Dopplerfluxometria Aplicada ao Duto Venoso no Primeiro Trimestre

CARLOS GERALDO VIANA MURTA

DOPPLERFLUXOMETRIA APLICADA AO DUTO VENOSO NO PRIMEIRO TRIMESTRE: ÊNFASE NA DETECÇÃO DAS ANEUPLOIDIAS

Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção do Título de Doutor em Medicina.

Orientador:

Professor Doutor Antônio Fernandes Moron

Co-orientador: Professor Doutor Márcio Augusto Pinto de Ávila

SÃO PAULO 2001

SUMÁRIO Dedicatória ..................................................................................................................... v Agradecimentos.............................................................................................................. vi Lista de figuras .............................................................................................................. xiii Lista de tabelas .............................................................................................................. xiv Lista de abreviaturas e definições ................................................................................. xvi Resumo ........................................................................................................................ xvii 1 INTRODUÇÃO........................................................................................................... 01 1.1 Justificativa .............................................................................................................. 04 1.2 Objetivos .................................................................................................................. 06 2 REVISÃO DA LITERATURA .................................................................................. 07 2.1 A circulação fetal: ênfase ao duto venoso.................................................................08 2.1.1 Aspectos históricos................................................................................................ 08 2.1.2 Aspectos embriológicos e anatômicos................................................................... 09 2.1.3 Aspectos fisiológicos............................................................................................. 15 2.1.4 Função cardíaca fetal............................................................................................. 21 2.2 Dopplerfluxometria e sua evolução no estudo da circulação fetal .......................... 33 2.2.1 Segurança e bioefeitos do Doppler........................................................................ 38 2.2.2 Exame dopplervelocimétrico do duto venoso....................................................... 43 2.2.2.1 Índices dopplervelocimétricos............................................................................ 46 2.2.2 2 Curvas de normalidade....................................................................................... 47 2.3 Aplicação clínica da dopplerfluxometria do duto venoso, nomeadamente na detecção das anomalias cromossômicas......................................................................... 49 3 PACIENTES E MÉTODOS........................................................................................ 59 3.1 Métodos estatísticos.................................................................................................. 67 4 RESULTADOS............................................................................................................71 4.1 Anatomia e fisiologia do duto venoso em condições de normalidade...................... 72 4.2 Dopplerfluxometria do duto venoso na detecção de aneuploidias............................80 4.3 Reprodutibilidade da dopplerfluxometria do duto venoso..................................... 103 5 DISCUSSÃO............................................................................................................. 106 5.1 Dopplerfluxometria do duto venoso: padrões de normalidade e reprodutibilidade...........................................................................................................107 5.2 Dopplerfluxometria do duto venoso na detecção de aneuploidias......................... 112 5.3 Perspectiva ............................................................................................................ 130 6 CONCLUSÕES......................................................................................................... 133 7 ANEXOS................................................................................................................... 136 8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................... 141 Abstract Apêndice Bibliografia Consultada

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DEDICATÓRIA

- À minha amada esposa Heloisa Moulin de Alencar Murta, pela sua devoção na partilha deste trabalho, pela sua disponibilidade afetiva e temporal que me proporcionou, pelo apoio, carinho, e - o que é mais importante - pelo amor e compreensão em todos os momentos, dos dias menos alegres aos melhores momentos marcados por sucessos alcançados. Agradeço a Deus a sua existência.

- À minha família, com especial carinho aos meus pais, José Geraldo Guimarães Murta e Fidelcina Viana Murta, pelas noites que os deixei em claro, pelos ensinamentos sobre justiça e responsabilidade, pelo amor e pelo incentivo à minha educação desde as primeiras letras.

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AGRADECIMENTOS - Ao Prof. Dr. Antônio Fernandes Moron deixo aqui a minha admiração, carinho e respeito pelo amigo que em mim, por vez primeira, confiou cientificamente.

Agradeço-lhe também, pela calorosa recepção que me foi dada na Escola Paulista de Medicina, pela feitura de alguns exames e pela abertura das suas clínicas privadas para que eu tivesse livre trânsito; pelas orientações, discussões proveitosas e ponderações equilibradas, que foram feitas com brilho e competência. E o mais importante: sou-lhe grato pela amizade fortalecida ao longo desta pesquisa. Muito me honra destacá-lo pela sua postura humanista de homem de ciência. A este empenhado e atento professor agradeço o estímulo amigo e os ensinamentos do uso criterioso da ultra-sonografia.

- Palavras de apreço, dedico-as também ao Prof. Dr. Márcio Augusto Pinto Ávila, pela amizade, apoio e incentivo acadêmico dados à minha formação profissional, pelos ensinamentos em obstetrícia desde a residência médica, ocasião em que iniciei meu desejo de seguir esse percurso acadêmico. O seu apoio constante e sua incansável orientação foram fundamentais à realização deste trabalho. Sua participação, com a capacidade intelectual ímpar e seu vasto conhecimento médico e literário, enriqueceu sobremaneira esta pesquisa. Ao longo desses anos, tendo-o como parceiro, venho sedimentando os princípios da elaboração de artigos científicos, que me possibilitam formação

científica

sólida

e

humanamente

dimensionada.

Agradeço-lhe

reconhecidamente as provas de amizade, confiança, paciência e estímulo com que generosamente orientou e sustentou nosso trabalho com sua postura de homem de ciência, de arte e de filosofia.

- Ao Prof. Dr. Luiz Kulay Júnior, pela receptividade que me foi dada na PósGraduação de Escola Paulista de Medicina, pelo empenho, pela tolerância, pelo exemplo de professor coordenador de Pós-Graduação, devotado e amigo.

- Meu reconhecimento justo ao Prof. Dr. Luiz Cláudio França, professor da Universidade Federal do Espírito Santo, pela realização de alguns exames, pela sua amizade, paciência e pela boa vontade que teve comigo durante a realização desta pesquisa, bem como pelas valiosas discussões. À sua pessoa honesta e íntegra deixo aqui a minha admiração.

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- Ao Prof. Dr. Carlos Antônio Barbosa Montenegro, professor titular de obstetrícia da Universidade Federal do Rio de Janeiro, pelo incentivo científico dado desde a época do mestrado na UFRJ, quando tive o privilégio de tê-lo como meu orientador. Pelo interesse demonstrado na presente tese, bem como pelas sugestões valiosas veiculadas durante sua participação na banca da defesa do projeto desta pesquisa e pela excelência do seu raciocínio científico e dinamismo intelectual.

- Ao Prof. Dr. Luiz Camano, pelo estímulo e pelos ensinamentos em obstetrícia, pela análise e crítica do projeto desta pesquisa, pelo exemplo do clínico rigoroso e do docente humanista, que conseguiu, sem tirar o mérito dos seus colaboradores, criar o primeiro Departamento de Obstetrícia entre as universidades brasileiras. E, ainda, pela imparcialidade profissional, verdadeiro exemplo de professor chefe de departamento.

- Ao amigo estatístico Gabriel Torres, pela excelente orientação das análises estatísticas, pela editoração da tese e pelo exemplo de seriedade profissional.

- Ao Prof. Doutor Nuno Montenegro da Universidade do Porto – Portugal, pela oportunidade que me deu de aprender a técnica do exame dopplerfluxométrico do duto venoso no primeiro trimestre. E mais: pela amizade, pelas críticas, pelo constante incentivo, pelo seu brilhante raciocínio e rigor científico.

- Aos colegas da Pós-Graduação do Departamento de Obstetrícia da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina – Maurício Mendes Barbosa, Luiz Cláudio da Silva Bussamra, Wagner Jou Hisaba, Telma Regina Gonçalves, Marize Kataguiri, Jurandir Piassi Passos e Fernando Moreira pelo apoio, incentivo e inestimável colaboração. Destaque especial para a colaboração pontual e 3empenhada dos colegas Francisco Herlânio Costa Carvalho e do Prof. Dr. Flávio Augusto Prado Vasques, além da gratidão de tê-los como amigos. Agradeço a todos esses colegas a oportunidade de eu tê-los e a de eles me terem permitido incomodá-los com meu espírito científico inquieto e exigente.

- Ao Prof. Dr. Torvid Kiserud da Universidade de Toderheim - Noruega - e à Doutora Alexandra Matias da Universidade do Porto - Portugal - pelas suas discussões e v

comentários e pelas suas pesquisas relativas ao Doppler do duto venoso humano, sem as quais provavelmente esta pesquisa nem seria começada. E ao Prof. Doutor José Carlos Areias, também da Universidade do Porto, pelas explicações atinentes às miudezas fisiológicas e fisiopatológicas do pequeno coração fetal, que fizeram surgir em mim o interesse por esse diminuto coração, de primeiro trimestre.

- Aos Professores: Dr. Carl Weiner e Dr. Christopher Harman da Universidade de Maryland - Baltimore - EUA, pela receptividade durante meu fellowship e pelas científicas e enriquecedoras discussões.

- Ao Prof. Dr. Paulo R. Merçon de Vargas, do Deparmento de Patologia do Centro Biomédico da Universidade Federal do Espírito Santo, pelo empenho dedicado ao estudo histopatológico dos espécimes dos produtos de abortamentos.

- Aos professores, e funcionários do Departamento de Obstetrícia da UNIFESP - Escola Paulista de Medicina - com destaque para a Professora Rosiane Mattar, pela avaliação crítica do projeto de pesquisa, e para o Professor Renato Santana, pelo acompanhamento atento dos passos desta pesquisa e pelo apoio e incentivo.

- A todos professores do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Universidade Federal do Espírito Santo e aos diretores e colegas médicos da Divisão de Toco-Ginecologia do Hospital Antônio Cassiano de Moraes, da Universidade Federal do Espírito Santo, pelo apoio na realização deste Curso de Pós-Graduação.

- Agradeço a valiosa e inestimável colaboração dos Coronéis Médicos Francisco Zaganelli e Antônio Carlos Santana, do Hospital da Polícia Militar do Espírito Santo.

- Aos revisores dos periódicos: Femina, Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, Radiologia Brasileira, Arquivos Brasileiros de Cardiologia, GO Atual, Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, Obstetrics and Gynecology, American Journal of Obstretrics and Gynecology, Fetal Diagnosis Therapy, que mesmo anônimos, participaram com suas indagações e contribuíram para o rigor científico desta pesquisa. vi

- À Clínica Vitória MedifetUS, ao Centro Paulista de Medicina Fetal, ao Hospital e Maternidade Santa Joana, ao Laboratório Genoma, pelo acolhimento fraterno e pela oportunidade que me deram de realizar os exames ultra-sonográficos e citogenéticos. Destaque para as secretárias Luciane de Fátima S. Ferreira e Silvane S. Dal’Col, da Clínica Vitória MedifetUS, pela paciência, competência e pelo árduo trabalho de digitação de planilhas e textos e também para a secretária do Curso de PósGraduação em Obstetrícia da Universidade de São Paulo - Escola Paulista de Medicina Miriam Regina Macieira, pela sua amizade e profissionalismo, na realização das suas atividades.

- Ao suporte da CAPES - As últimas palavras de agradecimentos, dedico-as com apreço a todas as pacientes e a todos os pacientes que tive a satisfação de conhecer, durante a coleta dos dados, na intimidade do binômio materno-fetal. Destaque para minha sobrinha e afilhada, Helena do Carmo Murta.

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LISTA DE FIGURAS Figura 1. Representação diagramática do desenvolvimento do sistema venoso: a) após a sexta semana de gravidez três pares de veias interagem com o crescimento do fígado, formando uma rede capilar; b) O rápido desenvolvimento nos dias que se seguem prioriza a veia umbilical esquerda e a definição do duto venoso e c) Após a oitava semana, as veias vitelinas se transformam na veia mesentérica superior, esplênica e porta, a qual comunica com a veia umbilical esquerda desenvolvida. O duto venoso é uma continuação da veia umbilical (adaptado de Kiserud T, 1994).

Figura 2. Detalhe dos vasos venosos na entrada do átrio. Destaque para o duto venoso, veia estreita em forma de trompete que conecta a veia umbilical à porção proximal, lado esquerdo da veia cava inferior (adaptado de Kiserud T, 1994).

Figura 3. Representação diagramática do retorno venoso no feto: trajeto esquerdo (via sinistra) do sangue oxigenado (em vermelho) que se inicia na veia umbilical (VU), passa através do duto venoso (DV) e atravessa o compartimento esquerdo da veia cava inferior (VCI) em direção ao átrio esquerdo (AE), através do forame oval (FO); trajeto direito (via dextra) do sangue pouco oxigenado (em azul) que se inicia na VCI em nível abdominal e passa através do compartimento direito da VCI para direcionar o sangue anteriormente para a átrio direito (AD). Extraído com permissão, de Kiserud T. The ductus venosus in the human fetus: an ultrasonographic study of its functional anatomy, normal blood flow velocity and its changes during fetal disease [Tese]. Noruega: Universidade de Trondheim; 1994.

Figura 4. Representação diagramática do retorno venoso no feto (adaptado de Kiserud T, 1994).

Figura 5. Arquitetura dos três principais vasos que asseguram no feto o retorno venoso para o coração. Funcionalmente, no segundo trimestre, cerca de 30% do sangue venoso umbilical é acelerado para o átrio esquerdo através do forame oval (via sinistra), enquanto o restante do sangue, menos oxigenado, entra no ventrículo direito através da válvula tricúspide, provindo da veia cava inferior (via dextra). Esta distribuição é efetivada pela crista dividens e válvula de Eustáquio (adaptado de Kiserud T, 1994).

Figura 6. Aspecto da visibilização anterior de uma dissecção (feto com 20 semanas) que evidencia o cordão umbilical, veia umbilical, duto venoso, átrio direito aberto para mostrar o forame oval e lobos direito e esquerdo do fígado seccionados. A figura da direita representa um zoom da parte selecionada na figura da esquerda, destaque para o duto venoso e para o forame oval (cortesia de Paulo R. Merçon de Vargas, Departamento de Patologia, Centro Biomédico da UFES).

Figura 7. Orgãos do tórax e do abdome de um recém-nascido. Destaque para a veia umbilical, duto venoso, veia cava inferior e forame oval (Adaptado de Rohen et al, 1993).

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Figura 8. A circulação fetal é regulada por três estruturas redistribuidoras de sangue: o forame oval (FO), duto arterial (DA) e duto venoso (DV). O sangue ricamente oxigenado (em vermelho) entra através da veia umbilical (VU), é distribuído para o fígado ou vai através do DV, passando diretamente pelo FO para o átrio esquerdo (AE), suprindo os circuitos coronarianos e cerebrais, via aorta (AO), tradicional via sinistra. O sangue menos oxigenado (em azul) proveniente da veia cava inferior (VCI) e veia cava superior (VCS) é direcionado predominantemente para o átrio direito (AD), formando a via dextra que o desvia dos pulmões pelo duto arterial (DA) e supre de sangue a aorta descendente. Artérias carótidas comuns (ACC); artéria pulmonar (AP); veia hepática esquerda (VHE); veia hepática média (VHM); veia hepática direita (VHD); veia porta (VP); ventrículo esquerdo (VE); ventrículo direito (VD). Fotografia gentilmente cedida por Torvid Kiserud.

Figura 9. Onda de fluxo obtida por meio do Doppler pulsátil (preto e branco) no duto venoso de um feto com 12 semanas de idade gestacional.

Figura 10. Ultra-sonografia via vaginal de feto com 11 semanas onde se evidencia imagem do duto venoso (DV) posto em evidência pelo Doppler colorido, traduzido pela tonalidade mais clara (amarelo). Destacam-se a veia umbilical (VU), antes do DV, e a veia cava inferior (VCI), após o DV, ambas com tonalidade mais escura (vermelho).

Figura 11. Imagem do retorno venoso obtida à luz do power Doppler em um feto com 11 semanas, ultra-songrafia via vaginal.

Figura 12. Imagem ultra-sonográfica à luz do Doppler colorido de um feto com 11 semanas com coluna posteriormente localizada (plano sagital). Em destaque para retorno venoso fetal, evidenciando o duto venoso (DV) conectando a veia umbilical (VU) à veia cava inferior (VCI), e esta, ao átrio direito (AD). Evidencia-se ainda, a artéria umbilical (AU) e a aorta (AO).

Figura 13. Onda de fluxo obtida por Doppler pulsátil no duto venoso de um feto com 12 semanas, evidenciando padrão normal, traduzido por uma onda trifásica e pela presença da onda “A” positiva (fluxo anterógrado) durante o ciclo cardíaco.

Figura 14. Representação esquemática dos índices dopplerfluxométricos (adaptado de DeVore, 2000).

Figura 15. Onda de velociadade de fluxo obtida no duto venoso em feto com 12 semanas, via vaginal. Evidencia-se ângulo de 15º entre o feixe ultra-sônico e a direção do fluxo no duto venoso.

Figura 16. Produto de abortamento de um feto com 12 semanas, que evidencia edema subcutâneo no triângulo posterior do pescoço, traduzido ultra-sonograficamente por uma zona hipoecogênica que se designa por translucência nucal (adaptação extraída de Nicolaides et al, 1999, com permissão de Eva Pakjrt).

Figura 17. Imagens ultra-sonográficas de fetos no plano sagital com a coluna posteriormente localizada, exemplificando a translucência nucal de valor normal (1,4 mm, figura da esquerda) e aumentada (6,1 mm, figura da direita).

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Figura 18. a) Representação diagramática da vascularidade venosa pré-cardíaca do feto humano, visão anterior e plano sagital; b) ultra-sonografia de feto com 12 semanas em plano sagital. Duto venoso evidenciado com tonalidade mais clara e mais brilhante entre a veia umbilical e a veia cava inferior.

Figura 19. a) Onda de velocidade de fluxo obtida no duto venoso em feto com 12 semanas, volume da amostra colocado demasiadamente proximal, evidenciando contaminação pelo fluxo da veia cava inferior; b) volume da amostra colocado demasiadamente distal, evidenciando contaminação pelo fluxo da veia umbilical.

Figura 20. Seqüência de contaminação da onda de fluxo no duto venoso pelo fluxo dos vasos adjacentes; a) onda de fluxo na veia umbilical; b) onda de fluxo no duto venoso com sobreposição do fluxo da veia umbilical; c) padrão “limpo” de fluxo no duto venoso; d) onda de fluxo no duto venoso com sobreposição do fluxo da veia cava inferior; e) onda de fluxo na veia cava inferior.

Figura 21. Onda de velocidade do fluxo no duto venoso obtida por meio do Doppler pulsátil. Portanto, basta treinamento com conhecimento da anatomia para realizar o estudo fluxométrico do duto venoso sem auxílio do Doppler colorido.

Figura 22. Representação diagramática da correlação entre o ciclo cardíaco e as “ondas” do fluxo no duto venoso: a onda “S” é reflexo da sístole ventricular, estágio em que o fluxo atinge maior velocidade; a onda “D” representa a diástole ventricular inicial (fase de enchimento rápido); por último, a onda “A”, que reflete a diástole final e a contração atrial, altura em que o fluxo sangüíneo tem maior dificuldade de chegar ao átrio direito, e o fluxo é o de mais baixa velocidade (adaptado de Hecher e Campbell, 1996).

Figura 23. Fluxo reverso durante a contração atrial (onda “A”) em feto portador da trissomia do 21 com 12 semanas de idade gestacional.

Figura 24. Representação esquemática do índice S-D/A (adaptado DeVore, 2000).

Figura 25. a) Duto venoso à luz do Doppler colorido, em feto de 13 semanas, com o comprimento de 4,3 mm; b) e medida da largura proximal de 1,8 mm e da largura final de 1,7 mm, caracterizando sua nova forma cilíndrica. Observa-se largura semelhante da veia umbilical (1,7 mm).

Figura 26. Repreentação gráfica das medidas entre largura da porção ístmica (inicial) e terminal (final) do duto venoso.

Figura 27. Representação diagramática da circulação fetal, retorno venoso, no primeiro trimestre da gestação. O duto venoso (DV), em forma de cilindro, apresenta-se como continuidade da veia umbilical (VU). Destaca-se a semelhança dos seus diâmetros inicial e final (adaptação, para o primeiro trimestre, da representação diagramática gentilmente cedida por Torvid Kiserud).

Figura 28. Representação diagramática do retorno venoso no feto no primeiro trimestre da gestação (adaptação, para o primeiro trimestre, de Kiserud T, 1994).

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Figura 29. Representação do comportamento das velocidades (cm/s) sistólica (Vel. S), diastólica (Vel. D), entre S e D (Vel. S_D), durante a contração atrial (Vel. A) no duto venoso entre 11 e 14 semanas.

Figura 30. Distribuição da velocidade “A” no duto venoso entre 10 e 14 semanas de gestação.

Figura 31. Distribuição do índice de pulsatilidade venoso entre 10 e 14 semanas de gestação no duto venoso.

Figura 32. Onda de velocidade do fluxo do duto venoso de aspecto trifásico. Evidenciase velocidade reversa durante a contração atrial (DV reverso) em feto com 11 semanas de idade gestacional. O estudo citogenético concluiu por trissomia do cromossomo 22, com medida da translucência nucal no limite inferior ao intervalo de confiança de 90% (TN = 2,5 mm, caso 1 da tabela 5).

Figura 33. a) Feto com 12 semanas de idade gestacional apresentando translucência nucal de 4,8 mm; b) Doppler do duto venoso com onda “A” invertida (DV reverso) e IPV de 2,33; c) evidencia-se, também, pulsação da veia umbilical (IPV de 0,50). O cariótipo foi conclusivo pela síndrome de Down (caso 3 da tabela 5).

Figura 34. a) Feto de 11 semanas com translucência nucal aumentada (TN = 4 mm), evidencia-se fluxo ausente durante a contração atrial (DV zero). O estudo citogenético concluiu por trissomia do cromossomo 21 (caso 2 da tabela 5).

Figura 35. Relação entre a velocidade durante a contração atrial (onda”A”), derivada da onda de fluxo obtida no duto venoso, e o valor do comprimento cabeça-nádegas, avaliado entre 10 e 14 semanas, em fetos normais (em preto, círculo aberto ) e com cariótipo anormal (em vermelho, círculo fechado).

Figura 36. Relação entre o índice de pulsatilidade venoso (IPV), derivado da onda de fluxo obtida no duto venoso, e o valor do comprimento cabeça-nádegas, avaliado entre 10 e 14 semanas, em fetos normais (em preto) e com cariótipo anormal (em vermelho).

Figura 37. a) Feto com 12 semanas, identifica-se a veia umbilical sem a continuidade com o duto venoso; b) salienta-se presença de fluxo contínuo na veia umbilical, sugerindo ausência da transmissão da onda pulsátil, retrógrada, via duto venoso; c) na 30ª semana da gestação, a provável agenesia do duto venoso foi bastante evidente com a identificação da veia umbilical originando dois ramos portais, um para a direita e outro para a esquerda.

Figura 38. Relação entre a amplitude da velocidade sistólica (onda S) obtida no duto venoso e o valor da translucência nucal, avaliada entre 10 e 14 semanas, em fetos normais (em preto) e com cariótipo anormal (em vermelho). Correlação de Pearson de -0,022 (p=0,587).

Figura 39. Relação entre a amplitude da velocidade diastólica (onda D) obtida no duto venoso e o valor da translucência nucal, avaliada entre 10 e 14 semanas, em fetos normais (em preto) e com cariótipo anormal (em vermelho). Correlação de Pearson de –0,090 (p=0,028).

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Figura 40. Relação entre a amplitude da velocidade durante a contração atrial (onda A), obtida no duto venoso, e o valor da translucência nucal, avaliada entre 10 e 14 semanas, em fetos normais (em preto) e com cariótipo anormal (em vermelho). Correlação de Pearson de –0,508 (p<0,001).

Figura 41. Relação entre índice de pulsatilidade venoso (IPV), derivado da onda de fluxo, obtida no duto venoso, e o valor da translucência da nuca, avaliado entre 10 e 14 semanas, em fetos normais (em preto) e com cariótipo anormal (em vermelho).

Correlação de Pearson de 0,581 (p<0,001).

Figura 42. Distribuição da amplitude da velocidade “A” em relação ao comprimento cabeça-nádegas nos 592 casos estudados, 23 trissomias do 21 e 569 fetos normais.

Figura 43. a) Feto portador de hipoplasia de coração esquerdo, apresentando translucência nucal de 6,2mm; b) fluxo reverso ao Doppler pulsátil em feto portador de hipoplasia das câmaras esquerdas do coração.

Figura 44. Relação entre a Dopplervelocimetria da onda "A" obtida no duto venoso e o valor da TN, avaliada entre a 10ª e a 14ª semanas, no grupo de fetos portadores de anomalias cromossômicas (n=37) e cardíaca (n=1).

Figura 45. Relação entre a Dopplervelocimetria da onda "A" obtida no duto venoso e o valor da TN, avaliada entre a 10ª e a 14ª semanas, com TN aumentada e cariótipo e coração normal (n=28).

Figura 46. a) Feto com 9 semanas exibindo translucência nucal aumentada (TN = 4 mm); b) onda de velocidade do fluxo no duto venoso, evidenciando fluxo reverso durante a contração atrial; e com 12 semanas, ambos marcadores: c) translucência da nuca (4,5 mm) e d) duto venoso permaneciam alterados.

Figura 47. a) Evidencia-se feto com 9 semanas, TN normal e DV reverso; b) e com 12 semanas, TN de 2,3 mm; c) e DV com fluxo invertido.

Figura 48. a) Feto de 10 semanas com TN de 4,5 mm; b) com 12 semanas, TN normal (1,5 mm) e DV reverso (-3cm/s); c) com 14 semanas, TN normal (1,5 mm) e d) DV com fluxo positivo (4cm/s).

Figura 49. Onda de velocidade do fluxo sangüíneo da artéria umbilical com 12 semanas, evidenciando-se inversão da velocidade final diastólica. Tratava-se de uma triploidia com artéria umbilical única.

Figura 50. Ultra-som de 12 semanas de gestação mostrando: a) translucência nucal de 9.1mm; b) foco ecogêncico intracardíaco; c) comunicação interventricular; d) hiperecogenicidade do intestino; e) pielo-ectasia renal bilateralmente.

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Figura 51 a) fluxo reverso na artéria umbilical em feto com 12 semanas de gravidez; b) aumento de fluxo inverso na veia cava inferior; c) fluxo reverso no duto venoso e d) onda de velocidade do fluxo da veia umbilical. Nota-se, além da pulsação da onda, presença de fluxo reverso, padrão bastante alterado, denotando grave insuficiência cardíaca.

Figura 52. Fotomacrografias mostrando: a) múltiplas anomalias faciais: hipertelorismo, fenda labial e implantação baixa do pavilhão auricular; b) fenda palatina; c) comunicação interventricular; d) ausência de fixação intestinal (cortesia de Paulo R. Merçon de Vargas, Departamento de Patologia, Centro Biomédico da UFES).

Figura 53. Variabilidade do fluxo no duto venoso em caso de feto com 13 semanas com translucência nucal aumentada (TN = 4,1 mm) no intervalo de 7 minutos; a) fluxo reverso; b) fluxo anterógrado, normal; c) fluxo ausente na contração atrial (DV zero) e d) fluxo invertido (DV reverso).

Figura 54. Influência dos movimentos fetais nas velocidades máximas no DV, primeira onda: velocidade sistólica de 25 cm/s; segunda onda: 35 cm/s, diferença de 29%.

Figura 55. Imagem ultra-sonográfica à luz do power Doppler e pulsátil, via vaginal, evidenciando a forma da onda da veia cava inferior na sua porção subdiafragmática, feto com 12 semanas.

Figura 56. a) Onda de velocidade do fluxo na veia umbilical na porção intra-abdominal de um feto com 11 semanas (padrão pulsátil, IPV = 0,13); b) evidencia-se fluxo contínuo na veia umbilical em feto com 13 semanas.

Figura 57. Ondas de velocidades dos fluxos da artéria e da veia no cordão umbilical em feto com 13 semanas. Discute-se a possibilidade de a pulsação da veia ser conseqüência da transmissão por continuidade da pulsação normal da artéria.

Figura 58. a) Onda de fluxo da artéria umbilical com 11 semanas, evidenciando diástole zero (IP=2,0); b) feto com 13 semanas, fluxo diastólico final presente (IP=1,70).

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LISTA DE TABELAS Tabela 1. Valores descritivos do comprimento, largura inicial e largura final do duto venoso entre 10 e 14 semanas de gestação.

Tabela 2 Valores de referência (média e desvio padrão) para a velocidade sistólica (onda S) e diastólica (onda D) máximas (cm/s), entre S e D, durante a contração atrial (onda A) no duto venoso, índice de pulsatilidade venoso (IPV), e os outros índices descritos anteriormente, além da freqüência cardíaca fetal (FCF) e da translucência nucal (TN) com 10, 11, 12, 13 e 14 semanas de gestação; IG = idade gestacional em semanas; p-valor (ANOVA).

Tabela 3. Correlação entre as velocidades durante a contração atrial (Vel. A) (cm/s) com as velocidades sistólica (Vel. S), diastólica (Vel. D), S e D (Vel. S_D) e o índice de pulsatilidade venoso (IPV) no duto venoso, entre 11 e 14 semanas.

Tabela 4. Valores de referência da velocidade “A” no duto venoso e do índice de pulsatilidade venoso (IPV) entre 10 e 14 semanas para os percentis 05, 50 e 95.

Tabela 5. Resultados encontrados quanto ao estudo citogenético e/ou fenótipo dos 606 casos investigados. Houve 37 anomalias cromossômicas e 569 fetos normais.

Tabela 6. Padrão do fluxo sangüíneo no duto venoso em fetos normais e com cariótipo anormal de acordo com a translucência nucal entre 10 e 14 semanas de gestação.

Considerou-se fluxo anormal a velocidade invertida ou ausente durante a contração atrial. O tipo de cromossomopatia encontrado e respectivas incidências foram assinalados.

Tabela 7. Valores de sensibilidade (S), especificidade (E), valor preditivo positivo (VPP) e negativo (VPN), probabilidade de falso-positivo (PFP), calculado por 1 - VVP, probabilidade falso-negativo (PFN), taxa de falso-positivo (TFP), calculado por 1 - E, razão de probabilidade positiva (RP+) e negativa (RP-) para os diversos parâmetros estudados na detecção das anomalias cromossômicas.

Tabela 8. Valores da média e intervalos (mínimo e máximo) para a idade materna, parâmetros ecográficos e Doppler do duto venoso entre fetos com fenótipo normal e com cariótipo anormal.

Tabela 9. Valores de sensibilidade (S), especificidade (E), valor preditivo positivo (VPP) e negativo (VPN), probabilidade de falso-positivo (PFP), calculado por 1 - VVP, probabilidade falso-negativo (PFN), taxa de falso-positivo (TFP), calculado por 1 - E, razão de probabilidade positiva (RP+) e negativa (RP-) para os diversos parâmetros estudados, inclusive o risco calculado de 1/250 e 1/50 com base no programa da Fetal Medicine Foundation na detecção da trissomia do 21.

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Tabela 10. Resultados referentes à idade materna, medida da translucência nucal e velocidade "A", no duto venoso em relação ao valor preditivo positivo (VPP) e negativo (VPN), probabilidade de falso-positivo (PFP), e probabilidade falso-negativo (PFN) calculados pelas fórmulas 1 - VPP e 1 - VPN, respectivamente, para algumas prevalências simuladas, inclusive a do nosso estudo, da trissomia do 21.

Tabela 11. Resultados referentes à combinação da medida da translucência nucal com a velocidade "A" no duto venoso, tanto em paralelo quanto em série, na detecção das anomalias cromossômicas.

Tabela 12. Resultados referentes à combinação da medida da translucência nucal com a velocidade "A" no duto venoso, tanto em paralelo quanto em série na detecção da trissomia do 21. Foram usados os seguintes critérios para validação do teste: Sensibilidade (S), especificidade (E), valor preditivo positivo (VPP) e negativo (VPN), probabilidade de falso-positivo (PFP), calculado por 1 - VVP, probabilidade falsonegativo (PFN).

Tabela 13. Reprodutibilidade intra-observador da velocidade sistólica (S), diastólica (D), entre a sístole e a diástole (S_D), durante a contração atrial (onda A) e o índice de pulsatilidade venoso (IPV).

Tabela 14. Reprodutibilidade interexaminador da velocidade sistólica (S), diastólica (D), entre a sístole e a diástole (S_D), durante a contração atrial (onda A) e o índice de pulsatilidade venoso (IPV).

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LISTA DE ABREVIATURAS E DEFINIÇÕES A - velocidade durante a contração atrial; bpm – batimentos cardíacos por minuto; BVC – biópsia de vilosidades coriônicas; CCN – Comprimento cabeça-nádegas; cm/s – centímetro(s) por segundo; D – velocidade durante a diástole ventricular; D/A - relação entre a velocidade da onda D e da onda A; DV – Duto venoso; FDA – Food and Drug Administration; FO – Forame oval; g – grama(s); IG – idade gestacional; IP – Índice de pulsatilidade; IPV – Índice de pulsatilidade venoso mm – milímetro(s); mmHg – milímetros de mercúrio; mW/cm² - miliWatts por centímetro(s) quadrado(s); ºC – graus Celsius; RN – recém-nascido; S – velocidade durante a sístole ventricular; S/A – relação entre a velocidade da onda S e da onda A; S/D - relação entre a velocidade da onda S e da onda D; S-A/D - relação entre a diferença da onda S e onda A, dividida pela velocidade D; S-A/S - relação entre a diferença da onda S e onda A, dividida pela velocidade S; S_D – velocidade entre a sístole e a diástole ventriculares; S_D/A – relação entre a velociadade S_D, dividida pela velocidade A; S-D/A - relação entre a diferença da onda S e onda D, dividida pela velocidade A TN – translucência nucal; VCI – Veia cava inferior; VTA – Tempo de velocidade média durante o ciclo cardíaco; VU – Veia umbilical.

SPSS - Statistical package for social sciences

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RESUMO Objetivo: Investigar a aplicabilidade da dopplerfluxometria do duto venoso, tanto em situação de normalidade quanto na detecção das aneuploidias, entre 10 e 14 semanas de gestação. Propõe-se também novo cálculo de risco para a síndrome de Down, bem como a análise da reprodutibilidade do Doppler do duto venoso. Pacientes e métodos: 606 fetos foram submetidos prospectivamente à dopplerfluxometria do duto venoso e à medida da tanslucência nucal. Em 157 casos realizou-se estudo citogenético, e, em 449 casos, o resultado teve como base o fenótipo do recém-nascido. Na análise estatística foram predominantemente utilizados: o teste paramétrico T de student, análise de variância e a regressão linear. Posteriormente, calculou-se: sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e negativo, probabilidade de falso-positivo e razões de probabilidades. Adicionalmente, a forma geométrica e o padrão de fluxo normal do duto venoso foram analisados. Resultados: Entre 10 e 14 semanas, definiu-se a nova forma geométrica do duto venoso como cilíndrica. O fluxo não variou entre 11 e 13 semanas, e a reprodutibilidade foi considerada satisfatória. Ocorreram 37 casos de aneuploidias.

Desses, o fluxo no duto venoso durante a contração atrial foi ausente ou reverso em 33 casos (sensibilidade de 89,2%). Entre os fetos normais (n=569), apenas 8 (1,4%) apresentaram fluxo anormal. Ao considerarem-se os 23 casos de síndrome de Down, o fluxo no duto venoso foi anormal durante a contração atrial em 21 casos (taxa de detecção de 91,3%, especificidade de 98,6%, valor preditivo positivo e negativo de 72,4% e 99,6%, respectivamente; e razão de probabilidade positiva, e negativa, de 64,9 e 0,1, respectivamente). Conclusões: A estimativa do fluxo no duto venoso entre 10 e 14 semanas de gestação deve ser aplicável como teste de rastreamento de segundo nível das anomalias cromossômicas, reduzindo a necessidade de procedimentos invasivos derivados exclusivamente da medida da translucência nucal de 5% para menos de 0,5%, com apenas uma pequena diminuição da sensibilidade (aproximadamente de 10%).

Sugere-se a possibilidade de novo cálculo de risco para trissomia do 21 com base no Doppler do duto venoso. Utilizando-se o programa de risco da Fetal Medicine Foundation como risco basal, ter-se-ia um fator multiplicador de 0,1 (razão de probabilidade negativa), caso de fluxo no duto normal, ou de 65 (razão de probabilidade positiva),

caso

de

fluxo

anormal.

Depreende-se,

xvii

assim,

novo

risco

fetal.

“A palavra, como se sabe, é um ser vivo”.

Vitor Hugo

1 INTRODUÇÃO

Introdução

2

A mais freqüente das anomalias cromossômicas, a síndrome de Down, provém da trissomia do cromossomo 21. Nas últimas três décadas, sobressaiu o interesse dos especialistas com acento particular nos meios de detecção no segundo trimestre da gravidez. Não obstante o emprego de diversos marcadores sonográficos e bioquímicos, com o propósito de intentar a estimativa do grau de risco, a dubiedade na interpretação dos resultados revela-se flagrante (Benacerraf et al, 1994; Vintzileos et al, 1997; Palomaki et al, 1997; Nyberg et al, 1998; Roberts et al, 2000).

Quantidade apreciável de estudos recentes promoveu o enlace no primeiro trimestre da medida da translucência nucal (TN), com a idade materna e os marcadores séricos, com a finalidade de rastrear anomalias cromossômicas (Nicolaides et al, 1992; Pandya et al, 1995; Snijders et al, 1998; Brizot et al, 1994; Spencer et al, 1999). Nesse estágio da formação fetal, o desenvolvimento cardíaco caracteriza-se pela força contrátil limitada pelo reduzido número de sarcômeros. No tocante ao sistema renal, evidencia-se a incapacidade de filtrar o excesso de líquido. A insuficiência cardíaca precoce e transitória tem sido apontada como primordial no que tange à associação da TN aumentada com aneuploidias (Hyett et al, 1996a; 1997; Montenegro et al, 1997a; Areias et al, 1998; Matias et al, 1998a; 1999; Murta et al, 1998; 1999a; 1999b; 1999c). Por outro lado, a evidência bioquímica advém do aumento do fator natriurético atrial, produzido no tecido cardíaco de fetos estigmatizados pela síndrome de Down, conquanto, em regra, extensivo a outras trissomias (Hyett et al, 1996a). Nesse particular, o aumento da TN faz supor a possibilidade de cardiopatia, dado incontestável vigente em cromossomopatias. Estudos anatomopatológicos demonstraram, no primeiro trimestre da gestação, que 65% dos fetos portadores da síndrome de Down apresentavam defeitos septais (Hyett et al, 1995a) e 49% exibiam estreitamento do istmo aórtico (Hyett et al, 1995b). Investigação semelhante revelou que todos os fetos portadores da trissomia do cromossomo 18 evidenciaram defeito do septo ventricular e anormalidades polivalvares (Hyett et al, 1995c).

Desde o início dos anos 90, diversos trabalhos com pequenas casuísticas e com populações de alto risco demonstraram a possível associação do aumento da TN, entre 10 e 14 semanas, com a presença de anomalias cromossômicas. Entretanto, no final dessa década, Snijders et al (1998), em estudo multicêntrico envolvendo 96.127 gestações, verificaram que, em 72% dos fetos com trissomia do 21, a medida da TN encontrava-se acima do 95º percentil da curva de normalidade; por outro lado, a idade

Introdução

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materna associada à TN permitiu identificar 77% dos fetos anormais, com 5% de resultado falso-positivo.

Os mecanismos fisiopatológicos para explicar esse marcador ultra-sonográfico transitório ainda não estão bem estabelecidos. Alguns eventos que ocorrem nessa época da prenhez poderiam eventualmente esclarecer o acúmulo transitório de líquido na região da nuca do feto. A possível causa é atribuída a alterações da drenagem linfática fetal e/ou, particularmente, a distúrbio hemodinâmico do feto, disfunção cardíaca (Hyett et al, 1996a; 1997).

O grupo da Universidade do Porto (Portugal) descreve sinais de insuficiência cardíaca em fetos com TN aumentada e cariótipo anormal (Montenegro et al, 1997a; Areias et al, 1998; Matias et al, 1998a; 1998b) mediante o emprego da velocimetriaDoppler dos vasos que integram o retorno ao coração, consignado o fluxo anormal no duto venoso (DV) durante a contração atrial (DV zero/reverso).

A utilização do efeito Doppler, em nível clínico, permitiu o estudo não invasivo da fluxometria vascular em diferentes circuitos do feto. No entremeio do retorno venoso, atribuiu-se relevância ao DV, foco principal que prevalece no presente estudo. O destaque envolve tanto a normalidade quanto plausível, em tese, a insuficiência cardíaca precoce, por vezes efêmera (anomalias cromossômicas), no espaço de 10 a 14 semanas.

Com a pretensão de facilitar o entendimento quanto às considerações a respeito do DV no rastreamento das anomalias cromossômicas, enuncia-se, a seguir, o conteúdo dos capítulos que compõem esta pesquisa. Neste primeiro capítulo apresenta-se a introdução, a justificativa e a definição dos objetivos.

No capítulo 2, procura-se rever os informes pertinentes ao tema. Inicia-se com breve resenha histórica sobre a circulação fetal com ênfase no DV. A seguir, descrevem-se os aspectos embriológicos, anatômicos e fisiológicos do retorno venoso, notadamente do DV. Faz-se também uma descrição dos determinantes da função cardíaca, que condicionam o fluxo venoso. Posteriormente, ressalta-se a evolução da técnica Doppler no estudo não invasivo da circulação fetal. Além disso, efetua-se uma revisão sobre os bioefeitos e a segurança da dopplerfluxometria, com especial interesse para a abordagem transvaginal. A seqüência que finaliza esse capítulo, diz respeito à revisão de literatura dita de primeira linha, considerada imprescindível para a compreensão dos objetivos e da discussão. Vale lembrar que no início da elaboração

Introdução

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desta pesquisa, na época projeto (janeiro de 1998), havia apenas um trabalho científico (Montenegro et al, 1997a), que versava sobre o tema em apreço.

No capítulo 3 discorre-se sobre os pacientes e métodos utilizados para a viabilização desta pesquisa, dele constando: a característica da população estudada, assim como os procedimentos utilizados, incluindo técnicas ultra-sonográficas e dopplerfluxométricas para a análise do fluxo no DV. Por fim, expõe-se os estudos estatísticos empregados e o modelo de novo cálculo de risco para as anomalias cromossômicas com base na idade materna, na medida da TN e no Doppler do DV. No Capítulo 4 apresentam–se os principais resultados, incluindo a sensibilidade, a especificidade, o valor preditivo positivo e negativo, as razões de probabilidades para o parâmetro ultra-sonográfico (medida da TN) e para as variáveis próprias à dopplerfluxometria do DV. Ênfase especial foi dada ao Doppler do DV, incluindo-se aspectos novos em relação à geometria, curva de normalidade do fluxo no primeiro trimestre e aspectos relacionados à reprodutibilidade. De destaque nesse capítulo, encontra-se o padrão de fluxo anômalo nos defeitos cromossômicos, ausência ou inversão do fluxo durante a contração atrial (DV zero/reverso).

No Capítulo 5 discutem-se os resultados alcançados, correlacionando-se eles aos de outros autores. Atinente a TN, reforçam-se os achados provenientes do grupo de Londres. À semelhança do grupo de Portugal, o fluxo no DV (DV zero/reverso), entre 10 e 14 semanas, mostrou-se anunciador das cromossomopatias, seguramente condicionado por fatores fisiopatológicos.

No Capítulo 6, realizam-se algumas breves considerações finais no que diz respeito às análises que foram realizadas. Destacam-se a nova descrição anatômica do DV no primeiro trimestre e o Doppler do DV, como método de rastreio não menos fundamental, com conseqüente redução dos testes invasivos desnecessários, derivados do uso exclusivo da medida TN. De forma mais preliminar, porém incisiva, aborda-se a possibilidade de se utilizar o Doppler do DV em novo cálculo da risco para síndrome de Down.

1.1 Justificativa A análise dopplerfluxométrica da corrente sangüínea incidente no DV constitui-se indicador precoce de falência cardíaca em fetos com restrição ao crescimento durante o segundo e o terceiro trimestres da gestação. No período

Introdução

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compreendido entre 10 e 14 semanas, parece ser promissora na antecipação de anomalias cromossômicas e/ou cardíacas. Nos últimos anos tem crescido na literatura o número de publicações sobre a avaliação do DV nesse período da prenhez. No entanto ainda se dispõe de poucos dados a respeito do padrão de normalidade. Pretende-se, com número suficiente de casos, construir curvas de normalidade nessa etapa da gravidez, além de tentar entender os mecanismos fisiológicos envolvidos no controle hemodinâmico desse vaso.

A despeito das cromossomopatias que apresentam defeitos estruturais do coração em 50 a 90% das vezes, o feto é susceptível ao fenômeno que os geneticistas cunharam como “heterocronia”, ou seja, demora assíncrona no seu desenvolvimento orgânico (Wilson, 1988). A condição emblemática da heterocronia, presente em anomalias cromossômicas, consiste no retardo evolutivo funcional do miocárdio, particularmente quanto ao surgimento de unidades contráteis (sarcômeros), o que justificaria a insuficiência cardíaca precoce, demonstrada pelo aumento da TN, ou pela alteração da dopplerfluxometria do DV em fetos com coração estruturalmente normal.

