Медицинский совет №12 2014

К А Р Д И О Л О Г И Я

2014 | №

12

МЕДИЦИНСКИЙ CОВЕТ

№12 (2014)

КАРДИОЛОГИЯ

Практическое использование данного Краткого руководства одобрено А.В. Сусековым

(ведущий научный сотрудник, д.м.н. лаборатории клинической липидологии ФГБУ РКНПК, член Экспертного Cовета Международного общества атеросклероза (IAS), член IFHF, WCCL, NLA, ACC, GCAB, AHA, HEART UK, DIABETES INDIA)

ǜǽDzǼǭǽǭǿȈ ǼǽǵǹDzǺȌDzǹȈDz Ǽǽǵ DZǵǾǸǵǼǵDZDzǹǵȌȂ

Аторвастатин (Липримар®)

КРАТКИЙ СПРАВОЧНИК ПО ВЗАИМОДЕЙСТВИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ,

Ловастатин Правастатин

ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИСЛИПИДЕМИЙ

Розувастатин Симвастатин Фенофибрат Флувастатин

Как пользоваться этой диаграммой

Эзетимиб Акарбоза Амлодипин (Норваск®) Вилдаглиптин Глибенкламид

ǜǽDzǼǭǽǭǿȈ ǿǭǷdzDz ǺǭǴǺǭȄǭDzǹȈDz Ǽǽǵ DZǵǾǸǵǼǵDZDzǹǵȌȂ

Препарат А

Взаимодействие двух лекарственных препаратов обозначается символом, расположенным на пересечении соответствующих столбца и строки. Символ соответствует типу взаимодействия. Расположенная рядом стрелка указывает на лекарство, действие которого изменяется. Рассмотрим пример, изображенный на фрагменте диаграммы справа. Здесь показано, что Препарат В снижает эффективность Препарата А. Синий цвет символа обозначает, что интенсивность данного взаимодействия может быть от минимальной до умеренной.

Гликлазид Глимепирид

Символы

Глипизид Глюкагон

Цвет

Противопоказано/Опасно Ослабление действия

Инсулины

Интенсивное взаимодействие

стрелка указывает на препарат, действие которого изменяется

Усиление действия

Дигоксин

Препарат В

Минимальное или умеренное взаимодействие

Токсическая реакция

Кальция добезилат

Отдельные случаи взаимодействия

Левотироксин натрия Метформин

Тип взаимодействия не установлен

Осторожно! Возможно взаимодействие

Натеглинид

Кумулятивный эффект

Пиоглитазон Пропилтиоурацил

Данная диаграмма может использоваться как справочное пособие по возможным и наиболее распространенным взаимодействиям лекарственных средств. Выраженная точка зрения не может быть приписана редактору или спонсору издания. Использовать диаграмму необходимо в соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по медицинскому применению каждого препарата. Информация в данной диаграмме постоянно обновляется. Всегда используйте только последнюю версию.

Саксаглиптин Ситаглиптин Соталол Терипаратид Тиамазол Анестетики (изофлуран, пропофол)

Примечание: Авторы и издатель приложили все усилия, чтобы использовать только научно-обоснованную информацию о взаимодействии лекарственных препаратов в соответствии с принятыми стандартами и нормами практики на момент публикации. Однако читатель обязан всегда сверять эти сведения с официальной информацией производителя о лекарственном препарате. Автор(ы), редакторы, издатель и спонсор не несут ответственность за ошибки, упущения или последствия от использования данной диаграммы.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (лозартан, валсартан) Антиаритмические средства (амиодарон) Антигистаминные препараты (клемастин) Апиксабан (Эликвис®) Ацетилсалициловая кислота (в низких дозах) Бензодиазепины (диазепам, лоразепам) Бета-адреноблокаторы (карведилол, пропранолол) Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин)

ǑǽȀǰǵDz ǸDzǷǭǽǾǿǯDzǺǺȈDz ǾǽDzDZǾǿǯǭ

Блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил) Ингибиторы АПФ (Аккупро®, каптоприл, эналаприл, лизиноприл) Ингибиторы МАО (моклобемид, селегилин) Кортикостероиды (гидрокортизон, преднизолон) Кумариновые антикоагулянты (варфарин) Миорелаксанты (атракурия безилат, цисатракурия безилат) Моноклональные антитела (ритуксимаб, трастузумаб) Низкомолекулярные гепарины (далтепарин натрия, фондапаринукс натрия) Нитраты (изосорбида динитрат, нитроглицерин) НПВС (Целебрекс®, ибупрофен, кеторолак) Опиоидные анальгетики (фентанил, морфин, трамадол) Петлевые диуретики (фуросемид) Противоопухолевые препараты (доцетаксел, паклитаксел) Противоэпилептические средства (фенитоин, вальпроевая кислота) СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин) Трициклические антидепрессанты (амитриптилин) Цефалоспорины (цефтриаксон, цефуроксим, цефрадин)

РЕКЛАМА

Эстрогены, гестагены (этинилэстрадиол, левоноргестрел)

The information is based on: MICROMEDEX® 2.0 (Healthcare Series); Epocrates.com; Drugs.com; Summary of Product Characteristics (SmPC) and other sources. © Built by Doctors, 2014. Права на распространение на территории РФ принадлежат «ООО ГРУППА РЕМЕДИУМ»

Стабильная стенокардия

1–3

Заболевания сердца и сосудов - не повод отказываться от физической активности. Наоборот, при правильной нагрузке можно добиться стойкой и длительной ремиссии или уменьшить частоту приступов. Прежде чем приступить к занятиям, необходимо проконсультироваться с врачом по поводу длительности и интенсивности нагрузок. Обязательно сообщайте врачу о любых неприятных ощущениях, возникающих в процессе тренировок.

Общие рекомендации Занимайтесь как минимум 3 дня в неделю, но лучше – ежедневно1 Интенсивность аэробных упражнений – от умеренной до энергичной1. Частота сердечных

сокращений должна быть на 10 ударов в минуту ниже порога, при котором развивается приступ стенокардии (ее определяет врач) Занятия можно начинать с 5-10 минут, постепенно увеличивая их длительность до 40-45 минут Начинайте тренировку с разминки и заканчивайте заминкой в течение 5–10 минут (см. упр. 1–5)1 Упражнения на развитие мышечной силы, такие как занятия на тренажерах, сгибание-разгибание рук с отягощением и т.п., выполняйте 2–3 раза в неделю1

Функциональные классы стабильной стенокардии2 Класс

I

a

Признаки Обычная физическая активность не вызывает стенокардию. Стенокардия только при очень интенсивной, очень быстрой или продолжительной физической нагрузке

II

Небольшое ограничение обычной физической активности. Стенокардия при ходьбе, быстром подъеме по лестнице или в гору, ходьбе или подъеме по лестнице после еды, или на холоде, или на ветру, или при эмоциональном стрессе, или только в течение нескольких часов после пробуждения. Ходьба на расстояние более двух кварталов и подъем по лестнице на один пролет в нормальном темпе и в нормальных условиях

III

Значительное ограничение обычной физической активности. Стенокардия при ходьбе в обычном темпе на расстояние одного-двух кварталовa, подъем по лестнице на один пролет в нормальном темпе и в нормальных условиях

IV

Невозможность выполнения физической нагрузки без дискомфорта – стенокардия может развиваться в покое

Эквивалентно 100–200 м

Упражнения для разминки и заминки Их выполняют до и после основной аэробной тренировки. Но этот комплекс можно использовать и как самостоятельную гимнастику. Однако следует учесть, что наибольший эффект у больных стенокардией дают именно аэробные физические нагрузки (ходьба, бег, плавание и т.п.).

1. Растяжка мышц голени3 1 Встаньте на небольшом расстоянии перед стеной и упритесь в нее руками.

2 Правую ногу согните в колене и по поставьте перед п ред пе собой, левую ногу отставьте назад. зад ад..

3 Медленно перемещайте бедра впер вперед, ред ед,, пока не ощутите, как растягиваются ютсся мышцы левой голени.

4 Левая ступня должна быть направлена вперед.

5 Делайте легкую растяжку в течение ение 10–20 секунд.

6 Не подпрыгивайте.

7 Повторите упражнение для правой ноги.

8 Не задерживайте дыхание.

2. Подъемы выпрямленной ноги5 1 Лягте на спину, одну ногу согните в колене, а другую оставьте выпрямленной.

2 Напрягите мышцы бедра выпрямленной ноги, поднимите ее, чтобы ступня оказалась примерно в 30 см от пола. Держите ногу в таком положении 5–10 секунд.

3 Медленно опустите выпрямленную ногу на пол.

4 Повторите упражнение, сменив ноги.

3. Растяжка средней части спины4 1 Встаньте прямо, ноги чуть согнуты в коленях, а руки – в локтях.

2 Аккуратно поверните туловище в сторону, ощутите, как растягиваются мышцы.

3 Оставайтесь в таком положении 10–15 секунд.

4 Повторите упражнение в другую сторону.

4. Сгибание и разгибание коленных суставов3 1 Встаньте прямо, возьмитесь руками за спинку стула, равн вноввес вн есие ие.. ие чтобы удерживать ра равновесие.

2 Перенесите центр тяжести яже жест стти ннаа опорн опорную ную нногу. о у. ог 3 Поднимите вторую но ногу ногу, гу,, по гу ппостарайтесь ост стар арайтесь дотянуться пяткой до ягод ягодицы. дицы. ы 4 Оставайтесь в такомм поло положении ожен е ии 3–5 секунд.

5 Медленно опустите ногуу вн вниз вниз. из..

6 Повторите упражнение ниие для другой ноги.

5. Растяжка плеч, средней части спины, ны, ы р рук, у , ук ладоней, пальцев, запястий4 1 Переплетите пальцы рук, выверните ладони наружу.

2 Вытяните руки вперед на уровне плеч.

3 Оставайтесь в таком положении 10–20 секунд, затем расслабьте мышцы и вновь повторите упражнение.

Аэробные упражнения

1

Такие нагрузки позволяют укрепить сердце и легкие, повысить физическую работоспособность. Со временем они способствуют стабилизации частоты сердечных сокращений и артериального давления, улучшению дыхательной функции. Отличная аэробная нагрузка – ходьба в умеренном темпе (когда вы можете идти и при этом спокойно говорить). Выполняйте аэробные упражнения 3 дня в неделю

Занимайтесь эффективно

X3

Дмитрий Напалков, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

© Built by Doctors, 2014 Права на распространение на территории РФ принадлежат ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ»

Литература: 1. Jansson A, Edling C. Physical Activity in the Prevention and Treatment of Disease - Professional associations for physical activity (Sweden). Swedish National Institute of Public Health R 2010:14. 2. Kaul P, DPhil DN, Armstrong PW, Mark DB, Theroux P, Dagenais GR. Assessment of activity status and survival according to the Canadian Cardiovascular Society angina classification. Can J Cardiol Vol 25 No 7 July 2009. 3. Safety First: Stretching. K-State Research and Extension. Available at: http://www.ksre.ksu.edu/. 4. Stretching Exercises - Improve range of motion, coordination and joint flexibility. Take care of your heart. Women’s Heart Foundation. Available at: www.WomensHeart.org. 5. Overview of the Knee and Lower Leg. American Academy of Orthopaedic Surgeons.2010.

В медицине главным лекарством является сам врач

ƫƀƹƼƮƼƬƂƍƼ͟ Ƃ͙Ʒƀƭ ŹŵƨƜŹź ƖŻŵŷŽƕƜƥżŷƕ͛ ƓƨŻŹŵǃ ƝǃƇ ŶŻŵƜƥ͛

РЕКОМЕНДАЦИИ по физической нагрузке при стабильной стенокардии Журнал для практикующих врачей различных специальностей Каждый номер посвящен одному из разделов медицины

Реклама

реклама

Как лечить? Чем лечить? Эффективность лечения Экономическая приемлемость лечения

www.med-sovet.pro

105082, Москва, ул. Бакунинская, 71, стр. 10. Тел.: 8 495 780 3425, факс: 8 495 780 3426 www.remedium.ru remedium@remedium.ru

Острый коронарный синдром (ОКС) характеризуется разрывом нестабильной атеросклеротической бляшки в коронарной артерии, сопровождающимся активацией каскада свертывания и агрегацией тромбоцитов, что приводит к формированию внутрисосудистого тромба. Результатом этого становится различная степень ишемии миокарда. Из-за препятствия коронарному кровотоку и, как

НЕСТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ И ИНФАРКТ МИОКАРДА БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА (ОИМ)

следствие, снижения обеспечения миокарда кислородом наблюдается развитие нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда. Электрокардиографически ОКС разделяется на ОКС с подъемом сегмента ST (эволюционирующий в инфаркт с зубцом Q) и ОКС без подъема сегмента ST (соответствующий нестабильной стенокардии или инфаркту без зубца Q).

