

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:10

Pagina 53

Party & Co met de fotocommissie Sophie Brus

Van links naar rechts: Yves-Sean, Gertruud, Sophie, Floor, Loes, Eline, Wim en Pieter Voor: Simone, Patrick en Janneke.

Eline, Simone en Janneke lossen een vraag op

53

Na het spel was het tijd voor ons vragenrondje waar de gebruikelijke vragen gesteld werden. Het mooiste commissiemoment was de cocktailnight bij Yves thuis toen ze de naam "Narcissos" bedacht hebben. Simone en Pieter zijn elkaars favoriete commissiegenoot, Janneke vindt iedereen aardig en ook Yves kan het met iedereen uit zowel zijn eigen commissie als de redactiecommissie goed vinden. Eline heeft geen favoriete commissiegenoot binnen haar commissie, haar favoriet bij de redactiecommissie is natuurlijk Wim. Na deze zeer geslaagde avond ging het foliolum alleen naar de tapperij, de fotocommissie ging helaas niet mee.

Foliolum jaargang XX ed IV | Party & Co

Maandagavond 12 maart jl. had het foliolum met de fotocommissie '06-'07 afgesproken voor een gezellige avond Party & Co. Om half 8 waren we welkom bij Yves-Sean. Hij en Pieter waren al druk bezig met het bereiden van een overheerlijk maal voor ons: pasta met tomatensaus, gemaakt van verse tomaten, met ruccola, verschillende soorten kaas en vlees. En als dessert werd ons slagroomtaart geserveerd. Dit is tot nu toe het lekkerste eten dat we op een avond Party & Co hebben gegeten! Ondertussen werd gevraagd hoe het stond met hun interesse in het Foliolum. Die interesse ontbrak wel enigszins bij de leden van de fotocommissie: Simone, Pieter en Janneke hadden het derde Foliolum dat al ruim een week uit was, nog niet gezien. Yves had het even doorgebladerd en Eline had de foto's bekeken die ze overigens erg mooi vond. Ook dacht zij dat ons thema "boter" was aangezien ze een

plaatje van een pakje boter had zien staan.

Na het eten werd overgegaan tot het belangrijkste van de avond: een spelletje Party & Co. Wederom vormden het assessoraat en de functies van het foliolum een team. De fotocommissie had een jongens- en een meisjesteam. Meteen vanaf het begin speelde iedereen fanatiek mee. Yves en Pieter gingen meteen voor het blauwe schijfje door een vraag goed te beantwoorden, gevolgd door het assessoraat van het foliolum dat in ĂŠĂŠn keer een roze schijfje haalde door het verboden woord te raden. Wat later in het spel gingen Yves en Pieter voor het paarse schijfje, dat je kunt halen als je goed kunt liplezen. Het woord dat Yves moest "uitspreken" was "goddank" en Pieter raadde het ook nog! Dit is nog nooit eerder iemand gelukt dus dit is zeker een vermelding in het Foliolum waard!

Het spel is uiteindelijk door de functies van het foliolum gewonnen.

Foliolum jaargang XX ed II | Persoonlijkheidsstoornissen

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:10

Pagina 54

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:11

Pagina 55

Wims Kook Contest Wim Velema

LIEVELINGSRECEPT VAN DE INTERNETCOMMISSIE

Benodigdheden voor een gezellige avond: - 1 kratje Digitaal - 2 spatiebalken - 1 pakje kilobytes & megabytes - 2 blikken v-soep - 1 zak cd-tjes - 1 pakjes codes - 4 url'tjes -

-

1 bits-kool 1 zak bugs 1 bak windows 1 zak ESCapes 1 pak JES2 1 blikje IP-saus

55

Waar wij in de internetcommissie helemaal gek van zijn is het volgende heerlijke 5-gangen diner. Te beginnen met heerlijke warme spatiebalk met een laagje load gemaakt van kilobytes & megabytes. Hierbij drinken wij vanzelfsprekend flesjes vol Digitaal. Vervolgens surfen wij door naar de tweede gang. Dit is een overheerlijke v-soep, afgemaakt met cd-tjes en codes erin. Hierna upgraden we ons naar het hoofdgerecht, wat bestaat uit gegrilde url'tjes met een IP-sausje erover heen. Dit wordt geserveerd met bits-kool en bugs. Als dessert hebben we gekozen voor een format van gecarameliseerde ESCapes in Windows. Tot slot drinken we nog een overheerlijk bakje JES2. Na heerlijk gegeten te hebben downloaden we ons naar de Tapperij.