Há que se supor que uma das formas de avaliar a função do coração fetal é indiretamente in vivo por meio da pré-carga, do estudo velocimétrico do fluxo venoso fetal (veia cava inferior, veia umbilical e DV) ou da pós-carga (estudo fluxométrico da artéria umbilical). A tônica da discussão, por ora, atribui relevo às distorções na forma da onda de velocidade do fluxo no DV e às anomalias cromossomiais. A imagem correspondente à velocidade do fluxo no DV diz respeito ao gradiente de pressão entre a veia cava inferior (VCI) e a veia umbilical (VU). Sua alteração é sinal indireto de comprometimento funcional do coração fetal, evento incontestável na ocorrência de aneuploidias. Sabe-se que, pelos métodos utilizados no rastreamento das anomalias cromossômicas, tanto na medida da TN, quanto nos bioquímicos, a taxa de resultados falso-positivos se encontra em torno de 5% (Snijders et al, 1998; Spencer et al, 1999).

Dessa forma, em uma população de 20.000 gestantes rastreadas, teríamos 1000 (5%) resultados positivamente falsos. Isso acarretaria um enorme ônus emocional, econômico e médico. Provavelmente, na população referida ocorreriam 10 abortamentos decorrentes de procedimentos invasivos desnecessários, na dependência da experiência de cada serviço. Vale ressaltar que os exames invasivos são de alto custo, necessitam de pessoal com treinamento especializado, além de não serem isentos de riscos para o binômio materno-fetal. Portanto, a hipótese de o Doppler do DV diminuir as indicações dos procedimentos invasivos (biopsia de vilo corial e amniocentese), sem alterar, de

Introdução

6

modo significativo, a taxa de detecção das anomalias cromossômicas é a justificativa príncipe do estudo em tela. Com isso, pretende-se com o Doppler do DV propor novo cálculo de risco para a trissomia do 21.

Considerando-se a tendência de alteração cardíaca na vigência dos defeitos cromossomiais, espera-se que a dopplerfluxometria do DV possa prenunciar sinais indiretos das aneuploidias.

1.2 Objetivos O presente estudo tem por objetivo principal investigar a aplicabilidade clínica e o interesse assistencial do estudo fluxométrico no DV, em situação tanto de normalidade quanto de anomalias cromossômicas, entre 10 e 14 semanas de gestação.

Dessa maneira, propõe-se pesquisar os seguintes objetivos: 1. Verificar a validade da associação entre a análise do fluxo sangüíneo no DV e a detecção de anormalidades cromossômicas no primeiro trimestre da gravidez; 2. Definir padrões de normalidade anatômicos e dopplerfluxométricos do DV, no decurso de 10 a 14 semanas de gestação; 3. Estudar a disfunção cardíaca fetal precoce (DV zero/reverso) equiparada à morfologia anômala coadjuvante (incremento dimensional da TN) por intermédio da dopplerfluxometria do DV e demais vasos de interesse; 4. Avaliar a reprodutibilidade do Doppler no DV tanto intra-examinador, quanto interexaminador entre 10 e 14 semanas; 5. Aferir, por intermédio da combinação medida da TN e da dopplerfluxometria do DV, o delineamento das anomalias cromossômicas e, circunstante a essas alterações, propor novo cálculo de risco para o rastreamento ultra-sonográfico de primeiro trimestre da síndrome de Down, com base em fator multiplicador proveniente do fluxo no DV.

“Talvez a missão do intelectual seja a de destruir a aparência para que se veja a realidade”.

Gonzalo Torrente Ballester

2 REVISÃO DA LITERATURA

Revisão da literatura

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2.1 A circulação fetal: ênfase no duto venoso 2.1.1 Aspectos históricos A introdução da técnica ultra-sonográfica favoreceu a investigação direta, não invasiva da condição humana in utero. A compreensão da circulação fetal foi um processo lento, ao longo dos séculos. Indubitavelmente, a técnica Doppler deu novo ritmo à aquisição dos conhecimentos sobre a hemodinâmica fetal, normal e anormal.

O DV é uma pequena veia localizada abaixo do hilo hepático, em área de grande densidade vascular. É surpreendente que tenha sido descrito como uma veia especial em meados do século XVI. Esse foi o período do despertar da medicina moderna, quando o conhecimento minucioso da anatomia foi introduzido como o fundamento para todos os problemas médicos. A descrição do DV foi atribuída ao famoso anatomista flamengo Andreas Vesalius (1514-1564), que a publicou no Anatomicarum Gabrielis Falloppio Observationum Examen em 1563 (citado por Franklin, 1941). Em curto lapso, o italiano Giulio Cesare Arantius (1530-1580) faz referência ao DV numa versão alargada da sua obra publicada em 1579, cerca de 18 anos depois da primeira contribuição de Vesalius (citado por Franklin, 1941; Kiserud, 1994; Matias, 2000). Assim é que o DV foi designado para a posteridade como duto de Arantius, em lugar de duto de Vesalius.

Em 1766, Haller descreveu experimentos em que tanto o ar quanto o fluido injetado na VU ou na VCI ultrapassavam o forame oval (FO) de modo que se revelou o entendimento quanto ao sangue umbilical transferir-se diretamente para a circulação esquerda (citado por Barclay et al, 1942; e por Kiserud, 1994).

Finalmente, Barclay et al (1939) repensam os conceitos hemodinâmicos fetais até então descritos e formula uma síntese do conhecimento acumulado. Assim, foi demonstrado o funcionamento da circulação fetal in vivo (no cordeiro) por meio da técnica de cineangiografia com raios X. Experiências durante os anos 70 e 80 utilizando microesferas marcadas com isótopos em primatas e ovelhas demonstraram que o DV transportava uma considerável quantidade de sangue para a porção torácica da VCI e que o sangue derivado pelo DV tinha via preferencial, através do FO, para o átrio esquerdo, suprindo de sangue bem oxigenado o miocárdio e o cérebro (Behrman et al, 1970; Edelstone, Rudolph, 1979).

Essa teoria é a versão moderna da hipótese de Haller difundida em 1766.

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2.1.2 Aspectos embriológicos e anatômicos No período embrionário, o rudimento hepático pode ser identificado a partir da 3ª semana de gestação (Barry, 1963). No embrião de sete semanas, o sangue fetal é drenado pelas veias vitelinas pareadas, assim como por intermédio de um par de veias umbilicais e cardíacas (anterior e posterior) para o seio venoso (Moore e Persaud, 2000). Os três sistemas são inicialmente bilaterais e simétricos, e convergem nos cornos direito e esquerdo do seio venoso. A partir do momento em que o retorno venoso sistêmico é derivado para a aurícula direita, inicia-se uma transformação ao dispor-se o protótipo vascular definitivo.

Com sete semanas de gestação, o sistema venoso e o tecido hepático formam um emaranhado plexiforme. Especifica-se que o sangue com origem no saco vitelino é transportado

pelos

sinusóides

hepáticos

através

dos

vasos

vitelinos

ou

onfalomesentéricos até ao seio venoso; o sangue proveniente das vilosidades coriônicas ultrapassa o fígado através das veias umbilicais direita e esquerda e alcança o mesmo seio venoso (Chacko, Reynolds, 1953; Edelstone, Rudolph, 1979). À medida que o fígado se desenvolve, a circulação umbilical diverge predominantemente através da VU esquerda, de modo a irrigar preferencialmente o parênquima hepático, em detrimento de um conduto central que se dirige ao coração, o futuro DV. Deste modo, durante a 5ª semana de gestação a VU direita e a porção proximal da VU esquerda estão sujeitas ao processo degenerativo, bem como a veia vitelina esquerda. A porção restante da VU esquerda perde o seu contato com o corno esquerdo do seio venoso e, em conseqüência das anastomoses com os sinusóides hepáticos, forma um novo vaso, designado duto venoso (Chacko e Reynolds, 1953). Portanto, o embrião de 7 semanas de gestação apresenta drenagens venosas, umbilical e vitelina, pareadas no seio venoso. Na 8a semana, encontra-se o DV bem definido (figura 1). Durante o restante da gravidez, o DV mostra crescimento contínuo, embora mantenha a forma de trompete com orifício proximal estreito (Chako, Raynolds, 1953). O fluxo de sangue, através das anastomoses precoces, parece desempenhar função decisiva na organogênese das estruturas venosas e na segmentação do fígado humano (Lassau e Bastian, 1983).

Revisão da literatura

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Figura 1. Representação diagramática do desenvolvimento do sistema venoso: a) após a sexta semana de gravidez três pares de veias interagem com o crescimento do fígado, formando uma rede capilar; b) O rápido desenvolvimento nos dias que se seguem prioriza a veia umbilical esquerda e a definição do duto venoso e c) Após a oitava semana, as veias vitelinas se transformam na veia mesentérica superior, esplênica e porta, a qual comunica com a veia umbilical esquerda desenvolvida. O duto venoso é uma continuação da veia umbilical (adaptado de Kiserud T, 1994).

Revisão da literatura

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Desta forma, a VU penetra no abdome seguindo a superfície inferior do fígado até atingir o seu hilo. Desse segmento lançam os ramos para as porções hepáticas medial e esquerda até que conflui com a veia porta esquerda e prossegue como veia porta direita com divisões anterior e posterior. Antes disso, emerge o DV, uma veia estreita, com um terço do diâmetro da VU, em forma de funil que comunica a VU ao lado esquerdo da VCI, próximo à entrada no coração (figura 2). Esse sítio, local onde também desembocam as veias hepáticas, foi denominado de vestíbulo venoso subdiafragmático (Jeanty et al, 1984; Huisman et al, 1992a).

Figura 2. Detalhe dos vasos venosos na entrada do átrio. Destaque para o duto venoso, veia estreita em forma de trompete que conecta a veia umbilical à porção proximal, lado esquerdo da veia cava inferior (adaptado de Kiserud T, 1994).

O DV atravessa o fígado fetal a meia distância entre os lobos direito e esquerdo (figura 3). Tem a sua origem na porção ventral do seio umbilical e cursa, no sentido caudo-cranial, da região ventral para a região dorsal, ligeiramente oblíquo para a direita ou para a esquerda (Balique et al, 1984; Montenegro et al, 1997b). Macroscopicamente

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comporta-se como a continuação da porção intra-abdominal da VU (Huisman et al, 1992a).

Figura 3. Representação diagramática do retorno venoso no feto: trajeto esquerdo (via sinistra) do sangue oxigenado (em vermelho) que se inicia na veia umbilical (VU), passa através do duto venoso (DV) e atravessa o compartimento esquerdo da veia cava inferior (VCI) em direção ao átrio esquerdo (AE), através do forame oval (FO); trajeto direito (via dextra) do sangue pouco oxigenado (em azul) que se inicia na VCI em nível abdominal e passa através do compartimento direito da VCI para direcionar o sangue anteriormente para a átrio direito (AD). Extraído com permissão, de Kiserud T. The ductus venosus in the human fetus: an ultrasonographic study of its functional anatomy, normal blood flow velocity and its changes during fetal disease [Tese]. Noruega: Universidade de Trondheim; 1994.

Trata-se de uma estrutura sem ramificações, que apresenta um estreitamento à semelhança de um esfincter na zona de entrada (Barron, 1942). A sua porção terminal tem uma desembocadura variável, sendo que mais freqüentemente desemboca na porção terminal da VCI (figura 4).

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Figura 4. Representação diagramática do retorno venoso no feto (adaptado de Kiserud T, 1994).

A terminação da VCI em nível do diafragma é complexa: as veias hepáticas convergem junto ao DV para o átrio direito. De fato, a dilatação da porção terminal da VCI parece ser uma cavidade afunilada (vestíbulo) com os orifícios das três veias hepáticas, da VCI, da veia frênica e do DV (Huisman et al, 1992a). O vestíbulo atravessa o diafragma e continua até o átrio direito, constituindo a porção torácica da VCI. A disposição anatômica da membrana do FO (septum primum) e da crista dividens (septum secundum) determina a existência de dois trajetos vasculares funcionais (Amoroso et al, 1942; Kiserud et al, 1992a). O FO tem estrutura elíptica e está situado na porção póstero-inferior do septo interatrial. Com 9 semanas de gestação, a sua área corresponde àquela própria da VCI (Patten et al, 1929). No termo, a área desse orifício diminui para 60 % da secção transversa da VCI (Matias, 2000).

A porção superior do FO é formada pela crista dividens (designada por limbus da fossa ovalis na vida pós-natal). O seu limite anterior está ligado à direita da válvula de Eustáquio (válvula VCI) e à esquerda do FO. A válvula do FO situa-se em pleno átrio esquerdo e oclui o FO durante a contração atrial. Dado que, durante a vida intrauterina, o septo interatrial está ligeiramente deslocado para o átrio direito, o septo com a

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sua crista dividens situa-se diametralmente oposto ao orifício da VCI e forma uma unidade interatrial tubular mais ou menos contínua (Barron, 1944; Rudolph, 1985).

Assim, como estrutura funcional tripla, constituída pela VCI, válvula de Estáquio e válvula do FO, forma uma unidade tubular em Y, com um braço longo para a esquerda e um braço curto para a direita (figura 5).

Figura 5. Arquitetura dos três principais vasos que asseguram no feto o retorno venoso para o coração. Funcionalmente, no segundo trimestre, cerca de 30% do sangue venoso umbilical é acelerado para o átrio esquerdo através do forame oval (via sinistra), enquanto o restante do sangue, menos oxigenado, entra no ventrículo direito através da válvula tricúspide, provindo da veia cava inferior (via dextra). Esta distribuição é efetivada pela crista dividens e válvula de Eustáquio (adaptado de Kiserud T, 1994).

No feto a termo e no recém-nascido humano, o DV mede, aproximadamente, 2 cm, e o comprimento sempre está vinculado à idade gestacional (Chacko, Reynolds,

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1953). Conecta-se diretamente ao seio umbilical e à VCI. O diâmetro é ligeiramente inferior ao da VCI e cerca de metade junto a sua origem no seio umbilical. Nesse ponto, o DV apresenta o seu menor diâmetro e representa a região ductal, alvo do maior número de investigações, pela existência não esclarecida mas suposta de um esfíncter muscular (Chacko, Reynolds, 1953; Gennser, 1992; Kiserud, 1994). Verifica-se em nível histológico um espessamento na junção umbílico-portal, que consiste em fibras musculares lisas, em disposição oblíqua, circular e longitudinal, mescladas com tecido elástico. A paucidade de fibras musculares, nessa região, não sugere tratar-se, realmente, de uma estrutura com função esfincteriana (Lind, 1977). Foi documentada uma variante anatômica em que o DV termina na veia hepática esquerda (Balique et al, 1984) e uma outra em que este desemboca nas veias pulmonares (Duff et al, 1977; Rammos et al, 1990). Há, também, referência na literatura a uma fistula arteriovenosa entre o DV e a artéria mamária interna (Stanford et al, 1970). Enfim, ocorrem vários exemplos de agenesia do DV, alguns deles complicados por hipertensão portal neonatal e ascite (MacMahon, 1960; Leonidas, Fellows, 1976). De fato, a ausência de DV em algumas espécies condiciona a dedução de que o DV é filogeneticamente indispensável.

A título de exemplo, o feto suíno maduro não possui um DV bem definido, mas dispõe de vários pequenos canais de baixa resistência, que fazem a conexão direta entre a VU e a VCI, comportando-se funcionalmente como um duto (Barnes et al, 1979; Silver et al, 1988).

De forma surpreendente, a oclusão prolongada do DV no feto maduro de cordeiro apenas evidenciou um aumento da perfusão sangüínea na porção esquerda do fígado, sem alterações da hemodinâmica cardíaca ou da saturação de oxigênio na artéria carótida ou aorta descendente (Amoroso et al, 1942; Rudolph et al, 1991). De qualquer forma, a importância funcional do DV, em fases mais precoces da gravidez e em condições de hipoxemia, não está ainda devidamente esclarecida.

2.1.3 Aspectos fisiológicos O DV é um shunt venoso que une a VU à VCI, permitindo que grande parte do sangue, vindo da placenta, passe diretamente para o coração fetal, sem ter que passar pelas redes capilares do fígado, notadamente no primeiro trimestre (figuras 6 e 7).

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Figura 6. Aspecto da visibilização anterior de uma dissecção (feto com 20 semanas) que evidencia o cordão umbilical, veia umbilical, duto venoso, átrio direito aberto para mostrar o forame oval e lobos direito e esquerdo do fígado seccionados. A figura da direita representa um zoom da parte selecionada na figura da esquerda, destaque para o duto venoso e para o forame oval (cortesia de Paulo R. Merçon de Vargas, Departamento de Patologia, Centro Biomédico da UFES).

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Figura 7. Orgãos do tórax e do abdome de um recém-nascido. Destaque para a veia umbilical, duto venoso, veia cava inferior e forame oval (Adaptado de Rohen et al, 1993).

A técnica angiográfica, introduzida nos anos 30, permitiu conhecimento mais fidedigno da circulação fetal. Assim, o sangue transportado através da VCI é dirigido entre os átrios, numa extensão formada pela válvula de Eustáquio e pela válvula do FO e dividido pela crista dividens. A porção abdominal da VCI contém sangue com a menor saturação de oxigênio conhecida no corpo fetal. À medida que a VCI se aproxima do coração, forma-se um ângulo anterior de modo a dirigir a “coluna direita” de sangue preferencialmente para o átrio direito (via dextra). O sangue proveniente do DV expande predominantemente o lado esquerdo da VCI e se dirige através do FO ao átrio esquerdo (figura 8), ou seja, comunica diretamente a circulação umbilical com a circulação central (via sinistra). O sangue proveniente da VCI abdominal, que representa de 65 a 70% do retorno venoso ao coração, não se mistura com o sangue bem oxigenado proveniente do DV, quando se encontram na VCI torácica. No átrio direito, o fluxo ricamente oxigenado escoa de forma facilitada pelo FO para o átrio esquerdo, juntando-se com a pequena quantidade de sangue oriunda das veias pulmonares. Essa via preferencial, de sangue bem oxigenado através do FO, é conseguida possivelmente

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por dois mecanismos. Primeiramente, há uma alta energia cinética proveniente do fluxo no DV que se transmite para o FO. Posteriormente, o septo atrial fetal é situado mais à direita que na vida pós-natal (Barclay et al, 1942; Kiserud at al, 1992a; 2001).

Figura 8. A circulação fetal é regulada por três estruturas redistribuidoras de sangue: o forame oval (FO), duto arterial (DA) e duto venoso (DV). O sangue ricamente oxigenado (em vermelho) entra através da veia umbilical (VU), é distribuído para o fígado ou vai através do DV, passando diretamente pelo FO para o átrio esquerdo (AE), suprindo os circuitos coronarianos e cerebrais, via aorta (AO), tradicional via sinistra. O sangue menos oxigenado (em azul) proveniente da veia cava inferior (VCI) e veia cava superior (VCS) é direcionado predominantemente para o átrio direito (AD), formando a via dextra que o desvia dos pulmões pelo duto arterial (DA) e supre de sangue a aorta descendente. Artérias carótidas comuns (ACC); artéria pulmonar (AP); veia hepática esquerda (VHE); veia hepática média (VHM); veia hepática direita (VHD); veia porta (VP); ventrículo esquerdo (VE); ventrículo direito (VD). Fotografia gentilmente cedida por Torvid Kiserud.

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A via sinistra é considerada o trajeto preferencial do sangue umbilical de modo a assegurar a distribuição de sangue com uma saturação otimizada de oxigênio à circulação coronária e ao cérebro (Behrman et al, 1970; Edelstone, 1980; Edelstone et al, 1980; Itskovitz et al, 1983,1987; Rudolph, 1985; Paulick et al, 1990; Meyers et al, 1991; Kiserud et al, 2000; Kiserud, 1999; 2001). Essa via é ainda mais solicitada em condições de hipóxia e sobrecarga hemodinâmica, isto é, o coração esquerdo parece receber mais sangue em situações de fluxo umbilical comprometido.

Atualmente, o DV na sua nova versão anatomofuncional constitui-se em uma das três derivações exclusivas da circulação fetal com a função de conduzir diretamente o sangue bem oxigenado da VU para o coração. Mediante o emprego do Doppler colorido, o DV é contemplado como um vaso pequeno e estreito, que possui fluxo de alta velocidade, quase idêntico ao das artérias. Esse incremento da velocidade no DV possibilita atingir o FO, mesclando-se, minimamente, com o fluxo remanescente no átrio direito, pouco oxigenado. Até bem pouco, concluía-se que aproximadamente 50% do sangue oxigenado da VU era veiculado ao sistema venoso hepatoportal e o restante direcionado à VCI torácica por meio do DV. Esse aspecto foi demonstrado em experiências em primatas (Behrman et al, 1970), ovelhas (Rudolph et al, 1971; Edelstone et al, 1978) e em fetos humanos (Rudolph et al, 1971). Dessa forma, a saturação de hemoglobina no DV é a mesma da VU (Jensen et al, 1991). Recentemente, Kiserud et al (2000) demonstraram pela dopplerfluxometria em fetos humanos que aproximadamente 28% do sangue bem oxigenado oriundo da VU toma como preferência o DV na 20ª semana de gestação, a seguir diminui, atingindo o mínimo de aproximadamente 18% na 34ª semana. O DV assume um papel crucial neste conceito de fluxo privilegiado através do FO. Fatores como a elevada viscosidade sangüínea, a baixa pressão umbilical e a reduzida secção vascular do fígado fetal constituem condicionantes importantes, que desviam o sangue umbilical do fígado para o DV (Kiserud et al, 1997a).

Nos casos de comprometimento do retorno venoso na VU, a vascularização hepática parece ser a responsável pela redistribuição sangüínea à custa de um aumento de resistência vascular, divergindo o sangue preferencialmente para o DV (Edelstone, Rudolph, 1979; Edelstone, 1980; Itskovitz et al, 1983, 1987; Rudolph, 1985; Paulick et al, 1990; Meyers et al, 1991). Assim, verificou-se que uma diminuição de 25-50 % do sangue umbilical, como conseqüência da clampagem parcial da aorta descendente, não alterou o fluxo portal venoso ou arterial hepático nem o fluxo no DV (Edelstone, 1980).

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Por outro lado, a redução de 50 % no retorno do sangue umbilical, por compressão parcial do cordão, aumentou a fração de sangue transportada pelo DV de 44 para 72% (Itskovitz et al, 1987). O DV atua como uma via alternativa à microcirculação hepática de sangue umbilical bem oxigenado.

Determinada regulação autonôma do fluxo venoso fetal é questionada. Um esfíncter constrictor do DV controlado por mediadores neuronais e humorais poderia melhorar a flexibilidade de distribuição em nível do fígado e da circulação sistêmica e ser o responsável pelo fechamento após o nascimento. Embora estudos in vitro tenham demonstrado tanto a atividade colinérgica quanto a adrenérgica (Coceani et al, 1984; Gennser, 1992), tal função esfincteriana tem sido difícil de demonstrar in vivo. Estudos em animais têm detectado respostas locais a substâncias, tais como prostaglandinas, tromboxano A2 e endotelina, além de sistema mediado por citocromo P450 na manutenção e fechamento do DV, sugerindo mecanismo ativo nesse processo (Adeagbo et al, 1982; 1985; Morin, 1987).

Alterações em concentração de oxigênio não

mostraram disparar eventos de fechamento do DV, diferentemente do canal arterial (Coceani, 1993).

A redistribuição da circulação no padrão pós-natal se inicia imediatamente após o nascimento. Os primeiros movimentos respiratórios deixam os pulmões repletos de ar. A resistência vascular pulmonar diminui e o fluxo sangüíneo nas artérias e veias pulmonares aumenta dramaticamente (Barclay et al, 1942). A pressão diminuída no tronco pulmonar é seguida pela diminuição ou fluxo reverso no canal arterial que inicia seu fechamento. O fluxo venoso umbilical e a alta quantidade de sangue através do DV, das veias hepáticas medial e esquerda, são então diminuídos. O DV é obliterado dentro de poucas horas até 3 semanas de vida (Oliveira et al, 1979). Loberant et al (1991) descreveram fluxo sangüíneo no DV em neonatos humanos saudáveis, persistindo algumas vezes na 3ª semana após o nascimento (o DV estava patente em 100% dos neonatos com 1 e 2 dias, em 68% dos com 6-7 dias e em 11% dos com a idade de 17-18 dias). No entanto, as velocidades sangüíneas encontradas são menores que aquelas na vida intra-uterina. O vaso funciona temporariamente como um shunt porto-cava (Botti et al, 1982). O DV oblitera-se ao fim de três semanas, em quase 100% das vezes (Oliveira et al, 1979) e finalmente sofre transformação fibrótica no ligamento venoso. A diminuição de fluxo através do FO provoca a aposição da válvula do septo interatrial e o seu fechamento (Patten, 1929; Dawes, Mott, 1959).

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No caso de recém-nascido com hipertensão pulmonar persistente ou com cardiopatias com aumento da pressão atrial direita (atresia da pulmonar com septo interventricular intato, atresia da tricúspide, conexões venosas pulmonares anômalas), situações em que a pressão venosa central excede a pressão portal, verificou-se o fluxo reverso no DV durante a contração atrial (Fugelseth et al, 1999).

A persistência do DV é uma situação rara mas com relevo clínico devido à presença de um shunt porto-cava (Champetier et al, 1989). A sua persistência relacionase com a função hepática alterada. O seu fechamento cirúrgico, como tentativa de melhorar a perfusão hepática através da veia porta, não tem sido, no entanto, um sucesso, muito provavelmente porque a persistência do DV parece ser mais um sinal de doença hepática do que uma causa de doença hepática (Matias, 2000).

2.1.4 Função cardíaca fetal O conhecimento da função cardíaca fetal é pré-requisito para a compreensão do retorno venoso, notadamente da dopplerfluxometria do DV. A velocimetria em questão traduz indiretamente o que se passa no coração fetal. Alterações em ondas de velocidades de fluxo, particularmente no DV, são correlacionadas com a fisiopatologia de algumas doenças fetais que cursam com insuficiência cardíaca, a exemplo das anomalias cromossômicas (Matias 2000; Matias et al, 2000a).

O desempenho cardiovascular fetal é dependente de determinantes fisiológicos da função cardíaca: função sistólica, primariamente determinada pela quantidade de sangue distendendo os ventrículos antes da contração (pré-carga); combinação da resistência ao fluxo sangüíneo, massa ventricular e leitos vasculares periféricos e centrais (pós-carga); habilidade intrínseca das fibras musculares em contrair (função contrátil); freqüência de contração (freqüência cardíaca) e a função diastólica. Nenhum desses componentes age de maneira isolada e, portanto, não causarão efeitos independentes no DV (Matias 2000; Matias et al, 2000a). Discorrer sobre tais particularidades é o propósito seguinte. a) Pré-carga No tecido cardíaco, de modo exclusivo, a pré-carga compreende a tensão exercida sobre o músculo precedido do estado contrátil, o que contribui para o seu

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estiramento passivo. Quando se aplica essa definição ao coração intacto, a pré-carga traduz-se na tensão telediastólica da parede ventricular, condicionada pelos seus determinantes: retorno venoso, volume total de sangue e sua distribuição, enchimento ventricular precoce e atividade atrial.

Na prática, a pré-carga é avaliada a partir da pressão telediastólica ou do volume telediastólico, uma vez que, caso não haja alterações profundas da geometria ventricular, esses índices estão intimamente relacionados com o comprimento telediastólico das fibras musculares da parede ventricular (lei de Laplace: a tensão da parede de uma cavidade é diretamente proporcional ao seu diâmetro interno, e à pressão no

seu

interior

é

inversamente

proporcional

à

espessura

da

parede)

e,

conseqüentemente, com a pré-carga (Matias, 2000).

Por outro lado, a lei de Frank-Starling veio clarificar a influência da pré-carga na função ventricular do coração maduro, definindo-se da seguinte forma: um aumento do volume ventricular telediastólico provoca um aumento do volume de ejeção ou da pressão isovolumétrica máxima desenvolvida. Esse princípio pode ser compreendido pela proporção pressão-volume em vários níveis de pré-carga, juntamente com as respectivas relações pressão-volume telediastólico e telessistólico (Matias et al, 2000a).

A importância da pré-carga na regulação da função cardíaca pode ser exemplificada em duas situações. Na primeira, quando existe uma alteração do retorno venoso, a conseqüente variação da pré-carga determina uma alteração da função cardíaca no mesmo ciclo em que ocorre o distúrbio. Isso acontece, com efeito, nas alterações das resistências vasculares periféricas ou movimentos respiratórios. A segunda importância é ressaltada na ocasião em que existe uma alteração no volume de ejeção de um dos ventriculos. O retorno venoso ao ventrículo contralateral é também alterado no mesmo sentido após alguns ciclos cardíacos.

O feto é limitado em sua capacidade de aumentar o débito ventricular combinado pelo recrutamento do mecanismo de Frank-Starling, implicando que o comprimento das fibras musculares cardíacas (isto é, a extensão da pré-carga) é proporcional ao volume diastólico final. Essa limitação é parcialmente causada pela imaturidade e pela maior rigidez do miocárdio (Kenny et al, 1986; Reed et al, 1986).

Portanto, os mecanismos de Frank-Starling estão prejudicados ou nunca operam, pelo menos em fases precoces da gravidez; resulta daí que, os ventrículos fetais têm pouca capacidade para aumentar o volume ejetado em resposta ao aumento da freqüência ou diminuição na pós-carga (Matias et al, 2000a).

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O coração do feto é reconhecidamente mais rígido que o coração do adulto (Friedman, 1968; Romero et al, 1972), dado que o seu funcionamento se aproxima do limite máximo da lei de Frank-Starling. Pressões endodiastólicas no feto são equivalentes no recém-nascido a pressões endodiastólicas menores. Do mesmo modo, pequenos aumentos no volume de enchimento tendem a combinar-se aos aumentos de maior amplitude na pressão ventricular.

Resumidamente, o feto encontra-se muito limitado na sua capacidade de investir o mecanismo de Frank-Starling no sentido de aumentar o débito cardíaco. No entanto, não está ainda estabelecido o comportamento da reserva cardíaca ao longo da gravidez e não parece improvável que o mecanismo de Frank-Starling já se incorpore no 3º trimestre. Se a limitação no início da gravidez é parcialmente causada pela imaturidade e rigidez relativa das fibras miocárdicas, não é menos verdadeiro que os efeitos cumulativos do ambiente circulatório fetal (unidade umbílico-placentária, que funciona como uma esponja e absorve grande parte do excesso do volume circulante, limitando as alterações na pré-carga) influenciam ainda mais no mecanismo da adaptação ventricular fetal. b) Pós-carga No músculo cardíaco isolado, a pós-carga consiste na tensão exercida sobre o músculo seqüente ao seu estado de contração, ou seja, o somatório das cargas de encontro em que o músculo se retesa (Sonnenblick, Downing, 1963). Quando esse conceito é aplicado ao coração intacto, a pós-carga pode ser definida como a tensão exercida sobre as fibras da parede ventricular durante a fase de ejeção (Matias, 2000).

No coração in situ, os componentes periféricos da pós-carga ventricular esquerda incluem as resistências vasculares periféricas, a impedância aórtica, as características físicas da parede vascular arterial, o volume de sangue na aorta e a viscosidade sangüínea (Elzinga, Westerhof, 1973; Milnor, 1975). Entre os fatores correspondentes para o ventrículo direito incluem-se as resistências vasculares no pulmão, a impedância do tronco pulmonar, as características físicas da rede arterial pulmonar, o volume de sangue da artéria pulmonar e a viscosidade sangüínea. Além desses fatores periféricos, o diâmetro e a espessura da parede ventricular são, de acordo com a lei de Laplace, também componentes importantes da pós-carga (Stillwell, 1973).

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Ao contrário da pré-carga, a pós-carga tem efeitos marcantes sobre o relaxamento do miocárdio. Assim, há duas situações em que a importância da pós-carga na regulação da função cardíaca se manifesta. Uma pode ser observada na regulação da pressão arterial. Isso ocorre porque a avariação da pressão arterial provoca uma alteração da pós-carga no mesmo sentido, e conseqüentemente uma alteração de sentido oposto do volume de ejeção e do débito cardíaco. A título de exemplo: se a pressão arterial aumentar, o aumento da pós-carga determina uma diminuição do volume de ejeção e tende a regredir a pressão arterial ao seu valor inicial. A outra importância da pós-carga na regulação da função cardíaca apresenta-se na resposta ventricular a determinado aumento da pós-carga, de que são exemplo no feto as situações de fluxo ausente ou invertido na artéria umbilical na telediástole. Quando a pós-carga aumenta subitamente, o volume de ejeção diminui de imediato. Há, contudo, uma recuperação parcial da função cardíaca, inicialmente em razão de alterações da contratilidade miocárdica, sendo o processo de deterioração hemodinâmica mais tardio e progressivo (Sarnoff et al, 1960; Pawlush et al, 1989; Klautz et al, 1995).

No primeiro trimestre da gravidez, a pós-carga, sujeita às altas resistências placentárias, encontra-se amiúde elevada, o que se traduz por velocidades nulas durante a diástole nas ondas de fluxo dos vasos arteriais até as primeiras 12-13 semanas. A seguir, o fluxo telediastólico torna-se presente nas artérias fetais, devido à diminuição dos índices de resistência vascular (Montenegro, Carrera, 1991; Montenegro, 1993). A explicação mais plausível é a existência de dois pólos de angiogênese: os capilares vilositários/vilosidades e as ramificações progressivas das artérias cotiledonares, que, ao estabelecerem conexão definitiva no período de 11-13 semanas, provocam uma queda das resistências placentárias (vilositárias).

Não havendo contato direto entre as circulações, fetal e materna, na placentação hemocorial humana, poder-se-á remotamente pensar que o aumento de pressão na câmara intervilosa se presta à compressão e, inclusive, ao colapso dos capilares vilositários, influenciando assim a pós-carga (Assali et al, 1965).

Em adição, os ventrículos fetais são muito sensíveis às alterações da pós-carga, tanto que um modesto aumento nesse compartimento determinará redução acentuada no débito cardíaco (Thornburg, Morton, 1983).

Presume-se que a redução da pós-carga resulte da diminuição da resistência vascular placentária, ocasionada pelas ondas de migração trofoblástica que decompõem

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a camada muscular das artérias espiraladas, transformadas em vasos de baixa resistência, fenômeno mais evidente na 14ª semana (Trudinger, Giles, 1989).

De fato, a resistência vascular sistêmica evidencia substancial influência no retorno venoso; condição idêntica quanto ao padrão de enchimento do coração direito.

Aumento da resistência placentária, vasoconstricção periférica ou insuficiência cardíaca provocam aumento da pré-carga e, conseqüentemente, aumento da pressão ventricular diastólica final (Montenegro, 1993). c) Contratilidade A contratilidade ou inotropismo corresponde à capacidade intrínseca das fibras miocárdicas de gerar força, independentemente das alterações na pré-carga, pós-carga e freqüência de contração.

A contratilidade passa por um processo de maturação ao longo da vida intrauterina e nas primeiras três semanas de vida extra-uterina (Areias et al, 1992). Trata-se, inicialmente, de um miocárdio muito rígido e pouco versátil nas suas respostas às situações de sobrecarga cardíaca que evoluem para um miocárdio, progressivamente mais distenso e sensível.

Estudos efetuados com tiras isoladas de miocárdio fetal demonstraram que o miocárdio imaturo do feto não gera a mesma força (corrigida para a mesma secção transversa de músculo), quando equiparada àquela gerada pelo miocárdio adulto (Friedman, 1968; Nakanishi, Jarmakani, 1984; Reed et al, 1986). Ao longo dos vários comprimentos musculares da curva de comprimento-tensão, verifica-se uma redução na tensão desenvolvida e na velocidade de encurtamento pelo músculo fetal para uma determinada carga. Assim é que as unidades contráteis correspondem a 30% da densidade observada no miocárdio adulto (Friedman, 1968).

O coração fetal denota função ventricular reduzida; no entanto, a contribuição relativa da imaturidade do miócito para a limitação da contratilidade não está completamente definida. As causas para essa limitação são múltiplas e incluem a reduzida densidade de adrenoreceptores, a imaturidade estrutural e funcional do retículo sarcoplasmático e o reduzido número de miofibrilas funcionantes (Matias, 2000).

Embora exista expressiva diferença entre o funcionamento miocárdico fetal e o neonatal, ainda há carência de informações precisas sobre as diferenças fisiológicas existentes entre os fetos no preâmbulo da existência em relação aos investidos pela

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maturidade. Os ventrículos fetais estão em desvantagem, do ponto de vista de enchimento, em face da organização estrutural miocárdica precária, conferida pela menor relação sarcômero/unidade de massa, ademais dos diâmetros restritos, que operam sob freqüência cardíaca significativamente maior, de maneira a restringir o tempo destinado à pausa contrátil (Matias et al, 2000a). d) Freqüência cardíaca No coração maduro, as alterações na freqüência cardíaca não originam alterações significativas no débito cardíaco. Tal fato, subseqüente a lei de FrankStarling, enseja freqüências cardíacas mais baixas, associadas com débitos cardíacos alterados, como resultado do prolongamento da diástole e do aumento do volume telediastólico. Freqüências cardíacas mais elevadas, no entanto, assinalam o aumento incipiente do débito cardíaco devido ao aumento da contratilidade miocárdica.

Todavia, em que pese aos efeitos modestos na contratilidade ventricular, a freqüência cardíaca é um atributo importante da função cardíaca devido aos efeitos no débito cardíaco (o débito cardíaco é igual ao volume de ejeção multiplicado pela freqüência cardíaca). Conclui-se, em razão da fórmula, que o efeito da freqüência cardíaca no débito cardíaco depende do volume de ejeção. Consideram-se como principais determinantes da freqüência cardíaca, a atividade autônoma do nó sinusal e a participação do sistema nervoso autônomo.

O sistema cardiovascular é o primeiro a ser acionado no embrião (Moore, Persaud, 2000). Aos 22º-23º dias pós-fertilização, o tubo cardíaco embrionário começa a mover-se. Assim, antes dos primeiros 22 dias é impossível a detecção da atividade cardíaca por meio da ultra-sonografia; só a partir de 6 semanas o fluxo sangüíneo se torna unidirecional e as contrações cardíacas coordenadas.

O valor máximo da freqüência cardíaca embrionária é atingido aos 63 dias após o 1º dia do último período menstrual (comprimento embrionário de 22 mm), coincidindo com o estágio em que se finaliza o desenvolvimento morfológico do coração embrionário (Wisser, Discher, 1994). A partir desse momento, a freqüência cardíaca diminui para valores entre 140-150 bpm, como resultado da adaptação funcional da circulação embrionária às necessidades de crescimento do embrião. À medida que o sistema neurogênico cardíaco amadurece, a freqüência cardíaca diminui. Tal fato parece dever-se ao remate no desenvolvimento do sistema

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parassimpático, à expansão do leito vascular e ao estabelecimento de conexões secundárias entre os vasos coriônicos, vitelinos, umbilicais e embrionários (O´ Rahilly, Muller, 1987).

Na prática clínica, antes das 10 primeiras semanas, a utilização da freqüência cardíaca embrionária tem sido anunciadora da perda de vitalidade embrionária. No caso da ocorrência de bradicardia, o prognóstico torna-se adversante, favorável ao abortamento espontâneo (Laboda et al, 1989; Achiron et al, 1991; Merchiers et al, 1991; May, Sturtvant, 1991). Entre 10 e 14 semanas, existem algumas especulações sobre a freqüência cardíaca fetal na rotina ultra-sonográfica do primeiro trimestre da gravidez, no sentido de melhorar a sensibilidade do rastreio das cromossomopatias pela combinação com a idade materna e a medida da TN (Van Lith et al, 1992; Hyett et al, 1996b; Martinez et al, 1998; Liao et al, 2000). e) Função diastólica (pré-carga e diástole) A fase diastólica do ciclo cardíaco assume a condição de principal componente, ao refletir a alteração da onda de velocidade do fluxo no DV. Por conseguinte, torna-se relevante tecer considerações a respeito.

Atuam como determinantes da diástole a segunda metade do período de ejeção ventricular, a fase de relaxamento isovolumétrico e a fase de enchimento rápido. Tratase, portanto, de redefinir a diástole não com base em fenômenos de bomba (pressões ou volumes), mas numa perspectiva integrada “músculo-bomba”. Esta nova classificação estende a definição de sístole para fazer integrar a “contração” (que engloba a fase de contração isovolumétrica e a primeira metade da ejeção ventricular) e o “relaxamento” (que engloba a segunda metade da ejeção, o relaxamento isovolumétrico e a fase de enchimento ventricular rápido). A diástole seria assim uma fase passiva, que abrange a diástase e a contração atrial.

A diástole inicia-se no ponto em que se atinge a elasticidade máxima, isto é, a pressão ventricular máxima e o volume ventricular mínimo, e que corresponde ao encerramento das válvulas semilunares. Segue-se o período de relaxamento isovolumétrico, o que significa queda da pressão ventricular sem variação de volume, em seguida à fase de enchimento ventricular até o início da nova contração. No ponto em que ocorre encerramento das válvulas atrioventriculares, inicia-se a fase de contração isovolumétrica e, logo a seguir, a fase de ejeção ventricular. A separação

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entre sístole e diástole, na perspectiva integrada deste diagrama inspirado pela “funçãobomba”, é simples e determinada pela relação dinâmica de pressão/volume ou elasticidade. Embora a definição da diástole esteja próxima da definição clínica, o seu uso está circunscrito ao laboratório, já que requer a medição simultânea de volumes e de pressões (Matias, 2000).

Os métodos recentes de estudos da diástole utilizam o enchimento ventricular que se inicia com a abertura das válvulas atrioventriculares e termina após a contração atrial. Como o enchimento ventricular é condicionado pelo relaxamento, qualquer avaliação da diástole pressupõe o relaxamento isovolumétrico. Esse relaxamento iniciase com o encerramento das válvulas semilunares e termina com a abertura das válvulas atrioventriculares.

Caracteriza-se por uma queda acentuada da pressão ventricular sem alterações concomitantes do volume. A pressão atrial continua a aumentar durante essa fase. O relaxamento ventricular inclui, assim, a segunda metade da fase de ejeção, a fase de relaxamento isovolumétrico e a parte incial da fase de enchimento rápido (Brutsaert, 1989).

Em várias disfunções ventriculares, o relaxamento e a diástole estão comprometidos antes que qualquer alteração da contração se torne aparente. Assim, quando o enchimento ventricular diastólico está afetado, verifica-se um aumento das pressões intracardíacas para um dado volume, com acúmulo de sangue a montante. Tal fato resulta em um padrão de enchimento anormal que se pode traduzir em uma diminuição do máximo enchimento, ou em um aumento da contribuição atrial para o enchimento, ou num prolongamento do tempo de enchimento (Clements et al, 1990).

Quanto ao enchimento ventricular, é um processo duplamente dependente de fenômenos ativos (relaxamento) e das relações passivas de elasticidade da câmara ventricular e acontece em duas fases: a fase precoce ou de enchimento rápido, e a fase tardia ou de enchimento lento (contração atrial), separadas por uma fase de fluxo mínimo ou mesmo nulo, designada por diástase (Choong et al, 1988; Harizi et al, 1988; Nishimura et al, 1989).

A pressão atrial atinge o seu mínimo perto do ponto de maior velocidade de enchimento. Após essa fase, a contração atrial reacelera o fluxo transvalvular, favorecido pela contratilidade atrial, pela pré-carga ou distensão atrial, e pela distensibilidade ventricular (Choong et al, 1988). Durante essa fase, as pressões atrial e ventricular variam em ascensão e em paralelo, até ao nível da pressão teledistólica

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ventricular. O fluxo desacelera, logo em seguida, à medida que o átrio se esvazia e se relaxa. Quando o fluxo atinge zero, as válvulas atrioventriculares fecham-se pela contração ventricular isométrica e pela inversão das pressões no átrio e no ventrículo. A maior parte do sangue é, em condições normais, bombeada para os ventrículos, uma vez que a inércia provocada pelo retorno venoso se opõe ao movimento retrógrado do sangue para as veias cavas ou pulmonares.

O relaxamento e o enchimento ventriculares evoluem, amadurecendo as suas condições fisiológicas, ao longo da gravidez (Huisman et al, 1993a) e entre a primeira e terceira semanas de vida pós-natal (Areais et al, 1992), o que se traduz por uma aceleração de velocidade de relaxamento e pela melhora das condições de distensibilidade ventricular. Verifica-se o aumento da fração de enchimento tardio, dependente da contração atrial, da diminuição da pós-carga e da melhoria do relaxamento com a maturação do miocárdio (Areais et al, 1992).

Finalmente, a capacidade do feto de responder com o aumento do débito cardíaco às alterações dos vários determinantes da função cardíaca é limitada, principalmente a função diastólica, visto que existe a maximização da lei de FrankStarling (Areais et al, 1992).

