Dyskrazje plazmocytowe ANNA DMOSZYŃSKA
DEFINICJA Wspólną cechą grupy chorób nazywanych dyskrazjami plazmocytowymi jest wytwarzanie przez pojedynczy klon plazmocytów homogennego białka monoklonalnego (białka M). Każda cząsteczka białka M składa się z dwóch peptydowych łańcuchów ciężkich tej samej klasy i z dwóch łańcuchów lekkich tego samego rodzaju (λ lub κ). Rodzaje dyskrazji plazmocytowych przedstawia tabela 1.
ŁAGODNA GAMMAPATIA MONOKLONALNA O NIEUSTALONYM ZNACZENIU Łagodna gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS – monoclonal gammopathy of unknown significance) oznacza obecność białka monoklonalnego u osób niecierpiących na inne choroby, w przebiegu których może wystąpić białko M. Łagodną gammapatię mo-
Tabela 1. Podział dyskrazji plazmocytowych wg WHO NOWOTWORY WYWODZĄCE SIĘ Z PLAZMOCYTÓW Gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS – monoclonal gammopathy of undertermined significance) Łagodna (IgG, IgA, IgD, rzadziej IgM) Towarzysząca innym chorobom: ▪▪ nowotworowym ▪▪ tkanki łącznej ▪▪ neurologicznym ▪▪ występująca w kilka, kilkanaście lat po transplantacji narządów Idiopatyczny białkomocz Bence’a-Jonesa Szpiczak mnogi, warianty Tlący (SMM) Niewydzielający Białaczka plazmocytowa Plazmocytoma Odosobniony szpiczak kości Szpiczak pozaszpikowy Osteosklerotyczna postać szpiczaka (zespół POEMS) Choroby z odkładania immunoglobulin (choroby depozytowe) Amyloidoza pierwotna Choroba łańcuchów lekkich Choroba łańcuchów ciężkich 532
noklonalną o nieustalonym znaczeniu zalicza się do stanów przednowotworowych. Gammapatia monoklonalna, oprócz dyskrazji plazmocytowych, może też towarzyszyć chorobom tkanki łącznej, innym chorobom nowotworowym, chorobom endokrynnym, neurologicznym i innym rzadkim schorzeniom, jak choroba Gauchera czy nużliwość mięśni (tab. 2). Występowanie gammapatii monoklonalnej u chorych po przeszczepieniu narządów lub krwiotwórczych komórek szpiku wskazuje na związek między długotrwałą immunosupresją a pojawieniem się białka M. EPIDEMIOLOGIA
W Ameryce Północnej i Europie Zachodniej jest najczęstszą dyskrazją plazmocytową. Częstość występowania u osób rasy białej do 50 r.ż. szacuje się na 3,2%. Z wiekiem częstość się zwiększa i po 80 r.ż. przekracza 20%. OBRAZ KLINICZNY I PRZEBIEG NATURALNY
Klinicznie choroba przebiega najczęściej bezobjawowo, a osoby z tą gammapatią stanowią bardzo heterogenną grupę. U części osób z łagodną gammapatią monoklonalną o nieustalonym znaczeniu rozwija się szpiczak mnogi lub inny zespół proliferacyjny. Do transformacji nowotworowej po 10 latach dochodzi u 17% osób, po 20 – u 33%, a po 25 – u 40%. U ponad 50% pacjentów z białkiem M typu IgM (szybka progresja) występuje polineuropatia. W tabeli 3 przedstawiono ewolucję (transformację) gammapatii monoklonalnej o nieustalonym znaczeniu, a model ryzyka progresji według Mayo Clinic – w tabeli 4. ROZPOZNANIE
Kryteria rozpoznania zestawiono w tabeli 5.
Tabela 2. Choroby, którym może towarzyszyć gammapatia monoklonalna Reumatoidalne zapalenie stawów Łuszczycowe zapalenie stawów Choroba Leśniowskiego-Crohna Choroba Hashimoto Toczeń rumieniowaty układowy Choroba Sjögrena Choroba Gauchera Przewlekła białaczka limfocytowa Przewlekła białaczka szpikowa Czerwienica prawdziwa Nowotwory jelita grubego, płuc, stercza Chłoniaki z limfocytów T Choroby wątroby: marskość, zapalenie wątroby
Dyskrazje plazmocytowe
Tabela 3. Transformacja gammapatii monoklonalnej o nieustalonym znaczeniu (MGUS) w inne choroby1
1
Do wolnej progresji predysponują: ▪▪ łańcuchy ciężkie białka M typu IgG lub IgD ▪▪ stężenie białka monoklonalnego w surowicy <1,5 g/dl ▪▪ hiperdiploidia (zwiększona liczba chromosomów w badaniu cytogenetycznym).
Choroba
Odsetek transformacji
Szpiczak plazmocytowy
69%
Makroglobulinemia Waldenströma
11%
Obecność plazmocytów we krwi obwodowej wskazuje na krótszy czas do progresji w aktywną postać szpiczaka.
Amyloidoza
12%
Choroby limfoproliferacyjne
8%
SZPICZAK PLAZMOCYTOWY
Średni czas do transformacji szacuje się na 10,4 roku
Tabela 4. Model ryzyka progresji gammapatii monoklonalnej o nieustalonym znaczeniu (MGUS) do szpiczaka wg Mayo Clinic Czynniki ryzyka: Nieprawidłowy wskaźnik wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (rFLC) Gammapatia innego typu niż IgG Stężenie białka M w surowicy >15 g/l Ryzyko progresji w ciągu 20 lat: 3 czynniki ryzyka – 58%, 2 czynniki ryzyka – 37% 1 czynnik ryzyka – 21%
Tabela 5. Kryteria rozpoznania gammapatii monoklonalnej o nieustalonym znaczeniu (MGUS) Białko M w surowicy <30 g/l Odsetek plazmocytów w szpiku <10% Brak zmian narządowych charakterystycznych dla szpiczaka (niedokrwistość, hiperkalcemia, niewydolność nerek, zmiany lityczne w kościach) POSTĘPOWANIE
Idiopatyczny białkomocz typu Bence’a-Jonesa może nawet o 20 lat wyprzedzać rozwój szpiczaka mnogiego, dlatego chorzy wymagają stałej okresowej kontroli. Ponieważ z obecnością białka M typu IgM często wiąże się polineuropatia, trwają badania nad identyfikacją tej podgrupy chorych i opracowaniem odpowiedniego postępowania terapeutycznego. ROKOWANIE
W Mayo Clinic opracowano dodatkową klasyfikację szybkiej i wolnej progresji. Na szybką progresję wskazują: ▪▪ nieprawidłowe stężenie wolnych łańcuchów lekkich κ i λ w surowicy sFLC (serum free light chains) oraz nieprawidłowy wskaźnik rFLC (ratio FLC) ▪▪ łańcuchy ciężkie białka M typu IgA lub IgM ▪▪ plazmocytoza >4% ▪▪ zaburzenia chromosomowe, takie jak monosomia chromosomu 13 (nie udowodniono jednoznacznie roli innych zaburzeń chromosomowych).
Szpiczak plazmocytowy (szpiczak mnogi) jest klonalną chorobą charakteryzującą się rozrostem atypowych plazmocytów, najczęściej w szpiku, choć spotyka się również postacie pozaszpikowe. Nowotworowe (klonalne) plazmocyty wytwarzają monoklonalną immunoglobulinę (białko M). EPIDEMIOLOGIA
Szpiczak plazmocytowy stanowi 1-2% wszystkich nowotworów złośliwych i 12-14% nowotworów układu krwiotwórczego. Zapadalność roczną w Ameryce Północnej i Europie Zachodniej szacuje się na 4,5/100 000. Dwukrotnie częściej na szpiczaka chorują Afroamerykanie, nieco częściej mężczyźni niż kobiety (1,4:1). Niezwykle rzadko rozpoznaje się tę chorobę przed 30 r.ż., a u dzieci szpiczak nie występuje. Tylko 4% chorych ma mniej niż 40 lat. Częstość zachorowania zwiększa się z wiekiem, 40% chorych skończyło 80 lat. Niezwykle rzadko na szpiczaka chorują Japończycy i Hawajczycy (0,5/100 000). Mediana wieku w momencie rozpoznania choroby w populacji europejskiej to 65 lat, w Stanach Zjednoczonych 70 (u mężczyzn rasy czarnej 66 lat, u białych kobiet 73 lata). U krewnych chorych ryzyko zachorowania jest 3,7-krotnie większe. U większości pacjentów choroba ma charakter uogólniony, ale u <5% rozpoznaje się pojedyncze zmiany w kościach (odosobniony szpiczak kostny), rzadziej w tkankach miękkich (odosobniony szpiczak pozakostny). W Polsce nie ma dokładnych danych epidemiologicznych, ale szacuje się, że zachorowalność jest podobna jak w Europie Zachodniej. Oficjalne dane z 2006 r. podają liczbę 1135 nowych zachorowań, ale jest ona niedoszacowana. ETIOPATOGENEZA
Etiologia choroby jest nieznana. Rozwój szpiczaka jest wieloetapowy i u części chorych poprzedzany gammapatią monoklonalną o nieustalonym znaczeniu. Etapy rozwoju szpiczaka przedstawia rycina 1. ●●Pochodzenie komórek szpiczaka
Pochodzenie komórek szpiczakowych jest nieznane. Dominującą populacją są dojrzałe plazmocyty, ale w proces kancerogenezy zaangażowane są również inne typy komórek limfoidalnych. Ten sam idiotyp białkowy i klonalną rearanżację genów immunoglobulinowych identyczną z nowotworowymi plazmocytami w szpiku wykazuje znaczny odsetek limfocytów obwodowych. Wskazuje to na istnienie prekursorowego kompartmentu, który może zawierać komórki macierzyste szpiczaka. Jeszcze niewiele wiadomo na temat biologii macierzystych komórek szpiczaka, ale ich obecność została potwierdzona. Fenotyp tych komórek określono jako CD20+ i CD138–. ●●Ewolucja klonu nowotworowego
Pierwszym etapem jest unieśmiertelnienie limfocytu B wskutek somatycznych hipermutacji w genie łańcucha 533
Anna Dmoszyńska
Etap choroby
Unieśmiertelnienie komórki B
MGUS
Szpiczak plazmocytowy postać szpikowa
Pierwotna translokacja genów IG
Szpiczak plazmocytowy postać pozaszpikowa
Białaczka plazmocytowa
Niestabilność kariotypowa Angiogeneza (VEGF, FGF) Mutacje somatyczne NRAS, KRAS, FGFR3
Czas przeżycia
20-30 lat
3-4 lata
Wtórne translokacje genowe (c-MYC) Tygodnie-miesiące
Rycina 1. Etapy rozwoju szpiczaka plazmocytowego. MGUS – gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu; VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka; FGF – czynnik wzrostu fibroblastów
ciężkiego immunoglobulin, które prowadzą do zestawienia sekwencji wzmacniających ekspresję genów kodujących immunoglobuliny z onkogenami. Skutkuje to niestabilnością genetyczną kariotypu, mutacjami w onkogenach oraz pojawieniem się małej liczby długo żyjących monoklonalnych plazmoblastów/plazmocytów (MGUS). Najczęstsze zmiany to zaburzenia w obrębie genu łańcucha ciężkiego immunoglobulin (IGH), w tym delecje całego genu lub jego fragmentów i zaburzenia rearanżacji VDJ. Translokację IGH wykrywa się u 40-70% chorych. Warunkiem przejścia w następną fazę – rozwoju szpiczaka – jest wystąpienie dodatkowych zaburzeń cytogenetycznych, takich jak delecja fragmentu bądź całego chromosomu 13, delecja chromosomu 17 z utratą funkcji białka p53, zaburzenia chromosomu 1 czy mutacje genów KRAS i NRAS. Dalsza progresja szpiczaka do bardziej agresywnej postaci pozaszpikowej lub do białaczki plazmocytowej wiąże się z wystąpieniem kolejnych wtórnych aberracji zwłaszcza takich genów, jak c-MYC czy TP53. Często (50-60%) stwierdza się trisomię chromosomów o nieparzystej liczbie porządkowej (3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 lub 21). Ich obecność zapowiada wolniejszy przebieg choroby i dłuższe przeżycie niż w przypadku ich braku. ●●Interakcje klonu nowotworowego z komórkami szpiku, jego mikrośrodowiskiem i tkanką kostną
Przyleganie komórek szpiczakowych do komórek podścieliska szpiku prowadzi do zwiększonego wydzielania cytokin proangiogennych, które są niezbędne do tworzenia nowych naczyń i dalszego wzrostu szpiczaka (neoangiogeneza). Monoklonalne (nowotworowe) plazmocyty wytwarzają wiele czynników stymulujących nie tylko ich wzrost (stymulacja autokrynna), ale także wzrost komórek podścieliska szpiku, a przede wszystkim osteoklastów, co prowadzi do destrukcji kości. Interakcja komórek szpiczaka z białkami pozakomórkowej macierzy i komórkami podścieliska szpiku, osteoblastami, osteoklastami, komórkami śródbłonka, jak również innymi czynnikami w środowisku szpiku, takimi jak cytokiny, umożliwia wzrost i przeżycie komórek szpiczakowych, odpowiada także za wielolekową oporność tych komórek. 534
PATOGENEZA OSTEOLIZY
