http://www.psgroningen.nl/foliolum/februari2005

G.F.S.V. PHARMACIAE SACRUM UNIVERSITAIR CENTRUM VOOR FARMACIE

Foliolum

JAARGANG XVIII EDITIE III FEBRUARI 2005

Diagnose en Behandeling

Eiwitten als Radiofarmaca

Bezoek aan de HFR in Petten

RadioFarmaca: straling als medicijn

G.F.S.V. Pharmaciae Sacrum in samenwerking met het Universitair Centrum voor Farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen

Foliolum Jaargang XVIII Editie III Februari 2005 foliolum@fmnsedu.rug.nl

Farmacon: Radiofarmaca 12

Radiofarmacie: een prachtig werkterrein voor farmaceuten en (zieken)huisapothekers Dr. E.J.F. Franssen

14

Productie van radionucliden met de Hoge Flux Reactor in Petten Dhr. H. Bergmans

18

Bezoek aan de Hoge Flux Reactor in Petten Redactie

22

Radiofarmaca voor Positron Emissie Tomografie: bereiding en toepassing Dr. Philip H. Elsinga

26

Radiofarmacie als specialisatie binnen de ziekenhuisfarmacie Drs. Marjolijn Lub - de Hooge

32

Molecular imaging and therapy of cancer using radiolabelled peptides Drs. Marion de Jong

Redactie:

Stefan Vegter, Nadine Hofman, Anouk Rademaker, Manon Fouchier, Eveline Richert, Femke de Velde

Vul/Bindmiddel: 2 3 5 9 10 21 37 38 41 43 46 48 52

Redactioneel / Agenda Praesespraat Vakgroep belicht STOF Promovendi FNW Student Exchange Program Soccer 2 Soccer Student in Duitsland: Marije Russcher Column: Glaswerk Rondje met de BEC Verslag DIES-viering 2004 Commissiepraat De Achterkrant: Puzzels

Ab-actiaat: N. Hofman email: foliolum@fmnsedu.rug.nl

Drukkerij: W. Scholma Copyright 2005: niets mag van deze uitgave worden verveelvoudigd en/of openbaar worden gemaakt door middel van druk, microfilm,of welke andere wijze dan ook zonder toestemming van de Redactiecommissie der Foliolum.

oplage 1100 stuks

Foliolum Ed.III Februari 2005

Onbeschrijfelijk Lectori Salultem, 2005, er is weer een nieuw jaar aangebroken. Veel mensen hebben oud en nieuw gevierd zoals ze, ironisch eigenlijk, al vele jaren hebben gedaan, met een groot feest. Ikzelf kan Parijs aanraden als mooie feestlocatie.

Met de komst van een nieuw jaar wordt altijd teruggeblikt op het jaar dat voorbij ging. Voor de Foliolum commissie was het jaar erg leuk, we hebben twee mooie nummers uitgebracht, veel geleerd en veel lol gehad.

Bijna alles ging goed, hoewel het soms maar op het nippertje goed ging. Het tweede nummer, met als deadline het symposium van de Dies op 8 december, was inderdaad op tijd. 10 minuten voor het symposium begon waren de bladen binnen! Ook bleek de emailbox van het Foliolum rond oud en nieuw last te hebben van een verlate Millenium-bug. Er kwam geen enkel mailtje meer aan. Volgens de technische helpdesk was de emailbox gedeactiveerd omdat het lange tijd niet gebruikt was. Op dit moment hebben wij 151 MB aan mailtjes, dus dat leek mij vrij onmogelijk. Waar de emailbox helaas inderdaad te weinig voor was gebruikt, was voor het insturen van de prijsvraag van het vorige nummer. Alleen Hoeke Baarsma wist de goede (en de enige) oplossing in te sturen. Hoeke gefeliciteerd. We hopen dat er de volgende keer (zie blz. 52 en 53) meer inzendingen zijn. De mensen die niet hebben gereageerd, zullen wel balen, want de prijs was niet mis. Kijk maar op blz 18.

In een nieuw jaar wordt ook gespeculeerd over wat de toekomst zal brengen. Zal Nederland een prinsje of een prinsesje rijker worden, vinden de Tokkies eindelijk een huis, kun je studiepunten straks ook bij bol.com kopen? Ook bij het Foliolum hebben wij in de glazen bol gekeken, maar wat bleek, de toekomst is er nu al!

Radiofarmacie is steeds meer in opkomst. Terwijl er bij sommige mensen nog steeds weerstand bestaat tegen kernenergie, tegen radiofarmaca kan geen enkel weldenkend mens iets inbrengen. In dit nummer wordt Radiofarmacie zeer duidelijk belicht. Van de productie van radio-isotopen in de Hoge Flux Reactor in Petten (Bergmans, blz. 14) tot de bereiding van radiofarmaca in het PET centrum van ziekenhuizen (Elsinga, blz. 22), naar de toepassingen van deze radioactieve medicijnen (de Hooge, blz. 26). Een echte klapper heeft het Foliolum met het artikel over radiogelabelde eiwitten (de Jong, blz. 32). Dr. E.J.F. Franssen heeft een inleidend artikel (blz.12) geschreven, waarin hij duidelijk maakt dat Radiofarmacie een prachtig werkterrein is voor farmaceuten en (ziekenhuis)apothekers. Veel leesplezier gewenst!

22

Redactioneel

Veel dank zijn wij verschuldigd aan het bedrijf NRG, bedrijfsvoerder van de Hoge Flux Reactor in Petten.

Veel van de in dit blad gebruikte afbeeldingen zijn eigendom van dit bedrijf. Daarnaast mochten wij afbeeldingen en teksten van de website gebruiken, www.nrg-nl.com. Medewerkers Angela Blankendaal en Dick Snip waren zo aardig het artikel over het bezoek aan Petten te lezen en te corrigeren. En natuurlijk stelde NRG ons in staat een kernreactor van dichtbij te bekijken. Ook alle andere mensen die hebben meegewerkt aan dit nummer: namens de redactie van de foliolumcommissie 2004-2005 “Onbeschrijfelijk�: bedankt!

Februari 01. P.S. - Borrel & Bec onthulling 03. EJC-feest 08. LSK-lezing

Maart April 01. P.S. - Borrel 10. FAC-feest 14. Pre Bec Borrel 19. Voorjaarsdag 22. ALV 24. t/m 30 maart BEC 29. Gangfeest

05. P.S. - Borrel 09. Extra activiteit KNPSV 12. FTO-dag 19. CenE cursus 20. Ouderejaars Symposium 21. EJC-feest 26. CenE cursus 27. OPG eerstejaars excursie

Beste leden,

Foliolum Ed.III Februari 2005

Rexwinkel

Het is mij weer een waar genoegen om vanaf deze plek aan u het woord te mogen richten. Voor u ligt weer een ongetwijfeld prachtige editie van het Foliolum vol met leerzame farmaceutische nieuwtjes. Voor deze editie heeft de commissie "radiofarmaca" als thema gekozen. Een tak binnen de farmacie waar mij tot op heden nog weinig over bekend is. Ik ben dan ook zeer benieuwd welke rol de (ziekenhuis-)apotheker speelt bij de bereiding en ontwikkeling van radiofarmaca. Radiofarmaca kunnen bijvoorbeeld biologisch en farmacologisch belangrijke stoffen zijn die na radioactieve labeling worden toegediend bij de mens. De uitgezonden elektromagnetische straling wordt via detectoren gemeten en de distributie ervan in tijd en ruimte worden bepaald. Zo wordt er een volledig beeld verkregen van het functioneren van de te onderzoeken organen en kan de achterliggende oorzaak van de te onderzoeken aandoening worden bepaald. Andere voorbeelden van radiofarmaca zorgen er bijvoorbeeld voor dat klieren als de schildklier worden uitgeschakeld. Zoals gezegd ben ik zeer benieuwd hoe de ontwikkeling en bereiding van radiofarmaca geschied. Nu wil het feit dat de redactiecommissie het initiatief heeft genomen om een kijkje te nemen bij de kernreactor in Petten zodat wij dus een spreekwoordelijke kijk in de keuken kunnen nemen.

Ook wil ik u vanaf deze plek van harte uitnodigen om ook eens een kijkje te nemen in de keuken van P.S.; het P.S.-hok. Kom gerust eens langs voor een kopje koffie in de pauzes van bijvoorbeeld een zware practicumdag, dit rustpuntje op de dag zal namelijk een ongetwijfeld positieve uitwerking hebben op uw studieresultaat. Met P.S. gaat het overigens goed. Binnenkort zal de FTO-dag weer plaats vinden. Deze dag wordt in samenwerking met de studievereniging van geneeskunde georganiseerd en heeft als doel het overleg tussen de beide toekomstige beroepsgroepen te bevorderen. De dag is in het vak Farmacotherapie ingeroosterd en is dan ook met name voor de ouderejaars studenten bedoeld. Het thema dit jaar zal zijn; "indicatie op recept". Ook zal in mei de C&E cursus weer plaats vinden. Deze cursus wordt vooral door ouderejaarsstudenten als zeer nuttig ervaren en betekend voor velen de eerste aanraking met financiĂŤn. De cursus zal bestaan uit drie avonden en ik wil dan ook de studenten uit het vierde jaar en hoger die nog niet eerder aan deze cursus hebben deelgenomen, oproepen om hier aan deel te nemen.

De redactiecommissie zit al weer over de helft

Met vriendelijke groet, namens het 123e bestuur der G.F.S.V. "Pharmaciae Sacrum", Erik Rexwinkel h.t. praeses

Praesespraat 33

van haar jaar, hetzelfde geldt voor ons van het bestuur. Als het goed is staan er op dit moment vijf frisse aankomende bestuursleden te trappelen om de boel van ons over te nemen. Wij zullen dan uitgeteld eindelijk weer ons oude studentenleven, en bovenal de studie, weer op kunnen pakken.

Opdat we nog maar een mooie tweede helft van het jaar tegemoet mogen gaan, verblijf ik,

Vakgroep Farmacokinetiek en Drug Delivery, door Helma Wolters

Op het gebied van "drug targeting" wordt onderzoek gedaan naar targeting naar de lever, nier en endotheelcellen. Leverfibrose is een ziekte waarbij overmatige productie van collageen optreedt, waardoor de leverfunctie steeds meer verslechtert. Het kan ontstaan door verschillende oorzaken zoals virussen, alcoholmisbruik, genetische oorzaken of door langdurige blootstelling aan hepatotoxische stoffen. Indien het niet behandeld wordt is het dodelijk en tot op de dag van vandaag is er nog geen goede therapie. Door het targeten van antiinflammatoire middelen naar de lever kan leverfibrose mogelijk genezen worden.

Ook wordt er onderzoek gedaan naar alkalisch fosfatase als therapeutisch middel bij bacteriĂŤle infecties. Sepsis is een systemische ontsteking, die vaak ontstaat doordat lipopolysaccharide (LPS) uit de darmwand in de bloedbaan terechtkomt. Hierdoor ontstaan allerlei ontstekingsreacties in het lichaam die in veel gevallen dodelijk aflopen. Het enzym alkalisch fosfatase kan LPS defosforyleren en is daarmee een mogelijk therapeutisch middel voor deze ziekte.

Foliolum Ed.III Februari 2005

De vakgroep Farmacokinetiek en Drug Delivery is een grote en gezellige vakgroep waar onderzoek op verschillende terreinen gedaan wordt. Zo wordt er onderzoek gedaan op het gebied van "drug targeting" en het ontwikkelen van modelsystemen om metabolisme en toxiciteit van stoffen te kunnen testen. Mijn naam is Helma Wolters en dit jaar doe ik mijn bijvak bij deze vakgroep. Mijn onderzoek gaat over het mechanisme achter de upregulatie van alkalisch fosfatase.

Daarnaast wordt er onderzoek gedaan naar targeting naar endotheelcellen. Endotheelcellen spelen een rol bij een groot aantal verschillende processen, onder andere bij ontstekingsreacties. De endotheelcellen worden dan geactiveerd en trekken allerlei andere cellen aan. Bij chronische ontstekingsreacties is het systeem ontregeld en ontstaat er een vicieuze cirkel. Door naar de endotheelcellen te targeten wil men proberen deze cirkel te doorbreken. Verder spelen endotheelcellen een belangrijke rol bij angiogenese. Dit speelt een grote rol bij kanker.

Ook hierbij kan targeten naar deze cellen zinvol zijn.

Een ander deel van het onderzoek binnen de vakgroep richt zich op het ontwikkelen van modelsystemen voor het onderzoeken van het metabolisme en de toxiciteit van geneesmiddelen. Voordat een geneesmiddel op de markt gebracht kan worden, moet onderzocht worden of een geneesmiddel geen schadelijke metabolieten heeft die bijwerkingen kunnen veroorzaken. Door gebruik te maken van slices kan dit onderzocht worden. Slices kunnen van rattenweefsel gemaakt worden, maar ook van humaan weefsel. Hierdoor kan direct het effect bij de mens gemeten worden. Door het gebruik van slices kan ook het aantal proefdieren teruggedrongen worden.

Dit zijn zoal de onderzoeken die gedaan worden bij de vakgroep Farmacokinetiek en Drug Delivery.

Vakgroep belicht 55

Basiseenheid Moleculaire Farmacologie, door Dedmer Schaafsma cologie van de luchtwegen. Hierbij staat onderzoek naar de pathofysiologie van luchtwegziekten, zoals allergisch astma, centraal. Allergisch astma is een chronische luchtwegaandoening, die onder andere wordt gekenmerkt door overgevoeligheid van de luchtwegen voor luchtwegvernauwende prikkels (luchtweghyperreactiviteit). Deze hyperreactiviteit wordt voor een belangrijk deel veroorzaakt door allergische ontstekingsprocessen die de reactiviteit van de luchtweg gladde spieren voor contractiele prikkels verhogen. Daarnaast spelen bij chronische luchtwegontsteking structurele veranderingen in de luchtwegwand een rol (‘luchtwegremodelling’), waaronder een toename van de gladde spiermassa.

Onderzocht wordt ondermeer welke veranderingen in receptorfuncties, hun signaaltransductiemechanismen en hun onderlinge interactie (‘cross-talk’) er optreden bij het ontstaan van bovenstaande processen. Bovendien wordt de rol van ontstekingscellen, allergische mediatoren, stikstofmonoxide, neurotransmitters en groeifactoren onderzocht. Dit onderzoek wordt verricht in een proefdiermodel voor allergisch astma (zowel in vivo als ex vivo) en aan geïsoleerde luchtwegen en luchtwegcellen (in vitro) van zowel humane als dierlijke oorsprong.

Foliolum Ed.III Februari 2005

Het onderzoek van de basiseenheid Moleculaire Farmacologie concentreert zich voor een belangrijk deel op de receptorfarma-

In het ondrzoek wordt momenteel veel aandacht besteed aan de rol van ‘luchtwegremodelling’ en ‘Ca2+-sensitisatie’ bij de ontwikkeling van hyperreactiviteit.

Recent is door ons aangetoond dat het gedrag (fenotype) van de luchtwegspier gemoduleerd kan worden onder invloed van neurotransmitters en groeifactoren. Door een verandering in fenotype kan de functie van de luchtwegspiercel veranderen van contractiel (nadruk op luchtwegvernauwing) naar proliferatief (nadruk op toename in massa door celdeling) en synthetisch (nadruk op uitscheiden van mediatoren en extracellulaire matrixeiwitten). Over het algemeen resulteert langdurige blootstelling aan groeifactoren in de inductie van een proliferatief, en daarmee een minder contractiel, fenotype. In vitro bleek het proliferatieve proces geïnduceerd door groeifactoren aanzienlijk versterkt te worden door cholinerge agonisten en in ons proefdiermodel werd in vivo aangetoond dat de luchtwegremodelling na herhaalde allergeenexpositie aanzienlijk geremd wordt door het langwerkende anticholinergicum tiotropiumbromide. Dit betekent mogelijk een nieuwe toepassing voor anticholinergica, die tot dusver uitsluitend als bronchusverwijder gebruikt werden. Een verassende bevinding was ook dat landurige blootstelling aan de groeifactor insuline juist een hypercontractiel fenotype induceerde. Dit is mogelijk van groot belang voor de potentiële toepassing van geïnhaleerd insuline bij diabetes mellitus, omdat dit zou kunnen leiden tot (toegenomen) luchtweghyperreactiviteit.

Verhoging van de intracellulaire Ca2+ concentratie door contractiele agonisten speelt een essentiële rol in de gladde spiercontractie. Verscheidene contractiele agonisten zijn echter ook in staat om via receptorstimulatie het enzym Rho-kinase te activeren. Hierdoor wordt ook de gevoeligheid van het contactiele apparaat voor Ca2+ verhoogd (Ca2+-sensitisatie). In luchtwegen van de cavia hebben we onlangs aangetoond dat allergische sensitisatie (het ontwikkelen van allergie door inductie van specifieke IgE antilichamen) gepaard gaat met een verhoogde bijdrage van Rho-kinase aan de luchtweg gladde spiercontractie.

Bovendien bleek een specifieke Rho-kinaseremmer (Y-27632) de allergeen geïnduceerde hyperreactiviteit sterk te remmen. Dit wijst er op dat Rho-kinase wellicht een belangrijke rol speelt in de pathogenese van allergisch astma. De moleculaire mechanismen van Ca2+-sensitisatie worden verder onderzocht.

Naast bovengenoemde projecten vindt er nog meer onderzoek plaats aan de pathofysiologie en receptorfarmacologie van astma. Mocht je geïnteresseerd zijn in ons onderzoek, aarzel dan niet om eens langs te komen bij onze basiseenheid.

Vakgroep belicht 77

Vergadering - Evaluatieplatform Docent van het Jaar - Printquotum Beste Farmaceuten,

Foliolum Ed.III Februari 2005

STOF

Ook dit collegejaar zijn wij van het Studenten Overleg Farmacie weer druk voor jullie bezig geweest.

Elke eerste maandag van de maand houden wij een vergadering om 12 uur. Iedereen is hier natuurlijk van harte welkom. Voor de lokatie van deze vergadering en natuurlijk alle andere vragen kunnen jullie mailen naar ons e-mail adres: psstof@hotmail.com.

Allereerst is het STOF bezig met het realiseren van een evalutie-platform op de website van PS. Het mooie hiervan is, dat jullie terwijl een vak nog loopt, hierop kunnen reageren. Dus, zijn dictaten onduidelijk, of begrijp je niets van het college, log dan in en stuur je commentaar op. Alle inzendingen zijn anoniem, maar worden wel gecontroleerd, voordat deze zichtbaar worden gemaakt op de website van PS. Het STOF zal deze klachten vervolgens doorspelen naar de desbetreffende docent en/of commissie.

Het platform zal later dit jaar van start gaan. We houden jullie hiervan verder nog op de hoogte.

Ook zal het STOF dit jaar weer de Docent van het Jaar verkiezing organiseren. Hierbij kun je je favoriete docent nomineren. Net zoals vorig jaar zal het ook mogelijk zijn om aan te geven waarom je juist die docent wilt nomineren voor de prestigieuze docent van het jaar verkiezing. Onder iedereen die zijn of haar stem uitbrengt zal ook dit jaar weer een taart worden verloot. DUS STEM EN MAAK KANS OP EEN TAART!!!!!

Verder is het voor veel studenten nog niet duidelijk hoe het precies zit met het printquotum. Het printquotum bevindt zich momenteel nog in een pilot-fase. Het aantal printjes dat een student dus in een collegejaar toegewezen krijgt is zou 375 printjes zijn, maar dit kan nog worden veranderd. Mocht je over je printquotum heen komen dan kun je overal waar je ook kopierkaarten kunt kopen extra printjes kopen. Op dit moment is over de prijs per printje echter nog geen besluit genomen. Verder zal het zo zijn dat studenten met bijzondere nevenfuncties (bijvoorbeeld commissieleden) extra printjes kunnen aanvragen bij bureau onderwijs. Let wel op: dit geldt echter vooralsnog alleen voor commissieleden van de Faculteit, niet voor commissieleden van "Pharmaciae Sacrum".

Heb je verder nog vragen, mail dan naar het STOF. Wij zijn er voor jullie.