Сахарный диабет

Эритроциты Фибрин

Тромбоциты

Артериальная гипертензия

Гиподинамия

Права на распространение на территории РФ принадлежат ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ»

© Anejo Health Communications, 2014

Окклюзирующий артериальный тромб: повреждение атеросклеротической бляшки вызывает адгезию и агрегацию тромбоцитов в пораженном участке. Также наблюдается активация свертывания с формированием тромбина. Нормальный кровоток нарушается и становится турбулентным, что приводит к гиперкоагуляции и далее к связыванию фибрина, тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов с образованием тромба, закрывающего весь просвет артерии. Окклюзирующий тромб

Дислипидемия

ФАКТОРЫ РИСКА

Начало агрегации тромбоцитов

РАЗРЫВ БЛЯШКИ И ФОРМИРОВАНИЕ ТРОМБА

• Расслаивающая аневризма аорты • Рефлюкс-эзофагит, спазм пищевода • Гастрит, панкреатит

Представляет собой окклюзию одной или нескольких коронарных артерий с последующим некрозом участка миокарда. Это наиболее серьезное проявление ишемической кардиопатии и основная причина смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Инфаркт определяется по прис у тствию биомаркеров (креатинфосфокиназы, миоглобина и тропонина) и одному из следующих критериев: симптомы ишемии, такие как давящая боль за грудиной с иррадиацией левой руки и шеи, которая может сочетаться с такими вегетативными симптомами, как потливость, тошнота или рвота, и стойкими нарушениями на ЭКГ (изменения ST, патологический зубец Q). Патологический зубец Q свидетельствует о трансмуральном некрозе, хотя бывают инфаркты с подъемом ST без последующего формирования патологического Q.

V1

• Острый перикардит • Плевральная боль • Острая дыхательная недостаточность и эмболия легочной артерии

Проявляется загрудинной давящей жгучей болью, как при инфаркте миокарда, но без последующего некроза кардиомиоцитов. Зачастую различить эти два состояния по клиническим проявлениям, жалобам пациента, объективному исследованию и даже ЭКГ крайне сложно. Поэтому в настоящее время их объединяют под названием «ОКС». Они могут иметь различные ЭКГ-проявления, такие как норма, признаки ишемии (изменения сегмента ST и зубца Т), временный подъем сегмента ST или стойкий подъем этого сегмента, связанный с коронарной окклюзией в силу других причин. Также могут присутствовать ЭКГпризнаки перикардита, гипертрофии желудочков или гипертензионной кардиопатии.

ОИМ

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Адгезия тромбоцитов к поврежденному участку

Курение

Литература: • The Journal of the American Osteopathic Association http://www.jaoa.org/cgi/content/full/104/4/165/FIG1.

• Suraj A. Achar, Suriti Kundu, William A. Norcross. Diagnosis of Acute Coronary Syndrome. American Family Physician, 72(1): 119-126, July 2005.

Ожирение

ДИАГНОСТИКА ИНФАРКТА ПО КРИТЕРИЯМ ВОЗ По ВОЗ, диагноз выставляется на основании минимум двух из следующих трех критериев.

1 КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Интенсивная давящая боль в области сердца, которая может иррадиировать в левую руку и шею.

A – миоглобин B – тропонин после ОИМ С – МВ-КФК после ОИМ D – тропонин после мелкоочагового инфаркта (нестабильной стенокардии). Наиболее чувствительный маркер ОКС

2 ИЗМЕНЕНИЯ УРОВНЯ ФЕРМЕНТОВ

Дни от начала инфаркта

Верхний предел нормы (97, 5 %)

Диагностический предел ОИМ (по кривой ROC)

3 ИЗМЕНЕНИЯ ЭКГ

DI V2

Дают информацию о риске развития ОКС, позволяя поставить диагноз и выбрать стратегию лечения.

DII V3

V6

V5

V4

DIII

AVR AVL

AVF

ЛЕЧЕНИЕ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ • Катетеризация вены • Обезболивание • Кислородная терапия • Ранний фибринолиз • Антиагреганты: клопидогрел, аспирин • Гепарин • Ангиопластика по показаниям

ЛЕЧЕНИЕ В ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ ПЕРИОДЕ • Антиагреганты • Статины и гипотензивные препараты • Пациентам с остаточной ишемией (в т.ч. бессимптомной) показана ангиография и при необходимости ангиопластика или шунтирование

Информация для медицинских работников. На правах рекламы

Уровень маркера по отношению к верхней границе нормы

Аллопуринол Аминогликозиды

Вёрваг Фарма

КРАТКИЙ СПРАВОЧНИК ПО ВЗАИМОДЕЙСТВИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ,

Амиодарон Амлодипин Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов

ПРИМЕНЯЕМЫХ В КАРДИОЛОГИИ

Антациды Aмоксициллин+клавулановая кислота Аторвастатин Ацетилсалициловая кислота Ацикловир

Аллопуринол

Как пользоваться этой диаграммой

Бензодиазепины (диазепам) Бета-адреноблокаторы (Бисогамма)

Габапентин Галоперидол Гепарин Гидрохлоротиазид

Символы

Глибенкламид Дигоксин

Амиодарон

Ослабление действия

Доксазозин иАПФ (Лизигамма)

клавулановая кислота Аторвастатин

Интенсивное взаимодействие Минимальное или умеренное взаимодействие

Токсическая реакция

Изосорбида мононитрат

Отдельные случаи взаимодействия

Ингибиторы моноаминооксидазы Инсулин

частоту приступов стенокардии Снижает Уменьшает потребность миокарда в кислороде Снижает частоту сердечных сокращений в покое и при нагрузке

стрелка указывает на препарат, действие которого изменяется

Усиление действия

Дилтиазем

Амлодипин Aмоксициллин/

Цвет

Противопоказано/Опасно

Железо

Бисогамма® – кардиоселективный бета-адреноблокатор (бисопролол) с клинически доказанной эффективностью.

Аминогликозиды

Если два лекарственных препарата взаимодействуют друг с другом каким-либо образом, такое взаимодействие обозначается символом, расположенным на пересечении соответствующего столбца и соответствующей строки. Например, в случае с аминогликозидами и амоксициллином/клавулановой кислотой, символ обозначает тип взаимодействия. Так, стрелка указывает на лекарство, действие которого изменяется. Цвет символа обозначает тип взаимодействия. В данном примере на диаграмме показано, что амоксициллин/клавулановая кислота снижает эффективность аминогликозидов, а тип взаимодействия можно охарактеризовать как: «от минимального до умеренного».

Валсартан Варфарин

в кардиологии

Тип взаимодействия не установлен

Осторожно! Возможно взаимодействие

Таблетки:

• 510мгмг№№30,30,5050 •

Кумулятивный эффект

Oмепразол Ингибиторы протонного насоса (лансопразол, омепразол) Индапамид Ирбесартан

Данная диаграмма может использоваться как справочное пособие по возможным и наиболее распространенным взаимодействиям лекарственных средств. Выраженная точка зрения не может быть приписана редактору или спонсору издания. Использовать диаграмму необходимо в соответствии с рекомендациями, приведенными в официальной монографии о каждом препарате. Информация в данной диаграмме постоянно обновляется. Всегда используйте только последнюю версию.

Кальцитонин Кандесартан Карбамазепин Карведилол Кларитромицин Клопидогрел

Примечание: Авторы и издатель приложили все усилия, чтобы использовать только научно-обоснованную информацию о взаимодействии лекарственных препаратов в соответствии с принятыми стандартами и нормами практики на момент публикации. Однако читатель обязан всегда сверять эти сведения с официальной информацией производителя лекарственном препарате. Автор(ы), редакторы и издатель не несут ответственность за ошибки, упущения или последствия от использования данной диаграммы.

Кортикостероиды Ламотриджин Лерканидипин Лозартан Метамизол натрия Метоклопрамид Метронидазол Метформин Моксонидин Муколитики (амброксол, бромгексин) НПВП (диклофенак, ибупрофен) Олмесартан Орлистат

Магнерот® – препарат магния, в состав которого входит оротовая кислота, необходимая для фиксации магния на АТФ в клетке и участвующая ующая в процессе обмена веществ. Применяется в комплексном мплексном лечении и в качестве профилактики: Инфаркта нфаркта миокарда, мио окарда, хронической сердечной недостаточности сти и аритмий й сердца, вызванных дефицитом магния Спастических пастических состояний, атеросклероза и дислипидемий

Таблетки: етки:

• 5000 мг № 20, 50 Лизигамма® – ингибитор нгибитор АПФ (лизиноприл) с клинически доказанной эффективностью. стью.

Оротат магния (Магнерот) Парацетамол

АД Снижает Имеет органопротективные свойства Уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление

Пароксетин Пенициллин Ранитидин Рифампицин Сальбутамол Симвастатин Соталол

Таблетки:

• 510мгмг№№3030 • 20 мг № 30 •

Спиронолактон Телмисартан Теофиллин Тетрациклин Торасемид Трамадол Трициклические антидепрессанты Фибраты (фенофибрат) Флуоксетин Флуконазол Фуросемид Цефалоспорины Циметидин Эбастин Эзетимиб (эзетрол) Эпросартан

© Built by Doctors, 2014. Права на распространение на территории РФ принадлежат ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ»

Эритромицин

Все препараты Производятся в Германии по европейским стандартам качества GMP Обладают высоким профилем безопасности и хорошей переносимостью Имеют доступную цену

• • •

КРАТКИЙ СПРАВОЧНИК

по взаимодействию лекарственных препаратов, применяемых в кардиологии

Реклама

ДИАБЕ Т И ГИПЕРТОНИЯ ДИАБЕТ ГИПЕРТО НИЯ Систолическое давление Кровь выбрасывается

Диастолическое давление Кровь поступает

Диагностика

Лечение

Для диагностики гипертензии необходимо провести как минимум три измерения артериального давления на обеих руках в ходе двух и более приемов. Систолическое АД (мм рт.ст.)

Классификация Норма

Норма <120 мм рт.ст. АГ >140 мм рт.ст.

Диастолическое АД (мм рт.ст.)

<120

и

<80

Прегипертензия

120–139

или

80–89

Гипертензия I стадии

140–159

или

90–99

Гипертензия II стадии

160 и более

или

100 и более

Систола Диастола Норма <80 мм рт.ст. АГ >90 мм рт.ст.

Нагнетание крови Сокращение мышц

Сочетание гипертонии и диабета

Состояние покоя Расслабление мышц

Симптомы

Гипертензия и диабет чрезвычайно распространены во всем мире, в том числе в сочетании. Наличие диабета повышает риск гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку негативно сказывается на состоянии артерий. Гипертония, в свою очередь, является важным фактором риска развития и усугубления многих осложнений диабета, в том числе ретино- и нефропатии. Оба заболевания предрасполагают к атеросклерозу и могут привести к поражению сосудов, инфаркту миокарда, инсульту, почечной и сердечной недостаточности.

На начальных стадиях гипертония чаще всего протекает бессимптомно, хотя связанные с ней риски уже присутствуют (из-за чего болезнь часто называют «тихим убийцей»). При значительном подъеме давления появляются давящая головная боль, головокружение, тревожность и другие симптомы. Типичные проявления диабета связаны с повышенным уровнем глюкозы в крови и включают сильную жажду, частое мочеиспускание, повышение аппетита, нечеткость зрения, быструю утомляемость и общую слабость.

Причины

Критериями диагностики диабета служит любой из следующих показателей: Уровень глюкозы натощак ≥7 ммоль/л (венозн.), ≥6,1 ммоль/л (капилл.) Уровень гликированного гемоглобина ≥6,5% Уровень глюкозы на втором часу теста толерантности ≥11,1 ммоль/л Симптомы гипергликемии с уровнем глюкозы ≥11,1 ммоль/л Уровни глюкозы для постановки диагноза HbA1c (%) HbA

Глюкоза крови натощак (ммоль/л)

6,5 и более б

7 и более (венозн.)

6,1 и более (капилл.)

Тест толерантности к глюкозе (ммоль/л)

Диабет Сосуд 11,1 и выше Артериальное давление зависит от тонуса и просвета Прегипертензия сосудов, сократительной функции сердца и объема циркулирующей Нарушенная крови. В большинстве случаев (около 90%) этиология гипертонии толерантность <7,0 (венозн.) неизвестна.Такое состояние 5,7 5,7–6,4 7,8-11,1 к глюкозе называется эссенциальной <6,1 (капилл.) Глюкоза гипертензией.