Wykazano, że w szpiczaku dochodzi do zaburzeń równowagi między ligandem receptora aktywującego czynnik jądrowy κB (RANKL – receptor activator of nuclear factor κB ligand) a osteoprotegeryną (OPG), białkiem receptorowym, które działa jak receptor kompetencyjny RANKL. Ekspresja RANKL, będącego aktywatorem osteoklastów, gwałtownie zwiększa się po kontakcie komórek szpiczaka z komórkami stromalnymi. Zmniejszone jest natomiast stężenie OPG, która w warunkach fizjologicznych hamuje dojrzewanie i różnicowanie osteoklastów oraz wywołuje apoptozę dojrzałych osteoklastów. Skutkiem tych zaburzeń jest nadmierna aktywacja osteoklastów i nasilenie procesu osteolizy. Do czynników pobudzających osteoklastogenezę należą m.in. chemokiny wytwarzane przez komórki szpiczaka, takie jak białko zapalne makrofagów MIP1α/β (macrophage inflammatory protein), czynnik martwicy nowotworów (TNF – tumor necrosis factor), czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów (M-CSF – macrophage colony stimulating factor), czynnik wzrostu hepatocytów (HGF – hepatocyte growth factor), czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF – vascular endothelial growth factor) oraz interleukiny: IL1, IL3, IL6, IL11. W degradacji kostnej aktywny udział biorą metaloproteinazy MMP9 i MMP2 wydzielane przez komórki szpiczaka i komórki podścieliska szpiku. Następstwem zmian osteolitycznych są bóle kostne, złamania patologiczne, kompresja kręgów i hiperkalcemia. Dzięki wyjaśnieniu biologicznej roli poszczególnych elementów mikrośrodowiska szpiku (ryc. 2) opracowano nowe leki, które działają nie tylko na samą komórkę szpiczakową, ale także na komórki mikrośrodowiska szpiku. STYMULACJA WZROSTU KOMÓREK SZPICZAKA ○○Syndekan 1
Charakterystycznym znacznikiem nowotworowych plazmocytów jest przezbłonowa cząsteczka CD138 (syndekan 1). Syndekan 1 jest proteoglikanem (siarczan heparanu), którego ekspresję stwierdza się na powierzchni komórek szpiczakowych. Pełni on funkcję koreceptora czynników wzrostu i ułatwia połączenie między komórkami i macierzą pozakomórkową, przyczyniając się do wzrostu komórek szpiczakowych. Istnieje też postać rozpuszczalna syndekanu (soluble CD138), która stymuluje wzrost szpiczaka efektywniej niż postać związana.
Dyskrazje plazmocytowe
RANKL Osteoklasty
Komórki szpiczaka
Osteoblast IL7
IL6
DKK1
MIP1α
VEGF GFGF HGF TNF TGFβ
IL6 IGF1 SDF1α VEGF BAFF/APRIL
RANK
RANKL
Komórki podścieliska szpiku
Rycina 2. Interakcja między cytokinami i czynnikami wzrostu wydzielanymi przez komórki szpiczakowe i mikrośrodowisko szpiku. VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka; GFGF – zasadowy czynnik wzrostu; HGF – hepatocytowy czynnik wzrostu; TNF – czynnik martwicy nowotworów; IGF – insulinopodobny czynnik wzrostu; SDF1α – czynnik pochodzący z komórek podścieliska szpiku; BAFF – czynnik aktywujący limfocyty B z rodziny TNF; APRIL – cząsteczka należąca do rodziny ligandów TNF zaangażowana w limfoproliferację; DKK1 – białko hamujące drogę sygnału Wnt 1; RANK – receptor aktywujący czynnik jądrowy κB; RANKL – ligand receptora aktywujący czynnik jądrowy κβ
○○Inne białka błonowe
Komórka szpiczakowa ma na powierzchni liczne receptory, których ligandy są obecne w mikrośrodowisku szpiku. Do najważniejszych cząsteczek należą: receptory IL6, IL15, IGF oraz cząsteczki CD38 i CD40. Ważną rolę odgrywają także β1-integryny: VLA4 i VLA5 (very late antigens). ○○Aktywacja receptorów
Aktywacja wymienionych receptorów przez ich ligandy powoduje aktywację czterech głównych szlaków przewodzenia sygnałów: JAK2/STAT3, RAS/RAF, PI3K/AKT i NFκB (ryc. 3): ▪▪ szlak JAK2/STAT3 aktywowany jest przez IL6 i IL15, co prowadzi do zwiększonej ekspresji antyapoptycznych białek BCLX1 i MCL1; STAT3 zwiększa również transkrypcję onkogenu c-MYC ▪▪ droga sygnałowa RAS/RAF aktywowana jest przez IGF i IL6 i aktywuje również szlak NFκB ▪▪ droga PI3K/AKT jest także aktywowana przez IL6 i IGF i prowadzi do inaktywacji proapoptotycznego białka BAD, pozwalając na ochronę plazmocytów przed apoptozą ▪▪ droga NFκB jest czwartą drogą sygnałową aktywowaną przez związanie antygenów CD38 i CD40 ze swoimi ligandami. Istnieją liczne wzajemne powiązania między tymi szlakami, co powoduje, że zablokowanie jednej drogi nie hamuje wzrostu nowotworu. OBRAZ KLINICZNY
Symptomatologia szpiczaka plazmocytowego jest nieswoista i może obejmować takie objawy, jak: ▪▪ postępujące osłabienie ▪▪ nawracające infekcje ▪▪ bóle kostne ▪▪ objawy skazy krwotocznej. Dysfunkcja narządowa o angielskim akronimie CRAB (C – hiperkalcemia, R – niewydolność nerek, A – niedokwistość, B – uszkodzenia kości) rozwija się w pełni choroby (tab. 6).
●●Niedokrwistość
Jednym z najczęstszych objawów klinicznych jest niedokrwistość, którą w momencie rozpoznania stwierdza się u 4075% chorych. Jest następstwem infiltracji szpiku przez nowotworowe plazmocyty, ale i skutkiem przyspieszonej apoptozy erytroblastów indukowanej cytokinami uwalnianymi przez komórki szpiczakowe i podścielisko szpiku, takimi jak czynnik martwicy nowotworów (TNF) i interleukina 1 (IL1). ●●Bóle kostne
Równie często jak niedokrwistość występują bóle kostne. W momencie rozpoznania bóle kostne zgłasza ok. 70% chorych. Najczęściej dotyczą kości płaskich i kręgosłupa, ale mogą być też zlokalizowane w obrębie kości długich. Destrukcja kości w szpiczaku jest wynikiem zwiększonej liczby i aktywacji komórek kościogubnych (osteoklastów) i zahamowania tworzenia kości przez osteoblasty. W proces ten zaangażowanych jest wiele cytokin wytwarzanych zarówno przez komórki podścieliska szpiku, jak i komórki szpiczakowe, wśród których główną rolę odgrywa RANKL – łącząc się ze swoim receptorem RANK na prekursorach osteoklastów stymuluje osteoklastogenezę. Zdjęcia na kolejnych stronach przedstawiają zmiany destrukcyjne w kościach widoczne w badaniu RTG i MR. Bóle kostne są jedną z głównych przyczyn zgłoszenia się do lekarza, najczęściej reumatologa lub ortopedy, a dopiero później pacjent trafia do hematologa. Bóle w okolicy lędźwiowej sprawiają, że chory szuka porady neurologa z powodu tzw. bólów korzonkowych. ●●Patologia układu moczowego
W przypadku przewlekłej choroby nerek czy objawów nawracających infekcji dróg moczowych to zwykle nefrolog jest lekarzem, który kieruje chorego do hematologa. U części chorych już w momencie rozpoznania stwierdza się objawy przewlekłej choroby nerek. Są one niezależnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Zaburzenia funkcji nerek wywołane są akumulacją i precypitacją łańcuchów lekkich immunoglobulin, które tworząc wałeczki w kanaliku dystalnym, upośledzają jego drożność, są również toksyczne dla kanalika proksymalnego. 535
Anna Dmoszyńska
NOTCH
IL15R
↑ NFκB ↑ IL6 ↑ IGF
STAT3
IL6R
IGF1R
RAS
PI3K
CD38
CD40
JA K2
Błona komórkowa
↑ MAPK ↑ ERK
AKT↑
NFκB
VEGF↑ IL6↑ IGF↑
p27↑ Rycina 3. Aktywacja głównych szlaków przewodzenia sygnałów w komórce szpiczakowej. NOTCH – receptor powierzchniowy obecny na wielu typach nowotworów, chroni komórki nowotworowe przed apoptozą wywołaną chemioterapią; ILR – receptor cytokin; NFκB – jądrowy czynnik transkrypcyjny κB; IGF1R – receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu; IGF – insulinopodobny czynnik wzrostu; STAT3 – cząsteczka przewodząca sygnały i aktywująca transkrypcję; RAS – białko zaangażowane w procesy proliferacji nowotworowej; PI3K – kinaza 3-fosfatydyloinozytolu; VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka; MAPK – kinaza białkowa aktywowana miogenem; CD38, CD40 – receptory dla cząsteczek TNF-podobnych aktywujące szlak PI3K/AKT
Tabela 6. Narządowe następstwa rozwoju szpiczaka plazmocytowego (CRAB) Objaw Hiperkalcemia (C)
Przewlekła choroba nerek (R) Niedokrwistość (A) Zmiany kostne (B) Inne zaburzenia
Kryteria diagnostyczne Stężenie wapnia w surowicy ▪▪ przekraczające górną granicę normy o >0,25 mmol/l (1 mg/dl) lub ▪▪ >2,75 mmol/l (>11,0 mg/dl) Kreatynina >173 mmol/l (>1,9 mg/dl) Hemoglobina co najmniej 2 g/dl poniżej dolnej granicy normy lub Hb <10 g/dl Zmiany osteolityczne lub osteoporoza ze złamaniami kompresyjnymi (w diagnostyce mogą być konieczne: badanie rezonansu magnetycznego lub tomografia komputerowa) Zespół nadlepkości, amyloidoza, nawracające zakażenia bakteryjne (>2 epizody w ciągu 12 miesięcy)
●●Zespół nadlepkości
U kilku procent chorych na szpiczaka występuje zespół nadlepkości, który jest związany z hiperproteinemią i tworzeniem wielkocząsteczkowych polimerów przez monoklonalną immunoglobulinę wytwarzaną przez nowotworowe plazmocyty. Klinicznie zespół nadlepkości charakteryzuje się krwawieniami śluzówkowymi, zaburzeniami neurologicznymi (bóle i zawroty głowy, drgawki, omdlenia, zaburzenia świadomości, śpiączka paraproteinomiczna), zaburzeniami widzenia (osłabienie wzroku, podwójne widzenie, zakrzepica żył siatkówki). ●●Rzadkie postacie szpiczaka plazmocytowego
Bardzo rzadko występuje szpiczak wytwarzający białko M klasy IgD i IgE. WARIANT BENCE’A-JONESA
U ok. 10% chorych występuje postać poronna choroby (wariant Bence’a-Jonesa, inaczej choroba łańcuchów lekkich), w której plazmocyty syntetyzują jedynie wolne łańcuchy lekkie lub ich fragmenty, wykrywalne w moczu jako białko Bence’a-Jonesa. We krwi stężenie γ-globulin jest obniżone. 536
SZPICZAK NIEWYDZIELAJĄCY BIAŁKA M
Inną rzadko występującą postacią jest szpiczak niewydzielający białka M (1-5%). W tej postaci nie stwierdza się białka monoklonalnego ani we krwi, ani w moczu. Białko M gromadzi się w komórkach, co nadaje plazmocytom rozdęty wygląd. Takie plazmocyty nazywa się płomieniocytami. SZPICZAK NIEWYTWARZAJĄCY BIAŁKA M
W tej postaci nowotworowe plazmocyty nie wytwarzają białka monoklonalnego. Występuje ona bardzo rzadko. PRZEBIEG NATURALNY CHOROBY
Przebieg choroby jest różnorodny, a czas przeżycia waha się od kilku miesięcy do ponad 10 lat. U części pacjentów szpiczaka poprzedza gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu. Bezobjawową formą pośrednią między gammapatią monoklonalną a pełnoobjawowym szpiczakiem mnogim z obecnością licznych ognisk osteolitycznych jest tląca postać szpiczaka. Choroba w tej postaci może trwać wiele lat. U części chorych szpiczak plazmocy-
Dyskrazje plazmocytowe
towy w wyniku progresji przybiera postać pozakostną lub przechodzi w białaczkę plazmocytową. Szpiczak odosobniony kostny, choć uznawany za odrębną jednostkę chorobową, zwykle przechodzi w szpiczaka mnogiego w ciągu 2-10 lat. DIAGNOSTYKA
Bogata i niecharakterystyczna symptomatologia sprawia, że szpiczak zwykle rozpoznawany jest w stadium zaawansowanym. Uwagę lekarza pierwszego kontaktu na możliwość występowania szpiczaka powinny skierować objawy takie jak bóle kostne, niedokrwistość i znacznie zwiększone OB u osoby po 60 r.ż. Podstawą diagnostyki przy podejrzeniu szpiczaka plazmocytowego są: ▪▪ pełna morfologia krwi ▪▪ oznaczenie stężenia wapnia w surowicy
▪▪ elektroforeza białek z immunofiksacją ▪▪ punkcja lub trepanobiopsja szpiku ▪▪ RTG kości. Niedokrwistość w szpiczaku ma charakter normocytowy, normochromiczny. Stężenie wapnia w surowicy może być i zwykle jest podwyższone. W szpiku stwierdza się >10% plazmocytów. Ryc. 4 przedstawia rozmazy szpiku kostnego u chorych na szpiczaka. Potwierdzenie plazmocytowego charakteru rozrostu można uzyskać metodą cytometrii przepływowej, stwierdzając komórki wykazujące ekspresję antygenów powierzchniowych CD38 i CD138, ekspresję w cytoplazmie wolnego łańcucha lekkiego κ lub λ oraz brak ekspresji powierzchniowego antygenu CD19. Identyfikację komórek szpiczakowych metodą cytometrii przepływowej przedstawia ryc. 5.