Groeten, Theo Hartwig Jan Dekker STudenten Overleg Farmacie

STOF 99

Foliolum Ed.III Februari 2005

Promovendi FWN A.Stuurman-Bieze -Apothekers verbeteren het medicijngebruik van astma en COPD patiënten Apothekers zijn bij uitstek de professionals in de gezondheidszorg die hun patiënten kunnen helpen met hun chronisch geneesmiddelengebruik. Ada Stuurman toonde bij astma en COPD patiënten aan dat een persoonlijke en op de individuele situatie van de cliënt aangepaste 'bemoeienis' van de apotheker - in de vorm van voorlichting en advies over het medicijngebruik- zeer zinvol is. Deze patiënten weten te weinig over hun medicatie, over het gebruik van de voorgeschreven geneesmiddelen en zijn, ondanks een ingestelde behandeling, niet altijd voldoende klachtenvrij.

De zogenaamde geïndividualiseerde farmaceutische patiëntenzorg door openbare apotheken, die Stuurman ontwikkelde en uittestte, verbeterde de farmacotherapie van de patiënten. Uiteraard was hier tevens adviserend overleg van de apotheker met de arts aan vooraf geegaan. Apothekers namen waar dat patiënten dankzij hun bemoeienis meer kennis hadden over hun geneesmiddelen, hun geneesmiddelen beter gebruikten en minder bijwerkingen ondervonden. De patiënten bevestigden dit resultaat en meldden minder klachten te ondervinden door hun ziekte. Patiënten en apothekers waren tevreden over de nieuwe werkwijze.

Ada Stuurman (Veendam, 1950) studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen. Haar promotieonderzoek deed zij er bij de afdeling Sociale farmacie, farmaco-epidemiologie en farmacotherapie in samenwerking met het Quality Institute for Pharmaceutical Care te Kampen. Een deel van het onderzoek werd gefinancierd door GlaxoSmithKline. Zij is openbaar apotheker in Emmeloord.

10 10

Promovendi

Datum en tijd vrijdag 17 december 2004, 14.45 uur Promovendus mw. A.G. Stuurman-Bieze, tel. (0527)61 56 82, fax (0527)61 28 28 (werk) Proefschrift Interventions in the principle of pulmonary medication profiles. A strategy in pharmaceutical care Promotor mw.prof.dr. L.T.W. de Jong-van den Berg Faculteit wiskunde en natuurwetenschappen Plaats Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen

R. Dorenbos - Disulfidebruggen nog hinderpaal bij bacteriële medicijnproductie Medicijnproductie is kostbaar. Alternatieven, zoals productie met behulp van de bacterie Bacillus subtilis, worden daarom verwelkomd. Deze bacterie is in staat grote hoeveelheden eiwitten naar zijn groeimedium uit te scheiden. Medicinale eiwitten die tot expressie worden gebracht in dit organisme, kunnen op relatief eenvoudige wijze worden geïsoleerd.

Veel farmaceutisch interessante eiwitten bevatten zogenaamde disulfidebruggen die essentieel zijn voor hun

Hij toont aan dat verschillende B. subtilis enzymen, zogenaamde thiol-disulfide oxidoreductases, betrokken zijn bij dit proces. Soortgelijke enzymen worden ook in verband gebracht met bepaalde ziektebeelden. Voor B. subtilis zijn ze ondermeer van belang voor verdediging tegen andere bacteriën, opname van DNA uit de omgeving, het bestrijden van bepaalde stress-factoren en voor 'zwermgedrag'. Daarnaast verslechtert in B. subtilis de productie van een eiwit met disulfidebruggen uit een ander organisme, bij het ontbreken van bepaalde thioldisulfide oxidoreductases.

Foliolum Ed.III Februari 2005

stabiliteit en functie. Vorming van deze disulfidebruggen is echter vaak een probleem bij de productie. Ronald Dorenbos verkreeg met zijn onderzoek een beter inzicht in de manier waarop disulfidebruggen in B. subtilis worden gevormd en welke enzymen hierbij betrokken zijn.

Verder toont Dorenbos voor het eerst in een bacterie aan dat naast de geijkte groep enzymen ook een andere groep, met een afwijkend reactief centrum, betrokken is bij disulfidebrugvorming.

De nieuwe inzichten in de werking van de bacteriële enzymen zullen leiden tot een beter begrip van deze enzymen in hogere organismen en hun rol bij bepaalde aandoeningen.

Ronald Dorenbos (Winschoten, 1972) studeerde biologie aan de Rijksuniversiteit Groningen. Zijn promotieonderzoek deed hij bij de vakgroep Farmaceutische biologie (www.farmbio.nl), binnen de onderzoekschool GUIDE (Groningen University Insitute for Drug Exploration). Het maakt deel uit van het internationale BaCell project (www.ncl.ac.uk/bacell). Het onderzoek werd gefinancierd door de Commissie van de Europese Unie projecten . Inmiddels werkt Dorenbos als postdoctoral fellow bij de vakgroep Neurobiologie aan Harvard Medical School in Boston, VS, aan onderzoek dat zich richt op de karakterisatie van specifieke cellen in de retina.

Datum en tijd Promovendus Proefschrift Promotor Faculteit Plaats

dinsdag 21 december 2004, 13.15 uur R. Dorenbos, tel. 001 617 432 02 25, e-mail: ronald_dorenbos@hms.harvard.edu (werk) Thiol-disulfide oxidoreductases in Bacillus subtilis prof.dr. W.J. Quax wiskunde en natuurwetenschappen Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen

E. Vermeulen - Serotonine-receptor De serotonine-receptor 5-HT7 komt voor in bepaalde delen van de hersenen van de mens en is waarschijnlijk betrokken bij aandoeningen als migraine, depressiviteit en slaapstoornissen. In het proefschrift van Erik Vermeulen wordt het werkingsmechanisme van deze receptor onderzocht.

Vermeulen synthetiseerde chemische stoffen die de receptor activeren of juist blokkeren en bestudeerde de verschillen in stuctuur van deze stoffen. Het onderzoek levert een bijdrage aan het verder in kaart brengen van de biologische functie van de 5-HT7 receptor en de ontwikkeling van medicijnen voor de genoemde aandoeningen.

Erik Vermeulen (Groningen, 1972) studeerde scheikunde in Groningen. Het onderzoek werd uitgevoerd bij de werkgroep Farmacochemie aan de RUG. Vermeulen werkt bij Axon Biochemicals in Groningen. vrijdag 14 januari 2005, 16.15 uur Characterization of the 5-HT7 receptor. Synthesis and molecular modeling of the receptor prof.dr. H.V. Wikström wiskunde en natuurwetenschappen Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen E.S. Vermeulen, tel. (050)311 80 07, fax (050)360 03 90, e-mail: e.s.vermeulen@axonbc.nl

11 Promovendi 11

Datum en tijd Proefschrift Promotor Faculteit Plaats Informatie

Foliolum Ed.III Februari 2005

Radiofarmacie:

een prachtig werkterrein voor farmaceuten en (zieken)huisapothekers Dr. E.J.F. Franssen, Pharm D, PhD

Gevestigd ziekenhuisapotheker (tevens radiofarmaceut en klinisch farmacoloog) en opleider voor de ziekenhuisfarmacie, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, Afdeling apotheek en klinische farmacie, postbus 95500, 1090 HM Amsterdam. E-mail: mailto:e.j.f.franssen@olvg.nl.

Technetium-99m is het meest gebruikte radionucliInleiding In december van het afgelopen jaar heeft de redactie van het foliolum gevraagd of ik wilde meewerken aan het themanummer "radiofarmacie" en dit nummer voor u wil inleiden. Dat wil ik graag doen.

Als ziekenhuisapotheker ben ik nauw betrokken geweest bij de ontwikkeling en (pre)klinische evaluatie van radiofarmaca voor positron emissie tomografie (PET) en radioimmunotherapeutica eerst in het Academisch Ziekenhuis Groningen (1991-1998) en later in het VU medisch centrum in Amsterdam (1998-2004). Mijn huidige werkplek is het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis in Amsterdam. Ik begeleid ook vanuit deze werkplek onderzoek aan radiofarmaca, geef radiofarmacieonderwijs en ik ben voorzitter van de commissie radiofarmacie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA)

12 12

Dr. E.J.F. Franssen

Radiofarmaca en klinische toepassingen Radiofarmaca zijn radioactief gemerkte geneesmiddelen voor diagnostisch onderzoek en in toenemende mate ook voor therapeutische toepassingen.

In ziekenhuizen worden radiofarmaca gebruikt in nucleair geneeskundig onderzoek. De cardiologie en oncologie zijn de voornaamste klinische gebieden waarin radiofarmaca diagnostisch gebruikt worden. Zo worden radiofarmaca in de oncologie toegepast om de lokalisatie en stadiering (plaats en mate van uitzaaiing) van tumoren te bepalen. In de cardiologie worden radiofarmaca toegepast om de doorbloeding en de vitaliteit van de hartspier vast te stellen (1,2,3).

de in radiofarmaca. Tc-99m is het vervalproduct van molybdeen-99. Een goede beschikbaarheid van het moedernuclide molybdeen-99 is essentieel voor biomedische toepassingen van het technetium-99m.

In Petten is een hoge flux reactor, waar molybdeen99 opgewerkt wordt (artikel Bergmans). Dit molybdeen wordt als grondstof in de Tc-99m generatoren verwerkt. In ziekenhuizen wordt het technetium in de vorm van pertechnetaat geĂŤlueerd. Pertechnetaat dient als radioactieve grondstof voor de verschillende Tc-radiofarmaca (zie artikel van de Hooge).

Op het gebied van de neurowetenschappen wordt steeds meer voortgang geboekt door de sterke opkomst van "molecular imaging".

Molecular imaging middels PET-scans biedt de mogelijkheid biochemische en farmacologische processen in het menselijk lichaam in beeld te brengen. Zo kan met licht radioactief gemerkt glucose de glucoseconsumptie in tumoren en weefsels bepaald worden. Op deze wijze kunnen tumoren opgespoord worden (groepen cellen met een verhoogd glucose gebruik) (zie [4] en artikel Elsinga).

Ook kunnen met koolstof-11 en fluor-18 gemerkte geneesmiddelen farmacodynamische en farmacokinetische processen bestudeerd worden. Receptoren van geneesmiddelen kunnen in de hersenen in beeld worden gebracht. Met 11C-flumazenil kunnen de benzodiazepinenreceptoren in beeld worden gebracht (5). Ook is het mogelijk de receptorbezetting van geneesmiddelen, zoals anti-Parkinson middelen en benzodiazepinen te bepalen.

Geneesmiddeltransport over de bloed-hersen-barrière kan met de PET-scan en radiofarmaca in beeld worden gebracht [6]. Dr. Elsinga en Dr. De Jong

Radiofarmaca kunnen ook voor therapeutische toepassingen worden gebruikt. Het betreft voornamelijk toepassingen in de oncologie. Het meest bekend is de toepassing van het jodium-isotoop I131 in de vorm van radioactief natriumjodide. Aan patiĂŤnten met hyperthyreoidie (verhoogde werking van de schildklier) en schildklierkanker kan het radioactieve jodium in de vorm van capsules worden toegediend. Als aanvulling op en als alternatief voor externe radiotherapie bij pijn door uitzaaiingen van tumoren in botten kan gebruik gemaakt worden van strontium-89 injecties, in de vorm van het strontiumchloride zout.

Nieuwe radiofarmaca zijn peptiden en monoklonale antilichamen voorzien van de radionucliden jodium-131, yttrium-90 en rhenium-186 (zie ook artikel de Jong). Deze bèta-emitterende radionucliden kunnen mits ze gericht in of op de tumor worden afgeleverd voor interne bestraling van de tumor zorgen.

In het artikel van de Jong wordt de ontwikkeling geschetst van een yttrium-90 gelabeld peptide dat gericht is op de somatostatine receptor die in endocriene tumoren voorkomt. Eind 2004 is het eerste radioimmunotherapeuticum als geneesmiddel geregistreerd. Het betreft een anti-CD20 immunoglobuline, gelabeld met yttrium-90 en is geregistreerd voor de behandeling van therapieresistente vormen van non-Hogkin lymfoom.

De apotheker en de radiofarmacie In de farmaciestudie komt radiofarmacie nauwe-

over radiofarmaca te maken krijgen, omdat radiofarmaca uitsluitend in de (poli)kliniek gebruikt worden. Ziekenhuisapothekers krijgen wel met radiofarmaca te maken en krijgen radiofarmacieonderwijs in hun opleiding. Ziekenhuisapothekers die verantwoordelijk zijn voor de bereiding en het voor toediening gereedmaken van radiofarmaca zullen tevens over een niveau 3 deskundigheid op stralingsveiligheid moeten beschikken.

Conclusie: 1) 2)

3)

Radiofarmaca worden klinisch diagnostisch en therapeutisch gebruikt.

Molecular imaging kan farmacologische processen, zoals receptorbinding van geneesmiddelen en geneesmiddeltransport letterlijk in beeld brengen.

De radiofarmacie is een boeiend werkter rein voor farmaceuten en apothekers.

Literatuur: 1)

2) 3)

4)

5)

6)

Aanbevelingen Nucleaire Geneeskunde.

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde. Eburon, 2000.

Leerboek Nucleaire Geneeskunde. Elsevier gezondheidszorg, Maarssen 2003.

Essenberg M, Luurtsema G, Lammertsma AA, Franssen EJF. Een spoortje water.

Pharm Weekblad 139, 400-405, 2004.

EJF Franssen, AJ Wilhelm, EFI Comans en AA Lammertsma. [18F]fludeoxyglucose geschikt voor meting van regionale glucos econsumptie in weefsel en tumoren. Pharm Weekblad 2000: 135:1704-1710.

YP Dijstelbloem, H Verschoor, AD Windhorst, G Luurtsema, AA Lammertsma en EJF Franssen. [11C]flumazenil-PET. De benzodiazepine receptor in beeld. Pharm Weekblad 138, 416-422, 2003.

G, de Lange ECM, Lammertsma AA en Franssen EJF. Transport across the bloodbrain-barrier. Stereoselectivity and PET-tra cers. Mol Imaging Biol 6, 306-18, 2004.

.

Websites: http://www.crump.ucla.edu/ http://interactive.snm.org/index.cfm?pageid=10&rpid=19 77

http://www.ukrg.org.uk/ http://www.snidd.org/ http://www.nucleaire.nl/

13 Dr. E.J.F. Franssen 13

lijks aan de orde. Wel is het mogelijk een onderzoeksproject in deze richting te doen of na de studie een promotie-onderzoek in een centrum met expertise. Het aardige van de ontwikkeling van radiofarmaca als nieuwe geneesmiddelen is dat het ontwikkeltraject van chemische synthese tot toepassing in de mens relatief kort is. Verder worden radiochemische syntheses en evaluatieonderzoeken in verschillende academische centra en ziekenhuizen in Nederland gedaan. Voor farmaceuten en apothekers, met een belangstelling voor chemie, farmacologie en klinische toepassingen kan dat zeer aantrekkelijk zijn.

Openbare apothekers zullen niet veel met vragen

Foliolum Ed.III Februari 2005

geven in hun artikelen over PET radiofarmaca, respectievelijk radioactief gelabelde peptiden een aantal verdere voorbeelden.

Foliolum Ed.III Februari 2005

Productie

van radionucliden met de Hoge Flux Reactor in Petten, Nederland Dhr. H. Bergmans, NRG

Synthetische medicijnen worden in een lab gesynthetiseerd, biologische medicijnen worden uit planten- of bacteriekweken geëxtraheerd. De basis van een radiofarmacon wordt in een kernreactor geproduceerd. NRG (Nuclear Research & consultancy Group), exploitant van de Hoge Flux Reactor, is Europees marktleider op dit gebied.

Directeur H. Bergmans legt uit hoe de productie gebeurt en geeft de verschillen tussen productie in een ‘gewone’ cyclotron en de reactor van NRG. 1.1 Inleiding Radioactiviteit speelt in onze samenleving een grote rol. Niet iedereen is zich hiervan bewust. Het woord radioactiviteit blijft vooralsnog negatieve associaties oproepen. Sommige toepassingen zoals kernenergie zijn omstreden, andere zoals de Röntgen foto bij de tandarts wordt als vanzelfsprekend beschouwd en van weer andere zoals de doorstraling van specerijen heeft men geen weet of men is het zich niet bewust. Medische toepassingen van radionucliden zijn het minst omstreden en hebben met de verbeterde productie - en dataverwerkingsmethoden de laatste decennia een grote vlucht genomen. De Hoge Flux reactor in Petten heeft daarbij een belangrijke rol gespeeld en is momenteel een van de belangrijkste wereldproducenten van radionucliden.

1.2 Radionucliden of radioisotopen?

Materie is opgebouwd uit atomen. Vele hebben meerdere verschijningsvormen, zogeheten isotopen, die weliswaar chemisch gezien gelijk zijn maar in samenstelling van de atoomkern en in natuurkundige eigenschappen verschillen.

14 14

NRG Petten

Volgens het klassieke Bohr model is een atoom opgebouwd uit een positief geladen kern, bestaande uit protonen en neutronen met daar omheen schillen met elektronen. Het aantal protonen wordt aangegeven door het atoomnummer Z en de som van het aantal protonen en neutronen door het massagetal A. Een configuratie aangegeven door A en Z noemt men in zijn algemeenheid een nuclide. Het aantal protonen in de kern bepaald met welk element men van doen heeft. Voor een bepaald element kan het aantal neutronen echter verschillen.

Die variaties aan neutronen leveren de verschillende isotopen van dat element.

In de natuur komen ongeveer 1700 nucliden voor (aangegeven op een nuclidenkaart) en 90 elementen (aangegeven in het periodiek systeem). Men kent ongeveer 250 stabiele nucliden en dat betekent dat er meerdere stabiele isotopen van een element zijn.

Het merendeel van de nucliden is dus instabiel. Het transformeren van een instabiele kern naar een stabiele kern wordt aangeduid met radioactief verval.

De diverse vormen van radioactief verval worden aangeven met alfa, bèta en gamma straling. De "mate van radioactief zijn" wordt aangeduid met het begrip activiteit. De tijd die nodig is om de activiteit met de helft te doen afnemen (en dus ook om het aantal instabiele nucliden te halveren) wordt aangeduid met halveringstijd.

De eerste medische toepassing van radionucliden wordt toegeschreven aan Henri Danlos en Eugene Bloch. Rond 1900 probeerden zij met het instabiele element Radium tuberculose in de huid te behandelen. Vervolgens duurde het 40 jaar voordat de Rockefeller Foundation het eerste speciaal op de productie van radionucliden gerichte cyclotron bij de Washington University in St.Louis in de VS openstelde. Twee decennia later kwamen ook testreactoren voor de productie van radionucliden beschikbaar. De geproduceerde hoeveelheden waren echter nog beperkt. Een sterke toename vond plaats nadat meetinstrumenten, productie technieken en datacollectie en -verwerkingssystemen zover waren ontwikkeld dat grootschalige toepassing in ziekenhuizen haalbaar werd.

1.3 Cyclotron of reactor?

Productie van kunstmatige radionucliden vindt

In een cyclotron worden geladen deeltjes door het magneetveld van twee boven en onder geplaatste elektromagneten binnen twee zogenaamde holle D's versneld. De snelheid van de deeltjes kan oplopen tot ruim een kwart van de lichtsnelheid. Door deze deeltjes te laten botsen op een trefplaatje (ook target genoemd) wordt een nucleaire reactie teweeggebracht en ontstaan er radionucliden. Energie inhoud in MeV van het geladen deeltje en het target materiaal zijn bepalend voor welk radionuclide wordt gevormd. Een voorbeeld is de beschieting van verrijkt 124 Xe met protonen.

Tabel 1: Productie van isotopen in de Hoge Flux Reactor en hun toepassingen

Halfwaardetijd 2,75 dagen / 0,25 dagen 8,04 dagen 5,25 dagen 50,5 dagen 73,8 dagen

Samarium-153

1,95 dagen

Rhenium-186 Jodium-125 Yttrium-90 Erbium-169 Lutetium-177 Holmium-166

3,78 dagen 60,1 dagen 2,67 dagen 9,4 dagen 6,71 dagen 1,12 dagen

Radionucliden met een neutron overschot worden verkregen door neutronen bestraling in een kernreactor. De gebruikelijke neutronen flux voor de productie bedraagt tussen de 10^14 en 10^15 neutronen per cm2 per sec. De warmte die wordt geproduceerd bedraagt 0,4 tot 40 watts per gram bestraald materiaal. Deze warmte moet omwille van het in tact blijven van het bestralingsobject en de verpakking worden afgevoerd. De integriteit, dus het waarborgen dat radioactieve stoffen ingesloten blijven is een uiterst belangrijk veiligheidsaspect dat bij deze productievorm een prominente rol speelt. De constructie van de diverse bestralingsinrichtingen zijn daarop ontworpen en zijn voorzien van minimaal dubbele veiligheidssystemen, zoals o.a. dubbele insluitingen meerdere thermokoppels en flowmeters. De specificatie van het uitgangsmateriaal, het bepalen van de bestralingscondities en de controle daarop zijn activiteiten die veel vergen van het reactorbedrijf.