1 Диабет. Уровень глюкозы Инсулин < 6,1 (венозн.) Гипертензия Норма 2 Норма Ок 5 Около <7,8 крови повышается из-за < 5,6 (капилл.)

3 недостатка продукции инсулина или повышения 4 потребности в нем. В соответствии с этим выделяют 1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. П/ред Дедова И.И., Шестаковой М.В. 6-й выпуск. М.: 2013. 2. Perk P, Backer G, Gohlke H, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). European Heart Journal 2012; 33: 1635–1701. 3. Rydén L, Grant P, Anker S, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabe1 тип сахарного диабета ЖКТ расщепляет углеводы В крови недостаточно tes,and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD – Summary: The Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes and Vascular Disease Research 2014; 11: 133. 4. Drozda J, Messer J, Spertus J, et al. ACCF/AHA/ (инсулинзависимый, чаще до глюкозы инсулина AMA−PCPI 2011 Performance Measures for Adults With Coronary Artery Disease and Hypertension: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Performance Measures and the American Medical Association−Physician Consortium for Performance Improvement. Circulation 2011;124:248-270. 5. Thomas G, Shishehbor M, Brill D, Nally J. New проявляется в молодом hypertension guidelines: One size fits most? Cleveland Clinic Journal of Medicine; 2014 March; 81:3. 6. Patel P, Macerollo A. Diabetes Mellitus: Diagnosis and Screening. Am Fam Physician. 2010; 81(7):863Глюкоза накапливается Глюкоза всасывается в кровь 870. 7. IDF Diabetes Atlas.International Diabetes Federation, 2013. 8. Hypertension Performance Measurement Set. American College of Cardiology , American Heart Association and American Medical 5 возрасте) и 2 тип (инсулинAssociation 2010. 9. Diagnosis and Classification of Diabetes. Diabetes Care 2010 January; 35: 1. 10. James P, Oparil S, Carter B, et al. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014;311(5):507-520. 11. Rydén L, Mellbin L. Joint ESC/EASD Guidelines on Diabetes, Поджелудочная железа независимый, как правило where are we Now and where should we Go? Current Vascular Pharmacology, 2012; 10: 690-692. 12. Mandal A. Study of Prevalence of Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension in Overweight and Obese People. J Family Med Prim Care 2014 Jan-Mar; 3(1): 25–28. 13. Viana L, Leitão C, Grillo M, et al. Hypertension management algorithm for type 2 diabetic patients applied in primary care. Viana et al. Diaвырабатывает мало инсулина betology & Metabolic Syndrome 2013; 5:52. 14. Rad E, Assadi F. Management of Hypertension in Children with Cardiovascular Disease and Heart Failure. Int J Prev Med. Mar 2014; 5(Suppl 1): S10–S16. развивается после 40 лет). Гипертония.

1 2 3

4 5

Гипертонию нельзя вылечить, но можно предотвратить или контролировать. Целью лечения является достижение оптимального уровня артериального давления. В первую очередь требуется изменение образа жизни: диета с пониженным содержанием соли и жиров контроль массы тела физические упражнения минимум 30 мин/день отказ от курения и умеренное потребление алкоголя защита от стресса. Если этого недостаточно, назначается лекарственная терапия. Основная причина диабета также не поддается лечению, поэтому главной целью является поддержание нормального уровня глюкозы. Для этого необходим постоянный его контрольь (глюкометрия), низкоуглеводная и низкокалорийная диета, физическая активность и прием сахароснижающих препаратов.

Прогноз При достаточной комплаентности пациента и соблюдении терапевтического режима можно снизить риск осложнений и обеспечить высокое качество жизни в течение многих лет. Постоянный мониторинг уровней артериального давления и глюкозы крови обязательны.

Самоконтроль уровня глюкозы в крови Как при СД, так и при наличии факторов риска этого заболевания важно регулярно проводить измерения уровня глюкозы в крови. Какие характеристики глюкометра необходимо учитывать, подбирая конкретный прибор? Точность. В составе тест-полосок для глюкометра Контур ТС (Contour TS) присутствует фермент нового поколения, а это означает, что влияние повышенного уровня холестерина в крови и некоторых лекарств на точность измерения будет сведено к минимуму. Простота. Не нужно вводить ни числовой код, ни кодовую пластинку. Контур ТС кодируется автоматически при введении тестполоски, а значит, риск ошибки измерения, связанной с неверными действиями пользователя, минимален. Удобство. Экран глюкометра Контур ТС большой, символы на нем крупные, что может быть важным для людей в возрасте. А вот капля крови для измерения требуется совсем маленькая (0,6 мкл), поэтому прокол меньше и быстрее заживает. © Built by Doctors, 2014 © ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ»

Прибор соответствует всем требованиям, предъявляемым к глюкометрам, и сочетает в себе удобство использования и высокий технический уровень.

Kачества системы Контур ТС: Функциональность • Технология «Без кодирования» не требует ввода кода тест-полосок.

• Автоматически рассчитывает содержание глюкозы в плазме.

• Требует всего 0,6 мкл крови. Можно брать кровь из предплечья, ладони.

• Результат в течение 8 секунд. Достаньте тест-полоску Контур ТС из флакона и плотно закройте его крышку. Вставьте тест-полоску серым концом в оранжевый порт для тест-полосок на глюкометре. Глюкометр включается. В течение 2 секунд будут отражены сегменты экрана, затем появится изображение мигающей капли. Не наносите пробу крови до тех пор, пока не появится изображение мигающей капли. Обязательно держите глюкометр таким образом, чтобы надпись «Contour TS» была вверху, а оранжевый порт внизу. Сделайте прокол на боковой поверхности подушечки пальца и прикоснитесь к капле крови заборным кончиком тест-полоски. Не прижимайте заборный кончик к коже и не капайте кровью на поверхность тест-полоски. Удерживайте заборный кончик тестполоски в капле крови до тех пор, пока не прозвучит сигнал. Результат появится через 8 секунд. Для выключения прибора выньте из него тест-полоску, или он автоматически выключится.

1

Высокая точность • 97,9% результатов измерений Контур ТС не превышают 20%-ное отклонение от лабораторных показателей1.

• Автоматическая коррекция результата с учетом уровня гематокрита крови. Простота • 2 крупные кнопки, большой экран.

• Компактный, удобный для переноски.

1

2

3 4

Размер капли в натуральную величину.

Кровь из кончика пальца.

Следите за акциями в аптеках!

Joy Frank, RN; Linda Rivera, RN, BSN Consumer Product Testing, Inc., Fairfield, New Jersey Jane F. Wallace, CCRA; Joan Lee Parkes, PhD, CCRA; Clinical & Outcomes Research, Bayer Healthcare LLC, Diabetes Care. Performance and Ease of use of the CONTOUR™ TS Blood Glucose Monitoring System: Capillary, Venous and Alternative Site Testing (AST) Blood, 2007.

12

К А Р Д И О Л О Г И Я

2014 | №

Вступительное слово главного редактора академика Е.В. Шляхто. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 ДИСКУССИОННЫЙ КЛУБ Экспертный круглый стол: как сохранить женское здоровье? Взгляд кардиолога и гинеколога . . . . . . . . . . . . . 10 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ О.П. ШЕВЧЕНКО, Е.Е. АВЕРИН, В.А. ВЫГОДИН Диуретики при лечении больных артериальной гипертензией: результаты сравнительного исследования ДОВЕРИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 М.В. ЛЕОНОВА Клиническая фармакология и клиническая эффективность амлодипина. Данные доказательной медицины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА И.С. ЯВЕЛОВ Дабигатрана этексилат в профилактике кардиоэмболических осложнений у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий . . . . . . . . . . . . . . 33 А.Н. ЯКОВЛЕВ Применение воспроизведенных форм клопидогрела в лечении пациентов с острым коронарным синдромом: все ли вопросы решены? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Г.А. БАРЫШНИКОВА, С.А. ЧОРБИНСКАЯ, И.И. СТЕПАНОВА Место инновационного препарата ранолазина в лечении ишемической болезни сердца . . . . . . . . . . . . . . . 44 М.В. КУЗНЕЦОВА Болевой синдром при приступе стенокардии . . . . . . . . . . 49 В.П. ЛУПАНОВ Молсидомин в лечении больных стабильной ишемической болезнью сердца. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Е.Л. ДОЛГОВА, И.М. СОКОЛОВ, Ю.Г. ШВАРЦ Проблема выбора антикоагулянта для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. . . . . . . 58 Н.А. МАЗУР Индивидуальный выбор дезагреганта для длительной терапии больных ишемической болезнью сердца: обоснование и реализация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

№12 2014

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ М.Г. БУБНОВА Прикладные аспекты клинического применения блокаторов минералокортикоидных рецепторов при хронической сердечной недостаточности. . . . . . . . . 70 А.Т. ТЕПЛЯКОВ, Е.В. ГРАКОВА, А.В. АНДРИЯНОВА, Е.Ю. ПУШНИКОВА, Н.В. ПРОТОПОПОВА, Р.С. КАРПОВ Влияние длительной терапии блокатором АТ1-рецепторов ангиотензина II в комбинации с ингибитором рецепторов альдостерона на ишемическое ремоделирование миокарда и течение хронической сердечной недостаточности. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 О.Д. ОСТРОУМОВА, М.Л. МАКСИМОВ, О.В. ДРАЛОВА, А.С. ЕРМОЛАЕВА Выбор ингибитора АПФ в клинической практике . . . . . . 86 ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ Г.Е. ГЕНДЛИН, А.В. МЕЛЕХОВ, Г.И. СТОРОЖАКОВ, Е.Е. РЯЗАНЦЕВА Тромбоэмболия легочной артерии: лечение в стационаре и на амбулаторном этапе . . . . . . . . . . . . . . . . 92 АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Т.Е. МОРОЗОВА, Т.Б. АНДРУЩИШИНА, Е.Р. КУЗЬМИНА Влияние антигипертензивных препаратов на специфические маркеры воспаления и нарушений углеводного обмена при метаболическом синдроме . . 100 А.В. СУСЕКОВ, З.Г. ЛУГИНОВА, А.Н. МЕШКОВ, Е.Ю. СОЛОВЬЕВА, Т.В. БАЛАХОНОВА, М.А. САИДОВА, Т.И. КОТКИНА, М.Ю. ЩЕРБАКОВА, В.В. ДАВЫДКИН, М.А. ДУБОВЕНКО, А.Ю. ПОСТНОВ, З.Б. ХАСАНОВА, Г.А. КОНОВАЛОВ, В.В. КУХАРЧУК Консилиум у 9-летнего мальчика с уровнем холестерина 20 ммоль/л: от постановки диагноза к эффективному лечению . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 Е.В. БИРЮКОВА Самоконтроль гликемии – действенная мера профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 ДИССЕРТАНТ О.Е. ГОРОХ, Е.Е. АВЕРИН Учащиеся педагогических колледжей — будущие агенты формирования здорового образа жизни у детей . . . . . 116