Rycina 4. Rozmazy szpiku kostnego u chorych na szpiczaka. Widoczne liczne patologiczne jedno- i dwujądrowe plazmocyty
Rycina 5. Immunofenotyp komórki szpiczakowej badany metodą cytometrii przepływowej (materiał z Laboratorium Kliniki Hematoonkologii UM w Lublinie)
537
Anna Dmoszyńska
●●Badania obrazowe
W większości przypadków konwencjonalne badanie radiologiczne wystarcza do wykrycia charakterystycznych okrągłych lub owalnych ognisk osteolizy (ryc. 6, 7). Jeśli radiogram jest negatywny, a chory skarży się na przewlekły ból kostny, należy wykonać pozytonową tomografię emisyjną (PET), która pozwala wykryć niewidoczne w radiogramach zmiany w szpiku i pozaszpikowe. W wybranych przypadkach konieczne jest badanie jądrowego rezonansu magnetycznego (MR), który identyfikuje do 50% zmian niewykrywalnych w RTG (ryc. 8). MR jest badaniem z wyboru w razie podejrzenia ucisku rdzenia kręgowego. Badania obrazowe wykorzystuje się też w ocenie odpowiedzi na terapię. ●●Wykrywanie i ocena białka M
Białko monoklonalne wykrywa się w elektroforezie białek (ryc. 9), a rodzaj tego białka identyfikuje się metodą immunofiksacji (ryc. 10), która jest 10-krotnie czulsza niż zwykła elektroforeza. IMMUNOFIKSACJA
Immunofiksacja pozwala identyfikować białko w surowicy i w moczu, ale nie jest to metoda ilościowa i nie nadaje się do wykrywania prawidłowych ilości wolnych łańcuchów lekkich. W przypadku szpiczaka w wariancie Bence’a -Jonesa i amyloidozy AL oznaczenie białka monoklonalnego metodą immunofiksacji może być niemożliwe. W takich sytuacjach należy oznaczać łańcuchy lekkie.
wartość rokowniczą. W MGUS i szpiczaku odosobnionym nieprawidłowy rFLC wskazuje na szybszą progresję do pełnoobjawowego szpiczaka. ●●Kryteria rozpoznania
Kryteria diagnostyczne różnicujące pełnoobjawowego szpiczaka plazmocytowego, tlącą postać szpiczaka i MGUS przedstawia tabela 7. ●●Diagnostyka różnicowa
Szpiczaka plazmocytowego należy różnicować z: ▪▪ innymi dyskrazjami plazmocytowymi ▪▪ reaktywną plazmocytozą ▪▪ pierwotną amyloidozą ▪▪ chorobą depozytową łańcuchów lekkich ▪▪ nabytym zespołem Fanconiego ▪▪ chorobami limfoproliferacyjnymi wywodzącymi się z limfocytów B. Różnicowanie z makroglobulinemią Waldenströma i przewlekłą białaczką limfocytową z limfocytów B przedstawia tabela 8.
OZNACZANIE WOLNYCH ŁAŃCUCHÓW LEKKICH
W ostatnich latach w diagnostyce szpiczaka plazmocytowego zaczęto wykorzystywać oznaczanie wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin w surowicy (sFLC). Test sFLC charakteryzuje się znacznie większą czułością niż tradycyjne metody elektroforetyczne i umożliwia identyfikację białka monoklonalnego w amyloidozie AL i wariancie Bence’a-Jonesa. Precyzyjne oznaczenie sFLC pozwala na monitorowanie wyników leczenia i wykrywanie nawrotu ze znacznym wyprzedzeniem, zanim wystąpią objawy kliniczne. Ponieważ nieprawidłowe stężenie wolnych łańcuchów lekkich obserwuje się też w innych stanach (np. w niewydolności nerek lub w czasie leczenia immunosupresyjnego), zaleca się stosowanie ilorazu stężeń łańcuchów lekkich κ do λ (ratio FLC; rFLC = FLC κ/λ), którego prawidłowe wartości mieszczą się w przedziale 0,26-1,65. Wskaźnik rFLC ma też
Rycina 7. Złamanie patologiczne kości ramiennej i ogniska osteolizy w kości udowej
Rycina 6. Liczne ogniska osteolizy w kościach czaszki (ze zbiorów Kliniki Hematoonkologii UM w Lublinie)
538
Dyskrazje plazmocytowe
Rycina 8. Złamania kompresyjne kręgów lędźwiowych u chorego na szpiczaka w badaniu MR
Rozdział elektroforetyczny białek surowicy
Rozdział elektroforetyczny białek surowicy
Frakcje % Ref. % Stężenie Albumina 19,3 < 54,9-65,0 2,82 α1 1,8 0,26 1,1-3,7
Ref. stężenie 0,08-0,26
Frakcje % Albumina 54,5 α1 3,3
α2
4,8 <
8,5-15,0
0,70
0,60-1,00
α2
11,0
Stężenie Ref. stężenie 54,0-65,0 3,82 3,80-4,60 0,23 1,1-3,7 0,08-0,26 8,5-15,0 0,77 0,60-1,00
β
5,0
8,6-15,0
0,73
0,60-1,00
β
10,6
8,6-15,0
0,74
0,60-1,00
γ
69,1
9,2-18
10,10
0,64-1,30
γ
20,6 > 9,2-18,0
1,44
0,64-1,30
1
65,5
3,80-4,60
9,57
A/G 1,20
Ref. %
T.P.: 7 g/dl
A/G 0,24 T.P.: 14,61 g/dl Po dokonaniu detekcji białka monoklonalnego metoda immunofiksacji: białko IgG λ
Rycina 9. Prawidłowy i patologiczny rozdział elektroforetyczny białek surowicy u chorego przed leczeniem i w okresie remisji choroby
●●Ocena zaawansowania choroby
Najszerzej stosowana jest klasyfikacja Duriego-Salmona z 1975 r. (tab. 9), w 2006 r. rozszerzona (Durie-Salmon Plus Staging) o zmiany w badaniach obrazowych (tab. 10). ROKOWANIE
W ocenie rokowania wykorzystuje się wiele klinicznych i laboratoryjnych wskaźników, które zestawiono w tabeli 11.