Toepassing Bij/voor Stellen van diagnoses Kanker/Long- hersen- hart- schildklier- en nierfunctie/Infecties/Botziekten Behandeling/therapie Schildklieraandoeningen Stellen van diagnoses Longfunctie Pijnbestrijding Uitzaaiingen in de botten Behandeling/therapie Kanker: baarmoeder/longen/nek/mond/tong Preventieve therapie na dotteroperatie hartslagaderen Pijnbestrijding Uitzaaiingen in de botten. Tevens in ontwikkeling voor nieuwe behandelingen Pijnbestrijding Uitzaaiingen in de botten Behandeling/therapie Kanker: prostaat/ogen Pijnbestrijding Arthritis Pijnbestrijding Arthritis Behandeling/therapie Bepaalde soorten kanker Behandeling/therapie In ontwikkeling: lever- en bloedkanker en andere nieuwe behandelingen

15 NRG Petten 15

Isotoop Molybdeen-99/ Technetium-9m Jodium-131 Xenon-133 Strontium-89 Iridium-192

(zoals operationeel voor de verrijking van uranium door de firma Urenco in Almelo) kunnen de stabiele isotopen van een element worden gescheiden, zodat men een enkel isotoop bijna exclusief kan isoleren. Met een dergelijk hoogverrijkt stabiel isotoop kan men in theorie door beschieting met protonen en de benodigde scheikunde zogenaamde "carrier free" radionucliden produceren. In de praktijk lukt dit zelden helemaal, maar men kan een eind komen. Door protonen beschieting kan bijvoorbeeld verrijkte 124 Xe omgezet in de radionucliden 123 Cs en 123 Xe. Beiden vervallen in ruim 2 uur naar 123 I hetgeen gebruikt wordt voor diagnostiek.

Foliolum Ed.III Februari 2005

plaats door de interactie van atoomkernen met neutronen of met geladen deeltjes zoals protonen, deuterium, alfadeeltjes etc. In het algemeen kan worden gesteld dat radionucliden die een neutron deficit hebben in deeltjesversnellers worden geproduceerd. In de cyclotrons worden veelal kort levende radionucliden geproduceerd. De toename van het radionuclide gebruik heeft geleid tot een toename van kleine op productie gerichte cyclotrons. Zeker de recente Positron Emissie Tomografie ( PET ) ontwikkelingen hebben de productie en afzet van kortlevende radionucliden zoals 18 F sterk bevorderd.

Met behulp van bijvoorbeeld ultra centrifuges

Foliolum Ed.III Februari 2005

Het handhaven van een uitgebreid veiligheids - en kwaliteitssysteem is ook gericht op het waarborgen van de kwaliteit van het eindproduct. Het geproduceerde radionuclide moet als eindproduct voldoen aan hoge medische G(ood) M(anufacturing) P(rocedures) eisen.

De specifieke activiteit S is voor zowel de uiteindelijke behandeling als voor het te volgen productieproces zeer bepalend. S wordt gegeven in Becquerels (Bq) per gram target en is afhankelijk van de neutronen flux, de vangst doorsnede (maat voor de neutron interactie gevoeligheid) van het target materiaal in barns, de halveringstijd van het target materiaal en de totale bestralingsduur. S bereikt in de tijd en bij een gegeven neutronenflux een asymptotisch maximum (direct na vorming van het radionuclide start het verval). Men streeft ernaar de productie uit te voeren bij een zo hoog mogelijke (warmte productie) flux en een bestralingstijd variĂŤrend van 1 tot 3 halveringstijden (effectieve benutting van reactorcapaciteit). In de praktijk zijn deze condities zelden haalbaar.

16 16

NRG Petten

Ook bij deze productiemethode is de chemische zuiverheid van het targetmateriaal een belangrijke parameter. Verontreinigingen worden ook bestraald en vormen ongewenste radionucliden. Vaak is het noodzakelijk het product na bestraling chemisch te behandelen. Deze radiochemische activiteiten dienen in een beschermende omgeving te worden uitgevoerd. In Petten beschikt men over een goede nucleaire infrastructuur (lood en beton cellen) om

Figuur 1: Het betoncellenfront van HCL. Hier worden bestraalde radionucliden uitgepakt en proces- of doorzendingsgereed gemaakt.

deze nabehandelingen veilig uit te voeren. Om deze behandelingen te beperken wordt ook bij deze methode zoveel mogelijk gebruik gemaakt van verrijkte stabiele isotopen. Een goed voorbeeld is wederom verrijkt 124 Xe dat door een neutronvangst 125 Xe vormt en dit radionuclide vervalt vervolgens met een halveringstijd van 18 uur naar 125 I. Dit radionuclide wordt in de vorm van een klein bronnetje (brachytherapie) gebruikt voor de behandeling van prostaat kanker.

De keuze voor het gebruik van een cyclotron of een kernreactor voor een productie van een bepaald radionuclide is sterk afhankelijk van de technische mogelijkheden (magneetveld, flux) en van de fysische eigenschappen (o.a. de vangstdoorsnede van het uitgangsmateriaal).

1.4 De prominente rol van de HFR Ruim 80% van het totale wereldgebruik van radiofarmaca wordt afgedekt door de MolybdeenTechnetium generator. Een generator voorziet het ziekenhuis van kortlevende radionucliden zoals 99m Tc. Het bestaat uit een in een met lood afgeschermde transportcontainer geplaatste kolom met een lang levend moeder-radionuclide. Door spoelen (melken) van de generator (koe) met bijvoorbeeld een fysiologische zoutoplossing kan de kortlevende dochter nuclide worden verkregen. Het 99Mo heeft een halveringstijd van 66 uur en vervalt in 99m Tc. 99m Tc vervalt in 6 uur naar 99 Tc. 99 Tc vervalt uiteindelijk in 211300 jaar in stabiel 99 Ru.

Figuur 2: De gebruikte Technetium-koeien komen weer terug naar Petten, waar zij worden gereinigd en opnieuw gebruikt.

De wekelijkse wereldvraag van ruim 370 TBq ver-

De toepassing van 99m Tc is hoofdzakelijk in de diagnostiek. Naast bovengenoemde voorbeelden worden zowel in de cyclotrons als reactoren een breed scala van radionucliden geproduceerd voor zowel diagnostiek, therapie als palliatief. Zoals blijkt uit de productieketen is transport een zeer belangrijke activiteit. Door het radioactieve verval betekent transport helaas ook product verlies.

Nederland speelt in dit vakgebied een prominente rol. Voor alle facetten onderscheiden zich Nederlandse wereldspelers te starten bij de fabricage van verrijkt target materiaal tot en met het veilig opbergen van het radioactieve afval.

Foliolum Ed.III Februari 2005

eist een grote, effectieve en betrouwbare productie.

De HFR heeft een hoge beschikbaarheid, een groot bestralingsvolume en een hoge neutronenflux.

NRG voorziet in 30% van de behoefte aan zgn. fission Molybdeen. Men kan 99 Mo produceren door verrijkt 98 Mo te bestralen. Echter de lage vangstdoorsnede (0,13 barn) levert een te geringe specifieke activiteit. Een betere en efficiĂŤntere route is het bestralen van verrijkt 235 U. Door bestralen worden er een groot scala radionucliden (splijtingsproducten) gevormd. Een van de splijtingsproducten is het radionuclide 99 Mo. Wel moet er scheiding van 99 Mo van de overige radionucliden plaatsvinden. In samenwerking met Tyco/Mallinckrodt is in Petten een Molybdeen extractie faciliteit gebouwd. Twee loodcellen lijnen staan borg voor de wekelijks productie van 99 Mo. Vervolgens worden generatoren gefabriceerd en kan de distributie naar de ziekenhuizen plaatsvinden. De standtijd van een Mo-Tc generator is door het verval beperkt tot ongeveer twee weken.

Gebruikte generatoren worden terug in Petten door NRG gerecycled. Al het afval dat ontstaat bij dit proces wordt afgevoerd naar de Centrale Organisatie Voor Radioactief Afval, COVRA.

Diagram 1: Dit diagram geeft de radionucliden productieketen aan plus voorbeelden van Nederlandse bedrijven en/of instellingen die de bepaalde stap in die keten voor hun rekening nemen of kunnen nemen. Nederland speelt in dit vakgebied een vooraanstaande rol en kan deze positie in de toekomst verder kan gaan uitbouwen.

17 NRG Petten 17

Foliolum Ed.III Februari 2005

Bezoek

aan de Hoge Flux Reactor te Petten

Stefan Vegter, gecorrigeerd door Angela Blankendaal en Dick Vonk, NRG Op de prijsvraag in het decembernummer over ‘Polyfarmacie’ hadden wij postzakken met inzendingen verwacht. Helaas, slecht één persoon wist de weg naar het Foliolum te vinden. Hoeke Baarsma gefeliciteerd! Er waren echter veel meer prijswinnaars mogelijk. Na enige telefoontjes behoorden ook Anne Marie Trip, Peter de Boer, Tanja ter Brake, Alexander Hamilton, Marie-Claire Plaisier en Wâtse Hiddema tot de gelukkigen.

Na een screening van onze paspoortgegevens vertrokken 15 januari wij dan ook 12 farmaceuten (Nadine was helaas ziek) naar het pittoreske Petten…

Bezoek aan de Hoge Flux Reactor Na een gezellige vier uur treinen en bussen zette de galante buschauffeur ons af bij de hoofdingang van het bedrijventerrein Petten (ook wel Medical Valley genoemd). De beveiliging daar, eerst wel een beetje verbaasd dat een bus op hun mooie hek af kwam rijden, wees ons er echter fijntjes op dat de ingang van NRG (Nuclear Research and Consulancy group - bedrijfsvoerder van onder meer de HFR) een paar duinpannen verderop lag. Een stevige wandeling later kwamen we aan bij een nog groter hek, dit moest het zijn. De beveiliging controleerde opnieuw alle paspoortgegevens, wat niet geheel vlekkeloos verliep. Peter had namelijk 2 cijfers van zijn kaartnummer verwisseld en Anne Marie stond helemaal niet op de lijst. De problemen werden gelukkig opgelost door de Plant Security Manager. Het hek schoof langzaam open en we betraden het terrein van een van de drie operatieve kernreactoren die Nederland rijk is.

18 18

Bezoek HFR

Na ontvangst met koffie en thee werd de rondleiding geopend door de heer Snip en de heer Vonk. Met een diapresentatie werd de geschiedenis van de HFR, de onderzoeks- productieprogramma's en een stoomcursus kwantummechanica uit de doeken gedaan.

De Hoge Flux Reactor In de jaren 50 begon Nederland het belang van nucleaire ontwikkelingen in te zien. De Hoge Flux reactor werd gebouwd met als doel onderzoek te verrichten aan materialen die in kerncentrales worden toegepast. De bouw startte in 1958, in 1961 is de centrale voor het eerst

'kritisch' geworden. Inmiddels wordt de HFR steeds meer gebruikt voor medische doeleinden.

Stoomcursus kwantummechanica Atomen zijn opgebouwd uit protonen, neutronen en elektronen. Het aantal protonen en elektronen bepaald de chemische eigenschappen van het atoom, bijvoorbeeld (26 protonen en elektronen) of (uranium, 92 protonen en elektronen). Het aantal neutronen is bepalend voor de soort isotoop van dit atoom, bijvoorbeeld (238-92 = 146 neutronen) en (143 neutronen). Zie figuur 1. Sommige isotopen zijn stabiel, andere vervallen vroeg of laat naar andere isotopen. Het verval gaat gepaard met straling (a, ß en g). Indien een isotoop wordt blootgesteld aan neutronen, dan kunnen zwaardere isotopen zoals bijv. splijten in diverse radionucliden.

Bij het uiteenvallen komen één of meer nieuwe neutronen vrij, die kunnen weer een splijting in een isotoop veroorzaken. Zie figuur 2. Wanneer er bij de reacties evenveel neutronen worden verbruikt als dat er vrijkomen, wordt de kettingreactie in stand gehouden: de reactie is 'kritisch'.

Figuur 1: Atoom (volgens het Bohr model) Figuur 2: Kernreactie (U-235 beschieten met een neutron geeft fission products en neutronen.

Foliolum Ed.III Februari 2005

Figuur 3: De controlekamer

Figuur 4: Inkijk in de reactorhal. Te zien zijn het reactorbassin en de drie bordessen.

Dit evenwicht wordt o.a. bewerkstelligd door de regelstaven die afhankelijk van hun positie meer of minder neutronen kunnen wegvangen. In de HFR wordt gebruikt om de kettingreactie op gang te houden. In het vat kunnen buizen worden geplaatst met te bestralen materiaal, de zogenaamde experimenten. Ook zijn er horizontale gas gevulde leidingen tegen het reactorvat geplaatst die neutronen bundels naar de begane grond in de reactorhal leiden. Deze bundels worden bijvoorbeeld gebruikt voor materiaal onderzoek en analyse van bloedmonsters.

Nederland, in Borssele, heeft een vermogen van 483 MW electrisch (1MWe is ongeveer 2.5 MWth, dus Borssele is 25xPetten). Het reactorvat is van aluminium gemaakt, waardoor het vat ook geen hoge drukken kan hebben die nodig zouden zijn om energie op te wekken. Het grote voordeel van aluminium is dat het na activering, weer snel vervalt naar niet-radioactief materiaal, andere materialen blijven langer actief. Aluminium is dus ideaal voor het verwijderen en plaatsen van nieuwe experimenten en producten. Het reactorvat wordt indirect met water uit het Noordhollands kanaal gekoeld, dit wordt afgevoerd in de Noordzee.

Het is belangrijk om de kettingreactie te regelen.

Een voorbeeld van een niet gecontroleerde kettingreactie is namelijk een atoombom. Het overschot aan neutronen wordt in de HFR geabsorbeerd met Cadmium regelstaven. Deze staven kunnen het reactorvat in- en uitgeschoven worden. Het aantal vrijkomende neutronen is bij de HFR 10 maal groter dan bij een kerncentrale. Straling die in een kerncentrale vrijkomt heeft effect op materiaal, zodoende kan bij de HFR materiaal van een kerncentrale getest worden. De hoge neutronen intensiteit heeft ook als voordeel dat er relatief snel radio-isotopen geproduceerd kunnen worden.

misch. Hier kan helaas geen stroom mee geproduceerd worden, omdat het koelwater slechts een eindtemperatuur van rond de 60°C krijgt. Dit is te uiteraard te weinig om stoomgeneratoren aan te drijven. Ter vergelijking: de enige kerncentrale van

kamer. Zie figuur 3. Deze ruimte zag eruit zoals in veel films te zien is, meer knoppen dan een kerkorgel en meer schermen dan een televisiewinkel. Er zijn altijd minstens twee operators in de regelkamer aanwezig en minimaal 5 operaters per shift. Op het moment was net een nieuw experiment in gang gezet, op beeldschermen was te zien dat medewerkers bij het reactorvat bezig waren. Ter demonstratie lieten de operators 5 cadmium stelstaven bewegen, te zien was dat 6de staaf (de automatische piloot) het vermogen op 45 MW hield. Hierna werd de groep in tweeĂŤn gedeeld en werden de witte labjassen aangetrokken. De reactorhal van de HFR moet betreden worden via een luchtsluis, omdat in de reactor een lichte onderdruk heerst (precies andersom dan in een steriel lab bij Farmacie) om te voorkomen dat deeltjes naar buiten waaien.

19 Bezoek HFR 19

Vermogen Het vermogen is op dit moment 45 Megawatt ther-

De regelkamer Na de presentatie begon de rondleiding in de regel-

Foliolum Ed.III Februari 2005

Figuur 5: BNCT behandelingsopstelling bij de HFR in Petten.

De reactorhal De reactorhal is een cilindervormige koepel met een diameter van 25 meter en een hoogte van 23,5 meter. Zie figuur 4. De binnenkant was een reusachtig geheel van computers, buizen en stellages. In het midden was een grote betonconstructie te zien waarin het reactorbassin huisde, met daarin het reactorvat. De ene groep vertrok naar de bovenkant van het gebouw om een blik te werpen op het reactorvat, de andere groep vertrok naar een bestralingskamer.

20 20

Bezoek HFR

De reactorhal bestaat uit drie bordessen om het reactorbassin heen. Op de eerste twee bordessen staan apparatuur om de experimenten te controleren of kleine experimenten uit te voeren in kleine afgesloten 'zuur'kasten. Een HFR-operator doet er drie jaar over om met alle apparatuur te leren werken.

Er wordt hier ondermeer onderzoek gedaan naar materiaal van kernfusiereactoren en naar de verkorting van de levensduur van hoogradioactief afval.

Ook kunnen er monsters worden bestraald die dan met behulp van een gammadetector direct geanalyseerd worden. Op het derde bordes kan de inhoud van het reactorvat gevuld en gelost worden.

Het reactorbassin Op het derde bordes aangekomen trok het reactorbassin meteen de aandacht. Het leek alsof er blauwe lampen in het bad brandden, maar dit is een natuurkundig verschijnsel, genaamd het Tsjerenkov effect. Dit ontstaat wanneer gammastraling op waterstofatomen in het water botst. De snelheid van de gammastraling is sneller dan de lichtsnelheid

van het materiaal, dit veroorzaakt het blauwe schijnsel. Het was zeer indrukwekkend om het bassin te zien. Kleurenfoto’s van dit effect is op de voorblad van dit Foliolum geplaatst en als achtergrond bij de Achterkrant op blz. 53. Het water beschermt de omgeving voor de straling van het reactorvat. De inhoud van het reactorvat wordt door de operators met behulp van lange gereedschappen onder water vervangen.

De belangrijkste medische toepassing van bestraling in en rond het reactorvat is de productie van Molybdeen-99. Dit product wordt gevormd door bestraling van aluminiumplaatjes gevuld met Uranium. In een ander nucleair installatie op hetzelfde bedrijfsterrein wordt het Molybdeen gewonnen uit de plaatjes. Het Molybdeen wordt vervolgens in speciale flacons geplaatst, waarmee met een chemische reactie een vervalproduct van Molybdeen, Technetium-99m, wordt gewonnen.

Deze flacons heten ook wel Technetium-koeien.

Technetium-99m wordt gebruikt voor bijvoorbeeld botkankerscans. Er worden jaarlijks miljoenen behandelingen of diagnosen met radioisotopen verricht in Europa. 60 % van deze radio-isotopen zijn geproduceerd in Petten. Ook ontwikkelt men hier nieuwe nucleaire geneesmiddelen.

Glioblastoma Tijdens het tweede gedeelte van de rondleiding bezochten we de behandelruimte van een kwaadaardige hersentumor, Glioblastoma. Zie figuur 5. Glioblastoma is een hersengezwel met uitlopers, te vergelijken met de vorm van een inktvis.

Het technische buizenstelsel stond in groot contrast met de steriele ruimten van de behandelkamer. De dokter uit Star Trek zou zich hier prima thuis voelen. En alsof iemand van de andere groep op dat moment in het reactorbassin was gevallen, begon opeens een alarmsignaal te piepen. Vonk keek op een paar metertjes en vertelde dat verder konden gaan. Gelukkig kwamen we er even later achter dat zijn eigen geigerteller de oorzaak was van het alarm. Er was niets aan de hand, dus het apparaat kon gereset worden.

11 September Het einde van de rondleiding was alweer in zicht, maar er werden nog veel vragen gesteld. Zo kwamen we er achter dat de beveiliging enorm was toegenomen na 11 september 2001. Ons bezoek was een jaar geleden niet mogelijk geweest, dit kon pas sinds kort weer. Ook leerden wij dat een afvalcontainer voor oud splijtstof materiaal alleen al meer

dan een half miljoen euro kost. Hierna verlieten wij de HFR, nog geen 5 µSv (J/kg) maar wel veel informatie rijker.