СОДЕРЖАНИЕ

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

16+

12

2014 | №

УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ: ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» Главный редактор номера: Е.В. ШЛЯХТО, д.м.н., профессор, академик РАН РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ: М.Б. Анциферов, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва А.И. Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва И.А. Аполихина, д.м.н., профессор, Москва Г.А. Мельниченко, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Д.М. Аронов, д.м.н., профессор, Москва А.М. Мкртумян, д.м.н., профессор, Москва И.И. Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, Москва Л.С. Намазова-Баранова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.А. Баранов, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Е.Л. Насонов, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва Ю.Б. Белоусов, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва С.В. Недогода, д.м.н., профессор, Волгоград Ю.Н. Беленков, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва В.С. Никифоров, д.м.н., С.-Петербург Б.М. Блохин, д.м.н., профессор, Москва В.А. Парфенов д.м.н., профессор, Москва С.А. Бойцов, д.м.н., профессор, Москва Н.Б. Перепеч, д.м.н., профессор, Санкт-Петербург Т.Э. Боровик, д.м.н., профессор, Москва В.А. Петеркова, д.м.н., профессор, Москва Ю.А. Бунин, д.м.н., профессор, Москва В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор, Москва А.Л. Верткин, д.м.н., профессор, Москва Д.Ю. Пушкарь, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Володин, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва С.А. Рабинович, д.м.н., профессор, Москва В.Л. Голубев, д.м.н., профессор, Москва И.В. Сидоренко, д.м.н., профессор, Москва О.В. Гончарова, д.м.н., Москва В.И. Скворцова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва И.Н. Денисов, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва В.П. Сметник, д.м.н., профессор, Москва Н.К. Дзеранов, д.м.н., профессор, академик МАИ, Москва Г.И. Сторожаков, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва И.Н. Захарова, д.м.н., профессор, Москва В.А. Ступин, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва А.А. Ишмухаметов, д.м.н., профессор, Москва Г.Т. Сухих, д.м.н., профессор, Москва И.Я. Конь, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва В.Ф. Учайкин, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва Н.А. Коровина, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва И.Е. Чазова, д.м.н., профессор, Москва А.И. Крюков, д.м.н., профессор, Москва А.Г. Чучалин, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва Ю.М. Лопатин, д.м.н., профессор, Волгоград М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва О.Б. Лоран, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.В. Шляхто, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, С.-Петербург И.В.Маев, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Н.Д. Ющук, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва В.Ю. Мареев, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Яхно, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» Директор по развитию: Екатерина Кордубан Редакция: OOO «РЕМЕДИУМ». Генеральный директор: Татьяна Косарева Ответственный за выпуск: Илья Дьяков Редакционная коллегия: Ирина Филиппова, Людмила Головина, Маргарита Полякова, Юлия Чередниченко. Ответственный секретарь: Мария Панарина Литературный редактор: Елена Шерстнева. Корректоры: Сергей Палилов, Наиля Акчурина. Оформление и верстка: Анатолий Москвитин Отдел продвижения и распространения: Галина Третьякова, Марина Ткачева, Андрей Качалин, podpiska@remedium.ru ООО «Р-Пресс»: Наталья Ливенская, Альбина Елеева, Юлия Калыгина, Евгений Колесов, Евгения Крылова, Анна Луковкина, Екатерина Морозова, reklama@remedium.ru Автор обложки: Владимир Цеслер© Тел./факс: (495) 780-34-25/26/27 (многоканальный). Для корреспонденции: Россия, 105082, Москва, а/я 8. www.remedium.ru, med-sovet.pro Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-30814 от 26.12.2007. Входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции, исключительные (имущественные) права с момента получения материалов принадлежат редакции. Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия издательства не допускается. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Материалы, помеченные знаком , публикуются на правах рекламы. Номер подписан в печать 9 сентября 2014 г. Тираж 30 000 экз. Цена свободная. © МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, 2014 ТРЕБОВАНИЯ К СТАТЬЯМ И ТЕЗИСАМ ДЛЯ ЖУРНАЛА «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» ИЗДАТЕЛЬСТВА «РЕМЕДИУМ» В начале статьи указываются имя, отчество, фамилия автора, ученая степень, звание, место работы, город. К примеру: «И.И.ИВАНОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, П.П.ПЕТРОВ, кандидат медицинских наук, доцент РМАПО, СПбГМУ, Москва, Санкт-Петербург. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ». Обязательно указывать ключевые слова и краткое содержание статьи. Для тезисов дополнительно указываются научный руководитель и заведующий кафедрой. Статья должна быть написана в виде рекомендательной лекции по лечению для практикующего врача. Объ ем статьи – 18 000 знаков (7 страниц шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). Поля: верхнее и нижнее — 2,5 см, левое — 3,5 см, правое — 1,5 см. Объем тезисов — 2 000 знаков (1 страница шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). К статье обязательно прилагаются сведения об авторе(ах): фамилия, имя, отчество; ученая степень, звание, должность, место работы (учреждение, отделение), а также адрес места работы с указанием почтового индекса, телефона. Все обозначения даются в системе СИ. Торговое название лекарственного средства указывается с заглавной буквы, действующего вещества — со строчной

(«маленькой») буквы. Прилагаемый список литературы должен содержать не более 25 наименований. Рисунки, таблицы и схемы, иллюстрирующие материал статьи, должны быть пронумерованы, к каждому рисунку дается подпись и (при необходимости) объясняются все цифровые и буквенные обозначения. Малоупотребительные и узкоспециальные термины, встречающиеся в статье, должны иметь пояснения. Дозировки и названия должны быть тщательно выверены. Материал можно выслать по электронной почте на адрес filippova@remedium.ru или представить в редакцию на электронном носителе (с приложением копии в печатном виде). Редакция журнала подтверждает возможность публикации статьи только после ознакомления с материалом. Все материалы, поступающие в редакцию, рецензируются и при необходимости редактируются и сокращаются. Полученный редакцией оригинал статьи не возвращается. Направление в редакцию работ, ранее опубликованных или представленных для публикации в другие издания, не допускается. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. С аспирантов, молодых ученых и соискателей плата за публикацию не взимается.

Глубокоуважаемые коллеги! Представляем вам очередной номер научно-практического журнала «Медицинский совет. Кардиология». Уже несколько лет мы выпускаем кардиологический номер к Российскому национальному конгрессу кардиологов, который в этом году пройдет в г. Казань 24–26 сентября, в преддверии Всемирного дня сердца, который отмечают 29 сентября. Этот конгресс проводится ежегодно с целью реализации государственной политики по модернизации здравоохранения, содействия повышению качества оказания специализированной помощи населению, снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и является самым крупным и значимым событием для российских кардиологов и врачей смежных с кардиологией специальностей. Сердечно-сосудистые заболевания остаются одной из наиболее значимых проблем для здравоохранения Российской Федерации. Они все еще остаются наиболее распространенной причиной смерти среди населения нашей страны – только в 2013 г. болезни системы кровообращения стали причиной гибели более 1 млн человек. Именно поэтому нам нужно прикладывать максимум усилий в борьбе с этим недугом. Один из подходов в такой борьбе – повышение доступности информации по проблеме сердечно-сосудистой патологии для специалистов-кардиологов и врачей других специальностей, особенно терапевтов и работников первичного звена. Журнал «Медицинский совет» принимает в этом активное участие, и этот кардиологический номер – не исключение. В нем опубликованы актуальные работы ведущих кардиологов России по основным направлениям кардиологии: артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, атеросклерозу, метаболическому синдрому. Основной упор в этом выпуске сделан на проблемы ишемической болезни сердца: рассмотрены вопросы антитромботической и вазодилатирующей терапии, снижения частоты приступов, купирования болевого синдрома. Кроме того, в номере уделено внимание лечению артериальной гипертензии на фоне ожирения, комбинированной терапии артериальной гипертензии, оценке нарушений углеводного обмена при антигипертензивной терапии, семейной гиперхолистеринемии, контролю уровня гликемии. Отдельным вопросом выделена проблема сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Описываются также особенности применения отдельных классов лекарственных средств: диуретических препаратов, блокаторов минералкортикоидных рецепторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II. Особое внимание в журнале уделено дополнительному материалу – алгоритмам, информационным плакатам, которые врачи могут использовать в своей практике. Мы надеемся, что в этом номере журнала «Медицинский совет» смогут найти для себя интересную информацию широкий круг специалистов в области медицины, особенно кардиологии. Мы считаем, что этот номер станет важным дополнением к материалам, представленным на Российском национальном конгрессе кардиологов. Евгений Владимирович Шляхто, академик Российской академии наук, президент Российского кардиологического общества

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

2014 | №12

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

2014 | №12

ЗАРУБЕЖНЫЕ ЛЕКАРСТВА МОГУТ ИСЧЕЗНУТЬ ИЗ ГОСПИТАЛЬНОГО СЕГМЕНТА Минпромторг завершает разработку дополнительных мер поддержки фармацевтических производителей в России, согласно которым устанавливаются ограничения на допуск ЛС в случае, если странами происхождения таких товаров не являются страны Таможенного союза, при размещении заказов для государственных и муниципальных нужд при наличии двух и более участников по поставке ЛС производства указанных стран. Инициативу министерства прокомментировал исполнительный директор Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM) Владимир Шипков: «Это не может не вызывать беспокойства, поскольку мне казалось, что, наоборот, надо делать все возможное, чтобы сохранить такую весьма чувствительную компоненту, как лекарственные средства, поскольку это будет означать, что в госпитальном сегменте, в больницах и в стационарах импортных лекарств (а в силу разных обстоятельств, нравится нам это или нет, доля импортных лекарств составляет примерно 80–85% объема ЛС, и вряд ли кто-то может оспорить тот

факт, что это наиболее эффективные, безопасные и качественные лекарства) практически не будет. Со всеми вытекающими отсюда последствиями. Причем я хочу заметить, что будут препараты российского производства, белорусского и казахстанского. Далее, если в Таможенный союз вступят Армения и Киргизия, будут еще, наверное, и эти страны добавлены, вот и все. Выводы из этого можно сделать самим. Это будет означать, что привлекательность РФ для серьезных игроков в целом будет намного ниже. Отсюда напрашивается вывод, что, если в больницах ЛС не будет, пациенты вынуждены будут, как это было в начале 90-х, приобретать где-то сами и приносить в больницы, без соблюдения надлежащих температурных режимов и т. д. Ничего хорошего эта инициатива для российского здравоохранения, для здоровья нации, для решения социальных задач не даст. Это норма распространяется только на сферу государственных закупок, для госпитального сегмента и т. д.»

ОТ БАРСЕЛОНЫ ДО КАЗАНИ С 30 августа по 3 сентября этого года в Барселоне проходил кардиологический конгресс Европейского кардиологического общества (ESC). Это наиболее масштабный ежегодный конгресс по кардиологии, на котором представлены доклады и абстракты участников из 100 стран, 39 объединенных сессий с другими обществами и участниками со всего мира. Сессии проводились в 11 тематических залах: экспозиция стендовых докладов; визуализация, электронные технологии и анатомия сердца; фундаментальные исследования; гипертензия; врожденные заболевания сердца, патологии клапанов, миокарда и перикарда, легочная циркуляция; периферическая циркуляция, инсульт, хирургические вмешательства; сердечная недостаточность и дисфункция левого желудочка; ишемия, коронарная болезнь, острый коронарный синдром и неотложная помощь в кардиологии; профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, реабилитация, спортивная кардиология, ведение кардиологических больных; аритмии, ресинхронизация и др. Основной задачей конгресса было предоставление последних клинических и научных инноваций, рассмотрение ключевых вопросов кардиологии и проведение образовательных сессий. Центр внимания конгресса был сосредоточен на направлении «Инновации и сердце», включавшем обсуждение инновационных подходов в фундаментальных и клинических научных исследованиях, клиническом применении, образовании и повышении качества. На конгрессе были представлены 5 новых важных Руководств Европейского кардиологического общества по острой легочной эмболии, реваскуляризации миокарда, гипертрофической кардиомиопатии, несердечной хирургии и заболеваниям аорты.

Отдельное внимание уделялось выставке, на которой были представлены новые разработки производителей лекарственных средств и медицинского оборудования. Одной из важнейших особенностей этого конгресса является его интерактивность. Запись ключевых сессий будет доступна онлайн на сайте конгресса. На конгрессе были представлены также работы отечественных кардиологов – в виде стендовых докладов и публичных выступлений. Однако нужно отметить, что тема кардиологии этой осенью на конгрессе Европейского кардиологического общества не закрывается, поскольку 24–26 сентября в Казани пройдет Российский национальный конгресс кардиологов – ежегодное мероприятие, проводимое в различных городах нашей страны, целью которого является реализация государственной политики по модернизации здравоохранения, содействию повышению качества оказания специализированной помощи населению, снижению заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, показатели которых занимают первое место в структуре общей смертности населения России. Это мероприятие наиболее влиятельного профессионального объединения врачей является самым крупным и значимым ежегодным событием для российских кардиологов и врачей смежных с кардиологией специальностей. Очевидно, в Казани будет возможность принять участие в обсуждении наиболее актуальных кардиологических вопросов, и нам удастся услышать на Российском национальном конгрессе в т. ч. и новейшие тезисы, прозвучавшие на конгрессе Европейского кардиологического общества.