●●System prognozowania IMWG
W 2003 r. zespół badaczy z Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG – International Myeloma Working Group) opracował system prognozowania (tab. 12) na podstawie dwóch prostych parametrów: ▪▪ stężenia albuminy ▪▪ stężenia β2-mikroglobuliny (β2-m), która jest składową cząsteczki MHC klasy I o ciężarze cząsteczkowym 12 kDa. 539
Anna Dmoszyńska
Tabela 9. Klasyfikacja zaawansowania szpiczaka plazmocytowego wg Duriego i Salmona Stadium I (mała masa nowotworu) Wszystkie wymienione parametry: ▪▪ stężenie Hb >10g/dl (6,205 mmol/l) ▪▪ stężenie białka monoklonalnego M: IgG <50 g/l lub IgA <30 g/l ▪▪ stężenie wapnia w surowicy <11,5 mg/dl (2,75 mmol/l) ▪▪ dobowe wydalanie wapnia z moczem <150 mg (4 mmol/l) ▪▪ dobowe wydalanie monoklonalnych łańcuchów lekkich <4 g/24 h ELP G A M K L Rycina 10. Identyfikacja białek surowicy metodą immunofiksacji (białko monoklonalne IgGκ)
▪▪ bez zmian kostnych lub pojedyncze ogniska osteolityczne Stadium II (pośrednia masa nowotworu) Parametry nieodpowiadające stadium I i III
Tabela 7. Kryteria rozpoznania MGUS, SMM i PCM wg International Myeloma Working Group
Stadium III (duża masa nowotworu)
Choroba
Kryteria
Gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS)
Białko monoklonalne <3 g/dl Odsetek plazmocytów <10% Brak objawów CRAB
▪▪ stężenie białka monoklonalnego M: IgG >70 g/l lub IgA >50 g/l
Tląca postać szpiczaka (SMM – smouldering myeloma)
Białko monoklonalne >3 g/dl Odsetek plazmocytów >10% Objawy CRAB
Pełnoobjawowy szpiczak plazmocytowy (PCM – plasma cell myeloma)
Odsetek plazmocytów >30% Objawy CRAB Amyloidoza i >30% plazmocytów
Przynajmniej jeden z następujących parametrów: ▪▪ stężenie Hb <8,5 g/dl (5,27 mmol/l)
▪▪ stężenie wapnia w surowicy >11,5 mg/dl (2,75 mmol/l) ▪▪ dobowe wydalanie wapnia z moczem >150 mg (4 mmol/l) ▪▪ dobowe wydalanie monoklonalnych łańcuchów lekkich >12 g ▪▪ liczne zmiany osteolityczne Wydolność nerek A
Stężenie kreatyniny w surowicy <2 mg/dl (176,9 mmol/l)
B
Stężenie kreatyniny w surowicy >2 mg/dl (176,9 mmol/l)
CRAB – dysfunkcja narządowa; C – hiperkalcemia; R – niewydolność nerek; A – niedokrwistość; B – uszkodzenia kości
Tabela 8. Różnicowanie makroglobulinemii Waldenströma i innych limfoproliferacji B-komórkowych Parametr
MW
Szpiczak plazmocytowy
CLL-B
Chłoniak z komórek płaszcza
Białko monoklonalne
IgM
IgA, IgG
IgG
–
Morfologia komórki
Limfoplazmocyty
Mały limfocyt
Centrocyt
Cytoplazmatyczna Ig
++
–
–
Zmiany cytogenetyczne
6q–
t(4;14) t(11;14) 13q– del 17p
Delecje: 11q, 13q-, 17p, trisomia +12
t(11;14) cyklina D1+
Fenotyp
CD23– CD5– CD38+ CD138+
CD38++ CD138+++
CD19++ CD23++ CD5+
CD20++ CD22+ CD23– CD38–
Zmiany lityczne w kościach
5%
70%
Nieobecne
Nieobecne
Plazmocyt +++
6q–,
MW – makroglobulinemia Waldenströma; CLL-B – przewlekła białaczka limfocytowa z limfocytów B
540
Dyskrazje plazmocytowe
Tabela 10. Klasyfikacja zaawansowania szpiczaka plazmocytowego rozszerzona o zmiany w badaniach obrazowych (DurieSalmon Plus Staging) z 2006 r. Stopień I – do 4 zmian ogniskowych Stopień II – od 5 do 20 zmian ogniskowych lub umiarkowany naciek rozlany Stopień III – powyżej 20 zmian ogniskowych lub masywny naciek rozlany
Tabela 11. Niekorzystne czynniki rokownicze w szpiczaku plazmocytowym Ogólne Wiek >65 lat III stadium kliniczne wg Duriego-Salmona lub ISS Zły stan ogólny przed leczeniem Przewlekła choroba nerek Klasa IgA łańcucha ciężkiego Łańcuch lekki λ Histologiczne Plazmoblastyczny i niedojrzały typ rozrostu Zajęcie szpiku kostnego w postaci litego nacieku Biochemiczne Duże stężenie β2-mikroglobuliny w surowicy (po uwzględnieniu niewydolności nerek; >6 mg/l) Duże stężenie wolnych łańcuchów lekkich (sFLC) Podwyższone stężenie LDH w surowicy >190 j./l Podwyższone stężenie IL6 w surowicy Podwyższone stężenie CRP w surowicy (>6 mg/l) Duże stężenie rozpuszczalnej postaci CD56 (NCAM) sCD56 w surowicy Duże stężenie rozpuszczalnej postaci syndekanu 1 w surowicy Immunologiczne Mała ekspresja receptorów CD49e (VLA-5), CD11a (LFA-1) na powierzchni komórek szpiczakowych Duża ekspresja antygenów CD40 i CD28 na powierzchni komórek szpiczakowych Obniżenie liczby limfocytów CD4+ Zwiększenie subpopulacji CD8+ Krążące plazmocyty ISS – International Staging System
●●Ocena cytogenetyczna
W ostatnich latach w prognozowaniu i leczeniu szpiczaka szczególną uwagę zwraca się na zaburzenia cytogenetyczne. Na podstawie obecności swoistych zaburzeń cytogenetycznych wyróżniono dwa różniące się rokowaniem podtypy szpiczaka: ▪▪ z hiperdiploidią (50-60% chorych) – charakteryzuje się trisomią chromosomów o nieparzystej liczbie porządkowej (3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 lub 21), wolną progresją choroby i długim czasem przeżycia ▪▪ bez hiperdiploidii (40-50% chorych) – wykazuje translokacje w obrębie genów łańcucha ciężkiego immunoglobulin; ta postać cechuje się agresywnym przebiegiem i krótkim czasem przeżycia. Tabela 13 przedstawia grupy ryzyka cytogenetycznego wg Mayo Clinic, a tabela 14 – nieco zmodyfikowaną klasyfikację francuskiej grupy IFM (Intergroupe Francophone du Myélome).
Tabela 12. Międzynarodowa klasyfikacja prognostyczna szpiczaka plazmocytowego Stadium 1 Stadium 2
Stadium 3
β2m <3,5 mg/l Alb >3,5 g/dl β2m <3,5 mg/l Alb <3,5 g/dl lub β2m 3,5-5,5 mg/l β2m >5,5 mg/l
Średnie przeżycie 62 miesiące Średnie przeżycie 44 miesiące Średnie przeżycie 29 miesięcy
Tabela 13. Grupy ryzyka cytogenetycznego w szpiczaku plazmocytowym wg Mayo Clinic Duże ryzyko (25%)
Standardowe ryzyko (ok. 75%)
FISH del 17p
Hiperdiploidia
t(4;14)
t(11;14)
t(14;16)
t(6;14)
Cytogenetyczna delecja 13 Cytogenetyczna hipodiploidia PCLI >3% Rokowanie u chorych z t(4;14), ale stężeniem β2m <4 mg/l i hemoglobiną >10 g/dl może być lepsze niż u chorych z większym stężeniem β2m i mniejszym stężeniem hemoglobiny PCLI – wskaźnik znakowania komórek plazmatycznych
Tabela 14. Grupy ryzyka cytogenetycznego w szpiczaku plazmocytowym wg Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) Duże ryzyko Niekorzystna sygnatura w GEP Del17p t(14;16) t(14;20)
potwierdzone metodą FISH
Pośrednie ryzyko Del(13) potwierdzona metodą cytogenetyczną
Małe ryzyko t(11;14) t(6;14)
Hipodiploidia t(4;14) potwierdzona metodą FISH
Hiperdiploidia
GEP – badanie profilu ekspresji genów
541
Anna Dmoszyńska
●●Plazmocyty we krwi obwodowej
Wykrycie krążących we krwi plazmocytów jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Mediana czasu przeżycia chorych z małym odsetkiem krążących plazmocytów (≤4%) wynosiła 52,8 miesiąca, a z dużym odsetkiem (≥4%) tylko 28,8 miesiąca. ●●Stężenie syndekanu 1
Mediana czasu przeżycia chorych z dużym stężeniem syndekanu w surowicy wynosi tylko 20 miesięcy, podczas gdy u chorych z małym stężeniem 44 miesiące. Za granicę między stężeniem dużym i małym badacze tego zagadnienia przyjęli arbitralnie 1170 j./ml, ale nie jest to wartość powszechnie akceptowana. ●●Wskaźnik rFLC
Wskaźnik rFLC ma też wartość rokowniczą. W szpiczaku odosobnionym nieprawidłowy rFLC wskazuje na szybszą progresję do pełnoobjawowego szpiczaka. LECZENIE SZPICZAKA
Istnieją następujące metody leczenia: ▪▪ terapia konwencjonalna – tradycyjnymi chemioterapeutykami (coraz rzadziej stosowana i obecnie niezalecana) ▪▪ wysokodawkowa chemioterapia z autotransplantacją komórek krwiotwórczych ▪▪ chemioterapia z zastosowaniem nowych leków (talidomid, bortezomib lub lenalidomid). Średni czas przeżycia chorych leczonych konwencjonalnie szacuje się na 3-4 lata. Wysokodawkowa chemioterapia z autotransplantacją komórek krwiotwórczych wydłuża czas przeżycia do 5-7 lat. Wysokodawkowa chemioterapia z autotransplantacją komórek krwiotwórczych istotnie zwiększa odsetek remisji częściowych i całkowitych w porównaniu z konwencjonalną terapią, ale jeśli zastosuje się nowe leki, ta różnica zanika. Postęp, jaki nastąpił w ciągu ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka plazmocytowego, zawdzięczamy wprowadzeniu nowych leków, o odmiennym od cytostatyków mechanizmie działania. Leki te to talidomid i jego nowszy analog lenalidomid oraz inhibitor proteasomu – bortezomib. Proteasom jest wewnątrzkomórkowym kompleksem enzymatycznym, którego zadaniem jest degradacja (proteoliza) wykorzystanych i niepotrzebnych już komórce białek. Mimo niewątpliwych postępów w leczeniu i uzyskaniu bardzo dużego odsetka remisji całkowitych i bardzo dobrych remisji częściowych w większości przypadków trzeba się liczyć z nawrotem szpiczaka po kilku miesiącach lub latach. ●●Charakterystyka wybranych leków TALIDOMID
Talidomid jest pierwszym lekiem immunomodulującym, który znalazł zastosowanie w terapii szpiczaka. Historia tego leku jest niezwykle dramatyczna. Stosowany początkowo w drugiej połowie lat 50. ubiegłego wieku jako lek uspokajający i znoszący poranne nudności u kobiet w ciąży, szybko został wycofany, gdy tylko okazało się, że powoduje ciężkie wady rozwojowe. Jego teratogenny wpływ na płód ma związek z właściwościami antyangiogennymi. Talidomid hamuje sekrecję cytokin prozapalnych i proangiogennych, np. VEGF, TNF. Zahamowanie TNF powoduje zahamowanie sekrecji IL6, głównego czynnika wzrostowego w szpiczaku, oraz zmniejszenie ekspresji IL8 w komórkach śródbłonka, istotnego regulatora angiogenezy. Podstawowe mechanizmy działania talidomidu i jego nowszego analogu, lenalidomidu, przedstawia ryc. 11. 542
Najistotniejsze działania niepożądane talidomidu to działanie prozakrzepowe (wymaga profilaktyki przeciwzakrzepowej), wywoływanie sensoryczno-motorycznej polineuropatii obwodowej, zaburzeń endokrynnych, zaparć i senności (tab. 15). Talidomid może być stosowany u chorych z przewlekłą chorobą nerek i dializowanych. Farmakokinetyka leku jest podobna jak u chorych bez przewlekłej choroby nerek. Jego działanie prozakrzepowe nasila się w skojarzeniu z deksametazonem. Wszyscy chorzy leczeni talidomidem otrzymują profilaktycznie leki przeciwzakrzepowe (kwas acetylosalicylowy w małych dawkach). Jeśli ryzyko zakrzepicy jest duże, stosuje się heparyny drobnocząsteczkowe lub pochodne kumaryny. Szczególnej ostrożności wymaga leczenie talidomidem i jego analogiem lenalidomidem u kobiet w wieku rozrodczym – warunkiem jest stosowanie skutecznej antykoncepcji, ewentualnie zadeklarowanie na piśmie całkowitej abstynencji seksualnej. Dawki należy dostosować do wieku (tab. 16). LENALIDOMID
Lenalidomid jest analogiem talidomidu pozbawionym niektórych jego działań niepożądanych – przede wszystkim nie uszkadza nerwów obwodowych. Poza tym znacznie silniej niż talidomid hamuje sekrecję TNF (z badań in vitro wynika, że 200-50 000 razy silniej hamuje sekrecję TNF i IL6, a także VEGF i bFGF). Z badań III fazy wynika, że w postaci opornej lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem daje 60% odpowiedzi (czas do progresji 13,3 miesiąca), a u chorych z nowo rozpoznanym szpiczakiem nawet 91%. Podobnie jak talidomid oddziałuje bezpośrednio na komórkę szpiczakową. Działa antyangiogennie, stymuluje erytropoezę i mediowaną przez limfocyty T i komórki NK odpowiedź immunologiczną (ryc. 11). Wykazano, że lek ten może przełamywać, przynajmniej częściowo, oporność na leczenie zależną od interakcji komórek szpiczaka z komórkami podścieliska szpiku. Głównym działaniem niepożądanym lenalidomidu jest jego działanie supresyjne na szpik kostny. Objawy te można opanować, zmniejszając dawkę i dostosowując ją do wieku. Lenalidomid też ma działanie prozakrzepowe, toteż podczas jego stosowania, zwłaszcza razem z deksametazonem, tak jak podczas stosowania talidomidu obowiązuje profilaktyka przeciwzakrzepowa. Lenalidomid można podawać chorym z przewlekłą chorobą nerek, ale dawka powinna być dostosowana do klirensu kreatyniny (tab. 17). Nie ma działania neurotoksycznego, dlatego można go stosować u chorych z neuropatią po innych lekach. Dawki należy dostosować do wieku (tab. 16). BORTEZOMIB