Na afloop van de excursie was het tijd voor de Foliolum-lunch bij het -tegenover de reactor gelegen- kinderattractiepark 'de Goudvis'. Deze lunch moest helaas door de deelnemers zelf betaald worden. Na de lunch werd door een enkeling begonnen aan de gratis Foliolum-activiteit, een bezoek aan het Pettense strand en de Noordzee. Daar konden ze fijn spelen met hun nieuwe NRG-strandbal. De rest begaf zich weer naar Groningen voor een Foliolum-overnachting in eigen bed.

Foliolum Ed.III Februari 2005

De patiënt krijgt een boriumhoudende stof toegediend, die zich ophoopt in de hersentumor en nauwelijks in gezond weefsel. Vervolgens wordt het tumorgebied bestraald met neutronen uit de HFR. Borium vervalt dan naar lithium en een a-deeltje, dit verwoest de tumorcel. Deze behandelmethode is nog in de onderzoeksfase, maar de resultaten zien er veelbelovend uit. Op dit moment worden er drie patiënten behandeld volgens deze methode.

Bronnen: 1

2

Bevat citaten uit het boekje: Hoge Flux Reactor - Werking en toepassing van de HFR in Petten www.nrg-nl.com

Met dank aan: Angela Blankendaal, Piet Snip, Dick Vonk, Linda Ester, Dick Bergmans en de andere medewerkers van NRG Nuclear Research and Consultancy Group.

Voor meer informatie kunt u contact opnemen met: NRG Communications Postbus 25, 1755 ZG Petten info@nrg-nl.com

KNPSV - STUDENT EXCHANGE PROGRAM Hallo allemaal, Ik ben commissaris buitenland en ik wil het liefst dat iedereen een keertje voor zijn of haar studie naar het buitenland is geweest. Heb jij al plannen voor de zomer? Wat dacht je van een uitwisseling naar een exotisch land waar je het land en de cultuur als geen andere manneer leert kennen? Daar wil ik je graag bij helpen, want dat valt onder mijn taak als de student exchange officer (SEO) van de IPSF.

Met de student exchange program (SEP) kan jij in de zomermaanden je recreatief gaan oriënteren in een

De voordelen zijn enorm: je accommodatie is vaak gratis en wordt geregeld door het gastland. Je wordt goed ontvangen door de locale studenten en maakt dingen mee dat je nooit zal beleven als een toerist. Je hoeft dus alleen je reiskosten en eten te betalen en je leert ook nog heel veel!

Deelname is niet beperkt voor ouderejaars en het kost 32 euro. Op www.ipsf.org staan alle benodigde informaties, onder de rubriek "IPSF SEP" (op de groene balk boven de webpagina). Zien is geloven!

Groetjes, Miyuki - commissarisbuitenland@knpsv.nl.

21 Bezoek HFR / SEP 21

industrie, universiteit of (ziekenhuis)apotheek in de buitenland. Dit jaar doen ruim 15 landen uit alle continenten mee, o.a. Soedan, India, Peru en Taiwan. De lengte, periode en het land mag je helemaal zelf bepalen.

Foliolum Ed.III Februari 2005

Radiofarmaca

voor Positron Emissie Tomografie: bereiding en toepassing Dr. Philip H. Elsinga, PET-centrum, UMCG

PET is een diagnostische techniek die wordt gebruikt in een groot deel van de ziekenhuizen in Nederland. De radiofarmaca die hiervoor gebruikt worden moeten aan verschillende eisen voldoen. Elk radiofarmaca heeft zijn eigen kwaliteiten. Het gekozen radiofarmaca moet vervolgens worden bereid en opgezuiverd. Hoe dit proces in zijn werk gaat is te lezen in het onderstaande artikel.

Positron Emissie Tomografie (PET) is een diagnostische techniek waarmee biologische processen kunnen worden afgebeeld. Hierdoor wordt informatie verkregen over het functioneren van bepaalde organen. Veel andere medische diagnostische technieken geven alleen informatie over de structuur in het lichaam. Hierdoor kunnen met PET afwijkingen worden gevonden die anders niet aan het daglicht zouden komen. PET kan bijvoorbeeld tumoren detecteren, terwijl die met andere technieken onzichtbaar blijven. Ook kan informatie worden verkregen over hartafwijkingen en neurologische ziekten zoals Alzheimer en Parkinson.

Figuur 1. Voorbeeld van een wholebody PET-scan met

22 22

Dr. P.H. Elsinga

18F-gemerkt glucose. Links een gezond persoon en rechts een patient met een groot aantal tumoren

De eerste commerciele PET scanner kwam op de markt in 1975. Tot de negentiger jaren werd PET vooral voor onderzoek gebruikt, maar daarna werd ook steeds meer de toepassing gevonden in de kliniek. Dit was met name het gevolg van het feit dat zogenaamde whole-body scans gemaakt konden worden om tumoren op te sporen (zie figuur 1).

Tegenwoordig worden zelfs in de grotere perifere ziekenhuizen zgn PET-CT apparaten geinstalleerd

waarbij gecombineerde wholebody PET en CT plaatjes kunnen worden gemaakt zodat functionele en anatomische informatie direct vergeleken kan worden.

Hoe werkt PET?

Tabel 1. Overzicht van de in Groningen beschikbare PET-tracer en hun toepassing Tracer

Toepassing

15O-water 13N-ammonia 15O-koolmonoxide 18F-fluordesoxyglucose (FDG) 11C-methionine 11C-choline 18F-fluorDOPA 11C-5-hydroxytryptofaan (5-HTP) 11C-raclopride 11C-CGP12388 18F-MPPF 11C-VC002 11C-VC003 11C-SA4503 18F-FE-SA4503 en 5845, 11C-SA5845 11C-meta-hydroxyephedrine (mHED) 18F-3-fluor-3-desoxy-L-thymidine (FLT) 18F-FHPG, 18F-FHPG, 18F-FIAU 11C-verapamil 11C-carvedilol 11C-GR218231 18F-desbroom-DuP-697 18F-fluoromidazol 11C-VIOXX 11C-methyl-piperidinyl-4-acetaat 11C-PK11195 18F-Natriumfluoride

Bloeddoorstroming Bloeddoorstroming Bloed volume Glucose verbruik Aminozuur transport Membraan synthese Dopamine synthese Serotonine synthese Dopamine D2 receptor Beta-adrenoceptor Serotonine 5-HT1A receptor Muscarine receptor (perifeer) Muscarine receptor (centraal Sigma-1 receptor Sigma receptor Noradrenaline transport Thymidine kinase activiteit HSV thymidine kinase activi P-glycoproteine P-glycoproteine P-glycoproteine Cyclo-oxygenase-2 (COX2) Hypoxie Cyclo-oxygenase (COX2) Acetylcholinesterase activitei Perifere benzodiazepine rece Botscan

Bij PET-onderzoek worden stoffen die deelnemen aan biologische processen gemerkt met een radioactief atoom (radionuclide). Het zo verkregen product wordt radiofarmacon genoemd.

Afhankelijk van de eigenschappen van het radiofar-

Selectie van een goed radiofarmacon Uit het bovenstaande mag duidelijk zijn dat de keuze van het soort radiofarmacon cruciaal is voor de informatie die uit een PET-scan verkregen wordt. De moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan PET-scans zijn receptor binding, metabolisme, transport en binding aan macromoleculen. In het ideale geval moeten radiofarmaca alleen interacties aangaan met de targets of moleculen die een rol spelen in het biologische proces dat men wil bestuderen en mag er geen niet-specifieke opname in het weefsel zijn. Helaas bestaat het ideale radiofarmacon niet en moet er dus rekening gehouden worden met een aantal criteria, waaraan het moet voldoen: 1. Een hoge affiniteit voor het target (lage KD) om een zo groot mogelijk contrast met omliggend weefsel te verkrijgen. De vereiste affiniteit hangt mede af van de concentratie van het target (Bmax). Bij receptor studies is bijvoorbeeld een Bmax/KD van minimaal 4 nodig om een voldoende contrast waar te nemen.

2. Een hoge specificiteit voor het target is noodzakelijk om geen opname te meten ten gevolge van interacties met andere targets.

3. Het radiofarmacon moet metabool stabiel zijn. Radioactief gemerkte metabolieten die gevormd worden kunnen het beeld vertroebelen of aanleiding geven voor een hoge niet-specifieke binding.

4. De lipofiliciteit van een radiofarmacon bepaalt of het celmembranen of bepaalde barrieres, zoals de bloed-hersen-barriere kan passeren. De lipofiliciteit word uitgedrukt in logP (verdelingscoefficient tussen octanol en water). Voor studies van het CNS is een logP van 2 ideaal. Een hogere logP resulteert is een hoge niet-specifieke binding doordat het radiofarmacon dan te veel bindt aan vetweefsel en eiwitten.

5. Toxiciteit en mutageniciteit zijn van belang bij de ontwikkeling van nieuwe radiofarmaca. Radiofarmaca zijn in veel gevallen geen geregistreerde geneesmiddelen. Omdat de concentratie van een radiofarmacon erg laag is bestaat er wereldwijd geen consensus hoe en welke testen moeten worden uitgevoerd. Meestal wordt volstaan met een acute toxiciteitstest in muizen, een Ames test in bacteriestammen en een chromosomen aberratietest met concentraties van 1000-10000 hoger dan zou worden toegepast bij een PET-scan.

6. Indien het target in lage concentraties voorkomt zoals bij receptoren is de specifieke activiteit van groot belang. De specifieke activiteit wordt uitgedrukt in radioactiviteit per massa eenheid (GBq/mmol). Om ervoor te zorgen dat de binding van het radiofarmacon maximaal is, moet de specifieke activiteit zo hoog mogelijk zijn.

Foliolum Ed.III Februari 2005

macon kan een bepaald biologisch proces worden afgebeeld. In tabel 1 staat een opsomming van de radiofarmaca en de toepassingen zoals die momenteel in het PET-centrum van het UMCG operationeel zijn. Voor PET-onderzoek wordt het radiofarmacon intraveneus toegediend aan de patiĂŤnt of de gezonde vrijwilliger. De radioactieve straling die het radiofarmacon uitzendt bestaande uit twee gamma fotonen, wordt geregistreerd in een zogenaamde PET-camera (figuur 2).

Op deze manier is de locatie van het radiofarmacon als functie van de tijd in het lichaam van buiten af waar te nemen. In het geval van tumoren wordt een verhoging van opname van het radiofarmacon als een hot spot waargenomen als gevolg van een verhoogd energieverbruik of groeisnelheid.

Detector Detector rings 511 KeV

Line of response

nucleus annihilation range 511 KeV

Line of respons

Figuur 2. Principe van PET. De twee fotonen van Detector

511keV worden door twee tegenover elkaar liggende detectoren, die deel uitmaken van een ringsysteem, gemeten.

23 ??

Dr. P.H. Elsinga ??

Onderwerp 23

coincidence electronics

Tabel 2. Fluor-18 en koolstof-11: isotoop verdunningen en reagen PET-radiofarmaca zijn gemerkt met een radionu- hoeveelheden clide, dat bij radioactief verval een positron Theoretische SA Practische SA Hoeveelheid Hoeveelheid uitzendt. De meest gebruikte radionucliden zijn (TBq/mmol) (TBq/mmol) radioactief (nmol) precursor (nmo 11 18 koolstof-11 ( C) en fluor-18 ( F) met een Koolstof-11 3.7 .

105 50 8 2500 halfwaardetijd (t½) van respectievelijk 20 en 110 6.6 . 104 200 2 1000 minuten. Andere voorbeelden van PET-radionu- Fluor-18 cliden zijn 15O (t½ 2 minuten), 13N (t½ 10 minuten), 68Ga (t½ 68 minuten), 64Cu (t½ 12,7 uur), 124I (t½ 4,2 dagen) en 89Zr (t½ 3,3 dagen).

Koolstof-11 heeft als voordeel dat het atoom koolDe kortlevende radionucliden 11C en 18F worden stof in bijna alle biologische moleculen voorkomt geproduceerd met behulp van een medisch en dat endogene verbindingen en geregistreerde cyclotron en worden vervolgens in met lood geneesmiddelen radioactief kunnen worden afgeschermde “hotcellen” omgezet tot het gewenste gemerkt. In de meeste gevallen worden 11C-radioradiofarmacon. farmaca bereid door een methyleringsreactie van Inmiddels zijn een groot aantal chemische routes [11C]methyljodide ([11C]CH3I) of [11C]methyltriontwikkeld om radiofarmaca te bereiden en dit aanflaat ([11C]CH3OTf) met een precursor waarbij de tal neemt nog steeds verder toe. Twee zaken zijn methylgroep ontbreekt (figuur 4). belangrijk om in de gaten te houden: 1) de bereiding van een radiofarmacon is een race tegen de klok vanwege het snelle radioactieve verval van de radionucliden. In de praktijk is een bereidingstijd van drie halfwaardetijden acceptabel om voldoende hoeveelheden te verkrijgen voor klinische studies. Om snel te kunnen werken en om de bereider te beschermen tegen de radioactiviteit wordt meestal gebruik gemaakt van speciaal ontwikkelde automaten of remote controlled opstellingen zoals robots (zie figuur 3);

Foliolum Ed.III Februari 2005

Productie van PET-radiofarmaca

L-(methyl-11C)-methionine

(11C)raclopride

Figuur 4. Voorbeelden van een 11C-methyleringsreactie

Fluor-18 heeft ten opzichte van 11C het voordeel

Figuur 3. Een robotarm met randapparatuur voor de

24 24

Dr. P.H. Elsinga

bereiding van PET-radiofarmaca.

2) in tabel 2 staan de hoeveelheden reagens vermeld die gebruikt worden bij een bereiding. De niet-radioactieve precursor is altijd in grote overmaat aanwezig vergeleken met de radioactieve component. Verder valt de verdunning van het radionuclide met stabiel koolstof (12C) danwel fluor (19F) op waardoor de massa van het radiofarmacon toeneemt en dus de specifieke activiteit (SA) sterkt afneemt (vergelijk de theroretische en de praktische SA). Deze stabiele isotopen koolstof en fluor zijn in kleine hoeveelheden aanwezig in de atmosfeer of in reagentia die nodig zijn bij de bereiding.

dat de halfwaardetijd langer is, waardoor ook langer durende bereidingsprocedures mogelijk zijn.

Ook kan er langer gemeten worden met de PETcamera, zodat uitwas van niet-specifieke opname voor beter contrast zorgt. Het fluor kan worden gezien als substituent van een waterstofatoom als de atoomstraal vergeleken wordt. Electronisch gezien lijkt fluor meer op een hydroxylgroep. In de meeste gevallen wordt 18F in de vorm van fluoride ingebouwd via een nucleofiele substitutie reactie (SN2), waarbij een triflaat, tosylaat of nosylaat groep vervangen wordt.

Figuur 5. Bereiding van [18F]fluor-desoxy-D-glucose (FDG)

Radiofarmaceutische aspecten Alvorens het radiofarmacon geschikt is om toe te

25 Dr. P.H. Elsinga 25

dienen bij een patient moet het nog worden gezuiverd. Organische oplosmiddelen, radioactieve bijproducten, reagentia zullen moeten worden verwijderd. Hiervoor wordt gebruikt gemaakt van kleine solid phase extractie kolommetjes al dan niet in combinatie met High Performance Liquid Chromatography (HPLC). Op basis van de verkregen chromatogrammen waarbij gebruik wordt gemaakt van een UV- en een radioactiviteitsdetector kan de juiste fractie worden geisoleerd.

Het aldus verkregen eindproduct wordt tenslotte geformuleerd en er vindt kwaliteitscontrole plaats, waarna het radiofarmacon kan worden vrijgegeven voor humaan gebruik. Bij de kwaliteitscontrole wordt er gelet op de radiochemische zuiverheid, chemische zuiverheid, pH, specifieke activiteit, aanwezigheid van bepaalde metaalionen, steriliteit, pyrogeniteit en osmomolariteit. Vanwege de korte halfwaardetijd van de radionucliden is het niet mogelijk om alle zaken v贸贸r de vrijgifte te controleren. Zaken zoals steriliteit en pyrogeniciteit worden achteraf bepaald. Het is daarom van groot belang dat de gehele bereidingsprocedure gevalideerd is. Deze validatieprocedure vindt plaats bij de ontwikkelingsfase van het radiofarmacon voor humaan gebruik. Pas na deze validatieprocedure en de autorisatie van de productieprotocollen is het radiofarmacon vrijgegeven voor humane toepassing.

In navolging van de farmaceutische industrie zullen in de nabije toekomst de omstandigheden waaronder radiofarmaca worden bereid, moeten voldoen aan Good Manufacturing Practice (GMP). Dit houdt in dat zal moeten worden voldaan aan voorschriften met betrekking tot documentatie, faciliteiten, apparatuur, validatie van de luchtkwaliteit in de ruimtes, hotcellen en apparatuur, schoonmaakprogramma, opleiding personeel, gedragsregels en inspecties.

Foliolum Ed.III Februari 2005

In figuur 5 staat de bereiding van het meest gebruikte PET-radiofarmacon [18F]fluor-desoxy-Dglucose (FDG) schematisch weergegeven. In de eerste stap wordt een triflaat groep vervangen door het 18F waarna de acetyl beschermgroepen verwijderd worden door een basische hydrolyse.

Foliolum Ed.III Februari 2005

Radiofarmacie

als specialisatie binnen de ziekenhuisfarmacie Drs. Marjolijn N. Lub-de Hooge, ziekenhuisapotheker, UMCG

In de andere artikelen wordt veel gesproken over Technetium-radiofarmaca.

Alle vormen van deze wonderlijke stof worden in dit artikel besproken, naast andere veelgebruikte radioisotopen. Ook de verschillende aspecten van bereiding, kwaliteitscontrole en andere werkzaamheden binnen de radiofarmacie komen aan bod. Drs. Marjolijn N. Lub - de Hooge is leidinggevend ziekenhuisapotheker op de afdeling Nucleaire Geneeskunde van het UMCG. Ons eigen redactielid Anouk Rademaker gaat bij haar een bijvakonderzoek verrichten.

Inleiding De Nucleaire Geneeskunde is een multidisciplinai-

26 26

Drs. M.N. Lub - de Hooge

re afdeling in het ziekenhuis, waar vier verschillende disciplines nauw samenwerken: de geneeskunde, klinische fysica, (radio)chemie en ziekenhuisfarmacie. Binnen de Nucleaire Geneeskunde wordt gebruik gemaakt van radiofarmaca voor zowel de diagnostiek als de behandeling van patiĂŤnten. De hierbij toegepaste radiofarmaca zijn geneesmiddelen en vallen als zodanig onder de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening (WOG). Dit maakt de radiofarmacie een aandachtsgebied van de ziekenhuisapotheker. Radiofarmaca vormen bovendien een bijzondere groep geneesmiddelen, omdat ze tevens onder de bepalingen van de Kernenergiewet (KEW) vallen.

Een radiofarmacon bestaat uit twee componenten: een radionuclide (radioactief isotoop), het vlaggetje dat detectie mogelijk maakt en een ligand (het farmacon), dat zorgt voor de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van de verbinding.

Ongeveer 80-90% van de toegepaste radiofarmaca bevat technetium-99m als label. Andere frequent toegepaste radionucliden zijn 111In-indium, 123/131I-jodium, 67Ga-gallium, 81mKr-krypton, 18F-fluor, 11C-koolstof, 15O-zuurstof, 32P-fosfor, 89Sr-strontium, 90Y-yttrium. De laatste drie isotopen worden net als 131I therapeutisch toegepast.

In deze bijdrage wordt een overzicht gegeven van de werkzaamheden binnen de radiofarmacie en wordt de toepassing van een aantal veel gebruikte radiofarmaca nader bekeken.

Technetium-99m Wat de ideale eigenschappen zijn van een radionuclide is lastig te zeggen, omdat deze eigenschappen sterk samenhangen met de beoogde toepassing. Zo zullen aan een radionuclide voor diagnostische toepassing heel andere eisen gesteld worden dan aan een radionuclide voor therapeutische toepassing.