4

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

2014 | №12

ЛИХОРАДКА ЭБОЛА – ОЧЕРЕДНАЯ НЕЗНАЧИТЕЛЬНАЯ ВСПЫШКА ИЛИ ОБЩЕМИРОВАЯ ОПАСНОСТЬ? Сейчас в Западной Африке свирепствует эпидемия вируса Эбола. Число инфицированных постоянно возрастает, и большинство из них уже погибли. Несмотря на активные попытки разработать лекарственное средство против этого вируса, называемое в СМИ «вакциной», к сожалению, эффективного препарата против лихорадки Эбола не существует. Тем не менее потребность в таком препарате, будь то действительно терапевтическая или профилактическая вакцина или противовирусное средство, весьма актуальна, поскольку при лихорадке Эбола характерна беспрецедентная смертность, превышающая 50%. По данным ВОЗ на 28 августа, число инфицированных вирусом Эбола в четырех затронутых эпидемией странах – Гвинее, Либерии, Сьерра Леоне и Нигерии – достигло 3 069, причем 40% из них было зарегистрировано в последние три недели, что свидетельствует о нарастании эпидемии. Число жертв вируса Эбола составило 1 552 человека. Нужно отметить, что за весь предыдущий период с момента первой зарегистрированной вспышки лихорадки Эбола в Демократической Республике Конго в 1976 г. погибло столько же человек. По расчетам ВОЗ, в ходе продолжающейся эпидемии лихорадки Эбола в четырех странах Западной Африки число жертв может превысить 20 тыс. человек, а сама вспышка может распространиться на по меньшей мере еще десять стран континента. Этот

прогноз содержится в опубликованной 28 августа «дорожной карте» по борьбе с инфекцией, которая должна стать рамочным документом для более детализированных операционных планов, которые будут разрабатываться в зависимости от конкретной ситуации на местах и учитывать требующиеся для работы ресурсы. По словам представителя ВОЗ Брюса Эйлуорда (Bruce Aylward), масштабы и динамика вспышки таковы, что она не является проблемой только Западной Африки или африканского континента, а требует совместных усилий всех стран мира, сообщает Reuters. Ранее ВОЗ уже признала нынешнюю вспышку глобальной угрозой мирового масштаба. В Гвинее также работает и группа отечественных сециалистов, вылетевшая туда с мобильными лабораториями на базе грузовых автомобилей, которые совместно с коллегами из других стран будут работать над новым препаратом против вируса Эбола. По мнению врачей, для России вспышка этого вируса не представляет серьезной опасности по нескольким причинам, основные из которых – это отсутствие в России природного резервуара для вируса и принятые меры по предотвращению проникновения на территорию России. Тем не менее уже факт, что в XXI в. мировое сообщество столкнулось с серьезной эпидемией, локализация которой является важнейшей задачей ВОЗ.

ХОДИТЬ ИЛИ НЕ ХОДИТЬ? Недостаточная физическая активность занимает 4-е место в мире среди факторов риска смерти. Порядка 3,2 млн человек ежегодно умирают из-за недостаточной физической активности. Это один из основных факторов риска развития неинфекционных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые патологии, рак и сахарный диабет. При этом каждый третий взрослый человек в мире недостаточно активен. По данным ВОЗ, в 2008 г. в странах с высоким уровнем дохода 41% мужчин и 48% женщин были недостаточно физически активными. Однако гиподинамия может привести к проблемам со здоровьем почти у половины взрослого населения развитых стран. Физическая активность влияет на кровообращение, дыхание, костно-мышечный аппарат, обмен веществ, гормональный статус, давление и деятельность нервной системы. Гиподинамия может привести к появлению тахикардии в покое, сужению мелких артериальных и венозных сосудов, снижению количества функционирующих в тканях капилляров, что вызывает нарушение регуляции артериального давления и кровоснабжения периферических тканей. У лиц старшего возраста недостаточная двигательная активность способствует развитию атеросклероза и гипертонической болезни, которые являются основными причинами возникновения инсульта. Немаловажно, что физическая нагрузка не только тренирует организм, но и способствует выделению эндорфинов – гормонов счастья.

Тем не менее нужно понимать, что любая физическая активность должна быть разумной, чтобы не привести к дополнительной нагрузке на сердце. Так, детям и подросткам требуется 420 мин физической активности в неделю, взрослым (с 18 до 65 лет) – не менее 150 мин. Людям старше 65 лет следует дополнить регулярные нагрузки упражнениями для улучшения равновесия и предотвращения падений. И даже если состояние здоровья ограничивает человека в выборе способа тренировок, он должен оставаться активным настолько, насколько позволяют его возможности. Умеренная или интенсивная физическая активность всегда приносит пользу для здоровья, особенно когда занятие продолжается не менее 10 мин, тогда как запредельные силовые нагрузки вредны для организма, в отличие от т. н. аэробной физической нагрузки, при которой пульс поддерживается на уровне 105–140 ударов в минуту в зависимости от возраста. Для сердца наиболее полезными нагрузками считают пешие прогулки в темпе 110–120 шагов в минуту, плавание, ходьбу на лыжах в спокойном темпе, спортивные игры (волейбол, бадминтон), танцы, а также специальные кардиотренажеры. Начинать вести здоровый образ жизни никогда не поздно, даже при уже развившемся заболевании. Однако при этом нужно понимать, что переход к здоровому образу жизни не отменяет необходимости применять назначенное врачом лечение.

6

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

2014 | №12

БИОМЕДИЦИНЕ В РОССИИ БЫТЬ В начале сентября в Алтайском крае открылся новый Научноисследовательский институт (НИИ) биомедицины. По словам директора этого учреждения, НИИ сможет представить новые лекарственные препараты фармацевтическим компаниям РФ уже к 2018 г., поскольку коллектив НИИ и до открытия института имел наработки, а также заделы на 2019 и 2020 гг. По всем этим проектам работа будет идти параллельно. НИИ биомедицины был создан на базе Алтайского госуниверситета (АлтГУ), и потребовавшиеся для этого средства были направлены из бюджета вуза. Предусмотрено создание полного цикла по разработке и внедрению в клиническую практику инновационных лекарственных средств. Одно из основных направлений в разработках алтайского НИИ — профилактика и лечение неинфекционных заболеваний, среди которых хроническая сердечная недостаточность и хроническая обструктивная болезнь легких. Одним из первых продуктов НИИ может стать инновационный противовоспалительный препарат, разрабатываемый в НИИ. Планируется, что он не будет оказывать побочных эффектов, характерных, например, для ацетилсалициловой кислоты.

В состав НИИ биомедицины вошел и Российскоамериканский противораковый центр, цель которого доклиническое исследование и диагностика различных видов рака. Создание НИИ биомедицины согласуется с планируемым ограничением допуска иностранных производителей лекарственных средств к госзакупкам, а также с политикой Минздрава по импортозамещению иностранных лекарственных средств. Обеспечение независимости России от зарубежных фармпроизводителей является важнейшей задачей при обеспечении национальной безопасности. Тем не менее нужно понимать, что разработка препаратов занимает от 2 до 7 лет. Еще больше длятся клинические исследования, необходимые для регистрации лекарственных средств для медицинского применения. В отсутствие в России развитой системы проведения клинических исследований или при недостаточном ее развитии допуск новых препаратов на рынок может затянуться не на один год. Несмотря на это, создание НИИ биомедицины отражает положительную тенденцию в развитии отечественного фармпроизводства. Остается только надеяться, что коллектив НИИ во главе с руководством сможет уложиться в заявленные весьма оптимистичные сроки.

КАКИМИ ПРЕПАРАТАМИ БУДЕТ ЛЕЧИТЬСЯ РОССИЯ? Недавно был опубликован для общественного обсуждения проект Постановления Правительства Российской Федерации «Об установлении ограничений на допуск лекарственных средств, происходящих из иностранных государств, при осуществлении закупок для обеспечения государственных и муниципальных нужд». Обсуждение продлится до 18.09.2014. Целью данного документа заявляется защита внутреннего рынка России, развитие национальной экономики, поддержка российских производителей лекарственных средств, увеличение числа иностранных фармацевтических компаний, локализовавших производство в Российской Федерации. Нужно отметить, что приоритет отечественным производителям планируется отдавать только при госзакупках. При этом ограничение будет действовать, только если в России один и тот же препарат выпускают как минимум два российских производителя. К торгам наравне с российскими производителями будут допущены производители из стран Таможенного союза. Более того, запрет не будет распространяться также на продукцию иностранных компаний, выпущенную в России, Белоруссии или Казахстане. Обсуждаемый документ имеет и лазейки: при наличии медицинских показаний импортный препарат может быть закуплен по решению врачебной комиссии для пациента индивидуально. Кроме того, законопроект не охватывает частный аптечный бизнес — у потребителя всегда будет выбор между российским и иностранным препаратом. Кроме того, не планируется запрещать зарубежным производителям участвовать в тендерах, если они являются един-

ственным поставщиком лекарственного средства. В связи с появлением этого законопроекта у отечественных потребителей вполне обоснованно возникают опасения возможного возникновения дефицита некоторых лекарственных средств и ухудшения качества оказываемой медицинской помощи. Очевидно, что с оригинальными препаратами, не имеющими дженериков, ситуация, скорее всего, не изменится. Проблемы могут возникнуть с использованием дженерических лекарственных средств. К сожалению, оригинальных лекарственных средств, разработанных и производимых в России, на рынке представлено очень мало. Отечественное фармпроизводство ориентировано преимущественно на выпуск дженериков. Считается, что отечественные дженерические препараты не уступают по качеству оригинальным лекарственным средствам. Во многих случаях это утверждение верно. Тем не менее есть и другие данные. Так, на прошедшем в Барселоне кардиологическом конгрессе Европейского общества кардиологов были сообщения отечественных кардиологов, что при использовании некоторых лекарственных средств оригинальный препарат был в 1,5 раза эффективнее дженериков независимо от страны их производства. При этом подобные случаи описаны не только в кардиологии. Дополнительные опасения вселяет состояние отечественных фармацевтических предприятий. С 2014 г. все предприятия, производящие лекарственные средства в России (за редким исключением, например, для иммунобиологических препаратов срок был сдвинут), должны были перейти на международные стандарты качества GMP. Тем не менее эта проблема окончательно не решена.

8

2014 | №12

ДИСКУССИОННЫЙ КЛУБ

ЭКСПЕРТНЫЙ КРУГЛЫЙ СТОЛ:

КАК СОХРАНИТЬ ЖЕНСКОЕ ЗДОРОВЬЕ? ВЗГЛЯД КАРДИОЛОГА И ГИНЕКОЛОГА В последние десятилетия перед современной системой здравоохранения особенно остро встала проблема женского здоровья. С активным развитием и информатизацией общества граница гендерных предпочтений для большинства специальностей стирается. В современном мире значительно возросла эмоциональная и физическая нагрузка на женщин. В связи с этим особенно остро встал вопрос о сохранении и поддержании женского здоровья. При этом нужно отметить, что наибольшее число смертей в нашей стране связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Чтобы разобраться в этой проблеме, мы обратились с вопросами к ведущим отечественным специалистам: врачу-кардиологу Марии Генриховне Глезер и врачу гинекологу-эндокринологу Ирине Всеволодовне Кузнецовой.

Мария Генриховна Глезер, д.м.н., профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии факультета постдипломного образования МГМУ им И.М.Сеченова, глав. ред. журнала «Проблемы женского здоровья», Президент научного общества специалистов по проблемам женского здоровья, руководитель секции «Заболевания системы кровообращения у женщин» Российского кардиологического общества

Ирина Всеволодовна Кузнецова, д.м.н., профессор, главный научный сотрудник научно-исследовательского отдела женского здоровья НИЦ ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»

дов, и АГ неоднократно носит характер изолированной систолической гипертонии (ИСАГ). Известно, что ИСАГ вносит набольший риск в развитие инсультов. У женщин также часто встречаются нарушения циркадного (суточного) ритма АД. В большинстве случаев, так же как у мужчин, – тип нон-диппер, что обуславливает развитие гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции. Но у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин, встречается тип найт-пикер. Хорошо известно, что у людей с быстрым и выраженным утренним подъемом АД увеличен риск инсультов. Кроме того, женская особенность – ортостатическая гипотония (варикозно расширенные вены, недостаточная симпатическая стимуляция, вегетативная нейропатия). Есть заболевания, которые встречаются только у женщин, например обусловленные беременностью или родами (гестационная гипертония, гестационный диабет, преэклампсия, эклампсия), послеродовым периодом (перипартальная кардиомиопатия). Кроме того, климакс вносит свой определенный вклад. У женщин, вообще чаще страдающих системными заболеваниями соединительной ткани, могут раньше развиваться заболевания, обусловленные атеросклерозом (системная красная волчанка, ревматоидный полиартрит). Системная склеродермия может приводить к развитию легочной гипертензии, системной нефрогенной АГ. У женщин значимо отличается клиническая картина ишемической болезни сердца (ИБС) – врачи должны учитывать особенности жалоб. Диагностика отличается: нужны нагрузоч-

В начале нашей беседы мы обратились к Марии Генриховне Глезер: – Cердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности среди населения РФ – до 60% летальных исходов. Причем у женщин вклад этих заболеваний в структуру смертности выше, чем у мужчин. Существуют ли какие-либо значимые различия в сердечно-сосудистых заболеваниях у мужчин и женщин?