Bortezomib jest lekiem cytotoksycznym, który w sposób selektywny i odwracalny hamuje enzymy proteasomu. Zahamowanie proteasomu wiąże się z zahamowaniem jądrowego czynnika transkrypcyjnego NFκB i apoptozą komórki. Aktywację NFκB obserwuje się w wielu nowotworach limfoidalnych, zwłaszcza w szpiczaku plazmocytowym. Bortezomib hamuje kluczowe procesy prowadzące do proliferacji nowotworowych plazmocytów. Zwiększa aktywność innych leków stosowanych w szpiczaku, takich jak melfalan i doksorubicyna. Przełamuje również oporność na te leki. Bardzo ważny jest jego wpływ na zmiany kostne w szpiczaku, hamuje bowiem różnicowanie osteoklastów, zmniejszając resorpcję kostną, a także sekrecję czynników wydzielanych przez osteoklasty BAFF (B-cell activating factor) i APRIL (a proliferation-inducing ligand), zmniejsza też
Dyskrazje plazmocytowe
TALIDOMID LENALIDOMID Indukowanie apoptozy TALIDOMID LENALIDOMID
TALIDOMID LENALIDOMID
Hamowanie proliferacji
Hamowanie adhezji VCAM↓ Selektywny↓
Interakcje komórkowe
Komórki podścieliska szpiku Naczynia krwionośne szpiku
Zmniejszenie ekspresji VEGF↑ IL6↑ TNF↑
TALIDOMID LENALIDOMID Hamowanie angiogenezy
Zwiększenie syntezy IL2↑ TALIDOMID IFNγ↑ LENALIDOMID
Limfocyty NK Aktywacja
Liza komórek szpiczaka
Aktywacja i proliferacja limfocytów T
Sekrecja mediatorów o właściwościach cytotoksycznych
Limfocyty Th-1 TALIDOMID LENALIDOMID
Rycina 11. Plejotropowy mechanizm działania leków immunomodulujących w szpiczaku
Tabela 15. Działania niepożądane w czasie leczenia talidomidem Objaw Zaparcia Senność Sedacja Polineuropatia Osłabienie Zawroty głowy Bóle głowy Zakrzepica Alergia Gorączka Wymioty Obrzęki
Odsetek 77 67 64 59 67 46 9 6 4 4 4 1
Częstość działań niepożądanych koreluje z dawką leku
stężenie DKK1 (Dickkopf-related protein 1) i rozpuszczalnej postaci RANKL. Objawem toksyczności bortezomibu jest przede wszystkim neuropatia obwodowa, w większości przypadków odwracalna po zaprzestaniu leczenia lub redukcji dawki (działania niepożądane bortezomibu wymienia tab. 18). U chorych z niehematologicznymi działaniami niepożądanymi 3° wg WHO lub działaniami hematologicznymi 4° należy odstawić bortezomib na okres pozwalający na
zmniejszenie tych działań przynajmniej o 1°. Przy wznowieniu leczenia dawka powinna być zredukowana o 25% dawki początkowej. Bortezomibu nie można stosować u chorych z ostrymi rozlanymi naciekami szpiczaka w płucach lub osierdziu. Dawki należy dostosować do wieku (tab. 16). ●●Zasady leczenia indukującego
Celem leczenia indukującego jest uzyskanie remisji całkowitej lub przynajmniej częściowej. Kryteria oceny odpowiedzi na leczenie wg EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) i IBMTR (International Bone Marrow Transplant Registry) przedstawia tab. 19. Wysokodawkowa chemioterapia wspomagana przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych ma udokumentowaną skuteczność, ale u chorych w złym stanie ogólnym i zaawansowanych wiekiem obarczona jest dużym ryzykiem. Za granicę bezpieczeństwa tej terapii powszechnie przyjmuje się wiek poniżej 70 lat. LECZENIE CHORYCH DO 70 R.Ż.
U chorych do 70 r.ż. w dobrym stanie ogólnym należy rozważyć wysokodawkową chemioterapię (HDT – high-dose therapy) wspomaganą przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych separowanych z krwi obwodowej (PBSCT – peripheral blood stem cells transplantation). Nastawienie do przeszczepiania komórek krwiotwórczych zmienia się, ponieważ wprowadzane są nowe generacje leków o zróżnicowanym mechanizmie działania, dające podobny, a nawet lepszy odsetek remisji częściowych i całkowitych (wyniki odległe są na razie nieznane). Mimo tych niewątpliwych postępów u większości chorych trzeba się jednak liczyć z nawrotem. Wysokodawkowa chemioterapia 543
Anna Dmoszyńska
Tabela 16. Zalecane dawki leków w terapii szpiczaka plazmocytowego w zależności od wieku wg A. Palumbo i wsp. ≤70 lat
>70 lat
Dawka zredukowana (jeżeli to konieczne)
Deksametazon (dawka tygodniowa)
40 mg
20 mg
10 mg
Melfalan (1-4 dzień)
0,25 mg/kg
0,18 mg/kg
0,13 mg/kg
Talidomid (dawka dobowa)
200 mg
100 mg
50 mg
Lenalidomid (dawka dobowa)
25 mg
15 mg
10 mg
mg/m2
Bortezomib
1,3 2 × w tygodniu
mg/m2
1,3 1 × w tygodniu
1,0 mg/m2 1 × w tygodniu
Tabela 17. Zalecane dawki lenalidomidu w zależności od klirensu kreatyniny
Tabela 18. Główne działania niepożądane leczenia bortezomibem
Klirens kreatyniny (CrCl) Dakowanie lenalidomidu
Objaw
Odsetek
CrCl >50 ml/min
25 mg 1 × dziennie (pełna dawka)
Małopłytkowość
40
CrCl 30-50 ml/min
10 mg 1 × dziennie1
Polineuropatia
37
CrCl <30 ml/min, bez konieczności dializoterapii
15 mg co 2 dzień
Leukopenia
34
Infekcje
40
CrCl <30 ml/min, konieczność dializoterapii
15 mg 3 × w tygodniu po dializie
Biegunka, zaparcia
30
Nudności, wymioty
35
Bóle głowy
6
Senność
3
1
Dawkę można zwiększyć do 15 mg/24 h po 2 cyklach, jeżeli chory nie odpowiada na leczenie i toleruje lek
wspomagana przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych separowanych z krwi obwodowej jest wciąż złotym standardem w leczeniu młodszych chorych. Panuje przekonanie, że procedurę tę należy raczej udoskonalać niż z niej rezygnować. ○○Wybór schematu chemioterapii
Leczenie indukujące rozpoczyna się od 3-4 cykli chemioterapii. Wybór chemioterapii w wielu ośrodkach na świecie zależy od ryzyka cytogenetycznego (tab. 13 i 14). W Polsce badania cytogenetyczne nie są powszechnie dostępne z powodu wysokich kosztów. Jeśli nie dysponujemy wynikami badań cytogenetycznych, u wszystkich chorych zaleca się 4 cykle CTD (cyklofosfamid, talidomid, deksametazon, tab. 20), a w razie nieuzyskania choćby częściowej remisji, co jest traktowane jako pierwotna oporność na leczenie, stosuje się inny schemat chemioterapii, takimi lekami jak bortezomib czy lenalidomid (tab. 21 i 22). Jeśli wykonano badania cytogenetyczne, to w grupie standardowego ryzyka oporności na standardowe leczenie (ok. 75% chorych na szpiczaka) wg zaleceń Polskiej Grupy Szpiczakowej stosuje się schemat trójlekowy CTD. Jeśli wyniki badań cytogenetycznych wskazują na duże ryzyko oporności na konwencjonalne leczenie, należy zacząć od razu od schematów zawierających bortezomib lub lenalidomid. Taka strategia zapewnia odpowiedź w >80% przypadków. W Europie stosowane są również inne schematy indukujące, zawierające nowe leki, jak RVD (lenalidomid, bortezomib, deksametazon), CVD (cyklofosfamid, bortezomib, deksametazon) i VTD (bortezomib, talidomid, deksametazon). ○○Przeszczepianie komórek krwiotwórczych
Bezpieczeństwo wysokodawkowej chemioterapii mieloablacyjnej zapewnia przeszczepienie komórek krwiotwórczych umożliwiające szybką regenerację układu krwiotwórczego. 544
Na pierwszym etapie podaje się leki powodujące przesunięcie puli komórek krwiotwórczych ze szpiku do krwi obwodowej (schematy mobilizujące – tab. 23), potem pozyskuje komórki krwiotwórcze drogą aferezy z zastosowaniem separatora komórkowego. Po uzyskaniu odpowiedniej liczby komórek krwiotwórczych drogą mobilizacji (optymalna liczba komórek krwiotwórczych do przetoczenia, definiowanych na podstawie CD34+, to 4-6 mln/kg) chory poddawany jest wysokodawkowej mieloablacyjnej chemioterapii, najczęściej z melfalanem w dawce 200 mg/m2. Powinno się uzyskać remisję całkowitą lub bardzo dobrą częściową. Jeśli to możliwe, należy dokonać oceny minimalnej choroby resztkowej (MRD – minimal residual disease). Po 24 h od podania mieloablacyjnej dawki melfalanu chory otrzymuje transfuzję komórek krwiotwórczych. W ciągu 2-3 tygodni następuje odnowa hematopoezy (regeneracja szpiku). Jeśli nie udało się uzyskać remisji całkowitej lub bardzo dobrej częściowej, procedurę tę można powtórzyć (transplantacja tandemowa). LECZENIE CHORYCH PO 70 R.Ż. ○○Chemioterapia z wykorzystaniem nowych leków
U chorych po 70 r.ż. leczenie należy rozpoczynać od schematu trójlekowego MPT (melfalan, prednizon, talidomid) w wersji 4- lub 7-dniowej (tab. 24). Może być prowadzone ambulatoryjnie, ponieważ wszystkie leki stosuje się doustnie. Zwykle składa się na nie 8-12 cykli. W razie przeciwwskazań do stosowania talidomidu podaje się tylko melfalan i prednizon, można również podać cyklofosfamid i kortykosteroidy. Szczególnej uwagi wymaga przewlekła choroba nerek, stwierdzana u 20-30% chorych na szpiczaka już w momencie jego rozpoznania. Chorzy ci wymagają odpowiedniego
Dyskrazje plazmocytowe
nawodnienia, alkalizacji moczu, należy unikać leków nefrotoksycznych (antybiotyki nefrotoksyczne, niesteroidowe leki przeciwzapalne). Część tych chorych wymaga leczenia nerkozastępczego do czasu poprawy parametrów nerkowych, a nawet do końca życia. Przewlekła choroba nerek nie jest przeciwwskazaniem do leczenia szpiczaka. W tych przypadkach zaleca się bortezomib w skojarzeniu z prednizonem i melfalanem lub lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Farmakokinetyka bortezomibu nie zależy od klirensu kreatyniny i lek ten jest bezpieczny nawet dla chorych hemodializowanych.
LECZENIE POSTACI OPORNYCH I NAWROTOWYCH
Wybór leków w razie nawrotu bądź oporności na terapię inicjującą zależy od bardzo wielu czynników. W przypadku nawrotu istotna jest długość remisji. Jeśli trwała ponad dwa lata, korzyści przynosi zwykle powtórzenie leczenia. U chorych młodszych i w stanie ogólnym dobrym przy zachowanej wrażliwości na chemioterapię można rozważyć powtórną wysokodawkową chemioterapię wspomaganą autologicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych, a jeśli znajdzie się dawca rodzinny – allotransplantację ze zredukowanym kondycjonowaniem. Oporność wymaga schematów, które mogą ją przełamać. Oporność komórek szpiczaka na leki wywołana jest zmianami w mikrośrodowisku szpiku i zmianami epigenetycznymi. Ekspresja cząsteczki CD49d (VLA4) związana jest z opornością na doksorubicynę i melfalan. Ten typ oporności mogą przełamać: wysokodawkowa chemioterapia wspomagana przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych i nowe leki – znajdujący się w III fazie badań klinicznych nowy analog talidomidu – pomalidomid, który wykazuje skuteczność również w przypadku oporności na talidomid i lenalidomid, oraz karfilzomib, nowy inhibitor proteasomu, skuteczny w przypadku oporności na bortezomib (na razie stosowane tylko w ramach badań klinicznych). Nowe leki o najsilniejszym działaniu przeciwszpiczakowym wymieniono w tab. 25. Większość chorych w terapii I rzutu otrzymuje schematy zawierające nowe leki, a w razie oporności na nie można zastosować schematy zawierające konwencjonalne cytostatyki, takie jak karmustyna, winorelbina, doksorubicyna, winkrystyna w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, choć skuteczność takiego postępowania nie jest duża. W ostatnich latach zwrócono uwagę na możliwości, jakie daje bendamustyna, zsyntetyzowana w latach 60. w dawnej NRD. Wykazuje ona podobieństwo do leków alkilujących i do nukleozydów purynowych, co powoduje, że nie daje krzyżowej oporności z innymi lekami alkilującymi. Bendamustyna może być kojarzona zarówno ze starymi lekami alkilującymi, jak i z nowymi lekami immunomodulacyjnymi (tab. 26).