Het ideale radionuclide voor diagnostische toepassing heeft een korte halveringstijd, vervalt onder uitzenden van -fotonen, heeft een beperkte stralenbelasting, is in ruime mate beschikbaar en is via eenvoudige chemie te koppelen aan uiteenlopende liganden. Technetium-99m heeft alle eigenschappen van het ideale radionuclide in zich en wordt dan ook het meest toegepast als diagnostisch label.

Het element technetium is in 1937 door Perrier en Segre bij toeval ontdekt bij beschieting van molybdeen met deuteronen in het cyclotron. De term 'technetos' betekent kunstmatig en technetium komt in de natuur dan ook niet voor. Daarnaast zijn alle tot nu toe bekende isotopen van technetium radioactief.

Technetium, met atoomnummer 43, behoort tot de groep van overgangsmetalen, en bevindt zich in groep VII van het periodiek systeem tussen mangaan en rhenium. Technetium komt voor in alle verschillende oxidatietoestanden, variĂŤrend van -1 tot +7. Het meest stabiel in waterige oplossing is het pertechnetaat-ion (TcO4-), waarbij technetium voorkomt in oxidatietoestand 7+. Dit pertechnetaation is echter niet erg reactief. Hierdoor is voor inbouw in een radiofarmacon een lagere oxidatietoestand noodzakelijk. Voordat een zogenaamd metaal-chelaat complex gevormd kan worden moet het pertechnetaat dus eerst gereduceerd worden.

Foliolum Ed.III Februari 2005

Figuur 1: 99mTc-HMPAO complex

Figuur 2:Elutie van de molybdeen/technetium generator

Veel gebruikte reductiemiddelen zijn Sn2+ en Fe2+ met ascorbinezuur. Vervolgens kan technetium een complex vormen met het betreffende ligand, waarbij door bijvoorbeeld -NH, -OH en SH-groepen electronenparen gedoneerd worden. Een voorbeeld van een technetiumcomplex is ter illustratie weergegeven in figuur 1.

op de ontwikkeling van de zogenaamde kits. Kits zijn glazen flacons, gesloten onder stikstof met steriele, pyrogeen-vrije, niet-radioactieve gevriesdroogde poedermengsels. Kits bevatten de te labelen verbinding (meestal het complexvormend ligand), een reductiemiddel (meestal tin(II)chloride) en overige hulpstoffen (antioxidantia, vulmiddelen, stabilisatoren, buffers), die ervoor zorgen dat na reconstitutie met Na99mTcO4 een stabiel 99mTc-radiofarmacon gevormd wordt. De kits zijn geregistreerde farmaca, commercieel verkrijgbaar en over het algemeen geruime tijd houdbaar. Na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder vindt de labelingsreactie vanzelf plaats. Soms is incubatie gedurende een bepaalde tijd (< 20 min) of kortdurende verwarming bij 100 oC noodzakelijk.

Uit de met pertechnetaat gereconstitueerde kits kan een dosis voor meerdere patiënten gehaald worden.

Na reconstitutie zijn de kits veelal korter dan 8 uur houdbaar bij kamertemperatuur.

De ontwikkeling van de technetiumgenerator is erg belangrijk geweest in de geschiedenis van de Nucleaire Geneeskunde. Met de ontwikkeling van de technetiumgenerator, waarbij ieder ziekenhuis elke dag kon beschikken over grote hoeveelheden radioactief technetium, legde de industrie zich toe

Verschillende aspecten bij de bereiding van radiofarmaca De bereiding van radiofarmaca vindt plaats door apothekersassistenten, radiofarmaceutisch analisten of medisch nucleair werkers. Deze medewerkers beschikken over tenminste een niveau 5B bevoegdheid stralingshygiëne en zijn geschoold op het gebied van farmaceutische microbiologie en aseptisch werken. De ziekenhuisapotheker is verantwoordelijk voor het eindproduct. Om zoveel mogelijk het transport met radioactiviteit in het ziekenhuis te beperken bevinden de bereidingsruimten voor de bereiding van radiofarmaca zich vaak op of nabij de afdeling Nucleaire Geneeskunde en niet in de ziekenhuisapotheek.

27 Drs. M.N. Lub - de Hooge 27

Uitgangsmateriaal voor de synthese van 99mTcradiofarmaca is natriumpertechnetaat (Na99mTcO4), dat beschikbaar is na elutie van de molybdeen-technetium generator met fysiologisch zout. Deze generator is gebaseerd op het moeder/dochter principe. Het moedernuclide 99Mo is in de vorm van molybdaat gebonden aan een kolom van aluminiumoxide. 99Mo vervalt met een fysische halfwaardetijd van 67 uur naar het dochternuclide 99mTc, dat een halfwaardetijd van 6 uur heeft. 99mTc kan vervolgens met behulp van fysiologisch zout in de vorm van natriumpertechnetaat van de kolom worden geëlueerd. Na elutie van de kolom zal er opnieuw 99mTc aangemaakt worden door verval van 99Mo. Dit is schematisch weergegeven in figuur 2. De generator wordt in het dagelijks gebruik ook wel de 'technetium koe' genoemd (zie figuur 3), omdat hij meerdere malen gemolken kan worden. Het eluaat moet steriel en pyrogeenvrij zijn en de radionuclide zuiverheid moet voldoen aan de eisen beschreven in de Europese Farmacopee.

Foliolum Ed.III Februari 2005

Drs. M.N. Lub - de Hooge

28 28

De meeste radiofarmaca worden intraveneus aan de patiënt toegediend. Omdat de radiofarmaca voor parenterale toediening steriel moeten zijn worden er eisen gesteld aan de veiligheidswerkbank en de ruimte waarin de aseptische handelingen plaatsvinden. De lucht in de veiligheidswerkbank moet voldoen aan GMP klasse A en de achtergrondruimte waarin de veiligheidswerkbank staat aan klasse D. Radiofarmaca zijn beschreven in de GMP ziekenhuisfarmacie (GMPz) en vallen in de categorie 'stoffen met een bijzonder risico' (voor de bereider) ofwel risicovolle stoffen, waartoe ook cytostatica behoren. Naast de bescherming van het product dienen er dus extra maatregelen genomen te worden om de risico's voor de bereider te beperken.

Belangrijkste maatregelen vormen afscherming, tijd en afstand. De bereiding vindt plaats achter loodglas en ook de flacons en spuiten die radioactiviteit bevatten zijn afgeschermd met lood.

Onafgeschermde spuiten worden niet met de hand aangepakt, maar met een lange pincet waardoor de afstand vergroot wordt en daarmee de dosis op de handen wordt beperkt. Geprobeerd wordt de bereider zo kort mogelijk bloot te stellen aan onafgeschermd radioactief materiaal. De technetium generator is over het algemeen (afgeschermd) in de LAF-kast geplaatst en kan dus aseptisch geëlueerd worden. Ook de dosiscalibrator, een meetinstrument voor de bepaling van de hoeveelheid activiteit, is vaak ingebouwd in de LAF-kast.

In de Kernenergiewet is bepaald dat in ruimten waar gewerkt wordt met radioactiviteit een onderdruk aanwezig moet zijn. Maar vanuit farmaceutisch/bereidingstechnisch oogpunt is overdruk gewenst. De Kernenergiewet is echter een Lex specialis, wat inhoudt dat bepalingen van de KEW altijd zwaarder wegen. In veel ziekenhuizen is deze tegenstrijdigheid in drukhiërarchie opgelost door aanwezigheid van een overdruksluis.

De meeste radiofarmaca zijn beschreven in monografieën in de beschikbare farmacopeeën (Ph. Eur, BP, USP). Het betreft zowel fysische als farmaceutische eisen. De belangrijkste controles zijn die op radionuclide identiteit en radionuclide zuiverheid, radiochemische zuiverheid, radioactieve concentratie, specifieke activiteit, pH, uiterlijk, deeltjesgrootte, chemische zuiverheid en steriliteit.

Radionuclide identiteit en radionuclide zuiverheid houden in dat het radionuclide aanwezig is in de juiste vorm (bijvoorbeeld 99mTc) en dat het geen verontreinigen bevat van andere radionucliden (bijvoorbeeld 99Mo). De radioactieve concentratie is de hoeveelheid radioactiviteit per volume eenheid en de specifieke activiteit is de hoeveelheid radioactiviteit per massaeenheid (gram of mol).

Radiochemische zuiverheid wil zeggen het percentage van de radioactiviteit dat gebonden is aan het ligand. Over het algemeen is de eis dat de radiochemische zuiverheid groter is dan 95%. Voor technetium radiofarmaca wil dit zeggen dat minder dan 5% van de radioactiviteit in de vorm van ongebonden 99mTc-natriumpertechnetaat (NaTcO4) en gereduceerd 99mTc-colloid (TcO2) voorkomt.

Vanwege radioactief verval is de hoeveelheid tijd voor kwaliteitscontrole beperkt. Om toch snel onderscheid te kunnen maken tussen ligand gebonden activiteit en onzuiverheden, wordt gebruik gemaakt van instant tinn layer chromatografie (ITLC), dunne laag chromatografie. De radioactieve oplossing wordt op een ITLC-strookje gepipetteerd en ontwikkeld in één of twee loopsystemen (veelal NaCl 0,9%, methylethylketon, aceton of butanol). De Rf-waarde en hoeveelheid activiteit worden bepaald met behulp van een dunne laag chromatografiescanner of in een gammacounter na in twee delen knippen van het strookje.

Overige faciliteiten Verschillende aspecten bij de kwaliteitscontrole van radiofarmaca De veel gebruikte kits zijn geregistreerde farmaca, waarvan de samenstelling door de fabrikant nauwkeurig onderzocht is. Omdat er toch een manipulatie (labelingsreactie) plaatsvindt is het nodig tenminste periodiek een controle op de bereide radiofarmaca uit te voeren. De kwaliteitscontrole wordt meestal batchgewijs bepaald door radiofarmaceutisch analisten (niet de bereider) in een daarvoor geschikte analyseruimte.

Naast een ruimte voor de bereiding en kwaliteitscontrole van radiofarmaca is er ruimte voor opslag van radiofarmaca. Het betreft hier radiofarmaca, die kant-en-klaar worden ingekocht en een langere halfwaardetijd hebben zoals bijvoorbeeld 111Inchloride, 67Galliumcitraat en 131I-Natriumjodide.

Bij deze radiofarmaca is gebruik gedurende een periode langer dan een dag mogelijk. Opslag van deze radioactiviteit vindt plaats in een (met lood) afgeschermde brandvertragende kast. Voor de opslag van radioactief afval is een aparte 'versterf' ruimte aanwezig.

Foliolum Ed.III Februari 2005

Figuur 3: Technetium generator

Figuur 4: Botscan (99mTc-bisfosfonaten)

De toepassing van radiofarmaca

labeling. Een andere biodistributie kan ook veroorzaakt worden door pathologie van de patiënt.

99mTc-natriumpertechnetaat Pertechnetaat is ongeveer even groot als jodide en gedraagt zich in-vivo identiek. Verdeling zal met name plaatsvinden over de maag, speekselklieren en schildklier. Belangrijkste toepassingen zijn het opsporen van een Meckels divertikel, traanwegscintigrafie en ejectiefractiebepaling. Bij dit laatste onderzoek waarbij de linker ventrikelfunctie bekeken wordt, wordt een oplossing met tin(II) ingespoten, een kwartier later gevolgd door injectie van pertechnetaat. Technetium hecht zich vervolgens aan de voorgetinde erythrocyten. Het bloed is nu als het ware radioactief gemaakt waardoor de pompfunctie van het hart nader bekeken kan worden. Dit onderzoek wordt uitgevoerd bij patiënten met hartfalen, maar ook bij patiënten die een kuur met bepaalde cardiotoxische cytostatica ondergaan.

99mTc-bisfosfonaten Vanwege de zeer lage dosis (tracerdosering) aan werkzame stof die wordt toegediend, is het risico op bijwerkingen van radiofarmaca, anders dan afkomstig van de straling, dan ook beperkt. De stralenbelasting die de patiënt ondervindt hangt af van een aantal factoren en wordt uitgedrukt als het effectieve dosisequivalent (EDE) in millisievert (mSv). Interacties met geneesmiddelen worden wel regelmatig beschreven en kunnen leiden tot een andere verdeling (biodistributie) van het radiofarmacon over het lichaam of tot een verminderde

De met technetium gelabelde bisfosfonaten medronaat (MDP) en oxidronaat (HDP) worden toegepast voor skeletscintigrafie (de zogeheten botscan).

99mTc-bisfosfonaten worden opgenomen in gebieden met een verhoogde botombouw (osteogenese).

Niet aan hydroxyapatiet gebonden bisfosfonaat wordt snel in de urine uitgescheiden. Eén tot twee uur na injectie kan de opname gemaakt worden. De botscan wordt vaak gebruikt voor het vroegtijdig opsporen van skeletmetastasen. (Zie figuur 4.).

29 Drs. M.N. Lub - de Hooge 29

Zoals eerder aangegeven worden radiofarmaca toegepast voor diagnostiek en behandeling. Toepassing voor diagnostiek is over het algemeen gericht op het bestuderen van de morfologie en/of functie van de organen. Dit is een belangrijk onderscheid met radiologische technieken, waarbij over het algemeen niet naar de functie van een orgaan, maar slechts naar de anatomie gekeken kan worden. Na toediening van het radiofarmacon zal opname en verdeling in het lichaam plaatsvinden, waarna met behulp van een gammacamera de plaats en de hoeveelheid activiteit bepaald kan worden (scintigrafie). Soms wordt in plaats van een opname met de gammacamera, de hoeveelheid radioactiviteit in bloed en urine bepaald in een gammawisselaar.

Voor therapeutische toepassing moet het radiofarmacon zo selectief mogelijk worden opgenomen in het te behandelen orgaan, waarna de straling (meestal ß-straling) zorgt voor het therapeutisch effect.

Foliolum Ed.III Februari 2005

Drs. M.N. Lub - de Hooge

30 30

Figuur 5: Longperfusiescan (99mTc-macroaggregaten)

Figuur 6. Galwegscan (99mTc-mebrofenine)

99mTc-colloïd Colloïden zijn deeltjes met afmetingen tussen 10

99mTc-DMSA (succimeer) Dimercaptobarnsteenzuur gelabeld met technetium

en 3000 nm. Ze zijn met het blote oog niet zichtbaar. Gelabelde colloïden worden na injectie ingevangen door de Kupferse cellen van het reticuloendotheliale systeem (RES), die voorkomen in de lever, milt, beenmerg en het lymfatisch systeem. Na intraveneuze injectie zal het colloïde afhankelijk van de deeltjesgrootte worden opgenomen in de lever en milt (grotere colloïden) of het beenmerg (kleinere deeltjes). Na subcutane injectie vindt voornamelijk opname in het lymfatisch systeem plaats. Veel gebruikte 99mTc-colloiden zijn tincolloid, albuminecolloid, antimoon- en zwavelcolloid.

Belangrijkste toepassingen zijn lever- en miltscintigrafie, lymphoscintigrafie en beenmergscintigrafie.

wordt gestapeld in de nierschors, van waaruit het langzaam weer wordt verwijderd. De belangrijkste toepassing is morfologisch onderzoek van de nierschors en plaatsbepaling van een ectopische nier.

Als 99mTc-nanocolloid rond een primaire borsttu-

(IDA) verbindingen. Deze verbindingen worden via het leverparenchym uitgescheiden in de gal. Met technetium gelabeld mebrofenine wordt dan ook toegepast voor scintigrafisch onderzoek van het hepatobiliaire systeem. (Zie figuur 6.).

mor wordt geïnjecteerd zal het terechtkomen in het eerste lymfeklierstation waarop de tumor draineert (de poortwachtklier). De klier wordt vervolgens operatief verwijderd en bekeken door de patholoog.

Indien de klier geen uitzaaiingen van de tumor bevat, vindt geen volledige okselklier dissectie plaats. Deze toepassing van 99mTc-nanocolloid wordt de sentinel node procedure genoemd.

99mTc-macroaggregaten Macroaggregaten zijn grillig gevormde eiwitbrokjes, gevormd door denaturatie van serum albumine.

De albumine macroaggregaten hebben een grootte van 5-90 m. Gelabelde macroaggregaten zullen daardoor vastlopen in het capillairbed van de longen en worden gebruikt voor longperfusieonderzoek. De aggregaten worden vervolgens mechanisch afgebroken en door macrofagen verwijderd.

(Zie figuur 5).

99mTc-mertiatide (MAG3) Technetium-mertiatide verdwijnt snel uit het bloed via de nieren. In een half uur is 70% van de dosis uitgescheiden en na 3 uur zelfs 95% van de geïnjecteerde dosis. Belangrijkste toepassing is onderzoek van de doorbloeding en functie van de nier.

99mTc-mebrofenine Mebrofenine behoort tot de iminodiazijnzuur

99mTc-exametazime (HMPAO) Met technetium gelabeld HMPAO vormt een sterk lipofiel complex dat snel de bloed-hersen-barriere passeert. Het wordt echter omgezet in een secundair complex dat minder lipofiel is. Hierdoor blijft de radioactiviteit relatief lang in de hersenen. De belangrijkste toepassing is het vaststellen van cerebrale doorbloedingsstoornissen.

Via een vergelijkbaar principe passeert met technetium gelabeld HMPAO ook gemakkelijk de celmembraan. Het wordt daarom ook toegepast voor het radioactief labelen van witte bloedcellen. Deze gelabelde leukocyten behouden hun functie en worden toegepast voor de detectie van ontstekingslokalisatie.

99mTc-sestamibi en 99mTc-tetrofosmine Beide verbindingen worden na intraveneuze toedie-

Overige radiofarmaca 111In-pentetreotide (Octreoscan) bindt zich aan somatostatinereceptoren in weefsels waar een pathologisch verhoogde receptordichtheid voorkomt. Dit komt bijvoorbeeld voor bij carcinoidtumoren en andere neuroendocriene tumoren van het maagdarmkanaal en de pancreas. Met behulp van octreotidescintigrafie kan de plaats en omvang van deze tumoren bepaald worden. Elders in dit themanummer wordt nader ingegaan op deze toepassing.

123I-Natriumjodide wordt specifiek opgenomen in de schildklier en wordt gebruikt voor schildklierscintigrafie.

131I-Natriumjodide wordt therapeutisch gebruikt bij hyperthyreoïdie en het schildkliercarcinoom.

123I-MIBG (joodbenzylguanidine) wordt gebruikt voor de detectie/lokalisatie van tumoren die voorkomen in weefsel dat afkomstig is uit de neuraallijst (bijvoorbeeld feochromocytoom, paraganglioom en ganglioneuroom). Ook kan therapeutische behandeling van het neuroblastoom gevolgd worden met MIBG-scintigrafie.

131I-MIBG kan worden toegepast voor de behandeling van bovengenoemde tumoren.

123I-jolopride (IBZM) bindt zich specifiek aan dopamine (D2)-receptoren, waarna de lokalisatie en de receptordichtheid in het centraal zenuwstelsel bepaald kan worden.

67Ga-galliumcitraat wordt gebruikt voor beeldvorming en detectie van tumoren en ontstekingslaesies. Vanwege de hoge stralenbelasting en de matige beeldvorming wordt de toepassing van radioactief galliumcitraat meer en meer verdrongen door

32P-natriumfosfaat wordt toegepast bij de behandeling van polycythemia vera.

89Sr-strontiumchloride imiteert calcium in vivo en wordt daarom snel opgenomen in prolifererend botweefsel. 89Sr vervalt onder uitzending van ß-straling. Het wordt toegepast bij de palliatieve behandeling van botmetastasen ten gevolge van het prostaatcarcinoom.

90Y-yttrium-ibritumomab (Zevalin) is een radioactief gelabeld monoclonaal antilichaam dat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met recidieven van of refractair CD20+ folliculair B-cel non-Hodgkin-lymfoom (NHL) na behandeling met rituximab. 90Y vervalt onder uitzending van ß-straling.

Samenvatting De Nucleaire Geneeskunde is een multidisciplinaire afdeling in het ziekenhuis, waar vier verschillende disciplines nauw samenwerken: de geneeskunde, klinische fysica, (radio)chemie en ziekenhuisfarmacie. Binnen de Nucleaire Geneeskunde wordt gebruik gemaakt van radiofarmaca voor zowel de diagnostiek als de behandeling van patiënten.