– Да, имеются различия в возрасте начала многих заболеваний, в этиологии и факторах риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или, точнее, в значимости вклада тех или иных факторов риска в возникновение ССЗ. Довольно много различий есть в клинической картине и течении целого ряда заболеваний. Соответственно, есть отличия и в диагностических подходах, и в лечебно-профилактических мероприятиях. Несколько примеров. Артериальная гипертония (АГ) у женщин имеет свои отличительные черты – женщины с АГ старше мужчин, они составляют ⅔ пациентов в амбулаторной практике. Женщин больше среди лиц с более высокими цифрами АД (2–3-я степень повышения АД). АГ у женщин часто сочетается с большим числом других факторов риска: ожирением, метаболическим синдромом, сахарным диабетом (СД), а также с другими сопутствующими заболеваниями (артрозы). АГ у женщин имеет сложный патогенез, т. к., наряду с натрийобъем зависимым вариантом, часто отмечается повышение активности тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Часто имеется повышенная жесткость сосу-

10

– Мария Генриховна, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний обсуждается уже достаточно длительное время и постоянно совершенствуется. Можно ли выделить профилактические подходы, особенно актуальные или характерные только для женщин? Какой из вариантов профилактики (немедикаментозная и медикаментозная) является более предпочтительным?

– Известно, что хорошо поставленная профилактика развития заболеваний экономически, да и социально, более выгодная тактика, чем лечение уже существующих заболеваний и инвалидизирующих расстройств. Несомненно, что формирование навыков здорового образа жизни – это важнейшая государственная задача. Для женщин немедикаментозные подходы играют очень важную роль по двум причинам. Во-первых, известно, что прекращение курения, регулярная физическая активность, поддержание нормального веса, употребление здоровой пищи и умеренное употребление алкоголя у женщин предотвращают 74% случаев ССЗ в целом, 82% случаев ИБС и до 90% всех случаев СД. Во-вторых, медикаментозная терапия у женщин чаще приводит к развитию осложнений. Однако в целом ряде случаев без применения медикаментозной терапии обойтись невозможно. Другое дело, что в первичной профилактике некоторые из медикаментозных подходов менее эффективны у женщин, чем у мужчин. Так, например, ацетилсалициловая кислота у женщин отчетливо снижает риск транзиторных ишемических атак, ишемических инсультов, но не влияет, в отличие от мужчин, на коронарные события. Статины в первичной профилактике у женщин, по сути, эффективны лишь при высоком уровне высокочувствительного СРБ. Во вторичной же профилактике эффективность медикаментозных воздействий у женщин такая же, как у мужчин. Об этом врачам следует помнить, т. к. у женщин назначение этих групп препаратов происходит реже и, главное, целевых значений показатели достигают лишь в небольшом числе случаев. В качестве примера можно привести данные исследования «АФИНА», в которое было включено 2 862 женщины с АГ, обратившиеся к врачу-терапевту по любому поводу – на момент включения более 90% женщин имели дислипидемию. Важно, что через 3 мес. наблюдения целевой уровень ЛПНП был зарегистрирован лишь у 18% женщин без ИБС и у 7% страдающих ИБС. То есть не уделяется достаточного внимания этой проблеме, несмотря на то что сейчас в нашем арсенале имеются весьма эффективные гиполипидемические препараты с хорошей доказательной базой по снижению заболеваемости и смертности, такие как аторвастатин, розувастатин. Имеются данные о том, что добавление статинов к антигипертензивной терапии оказывает более выраженное действие на эластичность сосудов. Следует, наверное, особо остановиться на вопросах лечения АГ у женщин. Женщины составляют ⅔ из всех пациентов с АГ. За последние годы было проведено несколько крупных наблюдательных исследований в России, которые позволяют характеризовать гендерные различия в клинике и рутинном лечении, а также оценить влияние различных групп препаратов на достижение целевых значений АД. Следует сказать, что для женщин очень важной рекомендацией является ограничение соли – среди них много людей с высокой соль-чувстви-

ные пробы с визуализацией миокарда (стресс-эхокардиография, стресс-сцинтиграфия, позитронно-эмиссионная томография), а не с ЭКГ, как у мужчин. Таких различий можно перечислить много и в отношении формирования сердечной недостаточности, особенностей в нарушениях ритма сердца, в риске тромбоэмболических осложнений.

– Мария Генриховна, существует ли корреляция между возрастом девушки или женщины и вероятностью развития того или иного заболевания сердечно-сосудистой системы – артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца? Или же это зависит преимущественно от внешних факторов, образа жизни?

– Частота возникновения практически всех заболеваний сердечно-сосудистой системы увеличивается с возрастом как у мужчин, так и у женщин. У женщин таким критическим периодом является период перименопаузы, когда меняется гормональный фон, снижается защитное действие эстрогенов и уровень прогестерона, соматотропного гормона, в то же время уровень тестостерона остается на относительно высоком уровне. Это приводит к тому, что уменьшается выработка и вазодилатирующие эффекты оксида азота, увеличивается содержание вазоконстрикторных субстанций, таких как эндотелин-1, увеличивается вход кальция внутрь клеток, уменьшается натрийурез, повышается реабсорбция натрия в почках, увеличивается активность симпатической нервной системы, РААС и других факторов, способствующих повышению АД, ремоделированию сосудов сердца, развитию атеросклероза. Несомненно, что вклад внешних факторов имеет значение: отсутствие должной физической нагрузки, курение, неправильное питание – жирная, сладкая, с малым потреблением овощей и фруктов пища, несомненно, способствуют развитию ССЗ. Женщины, ввиду меньшей социальной защищенности, более частого семейного неблагополучия (разведенные, вдовы), склонности к развитию депрессивных или тревожных состояний, имеют также более высокий риск развития ССЗ в пожилом возрасте. Следует, конечно, выделять группы лиц, которые склонны к более раннему развитию связанных с атеросклерозом заболеваний, т. е. имеют наряду с традиционными факторами риска т. н. гендерспецифические. В эти группы включают женщин с некоторыми формами нарушений менструального цикла, осложненным течением беременности в виде артериальной гипертонии, преэклампсии, эклампсии, гестационного диабета, с невынашиванием беременности. Также следует учитывать, что лица, страдающие артериальной гипертонией с цифрами АД более 160 и 100 мм рт. ст., имеющие атерогенные типы дислипидемий, с ожирением, особенно абдоминального типа, как и люди, родившиеся с большой массой тела или родившие детей с большой массой тела, имеют более высокий риск развития СД. Сахарный диабет является одним из мощных факторов риска возникновения ССЗ и у женщин встречается значительно чаще, чем у мужчин. Дислипидемия – хорошо известный фактор риска развития атеросклероза у женщин в отличие от мужчин. Повышение уровня триглицеридов является значимым фактором, влияющим на развитие ИБС.

11

ДИСКУССИОННЫЙ КЛУБ

2014 | №12

ДИСКУССИОННЫЙ КЛУБ

2014 | №12

большое число пациентов достигают целевых значений АД и среди мужчин, и среди женщин. Есть еще один момент, на котором хотелось бы остановиться: женщины с АГ имеют более низкое качество жизни, чем мужчины. Женщины чаще, чем мужчины, предъявляют жалобы на головную боль, головокружение, на нарушение ночного сна при дневной сонливости, на чувство депрессии, беспокойства, снижение памяти. В программе «ЭКСПЕРТ» было показано, что терапия в течение даже первого месяца приводит к значительному улучшению самочувствия пациентов с АГ, причем у женщин в достоверно большей степени, чем у мужчин. Эти данные проиллюстрированы на рисунке 4. Улучшается значимо и оценка качества жизни по шкале SF 36 – у женщин в большей степени, чем у мужчин, по шкалам физического и эмоционального ролевого функционирования, так же как и по шкале жизнестойкости, хотя степень улучшения общего здоровья и социального функционирования была выражена одинаково. Эти данные свидетельствуют о том, что при правильной тактике лечения мы можем реально улучшать результаты лечения повышенного АД у лиц разного пола.

– Мария Генриховна, в инструкциях к большинству лекарственных средств отдельным пунктом выделяют «применение при беременности и кормлении грудью». Можно ли применять сердечно-сосудистые средства у пациентов этой категории?

– Решая вопрос о назначении препаратов в период беременности, прежде всего следует взвешивать риск и возможную пользу. Наверное, медикаментозное лечение следует назначать только в тех случаях, когда без этого нельзя обойтись. Чаще всего речь идет об антигипертензивных препаратах, антикоагулянтах, антиаритмиках, противосудорожных препаратах. Существуют критерии классификации лекарственных препаратов по безопасности для плода, разработанные Американским комитетом по контролю лекарств и пищевых продуктов (FDA, Таблица 1. Некоторые готовые лекарственные комбинированные 2002). Препараты, относящиеся к категоформы антигипертензивных препаратов рии А и В, можно использовать у беременКомбинируемые Состав препаратов Торговые названия ных женщин, к категории С – лишь в том группы случае, если польза для матери значимо Диуретик + ИАПФ гидрохлоротиазид + каптоприл Капозид гидрохлоротиазид + эналаприл Ко-ренитек, Энап-Н, Энап-НL превышает риск для плода, относящиеся к категории D – лишь по жизненным покагидрохлоротиазид + лизиноприл Ко-Диротон заниям и Х – нельзя использовать. Так, индапамид + периндоприл А Нолипрел А, Нолипрел А форте, Нолипрел А Би-форте если говорить о лечении повышенного АД у беременных, альфа-метилдопу отноДиуретик + антаго- гидрохлоротиазид + лозартан Гизаар, Лориста Н, Лориста сят к категории В, нифедипин пролонгинист рецептора НD, Лозап Н ангиотензина II рованного действия, клонидин, гидрохлогидрохлоротиазид + валсартан Ко-Диован ротиазид – к категории С, ингибиторы гидрохлоротиазид + ирбесартан Коапровель АПФ и сартаны – к категории Х. гидрохлоротиазид + кандесартан Атаканд Плюс С целью проведения постоянной антиАнтагонист кальция фелодипин + метопролол-ЗОК Логимакс коагулянтной терапии разработаны специ+ бета-блокатор альные протоколы ведения на низкомолеАнтагонист кальция верапамил + трандолаприл Тарка + ИАПФ кулярных гепаринах или перевода с гепаамлодипин + лизиноприл Экватор ринов на варфарин в определенные сроки амлодипин + периндоприл Престанс беременности. Говорят о том, что наиболее Антагонист кальция + амлодипин + валсартан Эксфорж антагонист к рецеп- гидрохлоротиазид + амлодипин Ко-Эксфорж безопасным препаратом в случае необхотору ангиотензина II + валсартан димости лечения нарушений ритма во

тельностью. Для них важным является включение в терапию диуретических препаратов, что приводит к выраженному снижению АД, о чем свидетельствуют такие российские исследования, как DESIRE (Диротон, Ко-Диротон), «БОЛЕРО» (индапамид), «АФИНА» (Арифон ретард), «ФОРТИССИМО» (Нолипрел А Би-форте). Исследования последних лет показывают, что использование комбинации препаратов, ингибирующих активность РААС с антагонистами кальция, может позволить выраженно снижать риск многих осложнений АГ. Так или иначе, важно понимать, что ¾ пациентов с АГ требуют своевременного назначения комбинированной терапии. При этом использование готовых лекарственных форм, содержащих фиксированные комбинации антигипертензивных средств, позволяет достичь большего снижения АД в более короткие сроки, а это важно с точки зрения большего снижения риска осложнений. Для примера перечень этих средств представлен в таблице 1. В качестве примера можно привести результаты программы «ЭКСПЕРТ». Это было постмаркетинговое наблюдение за эффективностью и влиянием препарата Экватор на качество жизни у пациентов с АГ в амбулаторной практике. Экватор представляет собой препарат, содержащий в своем составе амлодипин и лизиноприл – два компонента с хорошей доказательной базой в отношении снижения заболеваемости и смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях. Программа эта была крупномасштабной: в наблюдение было включено более 10 000 пациентов с АГ, имевших повышенное АД, несмотря на проводимую ранее терапию. В течение первого месяца лечения было достигнуто значимое снижение АД, равное по выраженности у мужчин и женщин, у лиц моложе и старше 60 лет, имеющих и не имеющих стенокардию, имеющих и не имеющих сердечную недостаточность. Для наглядности мы приводим рисунки 1–3. На них отчетливо видно, что

12

Хотелось бы еще сказать читателям, что при возникновении вопросов по проблемам сердечно-сосудистых заболеваний у женщин они могут найти дополнительную информацию на страницах журнала «Проблемы женского здоровья», а также на ресурсах Научного общества специалистов по проблемам женского здоровья и секции «Заболевания системы кровообращения у женщин» РКО.