Foliolum jaargang XX ed IV | Wims kookcontest

De afgelopen weken waren afzien. Er waren culinaire hoogtepunten, alsmede culinaire dieptepunten. We hebben moeten grillen, marineren, wokken en kneden, maar boven alles vooral moeten proeven. Soms was dit een ware appetijtelijke hemel, maar de volgende dag kon dit intense genot, zomaar omgeslagen zijn in een ware kwelling. De wraps waren binnen een week al omgedoopt tot meest zedeloze maaltijd. Vooral van het STOF viel ons dit tegen. De verwachting was hoog van deze twee dames, maar uiteindelijk werd dit behaaglijke uitzicht een deceptie in de vorm van wraps met broccoli. Van de Commissie Farmaceutische Wetenschappen is het begrijpbaar dat ze met een dergelijk makkelijke maaltijd aan kwamen zetten. Deze mensen hebben belangrijkere taken te vervullen, dan zich het hoofd te breken over allicht kostelijke etenswaren.

Om het onszelf iets makkelijker te maken in het vellen van een eindoordeel, zijn alle recepten met wraps verworpen, onder het mom van: makkelijk, smakeloos en bovendien obsceen.

Dit is vooral zeer spijtig voor de Fotocommissie, want deze commissie kwam wellicht met het meest omvangrijke buffet en zeker met het meest onvervalste recept. Maar helaas bevatte dit recept ook wraps, waardoor ook de Fotocommissie niet Liefde gaat door de maag meer kan meedingen naar de felbegeerde zegepraal.

De volgende commissie die afviel was de EJC. Afgezien van het ver overschrijden van de deadline, heeft de betreffende commissie niet de inspanning genomen om een recept te schrijven, maar is het louter een litanie van etenswaren en ontbreekt elke vorm van hoeveelheidbeschrijving.

Wel moet de commissie nagegeven worden dat er geen gebrek aan smaak is nochtans aan originaliteit.

Resten er nog twee commissies: de RWPTC en de Internetcommissie. Omdat de internetcommissie een zeer origineel, maar vrijwel onuitvoerbaar recept gemaakt heeft gaat de overwinning naar de RWPTC. De RWPTC doet haar naam ten goede met vindingrijkheid, vernuftigheid en houdt tevens het doel van de commissie hoog in het vaandel (zie foto).

De pizza was werkelijk een genot om op te peuzelen en maakte zelfs de meest morsige maaltijden, die de afgelopen weken genuttigd zijn, goed.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:12

Pagina 56

LIEVELINGSRECEPT VAN DE SSS: Het befaamde Sur Sum Scutra wrap'sss'-recept. Zoals alle echte commissies eten ook wij iedere maandag met elkaar en bespreken terloops wat zaken die je zoal als commissie te doen hebt. En dat gaat vaak net wat beter wanneer we ons lievelingseten maken, waar eigenlijk geen echt recept voor is, maar dat iedereen zo goed heeft overgekeken van de Kookcie op het EIK-kamp. Het koken van het hiernavolgende geschied geheel op eigen risico en eventuele voedselvergiftigingen stelt de commissie farmaceutische wetenschappen zich niet verantwoordelijk voor. Dat je het even weet.

Ingrediënten: Gehakt, wraps, geraspte kaas, sla, creme fraiche, maïs, courgette, paprika, wrapsaus (extra pittig natuurlijk) en kidneybonen. En allemaal in de verhouding die je zelf het lekkerst vindt!

Bereiding: Snij de groentes. Rul het gehakt in een wok en gooi daarna alle groentes erbij met de wrapsaus. Verwarm de wraps in de magnetron, doe er daarna crème fraiche op en beleg je wrap met zoveel wrapvulling als je zelf wil. Doe er wat sla en wat kaas overheen en smullen maar!

Foliolum Foliolum jaargang jaargang XXXX eded IV IV | Wims | Nanomedicines kookcontest

LIEVELINGSRECEPT VAN DE FOTOCOMMISSIE: Maandag 15 januari. Een dag die voor eeuwig in ons geheugen gegrift zal staan, als de dag waarop de fotocommissie 2006 2007 haar naam kreeg. Na bijna een half jaar doelloos - want naamloos! - rond te hebben gezworven, werd het tijd om ons onder het genot van een etentje en drankje te buigen over deze precaire zaak.

Wij togen vol goede moed naar de woonstede van onze abactis, de heer Y.S. Mamahit. Bij aankomst aldaar bleek dat de beste man de godganse dag in de keuken had gestaan, teneinde ons een enigszins te verantwoorden maaltijd voor te schotelen. Maar voordat we ons op de door hem bereide schotels konden storten, diende er eerst een berg foto's gesorteerd te worden.