Os vários determinantes da função cardíaca foram descritos unicamente por questões pedagógicas. Na descrição individual de cada um dos determinantes, foram referidas as suas interações com um ou mais fatores. Passaremos a enumerar essas interações, explicando sucintamente cada uma delas: (a) Interação pré-carga/pós-carga: um aumento da pré-carga provoca um aumento da pós-carga pelo aumento dos diâmetros ventriculares (o que condiciona, pela lei de Laplace, um aumento da tensão da parede ventricular antes e depois de o ventrículo começar a contrair), e pelo aumento do volume de ejeção que produz um aumento da pressão arterial. Por outro lado, um aumento da pós-carga provoca um aumento da pré-carga. Dessa forma, o aumento da pós-carga induz uma diminuição do volume de ejeção, o que leva a um aumento do volume telediastólico, e conseqüentemente, da pré-carga; (b) Interação pré-carga/inotropismo: o aumento da pré-carga provoca um aumento da sensibilidade dos miofilamentos para o cálcio, resultando num efeito inotrópico positivo;

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(c) Interação pós-carga/inotropismo: um aumento da pós-carga, que provoca aumento da contratilidade, este efeito tem sido atribuído à recuperação de isquemia subendocárdica transitória, provocada por aumento súbito da pressão arterial; (d) Interação freqüência cardíaca/inotropismo: o aumento da freqüência cardíaca provoca acréscimo da concentração intracelular de cálcio o que representa um efeito inotrópico positivo. Em nível fetal, a cinética do cálcio tem características próprias, já que o retículo sarcoplasmático está imaturo e o aporte do cálcio extracelular se faz por meio da membrana citoplasmática; (e) Interação freqüência cardíaca/pré-carga: um aumento da freqüência cardíaca provoca diminuição do tempo de enchimento ventricular. Esse fenômeno pode comprometer o enchimento e, conseqüentemente, diminuir a pré-carga quando a freqüência cardíaca for muito elevada.

Em síntese, com a disponibilidade das técnicas ecocardiográficas-Doppler, muitas das observações realizadas em animais cronicamente instrumentados para o estudo da circulação fetal, puderam ser consubstanciadas por técnicas não invasivas no feto humano. Sabe-se que o coração fetal possui dois ventrículos que ejetam sangue em paralelo. O ventrículo direito parece ser o ventrículo dominante, ejetando a maior proporção do débito cardíaco combinado a jusante na aorta descendente. O ventrículo esquerdo assegura a distribuição de sangue mais oxigenado para a cabeça, cérebro e membros superiores, todavia em menor proporção. Os ventrículos são particularmente rígidos devido à redução de elementos contráteis e possuem uma restrição importante na sua capacidade de resposta a situações de esforço cardíaco. Falta quantificar o grau de limitação do mecanismo de Frank-Starling ao longo da gestação para que se possam compreender os preceitos fisiológicos e fisiopatológicos da circulação fetal (retorno venoso), notadamente do fluxo no DV em condições de normalidade e disfunção cardíaca (Matias, 2000). f) Correlação entre a função cardíaca e o retorno venoso Sob condições normais, o retorno venoso é principalmente controlado por: pressão atrial direita; pressão média de enchimento sistêmico; movimento muscular; pressão intratorácica negativa; resistência periférica ou pós-carga e propriedades físicas das veias (Matias et al, 2000a).

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A velocidade da onda “A”, no circuito venoso, reflete a função diastólica e representa o final da diástole e a contração atrial. Entre 12 e 16 semanas de gestação existe uma porcentagem de fluxo reverso durante a onda “A” na VCI, bem maior que a encontrada com o avançar da gravidez. A diminuição na porcentagem do fluxo reverso pode ser explicada pela baixa complacência ventricular típica no final do primeiro trimestre e no início do segundo (Huisman et al, 1993a; Matias et al, 1998a).

Em 1991, Wladimiroff et al, estudaram o fluxo através das valvas atrioventriculares em 30 conceptos entre 11 e 13 semanas de gestação. Observaram que a responsabilidade da contração atrial (enchimento ativo) é bem maior que o relaxamento ventricular (enchimento passivo), condizente com baixa complacência ventricular nessa época da gravidez.

Wladimiroff et al, em 1992, analisaram a hemodinâmica cardíaca fetal em 88 gestantes entre 11 e 16 semanas de idade gestacional. Comprovaram a diminuição da porcentagem do fluxo reverso na VCI com o avanço da prenhez e o aumento nas velocidades de fluxo nas válvulas atrioventriculares e semilunares, principalmente na fase inicial de enchimento ventricular (fase passiva).

Van Splunder et al (1995) estimaram o gradiente de pressão no DV em 147 fetos de gestações únicas, isentas de complicações, entre 8 e 20 semanas. Referiram, a respeito, o gradiente de pressão estimado entre 0,1 e 1,9 mmHg durante contração ventricular e entre 0 e 0,5 mmHg durante a contração atrial. Os autores concluíram que a função hemodinâmica fetal opera sob pressão muito baixa, principalmente até 13-15 semanas, quando parece ocorrer aumento exponencial nesse gradiente de pressão.

Van Splunder (1996) estudou o fluxo venoso fetal em 262 gestações de 8 a 20 semanas. Em relação ao DV, comprovou-se o aumento não-linear com a idade gestacional (IG). A porcentagem de fluxo reverso na VCI foi constante até 14 semanas, com diminuição significativa a partir de então. Além disso, convém ressaltar o progressivo desaparecimento das pulsações no espaço umbilical. Supondo que as várias alterações na onda de velocidade de fluxo venoso se completem ao redor de 14 semanas, implicam-se os eventos mecânicos, a exemplo do aumento da distância do coração até a VU, em virtude do crescimento fetal, não obstante indefinido o estado de complacência ventricular. No mesmo ano, Van Splunder e Wladimiroff (1996) mencionaram alterações cardíacas funcionais em 52 fetos, entre 10 e 20 semanas de gestação, analisados os fluxos mitrais e das aortas, a fim de calcular os tempos de enchimento, de ejeção, de relaxamento e de contração isovoluméticos. Com o decurso

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da prenhez, houve aumento nas velocidades do fluxo, no comprimento do ciclo cardíaco e no tempo de enchimento ventricular. Houve diminuição no tempo de ejeção e relaxamento isovolumétrico. Entretanto, o tempo de contração isovolumétrica não se alterou com a IG. A contribuição atrial (fase ativa) para o enchimento ventricular, sob o prisma estatístico, quedou inferior entre 10 e 14 semanas, mas ficou inalterada no restante do período em questão. Os autores concluíram que nessa fase da gravidez as modificações na função cardíaca fetal se relacionam à IG. Em 1999, Veille et al, acompanharam 79 conceptos desde a 16ª semana até um ano de vida pós-natal. Durante a vida fetal, esteve preponderante o enchimento ventricular no final da diástole (predominância atrial – fase ativa). Uma vez que o feto possui ventrículos mais rígidos que o neonato, deduz-se a diminuição da rigidez como fenômeno progressivo.

Leiva et al, em 1999, avaliaram a hemodinâmica fetal no primeiro trimestre, por intermédio do Doppler das válvulas atrioventriculares; os referidos autores encontraram o tempo de relaxamento isovolumétrico mantido durante essa fase, ao passo que o tempo de contração isovolumétrica se restringi progressivamente, desde a 6ª semana, não sendo mais mensurável na 12ª semana, a sugerir efetiva complacência cardíaca a partir de 12 semanas.

A circulação fetal inicial sobressai pelas alterações, tanto em nível cardíaco quanto extracardíaco. O mecanismo devido ainda permanece incongruente, embora esse processo de maturação (aumento da elasticidade ventricular, diminuição da rigidez, aumento do número de sarcômeros) pareça culminar no final da prenhez. Caracterizar tais modificações talvez seja útil à compreensão do desenvolvimento cardiovascular habitual e anômalo (Veille et al,1999).

Reconhecer alterações na onda de velocidade do fluxo venoso possivelmente tem serventia no diagnóstico dos desvios concernentes ao adequado desenvolvimento fetal; a título de exemplo, a manifestação precoce de comprometimento do miocárdio.

As modificações mais incidentes resumem-se ao DV, na contingência de anormalidade do fluxo durante a contração atrial (onda A), e prevalecem como a imagem mais precoce de comprometimento cardíaco, por via de regra, ao se identificarem os riscos de anomalias cromossômicas e/ou falência cardíaca.

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2.2 Dopplerfluxometria e sua evolução no estudo da circulação fetal O princípio básico utilizado pela dopplerfluxometria é o efeito Doppler. Em 1842, Christian Jhoann Doppler, cientista dotado de extraordinário raciocínio científico e possuidor de exuberantes conhecimentos matemáticos e físicos, descreveu desvios de luz vermellha emitida por estrelas binárias (citado por Matias, 2000). O exame baseia-se no emprego de sons de alta freqüência na investigação do fluxo sangüíneo de um vaso.

Quando uma onda sonora de alta freqüência (ultra-som) é dirigida para um alvo em movimento, ela é refletida com uma freqüência diferente daquela que caracterizava o som emitido. Essa diferença de freqüência é o que se chama de efeito Doppler. Quando um feixe ultra-sônico é dirigido para um vaso sangüíneo, a onda é refletida principalmente pelas células que fluem no interior desse vaso, notadamente as hemácias. Essa é a base para o uso da tecnologia Doppler na avaliação de parâmetros relacionados ao fluxo de sangue.

A determinação da velocidade do fluxo sangüíneo e do desvio da freqüência Doppler é influenciada por uma interação complexa de múltiplos fatores, entre os quais, o ângulo de incidência formado pelo feixe ultra-sônico e o vaso sangüíneo estudado.

Diante da dificuldade de determinar esse ângulo de incidência na maioria dos vasos do feto, por terem trajetos curtos e serem tortuosos, criaram-se métodos alternativos para o estudo da dinâmica do fluxo sangüíneo, que são os índices-Doppler. São índices ânguloindependentes e correlacionam-se fielmente com velocidade do fluxo e a resistência do vaso.

Em 1956, Satomura mostrou que era possível detectar o fluxo sangüíneo nas artérias periféricas, usando a diferença Doppler das freqüências refletidas dos eritrócitos em movimento. Em Obstetrícia, o efeito Doppler foi inicialmente utilizado para monitorização da atividade cardíaca in útero (Callagan et al, 1964). A introdução da técnica ultra-sonográfica abriu as portas para a investigação direta não invasiva do feto humano (Campbell, 1969). Foram os trabalhos de FitzGerald e Drumm (1977), Gill e Kossoff (1979) e Eik-Nes et al (1980, 1982, 1984) que tornaram uma realidade o uso clínico da dopplerfluxometria na avaliação hemodinâmica fetal.

Nos dias atuais, o estudo do fluxo sangüíneo é feito através do Doppler de forma não invasiva e indireta por quatro diferentes métodos: o Doppler contínuo, pulsátil, o Doppler colorido e mais recentemente por meio do power Doppler.

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O Doppler contínuo, há muitos anos, vem sendo utilizado na propedêutica obstétrica para a ausculta dos batimentos cárdiofetais e para avaliação do fluxo sangüíneo nos vasos periféricos (Callagan, 1964). Utiliza-se de dois cristais, um para transmissão do sinal e outro para a recepção, feitas de forma contínua. Esse tipo de Doppler é incapaz de discriminar sinais de diferentes profundidades. O Doppler contínuo tem a vantagem de relatar todos os movimentos ao longo do eixo insonado, devendo ser assegurado que a máxima velocidade está inclusa no sinal. A análise espectral Doppler em tempo real (Barnes, 1979; Rittgers et al, 1980) permitiu a análise qualitativa (representar as freqüências Doppler e conhecer o perfil de velocidades de determinado fluxo) e quantitativa (medir as freqüências sistólica e diastólica necessárias para calcular parâmetros circulatórios).

O Doppler pulsátil dispõe de apenas um cristal, que emite o ultra-som em pulsos, e, no intervalo dessa emissão, recebe o eco (som refletido). As contribuições de Peronneau e Leger em 1969 (citados por Matias, 2000) foram decisivas na construção de cristais vibráteis capazes de transmitir impulsos sonoros intermitentes, sempre acoplados ao ultra-som convencional. Essa combinação, ultra-som convencional mais a unidade Doppler, recebeu o nome de Doppler dúplex. Esse sistema facilitou a análise do fluxo vascular, uma vez que o vaso passa a ser identificado pela escala de cinza e é selecionado independentemente de sua profundidade através de uma janela acústica localizada sobre o vaso desejado (figura 9). A grande vantagem dessa técnica diz respeito à exclusão de sinais referentes a estruturas fora do volume amostral. No entanto, a disponibilidade do Doppler pulsado está limitada a uma capacidade máxima de velocidade detectável. Esse condicionante está contido no limite de Nyquist que corresponde à freqüência máxima a partir da qual a freqüência Doppler não é mensurável. Quando a velocidade sangüínea é elevada, isto é, quando a freqüência máxima de deslocação excede a metade da freqüência de repetição de pulsos, o efeito Doppler não consegue ser avaliado com rigor. Qualquer freqüência Doppler que ultrapasse esse limite é expressa com polaridade inversa (aliasing), representando-se no lado oposto da linha de base na análise espectral e no Doppler em cores, pela cor oposta.

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Figura 9. Onda de fluxo obtida por meio do Doppler pulsátil (preto e branco) no duto venoso de um feto com 12 semanas de idade gestacional.

O Doppler colorido oferece informações sobre velocidades de determinado fluxo, mostra a direção e a magnitude dessa velocidade. Com os estudos de Eyer et al (1981), foi possível distinguir simultaneamente o sentido de deslocação e a velocidade do fluxo ao longo do vaso em tempo real. O Doppler colorido consiste em um sistema que permite mapear em cores os vasos sangüíneos de uma região anatômica, definida pelo ultra-som convencional, característica que torna possível a identificação de diminutos vasos, jamais vistos por meio da escala de cinza. Isso é de particular importância no primeiro trimestre com as diminutas distâncias entre os vasos fetais.

Habitualmente, a codificação da freqüência média do fluxo é traduzida em duas cores dominantes (vermelha para as correntes que se aproximam da sonda e azul para as que se afastam); as tonalidades diferentes representam velocidades diferentes. Variação nas velocidades, as quais podem ser vistas em áreas de turbulência, pode ser representada por cores mais claras (amarelo e verde), e quanto maior a velocidade, mais clara é a tonalidade da cor (figura 10).

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Figura 10. Ultra-sonografia via vaginal de feto com 11 semanas onde se evidencia imagem do duto venoso (DV) posto em evidência pelo Doppler colorido, traduzido pela tonalidade mais clara (amarelo). Destacam-se a veia umbilical (VU), antes do DV, e a veia cava inferior (VCI), após o DV, ambas com tonalidade mais escura (vermelho).

Por último, em resposta às limitações da técnica Doppler (efeito aliasing, dependência de ângulo e dificuldade de separar o ruído de fundo nos fluxos de baixa velocidade), foi proposto em 1994 por Rubin et al, um novo método de processamento do sinal Doppler emitido pelo sangue em movimento. Na verdade, nessa modalidade de Doppler, o mapeamento decorre da quantidade de hemácias e não de sua velocidade, e por isso denomina-se

“power Doppler", energia Doppler codificada

em

cores,

angiografia Doppler, color power angio ou angiografia ultra-sonográfica. Esse tipo de Doppler tem a vantagem de ser ângulo-independente, e assim mais sensível que o Doppler colorido. Diferentemente deste último, o power Doppler é capaz de captar fluxo mesmo quando insonamos o vaso com ângulo maior que 90 graus. Assim, o power Doppler permite detectar vasos de menor calibre e com fluxo de menor velocidade (<4 cm/s) e também possibita identificar fluxos em tecidos em que a velocidade média é próxima de zero. Tal fato serve-se do ganho do sinal, já que este pode ser aumentado até o ponto em que fluxo lento em vasos pequenos consegue ser detectado, sem que haja aumento do ruído. Um sinal Doppler emitido por eritrócitos em movimento tem três componentes: freqüência, tempo e amplitude. No caso do Doppler em cores, a freqüência é codificada em uma escala de cores apropriada, mas não usa a

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informação da amplitude. O power Doppler faz uso da amplitude das freqüências Doppler, como uma estimativa razoável do número de hemácias em movimento na amostra selecionada. A representação dessa energia é feita em uma única cor, com intensidade crescente à medida que a energia aumenta e se sobrepõe a uma imagem de modo B. A cor define o percurso dos vasos de muito pequeno calibre (diâmetro < 1 mm), não vistos na escala de cinza, embora tanto o calibre quanto o desenho do vaso sejam avaliados com maior qualidade pelo Doppler colorido. Assim, a sensibilidade extrema pode captar movimentos das paredes dos vasos e produzir artefatos que, somados à falta de informação fornecida em relação à direção do fluxo, constituem limitações ainda não elucidadas (figura 11).

Figura 11. Imagem do retorno venoso obtida à luz do power Doppler em um feto com 11 semanas, ultra-songrafia via vaginal.

Os principais orgãos determinantes da hemodinâmica fetal são o coração e a placenta. Dois tipos de circulação unem esses dois orgãos: de um lado, a circulação venosa; e do outro, a arterial. Ambas são passíveis de alterações em nível placentário, cardíaco, do sistema nervoso central, e em nível periférico. No entanto, paradoxalmente, na literatura existe uma supervalorização da avaliação do fluxo arterial. Assim, fazendose uma resenha histórica em termos da acessibilidade dos vasos fetais, os primeiros

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estudos de fluxometria Doppler foram aplicados à análise de fluxo das artérias umbilicais e uterinas por intermédio do Doppler contínuo (FitzGerald e Drumm, 1977).

A seguir, foi realizada a avaliação de fluxo na veia umbilical (Gill, Kossoff, 1979; EikNes et al, 1980) e posteriormente da aorta descendente e da artéria umbilical na segunda metade da gravidez (Marsal et al, 1984; Trudinger et al, 1885). A investigação fluxométrica da

artéria

cerebral média só foi conseguida dois anos mais tarde

(Wladimiroff et al, 1986; Arbeille et al, 1986). Finalmente estudos Doppler relativos à VCI apareceram em 1990 (Reed et al, 1990). O primeiro estudo Doppler do DV em feto humano foi publicado em 1991 por Kiserud et al.

A detecção e análise de fluxos tornaram-se igualmente possíveis graças ao aparecimento de aparelhos susceptíveis de transformar a freqüência Doppler em fenômenos acústicos e visuais. Recentemente, o aprimoramento da tecnologia permitiu expandir o âmbito da investigação a fases precoces da gestação (Huisman et al, 1992b; Rizzo et al, 1992; Wladimiroff et al, 1992) e alargá-lo ao território venoso (Wladimiroff et al, 1991), incluindo o estudo do DV (Kiserud et al, 1991). Huisman et al (1992b) identificaram fluxo sangüíneo no DV precocemente, entre 9 e 10 semanas de gestação.

2.2.1 Segurança e bioefeitos do Doppler

A utilização crescente da ultra-sonografia, a introdução de novas técnicas, a popularização das indicações e o aumento potencial do tempo de exposição tornam a vigilância contínua essencial, de modo a assegurar a continuidade do seu uso com garantia de inocuidade (Blass, 1999).

As diretrizes atuais são teóricas, mas parecem razoáveis. A Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos solicitou, em 1976, estudo sobre segurança do uso da ultra-sonografia. Até essa época, não estavam convencionados os limites para a emissão de energia acústica pelos equipamentos então comercializados. Em resposta, foi proposto um limite máximo para a intensidade de energia acústica menor do que 100 mW/cm2, o que significa que haveria segurança para a exposição de uma intensidade de energia que é absorvida pelos tecidos expostos até esse ápice espacial em média temporal (SPTA). Em 1992, o FDA considerou o limite de segurança para a exposição à intensidade de energia debitada (SPTA) menor do que 94 mW/cm². No entanto é preciso ter em conta que o débito acústico dos equipamentos depende do modo como

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eles estão sendo utilizados e da programação do aparelho (posição e tamanho do volume da amostra, posição e número das zonas focais transmitidas, velocidades e espectro de cores), o que se traduz em mais de um milhão de combinações possíveis e torna virtualmente impossível identificar a combinação pela qual o máximo débito é emitido.

Desse modo, com as novas diretrizes sobre segurança introduzidas em 1998, já não é mais utilizada a regulamentação bioenergética dos equipamentos de ultra-sonografia em termos de SPTA. Os prováveis efeitos físicos produzidos pelo ultra-som, que podem ser deletérios à matéria biológica, incluem elevação da temperatura, particularmente aquecimento de ossos e cavitação inercial, resultado da implosão de microbolhas.

Assim, atualmente, a FDA exige dos fabricantes índices térmico, risco de lesão térmica e mecânico, risco de lesão por cavitação (Miller et al, 1998).

Uma vez que o uso de ultra-sononografia com níveis acústicos elevados tem efeitos biológicos térmicos e mecânicos (Miller et al, 1996; Duck, 1999; Miller, Nvborg, 1999), os investigadores, as sociedades de ultra-sonografia e as autoridades de saúde continuam atentos e preocupados com os efeitos adversos decorrentes da utilização dos ultra-sons no organismo humano. Não são conhecidos, até hoje, efeitos deletérios nos tecidos dos mamíferos em conseqüência do uso dos ultra-sons nas intensidades utilizadas com fins diagnósticos (British Institute of Radiology, 1987; Kossoff, 1997; Barnett et al, 1997; Campbell e Platt, 1999). Estudos longitudinais epidemiológicos também não mostraram conseqüências nefastas da ultra-sonografia diagnóstica, correntemente utilizada durante a gravidez, seja para a mãe seja para o concepto.

No caso particular da prática obstétrica, quando se considera a aplicação clínica e de cunho científico, é imperioso fazer o ajuste dos benefícios e riscos potenciais. Tal é a atitude adotada pelo Safety Commitee of the European Federation of Societies for Ultrassound in Medicine and Biology (EFSUMB) e American Institute of Ultrassound in Medicine (AIUM) que promove atualizações freqüentes (Clinical Safety Statement for Diagnostic Ultrasound) sobre o tema da segurança da ultra-sonografia (EFSUMB, 1996a; AIUM, 1998).

O mais proeminente efeito adverso ocorre após exposição do embrião em desenvolvimento a períodos de hipertermia. As elevações térmicas mais importantes ocorrem no osso e na interface osso-tecido mole, devido à maior absorção energética nesse nível.

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Estudos em diferentes espécies animais mostraram malformações cerebrais após exposição a temperaturas superiores a 4°C da temperatura basal por cinco minutos (Stone et al, 1992). Essas elevações, observadas em preparados experimentais, é muito improvável que ocorram com o emprego do ultra-som diagnóstico. Tarantal et al (1993a) conduziram experimento em primatas grávidas utilizando aparelhos comerciais de Doppler pulsátil. As medidas de temperatura intra-craniana e na interface ossomúsculo detectaram uma elevação máxima de 0,6°C. O European Committe for Ultrasound Radiation Safety (1996b) indicava que: no decorrer do período de organogênese são desaconselháveis exames de rotina do embrião em desenvolvimento, particularmente usando-se o Doppler pulsátil, em virtude da possibilidade de haver efeitos biológicos induzidos pela emissão do Doppler nos tecidos.

Durante os últimos anos houve um aumento considerável nas publicações médicas a respeito do Doppler pulsátil e do Doppler colorido quando utilizados para investigar a circulação do embrião e do feto em estágios precoces. No que concerne ao primeiro trimestre da gravidez, a World Federation of Ultrasound in Medicine and Biology, recomendava que o uso do modo B não é contra-indicado em termos de energia térmica, incluindo a aplicação transvaginal (Campbell, Platt, 1999). Foram apresentadas orientações para o uso da dopplerfluxometria, quando a interface gástecido ou agentes de contraste não estão presentes, e for inexistente o risco de elevação importante na temperatura. Assim, respeitadas as condições anteriormente mencionadas, o uso dos equipamentos Doppler com finalidade diagnóstica não é interditado (Campbell, Platt, 1999). Concernente às preocupações referidas, Campbell e Platt (1999), propõem apenas a publicação de trabalhos que versem sobre o uso do Doppler após as 10 semanas e com autorização expressa do Comitê de Ética local. É importante mencionar o fato histológico de que o embrião durante o primeiro trimestre pode ser considerado “sem osso” e de que o período de organogênese precede a ossificação. Portanto, os efeitos térmicos são mais provavelmente mínimos ou ausentes. No entanto ainda permanece em litígio a questão relativa à quantidade de energia acústica suficiente para provocar dano permanente ou transitório às estruturas embrionárias (Duck, 1999).

O aquecimento da zona entre o osso e os tecidos moles foi evidenciada in vitro (Drewniak et al, 1989), mas os resultados dessas experiências nunca foram reproduzidos em tecidos perfundidos em modelos animais in vivo (Stone et al 1992; Tarantal,

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Hendrickx, 1989; 1993; Tarantal et al, 1993). Durante a vida pré-natal, a mineralização óssea inicia-se cerca da 12ª semana, pelo que há uma correlação entre o efeito térmico da ultra-sonografia e a IG, isto é, as estruturas ósseas tornam-se cada vez mais vulneráveis ao aquecimento com o avançar da IG, conquanto a extensão do bioefeito mostre tendência a ser circunscrita ao maior tamanho do feto. Usando o crânio de um rato como modelo para a insonação do feto humano, Carstensen et al (1990) observaram elevações de 5ºC após 90 segundos de exposição de ratos anestesiados ao Doppler contínuo ou pulsado com intensidades de 1,5 W/cm2 (15 vezes superiores aos limites recomendados). O aumento de temperatura, verificado após a morte do animal, foi apenas 10 % superior. Um aumento médio de 4,3ºC na temperatura da face interna do osso parietal em fetos a termo foi verificado por Horder et al (1997) após a exposição destes a intensidades acústicas com SPTA de 2,8 W/cm2 durante 120 segundos (limite 28 vezes superior aos recomendados). No entanto, a maioria dessas experiências representa um aquecimento de toda a superfície corporal, ao contrário de uma área restrita que corresponderá ao feixe ultra-sônico. Por outro lado, os tecidos fetais estarão menos expostos a sobreaquecimento pelo seu elevado conteúdo em água (Kossoff, 1997; Miller,

Nyborg, 1999), tanto menos quanto mais precocemente ocorrer na

gravidez, em que não há cartilagem nem ossos presentes.

O efeito térmico é avaliado pelo índice térmico (IT) que traduz aproximadamente a máxima elevação térmica passível de ocorrer no tecido exposto aos ultra-sons. Um IT de 1,0 significa que uma subida térmica de 1ºC é previsível, deixando um transdutor numa posição fixa (até a temperatura estabilizar) num modelo de tecido perfundido, como resultado da deposição de energia no tecido por absorção dos ultrasons. Previsivelmente a máxima elevação térmica in vivo ocorre no osso (estrutura que absorve as ondas ultra-sônicas de forma mais significativa) na região subjacente ao transdutor. O efeito térmico parece ser aquele que possui maior relevância clínica, o que justificou duas recomendações recentes, atinentes ao Doppler, emitidas pela World Federation of Ultrasound in Medicine and Biology (1998). A primeira versa sobre o fato de que as exposições que elevem a temperatura local acima de 41!C por mais de 5 minutos devem ser consideradas deletérias. Por outro lado, podem ser clinicamente utilizadas, sem reservas, as exposições diagnósticas que elevem a temperatura, não mais que 1,5!C acima dos 37!C fisiológicos. A segunda recomendação diz respeito a evitarse fazer exames em mães febris. Ressalta-se ainda o fato de que a duração e exposição

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devem ser reduzidas ao mínimo necessário para obter a informação requerida (Matias, 2000).

Relativamente aos efeitos de cavitação por inércia, estes têm sido observados em órgãos com inclusões gasosas, como o intestino e os pulmões, fato que em princípio não acontece na exploração embrionária ou fetal (Miller et al, 1996). As bolhas gasosas crescem progressivamente e exercem um stress mecânico sobre a estruturas adjacentes.

A sua evidência nos tecidos dos mamíferos baseia-se nas experiências de litotripsia, em que se verificou cavitação nas interfaces gás/tecido, como por exemplo nos pulmões do rato e do macaco, após exposição ao Doppler pulsado durante alguns minutos (Child et al, 1990; Frizzell et al, 1994, Tarantal, Canfield, 1994). Esses efeitos são descritos como extravasamento ou hemorragia dos capilares pulmonares, e não se observaram em tecidos que não contêm ar. É, pois, pouco provável que ocorram no feto.

Um terceiro efeito, decorrente da propagação não linear da ultra-sonografia, resulta no movimento de fluidos orgânicos causado pela passagem de pulsos de ultrasons (Duck, 1999). O tecido embrionário fica exposto à pressão repetitiva cada vez que ultrapassado pelo pulso acústico. Acredita-se que tais forças sejam insuficientes para causar distúrbio permanente do embrião; no entanto, a matriz extracelular madura, que garante a estrutura do tecido, desenvolve-se lentamente em fases iniciais da gravidez, e a comunicação intercelular é essencial para o desenvolvimento embrionário normal.

Desse modo, permanece desconhecida a quantidade acústica e o nível de segurança a partir do qual se estabelece um dano transitório ou permanente da estrutura do embrião.

O EFSUMB (1996b) orientou que, com base nas evidências científicas dos efeitos biológicos induzidos pelo ultra-som, não há razões para contra-indicar o uso do modo-B ou modo-M na aplicação clínica em mulher gestante. Por outro lado, considera que, pelo fato de ser o período embrionário conhecido como sendo sensível às influências externas, os pesquisadores, usando Doppler pulsátil ou colorido, devem estar atentos aos níveis de energia dissipada e ao tempo de exposição, pelo menos até que futuras informações científicas sejam confiáveis.

Com base nas recomendações precitadas, é fácil deduzir que não há critérios de limitação estritamente definidos para o uso do Doppler pulsátil ou colorido durante a gravidez inicial. No entanto, existe preocupação com a segurança mais bem definida pelo princípio de uma menor energia dissipada com um menor tempo gasto no exame.

O uso prudente do Doppler deve refletir os benefícios em oposição à possibilidade teórica dos riscos e tentar diminuí-los com tempo adequado de exame, respeitando

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normas de segurança do fabricante e não simplesmente proibir a utilização clínica da tecnologia (Kurjak, 1999).

A última inovação no âmbito dos equipamentos de ultra-sonografia, e em resposta às preocupações crescentes com o tema segurança, é a possibilidade de obterem-se durante o exame os índices térmicos e mecânicos, segundo o European Committee for Ultrasound Radiation Safety (1996a, 1996b) e AIUM (1998). Tal mecanismo permite o controle contínuo pelo operador das características dos ultra-sons que são utilizados. Por outro lado, a melhoria das condições técnicas facilitadas pelo Doppler em cores e pelo power Doppler subtrai o tempo de exposição para a obtenção de sinais fidedignos e reprodutíveis, contribuindo seguramente para minimizar os biofeitos eventuais. Deve-se, ainda, evitar a ultra-sonografia de estruturas críticas como o osso e as que contenham eventualmente gás. Vale salientar que, à medida que evolve a gestação e, conseqüentemente, ocorre aumento da mineralização, a possibilidade de aquecimento ósseo acresce e se torna inconveniente a exploração prolongada do Doppler em estruturas como o crânio e a coluna vertebral. A presente pesquisa beneficia-se afortunadamente, pela época em que foi realizada, de poder utilizar todas as técnicas mais recentes, discriminadas anteriormente, aplicadas a uma estrutura até então de difícil acesso e significado clínico insuficientemente esclarecido, como é o DV. Espera-se que o refinamento do papel da avaliação Doppler fetal indubitavelmente continue a acelerar-se no contexto da avaliação clínica abrangente.

No estudo em apreço, os aparelhos utilizados (Toshiba e Synergy) funcionam com um índice térmico máximo e índice mecânico automaticamente mantidos em níveis inferiores a 1,0. Os dados são tranqüilizadores. A ausência de lesão biológica nas três gerações de humanos expostos a ultra-som diagnóstico é um fato extremamente encorajador. Apesar da ameaça de ação médico-legal, a miríade de vantagens do tempo real e do ultra-som Doppler na gravidez têm significado contínua expansão do número de gestações examinadas com essas modalidades.

2.2.2 Exame dopplerfluxométrico do duto venoso O plano ecográfico ideal para identificar o DV no seu maior comprimento é o longitudinal médio-sagital do tronco fetal. Seu curso é de caudal a cranial, de ventral a dorsal e ligeiramente oblíquo para o lado esquerdo. A sua origem também pode ser avaliada mediante corte transversal, ligeiramente oblíquo, da parte superior do abdome,

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particularmente na segunda metade da gravidez. Para garantir correta identificação, as conexões com a VU e com a VCI devem ser visíveis. O fluxo sangüíneo na porção ístmica tem alta velocidade e torna o Doppler colorido muito útil na sua caracterização.

No primeiro trimestre da gravidez, para controlar o ângulo de insonação, o Doppler é preferivelmente realizado no plano sagital, coluna posteriormente localizada e com o feto no centro do monitor (figuras 12).

Figura 12. Imagem ultra-sonográfica à luz do Doppler colorido de um feto com 11 semanas com coluna posteriormente localizada (plano sagital). Em destaque para retorno venoso fetal, evidenciando o duto venoso (DV) conectando a veia umbilical (VU) à veia cava inferior (VCI), e esta, ao átrio direito (AD). Evidencia-se ainda, a artéria umbilical (AU) e a aorta (AO).

A onda de velocidade de fluxo do DV é considerada unidirecional e bifásica por alguns autores (Kiserud et al, 1991; Mari et al, 1995) e unidirecional e trifásica por outros (Hecher et al, 1994; Bahlmann et al, 2000; Murta et al, 2001a), conforme exemplifica a figura 13. O primeiro pico surge durante a sístole ventricular (onda S), e o segundo, na diástole ventricular (onda D). Entre dois ciclos observa-se o final da

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diástole ventricular e a contração atrial (onda A). A velocidade é elevada durante todo o ciclo cardíaco, incluindo a onda “A”. No terceiro trimestre, em 11% dos fetos normais, a onda “D” não é detectável e, em 3%, o padrão velocimétrico não apresenta a forma de onda pulsátil usual, assemelhando-se a forma de onda da VU (Kiserud et al, 1992b). O último componente da onda de velocidade de fluxo do DV (onda A) parece ser o mais sensível a alterações hemodinâmicas, traduzindo de forma indireta uma parte importante da capacidade funcional do coração.

Figura 13. Onda de fluxo obtida por Doppler pulsátil no duto venoso de um feto com 12 semanas, evidenciando padrão normal, traduzido por uma onda trifásica e pela presença da onda “A” positiva (fluxo anterógrado) durante o ciclo cardíaco.

Acharya e Kiserud (1999), comparando o comportamento das velocidades e da pulsatilidade ao longo do DV, encontraram menor pulsatilidade na entrada (junção com a VU) que na saída (junção com a VCI), principalmente a respeito da menor velocidade (onda A) em relação à derradeira. Concluíram, então, que as pulsações atriais são reduzidas quando se orientam no sentido da periferia. O formato em trompete e a diferença entre seus diâmetros de início e fim são importantes fatores a afetar a forma

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da onda de velocidade do fluxo nesse vaso. Mecanismo idêntico já havia sido descrito por Penatti et al (1997).

O Doppler venoso deve ser realizado em momento de apnéia e repouso fetal, pois foi demonstrado que, durante movimentos expiratórios, o fluxo sangüíneo nas ondas “S” e “A” do DV diminuem, podendo apresentar fluxo ausente ou reverso e, durante a inspiração, a velocidade pode atingir valores acima de 200cm/s (Kiserud et al, 1992b). Na presença de atividade fetal, ocorre um aumento de 30% nas velocidades sistólica e diastólica, em comparação ao verificado durante o sono fetal. É provável que a atividade fetal requeira maior quantidade de sangue bem oxigenado para o compartimento direito do coração (Huisman et al, 1992b; Huisman et al, 1994).

2.2.2.1 Índices dopplervelocimétricos Particularmente no DV, os índices, além de serem ângulo-independentes, não se alteram em relação ao local de amostra. Penatti et al (1997) demonstraram que as velocidades aferidas na entrada do DV (junção com a VU) eram maiores que as da sua saída (junção com a VCI); no entanto os índices calculados mantinham-se constantes ao longo de todo o DV. Vários índices dopplervelocimétricos foram introduzidos ao longo dos anos. A mais simples relação é calculada pela maior (onda S) e pela menor (onda A) velocidades: S/A. No entanto, a velocidade durante a contração atrial pode ser zero ou reversa, o que propicia relação de difícil aplicação. A melhor relação seria, provavelmente, aquela que contemplasse todas as seções da velocidade de fluxo e oferecesse informações sobre o grau de pulsação. Índices sugeridos na literatura para descrever velocidades de fluxo venoso: A/S, (Kanzaki, Chiba, 1990); S/D (Huisman et al, 1992b); S/A (Oepkes et al ,1993); (S-A)/S (De Vore, Horenstein 1993); (S-A)/D e (S-A)/VTA (tempo de velocidade média) ou IPV (índice de pulsatilidade venoso) descrito por Hecher et al em 1994 (figura 14).

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Figura 14. Representação esquemática dos índices dopplerfluxométricos (adaptado de DeVore, 2000).

Quando se utilizam índices, é importante ter suas limitações em mente. O índice, usualmente, reflete modificações no ciclo cardíaco avaliadas de maneira semiquantitativa. Portanto indicarão aumento na pressão diastólica final ou aumento no efeito inotrópico no miocárdio. Aumento nas velocidades, devido a estados circulatórios hipercinéticos, tais como anemia, não será detectado.

2.2.2.2 Curvas de normalidade A circulação venosa fetal apresenta modificações hemodinâmicas durante as várias fases da vida intra-uterina. É óbvio que o conhecimento dessas alterações em fetos normais pode contribuir para a compreensão do desenvolvimento cardiovascular, podendo prever anormalidades no padrão da onda de velocidade de fluxo no DV associadas com patologias fetais, notadamente anomalias cromossômicas.

O primeiro estudo caracterizando o comportamento da onda de velocidade de fluxo do DV em fetos humanos foi publicado por Kiserud et al (1991). Foram avaliadas 29 gestantes saudáveis, na segunda metade da gravidez, e os autores encontraram aumento progressivo no TAV (tempo de velocidade média) e nas velocidades máxima

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(onda S) e mínima (onda A) com o evolver da gestação. Não encontraram fluxo ausente ou reverso durante a contração atrial em nenhuma ocasião.

Huisman et al (1992c) avaliaram 48 gestantes, também na segunda metade da prenhez. Dividiram em três grupos: entre 19 e 22, entre 27 e 30 e entre 36 e 39 semanas.

Os autores verificaram que, com a avançar da gestação, ocorre aumento nas velocidades dos picos sistólico e diastólico e no TAV. Não houve diferença estatística em relação ao índice S/D. Constataram que os achados são devidos ao incremento da quantidade de sangue circulante, ao aumento da contratilidade, à complacência cardíaca e à redução da pós-carga. A diminuição da pós-carga está bem estabelecida, devido ao decréscimo fisiológico da resistência vascular placentária no segundo trimestre.

No ano seguinte, Huisman et al (1993a) avaliaram 45 fetos normais entre 12 e 15 semanas de gestação. O objetivo do estudo era determinar o padrão normal da onda de velocidade de fluxo na VU, no DV e na VCI. Detectou-se, no DV, padrão pulsátil com picos sistólico e diastólico e um componente sempre positivo na contração atrial. O TAV foi 2,7 e 3,2 vezes maior que aqueles encontrados na VCI e VU, respectivamente.

A onda de velocidade de fluxo, convém referir, não era essencialmente diferente daquela encontrada na gravidez avançada. Nenhuma correlação, estatisticamente significante, pode ser estabelecida entre as velocidades do fluxo e a duração do ciclo cardíaco.

Hecher et al (1994) analisaram o Doppler no DV, na VCI, na veia hepática direita e fluxos, mitral e tricúspide de 143 mulheres entre 20 e 40 semanas de gestação.

No estudo do DV foi encontrado aumento das velocidades (S, D e A) e diminuição do IPV com o avanço da idade gestacional.

Van splunder et al (1996), avaliando o Doppler arterial e venoso de gestações normais entre 8 e 20 semanas, verificaram que, no DV, ocorre aumento estatisticamente significativo, não-linear, na velocidade do ápice sistólico e diastólico, além de redução no IPV com o aumento da IG. Não foi mencionado o comportamento da velocidade mínima no DV durante a contração atrial. A onda velocimétrica no DV foi identificada a partir de nove semanas, uma vez que o desenvolvimento anatômico se completa na 8ª semana. O DV foi o vaso que apresentou maior aumento da velocidade de fluxo, o que pode sugerir a existência do esfíncter nesse vaso.

Em 1997b, Montenegro et al estudaram 61 fetos normais entre 10 e 13 semanas de gestação. Os pesquisadores não encontraram variação entre as diferentes idades gestacionais quanto à velocidade dos picos sistólico e diastólico ventriculares ou

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durante contração atrial no DV. De maneira similar, o IPV e a relação S/D mantiveramse constantes. O valor da velocidade máxima durante a sístole foi de 24.8 (+/-10.0) cm/s, na diástole de 18.8 (+/-8.4) cm/s e o tempo de velocidade média (TAV) de 16.5 (+/-2.0) cm/s. A média dos valores da velocidade máxima durante a contração atrial de 3.4 (+/-1.9) cm/s. Esse fato pode ser explicado pela ausência de modificações importantes na volemia ou complacência cardíaca antes de 13 semanas.

Bahlmann et al (2000) avaliaram os padrões de normalidade em 696 fetos de gestações de baixo risco entre 14 e 41 semanas. Foram analisados os valores de referência para as velocidades das ondas e os índices dopplervelocimétricos.

Evidenciou-se aumento linear, estatisticamente significante, para as velocidades nas ondas S, S-D, D e A com o evoluir da gravidez. Para o IPV e os índices S-A/S, S-A/D e S/A, houve uma diminuição também linear, correlacionada negativamente com a idade gestacional. A relação S/D permaneceu constante ao longo das idades gestacionais estudadas.

Carvalho, em 2001, estudou o padrão de normalidade da dopplerfluxometria do DV em 276 fetos (gestantes entre 10 e 14 semanas de gravidez). Foi observado somente aumento na velocidade durante a contração ventricular (onda S) e durante a diástole ventricular precoce (onda D). As outras velocidades, incluindo a onda "A", bem como todos os índices estudados permaneceram constantes ao longo das idades gestacionais analisadas. A ausência de modificações importantes na onda de velocidade de fluxo no DV deve-se ao fato de a redução da resistência placentária e a maturação na função diastólica ventricular (aumento na complacência) só ocorrerem após o período estudado.

Os valores de referência, estabelecidos por esse estudo, podem servir como base para acompanhamento de gestações normais, no diagnóstico de insuficiência cardíaca fetal precoce ou rastreamento de anomalias cromossômicas.

2.3 Aplicação clínica da dopplerfluxometria do duto venoso, nomeadamente na detecção das anomalias cromossômicas O DV é um dos vasos mais interessantes do corpo humano e, não obstante a origem venosa, apresenta característica arterial, porque transporta sangue ricamente oxigenado. Ao contrário da maioria das veias, que se originam de sistemas capilares, o DV emerge diretamente da VU e seu diâmetro encontra-se sob controle específico e ativo (Kiserud, 2001).

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Baseados em experiências com animais, pesquisadores clínicos começaram a explorar o padrão do fluxo sangüíneo no feto humano. Os estudos preliminares, em gestações normais, mostraram aumento considerável na velocidade do fluxo umbilical, quando o sangue assume o DV como via preferencial (Kiserud et al, 1991; Huisman et al, 1992c). Foi demonstrado o aumento de 2 a 4 vezes na velocidade do sangue ao introduzir-se no DV. É possível que o aumento da velocidade se deva à presença do esfíncter, referido anteriormente, entre a VU e o DV (região ístmica); não menos improvável é a interferência do gradiente de pressão entre a VU e o átrio direito. Pennati et al (1997) constataram redução estatisticamente significativa da velocidade desse fluxo ao longo do percurso no DV. A velocidade distal (próxima ao vestíbulo) é, significativamente, menor quando equiparada à velocidade proximal, ao derivar o fluxo da VU. O Doppler venoso mostrou-se de grande utilidade na avaliação do bem-estar fetal, notadamente quando ocorre sofrimento crônico descompensado, no segundo e terceiro trimestres. Assim, caso o feto se encontre em situação de falência miocárdica, o fluxo sangüíneo tem dificuldade de atravessar o átrio direito, decorrente da freqüência cardíaca alterada ou do enchimento ventricular prejudicado. Nessa situação, o Doppler venoso fetal se altera e promove, na VCI, elevação do fluxo reverso durante a contração atrial. Dessa forma, é flagrante no DV a ausência de fluxo durante a contração atrial, ou mesmo a inversão da velocidade, semelhante ao que é encontrado na VCI (Kiserud et al, 1994; Rizzo et al, 1995; Hecher et al, 1995a; Hofstaetter et al, 1996; Ozcan et al, 1998).

Essas alterações foram, antes, observadas em modelos animais na vigência de hipoxemia (Edelstone, Rudolph, 1979; Edelstone, 1980; Paulick et al, 1990).

Gudmundsson (1999), em artigo de revisão, ressalta a importância do Doppler venoso no tocante à escolha do momento mais oportuno para a resolução das gestações com restrição ao crescimento e centralização do fluxo sangüíneo fetal, principalmente no que tange ao DV e à VCI. A interrupção da gravidez, comprometido o feto, poderia ser mais bem decidida com base no Doppler venoso central que não apresenta alteração tão precoce quanto o arterial, nem tão tardia quanto o Doppler venoso periférico (VU).