Рисунок 1. Выраженность снижения АД у пациентов с АГ в зависимости от пола, возраста и длительности АГ Независимо от возраста

Моложе 60 лет Старше 60 лет

Длительность течения АГ

женщины мужчины

женщины мужчины женщины мужчины

АГ<5 лет

АГ>5 лет

0

Δ, мм рт. ст.

-5

В продолжение этой темы мы задали вопросы Ирине Всеволодовне Кузнецовой: – Есть ли безопасные способы контрацепции? Говорят, что применяемые для этого препараты увеличивают риск возникновения АГ или тромбоэмболических осложнений.

– Прежде всего, следует осознать, что, когда речь идет о вмешательстве в физиологические процессы, протекающие в организме, говорить об абсолютной безопасности бессмысленно. Даже безобидный мужской презерватив может вызвать аллергическую реакцию, а прерванный половой акт привести к сексуальной дисфункции. У каждого метода предохранения от беременности существуют свои преимущества и недостатки, и их анализ положен в основу «Медицинских критериев приемлемости методов контрацепции». Международное, изданное ВОЗ, и национальные руководства, в т. ч. российское, доступны для использования врачами всех специальностей [1, 2]. Гормональная контрацепция по праву считается одним из лучших способов предохранения от беременности, но с точки зрения риска тромбоэмболических осложнений она также держит первенство. Однако, взвешивая риск контрацептивного метода, на другую чашу весов стоит положить риск самой беременности и ее насильственного прерывания. Вред, который наносит женщине аборт, в нашей стране явно недооценен. Не вдаваясь во все детали спектра нарушений и болезней, индуцируемых абортом, напомним только, что искусственное прерывание беременности является фактором риска ССЗ, а тромбоэмболические осложнения аборта могут стать причиной смерти. Тромботический потенциал прогрессивно нарастает на протяжении всей беременности, достигая максимума к моменту родов. По сравнению с небеременными женщинами риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) выше в 16–84 раза на протя-

-10 -15 -20 -25 -30 -35 Систолическое АД

Диастолическое АД По данным исследования «Эксперт»

Рисунок 2. Выраженность снижения АД у пациентов с АГ в зависимости от ассоциированных клинических состояний и СД 0

Без Со стенокардии стенокардией

Без ХСН

С ХСН

Без СД

С СД

Δ, мм рт. ст.

-5 -10 -15 -20 -25 -30 -35

Систолическое АД

Диастолическое АД По данным исследования «Эксперт»

100

100

80

80

60 40

60 40

20

20

0

0 < 140 140–159 160–179 > 180 Градации систолического АД мм рт. ст.

До лечения

Рисунок 4. Влияние терапии препаратом Экватор на оценку пациентами своего самочувствия по ВАШ

< 90 90–99 100–109 > 110 Градации диастолического АД мм рт. ст.

25 20

После лечения % пациентов

% пациентов

% пациентов

Рисунок 3. Влияние терапии препаратом Экватор на градации АД

По данным исследования «Эксперт»

время беременности является соталол и наименее безопасным – амиодарон. Известно, что токсичность противосудорожных средств существенно зависит от используемых доз. Таких примеров можно привести много. Поэтому, наверное, если женщина имеет какие-то заболевания, то планировать беременность следует совместно с врачом, чтобы провести соответствующую подготовку, максимально снизить риск возможных осложнений во время беременности, родов и в послеродовом периоде.

15 10 5 0

1 2 Самое плохое, какое можно себе представить

3

4

5

До лечения

6

7

8

После лечения

9

10 Наилучшее, какое можно себе представить

ЧЕМ ВЫШЕ БАЛЛ, ТЕМ ЛУЧШЕ САМОЧУВСТВИЕ По данным исследования «Эксперт»

13

ДИСКУССИОННЫЙ КЛУБ

2014 | №12

ДИСКУССИОННЫЙ КЛУБ

2014 | №12

первых месяцев приема КОК, далее он снижается, и рост его отмечается только при присоединении дополнительных факторов риска. Однако перерывы в приеме КОК возвращают риск ВТЭ (эффект повторного старта), поэтому делать их без необходимости нежелательно. Наконец, в-третьих, любой случай артериальной или венозной тромбоэмболии должен быть зарегистрирован и проанализирован с учетом таких позиций, как возраст пациентки, длительность приема КОК, тип КОК, факторы риска. Хорошо известно, что риск тромбоэмболии зависит от наличия и дозы эстрогенного компонента КОК и присущ не только оральным, но и трансдермальным и вагинальным комбинированным контрацептивам. Однако в последние годы большое внимание уделяется разнице тромбоэмболических рисков в зависимости от наличия в КОК того или иного прогестина. Согласно нескольким исследованиям КОК, в состав которых входят представители III и IV поколения прогестинов, обладают менее благоприятным профилем риска в отношении ВТЭ по сравнению с препаратами, содержащими левоноргестрел, хотя методологии, используемые в данных исследованиях, не вполне соответствовали задаче сравнительной оценки. Относительно благоприятным профилем риска обладает хлормадинона ацетат, входящий в состав КОК Белара, что можно предположить на основании минимального числа сообщений о ВТЭ при его использовании. Но эти данные еще нуждаются в уточнении. Факторы риска артериального тромбоза несколько отличаются от таковых для ВТЭ, и особое значение среди них имеет АГ. Повышение АД на фоне приема КОК чаще не выходит за пределы нормальных значений, но изредка (41,5 случая на 10 000 женщин/лет) формирует гипертонию. Одной из причин повышения АД у молодых женщин, принимающих КОК, считается избыток минералокортикоидных влияний, возникающий при дополнительной стимуляции РААС этинилэстрадиолом при подавлении продукции эндогенного прогестерона – естественного антипода альдостерона. Поэтому КОК, содержащие прогестин с антиминералокортикоидным эффектом – дроспиренон (Мидиана, Димиа), имеют преимущества при подобной реакции сердечно-сосудистой системы на комбинированные гормональные средства.

– Ирина Всеволодовна, какие гинекологические заболевания должны учитываться терапевтом при определении групп риска по ССЗ?

– У молодых женщин риск ССЗ в будущем повышает синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – мультифакторное заболевание с генетической предрасположенностью, характеризующееся хронической ановуляцией и гиперандрогенией преимущественно овариального происхождения. Синдром встречается у 6–8% женщин репродуктивного возраста и занимает 80–85% в структуре синдрома гиперандрогении. Генетический дефект, лежащий в основе СПКЯ, обусловливает развитие метаболических расстройств у 91% больных. Большинство из них связано с инсулинорезистентностью и избыточной массой тела, причем для пациенток с СПКЯ характерен андроидный тип распределения жира, и при его накоплении это приводит к висцеральному ожирению, играющему

жении первых 6 нед. после родов и в 100 раз в течение 1-й нед. Таким образом, наибольший риск ВТЭ наблюдается в послеродовом периоде, но на протяжении всей беременности он также в несколько раз выше, чем при использовании КОК. В ряде ситуаций даже желанная беременность несет угрозу жизни и здоровью женщины, и, поскольку риски контрацепции в таких случаях оказываются значительно ниже рисков беременности и ее прерывания, выбирают прежде всего надежный метод. Надежность, безопасность, переносимость – три краеугольных камня выбора метода предохранения от беременности. Четвертая позиция состоит в поиске индивидуальных потребностей и предпочтений, включая особенности здоровья женщины [6]. По совокупности этих критериев наиболее подходящей для большинства женщин оказывается комбинированная оральная контрацепция (КОК). Главный риск КОК – тромбоэмболические осложнения – не может перевесить пользу от их применения, состоящую не только в предотвращении аборта, но и редукции онкологической заболеваемости, улучшении качества жизни и увеличении ее продолжительности. Для глобального снижения риска венозной и артериальной тромбоэмболии на фоне использования КОК мы делаем явно недостаточно. Пути снижения этого риска ясны. Во-первых, необходима тщательная оценка индивидуального риска, предполагающая правильное консультирование не только перед назначением КОК, но и на фоне их приема. Не только гинеколог, но и терапевт должен быть осведомлен о правилах назначения и мониторинга приема КОК. В процессе консультирования собираются факты личного и семейного анамнеза, вероятно ассоциированные с тромбофилией, принимается во внимание возраст, курение, наличие ожирения, эпизодов иммобилизации. Среди женщин с тромбогенными мутациями риск возникновения тромбоза у пользователей КОК в 2–20 раз превышает риск у женщин, не использующих комбинированную контрацепцию. Именно поэтому при подозрении на генетические тромбофилии целесообразно рекомендовать соответствующее обследование. Во-вторых, врач, консультирующий женщину, которая собирается начать прием КОК или уже принимает их, должен вне зависимости от своей специализации уметь распознавать минимальные признаки угрожающей или начавшейся тромбоэмболии, а также выявлять дополнительные факторы риска. Так, появление сильной головной боли по типу мигрени на фоне приема КОК или усугубление имевшихся до начала приема мигренозных приступов увеличивает риск ишемического инсульта. Повышение АД до 140 и 90 мм рт. ст. и более угрожает развитием инфаркта миокарда и инсульта, особенно при наличии дополнительных факторов риска (возраст старше 35 лет, курение, ожирение). Признаки тромбоза глубоких вен, учитывая его самую частую локализацию (вены нижних конечностей), обычно бывают малосимптомными, поэтому, когда женщина, принимающая КОК, жалуется на боль в ноге или ее отечность, это должно стать поводом для беспокойства, даже если сама пациентка связывает симптомы с травмой. Специфическим фактором риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) является иммобилизация, причем в ряду эпизодов вынужденной неподвижности рассматриваются и перелеты/ переезды на большие расстояния. Риск ВТЭ повышен в течение

14

естественной менопаузы, по сути, не является заместительной, поскольку прекращение гормональной функции яичников в этом периоде жизни совершенно естественно. Поэтому в настоящее время международные общества, занимающиеся вопросами менопаузы (IMS, EMAS и NAMS), рекомендуют использовать термин менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Такая трактовка позволяет лучше понять направленность терапии: она не должна назначаться абсолютно всем женщинам, старающимся любыми способами обмануть природу и вернуть молодость. Удивительно, но это популистское отношение к МГТ находит отклик у части врачей, которые забывают или не хотят вспомнить, что старение репродуктивной системы является только частью процесса старения организма и нормальную утрату репродуктивной функции с возрастом нельзя называть болезнью. Другая часть врачей, напротив, не замечают страданий женщины в период менопаузального перехода и категорически возражают против применения гормонов. Обе категории докторов объединяет элементарное незнание критериев патологического климакса и показаний к применению МГТ. Главным симптомом патологического климакса и, соответственно, главным (по мнению NAMS, единственным) показанием к назначению системной МГТ являются вазомоторные симптомы – приливы жара и ночная потливость, которые становятся поводом для обращения к врачу у 50–70% женщин. Если женщина обращается за помощью к врачу в связи с наличием вазомоторных симптомов климакса, первое, что ей должно быть предложено, это МГТ, т. к. сравнимых по эффективности средств облегчения приливов жара и ночной потливости не существует. Принимая решение о назначении МГТ, врач также должен исключить противопоказания к назначению гормонов и оценить профиль индивидуального риска и пользы гормональной терапии. В результате, по мнению международных экспертов, показания и условия для проведения МГТ имеются у 30–35% женской популяции в возрасте 45–60 лет. Применение МГТ ассоциировано с рисками, среди которых наиболее значимыми признаются рак молочной железы и ВТЭ. Существует несколько путей снижения вероятности ВТЭ у женщин, имеющих соответствующие факторы риска. Поскольку эффекты эстрогенов на свертываемость крови дозозависимы, для минимизации риска следует выбирать минимально эффективную дозу эстрадиола. Не менее важен путь введения эстрогенов: назначение трансдермальных форм эстрадиола не ассоциировано с повышением тромбофилического риска. В группах риска рекомендуется мониторинг свертывания крови – показатель D-димер является надежным предиктором венозного тромбоза, и его оценка каждые 1–2 мес. в течение первого года терапии позволяет вовремя предпринять меры по профилактике тромботических осложнений. Наконец, существуют лекарственные методы снижения тромбофилического риска, и, по-видимому, не все из них очевидны. Так, по данным исследования, опубликованного в 2014 г., в когорте 955 582 женщин в постменопаузе одновременное использование МГТ и статинов было ассоциировано со снижением риска ВТЭ на 17% (отношение шансов составило 0,83; 95% ДИ, 0,78–0,87). Далеко не столь однозначны суждения относительно риска инфаркта миокарда и инсульта. С одной стороны, изменения