Tabela 19. Ocena odpowiedzi na leczenie szpiczaka plazmocytowego wg EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) i IBMTR (International Bone Marrow Transplant Registry) Rodzaj odpowiedzi sCR
CR
Kryteria odpowiedzi Kryteria CR Prawidłowy stosunek κ/λ Brak monoklonalnych plazmocytów w szpiku w oznaczeniu metodą immunohistochemiczną lub IF Negatywna immunofiksacja białek w surowicy i moczu <5% plazmocytów w biopsji szpiku Brak zmian pozaszpikowych
VGPR
>90% redukcja stężenia białka M w surowicy Białkomocz dobowy <100 mg
PR
>50% redukcja stężenia białka M w surowicy >90% zmniejszenie białkomoczu dobowego >50% zmniejszenie plazmocytów w biopsji szpiku Stacjonarna faza choroby kostnej
●●Leczenie podtrzymujące
Leczenia podtrzymującego po przeszczepieniu komórek macierzystych nie stosuje się rutynowo, ponieważ z wielu badań wynika, że nie ma ono istotnego wpływu na czas przeżycia. W latach ubiegłych w leczeniu podtrzymującym stosowano interferon, talidomid, bisfosfoniany, deksametazon, prednizon. Z amerykańskich badań wynika, że w grupie chorych po HDT i auto-SCT leczenie podtrzymujące interferonem lub
>50% zmniejszenie rozmiarów guzów pozaszpikowych sCR – remisja całkowita przekonująca; CR – remisja całkowita; VGPR – bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR – remisja częściowa
Tabela 20. Schemat trójlekowy CTD wg Polskiej Grupy Szpiczakowej Lek
Dawkowanie i droga podania
Dzień podania
Uwagi
Cyklofosfamid
500 mg/m2/24 h lub 625 mg/m2/24 h
i.v.
1
Cykle powtarzane co 3 tygodnie
p.o.
100 mg/24 h 20 mg/24 h
p.o. p.o.
1 lub w dawce podzielonej na 4 dni Ciągle 1-4 9-12
Talidomid1 Deksametazon
1
Zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej: kwas acetylosalicylowy w dawce 75-150 mg/24 h p.o. lub drobnocząsteczkowej heparyny w dawce profilaktycznej s.c. CDT – cyklofosfamid, deksametazon, talidomid
545
Anna Dmoszyńska
Tabela 21. Schemat trójlekowy PAD wg Oakervee i wsp. Lek
Dawkowanie i droga podania
Dzień stosowania
Bortezomib
1,3 mg/m2/24 h
i.v.
1, 4, 8, 11
mg/m2/24
i.v.
1-4 w
Deksametazon
20
h
8-11 pierwszym
Uwagi Następne cykle 1-4 dni w miesiącu
15-18 cyklu Doksorubicyna
4,5-9 mg/m2/24 h1
i.v.
1-4
1
W zależności od wieku pacjenta i stanu układu krążenia. Zaleca się podanie 3-6 cykli, po których uzyskuje się 95% odpowiedzi. PAD – bortezomib, deksametazon, doksorubicyna
Tabela 22. Schemat dwulekowy lenalidomid + deksametazon
1
Lek Lenalidomid
Dawkowanie i droga podania 25 mg/24 h p.o.
Dzień stosowania 1-21
Uwagi Cykle 28-dniowe
Deksametazon
40 mg/24 h1
1-4 9-12 17-20 1-4 lub 1, 8, 15, 22
W pierwszych 4 cyklach
p.o.
W pozostałych cyklach
Zaleca się stosowanie dawki 20 mg/24 h
Tabela 23. Schematy mobilizujące krwiotwórcze komórki macierzyste Lek G-CSF Cyklofosfamid (monoterapia) + G-CSF Etopozyd + G-CSF Cytarabina + G-CSF Chemioterapia skojarzona + G-CSF Pleryksafor + G-CSF
Uwagi W wielu ośrodkach złoty standard Obecnie nie przekracza się dawki 4 g/m2, wcześniej stosowano nawet 7-8 g/m2 1,6 g/m2 (dawka może być podzielona na 2 dni) Cytarabina w dawce 0,8 g/m2 przez 3 kolejne dni oraz G-CSF w dawce 10 μcg/kg/24 h Skojarzona chemioterapia DT-PACE i EDAP itp. Skrócenie czasu mobilizacji Zwiększenie efektywności mobilizacji
G-CSF – czynnik wzrostu stymulujący kolonie granulocytów; EDAP – chemioterapia skojarzona etopozydem, deksametazonem, cytarabiną i cisplatiną; DT-PACE – chemioterapia skojarzona deksametazonem, talidomidem, cisplatyną, doksorubicyną, cyklofosfamidem i etopozydem
talidomidem i kwasem pamidronowym nie wydłuża ani czasu przeżycia bez nawrotów, ani przeżycia ogółem w porównaniu z grupami nieleczonymi. Tylko we francuskim badaniu IFM 99-02 dowiedziono, że talidomid w dawce 50-100 mg dziennie à la longue plus kwas pamidronowy 90 mg raz w miesiącu istotnie statystycznie wydłużają te parametry w porównaniu z samym tylko kwasem pamidronowym. W badaniach klinicznych oceniany jest lenalidomid w dawce 10 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem, stosowany przez rok-2 lata po przeszczepieniu komórek macierzystych bądź do czasu progresji choroby, ale wyniki długoterminowe nie zostały jeszcze opublikowane. ●●Leczenie wspomagające w szpiczaku
Bogata symptomatologia szpiczaka, a zwłaszcza dolegliwości ze strony układu kostnego, nerek i niedokrwistość, wymagają oprócz standardowej terapii przeciwszpiczakowej również leczenia wspomagającego. Jest ono integralną częścią postępowania w szpiczaku i powinno być stosowane u wszystkich chorych w każdej fazie choroby. Ma na celu: ▪▪ zapobieganie rozwojowi niewydolności nerek ▪▪ zwalczanie hiperkalcemii 546
▪▪ leczenie zmian w kościach i zapobieganie destrukcji kostnej, objawowi choroby najbardziej dotkliwemu dla pacjentów ▪▪ korygowanie niedokrwistości. Właściwe i skuteczne leczenie wspomagające wymaga współpracy nefrologa, ortopedy, radioterapeuty. ZAPOBIEGANIE PRZEWLEKŁEJ CHOROBIE NEREK
Postępowanie polega na szybkim zmniejszeniu całkowitego stężenia białka we krwi dzięki plazmaferezom i odpowiedniemu nawodnieniu (2-2,5 l moczu na dobę). Należy unikać leków nefrotoksycznych (antybiotyki aminoglikozydowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne). Chory powinien otrzymywać leki wyjaławiające drogi moczowe i inhibitory oksydazy ksantynowej (allopurynol 3 × 200-300 mg/24 h) w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy. ZWALCZANIE HIPERKALCEMII
Hiperkalcemia wpływa na funkcjonowanie wielu narządów: ▪▪ szczególnie niekorzystne działa na układ przewodzący serca, powodując zaburzenia rytmu serca (tachykardia, niemiarowość)
Dyskrazje plazmocytowe
Tabela 24. Schemat trójlekowy MPT dla starszych chorych wg Palumbo i wsp. Lek
Dawkowanie i droga podania
Dzień stosowania
Uwagi
p.o.
1-7
Cykle powtarzane co 4 tygodnie (do 6)
40 mg/m2
p.o.
1-7
100 mg
p.o.
À la longue
Melfalan
4
mg/m2
Prednizon Talidomid
Porównanie z klasycznym układem MP (melfalan + prednizon) OR
76% vs.
48% w terapii MP
CR
28% vs.
7% w terapii MP
PFS
33 miesiące vs.
14 miesięcy w terapii MP
MPT – melfalan, prednizon, talidomid; OR – iloraz szans; CR – remisja całkowita; PFS – czas przeżycia wolny od progresji
Tabela 25. Leki o najsilniejszym działaniu przeciwszpiczakowym w monoterapii szpiczaka plazmocytowego u chorych z oporną postacią choroby Lek
Odsetek odpowiedzi
Pomalidomid
58
Karfilzomib
55
Lenalidomid
35
Bortezomib
35
Talidomid
32
▪▪ kwas zoledronowy stosuje się 2-8 mg i.v. w 0,9% NaCl w ciągu 15 min co 4 tygodnie. Kwas pamidronowy i zoledronowy mają podobną skuteczność. Kwas klodronowy może wywoływać ostre reakcje ze strony przewodu pokarmowego (bóle brzucha, biegunka). Chorzy leczeni bisfosfonianami, zwłaszcza kwasem zoledronowym, muszą przestrzegać rygorystycznie higieny jamy ustnej i wyleczyć zęby, żeby nie dopuścić do martwicy kości żuchwy. Leczenie powinno trwać dwa lata, potem należy zrobić przerwę. Jeżeli konieczne jest dalsze leczenie, wydłuża się przerwę między podawaniem leków. LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI
Dwa pierwsze leki są w III fazie badań klinicznych
▪▪ działanie na OUN przejawia się wzmożeniem odruchów ścięgnistych, porażeniem nerwu twarzowego, zaburzeniami świadomości, może nawet dojść do śpiączki hiperkalcemicznej ▪▪ może wywoływać nudności, wymioty, wielomocz i objawy niewydolności nerek. Leczenie hiperkalcemii polega na wymuszaniu diurezy, podawaniu glikokortykosteroidów (hydrokortyzon), bisfosfonianów (kwas pamidronowy, kwas zoledronowy). Można również stosować syntetyczną kalcytoninę łososiową. Najszybciej i najskuteczniej obniża stężenie wapnia hemodializa. LECZENIE ANTYOSTEOLITYCZNE
Do głównych leków hamujących destrukcję kostną w szpiczaku należą bisfosfoniany: kwas klodronowy, kwas pamidronowy i kwas zoledronowy, które nie tylko hamują resorpcję kostną, lecz także działają przeciwbólowo i słabo synergistycznie współdziałają z lekami przeciwszpiczakowymi: ▪▪ kwas klodronowy podaje się doustnie w dawce 16003200 mg/24 h à la longue ▪▪ kwas pamidronowy podaje się dożylnie w dawce 60-90 mg w 500 ml 0,9% NaCl we wlewie 2-, 4-godzinnym co 4 tygodnie
Leki stymulujące erytropoezę zaleca się przy stężeniu hemoglobiny 9-11 g/dl. Celem jest zwiększenie go do 12 g/dl, dalsze zwiększanie grozi powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi. Stosowane są trzy czynniki stymulujące: ▪▪ epoetyna α ▪▪ epoetyna β ▪▪ darbepoetyna α. Epoetynę α i β stosuje się w dawkach 150 j.m./kg trzy razy w tygodniu lub 40 000 j.m. raz w tygodniu. Darbepoetynę podaje się w dawce 2,25 μg/kg raz w tygodniu lub 500 μg co 3 tygodnie. LECZENIE ZESPOŁU NADLEPKOŚCI
Najszybszą i najskuteczniejszą metodą leczenia w tym przypadku jest plazmafereza z wymianą osocza, którą powtarza się przez kilka dni aż do zmniejszenia stężenia białka, a następnie stosuje się chemioterapię przeciwszpiczakową. ●●Radioterapia
Szpiczak plazmocytowy należy do nowotworów promieniowrażliwych. Wskazaniem do radioterapii jest: ▪▪ leczenie paliatywne i przeciwbólowe w przypadku zagrażających i dokonanych złamań kości podporowych ▪▪ leczenie odbarczające w przypadku ucisku masy nowotworowej na rdzeń kręgowy lub korzenie nerwowe.