Na gedane arbeid werd het tijd voor een vooraf. Het betrof hier een werkelijk formidabele bouillon, gevuld met wonton (een soort oosterse variant op de bekende ravioli). Een en ander werd gevolgd door een wrap gevuld met steakvlees, salade en feta - hiervan vindt men hieronder een iets uitgebreidere beschrijving. Als dessert had Yves een werkelijk overheerlijke appeltaart gebakken. Nadat we ons hier tegoed aan hadden gedaan, werd het tijd om een aantal cocktails te bereiden. En hiermee werd dan ook het startsein gegeven voor dat andere doel deze avond, namelijk het verzinnen van een geschikte naam voor onze commissie.

De fotocommissie staat bekent als het orgaan binnen Pharmaciae Sacrum dat zich volledig heeft toegelegd op het vastleggen van de vele mooie momenten die zich binnen voornoemde vereniging afspelen. Echter, wij zijn als commissie zeker niet vies van een foto van onszelf. Derhalve werd reeds na een aantal inferieure namen, "Narcissos" geopperd. Deze werd uiteindelijk, uiteraard na een korte doch hevige discussie, unaniem aangenomen.

We kunnen, nu wij dan eindelijk onze ware identiteit kennen, terugkijken op een geslaagde, culinair verantwoorde en gezellige avond.

Warrige Wrap (voor één fotocomissie) Ingrediënten: wraps (voor in een magnetron, o.i.d.), cherrytomaten, steakvlees (ongeveer 500 gram), kaas (oude, uiteraard) en feta Bereiding: Snijd te cherrytomaten doormidden, en doe ze in een bakje.

Giet hierbij een flinke scheut olijfolie en balsamico. Zout en peper, oregano en misschien een beetje suiker, en je hebt een gouden salade.

Het steakvlees dient in eerste instantie goed dichtgeschroeid te worden, aan alle kanten, in een koekenpan. Vervolgens in reepjes snijden, en garen in een wok of koekenpan. Wanneer het vlees klaar is, in het vleesvocht en vet de feta bakken.

De wraps opwarmen in een magnetron.

De wraps rijkelijk beleggen met voornoemde ingrediënten, en eventueel garneren met de gebruikelijke dikmakers (mayo, ketchup etc.). Satéprikkers erin (niet opeten) en eet smakelijk!

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:12

Pagina 57

Mojito (Hemmingway's favourite): rum (niet te duur uiteraard, het blijft een mix), verse (!) munt, limoenen (flink wat), rietsuiker, ijs, eventueel wat club soda Bereiding: Snij de limoen in parten, en stop ze met de munt in een stevig glas. Kneus het met een mes, o.i.d. Giet er een beetje rum bij. Doe er rietsuiker bij (afproeven, niet iedereen wil even zoet). Tenslotte ijs en een flinke scheut rum tot bovenaan. Als het minder sterk moet, kun je er wat club soda bij doen.

LIEVELINGSRECEPT VAN DE EJC: Wat wij lekker vinden is; Een heerlijke kaasfondue, met krieltjes, blokjes salami, stukjes kaas, augurkjes, stoofpeertjes om in de kaas te dippen! Verder is een lekker wit wijntje heerlijk om er bij te drinken. Er kan altijd nog verschillende soorten voedsel bij worden gevoegd om ook te dippen.

LIEVELINGSRECEPT VAN DE RWPTC: Pizza (4 personen) Ingrediënten: Pizzabodem:: 500 g patent bloem, 1 zakje gist, olijfolie, zout, suiker, lauw warm water Op de pizza: paprika, champignons (uit blik), salami, ham, kaas (mozzarella, belegen) En verder natuurlijk wat je maar op je pizza wilt hebben!

De ingrediënten die je op de pizza wilt hebben kun je in de tussentijd gaan snijden. Zorg er wel voor dat de ingrediënten niet te veel vocht bevatten, omdat de pizza bodem anders heel zacht en drassig wordt (daarom ook champignon's uit blik).

Als het deeg klaar is, deel je het in 4 gelijke bolletjes. Deze rol je uit tot 4 pizzabodems, en deze stop je dan 10 minuten in een voorverwarmde oven (200 °C), zodat de bodem net gaar is. Vervolgens doe je de ingrediënten erop en stop je de pizza nog een keer 10 minuten in de oven. Op deze manier blijft de bodem knapperig.