Em relação às modificações na circulação venosa fetal, no modelo da insuficiência placentária, pode-se encontrar, no período que antecede a centralização, denominado de período de pré-centralização (Carrera et al, 1998), um aumento de velocidade do fluxo no DV, devido à sua dilatação. Na fase terminal do período de centralização, devido à insuficiência cardíaca e ao aumento no gradiente

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atrioventricular, sobressaem as seguintes alterações no retorno venoso: aumento no fluxo reverso na VCI, redução, ausência ou inversão do fluxo no DV, durante a contração atrial e pulsação da VU. Alusivos à condição deletéria, como que progressiva, os gravames na circulação venosa indicam a ineficácia do mecanismo de compensação hemodinâmica e, conseqüentemente, falência cardíaca, seqüência devida à hipoxia do miocárdio de par com o aumento da pré-carga (Vasques et al, 2001). Portanto, talvez a mais importante alteração do perfil de fluxo no DV seja, nomeadamente, a diminuição da velocidade do componente tardio, que pode preceder as alterações cardiotocográficas na monitorização da insuficiência placentária (Hecher et al, 1995b; Hecher, Hackeloer, 1997). Huisman (2001), ao atribuir validade ao DV como esteio às decisões voltadas à extração fetal, incorre em noção pretérita, incongruente com as premissas de uma intervenção prévia que, exceto nos primórdios da prematuridade, se destina a liberar o feto submetido aos avessos que contrariam a expectativa e o pressuposto deleite de um mundo uterino e placentário.

Diante de algumas doenças fetais, entretanto, observaram-se modificações no padrão da velocidade no DV. O mais impressionante quadro é a redução ou reversão da velocidade durante a contração atrial, amiúde presente em fetos com defeitos cardíacos congênitos (DeVore, Hornstein, 1993; Kiserud et al, 1993), com arritmias (Kiserud et al, 1991; Gembruch et al, 1995), com síndrome da transfusão feto-fetal (Hecher et al, 1995c) e com restrições do crescimento importantes (Rizzo et al, 1994; Kiserud et al, 1994). A pulsatilidade da onda de velocidade das veias centrais aumenta, transmitida de maneira retrógrada pelo sistema venoso, sujeito à deterioração da função cardíaca que se remete à VU, convertida ao padrão pulsátil, contingência de cunho ominoso, prognóstico adverso na segunda metade da prenhez (Heyl et al, 1998).

Kiserud et al (1991), propuseram-se a descrever, na segunda metade da gravidez, o padrão de normalidade da onda de velocidade de fluxo no DV. Todavia relataram dois eventos a respeito do fluxo reverso durante a contração atrial. Tratava-se de gestação gemelar de 29 semanas com quadro da síndrome de transfusão feto-fetal. O primeiro feto apresentava taquicardia supraventricular (freqüência cardíaca de 220 batimentos por minuto), no qual ressurgiu a positividade da onda "A" após a reversão do quadro. O feto seguinte teve diagnóstico de falência cardíaca congestiva.

Em 1993, De Vore e Hornstein descreveram alterações no padrão da onda velocimétrica no DV, em dois fetos com imperfeições cardíacas no 2° trimestre da gestação. Na mesma linha, Kiserud et al (1993) investigaram 30 fetos acometidos de

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alterações cardíacas sob a leitura da velocidade de fluxo no DV, na contingência de cardiopatia congênita (12 com defeitos septais isolados e 16 com distúrbios de enchimento ou esvaziamento ventricular) e em apenas dois, a taquicardia supraventricular. As avaliações feitas entre 17 e 35 semanas foram concludentes quanto à redução da velocidade durante a contração atrial em 19 casos (inclusive fluxo reverso em 13 deles).

Revisão sucinta, referente à VU e à artéria umbilical, precede o contexto referente ao DV, núcleo de maior interesse no que se refere às anomalias cromossômicas. Em relação à VU, Rizzo et al (1992) qualificam o padrão pulsátil como normal no primeiro trimestre. É importante rememorar que a onda de velocidade de fluxo da VU deve ser obtida no seu segmento intra-abdominal, a fim de evitar-se a transmissão por continuidade da onda pulsátil da artéria umbilical.

A intercorrência de anomalias cromossômicas talvez influencie o aspecto pulsátil mais evidente na VU no primeiro trimestre da gestação. No entanto, a hipótese não detém nenhum estudo que a confirme. Recentemente, Brown et al (1999) estudaram o fluxo na VU em 342 gravidezes, entre 11 e 14 semanas, sucedido de imediato pela biopsia de vilo corial. A prevalência da onda pulsátil na VU em 16 dos 18 fetos com trissomias do 18 e do 13 (88,9%) superou a incidência, quando da trissomia do 21, em 6 dentre outros 18 fetos (33,3%).

Nesse estudo, a veia pulsátil visível no cordão esteve presente em cerca de 90% dos casos com trissomia do 18 ou do 13 e apenas em 25% dos fetos indenes. Em relação à síndrome de Down, não houve diferença significativa quando ela é comparada ao grupo de fetos normais. Murta et al (2001a) ao contrário, investigaram a VU na sua fração intra-abdominal, presente a onda pulsátil em 100% das anomalias cromossômicas. Avaliada a VU e aferido o IP, em que pese ter sido mais elevado (média do IP=0,55) nas aneuploidias, não houve diferença significativa em relação ao grupo normal (média do IP=0,21).

Existe no acervo a propósito apenas um caso de fluxo reverso da VU na segunda metade da gestação, apenada pelo restrito crescimento fetal (Baschat, Gembruch, 1996). Murta et al (2000a), mencionam, pela vez primeira, fluxo reverso na VU no primeiro trimestre, ao tratar-se de trissomia do cromossomo 9.

Atinente à artéria umbilical, permanece desconhecido o mecanismo etiopatogênico próprio ao aumento do IP associado às aneuploidias. A questão enseja algumas teorias: alterações da angiogênese placentária (Montenegro et al, 1995);

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alterações da matriz extracelular placentária, edema do estroma (Martinez et al, 1997) e distúrbio hemodinâmico decorrente de malformação da estrutura cardíaca (Borrell et al, 1998a), comum nas anormalidades cromossômicas.

As reflexões quanto à possibilidade de a dopplerfluxometria da artéria umbilical detectar a trissomia do 21 são bastante contraditórias (Murta et al, 1999d).

Apenas o estudo de Martinez et al (1997), mostrou que a associação do IP da artéria umbilical com a medida da TN aumenta, consideravelmente, a sensibilidade no rastreio de trissomias, quando apenas praticada a estimativa da TN. Vale ressaltar que, a combinação dos dois parâmetros aumentou o valor preditivo negativo, assegurado o pequeno risco (0.6%) de doença, quando normais a TN e o IP. Ao revés, em Murta et al (2001a), assim como nos estudos de Jauniaux et al (1996) e Brown et al (1998), o IP da artéria umbilical não contribuiu com a medida da TN no rastreamento de primeiro trimestre.

Retomado o eixo da questão, as reflexões e os estudos a propósito das distorções na onda de velocidade do fluxo no DV, no primeiro trimestre e no início do segundo, permitiram o acúmulo de evidências relacionadas às anomalias cromossômicas e/ou aos defeitos cardíacos (Montenegro et al, 1997a; Matias et al, 1998a; 1998b; Borrell et al, 1998b; Montenegro, Rezende Filho, 2000; Murta et al, 1998; 1999e; 1999f; 2000b; 2000c; 2001a; 2001b; Murta, 2000; Matias, Montenegro, 2001; Bilardo et al, 2001; Antolín et al, 2001; Ávila et al, 2001). Os caracteres sonográficos reproduzem o espaço-tempo do complexo venoso, a compleição cardiovascular, e exprimem a qualidade do ritmo vital. A insuficiência cardíaca, em estágio avançado ou seqüente ao lapso da perfeição morfológica, intrínseca ou circunjacente, diminui o trânsito do fluxo ascensional, ao projetar o DV zero/reverso (Ávila et al, 2001).

Montenegro et al (1997a) estudaram a onda de velocidade do fluxo no DV e a medida da TN em 65 fetos, entre 10 e 13 semanas. Destes, 17 foram incluídos na análise estatística, visto que apresentaram TN maior do que 3mm, e foram detectadas cinco trissomias (síndrome de Down em quatro oportunidades e uma síndrome de Edwards).

Os outros 12 fetos apresentaram cariótipo normal. Não foi realizado estudo citogenético nos 48 conceptos que apresentaram TN menor do que 3mm e, ao nascimento, exibiam fenótipos normais. Em relação ao DV, apenas nos cinco casos associados a cromossomopatias, esteve a imagem na velocimetria-Doppler alterada, onda “A” menor que 2cm/s (p<0,001). Atribui-se à disfunção cardíaca o aumento da TN, como também a

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alteração velocimétrica no DV. Deduz-se que o Doppler possa reduzir a taxa de falsopositivo da medida da TN no rastreamento de cromossomopatias e de cardiopatias.

Huisman e Bilardo (1997) relataram um caso de gestação gemelar dicoriônica com cariótipos discordantes (um feto com cariótipo normal e o outro com trissomia do 18). O feto com anomalia cromossômica, no exame de 13 semanas, apresentava TN de 8mm e fluxo reverso no DV, durante contração atrial (onda A). Na época da avaliação morfológica, 20 semanas, as duas anormalidades haviam desaparecido, não existia espessamento ou edema nucal, e a velocidade de fluxo no DV normalizou-se.

Matias et al, em 1998a, relataram três casos, entre 12 e 14 semanas, com TN aumentada e DV anormal coligados às anomalias cromossômicas e aos defeitos cardíacos. O primeiro caso, trissomia do 13, a TN de 4mm e o fluxo reverso durante a contração atrial traduziam as lesões cardíacas, predominantemente subendocárdicas e localizadas no ventrículo direito (infarto antigo que poderia explicar a falência congestiva). O segundo caso, trissomia do 18, TN de 5,3mm e o mesmo padrão de fluxo no DV. O coração apresentou defeito do septo atrioventricular e displasia da valva pulmonar. O terceiro feto, com trissomia do 21, apresentava TN de 10 mm e ausência de fluxo naonda “A” e defeito completo do septo atrioventricular.

Matias et al (1998b) avaliaram em proporção mais abrangente, 486 análises citogenéticas, a expressão do Doppler no DV entre 10 e 14 semanas, diagnosticadas 63 cromossomopatias. Em 57 (90,5%), confirmou-se o fluxo ausente ou reverso durante a contração atrial, aspecto inerente em 13 (3,1%) dos fetos com cariótipos normais. O grupo acometido pelas aneuploidias, comparado ao fetos indenes, demonstrou velocidade média nas ondas “S”, “D” e “A” significativamente menor e o índice pulsátil maior. No entanto, por meio da análise de regressão multivariada concluiu-se que somente a velocidade na onda "A" contribuiu para a distinção entre os dois grupos.

Borrell et al, em 1998b, analisaram o comportamento da onda de velocidade de fluxo no DV entre 10 e 18 semanas em 534 fetos. Em 11 fetos com os traços indeléveis da trissomia do 21 foram observados os seguintes aspectos: aumento substancial no IPV em 73% (8/11); incremento na relaçao S/D em 45% (5/11) ; diminuição considerável na velocidade durante a contração atrial em 27% (3/11) e a raridade do fluxo reverso durante contração atrial (2/11). Estabeleceram-se, como ponto de corte para a onda "A", os valores menores que 1,5cm/s entre 10 a 14 semanas e 4,0 cm/s entre 15 e 18 semanas. Dois dos três fetos com trissomia do 13, excluídos da amostra, apresentavam igualmente IPV acima do percentil 95.

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Onda "A" ausente ou reversa, em fetos com TN alterada e cariótipo normal, também foi relatada e sugerido defeito cardíaco (Areias et al, 1998; Matias et al, 1999).

Matias et al (1999) avaliaram 142 fetos com TN aumentada e estudo citogenético normal. Em sete dos onze que apresentavam fluxo ausente ou reverso correspondente à onda “A” incluiu-se o defeito cardíaco estrutural. Em dois fetos com defeitos cardíacos, nos quais a velocimetria-Doppler no DV se repetiu no tempo apropriado à realização da ecocardiografia (14 a 16 semanas), a imagem típica do fluxo já se normalizara. Nenhuma anormalidade cardíaca se inscreveu na análise dos 131 conceptos, constante a normalidade do fluxo no DV. Aliás, o fluxo atípico no DV compartiu com os defeitos cardíacos, sem exceção, independentemente de a afecção investir primariamente, no lado esquerdo ou direito do coração. Enfim, chama-se a atenção para o fenômeno temporário, ocasionado pelo fluxo alterado no DV, em fetos desprovidos ou não de defeito cardíaco.

Os resultados preliminares de Murta et al (2000b), correspondentes a 315 fetos, mostraram que o DV zero/reverso foi identificado em 23 dos 25 fetos com cariótipos anormais (sensibilidade de 92%). Dos 288 fetos normais, sete apresentavam DV anormal (especificidade de 97,6%). O valor preditivo positivo (76,7%), cumpre salientar, esteve aquém do valor preditivo negativo (93%). A incidência de falsopositivo restringiu-se a 2,4%. Murta et al (2001a) aludem à distorção velocimétrica no DV, à previsão de deficiência cardíaca precoce, no caso de hipoplasia cardíaca esquerda, devido à TN de 6,2 mm, DV reverso durante a contração atrial, embora o estudo citogenético, ao contrário, tenha lavrado a normalidade. Tais exemplos são, provavelmente, expressões iniciais, indiretas, reflexões alusivas ao aumento de pressão ventricular durante a fase diastólica final e a contração atrial.

Bilardo et al (2001) investigaram, por intermédio do Doppler no DV, 186 fetos com elevado risco entre 14 e 17 semanas, 112 fetos investidos do exagero da imagem relativa à TN. Os resultados constituíram dois grupos: o grupo 1 compreendeu 130 fetos com evolução e cariótipo normal em 70% das vezes, e o grupo 2 foi composto por 46 fetos (25%), com anomalia cromossômica. Aconteceram, ademais, 9 casos adversos (3 óbitos e 6 defeitos estruturais). A detecção por meio do IPV ou do DV zero/reverso foi de 65% para as anomalias cromossômicas e de 68% quando inclusos outros resultados adversos, ao passo que a especificidade assinalou 79%. Os autores conferem relevância à dopplerfluxometria no DV e à sugestão quanto ao prognóstico desditoso, caso a TN aumentada esteja associada ao DV zero/reverso ainda que seja normal o cariótipo. O

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Doppler no DV identificaria os fetos merecedores de acompanhamento rigoroso em razão do risco alterado.

Antolín et al (2001) estudaram, mediante a dopplerfluxometria no DV, 1371 fetos entre 10 e 16 semanas, diagnosticados vinte casos de anomalias cromossômicas. A sensibilidade, a especificidade, os valores preditivos, positivo e negativo, e a razão de probabilidade foram 65%, 95%, 18,3%, 99,5% e 41, respectivamente, utilizado o percentil maior que 95%, para o IP, como ponto de corte. Entende-se que a combinação da medida da TN e a velocimetria no DV suprimem a indicação de procedimento invasor a menos de 1%.

Recentemente, Matias e Montenegro (2001), relataram os resultados referentes a 515 fetos, estudados consecutivamente entre 10 e 14 semanas. Das 69 anomalias cromossômicas, o fluxo anormal no DV (DV zero/reverso) foi capaz de detectar 89,9% com incidência de falso-positivo menor que 1%. Entre os 446 fetos livres de anomalias, 17 apresentaram DV zero/reverso e entre estes constaram 7 fetos sob a rubrica dos defeitos cardíacos. Não passa despercebido que tanto as anomalias cromossômicas quanto as cardiopatias sejam mais incidentes, uma vez consignada a díade, TN aumentada e DV zero/reverso. Propõe-se que a dopplerfluxometria do DV, entre 10 e 14 semanas, deva ser adotada como método secundário de rastreio, a fim de subtrair os procedimentos invasores, exclusivamente decorrentes da estimativa da TN. Ainda, no que tange à aplicação clínica no primeiro trimestre da dopplerfluxometria no DV, Matias et al (2000b), com o intuito de anteciparem o diagnóstico da síndrome de transfusão feto-fetal (STFF), analisaram 11 gestações monocoriônicas e biamnióticas entre 11 e 14 semanas. Em dois pares de gêmeos, conferiu-se a discrepância na medida da TN e o padrão anormal (onda "A" ausente ou reversa) à dopplerfluxometria no DV. Nesses dois casos deu-se o diagnóstico da STFF na 17a semana. Em dois pares distintos, ocorreram diferenças na mensuração da TN, porém normal o Doppler do DV e inexistente o diagnóstico da STFF, até o momento do parto. Do mesmo modo, quando não se observou diferença significativa da TN entre os dois fetos e era normal o padrão de fluxo no DV, também não se verificou evolução para a STFF. Contudo, entre os fetos que apresentaram a STFF, sobreveio a interrupção da comunicação anômala, a laser, na 18ª semana e, a partir daí, o fluxo venoso reverteuse no sentido do equilíbrio e da simetria entre as anastomoses. Conclui-se que a imagem, nesse interregno (entre 10 e 14 semanas), de DV zero/reverso no feto receptor,

Revisão da literatura

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estabelecida a placentação monocoriônica, sendo a diferença entre as translucências nucais, superior a 0,7mm, se revelou prenunciadora do desenvolvimento de STFF. Contribuição diversa da dopplerfluxometria no DV, entre 12 e 13 semanas de gestação, sobrevém da pesquisa empreendida pelo grupo de Lam et al (2001), ao investigarem a predição da alfa-talassemia-1 em 102 fetos chineses (com fatores de risco compatíveis com alta prevalência da doença). As velocidades no DV foram significativamente maiores, e os índices-Doppler, significativamente menores no grupo de 20 fetos que portavam a anemia, sem sinais de hidropsia. Os autores concluem que o aumento da velocidade do fluxo no DV, durante o ciclo cardíaco, é passível de pressagiar a anemia dos fetos homozigóticos relacionados à alfa-talassemia-1, entre 12 e 13 semanas. Provavelmente, em razão de mecanismo idêntico, o aumento da velocidade é comprovado no DV, em fetos com incompatibilidade Rh no segundo e terceiro trimestres (Oepkes et al, 1993; Hecher et al, 1995c).

Atinente à reprodutibilidade da dopplerfluxometria do DV, no primeiro trimestre, até o presente, apenas três artigos versam sobre o tema. Huisman et al (1993b) estudaram os parâmetros velocimétricos em diversos vasos fetais, entre 11 e 16 semanas. Dentre os vasos estudados, destaca-se o DV, explorado em 3 a 5 ocasiões diferentes, em intervalos de 5 minutos. Empregou-se a análise de variância dos vários parâmetros, para definir a variabilidade intra e interobservador, calculados os coeficientes de variação para cada onda. Conforme a experiência, as ondas de fluxo obtidas no DV em fases precoces da gravidez apresentaram reprodutibilidade razoável para o mesmo feto, enquanto foi verificada a maior variabilidade entre os fetos observados. O coeficiente de variação para o mesmo sujeito observado situou-se nos 3,5%, o que garantiu uma taxa de confiabilidade de 96,5% na obtenção de mensurações na onda de fluxo no DV. A variação foi maior para as velocidades quando comparada aos índices, fato explicado pelo conhecimento de que estes são independentes do ângulo de insonação e da direção do fluxo.

Em relação aos outros dois trabalhos (Prefumo et al, 2001; Mavrides et al, 2001), constata-se que no primeiro houve uma excelente reprodutibilidade intra e interexaminador em todos os parâmetros analisados, em que pese o fato de que o segundo grupo não tenha conseguido boa reprodutibilidade interexaminador. No último estudo, em relação à análise intra-observador, o resultado foi considerado bom, se apenas referente ao IPV, e insatisfatório no que concerne às medidas das velocidades.

Ao contrário, a análise qualitativa do fluxo mostrou-se reprodutível.

Revisão da literatura

58

Retoma-se o tema desta pesquisa, conquanto preliminares os resultados referenciados nesse histórico que sinala o interesse da avaliação combinada da TN e do fluxo no DV, entre 10 e 14 semanas, já que ambos traduzem o desequilíbrio hemodinâmico fetal, capaz de antecipar indícios das anomalias cromossômicas.

"A imaginação é muito mais importante que o conhecimento”.

Albert Eistein.

3 PACIENTES E MÉTODOS

Pacientes e métodos

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O presente estudo compreende uma investigação “transversal” e prospectiva de 721 fetos que foram estudados consecutivamente, entre 10 e 14 semanas de gestação, no período de setembro de 1998 a agosto de 2001. Todos os fetos foram submetidos, além da ultra-sonografia de rotina, à medida da TN e à dopplerfluxometria do DV. Com o objetivo de rastreamento das anomalias cromossômicas, após o aconselhamento genético, coube ao casal a decisão quanto à realização do procedimento invasivo para confirmação diagnóstica. Realizou-se estudo citogenético em 157 fetos. A biopsia de vilosidade coriônica (BVC) foi o método de eleição em 151 casos. Restringiu-se o procedimento invasor por meio da amniocentese a cinco fetos e, por meio do produto do abortamento, a um caso. Em 449 conceptos, o resultado teve como base o fenótipo do recém-nascido. Os critérios de exclusão dizem respeito aos pares de gêmeos (sete casos), aos abortamentos sem estudo citogenético (onze casos), e ao extravio de informações (90 casos). Circunstante à análise final, um total de 606 fetos constituíram o grupo do estudo. Três examinadores participaram do estudo: 1º examinador, autor deste trabalho (578 casos); 2º examinador (28 casos) e 3º examinador (29 casos).

Ressalta-se que todos os casos efetuados pelo 3º examinador também foram realizados pelo 1º examinador, tendo por objetivo testar a reprodutibilidade do método. Vale gizar que os 28 casos efetuados pelo 2º examinador não foram consecutivos; foram realizados em população de alto risco para anomalia cromossômica, notadamente fetos com TN aumentada.

O estudo foi aprovado pela Comissão de Normas Éticas e Regulamentares da UNIFESP (anexo 1). O caráter do estudo foi explicado por meio de carta informativa e verbalmente a todas as pacientes em entrevista inicial, a fim de que pudessem expressar, por escrito, seu consentimento para a realização do exame (anexo 2). O protocolo da pesquisa encontra-se no anexo 3. Todos os exames foram fotografados e/ou gravados em vídeo para posterior estudo das imagens obtidas.

Em Vitória (ES), o estudo foi realizado pelo 1º e 3º examinadores , na maioria das vezes, por via vaginal com transdutor de 6.5 MHz e/ou por via abdominal com transdutor de 3.75 MHz (aparelho Toshiba 140, modelo SSH-140 A). Em São Paulo (SP), o 2º examinador realizou o procedimento por via abdominal (aparelho Diassonic Synergi, modelo Multi Sync M 500, com transdutor convexo de 3.5 MHz). Os equipamentos têm capacidade de emitir simultaneamente, em tempo real, a ultrasonografia convencional (escala de cinza) e o Doppler (colorido e pulsátil), sistema tríplex. Esses aparelhos operam com índice térmico máximo de 0,7, índice mecânico de

Pacientes e métodos

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0,8 (inferiores a 1,0) e o SPTA máximo de 94mW/cm2. O tempo total de exame do DV foi cerca de 5 minutos, tendo a aplicação do feixe ultra-sônico sido intermitente. O tamanho da amostra de volume (“janela” do Doppler pulsátil) foi ajustado em um nível mínimo para evitar interferência com os vasos adjacentes, mantendo-se entre 1 e 2 mm.

No plano ultra-sonográfico da exploração, o ângulo entre o feixe ultra-sônico e a direção do fluxo manteve-se sempre menor que 30° (figura 15). Para remover as interferências de baixas freqüências causadas pelo movimento das paredes dos vasos, utilizou-se filtro passa-alto de 50 ou 70 Hz. O perfil fluxométrico do DV foi analisado apenas quando considerado tecnicamente aceitável, com onda velocimétrica com o máximo de clareza e amplitude (máxima velocidade possível). Para tanto, realizaram-se até 5 aferições. Na maioria das vezes, o estudo foi realizado no feto com o dorso localizado posteriormente e durante períodos de quiescência. Em tal situação, acrescentou-se, em média, 1 ou 2 minutos ao tempo gasto para medir a TN.

Figura 15. Onda de velociadade de fluxo obtida no duto venoso em feto com 12 semanas, via vaginal. Evidencia-se ângulo de 15º entre o feixe ultra-sônico e a direção do fluxo no duto venoso.

A medida da TN foi aferida por meio de “corte” sagital do feto, o mesmo utilizado para a avaliação do CCN (programa da Fetal Medicine Foundation), com a coluna posteriormente localizada. Mediu-se o espaço hipoecogênico entre a pele e o tecido celular subcutâneo que recobre a coluna cervical (figuras 16 e 17), previamente definido por Nicolaides et al (1992). A idade gestacional foi calculada por intermédio da

Pacientes e métodos

62

medida do CCN, com base na tabela utilizada pelo programa da Fetal Medicine foundation (Robinson, 1993).

Figura 16. Produto de abortamento de um feto com 12 semanas, que evidencia edema subcutâneo no triângulo posterior do pescoço, traduzido ultra-sonograficamente por uma zona hipoecogênica que se designa por translucência nucal (adaptação extraída de Nicolaides et al, 1999, com permissão de Eva Pakjrt).

Figura 17. Imagens ultra-sonográficas de fetos no plano sagital com a coluna posteriormente localizada, exemplificando a translucência nucal de valor normal (1,4 mm, figura da esquerda) e aumentada (6,1 mm, figura da direita).

O DV foi identificado à luz do Doppler colorido, na maioria das vezes, aproximadamente entre os lobos hepáticos direito e esquerdo, plano sagital e ventral, à direita do tronco fetal, logo acima da VU, onde o fluxo se torna mais brilhante e com

Pacientes e métodos

63

tonalidade mais clara, caracterizando aumento da velocidade, no mesmo plano sagital da medida da TN (figuras 18a e b).

Figura 18. a) Representação diagramática da vascularidade venosa pré-cardíaca do feto humano, visão anterior e plano sagital; b) ultra-sonografia de feto com 12 semanas em plano sagital. Duto venoso evidenciado com tonalidade mais clara e mais brilhante entre a veia umbilical e a veia cava inferior.

Considerando-se o pequeno comprimento do DV, na análise da contração atrial, há de se tomar bastante cuidado, com a amostra de volume do Doppler pulsátil, que foi posicionada de forma sistemática na porção média do DV, de modo a evitar contaminação com o fluxo do componente intra-hepático da VU, da VCI (figuras 19a e b e 20) e das veias hepáticas, notadamente da veia hepática esquerda (Montenegro et al, 1997a; Matias et al, 1998b; Murta et al, 2001a).

Figura 19. a) Onda de velocidade de fluxo obtida no duto venoso em feto com 12 semanas, volume da amostra colocado demasiadamente proximal, evidenciando contaminação pelo fluxo da veia cava inferior; b) volume da amostra colocado demasiadamente distal, evidenciando contaminação pelo fluxo da veia umbilical.

Pacientes e métodos

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Figura 20. Seqüência de contaminação da onda de fluxo no duto venoso pelo fluxo dos vasos adjacentes; a) onda de fluxo na veia umbilical; b) onda de fluxo no duto venoso com sobreposição do fluxo da veia umbilical; c) padrão “limpo” de fluxo no duto venoso; d) onda de fluxo no duto venoso com sobreposição do fluxo da veia cava inferior; e) onda de fluxo na veia cava inferior.

A figura 21 atesta a forma da onda de velocidade de fluxo no DV unidirecional e trifásica, avaliação feita com auxílio apenas do Doppler pulsátil, o que demonstra não ser imprescindível o Doppler colorido no estudo da fluxometria no DV. A figura 22 representa a correlação entre o ciclo cardíaco e a onda de velociade de fluxo do DV. O primeiro ápice surge durante a sístole ventricular (S), e o segundo, na diástole ventricular (D). A terceira fase que aparece entre 2 ciclos representa o plano mais inferior das velocidades no final da diástole ventricular e na contração atrial (A).

Figura 21. Onda de velocidade do fluxo no duto venoso obtida por meio do Doppler pulsátil. Portanto, basta treinamento com conhecimento da anatomia para realizar o estudo fluxométrico do duto venoso sem auxílio do Doppler colorido.

Pacientes e métodos

Figura 22.

65

Representação diagramática da correlação entre o ciclo cardíaco e as

“ondas” do fluxo no duto venoso: a onda “S” é reflexo da sístole ventricular, estágio em que o fluxo atinge maior velocidade; a onda “D” representa a diástole ventricular inicial (fase de enchimento rápido); por último, a onda “A”, que reflete a diástole final e a contração atrial, altura em que o fluxo sangüíneo tem maior dificuldade de chegar ao átrio direito, e o fluxo é o de mais baixa velocidade (adaptado de Hecher e Campbell, 1996).

Não obstante a suspeita de anomalia cromossômica tenha sido vinculada ao fluxo reverso ou ausente durante a contração atrial (figura 23), conforme sugerido por Matias et al (1998b), na intenção de se obter maior rigor científico, os seguintes parâmetros intrínsecos ao DV foram avaliados: onda S, onda D, a incisura (depressão) da velocidade entre a onda S e a onda D (onda S_D), onda A, IPV, calculado por meio da fórmula: (S-A)/VTA. Assim como outros índices não-dependentes do ângulo de

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insonação: S/A, S/D, D/A, (S-A)/S, (S-A)/D, S-D/A e S_D/A. Vale ressaltar a contribuição inédita da relação S-D/A (figura 24).

Figura 23. Fluxo reverso durante a contração atrial (onda “A”) em feto portador da trissomia do 21 com 12 semanas de idade gestacional.

Figura 24. Representação esquemática do índice S-D/A (adaptado DeVore, 2000).

Atinente aos aspectos anatômicos, em 64 oportunidades foi avaliado o comprimento, diâmetro (largura) inicial (34 casos) e final (20 casos) do DV. No cálculo da curva de normalidade, para tentar assegurar uma amostra de casos normais, além de excluídos os casos citados previamente, acrescentaram-se a estes, as malformações fetais detectadas durante o exame, fetos com medida da TN maior que 3mm e gestantes com patologias como diabetes melito, hipertensão arterial crônica, cardiopatias, nefropatias ou relato do uso de teratógenos ou substâncias abortivas. Durante o seguimento foram excluídos os casos onde ocorreu óbito do concepto, restrição ao crescimento fetal, aparecimento de malformações em ultra-som de rotina ou perda do contato com a paciente. Após o nascimento, as gestantes e/ou seus obstetras foram

Pacientes e métodos

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procurados, por telefone, para se ter a certeza da ausência de malformações ou de fenótipo anormal que pudessem sugerir alguma síndrome gênica. Foram excluídos, ainda, os casos em que o parto ocorreu antes de 36 semanas completas ou com RN com peso menor que 2.500g. Dessa forma, a curva de normalidade restringiu-se a 435 fetos, subdivididos em grupos de acordo com a idade gestacional.

No discrime das cromossomopatias, os resultados foram separados em 2 grupos: o primeiro relativo aos fetos com anomalias cromossômicas, e o segundo destituído dessas anomalias: fetos indenes quanto ao fenótipo e/ou ao cariótipo. Com base em estudos anteriores, os resultados foram formulados em termos de suspeição ou não de anomalias cromossômicas. Para suspeição das aneuploidias, adotou-se o intervalo de confiança (IC) de 90%, considerando-se apenas o limite superior para a TN e para os índices ângulo-independentes; fluxo reverso ou ausente durante a contração atrial no DV, previamente definido por Matias et al, 1998b, como também, o limite inferior do IC de 90% para as outras velocidades (onda S, S-D, e D).

Todos os casos com TN acima do limite superior ao IC 90% para o CCN e aqueles, independentemente da medida da TN, com fluxo anormal, DV zero/reverso, foram referenciados para um exame ecocardiográfico diferenciado entre 14 e 16 semanas e 19 e 21 semanas. A ecocardiografia fetal incluiu a avaliação da posição do coração, a imagem de quatro câmaras, as conexões ventrículo-arteriais e o retorno venoso para o coração (Matias et al, 1999). Cumpre salientar que no contexto da avaliação, não foi relegada a freqüência cardíaca fetal (FCF).

3.1 Métodos estatísticos Após a coleta, os dados foram transcritos para o programa estatístico SPSS (Statistical Package for Social Sciences) versão 8.0 para Windows. Para testar diferenças estatísticas entre parâmetros estudados, adotou-se o nível de significância de 0,05 (5%).

Obteve-se mais de uma medida da onda velocimétrica no DV com a finalidade de testar a reprodutibilidade intra-examidador (62 casos) e interexaminador (29 casos).

Calculou-se a confiabilidade do método pela comparação dos resultados entre os mesmos fetos por meio do teste “t” pareado, coeficiente de variação (CV) e coeficiente de correlação interclasses (CCI). Os dados foram categorizados em normal (onda A positiva) e em anormal (DV zero/reverso); utilizou-se o coeficiente Kappa de Cohen

Pacientes e métodos

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para testar a concordância entre dois examinadores e intra-examindor, de forma qualitativa. Também foi testada, em 52 oportunidades (feitos pelo mesmo examinador), a reprodutibilidade entre a avaliação feita via vaginal e a feita via abdominal.

Foi feita a análise estatística descritiva das variáveis quantitativas para observar comportamento das mesmas. Os dados foram expressos em ternos de média ± desvio padrão. Realizou-se análise de variância (ANOVA), para detectar diferenças entre todos os parâmetros (idade materna, FCF, TN, dopplerfluxometria do DV) e as idades gestacionais. Para as medidas de comprimento e largura inicial e terminal do DV foi utlizado o teste não paramétrico de Kruskal-Wallis com a finalidade de testar diferenças entre grupos (idade gestacional). Para os últimos parâmetros definiram-se os percentis 05, 50 e 95, além da demonstração gráfica da correlação entre as duas larguras. As correlações de Pearson e de Spearman foram usadas para medir a associação entre os diferentes parâmetros. O Teste Post Hoc de Bonferroni foi utilizado para agrupar idades gestacionais equivalentes. O método de Kolmogorov-Smirnov mostrou serventia no que se refere à normalidade da distribuição das variáveis.

De modo a precisar as diferenças entre as variáveis quantitativas, nos grupos opostos, normalidade e anomalia cromossômica, a escolha recaiu sobre o teste paramétrico T de student, utilizando-se o teste de Levene para avaliar a homogeneidade da variância. A análise estatística por regressão logística multivariada foi efetuada para determinar as variáveis com contributo independente significativo no discrime destes dois grupos.

Em relação ao rastreamento das anomalias cromossômicas, a análise estatística dos resultados baseou-se no estabelecimento de uma regressão linear nas variáveis em que a ANOVA mostrou variância nas diferentes semanas, e assim definido na curva ROC (receiver operator characteristic) o melhor intervalo de confiança (IC) entre: 90%, 93%, 95%, 97% e 99%. Para os parâmetros que não apresentaram variabilidade definiu-se o melhor ponto de corte (valor pontual) do mesmo modo, curva ROC. Com base na tabela 2 por 2, efetuaram-se os seguintes cálculos, a pretexto de distinguir os índices de eficácia: - Sensibilidade (S); - Especificidade (E); - Valor preditivo positivo (VPP); - Valor preditivo negativo (VPN); - Probabilidade do Falso positivo (PFP) = (1 – VPP);

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- Probabilidade do Falso negativo (PFN = 1 – VPN); - Razão de Probabilidade positiva (RP+) e negativa (RP-) ou razão de verossimilhança ou likelihood ratio, que expressa aumento relativo do risco por meio da probabilidade de testes positivos entre as anomalias cromossômicas, estabelecida a relação (divisão) com os resultados positivos, no grupo normal, ao se tratar de RP+.

Computou-se também o que denominamos de taxa de falso-positivo (TFP) segundo a fórmula: 1-E. Inicialmente foi validada a prevalência (P) da população estudada como “verdadeira”. Os mesmos testes foram realizados exclusivamente para a síndrome de Down, e posteriormente calculou-se VPP, VPN, PFP, PFN, RP em prevalências alternativas para a trissomia do 21 (1/1000, 1/700, 1/300, 1/100 e 1/50, equivalentes às idades maternas de 29, 31, 35, 40 e 42 anos, respectivamente). Nesse novo cálculo, os de valores preditivos distinguiu-se em decorrência da fórmula: VPP = S x P/(SxP) + (1-E) x (1-P) e VPN=(1-P)xE/P(1-S)+(1-P)E. A Regressão linear foi utilizada para investigar a relação entre a medida da TN e a velocidade da onda "A". Repetiu-se essa relação, tanto no grupo total de fetos, quanto nos grupos, separadamente, de fetos normais e de fetos portadores de anomalia cromossômica e/ou cardíaca.

Com relação ao risco corrigido para trissomia do 21 sob a égide do programa Fetal Medicine Foundation (Snijders et al, 1998), foram simulados certos riscos com pontos de corte diversos (1/350, 1/300, 1/290, 1/280, 1/270, 1/260, 1/250, 1/240, 1/230, 1/220, 1,210, 1/200, 1/150, 1/100 e 1/50), a fim de divisar o que melhor possa sinalar a síndrome de Down, incursa no grupo de fetos normais, no presente estudo.

Com o intento de aperfeiçoar o parâmetro ultra-sonográfico, testou-se a coesão múltipla de provas, em especial, o valor da TN ao Doppler no DV, tanto em "série", quanto em “paralelo”. De posse do melhor parâmetro fluxométrico do DV, a positividade da prova em paralelo caracteriza-se quando qualquer uma das duas provas é positiva (TN ou DV). A prova em série, isto é, seqüencial, tem apenas continuidade quando o primeiro resultado é positivo. Considerou-se a medida da TN como método precursor, visto ser corrente no cotidiano da clínica.

Para o novo cálculo de risco da síndrome de Down com base no Doppler do DV, decidiu-se aceitar como risco basal (inicial) o cálculo inerente à trissomia do 21 com base no programa Fetal Medicine Foundation (Snijders et al, 1998). Daí em diante, o risco basal foi multiplicado pelo fator de correção da nova prova, subordinada às razões de probabilidades correspondentes ao Doppler no DV. Desse modo, obtém-se

Pacientes e métodos

70

uma nova gradação de risco, ou seja, a razão de probabilidade positiva será o fator multiplicador quando a verificação for positiva (Doppler alterado), e a razão de probabilidade negativa, quando normal (verificação negativa).

"As aparências para a mente são de quatro tipos.

As coisas ou são o que parecem ser; ou não são, e nem parecem ser; ou são, e não parecem ser; ou não são, mesmo assim parecem ser.

Identificar corretamente todos estes casos é a tarefa do homem sábio.”

Epictetus - Século II D.C.

4 RESULTADOS

Resultados

72

Após análise e exclusão dos casos, conforme os critérios antes definidos, 606 fetos remanesceram, e foram assim pertinentes os registros, tecnicamente aceitáveis e reprodutíveis, da onda de fluxo no DV, uma vez adotado o plano para-sagital direito.

Em 339 (55,9%) exames, deu-se preferência ao percurso vaginal; em 215 oportunidades (35,5%), pela via abdominal; e em 52 (8,6%), por ambos os trajetos (pélvica/vaginal).

Cumpre acentuar terem sido acrescidos cerca de 5 minutos ao tempo dispensado na mensuração precisa da TN. No tocante à posição, 472 fetos (78%) encontravam-se com a coluna vertebral posteriormente localizada, 67 casos (11%) com o dorso em situação póstero-lateral direita e 21 (3,4%) em situação póstero-lateral esquerda; ao revés, a coluna vertebral anterior em 42 casos (7%); em 2 casos (0,4%), com o dorso ânterolateral direito; e ântero-lateral esquerdo, em número idêntico (2 casos, 0,4%).

Entre as características da população estudada, a idade materna variou de 17 a 47 anos (média de 31 " 5,7 anos). Do total de 606 pacientes, 164 (27,1%) encontravamse com idade igual ou superior a 35 ou mais anos. Nessa faixa etária, uma fração considerável de 75 gestantes (45,7%) submeteu-se aos procedimentos invasivos. Em relação à idade inferior a 35 anos, em 18,5% (82 casos) foi realizado estudo citogenético. Portanto, a idade materna, superior a 35 anos, consolida-se como principal indicação do procedimento invasivo. As 82 pacientes com idade inferior a 35 anos ingressaram no mesmo protocolo, devido a antecedente familiar de cromossomopatia, ansiedade ou TN aumentada.

A idade gestacional média, à época da avaliação, 12,1 " 0,9 semanas (variação de 10 semanas e de 3 dias a 14 semanas) e, quanto ao CCN, 59,4 " 11,3mm (variação de 38 a 84 mm). A distribuição conforme a idade gestacional foi de 57 casos com 10 semanas de gestação, 177 casos com 11 semanas, 218 com 12 semanas, 142 com 13 semanas e 12 pacientes com 14 semanas de gestação.

4.1 Anatomia e fisiologia do duto venoso em condições de normalidade Quanto à localização, o DV no primeiro trimestre tem sua origem diretamente da VU, atravessa o fígado fetal entre os lobos direito e esquerdo, em direção ventral para dorsal e caudo-cranial. Não é oblíquo para direita ou para esquerda, como descrito anteriormente (Balique et al, 1984; Montenegro et al, 1997b). Ultra-sonograficamente, comporta-se como a continuação retilínea da porção intra-abdominal da VU (figuras

Resultados

73

25a e b), e jamais apresenta a forma de funil como descrito previamente no segundo e terceiro trimestres (Baron, 1942; Kiserud, 1994) e no primeiro trimestre (Montenegro et al, 1997a; Matias et al, 2000a).

Figura 25. a) Duto venoso à luz do Doppler colorido, em feto de 13 semanas, com o comprimento de 4,3 mm; b) e medida da largura proximal de 1,8 mm e da largura final de 1,7 mm, caracterizando sua nova forma cilíndrica. Observa-se largura semelhante da veia umbilical (1,7 mm).

Na tabela 1 encontram-se as evidências da nova descrição anatômica (comprimento, largura inicial e final) do DV entre 10 e 14 semanas de gestação, comprovando sua forma de cilindro.

Resultados

74

Tabela 1. Valores descritivos do comprimento, largura inicial e largura final do duto venoso entre 10 e 14 semanas de gestação.

Duto Venoso, mm 10 semanas Comprimento, mm Largura inicial, mm Largura final, mm 11 semanas Comprimento, mm Largura inicial, mm Largura final, mm 12 semanas Comprimento, mm Largura inicial, mm Largura final, mm 13 semanas Comprimento, mm Largura inicial, mm Largura final, mm Total de casos Comprimento, mm Largura inicial, mm Largura final, mm

Mediana

Percentil 05

Percentil 95

Número

2,50 2,10 -

1,80 1,80 -

2,90 2,80 -

08 05 00

2,90 1,95 2,00

1,92 1,30 1,50

4,37 2,30 2,60

20 12 08

3,10 1,80 1,80

2,30 1,40 1,40

3,87 2,60 2,20

26 11 07

3,35 2,30 2,50

2,50 1,90 1,80

4,20 2,60 2,60

10 06 05

2,00 1,40 1,40

2,03 1,38 1,40

3,88 2,65 2,60

64 34 20

Obtiveram-se as seguintes medidas geométricas no DV entre a 10ª e a 13ª semanas: comprimento, mediana (N=64) de 2,00 mm; largura na região ístmica (N=34) de 1,4 mm; largura na porção terminal (N=20) de 1,4 mm.

Houve variação do comprimento de 2,50 mm a 3,35 mm, com mediana de 2,00 mm (1,80 – 4,4mm). O Teste Kruskal-Wallis demonstrou diferença estatística significante para o comprimento nas diferentes semanas; revela-se aumento progressivo entre 10 e 14 semanas. Ao contrário, quanto à largura inicial (mínimo de 1,30 e máximo de 2,80 mm) e à final (mínimo de 1,40 e máximo de 2,60 mm), não houve diferença estatística significante. A tabela 1 mostra os percentis 05 e 95 para cada medida. É interessante sinalar que a média da largura inicial foi a mesma da largura final (2,0 mm) e que a correlação não-paramétrica de Spearman foi de 0,685, demonstrando alta correlação positiva entre essas duas medidas. O gráfico da figura 26 evidencia-se uma forte uma tendência de valores iguais entre ambas larguras.

Resultados

75

Milímetros

3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 Largura inicial

Largura final

Figura 26. Repreentação gráfica das medidas entre largura da porção ístmica (inicial) e terminal (final) do duto venoso.

Diante desses novos achados, as figura 27 e 28 representam a proposta da nova forma e novo padrão geométrico do DV entre 10 e 14 semanas. Diâmetro incial (média de 2mm) igual ao diâmetro final (média de 2mm).

Figura 27. Representação diagramática da circulação fetal, retorno venoso, no primeiro trimestre da gestação. O duto venoso (DV), em forma de cilindro, apresenta-se como continuidade da veia umbilical (VU). Destaca-se a semelhança dos seus diâmetros inicial e final (adaptação, para o primeiro trimestre, da representação diagramática gentilmente cedida por Torvid Kiserud).

Resultados

76

Figura 28. Representação diagramática do retorno venoso no feto no primeiro trimestre da gestação (adaptação, para o primeiro trimestre, de Kiserud T, 1994).

Em relação a quantidade de fluxo, devido à ampla largura ístmica do DV, convém supor que quantidade substancial, muito mais da metade, provenha da VU e tenha como influxo preferencial o DV, no primeiro trimestre da gestação. Portanto, supõe-se ocorrer uma centralização fisiológica nessa altura da gestação.