Radiofarmaca zijn geneesmiddelen en de ziekenhuisapotheker is daarmee verantwoordelijk voor het eindproduct. De radiofarmacie vormt een specialistisch onderdeel van de ziekenhuisfarmacie, dat zich bezighoudt met de bereiding, kwaliteitscontrole en toepassing van radiofarmaca. In dit artikel is een overzicht gegeven van de diverse aspecten, die van belang zijn bij de bereiding, kwaliteitscontrole en toepassing van radiofarmaca. Omdat bijna 90% van de toegepaste radiofarmaca 99mTechnetium bevat als radionuclide is een groot dit deel van deze bijdrage gericht op de technetium-radiofarmaca.

Uiteraard vindt binnen de Nucleaire Geneeskunde voortdurend onderzoek plaats naar nieuwe radiofarmaca. Ook in het Universitair Medisch Centrum Groningen, waar het onderzoek zich met name richt op radioactief gelabelde eiwitten en monoclonale antilichamen voor receptor imaging in de oncologie. Voor geïnteresseerde studenten wordt de mogelijkheid van een bijvakonderzoek geboden.

31 Drs. M.N. Lub - de Hooge 31

123I-Joflupane (DAT-scan) wordt toegepast voor het aantonen van een verlies aan functionele dopaminerge zenuwuiteinden in het striatum van patiënten met een klinisch onduidelijk Parkinsonistisch syndroom.

81mKrypton wordt verkregen uit de 81Rubidium generator. Het 81mKrypton gas heeft een extreem korte halfwaardetijd van 13 seconden en wordt toegepast voor longventilatiestudies.

Foliolum Ed.III Februari 2005

ning in het myocard opgenomen, afhankelijk van de doorbloeding van de hartspier. Belangrijkste toepassing is het myocard-perfusieonderzoek voor het diagnostiseren en lokaliseren van ischemische gebieden / infarct. Over het algemeen wordt het perfusieonderzoek uitgevoerd in rust, en tijdens inspanning. Voor inspanning kan gebruik gemaakt worden van farmacologische stress door toedienen van dipyridamol of adenosine.

18F-FDG. 18F-FDG behoort tot de PET-radiofarmaca welke elders in dit themanummer besproken worden (Elsinga, blz. 22, red.).

Foliolum Ed.III Februari 2005

Molecular

imaging and therapy of cancer using radiolabelled peptides Marion de Jong, PhD and Prof. Eric P Krenning

Er zijn op dit moment een hoop ontwikkelingen gaande omtrent anti-kanker therapie.

Een daarvan is het behandelen met radioactief gelabelde somatostatine eiwitten. Dit is een veelbelovende therapie waarbij de moleculen de tumor vinden en kapot maken.

Ook komen bijwerkingen weinig voor en zijn ze mild. De resultaten van deze methode zijn zeer innoverend. Het lezen van dit engelstalige artikel is zeer de moeite waard.

Introduction Molecular imaging and therapy are rapidly developing fields and will become important topics in medicine in the 21st century. Nuclear medicine has appplied molecular imaging to therapy since the 1940s by imaging and treating thyroid disorders with radioactive iodine transported into the target cells via the sodium iodide pump. We have transferred the idea of radionuclides for molecular imaging and cancer treatment to peptides because peptide receptors are known to be overexpressed on certain cancers. We have started using radiolabelled somatostatin derivatives to image and treat tumours [1].

32 32

Drs. M. de Jong

Targeting peptide receptors Radiolabelled peptides that bind to receptors form an important class of radiopharmaceuticals for tumour diagnosis and therapy. The specific receptor binding property of the peptide can be exploited by labelling with a radionuclide and using the radiolabelled peptide as a vehicle to guide the radioactivity to tumours expressing a particular receptor. The high affinity of the peptide for the receptor plus the internalization of the receptor-peptide complex facilitates high uptake and long retention of the radiolabel in receptor-expressing tumours (Figure 1), while its relatively small size facilitates rapid clearance from the blood, resulting in low background radioactivity. The use of these radiolabelled peptides is growing rapidly in oncology due to these favourable characteristics plus their low antigenicity and ease of production.

Receptor-binding peptides labelled with gamma radiation emitters (Indium-111 (In-111), Technetium-99m) or positron emitters (Gallium-68 (Ga-68), Fluor-18 (F-18), Iodine-124) enable noninvasive, whole-body visualization using either a gamma-camera or a PET (Positron Emission Tomography) camera. This process is referred to as

peptide-receptor scintigraphy (PRS) and is being used to detect, stage and plan the therapy of receptor-expressing tumours, and also to follow up tumours after therapy. In addition, labelled with therapeutic beta-emitters (e.g. Yttrium-90 (Y-90) or Lutetium-177 (Lu-177)) these peptide molecules have the potential to destroy receptor-expressing tumours: an approach referred to as peptide receptor radionuclide therapy (PRRT).

So, these radiolabelled peptide molecules can find the tumour and destroy it

Somatostatin Receptor Imaging The first peptide evaluated was somatostatin. To date five somatostatin receptor subtypes (sst1-sst5) have been identified and cloned [2]. The stabilized somatostatin analogue octreotide (Figure 2) binds with high affinity to subtypes sst2 and sst5. In collaboration with other groups we substituted octreotide at the N-terminus with the chelator DTPA (Figure 2) to allow efficient labelling with In-111 for gamma camera imaging. The diagnostic accuracy of In-111-labeled octreotide to visualize tumour lesions after intravenous injection has been determined in large series of patients with sst2-positive, mostly neuroendocrine tumours [3]. Most interesting is the recent application of somatostatin analogues in PET, after labelling with positron emitters, such as Ga-68 or F-18.

As soon as the success of peptide receptor scintigraphy for tumour visualization became clear, the next logical step was to try to label these peptides with therapeutic radionuclides and to treat receptor-positive tumours with peptide receptor radionuclides.

Somatostatin Receptor Radionuclide Therapy So far, Y-90, emitting beta-particles with a high maximum energy (2.27 MeV), and Lu-177, emitting beta-particles with a lower maximum energy

Studies to determine the therapeutic efficacy of Y90-DOTA-Tyr3-octreotide in cancer patients are ongoing at various institutions in Basel, Milan, Brussels and Rotterdam [1, 5, 6] and show the most promising rates of complete plus partial remissions.

The new somatostatin analogue Tyr3-octreotate (Figure 2) has an increased affinity for sst2 compared to octreotide and Tyr3-octreotide [7]. Lu177-DOTA-Tyr3-octreotate has proved very successful in achieving tumour regression in animal models [8]. Patients with gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumours, known to be resistant to external beam radiation, were treated with 3-4 administrations of 200 mCi (7.4 GBq) Lu-177DOTA-Tyr3-octreotate in our hospital. Three months after the final treatment, complete or partial remission was achieved in an impressive 30% of the patients, minor remission in 21%, and a further 26% of patients with progressive disease at the start of PRRT showed stabilization [9]. Figure 3 shows scintigrams depicting early anti-tumour effects during four cycles of Lu-177-DOTA-Tyr3-octreotate therapy in a patient suffering from a gastrinoma.

Treatment with radiolabelled somatostatin analogues appears to be a promising new tool in the management of patients with inoperable or metastasized receptor-positive tumours. The results obtained with 90Y-DOTA-Tyr3-octreotide and 177Lu-DOTA-Tyr3-octreotate are very encouraging in terms of tumour regression and the response to the therapy lasts more than 2 years. These data compare most favourably with the limited number of alternative treatment approaches. Furthermore, if kidney protective agents are given, the side effects of this therapy are few and mild.

The possibility of combining PRRT with other therapy modalities in future or with combinations of, for example, different peptides or radionuclides, is very exciting.

Encouraged by these results a variety of other peptide-based radioligands are currently under development and evaluation. These peptides include bombesin, gastrin/cholecystokinin, and neurotensin analogues, receptors for which are overexpressed in a variety of common cancers such as prostate, breast and pancreatic cancer. These and RGD (a tripeptide contained in many natural proteins) can be targeted to many common tumours because of their binding to receptors expressed on newly formed blood vessels.

Foliolum Ed.III Februari 2005

(0.5 MeV) and gamma radiation suitable for scintigraphy, are the most frequently used radionuclides in PRRT. The second generation somatostatin analogue DOTA-Tyr3-octreotide (Figure 2) can form a stable complex with Y-90. In rats with subcutaneous CA20948 pancreatic tumours, Y-90DOTA-Tyr3-octreotide effectively controlled tumour growth [4].

Acknowledgements This article has also been published in the â&#x20AC;&#x153;European Journal of Hospital Pharmacy, vol. 11, 2005, issue 1, see www.ejhp.org.

The kidney is the dose-limiting organ in these peptide receptor radionuclide therapy studies, as the peptides are reabsorbed and retained in the proximal tubule cells after glomerular filtration. The uptake of radiolabelled peptides can be reduced by blocking the negative charges on the tubule cells with positively charged molecules (e.g. lysine and arginine). Therefore, during PRRT an infusion containing the positively charged amino acids L-lysine and L-arginine is given (25 g lysine and 25 g arginine are infused over 4 h) in order to reduce the renal uptake [6, 10] and to allow further dose escalation in PRRT.

Authors: Dr. Marion de Jong Prof. Eric P Krenning, MD, PhD Department of Nuclear Medicine, Erasmus MC, Rotterdam, The Netherlands m.hendriks-dejong@erasmusmc.nl

logues that bind with high affinity to receptors on tumours, the available tools for radionuclide imaging and therapy of these tumours have increased significantly.

Sla om voor de referenties en de figuren behorende bij dit artikel.

33 Drs. M. de Jong 33

Conclusion With the development of new somatostatin ana-

References Foliolum Ed.III Februari 2005

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

De Jong M, Kwekkeboom D, Valkema R, Krenning EP. Radiolabelled peptides for tumour therapy: current status and future directions.

Plenary lecture at the EANM 2002. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30:463-469.

Patel YC, Greenwood MT, Panetta R, Demchyshyn L, Niznik H, Srikant CB. The somatostatin receptor family. Life Sci. 1995;57:1249-1265.

Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I- Tyr3]octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med. 1993;20:716-731. de Jong M, Breeman WA, Bernard BF, et al.

Tumor Response After [(90)YDOTA(0),Tyr(3)]Octreotide Radionuclide Therapy in a Transplantable Rat Tumor Model Is Dependent on Tumor Size. J Nucl Med. 2001;42:1841-1846.

Waldherr C, Pless M, Maecke HR, et al. Tumor response and clinical benefit in neuroendocrine tumors after 7.4 GBq (90)Y-DOTATOC. J Nucl

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

Med. 2002;43:610-616.

Bodei L, Cremonesi M, Zoboli S, et al.

Receptor-mediated radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC in association with amino acid infusion: a phase I study. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30:207-216.

Reubi JC, Schar JC, Waser B, et al. Affinity profiles for human somatostatin receptor subtypes SST1-SST5 of somatostatin radiotracers selected for scintigraphic and radiotherapeutic use. Eur J Nucl Med. 2000;27:273-282. de Jong M, Breeman WA, Bernard BF, et al.

[177Lu-DOTA(0),Tyr3] octreotate for somatostatin receptor-targeted radionuclide therapy. Int J Cancer. 2001;92:628-633.

Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Kam BL, et al.

Treatment of patients with gastro-entero-pancreatic (GEP) tumours with the novel radiolabelled somatostatin analogue [177LuDOTA(0),Tyr3]octreotate. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30:417-422.

Rolleman EJ, Valkema R, de Jong M, Kooij PP, Krenning EP. Safe and effective inhibition of renal uptake of radiolabelled octreotide by a combination of lysine and arginine. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30:9-15.

34 34

Drs. M. de Jong

Figures

Figure 1: Schematic representation of receptor binding and uptake of radiolabelled peptide analogues into a tumour cell. After the analogue has bound to the receptor expressed on the cell membrane the receptor-peptide complex is internalised and ends up in the lysosomes in the cell.

Figure 2: Structure of commonly applied somatostatin analogues and the chelators DTPA and DOTA

Foliolum Ed.III Februari 2005

35 Drs. M. de Jong 35

Figure 3: Decrease in tumour uptake of radioactivity in a patient suffering from gastrinoma during 4 therapy cycles (indicated with 1-4) each of 200 mCi (7.4 GBq) Lu-177-DOTATyr3-octreotate.

Therapy cycles were given 6-9 weeks apart. Decrease in tumour uptake during therapy is due to the anti-tumour effects of the radiolabelled peptide as confirmed by CT (not shown).

Farmaceutische hulp aan voetbal in Ghana - Soccer2soccer, door Gijs Hubben Sinds enige jaren gaan er met regelmaat farmaciestudenten uit Groningen naar Ghana voor hun stage of bijvak. Dat er uit zo'n studiebezoek meer kan ontstaan dan alleen farmaceutische samenwerking dat bewijst Soccer2soccer ("Soccer to Soccer").

Soccer2soccer is ontstaan naar aanleiding van een bezoek van David van Hartskamp aan Ghana in het kader van een farmaceutisch project. Het idee voor Soccer2soccer onstond tijdens een reis door Ghana uit het contact met de lokale bevolking.

Voetbal is daar enorm groot. In de dorpen en steden wordt altijd veel gevoetbald en met veel plezier wordt de sport beleefd. Voetbal doet de dagelijkse beslommeringen vergeten en heeft naast ontspanning ook een sterk sociale functie. Vaak zijn niet alleen de spelers, maar een heel dorp intensief betrokken bij een wedstrijd.

Dorpshoofden komen samen, er wordt gezondheidsvoorlichting gegeven en kinderen worden gewezen op goede educatie. Ondanks de populariteit van voetbal in Ghana zijn de condities erg slecht. Het veld is vaak hard, ongelijk en vol met stenen, het merendeel speelt op blote voeten, voetbalshirts hebben ze niet en een goede bal ontbreekt.

Foliolum Ed.III Februari 2005

Soccer2soccer

Eenmaal terug in Groningen werd samen met drie andere farmaceuten uit Groningen, Jan Pander, George Amofa en Gijs Hubben, Soccer2soccer opgericht. Het doel van Soccer2soccer is om Ghanezen nog meer te laten genieten van hun favoriete sport: voetbal. Dit wil soccer2soccer bereiken door ingezamelde voetbalspullen naar Ghana te verschepen en te verdelen over amateur-teams in en rond Accra. Op het moment verzamelt Soccer2soccer op 6 voetbalclubs in Groningen en 2 voetbalclubs in Friesland voetbalspullen. Oude voetbalschoenen, teamtenues, scheenbeschermers, ballen, keepertruien, eigenlijk alles wat met voetbal te maken heeft is van harte welkom. Veel spullen die wij in Nederland weggooien zijn in Ghana nog van waarde. Het uitgangspunt is dat het geluk vaak in kleine dingen zit en door het verschepen van deze spullen kunnen de Ghanezen nog meer plezier aan het spel beleven.

Soccer2soccer hoopt het aantal deelnemende clubs uit te breiden en streeft ernaar om in de toekomst Nederlandse voetbalclubs één-op-één aan Ghanese voetbalclubs te koppelen, zodat er een blijvende samenwerking en vriendschapband onstaat. De eerste zending naar Ghana staat gepland voor het voorjaar 2005. Op moment zoekt Soccer2soccer nog naar sponsoren die een financiële bijdrage kunnen leveren aan het transport.

Heb jij suggesties of ken jij instanties die ons financieel kunnen steunen, of als jouw voetbalclub zou willen bijdragen aan dit initiatief, aarzel dan niet om contact op te nemen.

Meer informatie is te vinden op www.soccer2soccer.nl of mail naar info@soccer2soccer.nl Voor een stage in Ghana kan je contact opnemen met Paul Lamberts, ziekenhuisapotheker in Deventer.

37 Soccer 2 Soccer 37

Foliolum Ed.III Februari 2005

Willkommen in... Heidelberg!

In het onder de Japanners zo populaire reisschema à la 'vijftien landen in twintig dagen!' is het maar een 2-uur-stop: Heidelberg, aan de oever van de Neckar en omringd door heuvels met bos en wijngaarden in BadenWürttemberg, zuid-west Duitsland. Toch vond ik het de moeite waard om er een half jaar te blijven...

38 38

Student in buitenland

7.00 De wekker gaat af. Jammer, want ik had me liever nog een keer omgedraaid. Door de rolluiken die ieder huis hier buiten voor de ramen heeft, is het binnen zo donker dat het nog nacht lijkt. Ik woon in een zogenaamde '3. WG'. Dat staat voor 'dritter Wohngemeinschaft' en betekent dat ik de woning met twee anderen deel: Hanno en Gunnar. De douche bevindt zich in de keuken en heeft een kwartier nodig om op te warmen. Terwijl ik daarop wacht, ontbijt ik en luister naar de 'Nachrichten'op de radio. Mijn twee Duitse huisgenoten hebben 's morgens niet vaak college en wachten anders braaf buiten de keuken totdat ik klaar ben.

7.45 Water uit de douchecabine weggepompt, laptoptas over mijn schouder en op weg naar het Deutsches KrebsForschungsZentrum, waar ik mijn bijvak, 'Diplomarbeit', doe. Ik kan kiezen tussen de 'Straßenbahn' en een wandeling van 25 minuten. Meestal is het in de tram zo vol dat ik voor het laatste kies. Gelukkig heb ik binnenkort de beschikking over een Fahrrad. Net als in Groningen wordt de onoplettende toerist hier vaak verrast door fietsers die van alle kanten tegelijk komen. Met 140.000 inwoners, waarvan 30.000 studenten is Heidelberg echt een studentenstad. De Ruprecht-KarlsUniversität stamt uit 1386 en is de oudste universiteit van Duitsland. Nog veel ouder (ongeveer 600.000 jaar) is de onderkaak van 'Homo heidelbergensis', die hier gevonden werd. Het is één van de vroegste overblijfselen en bewijzen voor de aanwezigheid van mensen in Europa.

8.15 'Guten Morgen, Fritz!' Meestal is de analist er al als ik het lab binnenkom. Hij spreekt alleen Duits.

Een goede oefening voor me. Als snel druppelt de rest binnen: Ying uit China, Alok uit India en Andrea en Ralf uit Duitsland. Hoewel het een internationale groep is, spreek ik voornamelijk Duits in het lab. Het heeft even geduurd, maar inmiddels roep ik vrolijk dat iets 'voll toll' is als het me bevalt of vind ik het 'zum kotzen' als ik het afkeur. Als ik niet wil toegeven dat het me te snel gaat:

Foliolum Ed.III Februari 2005

een eenvoudig 'genau' werkt altijd.

Samen met een Andrea, die haar Ph.D. doet, werk ik aan het project 'The effect of Smad4 expression on angiogenesis of pancreatic adenocarcinoma'. Dit is een onderdeel van de European Graduate School GRK880, een samenwerkingsproject tussen de universiteiten van Groningen en Heidelberg.

Binnen de Abteilung KKE Molekulare Gastroenterologie staat alles in het teken van de alvleesklier.

Pancreatitis en pancreascarcinomen zijn de hoofdonderwerpen. In november reisden we met de hele onderzoeksgroep af naar Berlijn, voor het jaarlijkse congres van de Deutsche Pancreas Club. Tussen de lezingen door bezochten we de Reichstag, Brandenburger Tor en sloten de avonden af in der Kneipe.

In het kader van de Graduate School brachten we in december een bliksembezoek aan Groningen.

Opeens liep ik als een tourguide met een groep Duitsers achter me aan door de stad.

Voor pancreascarcinomen bestaat nog geen goede therapie. Een vroege diagnose is moeilijk te stellen en de gemiddelde levensverwachting op het moment van de diagnose is een half jaar. Slechts 5% van de patiënten is na 5 jaar nog in leven. Gebleken is, dat in 50% van de patiënten het gen dat het eiwit 'Smad4' codeert verdwenen is. Er zijn aanwijzingen dat Smad4 werkt als tumor suppressorgen en dat het verlies van Smad4 samenhangt met invasieve groei van de tumor en metastase. Concreet betekent het dat we werken met 2 verschillende soorten cellen: tumorcellen die het Smad4 verloren hebben, en dezelfde cellen waarin het gen dat Smad4 codeert teruggeplaatst is en die Smad4 weer tot expressie brengen. Door naar de verschillen op het niveau van celgroei, mRNA en eiwitten te kijken, proberen we aanwijzingen te vinden voor het effect van het verlies en de reconstitutie van Smad4. Mogelijk is het een goed aangrijpingspunt voor een therapie tegen pancreaskanker. We zijn vooral geïnteresseerd in het effect van Smad4 op angiogenese (bloedvatvorming) en de extracellulaire matrix, omdat die belangrijk zijn voor tumorgroei en metastase. In dierexperimenten is al aangetoond dat tumoren zonder Smad4 meer bloedvaten vormen dan tumoren met Smad4. De afgelopen jaren is men steeds meer geïnteresseerd geraakt in het samenspel tussen tumorcellen en de bindweefselcellen er omheen. Ook daar kijken we naar. Sturen de tumorcellen de bindweefselcellen aan tot overproductie van extracellulaire matrix of is het juist omgekeerd?