LIEVELINGSRECEPT VAN HET STOF: Wraps met romige zalm Ingrediënten: 300 g broccoli, 1 zak krulslamelange (100 g), 6 eetlepels thousand Island-dressing (fles a 450 ml), 1 blik maïskorrels (300 g), 2 blikjes roze zalm (a 213 g), 1 pakje verse roomkaas met kruiden (125 g), 1 pak wraps (260 g)

57

Bereiding: Broccoli schoonmaken, in kleine roosjes verdelen en steel in stukjes snijden.

Broccoli in bodempje water in 5 min. beetgaar koken. Salade met dressing mengen.

Maïs laten uitlekken. Zalm laten uitlekken, graatjes en vel verwijderen. In pan op laag vuur broccoli, maïs, zalm en roomkaas door en door verwarmen. Op smaak brengen met zout en peper. Wraps volgens gebruiksaanwijzing verwarmen.

Wraps met zalmmengsel vullen, oprollen en halveren. Op elk bord drie halve wraps leggen en met salade serveren.

Foliolum jaargang XX ed IV | Wims kookcontest

Bereiding: Doe de bloem in een bak, en meng hier doorheen het zakje gist, een snufje zout en suiker. Maak in het midden van de bloem een kuiltje en giet hier een grote scheut olijfolie in. Giet vervolgens lauw warm water in het kuiltje, dan kun je beginnen met kneden. Je moet er zoveel water bij doen totdat het een bol deeg wordt die niet meer plakt, als je te veel water hebt toegevoegd moet je weer wat bloem toevoegen. Kneed vervolgens 10 minuten totdat het een gladde bol is. Laat het vervolgens een half uur rijzen in de bak met een theedoek erover heen.

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:12

Pagina 58

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:14

Pagina 59

Wat denk je zelf Afgelopen week belde mijn moeder de alarmlijn. Ik nam op.

Mijn zus woont sinds kort op kamers. Voorzichtig zet ze haar eerste stappen in studentenland. Maar tegen deze crisis was, tot dit moment, geen enkele column of studentenhandboek opgewassen. Hier moest Grote Broer te hulp schieten, ingeschakeld via mijn moeder.

M'n zus vond een paar dagen geleden hagelslag in de keuken. Terwijl ze toch echt pindakaas had gegeten.

Nadere inspectie leerde dat Mus Musculus aan het werk was geweest. Gewapend met duct-tape, een groen visnetje en de strenge instructies om de doodsbange meid niet uit te lachten fietste ik naar haar studentenkamer.

De muis zou ik vangen, bedacht ik onderweg. Na een achtervolging waar Tom (die van Jerry) jaloers van zou worden, zou het een diervriendelijke lift naar buiten krijgen. Toen dacht ik aan de practica van farmacie. Ik heb nog een verslag liggen waarin ik de samentrekkende eigenschappen van Acetylcholine op een cavia-diafragma beschrijf. Het ileum van de rat heb ik ooit van buiten gekend. Is dat diervriendelijk?

Wat denk je zelf…

Digitali s P.S. Deze column moest over nanomedicijnen gaan in plaats van de muis van mijn zus. Daarom zoals altijd in columns een vaag verband tussen de twee. Kleine dingen kunnen veel invloed hebben! Zoals muizen… zoals nanomedicijnen… Als uitsmijter nog twee columns over nanomedicijnen, heel toepasselijk op nanoniveau geschreven in de punt aan het eind van deze zin.

59

Tijdens de muizenjacht moest ik denken aan onze practica. Niet alleen de keuken van mijn zus, ook het ileum van de rat kende ik ooit van buiten zoals ik net al zei. 24 april staat officieus bekend als wereldproefdierendag. Geheel terecht dat deze dag bestaat, proefdieren mogen best geëerd worden. Bijna drie kwart van alle belangrijke biomedische vooruitgangen in de periode 1901-1975 zijn te danken aan het gebruik van proefdieren (bron: Nicoll en Russel. FASEB, 1991; 5). Meer informatie is te vinden in een eerder verschenen Foliolum (mei 2005, via www.psgroningen.nl).

Foliolum jaargang XX ed IV | Column

Alle holletjes in de keuken van mijn zus plakte ik af met duct-tape, uiteraard van een knaagdier-proof merk. De muis heb ik nooit gevonden, eind goed al goed. Toch kreeg vandaag het verhaal een staartje, ik moet een muizenval neerleggen…

Editie 4.qxp

11-8-2007

14:14

Pagina 60

Foliolum@psgroningen.nl