Tabela 26. Schemat trójlekowy bendamustyna + talidomid + prednizon Lek
Dawkowanie i droga podania mg/m2/24
h
Dzień stosowania
Uwagi
i.v.
1, 2
Do 10 cykli 28-dniowych
Bendamustyna
70
Talidomid
100 mg/24 h
p.o.
À la longue
Prednizon
100 mg/24 h
p.o.
1, 8, 15, 22 547
Anna Dmoszyńska
Zalecane dawki to 40-45 Gy/T. Jeżeli naciek ma >5 cm, można dawkę zwiększyć do 50-55 Gy/T.
BIAŁACZKA PLAZMOCYTOWA Białaczka plazmocytowa stanowi 1-4% nowotworów wywodzących się z plazmocytów. Charakteryzuje ją agresywny przebieg i związany z nim krótki czas przeżycia chorych (kilka tygodni do kilku miesięcy). Kryterium rozpoznania jest bezwzględna liczba plazmocytów we krwi >2,0 × 109/l. Większość przypadków tej białaczki (ok. 70%) występuje u chorych bez rozpoznanego szpiczaka (postać pierwotna). Postać wtórna rozwija się u chorych ze szpiczakiem w terminalnej fazie choroby. Obraz kliniczny obu postaci białaczki jest podobny: duża masa nowotworu i powiększenie wątroby, śledziony i obwodowych węzłów chłonnych. W białaczce plazmocytowej w odróżnieniu od szpiczaka w morfologii krwi stwierdza się hiperleukocytozę, niedokrwistość i małopłytkowość. Częściej niż w szpiczaku występują objawy niewydolności nerek, rzadziej natomiast zmiany osteolityczne w kościach. Fenotyp obwodowych plazmocytów wykazuje pewne różnice w porównaniu z plazmocytami w szpiku. Obserwuje się większą ekspresję antygenów CD20, CD28, brak natomiast charakterystycznego dla szpiczaka antygenu CD56. Zmiany cytogenetyczne charakteryzują się delecją lub monosomią chromosomu 13 (>80% chorych). Równie częsta jest delecja chromosomu 16, rzadko obserwowana w szpiczaku. Występują także nieopisywane w szpiczaku zmiany dotyczące chromosomu 2 i 6. Leczenie w białaczce plazmocytowej jest podobne jak w szpiczaku, ale odsetek odpowiedzi znacznie mniejszy. Są doniesienia o skuteczności nowych leków i wysokodawkowej chemioterapii wspomaganej przeszczepianiem krwiotwórczych komórek macierzystych.
SZPICZAK ODOSOBNIONY U <5% chorych szpiczak występuje w postaci pojedynczych zmian kostnych lub złożonego z plazmocytów guza w tkankach miękkich. Rozpoznanie ustala się na podstawie badania histopatologicznego wycinka guza oraz badań obrazowych: tomografii komputerowej i MR. Białko monoklonalne stwierdza się u 25-75% chorych ze szpiczakiem odosobnionym kostnym, a w postaci pozakostnej u <10% chorych. W postaci kostnej czas do przejścia w postać uogólnioną waha się od 2 do 10 lat. Leczenie polega na radioterapii lub chirurgicznym usunięciu zmiany zlokalizowanej w tkankach miękkich. Nie ma jednoznacznych danych potwierdzających, że leczenie chirurgiczne jest korzystniejsze niż sama radioterapia. Radioterapia u wielu chorych z odosobnioną postacią pozakostną daje długotrwałą remisję, a nawet wyleczenie. Jeśli dochodzi do uogólnienia choroby, stosuje się leczenie jak w szpiczaku mnogim.
ZESPÓŁ POEMS Do dyskrazji plazmocytowych należy także zespół POEMS, czyli osteosklerotyczna postać szpiczaka. Akronim POEMS uwzględnia główne objawy: ▪▪ P – polineuropatię 548
▪▪ ▪▪ ▪▪ ▪▪
O – organomegalię E – endokrynopatię M – obecność białka monoklonalnego S – zmiany skórne.
Kliniczną i laboratoryjną charakterystykę zespołu POEMS przedstawia tab. 27. Dominującym objawem klinicznym jest demielinizacyjna polineuropatia w następstwie toksycznego działania białka monoklonalnego. Endokrynopatia może się przejawiać cukrzycą, niedoczynnością przytarczyc, hiperprolaktynemią, niedoczynnością tarczycy, ginekomastią czy impotencją. Zmiany skórne mogą mieć postać hiperpigmentacji, akrocyjanozy, licznych zmian naczyniakowatych, nadmiernego owłosienia. Z uwagi na istotną rolę cytokin w patogenezie tego zespołu oprócz znacznego zwiększenia stężenia VEGF stwierdza się także podwyższenie IL6, IL1β i TNF. Przyczyną śmierci chorych najczęściej są infekcje i niewydolność sercowo-oddechowa.
MAKROGLOBULINEMIA WALDENSTRÖMA W 1944 r. Jan Waldenström opisał dwa pierwsze przypadki tej choroby. DEFINICJA
Makroglobulinemia Waldenströma to choroba limfoproliferacyjna charakteryzująca się monoklonalną limfoplazmocytozą, w której nowotworowe limfoplazmocyty wytwarzają monoklonalną immunoglobulinę (IgM). EPIDEMIOLOGIA
Makroglobulinemia Waldenströma jest chorobą 6-krotnie rzadszą od szpiczaka plazmocytowego, średni wiek zachorowania to 63 lata. Może być poprzedzona gammapatią monoklonalną o nieustalonym znaczeniu klasy IgM.
Tabela 27. Kliniczna i laboratoryjna charakterystyka zespołu POEMS Cecha
Występowanie
Obwodowa polineuropatia
100%
Typ neuropatii
Bardzo często demielinizacyjna
Organomegalia
Wątroba, śledziona, węzły chłonne
Zajęcie skóry
Częste
Białko monoklonalne
<20 g/l najczęściej typu λ (>95%)
Plazmocyty w szpiku
<5%
Zmiany kostne
Bardzo częste (zmiany sklerotyczne i lityczne)
Trombocytoza
Częsta
Niedokrwistość
Rzadko
Zaburzenia hormonalne
Dość często
Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
Dość często
Obrzęki, płyn w jamach ciała Dość często POEMS – osteosklerotyczna postać szpiczaka
Dyskrazje plazmocytowe
ETIOPATOGENEZA
Etiologia makroglobulinemii Waldenströma jest nieznana. Nie zidentyfikowano genetycznych aberracji predysponujących. Jedynym istotnym czynnikiem predysponującym jest gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu typu IgM. Opisywano rodzinne występowanie makroglobulinemii Waldenströma. Choroba najprawdopodobniej wywodzi się z limfocytów B, w których nie doszło do przełączenia klasy wytwarzanych przeciwciał lub z komórek pamięci immunologicznej. Limfoplazmocyty w makroglobulinemii Waldenströma nie mają rearanżacji w regionie przełączenia łańcucha μ. U 40-60% chorych stwierdza się delecję długiego ramienia chromosomu 6. OBRAZ KLINICZNY
Choroba charakteryzuje się powiększeniem węzłów chłonnych, wątroby i śledziony oraz hipoproliferacyjną niedokrwistością. Duże stężenie monoklonalnej IgM często daje objawy zespołu nadlepkości, który jest najbardziej charakterystycznym objawem klinicznym. Zespół nadlepkości charakteryzuje się krwawieniami z nosogardzieli, wylewami do siatkówki i zaburzeniami neurologicznymi. Występuje u 10-20% pacjentów z rozpoznaną makroglobulinemią Waldenströma (tab. 28). Chorzy na makroglobulinemię Waldenströma, podobnie jak chorzy na szpiczaka, są podatni na infekcje oportunistyczne, takie jak np. zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. ROZPOZNANIE
Rozpoznanie makroglobulinemii Waldenströma może nastręczać trudności, ponieważ nie ma precyzyjnych kryteriów diagnostycznych. Podstawą jest obraz kliniczny, proliferacja limfoplazmocytów i stężenie monoklonalnej IgM w surowicy >1,5 g/dl. Infiltracja szpiku klonalnymi limfocytami >30%. Klonalne limfocyty cechuje ekspresja CD19, CD20 i CD22 oraz monoklonalnych łańcuchów lekkich. Nie stwierdza się natomiast ekspresji innych cząsteczek charakterystycznych dla proliferacji B-komórkowych, takich jak CD10, CD23, CD5. Limfoplazmocyty wykazują ekspresję CD138. W odróżnieniu od szpiczaka na ogół nie obserwuje się zmian litycznych w kościach.
Tabela 28. Objawy zespołu nadlepkości w makroglobulinemii Waldenströma Skaza krwotoczna
Z nosogardzieli
Krwawienia
Z przewodu pokarmowego Pooperacyjne
Zaburzenia widzenia
Utrata ostrości wzroku Podwójne widzenie Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
Zaburzenia neurologiczne
Zaburzenia równowagi
Na podstawie oznaczenia β2m, Hb i IgM opracowano model prognostyczny (tab. 29). DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA
W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić chłoniaki strefy brzeżnej, gdyż fenotyp tych komórek może być podobny. Chłoniaki z komórek płaszcza różnicują się m.in. na podstawie translokacji 11;14 (tab. 8). LECZENIE
Najczęściej stosuje się doustne leki alkilujące (chlorambucyl, melfalan, cyklofosfamid) w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem. W ostatnich latach zaczęto stosować analogi nukleozydów purynowych: fludarabinę, kladrybinę i pentostatynę, które są bardzo skuteczne w leczeniu innych limfoproliferacji B-komórkowych. Z badań wynika, że mediana czasu leczenia fludarabiną do uzyskania odpowiedzi wynosi 5 miesięcy, czas remisji waha się od 19 do 44,5 miesiąca, a mediana całkowitego czasu przeżycia od 13 do 60 miesięcy. Brak odpowiedzi na wcześniejsze leczenie lekami alkilującymi oznacza mniejsze szanse na dobrą reakcję na fludarabinę. Odpowiedź na fludarabinę jest słabsza u chorych po 70 r.ż. Analogi nukleozydów purynowych są w leczeniu inicjującym skuteczniejsze od leków alkilujących. Limfoplazmocyty wykazują ekspresję CD20, zasadne są więc próby leczenia rytuksymabem. Skuteczność rytuksymabu w terapii inicjującej ocenia się na 44%, skuteczność fludarabiny na 27%. Chorzy z infiltracją szpiku <25% mogą być kandydatami do radioimmunoterapii. Stosowano również leki immunomodulujące, takie jak talidomid i lenalidomid, uzyskując 25-35% odpowiedzi na leczenie. U chorych przed 70 r.ż. można zastosować wysokodawkową chemioterapię wspomaganą autologicznym przeszczepieniem macierzystych komórek krwiotwórczych. Kryteria odpowiedzi na leczenie przedstawia tab. 30.
AMYLOIDOZA AL Układową amyloidozę (skrobiawicę) definiuje się jako pozakomórkową akumulację nierozpuszczalnych, skręconych włókien białkowych, które po zabarwieniu czerwienią Kongo dają w mikroskopie polaryzacyjnym charakterystyczne podwójnie załamane zielone światło. W barwieniu podstawowym hematoksyliną i eozyną amyloid barwi się na różowo i sprawia wrażenie substancji homogennej. Na podstawie badań struktury biochemicznej włókienek amyloidu wyróżnia się dwa podstawowe typy: ▪▪ amyloid AL ▪▪ amyloid AA.