12.00 Tijd voor de lunch. Daarvoor gaat men vanzelfsprekend naar de mensa. Zit iedereen in Groningen in de kantine aan een broodje kaas met eventueel een kopje soep erbij, hier wordt in lange rijen gewacht voor het 'Tagesmenu'. De keuze bestaat uit een vegetarisch gerecht of één met vlees. Typisch Duitse gerechten als Eintopf, Bratwurst, Sauerkraut, Gnocchi en Kartoffelsalat komen regelmatig voorbij.

16.15 Wie had dat op het VWO gedacht: elke woensdagmiddag ga ik vrijwillig naar de Deutscher Sprachkurs für ausländische Mitarbeiter. En ik moet zeggen: Es macht richtig Spaß!

Het logo van de universiteit in Heidelberg

22.00 Weer thuis. Nog even kletsen met mijn huisgenoten die me uitnodigen voor de BioChem-Party de volgende dag, post lezen en naar bed...

Groetjes, Marije Russcher

39 Student in buitenland 39

18.00 De dagen op het lab zijn best lang, maar daarna valt er nog genoeg te beleven. Vanaf eind November kan men hier genieten van de vele Weihnachtsmarkten. Elke stad en elk dorp heeft wel zo'n kerstmarkt waar men elke dag op de Glühwein en Bratwurst (tot wel 80 cm lang!) afkomt. Geen wonder dat de plaatselijke bevolking en masse langs de Neckar jogt op zaterdagmiddag in een poging het teveel aan calorieën er weer af te rennen.

Ter voorbereiding voor Kerstmis treft men zich met alle mogelijke groepen waartoe men behoort.

Voor de Adventskaffee bij onze professor thuis nam iedereen zelfgebakken 'Plätzchen', kerstkoekjes, mee. Temidden van de kerstversiering werd ik ineens verrast met een Sinterklaassurprise, omdat de professor het zo zielig vond dat ik dat dit jaar gemist had. En dat terwijl ze hier zelf met 'Nikolaus' niets anders doen dan chocolade sinterklaasjes eten! Bij dit soort sociale gelegenheden, net als bij verjaardagen, is iedereen uitgenodigd en ontbreken de 'Kuchen' nooit, evenals de babies van de analisten.

Glaswerk ‘Daar zijn we weer.’

We zitten nu op de laatste dag voor kerst, de vakantie in het vooruitzicht. Nog even terugblikken naar de afgelopen periode, die zware tijd die achter ons ligt. Het viel niet mee, veel te veel studenten om te verwerken.

Zowel bij Farmacokinitiek en Farmacologie waren ruim 12 studenten aanwezig. Eigenlijk veel te veel, moet maar niet meer gebeuren, in de toekomst.

Foliolum Ed.III Februari 2005

Oké, dan!

Nee, het was erg rustig en men had alle ruimte, zowel op zaal als wel bij de computers. De proeven liepen goed en de stemming was van de zelfde kwaliteit. Er zaten nog een aantal LST studenten bij, altijd prettig nieuwe gasten over de vloer te hebben. Nadien hebben de assistenten ,bijzonder, netjes alles achter gelaten, zodat wij ons vol konden storten op de voorbereiding van het eerste jaar vak.

Jullie maken altijd prachtige presentatie posters? Waarom laten jullie deze dan achter op zaal. Of denken jullie dat wij die allemaal bij practicumbeheer bewaren? Je kunt ze ook zelf boven je bed hangen, goed voor je studiebinding. Wij hebben onze kamers er namelijk al vol mee, kan geen poster meer bij!

Op de eerste maandag na de kerstvakantie is het hier volle bak. Er zijn in totaal circa 130 studenten te verstouwen. Wel verdeeld in 2 groepen, bij ACI en Celbio. Na drie weken wordt er gerouleerd. Maar het betekend wel dat er het een en ander bij komt kijken met de voorbereiding. Eerst moeten er allerlei vloeistoffen gebrouwen worden, om te kunnen titreren met alle plezier. Er is in 3 weken hier 1200 liter gemengd en geproduceerd.

Verder 120 buretten in elkaar gedraaid met statieven en klemmen en de wel bekende gele doppies (kost je een streep als je hem vergeet). Alles gesopt, alles verdelen over 3 zalen en alles wat gesteld moest worden is ook gedaan.

De assistenten en practicumdocent zijn hier zelf ook 2 volle weken mee zoet geweest. Natuurlijk hebben wij ons aandeel hier ook in zitten.

Samen ben je sterk en verzet je ook bere (rete) veel werk.

‘Hopelijk hebben de oudere jaar studenten, de nieuwelingen niet al te bang gemaakt.’

Zodat ze hier hopelijk niet met klapperende tanden en knieën naar toe komen. Hebben ze eerst 3 dagen nodig om te acclimatiseren, dat is zonde van de tijd. Voor de borrelpot zou het dus ook goed zijn dat elke oudere jaars, een bijdrage levert, zie het als smartegeld. Er zijn jaren bij, dan kan men de borrelpot niet eens verorberen. Teveel streepies.

En wij te weinig glaswerk, maar de Remkoklussen zijn dan altijd wel uitgevoerd.

De Remkoklus is het mooiste wat een eerste jaars kan overkomen, de eer en roem voor je gehele studie.

Nou wij nemen, NU, vakantie en we schrijven volgend jaar maar weer eens een stukje.

Een heel goed begin in het nieuwe kalenderjaar, voor elke student!

Toedels, Practicumbeheer.

41 Column 41

Foliolum Ed.III Februari 2005

BEC

e

R

m e j e d t n d o

De eerste maandag na de vakantie hadden we een date met de BEC. Om alvast de stemming erin te krijgen zijn we begonnen met een spelletje: ik ga mee met de BEC en ik neem mee… Het spel leek ons bij iedereen wel bekend maar de praeses van de BEC had er blijkbaar nog nooit van gehoord. Na een uitleg van een half uur werd er door ons o.a. meegenomen: een tweepersoons BEC-slaapzak (uitleg volgt later), een honkbalknuppel, een paarse opblaaskrokodil en een bos bloemen. Waar de ketting verbroken werd, moest ge-ad worden. Er volgden enkele adjes en een paar slechte grappen van Bernadine (ingefluisterd door Sander, die overigens denkt dat hij perfect is) "valt een eend van het dak, kwak; loopt een kip tegen een muur, tok". Ook Stefan wist nog een leuke toevoeging hierop: "valt een Turk van het dak, kebab". Daarna volgende nog wat onderbroekenlol. Aan Bernadine werd gevraagd wat het favoriete ondergoed is van de BEC-leden; een strakke/ losse boxer, een string of een omaonderbroek. Zij gaat zelf voor de string en denkt dat Annemieke dat ook doet. Anne gaat voor de omaonderbroek en Sander voor de strakke boxer. Uiteraard draagt Jan-Willem een witte, slappe Hema omaonderbroek met bloemetjes, zeer handig voor beginnende Vindi-buikjes!

Natuurlijk waren we het meest benieuwd naar waar de BEC dit jaar naar toe zal gaan. (Op het moment van

Wat de BEC met Lutjebroek heeft, heeft de redactiecommissie met een tweepersoons BEC-slaapzak. Wij vinden dit namelijk de ideale gadget, zeker voor het ontstaan van nieuwe Farmakoppels. Jammer genoeg werd de BEC niet enthousiast. Bernadine vond dat we dat zelf maar moesten regelen omdat de slaapzak te groot is voor het BEC-tasje. Wanneer er toch een BEC-slaapzak zou komen, zullen volgens Sander, na een half uur nadenken en 10 verschillende opties, Botje en Esther het volgende Farmakoppel vormen. In de BEC-slaapzak is alles toegestaan, zolang Sander er maar geen last van heeft. Wanneer Bernadine zelf in een BEC-slaapzak zou kruipen zou ze er samen met Sander en Jan-Willem in gaan liggen, ze kan namelijk niet kiezen. Sander was hierover meteen laaiend enthousiast. Op de vraag welke commissielid naar een onbewoond eiland moet worden gestuurd met een tweepersoons BEC-slaapzak antwoordde Sander dat hij zelf zou gaan omdat hij het niemand van z'n commissie aan kan doen. "Ze zijn veel te aardig" (Slijmbal!). Na lang nadenken werd het 6e lid van de BEC weggestuurd naar het onbewoonde eiland met de tweepersoons BEC-slaapzak. Wij, de redactiecommis-

43 Rondje met de BEC 43

schrijven was de bestemming nog niet bekend, red.) Het antwoord van Annemieke klonk ons niet onbekend in de oren: "Lutjebroek natuurlijk! Dat ligt vlak bij Lutjewinkel in Noord-Holland. En we gaan een excursie naar een kaasfabriek organiseren." Een andere overweging was St. Petersburg. Echter, toen was de commissie nog naïef en hadden ze niet gedacht aan visums en inentingen. De uiteindelijke bestemming is bedacht door Bernadine. Omdat wij, de redactiecommissie, wel erg nieuwsgierig waren probeerde we via strikvragen achter de bestemming te komen. De BEC liet echter niets los. Jan-Willem vindt dat hij het beste kan koken uit de keuken van het land waar de BEC naar toe gaat. Hij maakt dan wereldgerechten of de specialiteit uit Lutjewinkel: lutjeworst en kebab. Natuurlijk antwoordde Annemieke nietszeggend op de vraag wie de taal uit het land spreekt: "Iedereen, het is namelijk gewoon Nederlands, we gaan toch naar Lutjebroek…". Dit dorpje heeft één hoofdstraat met één zijstraat. Toch denkt Jan-Willem dat Anne hier als eerste gaat verdwalen. Dit komt omdat Anne geen rijbewijs heeft. Als je een rijbewijs hebt, zoals Annemieke, heb je tenminste gevoel om de juiste weg te kiezen. Ook herinnerde Annemieke ons eraan dat Anouk en Dario jarig zijn tijdens de BEC, dus ze moeten niet vergeten om de rest te trakteren op een heerlijk stukje taart!

Met 1.000.000 airmiles zou Sander samen met Kirsten naar Haïti of Hawaï vliegen voor 4 weken . Om Sander te helpen deze droom werkelijkheid te maken zou Anne voor 1.000.000 airmiles boodschappen doen bij de AH en V&D. Anne vertelde ook een leuke anekdote over Jan-Willem. Tijdens het EIK-weekend zou hij voor de drank zorgen op voorwaarde dat hij niet te veel zou drinken. Echter, voor het eten was hij al lam en daarna was hij kwijt. Een paar uur later werd hij buiten gevonden, waar hij een paar uur had liggen slapen. JanWillem is ook goed in het open van wijnflessen., daarom is hij de kurk van de BEC. Sander is overduidelijk de krent, want hij is oud en verdroogd. Iedereen is het er mee eens dat Anne het druifje is. Omdat Bernadine het oudste meisje is, is zij de wijn en Annemieke, die overblijft, het water.

Foliolum Ed.III Februari 2005

sie, zijn benieuwd hoe Sanders reuzenkonijn, wit met vlekken, zonder rode ogen en lijkend op een koe en een monster, hier zal overleven. Misschien kan dit konijn leuk spelen met het badeendje dat in de zee drijft aan het strand waarop het hoelahoepmeisje uit Jan-Willems dromen danst met een Hawaï-slinger om haar nek.

Quaestor Annemieke berekende hoeveel dagen oud zij was in Euro`s. Zij schatte haar waarde op 7300 Euro's, dat is ongeveer 20 jaar. Dit komt overeen met haar werkelijke leeftijd. We hopen dat ze haar begroting net zo secuur heeft berekend! Aan ab-actis Bernadine werd door Anne gevraagd hoeveel emails ze die dag had verstuurd. Dit bleken er 60 te zijn. Jan-Willem wist hier nog trots aan toe te voegen dat hij Bernadette had geheten als hij een jongen was. Hij wordt door zijn commissie gezien als een enorme flapdrol, maar als je hem beter leert kennen is het een heel gedreven en gefocuste jongen. Sander vindt hem dan ook degene met de meeste uitstraling.

Om de traditie in ere te houden sluiten we ook deze keer af met een lofrede aan onze Redactiecommissie. Een 10 wil Bernadine ons niet geven omdat ze niet gelooft in perfectie. Ze gaf ons een 9.5 voor als ons werk en trok daar een ontzettend 'slijmhoofd' bij. Tenslotte kon Anne niet ophouden met ons te roemen. Wij zijn ONBESCHRIJFELIJK, creatief, geëngageerd, belezen, literair goed onderbouwd, vrijgevig, overwegend vrouwelijk, flex, chill en supertje mooi……

T APErSt 2005 D U B Maa ri 0 ebrua 3 F 4 4 1 2 tot jving f je in! i r h c j ins Schri

45 Rondje met de BEC 45

46 46

Verslag van de Dies

Foliolum Ed.III Februari 2005

Verslag van de

123e Dies Natalis “Satisfaction” It’s all in the mix

Drie dagen Dies stonden voor de deur. Voor het eerst begon de Dies met het symposium. Ook al was hier een vrije dag voor ingeroosterd, hij werd door iedereen op zijn eigen manier benut.

Dies-praeses Dario opende de dag met de woorden dat zijn commissie al heel lang naar de Dies had uitgekeken.

Vervolgens kreeg Erik het woord, en daaropvolgend de dagvoorzitster Lolkje de Jong. Daarna werden we door Erik uitgenodigd om het PS-lied te zingen. Verschillende sprekers bekeken vanuit elk hun eigen invalshoek de polyfarmacie. In de pauze werd er red-bull uitgedeeld, zodat iedereen weer met een helder hoofd kon luisteren. Het Foliolum werd ook uitgedeeld, met als speciaal thema Polyfarmacie. De lunch was zeer uitgebreid en lekker. De spreker die na de lunch zou spreken was helaas ziek, maar gelukkig wilde erelid Dr. C. Neef het wel overnemen en heeft hij volledig geïmproviseerd een verhaal verteld vanuit zijn ervaring als ziekenhuisapotheker en als lid van het CBG. Hij eindigde zijn uitgebreide verhaal met; ‘Dat was wat ik zo kon verzinnen’. Het symposium werd afgesloten met een discussie. Na afloop was er een borrel in de Gouden Zweep. ‘s Avonds was de receptie in Het Pakhuis, waar het bestuur gefeliciteerd kon worden met jenever.

Ze kregen ook vele cadeaus waaronder een komkommer en een goudvis. Misschien concurrentie voor Spamster??? Een van de dingen die absoluut niet mis mocht gaan op de receptie was dat het receptieboek gestolen werd. Hiervoor werd de HC in grote getale ingezet. Dit jaar werden er veel pogingen ondernomen om het receptieboek te stelen. Vooral het bestuur van U.P. zat erg verlegen om een receptieboek. Helaas konden ze alleen de pagina die ze net zelf hadden beschreven eruit scheuren. Een zekere Arjen W. kon de neiging ook niet bedwingen om het eens te proberen en intussen het vertrouwen van zijn eigen vereniging te schaden. Volgens hemzelf probeerde hij de HC op scherp te zetten. Aan het eind van de avond stond het openingsfeest voor de deur, maar jammer genoeg voor Erik en Jelmer was de jenever toch iets te vaak ingeschonken en haalden ze dat niet. Het openingsfeest ‘Hoe meer, hoe beter’ was een groot succes. Vooral het gratis fust werd goed ontvangen. Er werd ook goed gebruik gemaakt van de dansvloer en de bar.

Donderdags was het al vroeg verzamelen op de faculteit voor de Buitendag ‘It’s all in the mix’. Daarvandaan liepen de farmaceuten naar de Bonte Koe voor de cocktailworkshop. Er konden 50 mensen mee, maar het feest van de vorige dag was blijkbaar niet in de koude kleren gaan zitten, dus een aantal hadden het laten afweten. Dat kon ook aan Arriva geweten worden, die het nodig vond toen een busstaking te houden. Bij aankomst werden we ontvangen met koffie en thee, daar werd dankbaar gebruik van gemaakt, aangezien iedereen nog brak was van de vorige dag.Het bleek dat de cocktailkerel niet kon komen omdat hij een hartaanval had gehad, dus werd er besloten de lunch gelijk te nuttigen, die voor velen een lekkere brunch was. Tijdens het wachten kwam Bart naar de daar aanwezige HC-leden toe om te vragen of ze wisten waar het vaandel was. Pharmaciae Sacrum was het vaandel namelijk KWIJT!!! En onze vaandeldrager die samen met het bestuur de jenever had genuttigd wist niet meer waar hij tussen de receptie en het openingsfeest was geweest… Na de hele almanak te hebben afgebeld bleek het vaandel bij Bernadine (vrouw!! Vaandel!!?????) te liggen. Het bestuur kon weer opgelucht adem halen en ook genieten van de brunch. Als vervangende activiteit gingen we de Martinitoren beklimmen. Boven op de toren werd warme chocolademelk met slagroom uitgedeeld. Al met al was het toch een geslaagde Buitendag.

Foliolum Ed.III Februari 2005

Voor de avond was er een rustiger intermezzo met op het programma de culturele avond ‘Hoe harder, hoe beter’ en natuurlijk de Almanakonthulling. Nadat Dario de avond had geopend en iedereen had verwelkomd, mochten we luisteren naar een pianoconcert van Lucas Jonkman, waarin veel bekende stukken werden gespeeld, waaronder de thema’s van Forest Gump en Titanic. Het rustige pianospel werd gevolgd door het ruige percussiewerk van Circle Percussion. De drie heren gingen helemaal los, waarbij er zelfs een stok sneuvelde. Na de pauze waarin iedereen kon genieten van zijn consumptiebonnen, werd de avond vervolgd door de cabaretier Thijs van Domburg. In het begin zoemde het geluid nogal rond, waardoor hij wel 5 keer kon beginnen met zijn openingslied. Hij speelde het programma ‘Blijf bij me vandaan’, iets wat sommige mensen na afloop van het optreden bij hem ook hadden. Hij eindigde met een liedje van Koekiemonster, waarvan het origineel achteraf beluisterd kon worden.

In de pauze werd de zaal een beetje omgebouwd voor de lang verwachte Almanakonthulling. De beamer vond het net zo Adembenemend als het thema dat die niet helemaal mee wilde werken. Na de onthulling en de uitreiking van de eerste almanak aan de preases en vele praatjes van vooral Alexander, had iedereen de mogelijkheid om de almanak gesigneerd op te halen. De gadget, de grote PS-verjaardagskalender, viel ook in de smaak en hij prijkt nu op menig studentenkamer.

Winnaar van de AHC-DJ-Contest, DJ Matt Bos, zorgde voor de muziekale omlijsting van de avond.

Vrijdag was de grote afsluiting van de Dies

Sietse Aukema & Anne Kristin Skov, Dies-HC

123e Dies 8 t/m 10 december 2004

47 Verslag van de dies 47

met het galadiner, en het aansluitende gala.

Het thema van deze avond was ‘Overdosis’, en dat was ook zeker wel toepasselijk. Op het diner was er wel een overdosis aan speeches. Farmacie coryfeeën mochten een speech houden: De praeses van de Dies-commissie Dario, PS-praeses Erik, en de praesides van de buitenlandse besturen, Mario van de K.N.P.S.V., Vincent van Aesculapius en Dieuwke van Unitas Pharmaceuticorum en tot slot van de DES, Alexander. Tussen de speeches door werd uiteraard ook gedineerd. Geheel in het thema van de Dies werd er gestart met een meloencocktail. Hierna volgde de soep en vervolgens werd het hoofdgerecht geserveerd. Iedereen heeft kunnen genieten van verschillende hapjes die op tafel stonden met daarnaast een glas prachtige wijn. Onder het genot van een kopje koffie en een sigaar werd het bestuur nogmaals gefeliciteerd door middel van het aanbieden van een taart. Deze was gemaakt in de vorm van het PS-wapen, en op de taart blonk het wapen, gemaakt van chocola, in zijn volle glorie. Het bestuur werd het uitblazen van de kaarsjes makkelijk gemaakt doordat er geen 123 kaarsen op gezet waren. Aan het eind van het diner bedankte Dario zijn commissiegenootjes voor het vele werk dat zij verzet hadden en beloonde ze met cadeautjes. Dario zelf werd natuurlijk ook bedankt voor zijn inzet het afgelopen jaar.