Atinente à normalidade do fluxo no DV entre 10 e 14 semanas, o estudo foi realizado com 435 fetos. A ANOVA comprovou homogeneidade de variâncias apenas para os índices ângulo-independentes. Ao longo da fase final do 1º trimestre da gravidez observou-se uma variação significativa das velocidades sistólica e diastólica máxima, entre a sístole e diástole, bem como a velocidade durante a contração atrial. A média ± desvio-padrão para cada variável está exposta na tabela 2. Em relação aos índices, a análise de variância não mostrou diferença estatisticamente significativa quando comparamos as várias idades gestacionais, à exceção do para o índice D/A.

Resultados

77

Tabela 2. Valores de referência (média e desvio padrão) para a velocidade sistólica (onda S) e diastólica (onda D) máximas (cm/s), entre S e D, durante a contração atrial (onda A) no duto venoso, índice de pulsatilidade venoso (IPV), e os outros índices descritos anteriormente, além da freqüência cardíaca fetal (FCF) e da translucência nucal (TN) com 10, 11, 12, 13 e 14 semanas de gestação; IG = idade gestacional em semanas; p-valor (ANOVA).

Total (N=435) Vel. S, cm/s 28,9±9,7 Vel. S_D, cm/s 20,0±7,2 Vel.D, cm/s 24,2±8,5 Vel. A, cm/s 6,3±2,9 S/A 4,8±2,4 S/D 1,2±0,1 D/A 4,0±1,9 (S-A)/S 0,8±0,1 (S-A)/D 0,9±0,2 (S-D)/A 0,8±0,7 S_D/A 3,3±1,5 IPV 1,1±0,2 TN 1,6±0,5 FCF 160±10 Variável

IG 10 (N=46) 25,3±8,4 17,8±6,4 20,7±7,1 5,7±2,8 4,2±2,5 1,2±0,1 3,4±2,0 0,8±0,1 1,0±0,2 0,8±0,6 2,9±1,7 1,1±0,2 1,1±0,3 168±9

IG 11 (N=125) 27,6±9,3 19,3±7,1 22,9±8 6,3±2,9 4,5±2,0 1,2±0,1 3,8±1,6 0,8±0,1 0,9±0,1 0,8±0,6 3,2±1,4 1,1±0,2 1,4±0,4 162±9

IG 12 (N=153) 28,5±9,3 19,5±7,0 23,8±8,2 6,1±3,0 4,9±2,4 1,2±0,2 4,1±2,0 0,8±0,1 0,9±0,2 0,8±0,7 3,3±1,6 1,1±0,2 1,7±0,4 159±9

IG 13 (N=103) 32,0±10,2 22,0±7,6 27,2±9,1 6,8±2,7 5,2±2,7 1,2±0,1 4,4±2,0 0,8±0,1 0,9±0,1 0,8±0,8 3,5±1,4 1,1±0,2 2,0±0,4 155±8

IG 14 (N=08) 39,0±6,7 26,1±3,0 33,1±5,7 8,3±3,2 5,4±2,6 1,2±0,1 4,6±1,9 0,8±0,1 0,9±0,1 0,9±0,8 3,6±1,4 1,1±0,2 1,9±0,4 152±4

p-valor 0,000 0,000 0,000 0,049 0,092 0,276 0,034 0,487 0,750 0,846 0,239 0,750 0,000 0,000

A utilização do teste de Bonferroni permitiu esclarecer que a diferença entre as velocidades ocorreu notadamente entre 10 e 11 semanas e entre 13 e 14 semanas. O gráfico da figura 29 representa essas variações. Portanto, muito provavelmente, a melhor época do rastreamento das anomalias cromossômicas mediante o emprego da dopplerfluxometria do DV será entre 11 e 13 semanas de gestação, quando poderá ser definido o ponto de “corte” com valor fixo.

Resultados

78

Velocidade média

50 40 30 20 10 0 IG 10

IG 11

Vel. S

IG 12

Vel. S_D

IG 13

Vel.D

IG 14

Vel. A

Figura 29. Representação do comportamento das velocidades (cm/s) sistólica (Vel. S), diastólica (Vel. D), entre S e D (Vel. S_D), durante a contração atrial (Vel. A) no duto venoso entre 11 e 14 semanas.

A tabela 3 retrata a forte correlação positiva entre as velocidades e a correlação inversa entre a velocidade “A” e o IPV. Tabela 3. Correlação entre as velocidades durante a contração atrial (Vel. A) (cm/s) com as velocidades sistólica (Vel. S), diastólica (Vel. D), S e D (Vel. S_D) e o índice de pulsatilidade venoso (IPV) no duto venoso, entre 11 e 14 semanas.

Comparações Vel. A vs. vel. S Vel. A vs. vel. S_D Vel. A vs. vel. D Vel. A vs. IPV Vel. S vs. D

Correlação* 0,492 0,564 0,515 -0,531 0,962

p-valor 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

*Correlação paramétrica de Pearson.

Registrou-se fluxo anterógrado durante a contração atrial (telediástole) em 98,5% dos casos normais. O valor médio para a velocidade máxima da onda “A” entre as 10-14 semanas foi de 6,3 (±2,9) cm/s. O IPV manteve-se constante durante esse período (1,1±0,2).

Após a análise dos dados, optou-se por mostrar, como exemplo em gráficos (Boxplot) e em tabela com os percentis 05, 50 e 95, apenas os resultados referentes à onda “A” e ao IPV (tabela 4, figuras 30 e 31).

Resultados

79

Tabela 4. Valores de referência da velocidade “A” no duto venoso e do índice de pulsatilidade venoso (IPV) entre 10 e 14 semanas para os percentis 05, 50 e 95.

Velocidade “A” Perc. 05 Perc. 50 Perc. 95 03 05 11 03 05 12 03 05 12 03 06 13 04 08 14 03 06 12

Semana IG 10 IG 11 IG 12 IG 13 IG 14 Amostra total

IPV Perc. 50 1,08 1,08 1,10 1,07 1,08 1,09

Perc. 05 0,84 0,88 0,87 0,86 0,80 0,86

Perc. 95 1,34 1,33 1,38 1,42 1,32 1,36

A velocidade durante a contração atrial (onda “A”) apresentou discreta variação entre 10 e 14 semanas de gestação. A velocidade média na 10ª semana foi de 5,7 cm/s (variando de 3 a 11 cm/s); na 11a semana de 6,3 cm/s (variando de 2 a 18 cm/s); na 12a semana de 6,1 cm/s (2 a 14 cm/s); na 13a semana de 6,8 cm/s (2 a 15 cm/s); e na 14a semana foi de 8,3 cm/s (4 a 14 cm/s). A análise de variância da velocidade durante contração atrial mostrou pequena diferença estatisticamente significativa quando comparamos as várias idades gestacionais (figura 30). O p-valor foi de 0,049, quase 5% (tabela 2). Salienta-se que essa diferança ocorreu entre a 13ª e a 14ª semana. Dessa forma, caso o nível de significância fosse mais rigoroso (1%) não haveria diferença estatística entre as semanas.

Velocidade na contração atrial (cm/s)

20

15

10

5

0

-5

-10 N=

46

125

153

103

8

IG 10

IG 11

IG 12

IG 13

IG 14

Figura 30. Distribuição da velocidade “A” no duto venoso entre 10 e 14 semanas de gestação.

Resultados

80

A análise de variância do IPV não mostrou diferença estatisticamente significativa quando comparamos as várias idades gestacionais. Ou seja, o IPV manteve-se constante entre 10 e 14 semanas de gestação, valor médio de 1,1, variando de 0,71 a 1,99 (figura 31).

Índice de pulsatilidade venoso

2,5

2,0

1,5

1,0

,5

0,0 N=

46

125

153

103

8

IG 10

IG 11

IG 12

IG 13

IG 14

Figura 31. Distribuição do índice de pulsatilidade venoso entre 10 e 14 semanas de gestação no duto venoso.

Ao contrário da estabilidade verificada para os índices no DV, a FCF diminuiu de 168 ± 9 bpm em 10 semanas para 152 ± 4 bpm em 14 semanas e a TN aumentou de 1,1 ("0,3 mm) para 1,9 (" 0,4 mm) nesse decurso da prenhez, apresentando aumento linear (tabela 2). No entanto, não se verificou correlação estatisticamente significativa entre os vários parâmetros fluxométricos do DV e a FCF. 4.2 Dopplerfluxometria do duto venoso na detecção das aneuploidias O cariótipo e/ou fenótipo fetal foi normal em 569 casos e anormal em 37 (6,1%) incluindo: 23 trissomias do 21; três momossomias do cromossomo X; duas trissomias do 13; duas trissomias do 18; duas triploidias; dois casos de triplo X; uma trissomia do 22; uma trissomia do 9 e um Klinefelter. A tabela 5 representa os resultados encontrados quanto ao estudo citogenético e/ou fenótipo dos 606 casos estudados, referentes à medida da TN e à velocidade de fluxo durante a contração atrial.

Resultados

81

Tabela 5. Resultados encontrados quanto ao estudo citogenético e/ou fenótipo dos 606 casos investigados. Houve 37 anomalias cromossômicas e 569 fetos normais.

Caso 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 a 606

Idade (anos) 29 39 40 41 37 37 41 42 30 41 25 28 17 22 31 43 28 40 41 41 44 43 38 33 29 38 40 29 31 42 23 31 39 32 45 30 36 31±7*

IG (sem.)

11 11 13 12 12 12 13 13 12 12 13 10 13 12 11 11 12 13 10 12 12 10 14 10 12 12 12 14 12 12 13 11 11 12 13 12 12 -

TN Veloc. “a” (mm) 2,5 Reversa 4,0 Ausente 4,8 Reversa 6,0 Ausente 1,2 Normal 5,4 Reversa 5,9 Ausente 4,8 Reversa 7,5 Reversa 3,0 Normal 4,4 Reversa 3,7 Reversa 4,9 Reversa 1,6 Reversa 4,5 Reversa 4,2 Reversa 4,8 Reversa 1,6 Normal 5,0 Reversa 6,5 Reversa 3,7 Reversa 3,1 Ausente 6,2 Reversa 3,5 Reversa 7,1 Reversa 4,0 Reversa 2,3 Reversa 12,7 Reversa 10,0 Reversa 3,0 Reversa 4,1 Reversa 3,4 Reversa 1,3 Normal 4,2 Reversa 5,5 Reversa 9,1 Reversa 4,1 Reversa 1,7±0,7* 6,0±3,0 (cm/s)*

Resultado Trissomia 22 Trissomia 21 Trissomia 21 Trissomia 21 Triplo X (47,XXX) Trissomia 21 Trissomia 21 Trissomia 21 Trissomia 21 Trissomia 21 Trissomia 21 Trissomia 21 Turner (45,X) Trissomia 18 Trissomia 21 Trissomia 13 Trissomia 21 Klinefelter (47, XXY) Triploidia (69, XXX) Trissomia 21 Trissomia 21 Trissomia 21 Trissomia 21 Triplo X (47,XXX) Trissomia 18 Trissomia 21 Trissomia 21 Turner (45,X) Turner (45,X) Trissomia 21 Triploidia (69,XXY) Trissomia 21 Trissomia 21 Trissomia 21 Trissomia 21 Trissomia 9 Trissomia 13 Normais

IG = Idade Gestacional; TN = Translucência Nucal; Veloc.”a”= Velocidade do fluxo no duto venoso durante a contração atrial; * Valores em média±DP

Observa-se que o cariótipo foi anormal em 31 dos 60 fetos que apresentaram TN com medida acima do IC de 90%. Dos 546 fetos que exibiram TN menor que o IC

Resultados

82

de 90%, considerando o limite superior, seis apresentaram anomalias cromossômicas. A incidência de anomalias cromossômicas foi tanto maior quanto maior o valor da TN: 1,1% (6 em 549) nos fetos com TN inferior à 03 mm; 26,7 % (4 em 15) para uma TN situada entre 03 e 3,4 mm; 37,5 % (03 em 08) para valores de TN entre 3,5 e 3,9 mm; 58,3% (07 em 12) para valores de TN entre 4,0 e 4,4 mm e 77,3 % (17 em 22) para valores de TN superiores ou iguais a 4,5 mm. Em 569 fetos normais, o fluxo do DV foi normal durante a contração atrial em 561, apenas 08 casos de falso-positivos (tabela 6).

Ao contrário, dos 37 casos com anomalias cromossômicas, o fluxo foi reverso (figuras 32 e 33) em 29, e ausente (figura 34) em 4 casos.

Tabela 6. Padrão do fluxo sangüíneo no duto venoso em fetos normais e com cariótipo anormal de acordo com a translucência nucal entre 10 e 14 semanas de gestação.

Considerou-se fluxo anormal a velocidade invertida ou ausente durante a contração atrial. O tipo de cromossomopatia encontrado e respectivas incidências foram assinalados.

Translucência nucal

Fetos normais (n=569) Fluxo Fluxo normal anormal

Fluxo normal

# IC 90%

534

6

3

> IC 90%

27

2*

1

Cariótipo anormal (n=37) Fluxo Tipo de anormal cromossomopatia Trissomia 21 = 02 Trissomia 22 = 01 3 Trissomia 18 = 01 Triplo X = 01 Klinefelter = 01 Trissomia 21 = 21 Trissomia 9 = 01 Trissomia 13 = 02 30 Trissomia 18 = 01 Triplo X = 01 S. Turner = 03 Triploidia = 02

IC = Limite superior do intervalo de confiança de 90% * = presença de hipoplasia do coração esquerdo (má-formação cardíaca major).

Resultados

83

Figura 32. Onda de velocidade do fluxo do duto venoso de aspecto trifásico. Evidenciase velocidade reversa durante a contração atrial (DV reverso) em feto com 11 semanas de idade gestacional. O estudo citogenético concluiu por trissomia do cromossomo 22, com medida da translucência nucal no limite inferior ao intervalo de confiança de 90% (TN = 2,5 mm, caso 1 da tabela 5).

Figura 33 a) Feto com 12 semanas de idade gestacional apresentando translucência nucal de 4,8 mm; b) Doppler do duto venoso com onda “A” invertida (DV reverso) e IPV de 2,33; c) evidencia-se, também, pulsação da veia umbilical (IPV de 0,50). O cariótipo foi conclusivo pela síndrome de Down (caso 3 da tabela 5).

Resultados

84

Figura 34. a) Feto de 11 semanas com translucência nucal aumentada (TN = 4 mm), evidencia-se fluxo ausente durante a contração atrial (DV zero). O estudo citogenético concluiu por trissomia do cromossomo 21 (caso 2 da tabela 5).

A dopplervelocimetria do DV, notadamente a velocidade durante a contração atrial, foi capaz de detectar 89,2% (S) das anomalias cromossômicas, com especificidade de 98,6%, VPP de 80,5%, VPN de 99,3% e PFP de 19,5%, com base na fórmula 1-VPP, e de 1,4% (TFP), quando usada a fórmula 1-E. A RP+ foi de 63,4 e a RP- de 0,1. Resultados que avaliam a eficácia das diferentes variáveis do fluxo, da TN, da FCF, estão expostos na tabela 7.

Resultados

85

Tabela 7. Valores de sensibilidade (S), especificidade (E), valor preditivo positivo (VPP) e negativo (VPN), probabilidade de falso-positivo (PFP), calculado por 1 - VVP, probabilidade falso-negativo (PFN), taxa de falso-positivo (TFP), calculado por 1 - E, razão de probabilidade positiva (RP+) e negativa (RP-) para os diversos parâmetros estudados na detecção das anomalias cromossômicas.

Variável

Percentil Ponto de S E VPP VPN PFP PFN TFP RP+ RPcorte 80 35 anos 43,2 19,7 3,4 84,2 96,6 15,8 80,3 0,5 2,9 Id. Materna TN 87 2,5mm 86,5 89,5 34,8 99,0 65,2 1,0 10,5 8,2 0,2 TN 92 3,0mm 83,8 95,4 54,4 98,9 45,6 1,1 4,6 18,3 0,2 TN* IC 90% 83,8 94,9 51,7 98,9 48,3 1,1 5,1 16,4 0,2 Risco 1/250 17 1/250 89,2 87,7 32,0 99,2 68,0 0,8 12,3 7,2 0,1 Risco 1/50 05 1/50 86,5 95,6 56,1 99,1 43,9 0,9 4,4 19,7 0,1 Vel. A 06 0 cm/s 89,2 98,6 80,5 99,3 19,5 0,7 1,4 63,4 0,1 IPV 90 1,38 83,8 94,7 50,8 98,9 49,2 1,1 5,3 15,9 0,2 S/A 06 1,00 89,2 98,8 82,5 99,3 17,5 0,7 1,2 72,5 0,1 D/A 06 0,01 86,5 98,8 82,1 99,1 17,9 0,9 1,2 70,3 0,1 (S-A)/S 90 0,90 91,9 96,1 60,7 99,5 39,3 0,5 3,9 23,8 0,1 (S-A)/D 90 1,25 81,1 94,7 50,0 98,7 50,0 1,3 5,3 15,4 0,2 (S-D)/A 07 0,10 86,5 98,2 76,2 99,1 23,8 0,9 1,8 49,2 0,1 S_D/A 07 1,30 89,2 98,8 82,5 99,3 17,5 0,7 1,2 72,5 0,1 FCF IC 90% 24,3 88,6 12,2 94,7 87,8 5,3 11,4 2,1 0,9 Obs: outros parâmetros que apresentaram baixa taxa de detecção não foram expostos na tabela, como a velocidade S , D, S_D, e os índices S/D, S-D/S. * Limite superior ao intervalo de confiança (IC) de 90%.

As figuras 35 e 36 representam a distribuição dos resultados (fetos normais – 569 casos e fetos com anomalias cromossômicas – 37 casos) referentes a velocidade “A” e o IPV, respectivamente, na detecção das anomalias cromossômicas.

Resultados

86

Velocidade A no duto venoso (cm/s)

20

10

0

-10

Cromossomopatia

-20

Ausente (n=569) Presente (n=37)

-30 35

45

55

65

75

85

Comprimento cabeça/nadegas (mm)

Figura 35. Relação entre a velocidade durante a contração atrial (onda”A”), derivada da onda de fluxo obtida no duto venoso, e o valor do comprimento cabeça-nádegas, avaliado entre 10 e 14 semanas, em fetos normais (em preto, círculo aberto ) e com cariótipo anormal (em vermelho, círculo fechado).

Índice de pulsatilidade do duto venoso

10

8

6

4

Cromossomopatia

2

Ausente (n=569) Presente (n=37)

0 35

45

55

65

75

85

Comprimento cabeça/nadegas (mm)

Figura 36. Relação entre o índice de pulsatilidade venoso (IPV), derivado da onda de fluxo obtida no duto venoso, e o valor do comprimento cabeça-nádegas, avaliado entre 10 e 14 semanas, em fetos normais (em preto) e com cariótipo anormal (em vermelho).

Resultados

87

As ondas de fluxos foram obtidas com sucesso no DV em todos os casos, majoritariamente ao fim de três minutos. Houve um caso (excluído) em que, após várias tentativas, tanto por via vaginal, quanto por via abdominal, não conseguimos mapear o DV. Repetimos o exame sem sucesso por mais 4 vezes durante o evolver da prenhez. O feto apresentou crescimento normal; foi assumido o diagnóstico de agenesia de DV. O fluxo que advém da VU percorre as veias aferentes nos segmentos dos lobos esquerdo e direito do fígado. (figura 37a, b e c).

Figura 37. a) Feto com 12 semanas, identifica-se a veia umbilical sem a continuidade com o duto venoso; b) salienta-se presença de fluxo contínuo na veia umbilical, sugerindo ausência da transmissão da onda pulsátil, retrógrada, via duto venoso; c) na 30ª semana da gestação, a provável agenesia do duto venoso foi bastante evidente com a identificação da veia umbilical originando dois ramos portais, um para a direita e outro para a esquerda.

No grupo de fetos com cariótipo anormal, quando comparado com os fetos com fenótipo normal, a média da amplitude das ondas “A”, e “S_D” foi significativamente menor, e o IPV significativamente maior. Ao contrário, em relação as velocidades “S” e “D” não houve diferença estatística significativa (tabela 8). A

Resultados

88

regressão logística multivariada demonstrou que apenas a amplitude da “onda A” contribuiu significativamente de forma independente para distinguir entre os fetos com cariótipo anormal dos conceptos normais. Dessa forma, as médias de todos os outros parâmetros, incluso o fluxo no DV, grupo normal e com aneploidias, comparam-se na tabela 8. Sobressai o fato de não apenas a TN, mas a idade materna, as velocidades "A" e S_D, o IPV e demais índices dependentes da velocidade "A" apresentarem diferenças significantes.

Tabela 8. Valores da média e intervalos (mínimo e máximo) para a idade materna, parâmetros ecográficos e Doppler do duto venoso entre fetos com fenótipo normal e com cariótipo anormal.

Variáveis Idade da paciente Comprimento cabeça/nádegas (mm) Idade gestacional (semanas) Translucência nucal (mm) Velocidade S (cm/s) Velocidade S_D (cm/s) Velocidade D (cm/s) Velocidade A (cm/s) Índice de pulsatilidade venoso 1 = Teste t de independência, * p < 0,05

Fetos normais 31 (17-47) 59 (38-84) 12 (10-14) 1,7 (0,6-6,5) 29 (07-68) 20 (01-48) 24 (04-55) 06 (-11-18) 1,1 (0,7-6,7) ** p < 0,01

Cariótipos anormais 35 (17-45) 61 (41-84) 12 (10-14) 4,7 (1,2-12,7) 29 (09-70) 15 (01-39) 22 (04-51) -05 (-27-8) 2,4 (1,0-8,0)

*** p < 0,001

p-valor1 0,001** 0,436NS 0,325NS 0,000*** 0,960NS 0,000*** 0,085NS 0,000*** 0,000***

NS = Não significante

As figuras de 38 a 41 representam graficamente a correlação entre as velocidades do fluxo no DV (variáveis indepentendes), como também o IPV, com a medida da TN (variável dependente). Observa-se que houve apenas correlação negativa entre velociadade “A” e TN (p<0,001), correlação de Pearson de -0,508 e correlação positiva entre o IPV e a TN (r=0,581). Em contraste, as velocidades “S” e “D” mostraram-se independentes da medida da TN.

Resultados

89

80

70

Velocidade S (cm/s)

60

50

40

30

20

Cromossomopatia 10

Ausente (n = 569) Presente (n = 37)

0 0

2

4

6

8

10

12

14

Translucência nucal (mm)

Figura 38. Relação entre a amplitude da velocidade sistólica (onda S) obtida no duto venoso e o valor da translucência nucal, avaliada entre 10 e 14 semanas, em fetos normais (em preto) e com cariótipo anormal (em vermelho). Correlação de Pearson de -0,022 (p=0,587).

60

Velocidade D (cm/s)

50

40

30

20

Cromossomopatia

10

Ausente (n = 569) Presente (n = 37)

0 0

2

4

6

8

10

12

14

Translucência nucal (mm)

Figura 39. Relação entre a amplitude da velocidade diastólica (onda D) obtida no duto venoso e o valor da translucência nucal, avaliada entre 10 e 14 semanas, em fetos normais (em preto) e com cariótipo anormal (em vermelho). Correlação de Pearson de –0,090.

Resultados

90

20

Velocidade A (cm/s)

10

0

-10

Cromossomopatia

-20

Ausente (n=569) Presente (n=37)

-30 0

2

4

6

8

10

12

14

Translucência nucal (mm)

Figura 40. Relação entre a amplitude da velocidade durante a contração atrial (onda A), obtida no duto venoso, e o valor da translucência nucal, avaliada entre 10 e 14 semanas, em fetos normais (em preto) e com cariótipo anormal (em vermelho). Correlação de Pearson de –0,508 (p<0,001).

10

Índice de pulsatilidade venoso

8

6

4

Cromossomopatia

2

Normal (n=569) Anormal (n=37)

0 0

2

4

6

8

10

12

14

Translucência nucal (mm)

Figura 41. Relação entre índice de pulsatilidade venoso (IPV), derivado da onda de fluxo, obtida no duto venoso, e o valor da translucência da nuca, avaliado entre 10 e 14 semanas, em fetos normais (em preto) e com cariótipo anormal (em vermelho).

Correlação de Pearson de 0,581 (p<0,001).

Resultados

91

No tocante à síndrome de Down, os resultados foram similares aos relativos à detecção das aneuploidias em geral. Ao considerarem-se apenas os casos de síndrome de Down, a medida da TN variou de 1,3 a 7,5mm (média de 4,4mm). No grupo de fetos normais, a TN variou de 0,6 a 6,5 mm (média de 1,7 mm, p<0.001). Os valores que denotam a acurácia da ultra-sonografia e da dopplerfluxometria do DV na detecção da trissomia do 21 encontram-se na tabela 9. Vale salientar que a FCF na discriminação da síndrome de Down não se mostrou eficaz. A tabela sob apreciação mostra o melhor ponto de corte da maioria das variáveis analisadas no DV, definido na curva ROC, com seus respectivos parâmetros que caracterizam o teste de rastreamento. Tal análise referese à prevalência da síndrome de Down na população estudada (P = 3,9%).

Tabela 9. Valores de sensibilidade (S), especificidade (E), valor preditivo positivo (VPP) e negativo (VPN), probabilidade de falso-positivo (PFP), calculado por 1 - VVP, probabilidade falso-negativo (PFN), taxa de falso-positivo (TFP), calculado por 1 - E, razão de probabilidade positiva (RP+) e negativa (RP-) para os diversos parâmetros estudados, inclusive o risco calculado de 1/250 e 1/50 com base no programa da Fetal Medicine Foundation na detecção da trissomia do 21.

Variável

Percentil Ponto de S E VPP VPN PFP PFN TFP corte Id. Materna 80 35 anos 69,6 80,3 12,5 98,5 87,5 1,5 19,7 TN 88 2,5mm 91,3 89,5 25,9 99,6 74,1 0,4 10,5 TN 93 3,0mm 91,3 95,4 44,7 99,6 55,3 0,4 4,6 TN* IC 90% 91,3 94,9 42,0 99,6 58,0 0,4 5,1 Risco 1/250 15 1/250 100,0 87,7 24,7 100,0 75,3 0,0 12,3 Risco 1/50 08 1/50 95,7 95,6 46,8 99,8 53,2 0,2 4,4 Vel. A 05 0 cm/s 91,3 98,6 72,4 99,6 27,6 0,4 1,4 IPV 93 1,40 87,0 96,1 47,6 99,5 52,4 0,5 3,9 S/A 05 1,40 91,3 98,8 75,0 99,6 25,0 0,4 1,2 D/A 05 1,50 91,3 98,8 75,0 99,6 25,0 0,4 1,2 (S-A)/S 93 0,90 95,7 96,1 50,0 99,8 50,0 0,2 3,9 (S-A)/D 85 1,10 91,3 88,0 23,6 99,6 76,4 0,4 12,0 (S-D)/A 05 0,10 91,3 98,2 67,7 99,6 32,3 0,4 1,8 S_D/A 05 1,30 91,3 98,8 75,0 99,6 25,0 0,4 1,2 FCF IC 90% 13,0 88,6 4,4 96,2 95,6 3,8 11,4 Obs: outros parâmetros que apresentaram baixa taxa de detecção não foram expostos na velocidade S , D, S_D, e os índices S/D, S-D/S. * Limite superior do intervalo

RP+

RP-

3,5 0,4 8,7 0,1 20,0 0,1 17,9 0,1 8,1 0,0 21,8 0,0 64,9 0,1 22,5 0,1 74,2 0,1 74,2 0,1 24,7 0,0 7,6 0,1 52,0 0,1 74,2 0,1 1,1 1,0 tabela, como a

Dessa forma, os valores que conferem acurácia na detecção da síndrome de Down referentes à dopplerfluxometria do DV (velocidade durante a contração atrial) são: S=91,3%; E=98,6%; VP =72,4%; VPN=99,6%; PFP=27,6%; RP+=64,9; e RP=0,1. A distribuição desses resultados está na figura 42.

Resultados

92

20

Velocidade A (cm/s)

10

0

-10

Trissomia 21 Ausente (n=569) Presente (n=23)

-20 35

45

55

65

75

85

Comprimento cabeça/nadegas (mm)

Figura 42. Distribuição da amplitude da velocidade “A” em relação ao comprimento cabeça-nádegas nos 592 casos estudados, 23 trissomias do 21 e 569 fetos normais.

Respeitante ao risco corrigido pelo programa Fetal Medicine Foundation, vale referir, na população em estudo, que, ao adotar-se o ponto de corte 1/50, a taxa de detecção foi de 65,7%, e o VPN de 99,8%, ou seja, PFN de apenas 0,2%. Assim é que quando é menor o risco, inferior a 1/50, a probabilidade de o feto apresentar trissomia do 21 é bastante reduzida, até nula, quando o risco for menor que 1/250 (tabela 10).

Essa tabela expõe os resultados da TN e da onda "A" referentes ao VPP, VPN, PFP, PFN e RP+, em prevalências simuladas para a trissomia do 21 (1/1000, 1/700, 1/300, 1/100 e 1/50).

Resultados

93

Tabela 10. Resultados referentes à idade materna, medida da translucência nucal e velocidade "A", no duto venoso em relação ao valor preditivo positivo (VPP) e negativo (VPN), probabilidade de falso-positivo (PFP), e probabilidade falso-negativo (PFN) calculados pelas fórmulas 1 - VPP e 1 - VPN, respectivamente, para algumas prevalências simuladas, inclusive a do nosso estudo, da trissomia do 21.

Parâmetro

Prevalência 1/26* 1/1000 1/700 Idade materna 1/300 1/100 1/50 1/26* 1/1000 1/700 TN (IC 90%)** 1/300 1/100 1/50 1/26 1/1000 1/700 Velocidade A 1/300 1/100 1/50 * Nosso estudo: prevalência de 1/26

VPP VPN 12,8 98,4 0,4 100,0 0,5 99,9 1,2 99,9 3,4 99,6 6,7 99,2 42,7 99,6 1,8 100,0 2,5 100,0 5,7 100,0 15,3 99,9 26,8 99,8 73,0 99,6 6,1 100,0 8,5 100,0 17,8 100,0 39,6 99,9 57,0 99,8 ** Limite superior do intervalo

PFP 87,2 99,6 99,5 98,8 96,6 93,3 57,3 98,2 97,5 94,3 84,7 73,2 27,0 93,9 91,5 82,2 60,4 43,0

PFN 12,8 0,4 0,5 1,2 3,4 6,7 42,7 1,8 2,5 5,7 15,3 26,8 73,0 6,1 8,5 17,8 39,6 57,0

Observa-se que quanto maior a prevalência de um evento, no caso a trissomia de 21, maior é o VPP para o teste de rastreamento (tabela 10).

No tocante ao fluxo no DV, ainda que o IPV e os índices que dependem da velocidade "A" se tenham mostrado válidos, o fluxo ausente ou reverso no DV, durante a contração atrial, foi o que melhor assinalou a aneuploidia, assim como a trisomia do 21. A alteração velocimétrica, observada em 33 dos 37 fetos que exibiram cromossomopatia, limitou-se a 8 dos 569 fetos com cariótipo e/ou fenótipo normal, entre os quais foi detectado apenas um caso de anomalia cardíaca (hipoplasia de coração esquerdo), constante a TN de 6,2mm (figuras 43a e b). A ecocardiografia transvaginal, com 12 semanas, evidenciou sinais de suspeição da cardiopatia, contudo indeclinável com 21 semanas. A gestação foi interrompida com 38 semanas (cesárea), seguida da morte do recém-nato, após 36 horas. A hipoplasia das câmaras esquerdas foi confirmada pelo exame anatomopatológico.

Resultados

94

Figura 43. a) Feto portador de hipoplasia de coração esquerdo, apresentando translucência nucal de 6,2mm; b) fluxo reverso ao Doppler pulsátil em feto portador de hipoplasia das câmaras esquerdas do coração.

Nenhum feto com TN aumentada e fluxo normal no DV apresentou cardiopatia, apenas um (caso 10 da tabela 5) exibiu trissomia do 21; neste caso a TN mediu 3 mm.

Quanto à detecção da síndrome de Down, os resultados encontram-se na tabela 9. Para efeito de cálculo do novo risco para a trissomia do 21, adotou-se as razões de probabilidade referentes à velocidade “A”, RP+ = 65,0 e a RP- = 0,1, como fatores multiplicadores do risco corrigido da Fetal Medicine Foundation (FMF), agora risco basal. Vale exemplificar: caso o risco da FMF seja de 1/300 e o Doppler no DV for normal (velocidade positiva durante a contração atrial), o fator multiplicador encontrado de 0,1, produz um novo risco corrigido de 1/3000. Ao contrário, na eventualidade de Doppler positivo, DV zero/reverso, o fator multiplicador seria de 65, e o risco final atingiria cerca de 1/5.

A análise da regressão linear revelou significante associação entre a velocidade da onda "A" e a medida da TN no grupo total de fetos e no grupo de fetos portadores de anomalias cromossômica e/ou cardíaca (R2=0,184; p<0.001; figura 44). Ao contrário, a dopplervelocimetria do DV (onda"A") não se mostrou explicativa (R2=0,001) quanto ao aumento da TN no grupo de fetos com cariótipo e coração normal (figura 45).

Resultados

95

14

Translucência nucal (mm)

12

10

8

6

4

2

R2 = 0,184 0 -30

-20

-10

0

10

Velocidade A (cm/s)

Figura 44. Relação entre a Dopplervelocimetria da onda "A" obtida no duto venoso e o valor da TN, avaliada entre a 10ª e a 14ª semanas, no grupo de fetos portadores de anomalias cromossômicas (n=37) e cardíaca (n=1).

7

Translucência nucal (mm)

6

5

4

3

R2 = 0,001 2 -10

0

10

20

Velocidade A (cm/s)

Figura 45. Relação entre a Dopplervelocimetria da onda "A" obtida no duto venoso e o valor da TN, avaliada entre a 10ª e a 14ª semanas, com TN aumentada e cariótipo e coração normal (n=28).

Semelhante dado sugere que, pelo menos, no nosso grupo de fetos com cariótipo e/ou coração normal, o aumento da TN não se correlacionou com a diminuição

Resultados

96

da velocidade "A". Provavelmente, as causas do aumento da TN, nesse grupo de fetos normais, não guarda relação com o aumento da pré-carga cardíaca. Houve um caso de hipoplasia de coração esquerdo, no qual a TN mediu 6,2mm, e a velocidade no DV, durante a contração atrial, foi de -11cm/s (velocidade retrógrada).

Os resultados das tabelas 11 e 12 exprimem a combinação da TN com o Doppler do DV (velocidade “A”) no rastreamento das aneuploidias em geral e da síndrome de Down, tanto em paralelo, quanto em série. Salienta-se a diminuição da PFP de 48,3 (da TN) e de 19,5 (do DV) para 1,5, quando foi utilizada a junção da TN ao DV, em série. Isso para cromossomopatias em geral (tabela 11). Para a trissomia do 21, o decréscimo foi de 58 (relativo à TN) e 27,6 (relativo ao DV) para 2,1 (tabela 12).

Tabela 11. Resultados referentes à combinação da medida da translucência nucal com a velocidade "A" no duto venoso, tanto em paralelo quanto em série, na detecção das anomalias cromossômicas. Foram usados os seguites critérios para validação do teste: Sensibilidade (S), especificidade (E), valor preditivo positivo (VPP) e negativo (VPN), probabilidade de falso-positivo (PFP), calculado por 1 - VVP, probabilidade falsonegativo (PFN).

Teste TN (IC 90%) Velocidade A Paralelo Série

S 83,8 89,2 98,2 74,7

E 94,9 98,6 93,6 99,9

VPP 51,7 80,5 49,8 98,5

VPN 98,9 99,3 99,9 98,4

PF+ 48,3 19,5 50,2 1,5

PF1,10 0,7 0,1 1,6

Limite superior do intervalo de confiança (IC) de 90% para a translucência nucal.

Tabela 12. Resultados referentes à combinação da medida da translucência nucal com a velocidade "A" no duto venoso, tanto em paralelo quanto em série na detecção da trissomia do 21. Foram usados os seguites critérios para validação do teste: Sensibilidade (S), especificidade (E), valor preditivo positivo (VPP) e negativo (VPN), probabilidade de falso-positivo (PFP), calculado por 1 - VVP, probabilidade falsonegativo (PFN) Teste TN (IC 90%) Velocidade A Paralelo Série

S 91,3 91,3 99,2 83,4

E 94,9 98,6 93,6 99,9

VPP 42,0 72,4 38,4 97,9

VPN 99,6 99,6 100,0 99,3

Limite superior do intervalo de confiança (IC) de 90% para a translucência nucal.

PF+ 58,0 27,6 61,6 2,1

PF0,4 0,4 0,0 0,7

Resultados

97

Após o término da apresentação geral dos resultados referentes à dopplerfluxometria na detecção das aneuploidias, considera-se importante ressaltar alguns casos inéditos que merecem comentários: 1º caso. Exemplifica a possibilidade da utilização do Doppler do DV em idade gestacional inferior às 10 semanas. Gestante de 31 anos, feto com TN aumentada (TN = 4 mm) e fluxo reverso no DV, na tenra idade gestacional de 9 semanas. Decorrida a 12ª semana – a translucência permanecia 4,5 mm, e o fluxo continuava modificado, agora mais invertido. O cariótipo concluiu pela trissomia do cromossoma 21 (figuras 46a, b, c, d).

Figura 46. a) Feto com 9 semanas exibindo translucência nucal aumentada (TN = 4 mm); b) onda de velocidade do fluxo no duto venoso, evidenciando fluxo reverso durante a contração atrial; e com 12 semanas, ambos marcadores: c) translucência da nuca (4,5 mm) e d) duto venoso permaneciam alterados.

2º caso. Não menos fundamental, refere-se a uma gestante de 40 anos, que ao exame ultra-sonográfico de rotina em 9 semanas, o feto apresentava TN normal (1,5mm) e, ao revés, o fluxo invertido no DV. Decorrida a 12ª semana, translucência

Resultados

98

media 2,3 mm (limítrofe), o fluxo permanecia modificado. À semelhança do caso anterior, o estudo citogenético concluiu tratar-se de trissomia do cromossomo 21 (figuras 47a, b e c).

Figura 47. a) Evidencia-se feto com 9 semanas, TN normal e DV reverso; b) e com 12 semanas, TN de 2,3 mm; c) e DV com fluxo invertido.

3º caso. Ilustra a possibilidade do aspecto transitório da TN e do Doppler do DV. Gestante de 22 anos, feto com 10 semanas apresentando TN aumentada (4,5 mm); com 12 semanas TN normal (1,5 mm) e DV com fluxo inverso (-3 cm/s); com 14 semanas, a TN permanecia normal e o fluxo no DV tornava-se positivo (4 cm/s). O cariótipo concluiu por trissomia do 18 (figuras 48a, b, c, e d).

Resultados

99

Figura 48. a) Feto com 10 semanas, TN de 4,5 mm; b) com 12 semanas, TN normal (1,5 mm) e DV reverso (-3cm/s); c) com 14 semanas, TN normal (1,5 mm) e d) DV com fluxo positivo (4cm/s).

4º caso. Refere-se à possibilidade da pós-carga também estar envolvida na detecção das aneuploidias. Gestante de 41 anos, feto de 10 semanas com TN aumentada (5 mm) e DV reverso e com maior destaque para o fluxo reverso na artéria umbilical, por sua vez, única. O cariótipo concluiu por triploidia (figura 49).

Figura 49. Onda de velocidade do fluxo sangüíneo da artéria umbilical com 12 semanas, evidenciando-se inversão da velocidade final diastólica. Tratava-se de uma triploidia com artéria umbilical única.

Resultados

100

5º caso. Primigesta de 30 anos, revelou gravidez única, CCN de 41mm, compatível com a 11ª semana pós-menstrual e medida da TN de 6 mm. Na 13ª semana, novo exame ultra-sonográfico mostrou feto com CCN de 57mm (restrição do crescimento), TN de 9.1mm de espessura, foco ecogênico intracardíaco, imagem compatível com defeito do septo interventricular, pelve renal dilatada bilateralmente e intestino hiperecogênico (figuras 50a, b, c, d, e). A dopplerfluxometria revelou alterações no retorno venoso cardíaco, denotando insuficiência cardíaca fetal, aumento da fração de fluxo reverso na VCI, fluxo inverso no DV e, ainda, fluxo também reverso na veia e na artéria umbilical (figuras 51a, b, c e d). A análise citogenética concluiu por trissomia completa do cromossomo 9. Na 14ª semana, ocorreu óbito fetal, seguido de eliminação 10 dias após o óbito (figuras 52a, b, c, e d).

Figura 50. Ultra-som de 12 semanas de gestação mostrando: a) translucência nucal de 9.1mm; b) foco ecogêncico intracardíaco; c) comunicação interventricular; d) hiperecogenicidade do intestino; e) pielo-ectasia renal bilateralmente.

Resultados

101

Figura 51 a) fluxo reverso na artéria umbilical em feto com 12 semanas de gravidez; b) aumento de fluxo inverso na veia cava inferior; c) fluxo reverso no duto venoso e d) onda de velocidade do fluxo da veia umbilical. Nota-se, além da pulsação da onda, presença de fluxo reverso, padrão bastante alterado, denotando grave insuficiência cardíaca.

Resultados

102

Figura 52. Fotomacrografias mostrando: a) múltiplas anomalias faciais: hipertelorismo, fenda labial e implantação baixa do pavilhão auricular; b) fenda palatina; c) comunicação interventricular; d) ausência de fixação intestinal (cortesia de Paulo R. Merçon de Vargas, Departamento de Patologia, Centro Biomédico da UFES).

Resultados

103

Depreende-se desse último relato o grande valor do exame ultra-sonográfico morfológico, ou melhor, da ultra-sonografia morfo-funcional de primeiro trimestre na detecção dos marcadores das aneuploidias. Em especial, indicando que se deve incluir a trissomia 9 no rol de anomalias cromossômicas associadas com o aumento da TN, comunicação interventricular, sinal do golf ball, hiperecogenicidade intestinal e com as alterações do fluxo no retorno venoso ao coração fetal (Murta, Merçon-de-Vargas, 2001).

4.3 Reprodutibilidade da dopplerfluxometria do duto venoso No que concerne à variabilidade intra-observador (62 casos), os resultados estão expostos na tabela 13. Destaca-se que a diferença na média de todas as medidas não foram significantes. O coeficiente de variação (CV) correspondeu a 22,3% para a velocidade máxima (sistólica) e a 13,0% para a velocidade mínima (onda “A”), correspondente a uma confiabilidade de 87%. No tocante ao coeficiente de correlação interclasses (CCI), os índices foram satisfatórios, variando de 0,68 até 0,85.

Tabela 13. Reprodutibilidade intra-observador da velocidade sistólica (S), diastólica (D), entre a sístole e a diástole (S_D), durante a contração atrial (onda A) e o índice de pulsatilidade venoso (IPV) Velocidades

1ª Medida 2ª Medida

Velocidade S Velocidade S_D Velocidade D Velocidade A IPV

30,3"8,8 20,5"6,9 25,8"7,4 6,3"3,0 1,1"0,3

30,4"8,8 21,4"6,9 26,1"8,1 6,6"3,5 1,1"0,2

CCI

CV%

p-valor*

0,71 (0,52-0,82) 0,68 (0,46-0,80) 0,68 (0,46-0,80) 0,85 (0,76-0,91) 0,77 (0,62-0,86)

22,3% 24,8% 24,4% 13,0% 18,7%

0,924 0,288 0,767 0,289 0,447

* Teste t pareado

Em relação à reprodutibilidade da análise qualitativa (DV normal e DV zero/reverso), realizado pelo coeficiente do Kappa (k), mostrou ótima qualificação da validação entre o mesmo examinadore (k=1,000).

Na análise da reprodutibilidade interexaminador (29 casos), não houve diferenças significativas entre as médias de todas as aferições. Em relação ao CV encontrou-se ótima confiabilidade apenas no IPV (CV=1,4%) e na velocidade durante a contração atrial (CV=10,9%), ao contrário as velocidades S, S_D e D o CV foi de

Resultados

104

33,4%, 26,4% e 33,4%, respectivamente (tabela 14). O ICC flutuou de 0,50 a 0,98.

Relativamente a esse coeficiente, destaca-se boa reprodutibilidade para o IPV e a velocidade A. Tabela 14. Reprodutibilidade interexaminador da velocidade sistólica (S), diastólica (D), entre a sístole e a diástole (S_D), durante a contração atrial (onda A) e o índice de pulsatilidade venoso (IPV) Velocidades

Exam. 01

Exam. 02

CCI

CV%

p-valor*

Velocidade S Velocidade S_D Velocidade D Velocidade A IPV

35,5"9,4 15,1"6,6 21,6"8,3 1,9"5,5 1,7"1,4

26,0"9,9 17,0"9,4 22,6"9,9 2,6"5,5 1,7"1,4

0,50 (-0,03-0,62) 0,66 (0,27-0,84) 0,34 (-0,02-0,62) 0,79 (0,59-0,89) 0,98 (0,96-0,99)

33,4% 26,4% 33,4% 10,9% 1,4%

0,817 0,239 0,612 0,286 0,361

* Teste t pareado

Em

relação

ao

coeficiente

Kappa,

análise

qualitativa,

houve

boa

reprodutibilidade (k=0,761, p<0,001).