Tabela 29. Model prognostyczny Dhodapkara i wsp. w makroglobulinemii Waldenströma Stadium
Stężenie Stężenie Hb β2m mg/l i IgM
Odsetek 5-letnich przeżyć
Śpiączka
A
<3,0
Hb >12 g/dl
87
Krwotok wewnątrzmózgowy
B
<3,0
Hb <12 g/dl
64
C
>3,0
IgM <4000 mg/dl 53
Niewydolność serca
D
>3,0
IgM >4000 mg/dl 21
Bóle głowy Omdlenia
Zaburzenia kardiologiczne
ROKOWANIE
549
Anna Dmoszyńska
Tabela 30. Kryteria odpowiedzi na leczenie wg Międzynarodowych Warsztatów ds. Makroglobulinemii Waldenströma Odpowiedzi
Opis
Remisja całkowita (CR)
Niewykrywalność białka M przez co najmniej 6 tygodni Brak cech zajęcia szpiku Ustąpienie limfadenopatii (w TK)
Remisja częściowa (PR)
>50% redukcja stężenia białka M >50% redukcja limfadenopatii lub organomegalii (w TK) Brak oznak aktywnej choroby
Odpowiedź minimalna (MR)
>25% do <50% redukcja stężenia białka M Brak nowych symptomów choroby
Choroba stabilna (SD)
<25% i <25% wzrost stężenia białka M bez progresji, limfadenopatii i cytopenii
Progresja choroby (PD)
>25% wzrost stężenia białka M Progresja zmian, takich jak niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, powiększenie węzłów chłonnych i narządów wewnętrznych, niewyjaśniona gorączka, nudności, utrata masy ciała, zespół nadlepkości, krioglobulinemia
EPIDEMIOLOGIA
Amyloidoza AL występuje u 15-38% chorych na szpiczaka plazmocytowego, amyloidoza AA ma zwykle charakter odczynowy i towarzyszy przewlekłym chorobom zapalnym, takim jak reumatoidalne zapalenie stawów, ropień płuc, zapalenie kości, gruźlica, może także towarzyszyć chorobom nowotworowym, np. chłoniakowi Hodgkina i guzom litym.
DIAGNOSTYKA
Amyloidozę należy podejrzewać u chorych z zespołem nerczycowym o nieznanej etiologii, w przypadku przewlekłej choroby serca, neuropatii czy powiększenia wątroby i śledziony niewiadomego pochodzenia. Jeśli białkomoczowi towarzyszą objawy kardiomiopatii lub neuropatii, należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku amyloidozy – oznaczenie we krwi i w moczu białka monoklonalnego metodą immunofiksacji. Wykrycie białka monoklonalnego uzasadnia histopatologiczną ocenę aspiratu tkanki tłuszczowej fałdu brzusznego i szpiku z barwieniem czerwienią Kongo. W przypadku ujemnego wyniku badania tkanki podskórnej i silnego podejrzenia amyloidozy można wykonać dodatkowo biopsję innego narządu, np. nerki lub wątroby. ●●Histopatologiczne różnicowanie z innymi chorobami depozytowymi
Jeśli złogi są zorganizowane w postaci kryształów, rozpoznajemy nefropatię wałeczkową, a jeśli w postaci włókien – amyloidozę AL. Złogi ziarniste, niezorganizowane, odkładają się w różnych narządach (z dominującą klinicznie manifestacją nerkową) i odpowiadają za rozwój częściej spotykanej choroby depozytowej łańcuchów lekkich (LCDD – light chain deposition disease) lub rzadziej spotykanej choroby depozytowej łańcuchów ciężkich (HCDD – heavy chain deposition disease). PRZEBIEG I ROKOWANIE
Czas przeżycia waha się od 5 do 10 lat. Do niekorzystnych czynników rzutujących na czas przeżycia należą: ▪▪ wiek ponad 70 lat ▪▪ niedokrwistość (Hb <9 g/dl) ▪▪ utrata masy ciała ▪▪ cytopenia obwodowa. Na rokowanie istotnie wpływa zaawansowanie choroby, rozumiane jako zajęcie różnych narządów, a szczególnie serca. Dlatego w ocenie rokowania zawsze wykonuje się echokardiografię. O lepszym rokowaniu świadczy zajęcie jednego lub dwóch narządów bez zajęcia serca i klirens kreatyniny >51 ml/ min, o złym – zajęcie trzech lub więcej narządów i serca.
PATOFIZJOLOGIA
LECZENIE
W zależności od lokalizacji dają różne objawy kliniczne, takie jak: ▪▪ zespół nerczycowy ▪▪ upośledzenie filtracji kłębuszkowej z postępującą przewlekłą chorobą nerek ▪▪ kardiomiopatia ▪▪ neuropatia.
Bezwzględnymi wskazaniami do leczenia są: ▪▪ zespół nadlepkości ▪▪ sensoryczno-motoryczna polineuropatia ▪▪ krioglobulinemia.
Amyloid AL składa się z monoklonalnych łańcuchów lekkich immunoglobulin lub ich fragmentów. Złogi amyloidu mogą odkładać się: ▪▪ w kłębuszkach nerkowych, rozciągając się wzdłuż ich błony podstawowej ▪▪ w ścianach małych tętniczek.
OBJAWY KLINICZNE
Amyloidoza AL najczęściej przebiega bezobjawowo. W postaci objawowej obserwuje się postępujące osłabienie, duszność, parestezje i utratę masy ciała. Objawy zespołu nerczycowego stwierdza się u 30-35% chorych, u 25-30% obserwuje się powiększenie wątroby i objawy przewlekłej choroby serca, 20% skarży się na objawy zespołu kanału nadgarstka i polineuropatię. 550
Leczenie należy rozpoczynać, jeśli występują takie objawy, jak: ▪▪ nawracająca gorączka ▪▪ utrata masy ciała ▪▪ niedokrwistość ▪▪ organomegalia ▪▪ limfadenopatia.
W leczeniu amyloidozy pierwotnej stosuje się leki alkilujące (melfalan, cyklofosfamid) i duże dawki glikokortykosteroidów. U niektórych chorych można stosować wysokodawkową chemioterapię połączoną z przeszczepianiem auto- lub allogenicznych komórek krwiotwórczych. Według danych z Mayo Clinic śmiertelność w setnym dniu po przeszczepieniu szacuje się na 20%, a 5-letnie przeżycie na 36%, co jest postępem wobec niespełna 18-miesięcznego przeżycia po samej chemioterapii. Dokładna ocena skuteczności autotransplantacji w amyloidozie AL wymaga wieloośrodkowych badań prospektywnych.
Dyskrazje plazmocytowe
W terapii ratunkowej stosuje się talidomid, lenalidomid, bortezomib oraz wysokodawkową chemioterapię z przeszczepianiem komórek krwiotwórczych. W niektórych przypadkach rozważa się przeszczepienie narządów: serca, nerek, wątroby. Ryzyko okołoprzeszczepowe jest jednak duże, zwłaszcza gdy zajęte są więcej niż dwa narządy. Dwa lata przeżywa w takich przypadkach tylko 33% chorych.
CHOROBA DEPOZYTOWA ŁAŃCUCHÓW LEKKICH Choroba depozytowa łańcuchów lekkich (LCDD) jest następstwem odkładania się łańcuchów lekkich monoklonalnej immunoglobuliny w różnych narządach. Po raz pierwszy została opisana przed ponad 30 laty. Wiele przypadków związanych jest ze szpiczakiem plazmocytowym lub chorobami limfoproliferacyjnymi, ale u prawie 50% chorych nie udaje się wykryć choroby współwystępującej. Jeśli występuje w przebiegu szpiczaka, obciąża rokowanie. 70% chorych bez współistniejącego szpiczaka przeżywa 5 lat. EPIDEMIOLOGIA
Częstość występowania choroby depozytowej łańcuchów lekkich nie jest znana. Z pojedynczych doniesień wynika, że dotyczy kilku procent chorych na szpiczaka plazmocytowego. Częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet (2:1), średnio w wieku ok. 50 lat. ETIOPATOGENEZA
W odróżnieniu od amyloidozy złogi nie mają włókienkowej struktury i częściej składają się z łańcuchów κ (ok. 80%) niż λ. Z analizy mutacji pierwotnej sekwencji w łańcuchach κ wynika, że odkładaniu łańcuchów lekkich sprzyjają zmiany w strukturze części zmiennej (IgV). OBRAZ KLINICZNY
U większości chorych obserwuje się manifestację nerkową: białkomocz, krwinkomocz, zespół nerczycowy, przewlekłą chorobę nerek. W przypadku zajęcia serca często występują objawy kardiomiopatii restrykcyjnej i różnego typu zaburzenia rytmu. Przy zajęciu wątroby obserwuje się zwiększoną aktywność fosfatazy zasadowej i powiększenie wątroby, rzadko objawy jej niewydolności. Opisano też zajęcie płuc, oczodołu, nieprawidłowości neurologiczne. DIAGNOSTYKA
Warunkiem rozpoznania choroby depozytowej łańcuchów lekkich jest zidentyfikowanie morfotycznych niewłókienkowych złogów w biopsji zajętych narządów. Barwienie depozytów czerwienią Kongo daje wynik negatywny, co odróżnia tę chorobę od amyloidozy. Barwienie na składowe dopełniacza jest również negatywne w odróżnieniu od choroby kompleksów immunologicznych. U ok. 50% chorych obserwuje się zwiększoną liczbę plazmocytów w szpiku.
CHOROBY ŁAŃCUCHÓW CIĘŻKICH Choroby łańcuchów ciężkich są rzadkimi postaciami gammapatii monoklonalnej, charakteryzującymi się rozrostem limfocytów B, które wytwarzają defektywną immunoglobulinę. W zależności od defektu łańcucha ciężkiego wyróżnia się choroby łańcucha ciężkiego α, γ, μ. Najczęstsza jest choroba łańcucha α, która występuje zwykle u ludzi młodych, a rozpoczyna się przewlekłą biegunką, bólami brzucha i utratą masy ciała. W tym okresie kilkumiesięczna terapia tetracyklinami jest skuteczna u połowy chorych. W następnym okresie powiększają się węzły chłonne jamy brzusznej, a choroba przypomina klinicznie chłoniaka o agresywnym przebiegu. Wówczas stosuje się chemioterapię, podobnie jak w leczeniu chłoniaków. Choroby łańcucha γ i μ są bardzo rzadkie i występują w późniejszym wieku, najczęściej ok. 60 r.ż. Dotychczas opisano na świecie 150 ich przypadków. Objawiają się gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych, wątroby i śledziony. Obraz choroby przypomina przewlekłe limfoproliferacje.
KRIOGLOBULINEMIA Krioglobulinemia towarzyszy bardzo wielu chorobom, których cechą wspólną jest wywołana zimnem precypitacja immunoglobulin. Krioglobulinemia klinicznie charakteryzuje się skazą krwotoczną, bólami kostnymi, polineuropatią, stanami zapalnymi naczyń. Często zajęte są nerki i wątroba. Krioglobulinemia występuje u chorych z marskością wątroby, u 40% chorych z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, u 47% z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u 10% chorych na szpiczaka, 19% chorych z makroglobulinemią Waldenströma. Szczególnie często, bo aż w 90% przypadków, krioglobulinemia towarzyszy bakteryjnemu zapaleniu wsierdzia. Może towarzyszyć chorobom limfoproliferacyjnym i dyskrazjom plazmocytowym. W leczeniu stosuje się interferon, rybawirynę, glikokortykosteroidy, analogi nukleotydów purynowych, leki alkilujące, kolchicynę. Z uwagi na szerokie spektrum chorób indukujących krioglobulinemię trudno ustalić zalecenia, wymaga to prospektywnych ściśle zaplanowanych badań klinicznych.
NABYTY ZESPÓŁ FANCONIEGO Nabyty zespół jest rzadkim powikłaniem dyskrazji plazmocytowych. Charakteryzuje się zaburzeniem reabsorpcji na poziomie kanalika proksymalnego, czego następstwem jest glikozuria, uogólniona (dotycząca wszystkich aminokwasów) aminoacyduria i hipofosfatemia. Najczęściej rozwija się w gammapatii monoklonalnej o nieustalonym znaczeniu, ale może też wystąpić w szpiczaku i makroglobulinemii Waldenströma.
551