Na het diner werden de diner-gangers vriendelijk verzocht zich naar de balzaal te begeven. Tegen 11 en 12 uur arriveerden de bussen met de galagangers bij de Kruisweg in Marum, en ondertussen was de diner-zaal omgebouwd tot garderobe, Black Jack en foto-hoek.

Bij de Black-Jack-tafel kon iedereen proberen zijn studiefinanciering te verdubbelen. Daar werd ook veel gebruik van gemaakt. De fotograaf had ook zijn handen vol aan al de mensen die heel graag al dan niet dronken op de foto wilden. Daar zijn dan ook mooie foto's uit voortgekomen. Tussen de glasscherven van de (statiegeld!)glazen door werd er gedanst op de muziek van de band en de dj. Iedereen ging zwaar uit z’n dak met alle drank, gezelligheid en knuffels. Bij het verlaten van het gala kreeg iedereen een galatasje, die rijkelijk gevuld was met onder andere paracetamol en flesjes water. De volgende middag na de busreis terug werd iedereen weer wakker, zich afvragend of hij nog droomde of niet. Nee… de Dies was nu echt voorbij Drie dagen Dies waren mooi; op naar de 124ste Dies!!!

Foliolum Ed.III Februari 2005

Commissiepraat

Er was eens een commissie die na het EIKweekend nog uit drie leden bestond :-( Maar zonder het te weten was Esther al onderweg naar Marloes, toen ze erachter kwam dat haar band lek was.

Voor Daphne was de januari-borrel nogal bijzonder, Gelukkig riep Esther: "Maar ik kreeg vanavond want haar oom, Piet Paulusma, kwam op bezoek. de meeste SMS-jes!"

Het bestuur moest door een motie namelijk op het Per ongeluk liet Daniel toen weten dat hij had weernieuws verschijnen. Het was erg gezellig met gezoend met Daphne in Bacchus toen hij was Piet tijdens de één uur durende opname voor het wezen stappen. televisieprogramma van 1 minuut! Ook Esther met En iedereen moest lachen. haar altijd 'stralende' glimlach was aanwezig op de De boze heks was ondertussen bezig met een borrel. Zij had zich voorgenomen om ook in 2005 lekker drankje, waardoor Marloes dorst kreeg. veel plezier te hebben. De andere twee RWPTCEn de poes ging snel op de trap van Ester zitleden werden erg gemist door Daphne en Esther. ten.

Daphne dacht als ze Marloes als Dies-date had "Hoppa!", zei Daniel, en hij liep naar Marloes, gehad, dat Marloes dan wel op de borrel was Daphne en Esther toe. geweest. (?) Daphne had in de vakantie erg weinig Einde, of toch niet… ondernomen. Esther had haar verjaardag (op nieuwEn zo kwam alles toch nog goed, of niet?? Dat jaarsdag!) gevierd. laten wij aan comm Zij zei dat iedereen jullie fantaNieuwjaarsborrel in “Het Seizoen” van de RWPTC keer gepr sie over…

De RWPTC

heel veel uitstraling heeft omdat dit echte RWPTC uitstraling is!

48 48

Commissiepraat

De SSS Vincent wil in mei de halve marathon van Enschede lopen. Hij had misschien beter in de RWPTC kunnen zitten, want in de vakantie heeft hij zich ook bezig gehouden met Mountainbiken, wiel- en gewoon rennen. Ter ontspanning heeft hij ook nog gefeest in Maastricht. Dorieke heeft naar eigen zeggen "niets spannends" beleeft. Dorieke: "aah ga je dat erin zetten? Ik ben ook altijd de lul, wat ik ook zeg!" Als goede voornemen voor de commissie wensen de twee een geweldige BBB en eerstejaarsexcursie. De vraag wie de meeste uitstraling heeft binnen de commissie werd de interviewer bijna teveel. Vincent: "Dorieke". Dorieke: "Oh, oh!" Vincent: "Ja, zowieso!" Dorieke: "Dan zeg ik Vincent!". En wat vondt de SSS van het bezoek van Piet Paulusma? Vincent: "Geweldig.

Hij komt uit Friesland, maar verder was het geweldig."

interview ti borrel in het kwam ook no spelling kwam regen, ook het b kwam de Foliolu Er was de commissiele eens doen. Een voo een een zin af m commiseen mooi v sie die SSS Lees hi

heet.

Maar zonder het te weten was Dorieke in de Tap beland.

Gelukkig riep Vincent: "SSS is supermooi" Per ongeluk liet Judith toen het licht uit doordat ze uitgleed over Charlies pak frisss.

En iedereen moest even een salto met dubbele schroef maken.

De boze heks was ondertussen gestrikt door onze lieve Charly nadat hij zijn geweldige Chili con care met macaroni en chinese roerbakgroenten had gemaakt.

En de weerman Piet Paulusma ging samen met de cameraman op de martinitoren van Groningen zitten en riep: "SSS is supermooi!!"

"Hoppa!", zei Stefan, en hij liep naar de fotocommissie.

Er is nieuw bier.

En zo kwam alles toch nog goed, en werd het een sssupermooi feestje.

De Internet commissie

Het epraat is dit uceerd door een ns de nieuwjaarszoen. Piet Paulusma ven langs. Zijn voort, want niet alleen de stroomde rijkelijk. Dit redactie goed uit, want moesten ook een spel en moesten de leden en, wat vervolgens haaltje opleverde. de resultaten!

Er was eens een commissie die op alle mooie feesten van PS was en supermooie doch vaak enigszins lammige foto's maakte.

Maar zonder het te weten was Maarten in de fotocommissie gekozen zonder een interessestrookje ingevuld te hebben.

Gelukkig riep Tanja: "Gewoon je kleren uittrekken!"

Per ongeluk liet Tanja toen alle foto's van de receptie verdwijnen.

En iedereen moest echt net nodig bier drinken en "STIFT!!" roepen.

De boze heks was ondertussen zo ver weg dat ze niet meer goed op de foto kon worden gezet.

En de moeder ging subiet op de nek van Maarten.

"Hoppa!", zei Joost, en hij liep naar Myrte.

Vrijwel onmogelijk, doch wellicht haalbaar is het doorgronden van de menselijke geest, dacht Myrte.

En zo kwam alles toch nog goed, al hebben we de foto's helaas niet teruggevonden.

49 Commissiepraat 49

Er was eens een commissie die dacht dat ze programmeren konden.

Maar zonder het te weten was Hans flink dronken aan het worden!

Gelukkig riep Emiel: "PS is mooi!"

Per ongeluk liet Bart toen een dikke Twentse boerenscheet.

En iedereen moest heel hard poepen.

De boze heks was ondertussen Hans aan het vetmesten ala Hänsel und Gretel.

En de website ging zoals wij allemaal weten op de oktober ALC van het van Erp bestuur online.

"Hoppa!", zei Yu-Su, en hij liep naar de chemicaliĂŤnkast.

De PS-site is de mooiste!

En zo kwam alles toch nog goed, proost!

Smile! Myrte was alweer naar huis, dus alleen Tanja en Maarten konden de vragen beantwoorden.

Natuurlijk deden ze dit graag. Het goede voornemen van Maarten was "om in een nog mooiere commissie te komen!" Tanja reageerde meteen: "Onmogelijk" Verder was Tanja van plan om meer op te ruimen en geen foto's meer te wissen.

Maarten beloofde om zichzelf minder vaak op de foto te zetten. Wie van de commissie heeft de meeste uitstraling? Allen: "Joost!" Dat is dus unaniem. Tanja: "Jammer dat hij vooral straalt door afwezigheid!" Plotseling werd het interview ruw onderbroken door de onstopbare inspanningsdrang van Maarten: "Ik moet weg! Piet Paulusma vertrekt zo!" Tanja: "nee niet doen, daar is toch niets aan!"

Maarten: "Jawel het moet!"

Maarten Tanja: "Wat moet, dat moet" Kijk, dat is een commissie mentaliteit om trots op te zijn.

Foliolum Ed.III Februari 2005

De internetcommissie heeft zich zeker niet verveeld in de vakantie. Een van de meest opvallende veranderingen is het PS-log, waarmee alle commissies belangrijke mededelingen kunnen doen aan de leden. Ook de PS-messenger gaat ongetwijfeld een grote hit worden, we kunnen MSN-messenger wel alvast deinstalleren! Maar na al dat harde werken gaat een biertje er natuurlijk wel in. Emiel was hier dan ook druk mee bezig. Ook Hans was aanwezig, hij beheert de website van de KNPSV, die ook zeker het bezoeken waard is (www.knpsv.nl). Het goede voornemen van Emiel was om minder te programmeren en meer te studeren. Ook Hans was van plan om meer aan de studie te doen. Bart had volgens Emiel de meeste uitstraling binnen de commissie: "Ik denk dat het z'n Sinterklaas en kapsel is".

De Foto commissie

50 50

Commissiepraat

Foliolum Ed.III Februari 2005

Commissie

praat

De Almanak commissie

De Dies commissie

De almanak ligt al bij iedereen in de kluisjes, maar dat betekent niet dat de commissie bij de pakken kan neerzitten. Behalve Jenny. Jenny wilde liever niet opstaan om het interviewer te geven. Aldus Jenny: "Maar ik zit net zo lekker, wil je op schoot zitten?". Gelukkig had de rest van de commissie nog niet teveel gedronken en wilden zij wel meewerken. Wat betreft goede voornemens was de almanak commissie erg eensgezind. Zowel Rory, Loek als Alexander wilden dit jaar meer studie- dan bierpunten halen. Anne Marie was van plan om niet meer te roken, niet meer te liegen en niet meer altijd te laat te komen. Dat ze te laat was voor het interview zien we dan maar door de vingersâ&#x20AC;Ś Hadden jullie liever niet iemand anders als Dies-date gehad?

Alex was wel tevreden, want hij ging immers met Tripje naar het gala. Loek had liever ook Tripje als date gehad, maar was ook wel tevreden met zn date.

De nieuwjaargroeten vliegen je om de oren bij de Diescommissie, maar de Diescommissie is dan ook wel een feestje gewend. De zeer geslaagde DiesDrie-Daagse is inmiddels weer achter de rug maar nog lang niet vergeten. Marianne wil graag krijt dat ze zich in de vakantie heeft uitgeleefd op wintersport. Anneliene is duidelijk over haar goede voornemen: "2005 wordt het jaar van de 123 punten! In ieder geval opgeteld." Dario: "Ja doen we!"

Anneliene: "En ook van de culturele en bierpunten!" We vroegen ook wie van de commissie de meeste uitstraling had. Volgens Dario was dat Anneliene. Maar volgens haar was er sprake van saamhorigheidsuitstraling (kun je geloven dat de spellingcontrole van Word dat woord goedrekent?), en had iedereen evenveel uitstraling.

Er was eens een commissie die, nu maanden werk een mooi boekwerk onthulde.

Maar zonder het te weten was Loek er geheel van overtuigd dat hij s'avonds productiever was dan overdag.

Gelukkig riep Alex: "Wat een briljant idee!"

Per ongeluk liet Alex toen zijn almanak vallen.

En iedereen moest toen heel hard lachen, dus toen hebben we maar een biertje gedronken.

De boze heks was ondertussen zijn beste vriendin geworden, en ze leefden nog lang en gelukkig!

En het kratje bier ging achter op de fiets van Loek.

"Hoppa!" zei Loek, en hij liep naar de Tap. En omdat het verhaaltje bijna is afgelopen, net als ons commissiejaar, gingen we nog een biertje bestellen.

En zo kwam alles toch goed, want Stefan was op tijd voor het gratis fust.

Er was eens een commissie die zijn zaakjes al rond heeft.

Maar zonder het te weten was Madame Schimmel met de Ladies aan het oefenen voor de danspasjes voor het galabal.

Gelukkig riep Dario: "I say Hello, Hello" Per ongeluk liet Anneliene toen een hele dikke knipoog vallen!

En iedereen moest tot drie tellen, 1, 2, 3 De boze heks was ondertussen haar bezem aan het zoeken.

En de leukste Diescommissie ging samen op de martinitoren van Groningen chocolademelk drinken.

"Hoppa!", zei Jan, en hij liep naar beneden. â&#x20AC;Ś En zo kwam alles toch nog goed, en er gaat bijna niets boven Groningen; Dies was mooi, is mooi, zal altijd mooi blijven!

Piet Paulusma

DE EJC

DOF

51 Commissiepraat 51

Omdat niet iedere farmaceut in een commissie zit, maar ook zeker wel aan het woord mag komen in het Foliolum, hier een stukje over De Onbekende Farmaceut, oftewel DOF. Doffer Roelien kwam met het grandioze idee om toch ook wel in het Foliolum te mogen, "omdat ik echt gewoon zo goed kan leuk zijn!" Juist. Direct daarop was de interviewer getuigen van een ontroerend maar ook enigszins schokkende gebeurtenis. Doffer Jeanine ging voor Jan Baltink op de knieen, en vroeg hem... lid te worden van het E.T. genootschap. Zijn antwoord weet ik niet meer. Jeanine vroeg: "Weet je waar het voor staat, het E.T. genootschap?" Stefan: "eehm, Erg Triest?" Jan was het hier wel mee eens: "Ja dat zowiezo!"

Jeanine: "Oh laat maar!" DOF blijkt niet goed geïnstrueerd om in het Foliolum te schrijven.

Enkele woorden zijn gecencureerd, om Femke en andere gevoelige zieltjes niet te kwetsen.

Er was eens een commissie die DOF heette Maar zonder het te weten was De Onbekende Farmaceut vrolijk.

Gelukkig riep De Onbekende Farmaceut: "Huh!" Per ongeluk liet De Onbekende Farmaceut toen een druppel water op zijn nieuwste rood met witte hortensia druppelen.

En iedereen moest De Onbekende Farmaceut niet.

De boze heks was ondertussen De Onbekende Farmaceut aan het omtoveren in een viool om haar zelf op te vrolijken!..

En de viool ging spelen op de maat van de 5e symphonie van Beethoven.

"Hoppa!", zei de viool, en hij liep naar behoren terwijl de regenwater van de heks in de gaten had.

Zo leidde De Onbekende Farmaceut, in een vrolijke bui, de heks naar een on-ontkoombaar liedje. En zo kwam alles toch nog goed, met de tralalalalala

Foliolum Ed.III Februari 2005

Er zijn weer zware tijden aangebroken voor de eerstejaars: de practica Analytische Chemie 1 en Celbiologie zijn begonnen… Job was de enige van de EJC die in januari tijd vond om naar de borrel te gaan. Gertruud was even binnen geweest om te helpen met het ophangen van de poster voor het eerste feest, maar ze ging daarna gelijk weer weg naar huis. Toch wordt ze door Job gezien als het commissielid met de meeste uitstraling omdat ze erg spontaan en sociaal is.

Job had veel leuke dingen gedaan in de kerstvakantie: reizen, feesten, sporten en natuurlijk uitslapen.

Zijn goede voornemens voor 2005 zijn meer vrije tijd en minder drinken en geld verspillen. We zijn benieuwd hoelang hij dat volhoudt!

Twee andere eerstejaars, Marieke en Susanne, hielpen Job mee met vragen beantwoorden en met het afmaken van de zinnen van het verhaal. Eigenlijk had de praeses van de EJC hen het liefst als Dies-date gehad. Een trio leek hem wel wat: één vrouw aan elke arm…!

Er was eens een commissie die zo lam werden dat ze de geen idee hadden wat ze hadden gedaan.

Maar zonder het te weten was Marieke in de gracht gereden.

Gelukkig riep Job: "Stop! De stoplichten staan op groen.. onee ga maar door!"

Per ongeluk liet Sophie toen vallen dat ze wel eens zo zat was geweest dat ze in de gracht was gesprongen om daar te gaan parelduiken en af te zoeken.

En iedereen moest plassen.

De boze heks was ondertussen op haar bezem weggevlogen! Nou nu gaat het gebeuren! Ze pakte haar poeder en toverde iedereen weg.. probleem!!

En de fles tequila ging keihard af op de ruit van de UB, die dus compleet verpulverd werd.

Het alarm schalde door het centrum, maar toen…

"Hoppa!", zei Job, en hij liep naar de keuken voor een lekker broodje.

En ze maakten nog vele leuke feesten… En zo kwam alles toch nog goed en hadden ze nog een schitterend commissiejaar!

Foliolum Ed.III Februari 2005

De achterkrant: Puzzels Puzzels! Hieronder een simpele doorstreep puzzel, maak met de overgebleven letters een woord. Hiernaast een logica-puzzel om de hersentjes echt te laten kraken. Stuur de oplossingen naar foliolum@fmnsedu.rug.nl voor het eind van februari en win een onbeschrijfelijk mooie prijs!

52 52

De achterkrant: Puzzels

abces analyt bec bloed cyaan farmacie farmacon foliolum genezen lab Lyme maatkolf meisose melanoom methyl metingen narcose orgaan rwpt

N

E

G

N

I

T

E

M

C

E

F

O

L

I

O

L

U

M

U

S

A

S

A

M

N

R

D

E

N

O

R

N

B

A

W

E

G

L

O

C

M

L

A

P

O

E

E

A

C

R

A

Y

T

L

N

M

B

N

A

A

C

H

B

E

Y

C

R

O

M

N

I

T

Z

L

E

T

A

O

R

B

E

E

E

S

O

I

E

M

A

E

N

M

A

A

T

K

O

L

F

C

OPLOSSING: ............................

Logica-puzzel

Aanwijzingen: Apotheek "De Kwakzalver" van Meneer W. staat direct tussen de apotheek van de Fotograaf en van de apotheker die Paracetamol verstrekt.

Apotheek "De Toonbank" verstrekt Diclofenac.

Tussen de apotheek van Henk Mul en die van de Bier drinkende apotheker staat ĂŠĂŠn andere apotheek.

De apotheker op straatnummer 102 verstrekt Nuvaring.

De apotheek van Spamster staat direct links naast apotheek "Slikken!"

Dr. Spuugtenen, die Ritalin verstrekt, heeft een apotheek met een oneven straatnummer.

Apotheek "Hereweg", op straatnummer 12, verstrekt op dit moment geen Prozac.

De apotheek van de golfer heeft een hoger straatnummer dan apotheek "Jazeker de apotheker".

Apotheker Zaagmans houdt niet van reizen.

Henk Mul Spamster Zaagmans Meneer W. Dr.Spuugtenen

Huisnummer

Medicijn Hobby

Knutselen Bier drinken Fotografie Reizen Golfen

Straatnummer

Ritalin Nuvaring

Paracetamol Diclofenac Prozac

Medicijn

Reizen Golfen

Fotografie

Knutselen Bier Drinken

Hobby

Dr. Spuugtenen

Zaagmans Meneer W.

"Slikken!"

"Hereweg" "Jazeker de apothker"

"De Kwakzalver"

Apotheek

Naam

Afbeelding op de achtergrond: Tsjerenkov-effect in het reactorbassin van de in bedrijf zijnde HFR in Petten. Zie blz. 20

Naam

Hobby

Medicijn

53 De achterkrant: Puzzels 53

3 12 35 102 201 Paracetamol Diclofenac Prozac Ritalin Nuvaring

Naam

"De Toonbank"

Apotheek

Spamster

2 3 4 5 6 7 8

Henk Mul

1

Foliolum Ed.III Februari 2005

Op de Hereweg staan vijf apotheken. Elk van de apothekers heeft een eigen hobby en schrijft een ander medicijn voor. Wie beheert welke apotheek, wat voor medicijn verstrekt hij en wat is zijn hobby? Voor de duidelijkheid, op deze Hereweg staan alle huisnummers naast elkaar. Dus van links naar rechts: 3, 12, 35, 102, 201.