No que tange as modalidades do exame, vaginal e abdominal, foi estudada a reprodutibilidade dos parâmetros velocimétricos no DV em 52 fetos, entre 10 e 14 semanas, pelo mesmo examinador. Destaca-se o CV de 10,1% para a velocidade “A” e de 21,2% para o IPV. O CCI também foi boa para a onda “A”, 0,78. Para a análise qualitativa (coeficiente k), houve 100% de concordância.

Para finalizar este capítulo, vale neste espaço citar acontecimento, embora raro, digno de nota. Representa a variabilidade de resultados falso-positivo e falso-negativo referentes ao Doppler do DV em um mesmo feto, exame realizado pelo mesmo observador. Refere-se à gestante de 23 anos com gravidez de 13 semanas. O feto apresentava TN de 4,1 mm, e o Doppler do DV, em intervalo de 7 minutos, variou de reverso (às 12h34 – velocidade “A” negativa), passando por positiva (às 12h37 – velocidade “A” de 4 cm/s), às 12h38 evidenciou-se fluxo ausente durante a contração atrial, e, por fim, às 12h40 o fluxo novamente é reverso (figuras 53a, b, c e d). O fluxo reverso foi o que prevaleceu em várias aferições. O cariótipo concluiu por triploidia (69,XXY). É provável que essa diferença de medidas seja devido à movimentação fetal ou aos movimentos respiratórios fetais e/ou à contaminação pela VU. Portanto, todos os casos de fluxo normal, e, particularmente os casos de fluxo reverso, há de se repetir o exame para descartar falsos resultados.

Resultados

105

Figura 53. Variabilidade do fluxo no duto venoso em caso de feto com 13 semanas com translucência nucal aumentada (TN = 4,1 mm) no intervalo de 7 minutos; a) fluxo reverso; b) fluxo anterógrado, normal; c) fluxo ausente na contração atrial (DV zero) e d) fluxo invertido (DV reverso).

“Se a experiência precisa de estatística, você deveria ter realizado uma experiência melhor”

Lord Rutherford

5 DISCUSSÃO

Discussão

5.1

107

Dopplerfluxometria

do

duto

venoso:

padrões

de

normalidade

e

reprodutibilidade O DV é uma veia considerada arterializada devido à alta velocidade do seu fluxo e à capacidade de contrair e dilatar, semelhante à das artérias. É um vaso que permite comunicação única entre a VU e a VCI, transporta sangue oxigenado da VU, através da entrada inferior do átrio direito, direcionando para o forame oval. Possui estrutura tipo esfincteriana, além de ser importante regulador da circulação fetal, assegurando acesso preferencial de sangue com teor substancial de oxigênio aos territórios nobres, como as circulações coronária e cerebral. Parece ser o melhor vaso para avaliar distúrbios na função cardíaca (Kiserud et al, 1997b). O tipo de fluxo no DV caracteriza-se pelas velocidades elevadas, sempre no sentido anterógrado, em especial, no tocante à velocidade concomitante com a contração atrial (onda A), em contraste com as outras veias pré-cordiais (como a VCI e as veias hepáticas) que apresentam menor velocidade e a onda “A” retrógrada. Um dos acidentes na onda de fluxo no DV (onda “A”) é particularmente sensível a alterações da função cardíaca. Em situações de insuficiência cardíaca, com ou sem defeitos estruturais, avaliadas no segundo trimestre, foi observado fluxo ausente ou invertido no DV (Kiserud et al, 1993; DeVore, Hornstein, 1993), assim como no primeiro trimestre (Areias et al, 1998, Matias et al, 1998a; 1999). Superpõe-se, então, à experiência recorrente, que não exime os distúrbios da velocidade, durante o estágio contrátil atrial, susceptível ao dano genuíno do coração fetal.

Quanto aos padrões de normalidade, no primeiro trimestre, propõe-se, por vez primeira, nova forma geométrica do DV, agora em forma de cilindro, tendo o mesmo diâmetro na região ístmica e terminal, média de 2 mm. Na regressão linear houve nítida correlação positiva entre essas duas medidas. Essa nova forma geométrica proposta está em contraposição às afirmações de Kiserud (1994), concernente à segunda metade da prenhez, e de Matias et al (2000a), concernente ao primeiro trimestre. Ambos afirmam ter o DV forma de trompete. Para Kiserud (1994), em 20 semanas, a medida da largura do DV na região ístmica é em torno de 0,8 mm, raramente excede 2 mm durante toda a gestação. Matias et al (2000a) não realizaram estudo de casos mas apenas exemplificam a forma em funil do DV em imagem à luz do “power” Doppler. Documentamos que, no primeiro trimestre (entre 10 e 14 semanas) a média de ambas as larguras foi de 2 mm; a largura inicial atingiu até 2,8 mm. Quanto ao comprimento, a média foi de 3 mm

Discussão

108

(variando de 1,8 a 4,4 mm). Ao contrário da largura, a ANOVA revelou aumento progressivo do comprimento, com diferença estatística significante entre 10 e 14 semanas. Entre 18 e 23 semanas de gestação, o comprimento do DV é de 7,1 " 1,7 mm; e entre 31 e 40 semanas, 13,6 " 3,3 mm (Kiserud, 1994). Apesar de a acurácia das medidas ser passível de questionamentos pelo provável erro, devido ao pequeno calibre e comprimento do DV, obviamente as mensurações têm limitações. Assim, é plausível considerar que tanto a pesquisa de Kiserud (1994), quanto a que ora se descreve estejam corretas. Realizamos as medidas à luz do Doppler colorido que evidenciou, claramente, semelhante diâmetro da VU e do DV. Por algum motivo, o sistema nervoso central do feto,

no

primeiro

trimestre,

necessita

de

maior

quantidade

de

oxigênio,

proporcionalmente às demandas do segundo e terceiro trimestres. É nítido que, mais de 50% do fluxo toma como via preferêncial o DV nessa época, em detrimento da circulação hepática. Nesse período da gravidez, o esfíncter atribuído ao DV, não existe ou encontra-se relaxado, permitindo o maior aporte de fluxo ascendente e maior pulsação retrógrada transmitida à VU. Dessa forma, o DV no primeiro trimestre não se constitui vaso estreito (“estenose fisiológica”). Ao contrário, ocorre uma dilatação fisiológica onde o gradiente de pressões existente entre a VU e o átrio direito faz com que o fluxo acelere, já que o sangue na VU tem uma velocidade média bastante inferior à encontrada no DV. Uma outra hipótese para explicar o aumento da velocidade no DV aplica-se à menor distensibilidade de suas paredes.

A não-existência de fluxo nulo ou invertido no DV em condições de normalidade, mas presente na VCI, pode ser conseqüência indireta do gradiente de pressões entre o DV e a VU e, eventualmente, da menor distensão das paredes do DV em relação à VCI. A inversão do fluxo, durante a diástole tardia no DV, foi sistematicamente relacionada com situações de patologia fetal com comprometimento cardíaco subjacente (Kiserud et al, 1991, 1993). No entanto, é necessário grande rigor técnico na exploração do DV já que o posicionamento demasiadamente distal do volume da amostra pode sobrestimar essa onda, pela contaminação do fluxo da VU, enquanto a colocação demasiadamente proximal do volume da amostra pode criar a falsa impressão de haver fluxo retrógrado na fase tardia da diástole, subestimando a velocidade durante a contração atrial. Essa dificuldade foi recentemente posta em evidência com os estudos de Matias et al (1998b) e Bilardo et al (2001), ademais da descrição de um vestíbulo subdiafragmático que corresponde à dilatação da porção terminal da VCI (Huisman et al, 1992b). Nessa estrutura, situada junto à entrada do

Discussão

109

átrio direito, desembocam as três veias hepáticas, a VCI, a veia frénica e o DV, condição anatômica que desfavorece a individualização dos fluxos nessa região.

No presente estudo, a quase constância notada nos vários parâmetros fluxométricos, avaliados no DV no primeiro trimestre, pode ser atribuída à ausência de alterações importantes no volume do fluxo, na distensão cardíaca e no débito cardíaco antes das 14 semanas. Alterações mais significativas foram descritas na transição entre a 13ª e 14ª semana, à semelhança do aumento de fluxo no DV, descrito entre o primeiro e o segundo trimestres (Kiserud et al, 1992b; Huismam et al, 1993a), época em que se verificou um aumento de velocidades no DV. Vale lembrar que estudamos fetos até 84 mm, ou seja, até 14 semanas, sem frações de dias. Em contraste, registrou-se apenas um aumento modesto de 1,5 vez das velocidades no DV do segundo para o terceiro (Kiserud et al, 1994).

Vale referir que o fluxo no DV é influenciado pelos estados comportamentais do feto (figura 54). Huisman et al (1994) demostraram uma diminuição de cerca de 30% nos ápices das velocidades sistólica e diastólica, durante diferentes estágios do sono fetal. Do mesmo modo, os movimentos respiratórios fetais têm influência na velocidade do fluxo do DV e podem ser detectados precocemente com 11 semanas. As velocidades na sístole e na contração atrial estão marcadamente diminuídas durante a expiração, podendo ocasionalmente notar-se fluxo ausente durante a contração atrial. Já as velocidades sistólicas, de cerca de 200 cm/s, foram registadas durante movimentos inspiratórios (Kiserud et al, 1992b).

Discussão

110

Figura 54. Influência dos movimentos fetais nas velocidades máximas no DV, primeira onda: velocidade sistólica de 25 cm/s; segunda onda: 35 cm/s, diferença de 29%.

Alguns trabalhos demonstraram os valores de referência normais para a velocidade registrada no DV, na fase final do primeiro trimestre da gravidez (Huisman et al, 1993b; Montenegro et al, 1997b; Carvalho, 2001). Kiserud et al (1992b), Hecher et al (1994) e Bahlmann et al (2000) publicaram os valores de referência correspondentes a esses parâmetros em fases mais tardias da gestação. Verifica-se um aumento da velocidade durante a contração atrial (onda A) entre o final do primeiro e o terceiro trimestre da gravidez: 3,4 cm/s com 10-13 semanas (Montenegro et al, 1997b); 30 cm/s com 18 semanas (Kiserud et al, 1992b); e 50 cm/s com 40 semanas (Kiserud et al, 1992b). Nossos dados referem velocidade média, entre 10 e 14 semanas, de 6,3 cm/s " 2,9, sem variabilidade entre 10 e 13 semanas e acrescida para 8,3 cm/s na 14ª semana.

Ao contrário, na experiência de Carvalho (2001), a velocidade da onda “A” permaneceu constante entre 10 e 14 semanas. Atribui-se essa discrepância às diferentes tabelas de idade gestacional para o CCN; utilizamos a tabela preconizada pela Fetal Medicine Foundation (Robinson, 1993), enquanto Carvalho (2001) utilizou a tabela de Robinson e Fleming (1975). Nesta última, muitos fetos de 13 semanas foram considerados como sendo de 14 semanas. O interesse na onda “A” do DV deve-se à sua relação direta com o volume telediastólico, refletindo assim, indiretamente, a distensão e a maturação

Discussão

111

ventricular. Além disso, essa “onda” parece ser um sensor eficaz da função atrial e do retorno venoso umbilical (pré-carga). Sendo assim, parece útil explorar esse parâmetro, utilizando-se

ele

como

um

indicador

potente

de

alteração

hemodinâmica,

nomeadamente de insuficiência cardíaca. A exemplo de Carvalho (2001) e de Montenegro et al (1997b), o IPV permaneceu constante entre 10 e 14 semanas, com valor médio de 1,1 " 02. A aparente falta de informação acerca do DV não deve, porém, desencorajar o especialista de usar o método na prática clinica, devendo, sim, aconselhar precaução na interpretação dos resultados e induzir novos resultados de certificação científica e clínica.

Desse modo, tentou-se razoavelmente definir os aspectos anatômicos do DV; já seus aspectos funcionais ainda são alvo de controvérsia, não apenas no primeiro trimestre, mas também nos estágios subseqüentes da prenhez.

Atinente à reprodutibilidade, uma grande crítica ao rastreamento por meio da ultra-sonografia, no caso em apreço, da dopplerfluxometria, é que não depende somente de profissionais com grande habilidade, mas também está propenso à variabilidade da avaliação obtida pelo operador. Esse aspecto foi abordado por Huisman et al, (1993b), que estudaram os parâmetros velocimétricos no DV, entre 11 e 16 semanas. Empregouse a análise de variância, para definir a variabilidade intra e interexaminador, calculados os coeficientes de variação (CV) para cada parâmetro da onda velocimétrica. Conforme os autores, as ondas de fluxo obtidas no DV em fases precoces da gravidez apresentaram reprodutibilidade razoável para o mesmo feto, enquanto foi verificada a maior variabilidade entre os fetos observados. O CV, para o mesmo sujeito observado, situou-se nos 3,5%, o que garantiu uma taxa de confiabilidade de 96,5%. No que concerne ao feto, na segunda metade da gestação, a variabilidade intra-examinador, correspondeu a 8,7% (CV) para a velocidade máxima (sistólica) e 15% para a velocidade mínima durante contração atrial (Kiserud, 1994).

A reprodutibilidade nos nossos resultados, referentes ao CV e à correlação do coeficiente interclasses, tanto intra-examinador, quanto interexaminador foi bastante semelhante à de Prefumo et al (2001), em estudos conclusivos pela excelente reprodutibilidade. O CV variou de 10 a 22% para Prefumo et al (2001), 13% para velocidade “A” no estudo intra-observador e 10,9% na análise interexaminador. Em relação ao artigo de Mavrides et al (2001), na análise intra-examinador, o resultado foi considerado bom se, apenas referente ao IPV, CV de 8,9%, e insatisfatória no que concerne às medidas das velocidades. Destaca-se no nosso estudo um CV de 1,4% para

Discussão

112

o IPV na análise interexaminador. Ao contrário, a análise qualitativa do fluxo mostrouse altamente reprodutível nas 3 pesquisas. A exemplo de Prefumo et al (2001), obtivemos uma concordância de 100% na categorização de normal (DV com fluxo anterógrado), e, anormal (DV zero/reverso), no estudo intra-examinador, e, concordância um pouco menor na reprodutibilidade interexaminador (k=0,761, p<0,001). Conclui-se que, com rigor científico, o Doppler do DV é satisfatoriamente reprodutível.

5.2 Dopplerfluxometria do duto venoso na detecção de aneuploidias Na contingência de enchimento ventricular prejudicado, a pressão atrial durante a contração tende a aumentar, e, por conseqüência, observa-se exagero do fluxo retrógrado para a VCI e diminuição da velocidade durante a contração atrial, com aparecimento de fluxo ausente ou reverso no DV. As alterações dos fluxos na VU, na VCI e no DV, revelam aumento de pressão ventricular durante a fase diastólica final, simultânea à contração atrial (Matias et al, 2000a). A redução da velocidade do fluxo sangüíneo no DV, nessa fase, está associada ao crescimento intra-uterino restrito (Kiserud et al, 1994; Rizzo et al, 1994), à malformação cardíaca (Kiserud et al, 1993; DeVore, Hornstein, 1993; Areias et al, 1998; Matias et al, 1998a; Matias et al, 1999) e à cromossomopatia (Montenegro et al, 1997a; Matias et al, 1998b; Borrell et al, 1998b; Murta et al, 1998; 1999e; 1999f; 2000b; 2000c; 2001a; 2001b; Murta, 2000; Bilardo et al, 2001; Antolín et al, 2001; Matias, Montenegro, 2001).

Estudos especificamente voltados ao acréscimo da TN, entre 10 e 14 semanas, conferem a significante concomitância de anormalidades cromossômicas (Nicolaides et al, 1992; Pandya et al, 1995; Snijders et al, 1998) e cardíacas (Hyett et al, 1997; 1999; Simpson, Sharland, 2000). A experiência aqui referida mostrou que 31 dos 37 conceptos portadores de anomalias cromossômicas apresentaram TN acima do limite superior do IC de 90% para o CCN; 33 deles exibiram alteração do fluxo durante a contração atrial (DV zero/reverso). A possibilidade de semelhante anormalidade, no DV, pressagiar falha cardíaca precoce foi confirmada em caso de trissomia do 9, no qual o estudo anatomopatológico testemunhou defeito cardíaco (comunicação interventricular).

Os dados, por ora, se acrescem aos resultados da literatura, os quais evidenciam que o aumento da TN eleva o risco para anomalia cromossômica. A experiência, que essas linhas estimulam reitera a hipótese de a disfunção cardíaca ser a

Discussão

113

base fisiopatológica do aumento da TN (Montenegro et al, 1997a), presunção restrita às anomalias cromossômicas e à cardiopatia. Na análise em curso, não houve associação significativa quando se correlacionaram os exemplos de cariótipo e coração normal com TN aumentada e velocimetria no DV (onda “A”). Provavelmente, em razão dos resultados auferidos, a alteração da função cardíaca não esteve envolvida com o mecanismo determinante do aumento da TN, em fetos normais.

Sabe-se que o risco de uma grávida de 35 anos gerar um feto infringido por trissomia 21 é de 1 para 356 (Snijders et al, 1999) e que o risco de perda fetal decorrente de um procedimento invasor é de cerca de 1 em 100 (Tabor et al, 1986). Vale lembrar que a perda fetal após a amniocentese precoce é 3% maior do que a biopsia de vilo corial (Nicolaides et al, 1994a). Hoje em dia, a proporção de mulheres grávidas com mais de 35 anos ultrapassa os 8%; no entanto, a contribuição desse grupo etário é de somente de 20 a 30 % para o conjunto de fetos cromossomicamente anormais. No rastreamento, tendo como base a idade materna, e ponto de corte de 37 anos, 5% da população seriam classificados de “alto risco” e esse grupo contém cerca de 30% dos recém-nascidos com trissomia 21 (Snijders et al, 1999). As regras do rastreio de cromossomopatias têm, assim, de ser redefinidas, modificando o risco basal “etário” em função de parâmetros bioquímicos, ultra-sonográficos e dopplerfluxométricos complementares.

Um teste de rastreio é aplicado a uma população aparentemente normal com o intuito de identificar indivíduos com alta probabilidade de terem uma determinada doença. Um teste de rastreio positivo acaba por originar, na maior parte dos casos, a realização de um teste diagnóstico. Um bom teste de rastreamento, portanto, deve ter alta sensibilidade e alta especificidade, para reduzir o número de resultados falsopositivos que necessitem posterior investigação. Devido à baixa prevalência das doenças em geral, o valor preditivo da maior parte dos testes de rastreamento é baixo, mesmo para testes de alta especificidade. Assim, a eficácia de um teste de rastreio depende basicamente da prevalência da doença na população: quanto mais baixa for a prevalência de aneuploidia na população rastreada, mais baixo é o valor preditivo positivo e mais elevada é a taxa de falso-positivos. Para que um teste de rastreio tenha significado clínico, torna-se necessário que a doença seja suficientemente prevalente na população estudada. A doença, que se pretende detectar, deve ser responsável por morbidade e/ou mortalidade significativa e, uma vez detectada, devem existir possibilidades de diagnóstico e de “manuseamento” subseqüentes. O teste deve ainda

Discussão

114

ser aceito pela população, ser reprodutível e válido (deve conseguir medir o que se pretende medir) e apresentar uma relação custo/benefício razoável. Deste modo, faz parte da natureza essencial de um teste de rastreio um compromisso entre a sensibilidade do teste e o seu valor preditivo positivo, de forma a selecionar um padrão para que o resultado do rastreio possa ser considerado positivo. A TN é um exemplo de um teste de rastreio eficaz, já que é simples, pouco dispendioso, reprodutível, seguro, sensível e tem boa aceitabilidade por parte das pacientes e dos clínicos. Além disso, a medida de TN detecta uma entidade prevalente na população que, depois da suspeição, é passível de ser diagnosticada (Matias, 2000). Entretanto a taxa de falso-positivos é de 5%, o que significa ser desnecessário, em população de 20.000 gestantes, o procedimento invasor em 1000, o que ocasionaria abortamento em cerca de 10 (1%), sem contar o ônus econômico e emocional. A taxa de falso-positivo de 5% é considerada aceitável quando se usa a fórmula 1-VPP; tal não acontece na maioria dos estudos com menor expressão, que utilizam para o cálculo de probabilidade de falsopositivo a fórmula 1- E. Em 1997 surge o primeiro manuscrito referente à possibilidade de a dopplerfluxometria do DV rastrear anomalias cromossômicas (Montenegro et al, 1997a). Os autores estudaram o DV (velocimetria) e a medida da TN em 65 fetos entre 10 e 13 semanas, com TN superior a 3 mm em 17 casos. Relativos ao DV, todos os 5 casos de cromossomopatias evidenciaram alterações na velocimetria-Doppler. O único parâmetro velocimétrico alterado encontrado foi a velocidade do fluxo durante a contração atrial, quando abaixo de 2cm/s (p<0.001). Concluiu-se que tanto o aumento da TN quanto a alteração velocimétrica no DV ocorrem por disfunção do coração, e a manifestação vascular refletida pelo Doppler concorre para diminuir a taxa de falsopositivo, condizente com a TN no rastreio de anomalias cromossômicas. Provenientes do mesmo grupo (Universidade do Porto), Matias et al (1998a), acentuam os distúrbios no retorno venoso em 3 fetos que exibiram aumento da TN e anomalias cromossômicas reveladas no estudo citogenético.

Os resultados, ora apresentados, no tocante aos parâmetros que conferem a eficácia dos métodos de rastreio, o IPV e outros índices dependentes da velocidade “A” mostraram o apuro na detecção das cromossomopatias (a taxa de detecção variou entre 81,2 e 91,9%); entretanto, à semelhança do que dizem Matias et al (1998b), em regressão logística multivariada, a velocidade na contração atrial foi o única variável que contribuiu de forma independente no discrime de fetos com cariótipo anormal em

Discussão

115

relação aos normais, Assim, a dopplervelocimetria do DV, notadamente a velocidade durante a contração atrial, aferida por uma simples análise qualitativa da “onda” (DV zero/reverso), foi capaz de detectar 89,2% das anomalias cromossômicas, com “E” de 98,6%, VPP de 80,5%, VPN de 99,3% e PFP de 19,5%, com base na fórmula 1-VPP, e de 1,4% (TFP), quando usada a fórmula 1-E. A RP+ foi de 63,4 e a RP- de 0,1.

Na experiência relatada na presente pesquisa, o distúrbio mencionado (DV zero/reverso) ocorreu em 8 casos dos 569 fetos livres de cromossomos anormais.

Ressalta-se que em 2 desses 8 casos a TN estava aumentada, e em 1 desses 2 fetos foi detectado um defeito cardíaco de grande porte entre 14 e 16 semanas: a hipoplasia das câmaras esquerdas. Acentua-se a hipótese de a alteração velocimétrica refletir disfunção cardíaca, ainda que transitória, haja vista o exemplo único de síndrome de Down, descrito por Matias et al (1998b), em que a medida da TN e a velocidade do fluxo no DV se normalizaram na 15ª semana de gestação. Vigente a trissomia do 18, na nossa experiência, sinalou-se a normalidade velocimétrica observada no DV, duas semanas depois de consignado o padrão reverso durante a contração atrial. É presumível que, a falta de harmonia no desenvolvimento morfológico seja decorrente dos erros inatos, a exemplo do retardo no amadurecimento funcional do miocárdio, em especial quanto ao surgimento de unidades contráteis (sarcômeros). De acordo com o determinismo cromossômico, supõe-se que a insuficiência cardíaca precoce, combinada ao aumento da TN, promova perturbação temporária do retorno sangüíneo ao coração. Caso semelhante foi publicado por Huisman e Bilardo (1997), e é condizente com a trissomia do 18 combinada ao fluxo reverso no DV e aumento da TN com 13 semanas em gravidez gemelar, na qual o outro gêmeo não evidenciava nenhuma alteração. Na 20ª semana, tanto a velocidade no duto quanto a TN voltaram à normalidade. Tais situações sinalizam a hipótese de que a alteração fluxométrica no DV, eventualmente, possa ser transitória. Nesse particular, vale referir caso único de trissomia do 21 com fluxo (onda”A”) normal e TN aumentada (3 mm). O estudo fluxométrico foi realizado com 14 semanas, no dia da biopsia de vilo corial, 2 semanas após a medida da TN. Ainda que diante da possibilidade de normalização do fluxo, optamos por incluir este caso, em prol da credibilidade do estudo.

O interesse no rastreio de cromossomopatias mais prevalentes em fases mais precoces da gravidez, com o intuito de minimizar o trauma físico e emocional para os pais, deslocou-se do segundo para o primeiro trimestre. De todos aqueles marcadores bioquímicos investigados, apenas o $-HCG (Spencer et al, 1992; Spencer, 1994) e a

Discussão

116

PAPP-A, pregnancy-associated plasma protein A (Brizot et al, 1994; Wald et al, 1996; Ochshorn et al, 2001) demostrou

algum atrativo clinico. Estudos retrospectivos

estimaram que a combinação da idade materna com a $-HCG e a PAPP-A séricos, no primeiro trimestre da gravidez, proporciona uma taxa de detecção de cromossomopatias de cerca de 60-65%, para uma taxa de falso-positivos de 5% (Wald et al, 1996). Em outro estudo retrospectivo, de 210 casos de trissomia 21 e de 946 fetos, usados como grupo-controle, procedeu-se à avaliação dos níveis de $-HCG e PAPP-A entre 10 e 14 semanas de modo a definir o impacto do rastreio bioquímico combinado com o valor da TN, obtidos na mesma consulta médica (Spencer et al, 1999). Assim, para uma taxa de falso-positivos de 5%, a taxa de detecção da trissomia 21 foi de 89%, enquanto que para uma taxa fixa de 1 % de falso-positivos, a sensibilidade foi de 70 %. Vale, neste espaço, comentar o acontecimento inédito de 2 casos na nossa prática: o primeiro referente à TN normal; e o segundo, à TN aumentada, conquanto ambos com fluxo inverso no DV, na idade gestacional precoce de 9 semanas. Decorrida a 12ª semana, no primeiro caso, a translucência media 2,3mm (limítrofe) de par com o fluxo ainda modificado. No segundo caso, a TN e o fluxo no DV permaneciam alterados. O estudo citogenético concluiu tratar-se de trissomias do cromossomo 21. Não menos fundamental, o evento implanta-se no terreno espesso das formulações, imanentes ao aumento da TN, e incita à especulação a propósito de o Doppler no DV indiciar a síndrome de Down, em tempo sensível e anterior (mais precoce, 9 semanas) em que se aplica a medida da TN (entre 11 e 14 semanas).

Há propensão inegável de prenunciar-se na intimidade de um efêmero conduto venoso a ineficiência cardíaca precoce confirmada pelo diagnóstico de hipoplasia do coração esquerdo fetal, caso em que medida ampliada correspondente a TN (6,2mm) não divergiu da velocidade negativa na contração atrial (DV), ainda que seja normal o estudo citogenético.

Borrell et al (1998b) avaliaram a velocimetria no DV em 534 fetos entre a 10ª e a 18ª semanas de gestação. Entre os parâmetros estudados, o aumento do IPV teve maior importância na detecção da síndrome de Down. Proporção substancial de fetos portadores de trissomia do 21, 73% (8/11), apresentou aumento do IPV. A detecção, na experiência sobre a qual ora se discorre, no que concerne à trissomia do 21 - 91,3% (21/23), assemelhou-se à de Matias et al (1998b), 89,4% (34/38). Referente ao IPV, a diferença se acentua, índice de 87%. A crítica que se faz ao trabalho de Borrell et al (1998b) decorre do estudo ter sido realizado em idade fetal mais avançada, ou seja,

Discussão

117

entre 10 e 18 semanas. Na identificação do DV, Borrell et al (1998b), não lograram o refinamento técnico necessário ao estado da arte no primeiro trimestre. Delinear o DV em 82 % dos fetos entre 10 e 18 semanas não ombreia com os índices superlativos de Matias et al (1998b) e da pesquisa ora relatada, respectivamente, 100% e 99,8%. No nosso estudo, em apenas um feto com provável agenesia não foi possível identificar o DV; não se verificou restrição do crescimento, hidropsia ou qualquer outra máformação. A parturição transcorreu como de hábito; sucedeu-se a higidez, as imagens sonográficas e o perfil bioquímico hepático condizentes com a natureza, que antes se pressagiava (Ávila et al, 2001). Portando, o presente estudo permite-nos discordar de Kiserud et al (2000) que sugerem prevalência de 1/203 da agenesia do DV. Na nossa casuística, em 693 casos avaliados consecutivamente (pelo mesmo examinador), apenas em 1 não foi possível documentar sua presença, sendo, então, a prevalência de 1/693.

Faz-se necessário estudo multicêntrico para definir a verdadeira prevalência da ausência do DV. A maior parte dos relatos de agenesia do DV transcorre com hidropisia fetal, asfixia e óbito (Jörgensen, Andolf, 1994; Sivén et al, 1995; Hoppen et al, 2000). Além da agenesia do DV, na maioria das vezes coexistem malformações outras, em destaque no coração e na vascularidade pré-cardíaca. Merece detida atenção o relato de Gembruch et al (1998), a propósito de dois fetos humanos com agenesia do DV. A exemplo do nosso caso, em ambos relatos de Gembruch et al (1998), o fluxo que advém da VU percorre as veias aferentes nos segmentos dos lobos esquerdo e direito do fígado.

Na primeira descrição (ultra-sonografia com 36 semanas), a veia hepática esquerda encontra-se dilatada e exibe onda de fluxo bifásica, com índices de velocidade máxima elevados, especialmente durante a diástole; as veias direita e média, contudo, conservam-se trifásicas, com componente reverso durante a contração atrial; sugestivo é o achado de padrão hemodinâmico diferenciado nos segmentos esquerdo e direito. No segundo caso (ultra-sonografia com 20 semanas), a imagem trifásica da forma da onda de velocidade foi contemplada nas veias hepáticas esquerda, direita e média. O remate das gestações deu-se sem intercorrências, com conceptos hígidos.

A conclusão sobre a viabilidade humana, reiterada nas investigações em laboratório, assume a tese que atribui ao DV função secundária no início e nas seqüências derradeiras da prenhez. Entretanto, no terceiro trimestre (26-36 semanas), em fetos com nítida restrição do crescimento, a pulsação na VU foi o episódio incidente, alheio à integridade do fluxo no DV (Ozcan et al, 1998). O encontro de pulsações na VU, em ausência de DV zero/reverso, sugere a interferência dos sinusóides hepáticos,

Discussão

118

como os canais adequados ao fluxo que retroage, decorrente do aumento da pressão na aurícula direita. Em tais aspectos, a trama vascular hepática destina-se, como percurso alternativo, ao provimento cardíaco (agenesia do DV) ou é sensível às redistribuições consecutivas

ao

enchimento

ventricular

direito

prejudicado

(sofrimento

fetal/insuficiência cardíaca direita). Ressalta-se o ingresso preferencial pela via de maior ímpeto, o DV (Ávila et al, 2001). Diferencia-se, assim, a homeostase segundo a profusão ou a intenção da orientação sangüínea à câmara esquerda: o enfoque no que tange ao DV, como trajeto adjuvante, em um dado momento de agravo ao ambiente fetal, implica os desvios do fluxo, em razão do encadeamento dos estímulos hemodinâmicos que, por intermédio de variantes bioquímicas e biofísicas, com intermitências agudas ou crônicas, asseguram o suprimento temporário às funções vitais. Desse modo, talvez lícito seja especular, em conseqüência de dimanar-se o sangue através do DV, a dualidade quase simultânea do acréscimo da distribuição sangüínea ao coração esquerdo e ao cérebro, constituir-se o primeiro tempo hemodinâmico, interregno por vezes fugaz, de infusão mais acelerada (Ávila et al, 2001). Diante da suposição de agenesia do DV e das proposições precitadas, incluindo o recente estudo de Kiserud et al (2000), é lícito supor que o DV, apesar de importante na hemodinâmica fetal, não é um vaso imprescindível, vital, como afirmam Bilardo et al (2001). Muito provavelmente, trata-se de vaso coadjuvante da vida intra-uterina, contudo essencial, se necessário à distribuição de fluxo e se os sinusóides hepáticos não conseguem suprir a ausência. O argumento sustenta-se, talvez, em razão do estudo em animais (ovelhas), quando a oclusão experimental do DV propiciou aumento da pressão do fluxo hepático e da VU, porém não teve impacto na distribuição regional (Rudolph et al, 1991). Conclui-se que a ausência do DV possa se compatibilizar com desenvolvimento normal, sem relevantes distúrbios da circulação e oxigenação do feto.

No corrente ano têm sido publicados, além das notas prévias (Murta et al, 2001a; 2001b), três manuscritos alusivos à detecção das aneuploidias (Matias, Montenegro, 2001; Bilardo et al, 2001; Antolín et al, 2001). Matias e Montenegro (2001), confirmaram os resultados de 3 anos antes (Matias et al, 1998b), acrescidos de 29 casos, agora com 515 fetos estudados consecutivamente entre 10 a 14 semanas. Das 69 anomalias cromossômicas, o fluxo anormal no DV (DV zero/reverso) foi capaz de detectar 89,9%, com incidência de falso-positivo menor do que 1%, com base na fórmula 1-E. Defeitos cardíacos e dos grandes vasos estiveram presentes em 7 dos 17 com fluxo anormal, conquanto ausentes nos 429 casos com fluxo normal. Rememora-se

Discussão

119

aqui a nossa experiência: 2 dos 29 casos com TN acima do limite superior ao IC de 90%, com cariótipo normal, exibiram fluxo reverso na contração atrial; um deles apresentava hipoplasia de coração esquerdo. A exemplo de Matias e Montenegro (2001), Bilardo et al (2001) investigaram, por intermédio do Doppler no DV, 186 fetos com elevado risco, 112 investidos da expansão relativa à TN, entre 10 e 17 semanas.

Utilizando-se 5 minutos como tempo de exposição máxima, de modo a obter onda de velocidade de fluxo, foi possível estudar o DV em 86% dos casos, à semelhança de Borrell et al (1998b) que estudaram, 82% (tempo máximo de 10 minutos). A taxa de detecção, com base no IPV ou no DV zero/reverso, foi de 65% para as anomalias cromossômicas e de 68%, quando inclusos outros resultados desfavoráveis, ao passo que a especificidade assinalou 79%. Sabe-se que existe associação entre a TN aumentada e um expressivo número de anomalias fetais, destoantes das aneuploidias (Bussamra, 2000; Michailids, Economides, 2001; Hiippala et al, 2001; Souka et al, 2001).

A

prevalência

de

determinadas

anomalias,

tais

como

anencefalia,

holoprosencefalia, microcefalia, fenda facial, gastrosquise, anomalias renais, obstrução intestinal e espinha bífida, parece não se diferenciar da incidência geral (Nicolaides et al, 1999). Não obstante, relevantes defeitos, a exemplo de alterações cardíacas, hérnia diafragmática, onfalocele, síndrome de body-stalk, displasias esqueléticas e síndromes genéticas específicas, superam a ocorrência prevista em geral. Há, portanto, razão em consentir-se a associação entre o aumento da TN e tais anomalias (Bussamra, 2000; Michailids, Economides, 2001; Hiippala et al, 2001; Souka et al, 2001). Importa esclarecer a mãe e os familiares, na contingência do aumento da TN, sendo normal o cariótipo, salvo o imponderável, sobre a condição incólume do feto. Em contrapartida, conforme apreciação firmada (Matias et al, 1998b; Murta et al, 2001a), Bilardo et al (2001), confere-se primazia ao Doppler caso a TN aumentada se associe ao DV zero/reverso, ainda que seja normal o cariótipo, conjunção que se prenuncia adverso o prognóstico fetal.

Bilardo et al (2001), na restrita experiência, não advogam a utilização da dopplerfluxometria do DV como variável independente na redução da indicação de procedimentos invasivos, em contraste com Matias et al (1998b), Borrell et al (1998b), Murta et al (2001a), Antolín et al (2001) e Matias e Montenegro (2001).

Entre os casos da nossa pesquisa, alude-se na distorção velocimétrica no DV à previsão de deficiência cardíaca precoce, no caso de hipoplasia cardíaca esquerda,

Discussão

120

devido à TN de 6,2mm, ao DV reverso durante a contração atrial, embora o estudo citogenético, ao contrário tenha concluído a normalidade. Tal exemplo é, provavelmente, expressão inicial, indireta, reflexão alusiva ao aumento de pressão ventricular durante a fase diastólica final e a contração atrial. Assim é que, ao contraírem-se os átrios, em descompasso com os ventrículos não de todo distensos, compelidos pelas demandas acrescidas da pré ou da pós-carga e da diminuição da força contrátil, proveniente da imaturidade que impele o fluxo a volver em direção ao compartimento venoso. Portanto, a experiência que se transcreve reitera a hipótese de Matias et al (1999), assim como, a de Bilardo et al, (2001) que relataram maior incidência de cardiopatia diante do quadro de TN e DV alterados e dos resultados adversos dos fetos. Nessa situação indica-se acompanhamento rigoroso da avaliação fetal. No dizer de Hyett et al, (1999) quanto maior a medida da TN, maior a prevalência de cardiopatia. Admite-se que o aumento da TN seja fator de risco, em especial, de cardiopatias. Na experiência de Simpson e Sharland (2000), 51 dos 83 fetos com cardiopatia congênita apresentaram TN aumentada e nenhum tipo específico de defeito cardíaco associado. Infere-se, portanto, que a falha cardíaca precoce se associa ao aumento da TN. Ao contrário, Schwarzler et al (1999) consideram fato cediço que as cardiopatias são identificadas em fetos que apresentaram TN normal, na investigação praticada no primeiro trimestre. Na experiência de Matias et al (1999), o fluxo anormal no DV foi observado independentemente de a malformação cardíaca localizar-se no compartimento direito ou esquerdo do coração. Quando a contração atrial ocorre de encontro ao ventrículo, com elevada pressão telediastólica, estabelece-se fluxo reverso no sistema venoso.

Antolín et al (2001) estudaram 1371 fetos entre 10 e 16 semanas. Utilizaram o IPV estimado no DV como parâmetro de discriminação entre os fetos normais e os 20 casos de anomalias cromossômicas. A opção pelo IPV deveu-se à possibilidade da sua maior reprodutibilidade, pelo fato de ser ângulo-independente. Destaca-se, nesse estudo, a detecção de 65% que aumentou para 69,2% quando analisados apenas os fetos entre 10 e 13 semanas e taxa de falso-positivo de 0,7%. Considerado o intervalo gestacional entre 14 e 16 semanas, a sensibilidade do IPV diminuiu para 28,6% na detecção das anomalias cromossômicas. A exemplo de Bilardo et al (2001), que estudaram o Doppler do DV até 17 semanas, Antolín et al (2001), talvez tenham cometido um grave erro de prolongar a investigação até 16 semanas, como também ocorreu com Borrell et al (1998b), que analisaram o DV até 18 semanas, tempo em que o coração fetal melhora

Discussão

121

seu desempenho, não só pelo aumento da elasticidade ventricular mas também pela subtração da pós-carga devido ao aumento da vascularidade placentária. Os resultados que fomentam a presente discussão são categóricos: que entre 13 e 14 semanas, ocorre aumento da velocidade da onda “A”. Por conseguinte, esse enviesamento da época em que se realizaram as pesquisas de Borrell et al (1998b), Antolín et al (2001) e Bilardo et al (2001) pode traduzir-se na não-confiabilidade dos resultados.

A disfunção cardíaca, eventualmente transitória, que se dá a conhecer pelas diferentes gradações na velocidade do retorno venoso ao coração (Montenegro et al, 1997a), implanta-se no terreno espesso das formulações como substrato fisiopatológico do aumento da TN (Ávila et al, 2001). Na descrição contida no capítulo anterior (resultados), faz-se menção à singularidade de a trissomia do 18 conjuminar a restituição da normalidade do fluxo, duas semanas depois de comprovada a inversão da onda “A”. Relatos precursores (Matias et al, 1998b) incluem a síndrome de Down e dão conta do aumento da TN de par com o fluxo reverso na 13ª semana, embora revertidos na 15ª. Huisman e Bilardo (1997) descrevem, em associação com a trissomia do 18, o restabelecimento da onda contrátil e a restrição da TN, decorrido o intervalo entre a 13ª e a 20ª semana. Alega-se, com efeito, que, mesmo não havendo defeito estrutural cardíaco, as aneuploidias são susceptíveis de retardo no amadurecimento funcional do miocárdio, em especial quanto ao surgimento de unidades contráteis (Wilson, 1988).

Na opinião de Antolín et al (2001), a medida da TN e a fluxometria no DV suprimem a indicação de procedimento invasor a menos de 1%. Complementam tal proposição os resultados pertinentes a essa investigação, assim como os de Matias e Montenegro (2001).

Os estudos europeus incitam à averiguação a respeito da TN, pari passu da impertinência estatística que faz oscilar a taxa de detecção entre 31% a 90%, ademais da incidência de 0,4% a 10% de resultados falso-positivos (Nicolaides et al, 1992; Salvoldelli et al, 1993; Nicolaides et al, 1994b; Comas et al, 1995; Brambati et al, 1995; Szabo et al, 1995; Snijders et al, 1996; Taipale et al, 1997; Snijders et al 1998). Após excluído o estudo que teve sensibilidade de 31% (Brambati et al, 1995) e os 2 com taxa de falso-positivo de 0,4 e 0,7% (Savoldelli et al, 1993; Taipale et al, 1997, respectivamente), a sensibilidade variou de 50 a 80% e a taxa de falso-positivo de 5 a 10%. Dessa forma, segundo Vintzeleos et al (2000) têm-se 2 cenários na estratégia britânica de rastreamento das anomalias cromossômicas, com base na medida da TN e

Discussão

122

na idade materna: o melhor cenário (sensibilidade de 80%, taxa de falso-positivo de 5%) e o pior cenário (sensibilidade de 50%, taxa de falso-positivo de 10%). Para os Estados Unidos, sob o prisma de custo-benefício, não parece lógica a introdução da estratégia britânica na rastreamento das aneuploidias. A concepção vigente nos Estados Unidos confere proeminência aos dados bioquímicos do segundo trimestre, quando se discute o emprego da amniocentese uma vez diante do fator idade, igual ou superior a 35 anos (American College of Medical Genetics, 1996). A decisão a propósito de congeminar ou ainda, com exclusividade, inserir a TN em detrimento das análises laboratoriais no âmbito da comunidade científica americana, dependerá da possibilidade de o trial, sob a orientação do National Institut of Health (NIH), demonstrar o inequívoco préstimo da imagem (TN), vulnerável no “velho mundo” aos irredutíveis desígnios das novas fórmulas estatísticas, como sempre acolhidas no domínio americano, à deriva nas vagas da conveniência de relações incomensuráveis, em demasia pautadas pelo exíguo destino que pouco se lhe dá aos custos humanos. Como de hábito, no que diz respeito à dopplerfluxometria, a Europa e, agora, o Brasil inauguram nova perspectiva, adiante dos americanos, no tocante à aplicação do Doppler do DV na detecção de aneuploidias.

Nesse contexto, supõe-se a demora na prática clínica do Doppler do DV, como método secundário, nos Estados Unidos.

Da mesma forma que ocorreu com a medida da TN no rastreamento das aneuploidias (Roberts et al, 1995; Bewley et al, 1995; Kornman et al, 1996), vozes dissonantes

começam

a

questionar

o

valor

clínico

e

epidemiológico

da

dopplerfluxometria do DV, enquanto método de rastreio de cromossomopatias (Hecher, 2001; Bilardo et al, 2001). Hecher (2001) emite opinião sem o lastro da experiência; Bilardo et al (2001), inclusive Hecher como último colaborador, publicam estudo limitado por enviesamentos múltiplos, a começar pelo pequeno número de casos, pela seleção do alto risco e pela averiguação até 17 semanas, quando atribuem ao DV dificuldades técnicas e 65% de detecção para as cromossomopatias.

Atribui-se no valor mediano da idade materna de 27 anos, uma prevalência da trissomia 21, com 12 semanas de gestação, de aproximadamente 1 em 400 (Snijders et al, 1995). Considerada uma amostra populacional representativa de 20.000 grávidas, e utilizada no rastreio da trissomia 21, a combinação idade materna, com bioquímica materna e com TN fetal, 1.000 gravidezes serão classificadas como de alto risco (a prevalência da TN aumentada na população geral é de 5%), e nesse grupo incluem-se 45 (90%) dos 50 casos estimados de trissomia 21. Uma das opções para o grupo

Discussão

123

constituido de 1.000 grávidas, consideradas de alto risco para cromossomopatias, é a propensão ao teste invasivo, que possa vir a detectar os 45 dos 50 casos de trissomia 21; no entanto, a conduta incorre em risco, ou seja, em perda de 10 gravidezes pela complicação inerente ao próprio procedimento invasor.

Com o empenho de cristalizar a experiência que se relata, na oportunidade da utilização em paralelo (medida da TN e dopplerfluxometria do DV), a taxa de detecção da trissomia 21 aumentaria de 91,3% para 99,2%, sem ao menos diminuir a probabilidade de resultados falso-positivos mas, ao contrário, aumentar. Portanto, como não se testou o Doppler do DV em populações exclusivas, de baixo risco, os resultados não permitem propor o teste múltiplo em paralelo, e, sim, em série, sendo o Doppler do DV o procedimento de nível 2. Dessa forma, a opção alternativa seria realizar a avaliação no DV entre 11 e 14 semanas de gestação, em 1.000 de 20.000 gravidezes (apenas nos casos de elevado risco, TN aumentada) e reservar o procedimento invasor apenas para os fetos que apresentem DV zero/reverso – análise qualitativa. De acordo com Matias et al (1998b), tal medida poderá vir a reduzir a necessidade de procedimentos invasores de 5% para menos de 0,5 % da população total inicial rastreada (20.000), a serem efetuados em cerca de 3 %, ou seja, em 29 das 995 gravidezes de alto risco, todavia em fetos cromossomicamente normais, e em 90% ou seja, 41 das 45 gravidezes, com fetos investidos da trissomia 21. Assim, ocorreria pequena perda da sensibilidade em cerca de 10%, isto é, um pequeno decréscimo dos estimados 90% para 80% na detecção de trissomia 21 e um acentuado decréscimo de procedimentos invasores de 5% para menos que 0,5% (Matias et al, 1998b). Num estudo de proporção numérica pouco superior, em 2001, Matias e Montenegro atribuem diminuição na taxa de detecção de 9% (de 90 para 81%). Sob a ótica do nosso estudo que se pretende mais confiável, visto que considera a probabilidade de falso-positivo (PFP) como o resultado obtido por intermédio da fórmula 1-VPP, estima-se a importância do Doppler no DV a fim de revelar a síndrome de Down mediante testes múltiplos. No teste em série, observa-se que a taxa de detecção diminuiria de 91,3% para 83,4%, e a PFP seria de apenas 2,1% (para detecção da trissomia do 21), ou seja, o procedimento invasor desnecessário em cerca de apenas 21 gestantes na população inicial de 20.000; esse cálculo levou em conta a prevalência da síndrome de Down no estudo em apreço (1/26). Dessa forma, na população referida, subtraem-se mais de 900 procedimentos invasores, inúteis.

Discussão

124

A baixa incidência de resultado falso-positivo, precitada e reiterada por Matias et al (1998b), Matias e Montenegro (2001) e Antolín et al (2001), foi obtida por intermédio da fórmula 1-E, quando deveria ser utilizada 1-VPP. Essa diferença é importante porque, no primeiro caso, pode haver erros de interpretação, visto que o cálculo não leva em consideração a prevalência da população estudada. No relato que se ultima, considerando todas as anomalias cromossômicas, a PFP cresceu de 1,4 (1- E) para 19,5 quando adotada a fórmula 1-VPP. Considerando apenas a trissomia do 21, a PFP cresceu de 1,4 para 27,6%. Salienta-se que a PFP (1 – VPP) foi de apenas 2,1% quando utilizado o teste múltiplo, a junção da TN ao DV, em série. Acredita-se possuir a PFP (1-VPP) valor de maior utilidade na prática clínica durante o aconselhamento do risco para a síndrome de Down, devido à sua dependência da prevalência. Esse dado é muito interessante, o que confirma a hipótese de outros autores quanto ao fato de a dopplerfluxometria

do

DV

melhor

selecionar

as

pacientes,

candidatas

aos

procedimentos invasivos (Matias et al, 1998b; Matias, Montenegro, 2001; Antolín et al, 2001).

Não existem estudos em populações de baixo risco que nos autorizam realizar procedimentos invasores com base, apenas, na dopplerfluxometria do DV. Entretanto, Campbell et al (2001) referem o moisacismo da trissomia 8 em gestante de 35 anos, cujo feto apresentava TN de 0,8 mm e DV reverso. O risco corrigido para anomalias cromossômicas, com base no programa da FMF foi de 1:1395, portando, categorizado como baixo risco. Doze dias após o primeiro exame, persistia o DV reverso e o IPV de 2,45. A ecocardiografia concluiu pela normalidade. Decidiu-se realizar estudo citogenético e, uma vez evidente o resultado (trissomia 8), optou-se pela interrupção da gestação. O estudo anatomopatológico comprovou, tão somente, o defeito do forame oval (septo secundum), alteração estrutural incapaz de causar esse distúrbio hemodinâmico. Na experiência que se enuncia, 3 dos 37 fetos com aneuploidias exibiram TN normal e DV reverso. Em um desses casos (trissomia 21), gestante de 40 anos e TN de 2,3 mm, o risco praticamente permaneceu o mesmo, de 1:56 para 1:55. Os outros dois casos diziam respeito a gestante de 22 anos, TN de 1,6 mm, risco corrigido de 1:5176 e gestante de 29 anos, TN de 2,5 e risco calculado de 1:298; os cariótipos foram compatíveis com trissomia 18 e 22, respectivamente. Portanto, a exemplo de Campbell et al (2001), indicou-se procedimento invasor ao se tratar de trissomia do 18, apenas com base na dopplerfluxometria do DV. A segunda gestante, embora consciente e concordando com o estudo do Doppler do DV na identificação de anomalias

Discussão

125

cromossômicas, não aceitou a proposta da realização de estudo citogenético. Deu-se o óbito fetal na 18ª semana, sendo então realizado o cariótipo que concluiu pela trissomia do 22. O estudo anatomopatólogico não evidenciou defeitos cardíacos. Vale lembrar que a disfunção cardíaca pode ser decorrente de infarto do miocárdio, displasias de válvulas e outras alterações nem sempre diagnosticadas no exame anatomopatológico sistemático. Matias e Montenegro (2001) observaram TN menor que o percentil 95 e DV reverso em 4 dos 69 casos de cromossomopatias, provavelmente em gestantes com idade avançada, pois esse estudo foi composto de gestações de alto risco. Faz-se necessária uma investigação em populações de baixo risco para definir a real prevalência de DV zero/reverso em gravidezes normais.

Ao considerar-se o mecanismo fisiopatológico da alteração fluxométrica no DV (disfunção cardíaca), à semelhança da medida da TN, a taxa de detecção do Doppler no DV, nas trissomias do 18, do 13 e na síndrome de Turner, deve ser, no mínimo, igual à encontrada na trissomia do 21 (Nicolaides et al, 1999). Entretanto, nas deleções cromossômicas, nas trissomias parciais, nas translocações não balanceadas, nas triploidias e aneuploidias dos cromossomos sexuais, há que se esperar menor taxa de detecção. Na nossa amostra houve, incidência única de triplo “X” e de Klinefelter, que exibiram TN e DV normais.

A medida da TN, considerada excelente meio de rastreamento da síndrome de Down pelo grupo do King’s College (Snijders et al, 1998; Nicolaides et al, 1999), vem sendo adotada como rotina em diversos centros. Os bons resultados no primeiro trimestre, no que tange ao Doppler no DV, ainda carecem de incursão mais substancial.

A reflexão e a experiência contidas neste texto, ainda que preliminares, permitem supor que a alteração da forma da onda de velocidade do fluxo no DV, no primeiro trimestre da gestação, sirva como estimulo à investigação seqüencial dos defeitos cromossômicos, notadamente da trissomia do 21.

Os resultados em discussão demonstraram a possibilidade de avaliar o fluxo no DV entre 10 e 14 semanas de gestação, quer por via transabdominal quer por via transvaginal com boa reprodutibilidade. Conquanto realizados por ultra-sonográfistas experientes, em centros de Medicina Fetal, é pouco provável que a avaliação do fluxo no DV assuma a condição principal, qual seja, a avaliação exeqüível como rotina no exame ultra-sonográfico de primeiro trimestre. No entanto, os resultados dessa investigação sugerem que a estimativa do fluxo no DV poderá tornar-se método útil, como exame secundário, de modo a reduzir os dados falso-positivos no rastreio de

Discussão

126

cromossomopatias, em seguida à combinação idade materna com TN, que propicia a diminuição do número de procedimentos invasores de cunho diagnóstico.

A nossa observação de DV zero/reverso, no grupo de fetos com cariótipo anormal entre 10 e 14 semanas de gestação, pode ser atribuída à insuficiência cardíaca de instalação precoce, na maior parte dos casos devido a um defeito cardíaco subjacente (Montenegro et al 1997a). Esta manifestação hemodinâmica não é de estranhar, já que no primeiro trimestre os ventrículos são ainda menos distensíveis, têm menor diâmetro e são mais imaturos; o miocárdio fetal tem miócitos menos organizados e um menor número de sarcômeros por unidade de massa. Por isso mesmo, o miocárdio desenvolve uma menor tensão ativa e maior tensão passiva, quando comparado com o miocárdio adulto, isto é, desenvolve-se uma pressão maior para qualquer volume. Essa menor distensibilidade está ainda amplamente demostrada pela maior predominância do enchimento ventricular dependente da contração atrial (onda “A”), em relação à fase de enchimento ventricular passiva habitualmente representada pela onda “E”, no fluxo transtricúspido e transmitral.

Antes de finalizar-se esse capítulo, cabe referir outros aspectos vasculares, assim como determinadas propriedades da FCF no rastreamento de anomalias cromossômicas. Na exploração da VCI, o plano sagital paramediano esquerdo é, igualmente, aplicável ao fluxo na aorta descendente (figura 55). No relato preste a se consumar, vale dizer, na primeira pessoa que, nem sempre é fácil avaliar a VCI no infundíbulo subdiafragmático, além da onda de velocidade de fluxo não ser prestante à análise qualitativa, um inconveniente se equiparado ao DV.

Discussão

127

Figura 55. Imagem ultra-sonográfica à luz do power Doppler e pulsátil, via vaginal, evidenciando a forma da onda da veia cava inferior na sua porção subdiafragmática, feto com 12 semanas.

No tocante à VU, seu estudo deve ser preferido na porção intra-abdominal (figura 56a e b), evitando a transmissão da onda pulsátil que se dá pela relação contínua com a artéria umbilical na cordão (figura 57). O padrão pulsátil é normal no primeiro trimestre (Rizzo et al, 1992), apesar de os autores terem referido à análise no cordão, aplica-se essa afirmação ao estudo intra-abdominal. Não raro, observa-se fluxo contínuo com 12 ou 13 semanas e mais comumente com 14 semanas. Em análise apenas qualitativa do fluxo da VU no cordão, Brown et al (1999) referem maior prevalência de pulsação entre as anomalias cromossômicas, notadamente nas trissomias do 13 e 18 (88,9%). Em relação à síndrome de Down, a pulsação ocorreu em 33,3% dos casos (6/18) e em cerca de 25% dos 302 fetos com cromossomos normais. Em análise quantitativa do IPV do componente intra-abdominal no que tange a VU, Murta et al (2001a) não encontraram diferença estatística significativa entre as aneuploidias (IPV=0,55) do grupo de fetos normais (IPV=0,21). É razoável supor que a pulsação na VU detenha relevância na detecção das aneuploidias no segundo trimestre da gestação (Heyl et al, 1998). Em fetos normais, no segundo e terceiro trimestres, a pulsação no fluxo venoso umbilical é somente observada durante a respiração fetal ao contrário de

Discussão

128

fetos com restrição no crescimento ou com hidropsia fetal não imune, quando se trata de irregularidade, ou seja, sinal tardio e ominoso de comprometimento fetal (Reed et al, 1990; Gudmundsson et al, 1991).

Figura 56. a) Onda de velocidade do fluxo na veia umbilical na porção intra-abdominal de um feto com 11 semanas (padrão pulsátil, IPV = 0,13); b) evidencia-se fluxo contínuo na veia umbilical em feto com 13 semanas.

Figura 57. Ondas de velocidades dos fluxos da artéria e da veia no cordão umbilical em feto com 13 semanas. Discute-se a possibilidade de a pulsação da veia ser conseqüência da transmissão por continuidade da pulsação normal da artéria.

Discussão

129

Murta et al (2000a) mencionam o ineditismo do fluxo reverso na VU no primeiro trimestre ao tratar-se de trissomia do cromossomo 9, achado eventual que traduz estágio avançado de insuficiência cardíaca.

Concernente à artéria umbilical, é nítida a diminuição do IP no final do primeiro trimestre, por provável conseqüência do aumento no número de vasos (e seus volumes relativos) dentro das vilosidades coriônicas e a expansão da circulação intervilosa (Jauniaux et al, 1995). Na maioria das vezes o surgimento do fluxo diastólico final na artéria umbilical ocorre entre 12 e 14 semanas (figuras 58a e b).

Figura 58 a) Onda de fluxo da artéria umbilical com 11 semanas, evidenciando diástole zero (IP=2,0); b) feto com 13 semanas, fluxo diastólico final presente (IP=1,70).

Contradições existem quanto a possível associação de trissomia do 21, entre 10 e 14 semanas de gestação, e o aumento do IP da artéria umbilical. Martinez et al (1997), adotando o IP acima do percentil 95 como ponto de corte, mostraram que a associação do IP da artéria umbilical com a medida da TN acrescia, consideravelmente, a sensibilidade no rastreio de trissomias, quando apenas praticada a estimativa da TN, de 57,8 % para 84,2 %. Ao contrário, Murta et al (2001a), a exemplo de Jauniaux et al (1996) e Brown et al (1998), concluíram que o IP da artéria umbilical não contribuiu com a medida da TN no rastreamento das cromossomopatias.

Ao examinar-se a artéria umbilical, há que considerar-se o fluxo reverso no primeiro trimestre sugestivo de anomalia cromossômica e/ou cardiopatia. De acordo com a revisão dos artigos em língua inglesa, indexados no MEDLINE até junho de

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2001, existem apenas 8 casos descritos: no primeiro, não foi realizado estudo citogenético (Ariyuki et al, 1993); nos demais foram encontradas quatro anomalias cromossômicas (Montenegro et al, 1995; Martinez et al, 1996; Comas et al, 1997), e em um deles a existência de cardiopatia (Borrell et al, 1998a). Em junho de 2000, enunciouse o sexto e o sétimo caso (Murta et al, 2000d); uma triploidia e uma trissomia do cromossomo 9. Neste último, a comunicação interventricular, visível ao exame ecográfico transvaginal com 12 semanas, comprovou-se pela necropsia. Subsiste a dúvida, sobre se a inversão de fluxo na artéria umbilical deve-se aos defeitos placentários ou cardíacos.

Atinentes à FCF, alguns estudos demonstraram que a trissomia do 13 e a síndrome de Turner estão associadas com taquicardia, enquanto a trissomia do 18 e a triploidia apresentam tendência para bradicardia; evidencia-se, na síndrome de Down, discreto aumento da FCF (Van Lith et al, 1992; Hyett et al, 1996b; Martinez et al, 1998). Esses autores especularam a possibilidade de a FCF (taquicardia) ser importante na detecção da síndrome de Down. Recentemente, Liao et al (2000), em casuística mais abrangente, referem que esse marcador não melhora o poder de rastreamento da medida TN. Em modelo matemático, o emprego da FCF acrescentaria somente 2% à taxa de detecção, portanto a FMF não tem planos de incluí-la no cálculo de risco para trissomia do 21. De forma similar, nossos resultados não conferem à FCF validade na discriminação da trissomia do 21 entre os fetos normais, não obstante, a taqui ou bradicardia sirva de informação adicional ao aconselhamento genético pré-natal.

Do exposto, de volta ao tema em apreço, depreende-se que basta a análise qualitativa, DV zero/reverso para categorizar o risco da anomalias cromossômicas no primeiro trimestre. Portanto, ainda que seja necessário treinamento e habilidade do operador, trata-se de método factível de aplicabilidade clínica.

Para que haja justificativa na procura dessas alterações fetais, faz-se necessário um estudo “multicêntrico”, bem como um amplo protocolo de rastreamento. Na experiência que ora se discute, como na de Matias et al (1999), todos os fetos com defeitos cardíacos, independentemente do valor da TN apresentaram fluxo no DV anormal. Considera-se que a velocimetria do DV talvez possa combinar-se com a mensuração da TN, notadamente com a propensão de diminuir a taxa de resultados falso-positivos respectiva a síndrome de Down. Intuito inegável, o esmero na seleção dos casos a serem submetidos aos procedimentos invasores e a ecocardiografia. Aliás, o rastreamento das aneuploidias, em especial, a trissomia do 21, no primeiro trimestre da

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gravidez, poderá atenuar o fardo emocional e, no proveito do casal, possibilitar a realização de aconselhamento precoce e mais condizente com a idealização de uma qualidade de vida que se exterioriza no período neonatal e, dele, mais além.

5.3 Perspectiva A perspectiva da aplicação clínica da dopplerfluxometria do DV, na detecção da síndrome de Down, está na hipótese de que a realização do Doppler do DV associado à medida da TN possa subtrair a exigência do estudo citogenético em certos casos. Os resultados aqui referidos, correspondentes a 606 fetos, mostram que, por intermédio do DV zero/reverso, se identificaram 91,3% das trissomias do 21, com especificidade de 96,1%, valor preditivo positivo de 72,4 % e valor preditivo negativo de 99,6 %. A baixa incidência de falso-positivo de 1,4 % (oito fetos), bem como as porcentagens que denotam a eficácia conferem supremacia relativa ao procedimento germinante. Ressaltase que todo método de rastreamento tem resultado falso-positivo e falso-negativo; caso único de trissomia do 21 em nossa casuística cursou com TN de 3mm e DV com fluxo anterógrado. Outro critério avaliado no desempenho do Doppler do DV e da medida da TN no rastreamento da síndrome de Down foi a razão de probabilidades (RP), de 64,9 e 17,9, respectivamente. No estudo em apreço, a RP indicou ser o Doppler do DV (DV zero/reverso) cerca de 65 vezes mais presumível de ser positivo nos casos de síndrome de Down em relação aos fetos normais. Não obstante o Doppler do DV esteja no limiar das conferências, não vale a pena comparar métodos, mas sugerir que a associação de ambos, quanto usados em série, denote tendência de diminuição da probabilidade de resultado falso-positivo e de proficiência do valor preditivo positivo.

Como se sabe, a gravidez incorre no risco, maioria das vezes imponderável, de infringir-se pela fortuita combinação gênica sujeita ao defeito cromossômico. A fim de calcular o risco individual, é necessário considerar o risco basal (background), dependente da idade materna, da idade gestacional e da história prévia de anomalias cromossômicas, e multiplicá-lo por uma série de fatores que são vinculados ao resultado do teste de rastreamento realizado. Toda vez que um teste de rastreio é realizado, o risco basal é multiplicado pelo fator de correção do teste e um novo risco é obtido e, assim, torna-se o risco basal para o novo teste (Snijders, Nicolaides, 1996). O cálculo do novo risco para síndrome de Down será obtido com base no fator multiplicador (razão de probabilidade) do presente estudo (RP+ = 65 e RP- = 0,1). Em face de as razões de

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probabilidades permanecerem inalteradas, depreende-se a condição imutável do fator multiplicador. Salienta-se, nesse novo cálculo de risco para trissomia 21, a simplicidade da avaliação qualitativa (DV zero/reverso) da dopplerfluxometria do DV. Assim, esse novo risco, combinado ao Doppler no DV deve ser calculado, multiplicando-se o risco corrigido, agora risco basal, relativo ao critério da FMF (medida do CCN, idade materna, antecedentes de filho com trissomia do 21 e medida da TN) pelo fator de correção do Doppler do DV (razão de probabilidade). Vale exemplificar: caso o risco corrigido pelo program da FMF seja de 1/300 e o Doppler no DV apresentar-se normal (velocidade positiva durante a contração atrial), o fator multiplicador encontrado será de 0,1, o que produz um novo risco corrigido de 1/3000. Ao contrário, na eventualidade de teste positivo (DV zero/reverso) o fator multiplicador será de 65, e o risco final atingiria cerca de 1/5. Tal processo é denominado de rastreamento seqüencial.

A descrição de um estudo, nesse lance derradeiro, empreendido sob a senha de resultados que conduzem ao debate das verdades que se constroem intermitentes, assim como as pesquisas elaboradas pelo grupo da Universidade do Porto (Montenegro et al, 1997a; Matias et al, 1998b; Matias et al, 1999; Matias, 2000, Matias et al, 2001), tendem as conseqüências humanas, nas amplitudes inéditas que não se refreiam na procura do novo, noção em permanente litígio com os números e a velocidade das urgências que permeiam essa emergente e promissora especialidade da medicina fetal.

A proposta de novo cálculo de risco para a trissomia 21, ainda que singela, considerado o vasto campo da especulação científica, remete a renovadas reflexões mediadas pela excelência de estudos extensivos. A percepção quanto aos fatores multiplicadores referencia-se indeclinável no engenho dos primeiros passos, conforme a proposição contida nestas linhas, que por ora permanecem.

“Escrever tem a ver com o infinito” Elia Canetti

6 CONCLUSÕES

Conclusões

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Em resposta restrita aos objetivos numerados de 1 a 5, passemos a enumerar as conclusões: 1. A avaliação fluxométrica no DV tente a ser utilizada como um método de seleção daquelas grávidas consideradas de alto risco para cromossomopatia (após o rastreio combina do do primeiro trimestre) a quem deveria ser oferecido um teste invasivo.

Tal medida poderá assim identificar cerca de 80% dos fetos acometidos pela trissomia 21 ou outro tipo de cromossomopatia. O teste de rastreio, em série, bem pouco diminuiria a taxa de detecção, de 91.3% para 83,4%, e, em muito, aumentaria o valor preditivo positivo, de 42% (com base na medida da TN), de 72,4%, e, sob o esteio do Doppler no DV para 97,9%, o que resultaria em probabilidade confiável de falso-positivo de 2,1, especificamente para a síndrome de Down. Conclui-se que o Doppler no DV é apropriado ao rastreamento das anomalias cromossômicas, no decurso de 10 a 14 semanas. De vez que, não experimentado em populações de baixo risco, a proposta é utilizá-lo de forma múltipla, em série, como método de secundário no rastreio das cromossomopatias. Subsiste, ainda, a perspectiva da sua aplicação em estágios mais precoces, em comparação à medida da TN. Considerado os aspectos funcionais de coração fetal e da placenta, jamais deva ser empregado após 14 semanas. Adicionalmente, poderá vir a ser empregado como método de rastreio de defeitos cardíacos.

2. A presente investigação, por vez primeira, defini a nova forma geométrica do DV, entre 10 e 14 semanas. Conclui-se que sua forma é cilíndrica e, seguramente, a via ductal (sinistra) conduz mais de 50% do fluxo bem oxigenado, proveniente da VU nesse estágio da gravidez. No tocante aos padrões de normalidade de fluxo, ainda que não houvesse variância dos índices, notadamente do IPV, prevaleceu o discreto aumento nas velocidades, entre 10 e 11 semanas, particularmente entre 13 e 14 semanas. Portanto, na eventual opção de se utilizar um ponto de corte para as velocidades, com o intuito de discriminar as cromossomopatias, a época ideal seria entre 11 e 13 semanas. É provável que, a elevação das velocidades normais no DV, na 14ª semana, se deva ao aumento do volume sangüíneo, à maior distensão cardíaca em virtude da maturação das unidades contráteis e à redução drástica da pós-carga, em razão da diminuição fisiológica da resistência vascular placentária.

Conclusões

135

3. Confirma-se a hipótese mais provável de ser a insuficiência cardíaca subsídio à TN aumentada em casos de defeitos cromossômicos e/ou cardíacos. Eventualmente a VCI inferior, a VU (num modelo de pré-carga aumentada) e a artéria umbilical (num modelo de pós-carga aumentada) possam corroborar essa hipótese. Em contraste, a função cardíaca com base no Doppler do DV não foi elucidativa quanto ao aumento da TN em fetos normais. Entre os vários parâmetros hemodinâmicos investigados no DV, a velocidade do fluxo durante a contração atrial (DV zero/reverso) revelou-se um dos parâmetros mais sensíveis na caracterização funcional do coração, entre 10 e 14 semanas, em modelos de elevada prevalência de insuficiência cardíaca precoce (anomalias cromossômicas).

4. Ficou definida a boa reprodutibilidade da dopplerfluxometria do DV no primeiro trimestre, tanto intra quanto interexaminador.

5. Na conclusão final, encontra-se o legado científico inédito, fruto do amadurecimento do rigor adotado, que é a perspectiva do novo cálculo de risco para a síndrome de Down, utilizando-se como risco basal (background risk) o risco corrigido do programa da Fetal Medicine Foundation, tendo-se como uma das variáveis a medida da TN, amplamente difundida e tendo-se como fator multiplicador (fator de correção) a razão de probabilidade da dopplerfluxometria do DV (análise qualitativa da velocidade durante a contração atrial).

7 ANEXOS

Anexos

Anexo 1

137

Anexos

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Anexo 2 TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO 1. Projeto: “Anomalias cromossômicas: detecção mediante o Doppler venoso e umbilical”.

2. objetivo desta pesquisa é investigar a aplicabilidade clínica e o interesse assistencial do estudo fluxométrico no DV, em situação tanto de normalidade como de anomalias cromossômicas, entre 10 e 14 semanas de gestação.

3. Será realizado exame ultra-sonográfico (transvaginal ou transabdominal) com o propósito de avaliar a dopplerfluxometria do duto venoso.

4. Ultra-sonografia associada ao Doppler já são métodos amplamente utilizados durante a gravidez avaliando a hemodinâmica materna-feto-placentária sem desconforto ou risco adicional à mãe ou produto da concepção.

5. Terá o benefício dos participantes, no sentido de que será feito exame ultrasonográfico minucioso, aumentando a possibilidade de detecção das alterações fetais morfo-funcionais.

6. Não há procedimento alternativo para tal avaliação. No entanto, você não está obrigada a concordar em participar desta pesquisa.

7. Durante todas as etapas do estudo, você terá acesso aos profissionais responsáveis pela pesquisa para esclarecimento de eventuais dúvidas. O principal investigador é o Dr. Carlos Murta que pode ser encontrado na R. Napoleão de Barros, 715 8o andar, São Paulo ou pelos telefones 11 - 5576-4107, 27 – 2251343 e 27 - 2272534. Se você tiver alguma consideração ou dúvida sobre a ética da pesquisa, entre em contato com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) – Rua. Pedro de Toledo, 715, 1o andar, São Paulo – Fones: 5576-4564, 5571-1062.

8. É garantida a liberdade da retirada de consentimento a qualquer momento e deixar de participar do estudo, sem qualquer prejuízo à continuidade de seu tratamento na instituição.

9. Direito de confidencialidade - As informações obtidas serão analisadas em conjunto com outros pacientes, não sendo divulgado a identificação de nenhum paciente.

10. Direito de ser mantido atualizado sobre os resultados parciais das pesquisas ou de resultados que sejam do conhecimento dos pesquisadores.

Anexos

139

11. Não há despesas pessoais para o participante em qualquer fase do estudo. Também não há compensação financeira relacionada à sua participação. Se existir qualquer despesa adicional ela será absorvida pelo orçamento da pesquisa.

12. Em caso de dano pessoal, diretamente causado pelos procedimentos ou tratamentos propostos neste estudo (nexo causal comprovado), o participante tem direito a tratamento médico na instituição, bem como às indenizações legalmente estabelecidas.

13. Compromisso do pesquisador de usar os dados e o material coletado somente para esta pesquisa.

14. Acredito ter sido suficientemente informada a respeito das orientações que li ou que foram lidas para mim, descrevendo o estudo: “Anomalias cromossômicas: detecção mediante o Doppler venoso e umbilical”.

Eu discuti com o Dr. _______________________ sobre a minha decisão em participar nesse estudo. Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, os procedimentos a serem realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos permanentes. Ficou claro também que minha participação é isenta de despesas e que tenho garantia do acesso a tratamento hospitalar quando necessário. Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido, ou no meu atendimento neste serviço. _________________________________________________ Data___/____/____ Assinatura do paciente/representante legal _________________________________________________ Data___/____/____ Assinatura da testemunha Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o consentimento Livre e Esclarecido desta paciente ou representante legal para a participação neste estudo. __________________________________________________ Data____/____/____ Assinatura do responsável pelo estudo

Anexos

140

Anexo 3

PROTOCOLO DE INVESTIGAÇÃO Nome______________________________________ Registro___________________ Instituíção:______________ Contato________________________________________ Idade_______ Cor____________ Est. Civil________________ Nat._______________ DADOS OBSTÉTRICOS Gesta______ Para______ DUM____/____/____ IG/DUM_________TM____/____/___ DADOS ULTRA-SONOGRÁFICOS Data____/____/____CCN________IG/US_________TN_______Intercorrências_____ Duto venoso

Veia cava inferior

Veia umbilical

Veloc. S__________IP ________Veloc. S__________ IP _________ Pulsação ______ Veloc. D_________S-a/S_______ Veloc. D_________S-a/S________ Veloc.S_______ Entre S e D_______S-a/D_______Entre S e D_______S-a/D________ Veloc.D______ Veloc. a__________D/a________Veloc. a__________ S/D_________ S/D_________ S/a______________S/D________ S/a____________ %FR_________ IP___________ Artéria umbilical

IP: próximo ao abdome______

alça livre_______ próximo à placenta________

IR: próximo ao abdome ______ alça livre_______ próximo à placenta________

FCF______ Biopsia de vilo_________

Amniocentese.___________Cariótipo_______________

Ecocardiograma IG________Data____/____/____Resultado____________________ Parto Data____/____/___ Tipo___________Inst._____________IG_____________ RN Sexo______Peso________AIG____PIG______GIG______Fenótipo___________ Intercorrências__________________________________________________________

8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Referências bibliográficas

142

Acharya G, Kiserud T. Pulsations of the ductus venosus blood velocity and diameter are more pronounced at the outlet than at the inlet. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999;84:149-54.

Achiron R, Tadmor O, Maschiach S. Heart rate as a predictor of first spontaneous abortion after ultrasound-proved viability. Obstet Gynecol 1991;51:580-6.

Adeagbo ASO, Coceani F, Olley PM. The response of the lam ductus venosus to prostaglandins and inhibitors of prostaglandins and thromboxane synthesis. Circ Res 1982;51:580-6.

Adeagbo ASO, Bishai I, Bishai I, Lees J, Olley PM, Coceani F. Evidence for a role of prostaglandin I2 and thromboxane A2 in the ductus venosus of the lamb. Can J Physiol Pharmacol 1985;63:1101-5.

American College of Medical Genetics. Statement on multiple marker screem in pregnant women. American College of Medical Genetics Newsletter, 4:14. Bethesda, Maryland: American College of Medical Genetics, 1996.

American Institute of Ultrasound in Medicine/Nacional Electrical Manufactures.

Association. standads for real-time display of thermal and mechanical acoustic output indices on diagnostic equipment. 2 nd ed. Rockville, MD: AIUM 1998.

Amoroso EC, Barclay AE, Franklin KJ, Prichard MML. The bifurcation of the eutherian fetal heart. J Anat 1942;76:240-7.

Antolín E, Comas C, Torrents M, Muñoz A, Fegueras F, Echevarría M, Cararach M, Carrera JM. The role of ductus venosus blood flow assessment in screening for chromosomal abnormalities at 10-16 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17:295-300.

Arbeille P, Besse D, Pourcelot L. L’ étude de la circulation fetal et placentaire par ultrasons. J Gyn Obstet Biol Repr 1986;12:851.

Referências bibliográficas

143

Areias JC, Scott WA, Meyer R, Goldberg SJ. A serial Doppler echocardiographic study of eartly diastolic right ventricular events in full term neonates. Cardiol Young 1992;2:20-4.

Areias JC, Matias A, Montenegro N, Brandão O. Early antenatal diagnosis of cardiac defects using transvaginal Doppler ultrasound: new perspectives? Fetal Diagn Ther 1998;13:11-3.

Ariyuki Y, Hata T, Kitão M. Reversee end-diastolic umbilical artery velocity in a case of intrauterine fetal death at 14 weeks’ gestation. Am J Obst Gynecol 1993;169:1621-2.

Assali NS, Morris JÁ, Beck R. Cardiovascular haemodynamics in the fetal lamb before and after lung expansion. Am J Physiol 1965;208:122-8. Ávila MAP, Murta CGV, Moron AF. Duto Venoso: curso primordial. Femina 2001;29:9-13.

Bahlmann F, Wellek S, Reinhardt I, Merz E, Steiner E, Welter C. Reference values of ductus venosus flow velocities and calculated waveform indices Prenat. Diagn 2000;20:623-34.

Balique JG, Regairaz C, Lemeur P, Huggonier G, Cuilleret J. Anatomical and experimental study of the ductus venosus. Anat Clin 1984;6:311-6.

Barclay AE, Barcroft J, Barron DH, Franklin KJ. A radiographic demostration of the circulation through the heart in the adult and in the foetus and the identification of the ductus arteriosus. Br J Radiol 1939;12:505-18.

Barclay AE, Franklin KJ, Prichard MMI. Further data about the circulation and about the cardiovascular system before and junst after birth. Br J Radiol 1942;15:249-56.

Barnes RJ, Comline RS, Dobson A, Silver M, Burton GJ, Steven DH. On the presence o a ductus venosus in the fetal pig in late gestation. J Dev Physiol 1979;1:105-10.

Referências bibliográficas

144

Barnes RW. Noninvasive diagnostic techniques in peripheral vascular disease. Am Heart J 1979;97:241-58.

Barnett SBHD, Ther Haar GR, Ziskin MC, Maeda K. The Sensitivity of biological tissue to ultrasound. Ultrasound Med Biol 1997;23:805-12.

Barron DH. The “sphincter” of the ductus venosus. Anat Rec 1942;82:389-99.

Barron DH. The changes in the fetal circulation at birth. Physiol Ver 1944;24:277-95.

Barry A. The development of hepatic vascular structures. Ann NY Acad Sci 1963;111:105-9.

Baschat A, Gembruch U. Triphasic umbilical venous blood flow with prolonged survival in severe intrauterine growth retardation: a case report. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;8:201-5.

Behrman RE, Lees MH, Peterson EN, De Lannoy CW, Seeds AE. Distribution of the circulation in the normal and asphyxiated fetal primate. Am J Obstet Gynecol 1970;108:956-69.

Benacerraf BR, Nadel A, Bromley B. Identification of second trimester fetuses with autosomal trisomy by use of a sonographic scoring index. Radiology 1994;193:135-40.

Bewley S, Roberts LJ, Mackinson AM, Rodeck CH. First trimester nuchal translucency: problems with screening the general population. Br J Obstet gynecol 1995;102:386-8.

Bilardo CM, Müller L, Zikulnig M, Schipper M, Hecher K. Ductus venosus studies in fetuses at high risk for chromosomal or heart abnormalities: relationship with nuchal translucency measurement and fetal outcome. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17:28894.

Blaas H G. The examination of the embryo: how and by whom? Ultrasound Obstet Gynecol 1999;14:153-8.

Referências bibliográficas

145

Borrell A, Costa D, Martinez JM, Farre MT, Palacio M, Mortera C, et al Reversed end diastolic umbilical flow in a first_trimester fetus with congenital heart disease. Prenat Diagn 1998a;18:1001_5.

Borrell A, Antolin E, Costa D, Farre MT, Martinez JM, Fortuny A. Abnormal ductus venosus blood flow in trisomy 21 fetuses during early pregnancy. Am J Obst Gynecol 1998b;179:1612-17.

Botti JJ, Edelstone DI, Caritis SN, Mueller-Heubach E. Portal venous blood flow distribution to liver and ductus venosus in newborn lambs. Am J Obstet Gynecol 1982;144:303-8.

Brambati B, Cislaghi C, Tului L, Alberti E, Amidani M, Colombo U. First-trimester Down´s syndrome screening using nuchal translucency: a prospective study in patients undergoing chorionic villus sampling. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;5:9-14.

British Institute of Radiology. The Safety of diagnostic ultrasound. Br J Radiol 1987;suppl 20:1-43.

Brizot ML, Snijders RJM, Bersinger NA, Khun O, Nicolaides KH. Maternal serum pregnancy associated plasma protein A and fetal nuchal translucency thickness for the prediction of fetal trisomies in early pregnancy. Obstet Gynecol 1994;84:915-22.

Brown R, Di Luzio L, Gomes C, Nicolaides KH. The umbilical artery pulsatility index in the first trimester: is there an association with increased nuchal translucency or chromosomal abnormality? Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:244_7.

Brown RN, Di Luzio L, Gomes C, Nicolaides KH. First trimester umbilical venous Doppler sonography in chromosomally normal and abnormal fetuses. J Ultrasound Med 1999;18:543-6.

Brutsaert DL. The endocardium. Ann ver Physiol 1989;51:263-73.

Referências bibliográficas

146

Bussamra LCS. Diagnóstico ultra-sonográfico de anomalias fetais entre 10,5 e 14 semanas de gestação [tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo; 2000.

Callagan DA, Rowland TC Jr, Goldman DE. Ultrasonic Doppler observation of the fatal heart. Obstet Gynecol 1964;23:637.

Campbell S. The predition of fetal maturity by ultrasonic measurement of the biparietal diameter. J Obstet Gynecol Br Commonwealth 1969;76:603-9.

Campbell S, Platt L. The publishing of papers ond first-trimester Doppler. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;14:159-60.

Campbell S, Mavrides E, Prefumo F, Presti F, Carvalho JS. Prenatal diagnosis of mosaic trisomy 8 in a fetus with normal nuchal translucency thickness and reversed end-diastolic ductus venosus flow. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17:341-3.

Carrera JM, Devessa R, Torrents M, Muñoz C, Mortera C, Serra B. Natural history of fetal compromise in intrauterine growth retardation. In: Kurjak A. Textbook of Perinatal Medicine. Casterton Hall, Carnforth, UK: The Parthenon Publishing Group Inc; 1998. p.1226- 43.

Carstensen EL, Child SZ, Norton S, Nyborg WL. Ultrasonic Heating of the skull. A acoust Soc Am 1990;87:1310-14.

Carvalho FHC. Dopplervelocimetria do Duto Venoso entre 10 e 14 semanas de gestação Curva de normalidade [dissertação]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo; 2001.

Chacko AW, Reynolds SRM. Embryonic development in the human of the sphincter of the ductus venosus. Anat Rec 1953;115:151-73.

Champetier J, Yves R, Tomasella T. Functional anatomy of the liver of the human fetus: application to ultrasonography. Surg Radiol Anat 1989;11:53-62.

Referências bibliográficas

147

Child SZ, Hartman CL, Schery LA, Carstensen EL. Lung damage from exposure to pulsed ultrasound. Ultrasound Med Biol 1990;16:814-25 Choong CY, Abascal VM, Thomas JD, Guerrero JL, McGlew S, Weyman AE. Combined influence of left ventricular loading and relaxation transmital flow velocity profile in dogs measured by Doppler ecocardiography. Circulation 1988;78:672-83.

Clements IP, Sinak LJ, Gibbons RJ, Brown ML, O’Connor Mk. Determination of diastolic function by radionuclide ventriculography. Mayi Clin Proc 1990;65:1007-11.

Coceani F, Adeagbo ASO, Cutz E, Olley PM. Autonomic mechanisms in the ductus venosus of the lamb. Am J Physiol 1984;247:17-24.

Coceani F.The control of the ductus venosus: an update. Eur J Ped 1993;152:976-7.

Comas C, Martinez JM, Ojuel J, Casals E, Puerto B, Borrell A, Fortuny A. Firsttrimester nuchal edema as a marker of aneuploidy. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;5:26-9.

Comas C, Carrera M, Devesa R, Muñoz A, Torrents M, Cusi V, Ribas I, Iglesia C, Carrera JM. Early detection of reversed diastolic umbilical flow: Should we offer karyotyping? Ultrasound Obstet Gynecol 1997;10:400-2.

Dawes GS, Mott JC. The increase in oxygen consumption of the after birth. J Physil 1959;146:295-315.

DeVore GR, Hornstein, J. Ductus venosus index: a method for evaluation right ventricular preload in the second trimester fetus. Ultrasound Obstet Gynecol 1993;3:338-42.

DeVore GR. Assessment of venous flow in normal and high-risk fetuses: Is the future now? OBGYN.net. On line [periódico online] 2000 [1 tela]. Disponível em: http://www.obgyn.net/FM/articles/assessment_devore.htm

Referências bibliográficas

148

Doppler JC. Über das Farbige Licht der Dopplersterne. In: Abhandlungen der Königlichen Bömischen Gessellschaft der Wissenschaften 1842;11:465 apud Matias A. Retorno venoso na avaliação da função cardíaca fetal [tese]. Porto: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto; 2000.

Drewniak JL, Carnes KL, Dunn F. In vitro ultrasonic heating of fetal bone. J Acoust Soc Am 1989;86:1254-8.

Duck FA. Is it dafe to use diagnostic ultrasound during the first trimester? Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:385-8.

Duff DF, Nihill MR, McNamara DG. Infradiaphragmatic total anomalous pulmonary venous retum. Review of clinical and pathological findings and results of operation in 28 cases. Br Heart J 1977;39:619-26.

Edelstone DI, Rudolph AM, Heymann MA. Liver and ductus venosus blood flows in fetal lambs. Circ Res 1978;42:426.

Edelstone DI, Rudolph AM. Preferential streaminf of ductus venosus blood to the brain and heart in fetal lambs. Am J Physiol 1979;237:721-9.

Edelstone DI. Regulation of blood flow through the ductus venosus. J Dev Physiol 1980;2:129-238.

Eik-Nes SH, Brubakk AO, Ulstein MK. Measurement of human blood flow. Br Med J 1980;283:4.

Eik-Nes SH , Marsál K, Brubakk AO, Kristoffersen K, Ulstein M. Ultrasonic measurement of human fetal blood flow. J Biomed Engng 1982;4:28-36.

Eik-Nes SH, Brudakk Ao, Kristoffersen K. Methodology and basic problems related to blood flow studies in the human fetus. Ultrasound med biol 1984;10:329-37.

ReferĂŞncias bibliogrĂĄficas

149

Elzinga G, Westerhof N. Pressure and flow generated by the left ventricle against different impedances. Cir Res 1973;32:178-86.

European Commitee for Radiation Safety. Clinical safety statement for diagnostic ultrasound. EFSUMB Newslett 1996a;10.

European Commitee for Radiation Safety. Clinical safety statement 1995. Eur J Ultrasound 1996b;3:283.

Eyer Mk, Brandestini MA, Philips DJ, Baker DW. Color digital echo/Doppler image presentation. Ultrasound Med Biol 1981;7:21-31.

FitzGerald DE, Drumm JE. Non-invasive measurement of th fetal circulation using ultrasound: a new method. Br Med J 1977;2:1450-1.

Food and Drug Administration. Guide for measuring and reporting acoustic output of diagnostic ultrasound rockville, MD: FDA. Center for Devices and Radiological Health, 1992.

Franklin KJ. Ductus venosus Arantii and ductus anteriosus Botalli. Bull Hist Med 1941;9:580-4.

Friedman WF. Sympathetic innervation of the developing reabbit heart. Cir Res 1968;23:25-31.

Frizzell LA, Chen L, Chong L. Effects of pulsed ultrasound on the mouse neonate: hind limb paralysis and lung haemorhage. Ultrasound Med Biol 1994;20:53-63.

Fugelseth D, Kiserud T, Liestol K, Langslet A, Lindemann R. Ductus venosus blood velocity in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 81:35-9.

Gembruch U, Krapp M, Baumann P. Changes of venous blood flow velocity waveforms in fetuses with supraventricular tachycardia. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;5:394-9.

Referências bibliográficas

150

Gembruch U, Baschat AA, Caliebe A, Gortner L. Prenatal diagnosis of ductus venosus agenesis: a report of two cases and review of literature. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;11:185.

Gennser G. Fetal ductus venosus and its sphincter mechanism. Lancet 1992;339:132.

Gill RW, Kossoff G. Pulsed Doppler combined with B-mode imaging for blood flow measurement. Contrib Gynecol Obstet 1979;6:139.

Gudmundsson S, Huhta JC, Wood DC, Tulzer G, Coher AW, Weiner S. Venous Doppler ultrasonography in the fetus with nonimmune hydrops. Am J Obstet Gynecol 1991;164:333-7.

Gudmundsson S. Importance of venous flow assessment for clinical decision making.

Eur J Obstet Gynecol Rep Biol 1999;84:173-8.

Harizi RC, Bianco JÁ, Alpert JS. Diatolic function of the heart in clinical cardiology.

Arch Int Med 1998;148:99-105.

Hecher K, Campbell S, Snijders R, Nicolaides K. Reference ranges for fetal venous and atrioventricular blood flow parameters. Ultrasound Obstet Gynecol 1994;4:381-90.

Hecher K, Campbell S, Snijders R, Nicolaides K. Fetal venous, intracardiac, and arterial blood flow measurements in intrauterine growth retardation: relationship with fetal blood gases. Am J Obstet Gynecol 1995a;173:10-5.

Hecher K, Ville Y, Snijders R, Nicolaides K. Doppler studies of the fetal circulation in twin-twin transfusion syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 1995b;5:318-24.

Hecher K, Snijders R, Campbell S, Nicolaides K. Fetal venous, arterial and intracardiac blood flows in red blood cell isoimmunization. Obstet Gynecol 1995c;85:122-8.

Hecher K, Campbell S. Characteristics of fetal venous bloos flow under normal circumstances and during fetal disease. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;7:68-83.

Referências bibliográficas

151

Hercher K, Hackeloer BJ: Cardiotocogram compared to Doppler investigation of the fetal circulation in the premature growth-retarded fetus: Longitudinal observations.

Ultrasound Obstet Gynecol 1997;9:152-161.

Hecher K. Assessment of ductus venosus flow during the first and early second trimesters: what can we expect [editorial]? Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17:285287.

Heyl W, Funk A, Reineke T, Rath W. Pulsation of blood flow in the umbilical vein during the second trimester of pregnancy correlated to fetal malformation and chromosomal alteration. J Perinat Med 1998;26:278-83.

Hiippala A, Eronen M, Taipale P, Salonen R, Hiilesmaa V. Fetal nuchal translucency and normal chromosomes: a long-term follow-up study. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:18-22.

Hofstaetter C, Gudmundsson S, Dubiel M, Marsal K. Ductus venosus velocimetry in high-risk pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Rep Biol 1996;70:135-40.

Hoppen T, Hofstaetter C, Plath H, Kau N, Bartmann P. Agenesis of the ductus venosus and its correlation to hydrops fetalis. J Perinat Med 2000;28:69-73.

Horder MM, Barnett SB, Edwards MJ, Kossoff G. In útero measurement of ultrasound induced heating in guinea-pig fetal brain. Proc 41 st Annual Convention AIUM 1997;2300.

Huisman TWA, Guttenberg DE, Groot AC, Wladimiroff JW. Recognition of a fetal subdiaphragmatic venous vestibulum essential for venous Doppler assessment. Pediatr Res 1992a;32:338-41.

Huisman TWA, Stewart PA, Wladimiroff JW. Doppler assessment of the normal early fetal circulation. Ultrasound Obstet Gynecol 1992b;2:300-5.

ReferĂŞncias bibliogrĂĄficas

152

Huisman TWA, Stewart PA, Wladimiroff JW. Ductus venosus blood flow velocity waveforms in the human fetus a Doppler Study. Ultrasound Med Biol 1992c;18:33-7.

Huisman TWA, Stewart PA, Wladimiroff JW, Stijnen T. Flow velocity waveforms in the ductus venosus, umbilical vein and inferior vena cava in normal human fetuses at 12-15 weeks of gestation. Ultrasound Med Biol 1993a;19:441-5.

Huisman TWA, Stewart PA, Stijnen T, Wladimiroff JW. Doppler flow velocity waveforms in late first and early second-trimester fetuses: reproducibility of waveform recordings. Ultrasound Obstet Gynecol 1993b;3:260-3.

Huisman TWA, Brezinka C, Stewart PA, Stijnen,T, Wladimiroff JW. Ductus venosus flow velocity waveforms in relation to fetal behavioural states. Br J Obstet Gynecol 1994;101:220-4.

Huisman TWA, Bilardo CM. Transient increase in nuchal translucency thickness and reversed end-diastolic ductus venosus flow in a fetus with trisomy 18. Ultrasound Obstet Gynecol 1997;10:397-9.

Huisman TWA. Doppler Assessment of the fetal venous system. Semin Perinatol 2001;25:21-31.

Hyett JA, Moscoso G, Nicolaides KH. First trimester nuchal translucency and cardiac septal defects in fetuses with trisomy 21. Am J Obstet Gynecol 1995a;172:1411-3.

Hyett JA, Moscoso G, Nicolaides KH. Increased nuchal translucency in trisomy 21 fetuses: relationship to narrowing of the aortic isthmus. Hum Reprod 1995b;10:304951.

Hyett JA, Moscoso G, Nicolaides KH. Cardiac defects in first trimester fetuses with trisomy 18. Fetal Diagn Ther 1995c;10:381-6.

ReferĂŞncias bibliogrĂĄficas

153

Hyett JA, Brizot ML, Von Kaisenberg C, Mckie AT, Farzanah F, Nicolaides KH. Cardiac gene expression of atrial natriuretic factor and brain natriuretic peptide in trisomic fetuses. Obstet Gynecol 1996a;87:506-10.

Hyett JA, Noble PL, Snijders RJ, Montenegro N, Nicolaides KH. Fetal heart rate in trisomy 21 and other chromosomal abnormalities at 10-14 weeks of gestation.

Ultrasound Obstet Gynecol 1996b;7:239-44.

Hyett JA, Perdu M, Sharland GK, Snijders RSM, Nicolaides KH. Increased nuchal translucency at 10-14 weeks of gestation as a marker for major cardiac defects.

Ultrasound Obstet Gynecol 1997;10:242-6.

Hyett J, Perdu M, Sharland G, Snijders R, Nicolaides KH. Using fetal nuchal translucency to screen for major congenital cardiac defects at 10-14 weeks of gestation: population based cohort study. BMJ 1999;318:81-85.

Itskovitz J, LaGamma EF, Rudolph AM. The effect of reducing umbilical blood flow on fetal oxygenation. Am J Obstet Gynecol 1983;1145:813-8.

Itskovitz J, LaGamma EF, Rudolph AM. Effects of cord compression on fetal blood flow distribution and oxygen delivery. Am J Obstet Gynec 1987;252:100-109.

Jauniaux E, Jurkovic D, Campbell S. In vivo investigation of the placental circulation

by Doppler echography. Placenta 1995;16:323-31.

Jauniaux E, Gavrill P, Khum P, Kurdi W, Hyett J, Nicolaides KH. Fetal heart rate and umbilico-placental Doppler flow waveforms in early pregnancies with a chromosomal abnormality and/or an increased nuchal translucency thickness. Hum Reprod 1996;11:435-9.

Jeanty P, Romero R, Hobbins JC. Vascular anatomy of the fetus. J Ultrasound Med 1984;3:113-22.

Referências bibliográficas

154

Jensen A, Roman C, Rudolph AM. Effect of reduced uterine flow on fetal blood flow distribution and oxygen delivery. J Dev Physiol 1991;15:309.

Jörgensen C, Andolf E. Four cases of absent ductus venosus: three in combination with severe hydrops fetalis. Fetal Ther 1994;9:395-397.

Kanzaki T, Chiba Y. Evaluation of the preload condition of the fetus by inferior vena caval blood flow pattern. Fetal Diagn Ther 1990;5:168-74.

Kenny JF, Plappert T, Doubilet P, Saltzman DH, Cartier M, Zollars L, Leatherman GF, Sutton MGSJ. Changes in intracardiac blood flow velocities and right and left ventricular stroke volumes with gestational age in the normal human fetus: a prospective Doppler echocardiographic study. Circulation 1986;74:1208-16.

Kiserud T, Eik-Nes S, Blass HG, Hellevik LR. Ultrasonographic velocimetry of the fetal ductus venosus. Lancet 1991;338:1412-4.

Kiserud T, Eik-Nes SH, Blaas HG, Hellevik LR. Foramen ovale: an ultrasonographic study of its relation to the inferior vena cava, ductus venosus and hepatic veins.

Ultrasound Obstet Gynecol 1992a;2:389-96.

Kiserud T, Eik-Nes SH, Hellevik LR, Blaas HG. Ductus venosus: a longitudinal Doppler velocimetry study of the human fetus. J Matern Fetal Invest 1992b;2:5-11.

Kiserud T, Eik-Nes SH, Hellevik LR, Blaas HG. Ductus venosus blood velocity changes in fetal cardiac diseases. J Matern Fetal Invest 1993;3:15-20.

Kiserud T. The ductus venosus in the human fetus: an ultrasonographic study of its functional anatomy, normal blood flow velocity and its changes during fetal disease [tese]. Noruega: Universidade de Trondheim; 1994.

ReferĂŞncias bibliogrĂĄficas

155

Kiserud T, Eik-Nes SH, Blaas HG, Hellevik LR, Simensen B. Ductus venosus blood velocity and the umbilical circulation in the seriously growth-retarded fetus. Ultrasound Obstet Gynecol 1994;4:109-14.

Kiserud T, Stratford L, Hanson MA. Umbilical flow distribution to the liver and ductus venosus: an in vitro investigation of the fluid dynamic mechanisms in the fetal sheep.

Am J Obstet Gynecol 1997a;177:86-90.

Kiserud T. In a different vein: the ductus venosus could yield much valuable information [editorial]. Ultrasound Obstet Gynecol 1997b;369:72-9.

Kiserud T. Hemodynamics of the ductus venosus. Eur J Obstet Gynecol Rep Biol 1999; 84:139-47.

Kiserud T, Rasmussen S, Skulstad SM. Blood flow and degree of shunting through the ductus venosus in the human fetus. Am J Obstet Gynecol 2000;182:147-5.

Kiserud T. The ductus venosus. Seminars Perinatol 2001;25:11-20.

Klautz RJ, Teitel DF, Steendijk P, Van Bel F, Baan J. Interaction between afterload abd contractility in the newborn heart: evidence of homeometric autoregulation in the intact circulation. J Am Coll Cardiol 1995;25:1428-35.

Kornman LH, Morssink LP, Beekhuis JR, De Wolf BT, Heringa MP, Mantingha A. Nuchal Translucency cannot be used as a screening test for chromosomal abnormalities in the first trimester of pregnacy in a routine ultrasound practice. Prenat Diagn 1996;16:797-805.

Kossoff G. Contentious issues in safety of diagnostic ultrasound editorial. Ultrasound Obstet Gynecol 1997;10:151-5.

Kurjak A. Are color and pulsed Doppler sonography safe in early pregnancy? J Perinat Med 1999;27:423-30.

Referências bibliográficas

156

Laboda LA, Estroff JÁ, Benecerraf BR. First trimester bradycardia: a sign of impending fetal loss. J Ultrasound Med 1989;8:561-3.

Lam YH, Tang MHY, Tse HY. Ductus venosus Doppler study in fetuses with homozygous alfa-thalassemia-1 at 12 to 13 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17:30-3.

Lassau JP, Bastian D. Organogenesis of the venous structures of the human liver: a hemodynamic theory. Anat Clin 1983;5:97-102.

Leiva MC, Tolosa JE, Binotto C N, Weiner S, Huppert L, Denis AL, Huhta JC. Fetal cardiac development and hemodynamics in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;14:169-74.

Leonidas JC, Fellows RA. Congenital absence of the ductus venosus with direct connection between the umbilical vein and distal inferior cava. Am J Roentgenol 1976;126:892-5.

Liao WA, Snijders R, Geerts L, Spencer K, Nicolaides KH. Fetal heart rare in chromossomally abnormal fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:610-3.

Lind J. Human fetal and neonatal circulation. Eur J Cardiol 1977;5:265-81.

Loberant N, Barak M, Gaitini D, Herkovits M, Bem-Elisha M, Roguin N. Closure of the ductus venosus in neonates: findings on real-time gray-scale, color-flow Doppler, and duplex Doppler sonography. Am J Radiol 1991;159:1083-5.

MacMahon HE. The congenital absence of the ductus venosus (case report). Lab Invest 1960; 9:127-31.

Mari G, Uerpairojkit B, Copel JA. Abdominal venous system in the normal fetus.

Obstet Gynecol 1995;86:729-33.

Referências bibliográficas

157

Marsal K, Lindblad A, Lingman G. Blood flow in the fetal descending aorta; intrinsic factors affecting fetal Blood flow, breathing movements and cardiac arrhyhmia.

Ultrasound Med Biol 1984;10:339-48.

Martinez CJM, Comas C, Borrell A, Puerto B, Antolin E, Ojuel J, Fortuny A. Reversed end-diastolic umbilical artery velocity in two cases of trisomy 18 at 10 weeks’ gestation.

Ultrasound Obstet Gynecol 1996;7:447-9.

Martinez JM, Borrell A, Antolin E, Puerto B, Casals E, Ojuel J, Fortuny A. Combining nuchal translucency with umbilical Doppler velocimetry for detecting fetal trisomies in the first trimester of pregnancy. Br J Obstet Gynecol 1997;104:11_4.

Martinez JM, Echevarria M, Borrell A, Puerto B, Ojuel J, Fortuny A. Fetal heart rate and nuchal translucency in detecting chromosomal abnormalities other than Down syndrome. Obstet Gynecol 1998;92:68-71.

Matias A, Montenegro N, Areias JC, Brandão O. Anomalous fetal venous return associated with major chromosomopathies in the late first trimester of pregnancy.

Ultrasound Obstet Gynecol 1998a;11:209-13.

Matias A, Gomes C, Flack N, Montenegro N, Nicolaides KH. Screening for chromosomal abnormalities at 10-14 weeks: the role of ductus venosus blood flow.

Ultrasound Obstet Gynecol 1998b;12:380-4.

Matias A, Huggon I, Areias JC, Montenegro N, Nicolaides KH. Cardiac defects chromosomally normal fetuses with abnormal venosus blood flow at 10-14 weeks.

Ultrasound Obstet Gynecol 1999;14:307-10.

Matias A. Retorno venoso na avaliação da função cardíaca fetal [tese]. Porto: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto; 2000.

Matias A, Montenegro N, Areias JC, Leite LP. Haemodynamic evaluation of the first trimester fetus with special emphasis on venous return. Hum Reprod Update 2000a;6:177-89.

Referências bibliográficas

158

Matias A, Montenegro N, Areias JC. Anticipating twin-twin transfusion in monochorionic twin pregnancy. Is there a role for nuchal translucency and ductus venosus blood flow evaluation at 11-14 weeks? Twin Research 2000b;3:65-70.

Matias A, Montenegro N. Ductus venosus blood flow in chromosomally abnormal fetuses at 11 to 14 weeks of gestation. Semin Perinatol 2001;25:32-7.

Mavrides E, Holden D, Bland JM, Tekay A, Thilaganathan B. Intraobserver and interobserver variability of transabdominal Doppler velocimetry measurements of the fetal ductus venosus between 10 and 14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17:306-10.

May DA, Sturtvant NV. Embryonal heart rate as a predictor of pregnancy outcome: a prospective analysis. J Ultrasound Med 1991;10:591-3.

Merchiers EH, Dhont M, De Suttert PA, Beghin CJ, Venderkerckhove DA. Predictive value of early embryonic cardiac activity for pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol 1991;165:11-4.

Meyers RL, Paulick RP, Rudolph CD, Rudolph AM. Cardiovascular responses to acuto, severe haemorrhage in fetal sheep. J Dev Physiol 1991;15:189-97.

Michailids GD, Economides DL. Nuchal translucency measurement and pregnancy outcome in karyotypically normal fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17(2):99101.

Miller MW, Miller DL, Brayman AA. A review of in vitro bieffects of inertial ultrasonic cavitation fron a mechanistic perpective. Ultrasound Med Biol 1996;22:113154.

Miller MW, Brayman AA, Abramowicz JS. Obstetric ultrasonography: a biophysical consideration of patient safety the “rules” have changed. Am J Obstet Gynecol 1998;179:241-54.

Referências bibliográficas

159

Miller MW, Nyborg WL. Thermal Safety considerations for diagnostic ultrasound. Proc Forim Acusticum, Berlim 1999. Disponível em: Http://asa.aip.orglasasearch.html Milnor WR. Arterial impedance as ventricular afterioad. Cir Res 1975;36:565-70.

Montenegro N, Carrera JM. Transvaginal color Doppler in the diagnosis of placentation.

Fetal Diagn. Ther 1991;7:17-22.

Montenegro N. Anatomo-fisiologia da circulação feto-placentária: implicações clinicas da fluxometria Doppler [tese]. Portugal:Universidade do Porto;1993.

Montenegro N, Beires J, Leite LP. Reverse end diastolic umbilical artery blood flow at 11 weeks gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;5:141-2.

Montenegro N, Matias A, Areas JC, Castelo S, Barros H. Increased fetal nuchal translucency: possible involvement of early cardiac failure. Ultrasound Obstet Gynecol 1997a;10:265-8.

Montenegro N, Matias A, Areias JC, Barros H. Ductus venosus revisited: a Doppler blood flow evaluation in the first trimester of pregnancy. Ultrasound Med Biol 1997b;23:171-6.

Montenegro CAB, Rezende Filho J. Doppler do Duto Venoso no 1o trimestre da gravidez. Femina 2000;28:11-3.

Moore KL, Persaud TVN. Sistema Cardiovascular. In: Moore KL, Persaud TVN. Embriologia clínica. 6ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara koogan; 2000. p.332-83.

Morim FC. Prostaglandin E1 opens the ductus venosus in the newborn lamb. Pediatr Res 1987;21:225-8.

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Anomalias cromossômicas e suas circunstâncias: condição cardíaca fetal mediada pelo duto venoso. Femina 1998;26:641-6.

Referências bibliográficas

160

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Translucência nucal: mecanismos fisiopatológicos. Go Atual 1999a;6:24-8.

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Detecção de alterações funcionais do coração fetal no primeiro trimestre da gestação. Arq Bras Cardiol 1999b;72:739-50.

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP, França LC. Alterações cromossômicas e cardíacas: novas perspectivas com o emprego do Doppler colorido. Radiol Bras 1999c;32:169-73.

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Doppler da artéria umbilical na detecção de anomalias cromossômicas. Go Atual 1999d;11-12:24-9.

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP, França LC. Fluxo reverso no duto venoso: nova perspectiva na detecção de anomalias cromossômicas. Revista Bras Ginecol Obstet 1999e; 21:371-6.

Murta CGV, Moron AF, Avila MAP, França LC. Reverse blood flow in ductus venosus: A new perpective in the detection of chomosomal abnormalities. In: Margulies M, Voto LS, Eik-nes S (Eds). Ultrasound in obstetrics and gynecology. Bologna-Italy: Monduzzi;1999f. p. 401-5.

Murta CGV. Doppervelocimetria no rastreamento de anomalias cromossômicas. Rev Soc Bras Med Fetal 2000;5:23-7.

Murta CGV, Moron AF, Avila MAP, França LC, Vargas P. Reverse blood flow in umbilical vein in a case of trisomy 9. Ultrasound Obstet Gynecol 2000a;16:575-7.

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Doppler of the ductus venosus in detection of Chromosomal Abnormalities. ObGyn.net On line [periódico online] 2000b [7 telas].

Disponível em: http://www.obgyn.net/us/cotm/0012/ductusvenosus.htm.

Referências bibliográficas

161

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Doppler em anomalias cromossômicas. In: Moron AF, Montenegro ACB, Gollop TR. Tópicos Recentes em Medicina Fetal. São Paulo: Frôntis&Editorial; 2000c. p.13-27.

Murta CGV, Moron AF, Avila MAP. Reversed diastolic umbilical artery flow in the first trimester associated with chromosomal fetal abnormalities or cardiac defects.

Obstet Gynecol 2000d;95:1011-13.

Murta CGV, Moron AF, Avila MAP. Dopplervelocimetria no rastreamento de aneuploídias no primeiro trimestre da gestação. Rev Bras Ginecol Obstet 2001a;23:2918.

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Down Syndrome: New Criterion to Calculate the Risk Based on the Ductus Venosus Doppler Velocimetry. In: Cabero L, Carrera JM (Eds). 5th World Congress of Perinatology of Medicine. Bologna-Italy.

Monduzzi Editore.2001b.p.731-738.

Murta CGV, Merçon-de-Vargas PR. Trissomia do cromossomo 9 associada com aumento da translucência nucal: correlação ultra-sonográfica e anatomopatológicarelato de um caso. Radiol Bras 2001;34(2):105-8.

Nakanishi T, Jarmakani JM. Developmental changes in myocardial mechanical function and subcelular organelles. Am J Physiol 1984; 246:615-622.

Nicolaides KH, Azar G, Snijders RJM, Gosden CM. Fetal nuchal edema: associated malformations and chomosomal defects. Fetal Diag Ther 1992;7:123-31.

Nicolaides KH, Brizot M, Patel F, Snijders R. Comparison of chorionic villus sampling and amniocentesis for fetal karyotyping at 10-13 weeks gestation. Lancet 1994a;334:435-9.

Referências bibliográficas

162

Nicolaides KH, Brizot M, Snijders RJM. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for fetal trisomy in the first trimester of pregnancy. Br J Obstet Gynecol 1994b;101:782-6.

Nicolaides KH, Sebire NJ, Snijders RJM. Nuchal translucency and chromosomal defects. In: Nicolaides KH, Sebire NJ, Snijders RJM. The 11-14 Week Scan. The Diagnosis of Fetal Abnormalities. Casterton Hall, Carnforth, UK: The Parthenon Publishing Group Inc; 1999. p.3-29.

Nishimura RA, Abel M, Hatle LK, Holmes DR, Housmans PR, Ritman EL, Tajik AJ. Significance of Doppler indexes of diastolic filing of the left ventricle: comparison with invasive hemodynamics in a canine model. Heart J 1989;118:1248-58.

Nyberg DA, Luthy DA, Resta RG, Nyberg BC, Williams MA. Age adjusted ultrasound risk assessment for fetal Down's syndrome during the second trimester: description of the method and analysis of 142 cases. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:8-14.

Ochshorn Y, Kupferminc MJ, Wolman I, Orr-Urtreger A, Jaff AJ, Yaron Y. First trimester PAPP-A in the detection of non-Down syndrome aneuploidy. Prenat Diagn 2001;21:547-549.

Oepkes D, Vandenbussche FP, Van Bel F, Kanhai HHH. Fetal ductus venosus blood flow velocities before and after transfusion in red-cell alloimmunized pregnancies.

Obstet Gynecol 1993;82:237-41.

Oliveira MC, Pinto SP, Orsi AM, Define RM. Anatomical observations about the closure of the ductus venosus in the dog (Canis familiaris). Anat Anz 1979;145:353-8.

O’Rahily R, Muller F. Developmental stanges in human embryos. Carnegie inst Washington Publ 1987;637.

Ozcan T, Sbracia M, D’Ancona RL, Copel JÁ, Mari G. Arterial and venous Doppler velocimetry in the severely growth-restricted fetus and associations with adverse perinatal outcome. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:39-44.

Referências bibliográficas

163

Palomaki GE, Knight GJ, McCarthy JE, Haddow JE, Donhowe JM. Martenal serum screening for Down syndrome in the United States: a 1995 survey. Am J Obstet Gynecol 1997;176:1046-51.

Pandya PP, Snijders RJM, Johson SP, Brizot ML, Nicolaides KH. Screening for fetaltrisomies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Br J Obstet Gynecol 1995;102:957-62.

Patten BM, Sommerfield WA, Paff GH. Functional limitations of the foramen ovale in the human fetal heart. Anat Rec 1929;44:165-78.

Paulick RP, Meyers RL, Rudolph CD. Venous responses to hypoxemia in the fetal lamn. J Dev Physiol 1990;14:81-8.

Pawlush DG, Musch TL, Moore RL. Ca-dependent hetetometric and homeometric autoregulation in hypertrophied rat hart. Am J. Physiol 1989;256:1139-47.

Pennati G, Bellotti M, Ferrazzi E, Rigano S, Garberi A. Hemodynamic changes across the human ductus venosus: a comparison between clinical findings and mathematical calculations. Ultrasound Obstet Gynecol 1997;9:383-91.

Peronneau PA, Leger F, Doppler ultrasonic pulsed flow-meter (abstr.) Proc 8th international Conference on Medicine Biology Engineering 1969; 10:11 apud Matias A. Retorno venoso na avaliação da função cardíaca fetal [tese]. Porto: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto; 2000.

Prefumo F, De Biasio P, Venturini PL. Reproducibility of ductus venosus Doppler flow measurements at 11-14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17:3001-5.

Rammos S, Gittenberg de Groot AC, Oppenheimer-Dekker A. The anormal pulmonary venous connection: a developmental approach. Int J Cardiol 1990;29:285-95.

ReferĂŞncias bibliogrĂĄficas

164

Reed K L, Sahn D J, Scagnelli S, Anderson C F, Shenker L. Doppler echocardiographic studies of diastolic function in the human fetal heart: changes during gestation. J Am Coll Cardiol 1986;8:391-5.

Reed KL, Appleton CP, Anderson CF, Shenker L, Sahn DJ. Doppler studies of vena cava flows in human fetuses; insights in the normal and abnormal cardiac physiology.

Circulation 1990;81:498-505.

Rittgers SE, Putney WW, Barnes RW. Real time spectrum analysis and display of directional Doppler ultrasound blood velocity signals. IEEE Trans Biomed Eng 1980;27:723-28.

Rizzo G, Arduini D, Romanini C. Umbilical vein pulsations: a physiological finding in early gestation. Am J Obstet Gynecol 1992;167:675-7.

Rizzo G, Capponi AID, Romanini C. Ductus venosus velocity waveforms in appropriate and small for gestational age fetuses. Early Hum Dev 1994;39:15-26.

Rizzo G, Capponi A, Arduini D, Romanini C. The value of fetal arterial, cardiac and venous flows in predicting pH and blood gases measured in umbilical blood at cordocentesis in growth retarded fetuses. Brit J Obstet Gynecol 1995;102:963-9.

Roberts LJ, Bewley S, Mackinson AM, Rodeck CH. First trimester fetal nuchal translucency: problems with screening the general population. Br J Obstet Gynecol 1995;102:381-5.

Roberts D, Walkinshaw SA, McCormack MJ, Ellis J. Prenatal detection of trisomy 21: combined experience of two British hospitals. Prenat Diagn 2000;20:17-22.

Robinson P, Fleming, JEE. A critical avaluation of sonar crown-rump lenght measurements. Brit J Obstet Gynecol 1975;82:702-10.

Referências bibliográficas

165

Robinson H.P. Gestacional age determination: first trimester. In: Frank A. Chervenak FA, Isaacson GC, Campbell S. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology.

Boston/Toronto/London. First edition. Little, Brown and Company. 1993. p. 295-304.

Rohen JW, Yokochi C, Lütjen-Drecoll E. Color Atlas of Anatomy. A photographic study of the human body. 4th ed. Baltimore, Maryland: Williams & Wilkins; 1998.

Romero TE, Covell J, Friedman WF. A comparison of pressure-volume relations of the fetal, newborn, and adult heart. Am J Physiol 1972;222:1285-93.

Rubin JM, Bude RO, Carson PL, Bree RL, Adler RS. Power Doppler US: a potentially useful alternative to mean frequency-based color Doppler US. Radiology 1994;190:8536.

Rudolph AM, Heymann MA, Teramo K, Barrett C, Räihä NR. Studies on the circulation of the previable human fetus. Pediatr Res 1971;5:452.

Rudolph AM. Distribution and regulation of blood flow in the fetal and neonatal lamb.

Cir Res 1985;57:811-21.

Rudolph CD, Meyers RL, Paulick RP, Rudolph AM. Effects of ductus venosus obstruction on liver and regional blood flows in the fetal lamb. Pediatr Res 1991;29:347-52.

Salvoldelli G, Binkert F, Acherman J, Schmid W. Ultrasound screening for chromosomal anomalies in the first trimester of pregnancy. Prenat Diagn 1993;13:5138.

Sarnoff SJ, Mitchell JH, Gilmore JG, Remensnyder JP. Homeometric autoregulation of the heart. Cir Res 1960;8:1077-91.

Satomura S. A study on examining the heart with ultrasonics. I. Principles; II. Instruments. Jpn Circ J 1956;20:227-30.

Referências bibliográficas

166

Schwarzler P, Carvalho JS, Senat MV, Masroor T, Campbell S, Ville Y. Screening for fetal aneuploidies and fetal cardiac abnormalities by nuchal translucency thickness measurement ar 10-14 weeks of gestation as part of routine antenatal care in na unselected population. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:1029-34.

Silver M, Barnes RJ, Fowswn AL, Comline ES. Preferential oxygen supply to the brain and upper body in the fetal pig. Adv Exp Med Biol 1988;222:683-7.

Simpson JM, Sharland GK. Nuchal translucency and congenital heart defects: heart failure or not? Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16(1):30-6.

Síven M, Ley D, Hagerstrand I, Svenningsen N. Agenesis of the ductus venosus and its correlation to hydrops fetalis and fetal hepatic circulation: case reports and review of the literature. Pediatr Pathol Lab Med 1995;15:39-50.

Snijders RJM, Sebire N, Nicolaides KH. Maternal age and gestational age specific risk for chromosomal defects. Fetal Diag Ther 1995;10:356-67.

Snijders RJM, Nicolaides LH. Assessment of risks. In: Snijders RJM, Nicolaides LH. Ultrassound markers for fetal chromosomal defects. Carnforth,UK: Parthenon Publishing; 1996:109-13.

Snijders RJM, Johnson S, Sebire NJ, Noble PL, Nicolaides KH. First-trimester ultrasound screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;7:21626.

Snijders RJM, Noble P, Seberi N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Lancet 1998;351:343-6.

Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G, Nicolaides KH. Maternal age and gestation-specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:167-70.

ReferĂŞncias bibliogrĂĄficas

167

Sonnenblick EH, Downing E. Afterload as a primary determinant of ventricular performance. Am J Physiol 1963;204:604-10.

Souka AP, Krampl E, Bakalis S, Heath V, Nicolaides KH. Outcome of pregnancy in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester.

Ultrasound Onstet Gynecol 2001;18:9-17.

Spencer K, Macri JN, Aitken DA, Connor JM. Free beta HCG as a first trimester marker of fetal trisomy. Lancet 1992;339:1480.

Spencer K. Despistage de la trisomie 21 a aide de la beta HCG libre: notre experience sur trois ans. Med fetal Echographie Gynecol 1994;20:67-9.

Spencer K, Souter V, Tul N, Snijders RJM, Nicolaides KH. A screening program for trisomy 21 at 10-14 weeeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free $human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma proteins A .Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:231-7.

Stanford W, Fixier DE, Armstrong RG, Lindberg EF, Johnson HH. Congenital arteriovenous fistula between the left internal mammary artery artery and the ductus venosus. A case report. J Thorac Cardiovasc Surg 1970;60:248-52.

Stillwell GK. The law of laplace: some clinical implications. Mayo Clin Proc 1973;48:863-71.

Stone PR, Ross I, Pringle K, Flower J. Tissue heating effect of pulsed Doppler ultrasound in the live fetal lamb brain. Fetal Diagn Ther 1992;7:26-30.

Szabo J, Gellen J, Szemere G. First-trimester ultrasound screening for fetal aneuploidies in women over 35 and under 35 years of age. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;5:161-3.

Tabor A, Philip J, Madsen M, Bang J, Obel EB, Norgaard-Pedersen B. Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women. Lancet 1986;1:128793.

Referências bibliográficas

168

Taipale P, Hiilesman V, Salonen R, Ylostalo P. Increased nuchal translucency as a marker for fetal chromosomal defects. N Engl J Med 1997;337:1654-8.

Tarantal AF, Hendrickx AG. Evaluation of the bioeffects of prenatal ultrasound espesure in the Cynomolgus Macaque (Macaca fascicularis). 1. Neonatal/Infant observations. Teratology 1989;39:137-47.

Tarantal AF, Hendrickx AG. Evaluation of the bioeffects of prenatal ultrasound exposure in the Cynomolgus Macaque (Macaca fascicularis): 3. Developmental and hematological studies. Teratology 1993;47:159-70.

Tarantal AF, Chu F, O´Brien WD, Hendrickx AG. Sonographic heat generation in vivo in the gravid longtailed macaque (Macaca fascicularis). J Ultrasound Med 1993;5:28595.

Tarantal AF, Canfield DR. Ultrasound induced lung haemarrhage in the monkey.

Ultrasound Med Biol 1994;20:65-72.

Thornburg KL, Morton, MJ. Filling and arterial pressures as determinants of RV stroke volume in the sheep fetus. Am J Physiol 1983;244:656-66.

Trudinger BJ, Giles WB, Cook CM. Fetal umbilical artery flow velocity waverfms and placental resistance: clinical significance. Br J Obstet Gynecol 1985;19:22-30.

Trudinger BJ, Giles WB. Clinical and pathologic correlations of umbilical and uterine artery waveforms. Clin Obstet Gynecol 1989;32:669-78.

Van Lith JMM, Visser GHA, Mantingh A, Beekhuis JR. Fetal heart rate in early pregnancy and chromosomal disorders. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:741-4.

Van Splunder IP, Stijnen T, Wladimiroff JW. Fetal pressure gradiente estimations across the ductus venosus in early pregnancy using Doppler ultrasonography.

Ultrasound Obstet Gynecol 1995;6:334-9.

Referências bibliográficas

169

Van Splunder P, Huisman TWA, Ridder MAJ, Wladimiroff JW. Fetal venous and arterial flow velocity wave forms between eight and twenty weeks of gestation. Pediatr Res 1996;40:158-62.

Van Splunder IP, Wladimiroff JW. Cardiac functional changes in the human fetus in the late first and early second-trimesters. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;7:411-5.

Vasques FAP, Moron AF, Murta CGV. Importância Clínica do Fluxo Venoso Fetal.

Femina 2001;29:83-87.

Veille JC, Smith N, Zaccaro D. Ventricular filling patterns of the right and left ventricles in normally grown fetuses: a longitudinal follow-up study from early intrauterine life to age 1 year. Am J Obstet Gynecol 1999;180:849-58.

Vintzileos AM, Campbell WA, Guzman ER, Smulian JC, Mclean DA, Ananth CV. Second-trimester ultrasound markers for detection of trisomy 21: which markers are best? Obstet Gynecol 1997;89:941-4.

Vintzileos AM, Ananth CV, Smulian JC, Day-Salvatore DL, Beazoglou T, Knuppel RA. Cost-benefit analysis of prenatal diagnosis for Down syndrome using the British ou the American approach. Obstet Gynecol 2000;95:557-83.

Wald NJ, George L, Smith D, Densem JW, Petterson K. (On behalf of the international prenatal screening research group). Serum screening for Down’s syndrome between 8 and 14 weeks of gestation. Br J Obstet Gynecol 1996;104:407-12.

Wilson GN. Heterochrony and human malformation. Am J Med Genet 1988;29:311-21.

Wisser J, Discher P. Embryonic heart rata in dated human embryos. Early Hum Dev 1994;37:107-15.

Wladimiroff JW, Huisman TWA, Stewart PA. Doppler ultrasound assessement of cerebral blood flow in the human fetus. Br Obstet Gynecol 1986;93:471-5

Referências bibliográficas

170

Wladimiroff JW, Huisman TWA, Stewart PA. Fetal cardiac flow velocities in the late first trimester of pregnancy: a transvaginal Doppler study. J Am Coll Cardiol 1991;17:1357-9.

Wladimiroff JW, Huisman TWA, Stewart PA. Normal fetal Doppler inferior vena cava, transtricuspid and umbilical artery flow velocity waveforms between 11 and 16 weeks´gestacion. Am J Obstet Gynecol 1992;166:921-4.

ABSTRACT Objective: Investigate the application of ductus venosus Doppler velocimetry in normal fetuses and as a screening tool for aneuploidy between 10-14 weeks gestation by developing a new estimate of the Down syndrome risk. In addition, to study the the reproducibility of the ductus venosus Doppler velocimetry. Patients and methods: Ductus venosus blood flow and nuchal translucency thickness were prospectively measured in 606 fetuses, of which 157 were tested cytogenetically and 449 examined postnatally. For statistical analysis the T student test, analysis of variance and linear regression were predominantly used. The sensitivity, especificity, positive and negative predictive values, false-positive probability and likelihood ratios were calculated.

Finally, the geometric shape and the ductus venosus normal Doppler flow pattern were analysed. Results: The geometric shape was cylindrical between 10 and 14 weeks of gestation. There were no changes in Doppler velocities between 11 and 13 weeks and the reproducibility was very good. Thirty-seven (37) aneuploid fetuses were detected.

Of these 37, ductus venosus blood flow during atrial contraction was either absent or reversed in 33 cases (sensitivity 89.2%). In contrast, only 8 of 569 (1.4%) euploid fetuses had abnormal ductus venosus Doppler profiles. There were 23 trisomy 21 fetuses, and 21 had abnormal ductus venosus flow during atrial contraction (detection rate 95,2%; specificity 98,6%; positive and negative predictive values 72,4% and 99,6%, respectively; and positive and negative likelihood ratios 64,9 and 0,1, respectively). Conclusion: The assessment of ductus venosus blood flow at 10-14 weeks of gestation should be adopted at least as a second level screening test for chromosomal abnormalities, reducing the need for invasive testing derived from the exclusive measurement of nuchal translucency from 5% to less than 0,5% at expenses of a small loss in sensitivity (about 10%). By assigning a base risk for trisomy 21 using the â&#x20AC;&#x153;Fetal Medicine Foundationâ&#x20AC;? program for nuchal translucency, and then multiplying it by a likelihood rate of ductus venosus Doppler velocimetry, using the values of 65 for positive likelihood rate and 0,1 for negative likelihood rate.

APÊNDICE Na presente tese foram utilizados trabalhos científicos e resultados já publicados ou em publicação, bem como premiados. Em obediência ao preceito ético e científico, passo a citá-los e declaro que o autor dessa tese participou da coleta e análise dos dados em todos os manuscritos abaixo, e na redação dos textos, com colaboração dos outros autores.

Desta forma, esse apêndice consta em um CD digitalizado, contendo 4 pastas e 29 arquivos.

Pasta 1 – Contém a tese: texto, figuras, tabelas, etc.

Pasta 2 - Todos os artigos publicados em periódicos, relacionados à tese, durante a sua elaboração, pelo grupo envolvido no trabalho da tese.

Arquivo 1. Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Anomalias cromossômicas e suas circunstâncias: condição cardíaca fetal mediada pelo duto. Femina 1998;26:641-6.

Arquivo 2. Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Translucência nucal: mecanismos fisiopatológicos. Go Atual 1999;6:24-8.

Arquivo 3. Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Detecção de alterações funcionais do coração fetal no primeiro trimestre da gestação. Arq Bras Cardiol 1999;72:739-50.

Arquivo 4. Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP, França LC. Alterações cromossômicas e cardíacas: novas perspectivas com o emprego do Doppler colorido.

Radiol Bras 1999;32:169-73.

Arquivo 5. Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Doppler da artéria umbilical na detecção de anomalias cromossômicas. Go Atual 1999;11-12:24-9.

Arquivo 6. Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP, França LC. Fluxo reverso no duto venoso: nova perspectiva na detecção de anomalias cromossômicas.

Revista Bras

Ginecol Obstet 1999; 21:371-6.

Arquivo 7. Murta CGV, Moron AF, Avila MAP, França LC. Reverse blood flow in ductus venosus: A new perpective in the detection of chomosomal abnormalities. In: Margulies M, Voto LS, Eik-nes S (Eds). Ultrasound in obstetrics and gynecology.

Bologna-Italy: Monduzzi ; 1999. p. 401-5.

Arquivo 8. Murta CGV. Dopplervelocimetria no rastreamento de anomalias cromossômicas. Rev Soc Bras Med Fetal 2000;5:23-7.

Arquivo 9. Murta CGV, Moron AF, Avila MAP, França LC, Vargas P. Reverse blood flow in umbilical vein in a case of trisomy 9. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:5757.

Arquivo 10. Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Doppler of the ductus venosus in detection of Chromosomal Abnormalities. ObGyn.net On line [periódico online] 2000 [7 telas]. Disponível em: http://www.obgyn.net/us/cotm/0012/ductusvenosus.htm.

Arquivo 11. Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Doppler em anomalias cromossômicas. In: Moron AF, Montenegro ACB, Gollop TR. Tópicos Recentes em Medicina Fetal. São Paulo: Frôntis&Editorial; 2000. p.13-27.

Arquivo 12. Murta CGV, Moron AF, Avila MAP. Reversed diastolic umbilical artery flow in the first trimester associated with chromosomal fetal abnormalities or cardiac defects. Obstet Gynecol 2000;95:1011-13.

Arquivo 13. Murta CGV, Moron AF, Avila MAP. Dopplervelocimetria no rastreamento de aneuploídias no primeiro trimestre da gestação. Rev Bras Ginecol Obstet 2001;23:291-8.

Arquivo 14. Murta CGV, Merçon-de-Vargas PR. Trissomia do cromossomo 9 associada com aumento da translucência nucal: correlação ultra-sonográfica e anatomopatológica- relato de um caso. Radiol Bras 2001;34(2):105-8.

Arquivo 15. Ávila MAP, Murta CGV, Moron AF. Duto Venoso: curso primordial.

Femina 2001;29:9-13.

Arquivo 16. Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Down Syndrome: New Criterion to Calculate the Risk Based on the Ductus Venosus Doppler Velocimetry. In: Cabero L, Carrera JM (Eds). 5th World Congress of Perinatology of Medicine. Bologna-Italy.

Monduzzi Editore.2001b.p.731-738.

Arquivo 17. Murta CGV, Moron AF, Avila MAP. The application of ductus venosus Doppler velocimetry to the detection of fetal aneuploidy in the first trimester of pregnancy. Fetal dignosis Therapy; in press.

Arquivo 18. Murta CGV, Moron AF, Avila MAP. Síndrome de Down: Novo Critério de Risco com Base no Doppler do Duto Venoso entre 10 e 14 semanas de gestação.

Revista da Soc Bras Med Fetal; in press.

Pasta 3 – Principais trabalhos científicos publicados em anais e apresentados em congressos, referentes à tese, numerados em seus respectivos arquivos, em ordem de publicação de 1 a 7.

Arquivo 1. Anais do 9º Congresso Mundial de Ultra-sonografia de Ginecologia e Obstetrícia. Realizado em Buenos Aires no período de 14 a 18 de novembro de 1999.

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Chromosomal abnormalities in two fetuses with reversed diastolic umbilical flwon in first trimester. [abstract]. Ultrasound in Obstetrics & Ginecology 1999;14:145.

Pôster disponível no CorelDraw 8.

Arquivo 2. Anais do 9º Congresso Mundial de Ultra-sonografia de Ginecologia e Obstetrícia. Realizado em Buenos Aires no período de 14 a 18 de novembro de 1999.

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP, França LC, Vargas PM. Reverse blood flow in umbilical vein in a case of trisomy 9. [abstract]. Ultrasound in Obstetrics & Ginecology 1999;14:145.

Pôster disponível no CorelDraw 8.

Arquivo 3. Anais do 9º Congresso Mundial de Ultra-sonografia de Ginecologia e Obstetrícia. Realizado em Buenos Aires no período de 14 a 18 de novembro de 1999.

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP, França LC. Reverse blood flow in ductus venosus: new perspective in detection of chromosomal abnormalities. [abstract].

Ultrasound in Obstetrics & Ginecology 1999;14:146.

Arquivo 4. Anais do XVI FIGO Congresso Mundial de Ginecologia e Obstetrícia.

Realizado em Washington no período de 3 a 8 de setembro de 2000.

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Doppler of the ductus venosus in detection of chromosomal abnormalites. [abstract]. International Journal of Ginecology & Obstetrics 2000;70:169.

Pôster disponível no CorelDraw 8.

Arquivo 5. Anais do XXIX Congresso Brasileiro de Radiologia. Realizado em Salvador no período de 11 a 15 de novembro de 2000.

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Rastreamento de anomalias cromossômicas por intermédio da ultra-sonografia de primeiro trimestre da gestação. [abstract]. Anais do XXIX Congresso Brasileiro de Radiologia 2000:276.

Arquivo 6. Anais do XXIX Congresso Brasileiro de Radiologia. Realizado em Salvador no período de 11 a 15 de novembro de 2000.

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP. Importância do doppler da artéria umbilical no rastreamento de anomalias cromossômicas e/ou cardíacas. [abstract]. Anais do XXIX Congresso Brasileiro de Radiologia 2000:276.

Arquivo7. Anais do XXIX Congresso Brasileiro de Radiologia. Realizado em Salvador no período de 11 a 15 de novembro de 2000.

Murta CGV, Moron AF, Ávila MAP, França LC, Vargas PRM. Correlação ultrasonográfica e anatomopatológica em caso de anomalia cromossômica no primeiro trimestre da gestação. [abstract]. Anais do XXIX Congresso Brasileiro de Radiologia 2000:277.

Pasta 4 – Premiações recebidas referentes ao trabalho da tese.

Arquivo 1. Prêmio de melhor Trabalho Científico (Reverse Blood Flow in Ductus Venosus: New Perspective in Detection of Chromosomal Abnormalities) na Categoria Jovem Cientista (Young Investigator Award), no 9º Congresso Mundial de Ultrasonografia em Ginecologia e Obstetrícia, realizado em Buenos Aires, Argentina, em novembro de 1999.

Arquivo 2. Premiado pela Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) e pelo Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia (ACOG), com um fellowship na Universidade de Malyland, Baltimore, USA, no período de agosto e setembro de 2000. Critério de seleção: autoria do trabalho científico (Doppler of the Ductus Venosus in Detection of Chromosomal Abnormalities) e o curriculum vitae. O trabalho foi apresentado e publicado no anais do XVI FIGO Congresso Mundial de Ginecologia e Obstetrícia, realizado em Washington no período de 3 a 8 de setembro de 2000.

Arquivo 3. Prêmio de melhor Trabalho Científico (Velocimetria-Doppler no Diagnóstico de Anomalias Fetais) apresentado no VIII Congresso de Ginecologia e Obstetrícia da Região Sudeste da Febrasgo, realizado em Vitória, ES, em junho de 2001.

Arquivo 4. Contemplado com o prêmio “Madame Durocher” do ano 2001 pela Academia Nacional de Medicina, conferido ao trabalho científico “Detecção da Síndrome de Down: Ênfase no Doppler do Duto Venoso”.

BIBLIOGRAFIA CONSULTADA Bussab WO, Morettin PA. Métodos quantitativos. Estatística básica. 4ª ed. São Paulo: Atual; 1987.

Ferreira, ABH. Novo dicionário Aurélio da língua portuguesa. 2ª ed. Rio de Janeiro: Nova Fronteira; 1986.

Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Epidemiologia clínica: elementos essenciais. 3ª ed. Porto Alegre: Artes Médicas; 1996.

Rother ET, Braga MER. Como elaborar sua tese: estrutura e referências. São Paulo; 2001.

Soares JF, Siqueira AL. Introdução à estatística médica. Belo Horizonte: Departamento de estatística-UFMG; 1999.

SPSS: Regression Models 10.0. Chicago, IL:SPSS Inc; 1999.

SPSS: Base 10.0. Applications Guide. Chicago, IL:SPSS Inc; 1999.

Walsh SZ, Meyer WW, Lind J. The humam fetal and neonatal circulation: function and structure. Illinois USA: Charles C Thomas; 1974.