значимую роль в формировании ССЗ. В то же время висцеральное ожирение у женщин связано с гиперандрогенией, поскольку, в отличие от подкожной жировой ткани, конвертирующей андрогены в эстрогены, висцеральный жир обладает дополнительно ферментными системами, осуществляющими андрогенный биосинтез. В свою очередь, избыток андрогенов негативно влияет на жировой обмен, усиливая дислипидемию. Помимо СПКЯ, с повышенным риском ССЗ ассоциированы синдромы тяжелой инсулинорезистентности. Из них чаще встречается т. н. волосатый синдром, более корректно – HAIRAN-синдром, который иногда называют разновидностью СПКЯ. Клиническая характеристика HAIR-AN-синдрома, действительно, идентична таковой при СПКЯ (угревая сыпь, ожирение, гирсутизм и негроидный акантоз), но первичной основой ее является не гиперандрогения, а резистентность тканей к инсулину, что определяет иную лечебную тактику. Основным методом терапии СПКЯ у женщин репродуктивного возраста, не планирующих беременность, являются КОК, причем предпочтение отдается препаратам, содержащим прогестин с антиандрогенным действием: ципротерона ацетату (Эрика-35), хлормадинона ацетату (Белара), диеногесту (Силует), дроспиренону (Мидиана, Джес). Клиническая эффективность ципротерона, хлормадинона и дроспиренона, содержащих КОК, в отношении внешних проявлений гиперандрогении в целом сравнима, а влияние на параметры гомеостаза и таргетные ткани несколько различается, что дает основания для индивидуального подбора КОК в том или ином случае. Так, для пациенток с простой гиперплазией предпочтителен хлормадинона ацетат (Белара), обладающий большей, по сравнению с дроспиреноном, антипролиферативной активностью. К преимуществам дроспиренона относят антиминералокортикоидный эффект, благодаря которому он оказывает тормозящее влияние на рост и дифференцировку адипоцитов висцерального жира. Еще один доказанный результат действия дроспиренона, связанный с антиминералокортикоидным и/или антиандрогенным свойством (единого мнения по этому поводу нет), состоит в коррекции пищевого поведения. Способность дроспиренона блокировать рецепторы альдостерона обеспечивает лучший контроль АД при использовании КОК, содержащих этот прогестин (Мидиана, Димиа), и, вероятно, может стать залогом профилактического эффекта в отношении ССЗ.

– Ирина Всеволодовна, при лечении гинекологических заболеваний и в постменопаузальный период женщины часто получают заместительную гормональную терапию. Есть данные, что при этом повышается риск сердечно-сосудистых осложнений. Действительно ли это так и как можно снизить возникающие риски?

– Лучший способ снизить риски любой терапии – это назначать ее по показаниям. К сожалению, заместительную гормональную терапию во многом дискредитировало необоснованное назначение, особенно молодым женщинам. До наступления менопаузы только выраженное снижение эстрогенного биосинтеза, врожденное или приобретенное, может служить основанием для применения препаратов эстрогенов, и тогда эта терапия действительно может называться заместительной. Гормональная терапия у женщин, достигших возраста

15

ДИСКУССИОННЫЙ КЛУБ

2014 | №12

ДИСКУССИОННЫЙ КЛУБ

2014 | №12

тивные и лучше переносимые, практически вытеснили препараты тестостерона из гинекологической и эндокринологической практики, оставив им единственную нишу – лечение некоторых видов сексуальных расстройств. Но и это показание не является бесспорным, поскольку связь сексуальных нарушений (снижение полового желания) с дефицитом андрогенов неоднозначна, как и само понятие дефицита андрогенов. В 2002 г. состоялся консенсус по определению, классификации и оценке андрогенной недостаточности у женщин, согласно которому на текущий момент времени не существовало удовлетворительных методов определения уровня основных андрогенов и их биологической активности, а отсутствие ясного понимания регуляции андрогенного биосинтеза у женщин мешало найти адекватные биохимические маркеры их дефицита. Несмотря на многочисленные исследования, аналогичная ситуация сохранилась по сей день, что не позволяет верифицировать андрогенную недостаточность и, следовательно, обосновывать применение препаратов тестостерона с заместительной целью. В 2006 г. эксперты Эндокринологического общества (Endocrine Society) выпустили клинические рекомендации по терапии андрогенами, где высказались против их применения у женщин. Аргументами такого решения стало отсутствие критериев синдрома андрогенной недостаточности, нормативных данных по уровню общего и свободного тестостерона на протяжении жизни женщины, свидетельств безопасности долговременного приема андрогенов, корреляции между сексуальными расстройствами и уровнем тестостерона плазмы, точных и доступных проб определения уровня циркулирующего общего и свободного тестостерона. Не все согласились с мнением Эндокринологического общества, но споры велись и ведутся исключительно в плоскости применения андрогенов по поводу сексуальных расстройств. Никаких других показаний к назначению препаратов тестостерона женщинам не предлагается и не будет предложено, пока не будут определены критерии и клинические симптомы синдрома андрогенного дефицита, если таковой вообще существует. Распространение андрогенной терапии тормозится неясным профилем безопасности долговременного применения этих стероидов. При физиологическом течении менопаузального перехода заболеваемость метаболическим синдромом прогрессивно нарастает в течение 6 лет до и 6 лет после наступления менопаузы. Темпы этого роста не зависят от возраста и других сердечно-сосудистых факторов риска, но связаны с гормональными детерминантами. Как показало 12-летнее многоцентровое эпидемиологическое исследование SWAN (Study of Women’s Health Across the Nation), «менопаузальное повышение активности тестостерона является ключевым гормональным механизмом, связанным с развитием метаболического синдрома», а «…изменение уровня эстрогенов в лучшем случае является слабым и незначимым предиктором формирования риска развития метаболического синдрома». До получения доказательных данных об эффективности и безопасности долговременного использования препаратов тестостерона у женщин рекомендовать их применение в широкой клинической практике не следует.

гормонального баланса, возникающие во время менопаузального перехода и в постменопаузе, предрасполагают к росту сердечно-сосудистой заболеваемости, а наличие вазомоторных симптомов достоверно ухудшает прогноз кардиоваскулярного риска. Это закономерно. У женщин в периоде менопаузального перехода приливы возникают вследствие изменений центральных нейрогуморальных и нейротрансмиттерных систем, включая активацию симпатической нервной системы, что способствует повышению АД. Продемонстрирована достоверная взаимосвязь приливов с повышением уровня САД в состоянии как бодрствования, так и ночного сна. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что применение МГТ снижает риск нефатального инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности на 44%, достоверно не влияя на риск инсульта. Эти данные согласовались с результатами Исследования здоровья медсестер (Nurses’ Health Study, NHS). Но рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) не подтвердили предположений о позитивном влиянии МГТ на кардиоваскулярный риск. Самое известное из РКИ – Women`s Health Initiative (WHI) продемонстрировало 29%-ное увеличение заболеваемости ИБС и 41%-ный рост частоты инсульта. После публикаций результатов WHI в средствах массовой информации многие женщины по всему миру самостоятельно отказались от приема МГТ. Но когда в 2011 г. состоялся опрос более 10 000 таких пациенток, оказалось, что ⅔ из них после отмены терапии страдали по крайней мере от одного тяжелого менопаузального симптома, а 46,5% заявили, что не прекратили бы прием МГТ в настоящее время. Хотя причины расхождения между результатами WHI и наблюдательных исследований до конца не ясны, растет число данных, включая реанализ WHI, позволяющих предположить, что МГТ оказывает кардиопротективный эффект лишь в том случае, если она начата в сроки, близкие к менопаузе у женщин в возрасте моложе 60 лет. Средний возраст женщин, включавшихся в WHI, превышал 60 лет, и многие из них уже были отягощены ИБС, неконтролируемой АГ и другими состояниями, при которых МГТ противопоказана. Возрастные различия и разный соматический статус больных при инициировании МГТ объясняют несоответствие между результатами наблюдательных исследований и WHI. Кроме того, отдельные типы МГТ и вариации пути введения могут оказывать различные эффекты на риск ССЗ. Предотвращение кардиоваскулярных рисков возможно с помощью использования в составе МГТ дроспиренона, обладающего антиальдостероновым эффектом. Учитывая высокую частоту развития новых случаев гипертензии у женщин в перименопаузе, пользу МГТ, обладающую способностью к снижению уровня АД, трудно переоценить. В этой связи комбинация эстрадиола и дроспиренона, сочетающего свойства прогестагена и антагониста альдостерона, имеет многообещающий лечебный потенциал.

– Ирина Всеволодовна, как можно определить дефицит андрогенов у женщин? Какие показания существуют для назначения препаратов тестостерона в климактерическом периоде?

– Андрогены имеют длительную историю применения у женщин, но новые фармакологические средства, более селек-

Беседовал Илья Дьяков

16

ПОДПИСНАЯ КАМПАНИЯ НА 2015 ГОД «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» – профессиональный журнал для практикующих врачей различных специальностей. Периодичность выхода – 18 номеров в год. Стоимость годовой подписки на 2015 год – 6 534 руб. Стоимость подписки на I полугодие 2015 года – 3 630 руб. Вы можете оформить подписку на журнал в любом почтовом отделении России по каталогам: «Газеты, Журналы» Агентства «Роспечать» индексы 48562, 70223 «Пресса России» индекс 27871 «Каталог российской прессы Почта России» индекс 35610 ПОДПИСКУ МОЖНО ОФОРМИТЬ у официальных дилеров: Ремедиум Северо-Запад тел. в г. Санкт-Петербурге: (812) 971-72-13, RMBC-Поволжье тел. в г. Н. Новгороде: (8312) 30-22-63

ЗАО «МК-Периодика», тел. (495) 672-70-89

у наших партнеров – альтернативных подписных агентств:

ООО «ИнформСервис», тел. (495) 729-47-00 тел. (495) 651-82-19

ООО «Информнаука», тел. (495) 787-38-73, 152-54-81, www.informnauka.com

ООО «Урал-пресс», (филиалы в 52 регионах России), тел. (495) 789-86-36, www.ural-press.ru

ООО «Деловые издания», тел. (495) 685-59-78 ООО «Деловая пресса», г. Киров, тел. (8332) 37-72-03

По всем интересующим вопросам обращайтесь в отдел подписки ■ по телефону (495) 780-34-25; ■ по факсу: (495) 780-34-26; ■ по email: podpiska@remedium.ru ЛЬГОТНАЯ ПОДПИСКА СО СКИДКОЙ через Интернет: www.remedium.ru, www.med-sovet.pro, на выставках и семинарах e-mail: podpiska@remedium.ru СЧЕТ № МС/900-15 №

Наименование товара

1

Подписка на журнал «Медицинский совет» №10–18 (январь – декабрь) 2015 год

Ед. измерения

Кол-во

комплект

1

Цена, руб.

6 534,00

Итого

6 534,00

Без налога (НДС)

–

Сумма к оплате

6 534,00

К оплате: шесть тысяч пятьсот тридцать четыре рубля 00 коп.

Руко Ру Руководитель предприятия_____________________(Косарева Т.В.)

ОБРАЗЕЦ ЗАПОЛНЕН ЗАПОЛНЕНИЯ ПЛАТЕЖНОГО ПОРУЧЕНИЯ Получатель: ИНН7718825272\771801001 ООО «Ремедиум» Банк получателя: ОАО «Сбербанк России» г. Москва

р/счет

40702810938290019569

БИК

044525225

К/Сч. №

30101810400000000225

Архив журнала доступен на сайте www.med-sovet.pro

2014 | №12

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

1

О.П. ШЕВЧЕНКО 1, д.м.н., профессор, Е.Е. АВЕРИН 1, д.м.н., профессор, В.А. ВЫГОДИН 2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва 2 Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва

ДИУРЕТИКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ: РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНИТЕЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ДОВЕРИЕ

Часто обсуждаются вопросы использования тиазидных, тиазидоподобных и петлевых диуретиков у больных с артериальной гипертензией. Прямых сравнительных исследований диуретиков разных классов при артериальной гипертензии крайне мало. Исследование ДОВЕРИЕ (эффективность и безопасность Диувера в кОмбинироВанной тЕрапии у пациентов с артеРиальной гипертонией в условИях первичного звена здравоохранЕния) было рандомизированным, сравнительным, открытым. По данным исследования выявлено, что антигипертензивный эффект и безопасность лечения торасемида и индапамида существенно не различаются. Добавление торасемида как к монотерапии иАПФ/БРА II, так и при замене гидрохлоротиазида в составе комбинированной терапии иАПФ/БРА II + ГХТЗ приводило к дополнительному достоверному снижению АД, что позволило достичь целевых значений АД у большинства больных. На фоне терапии торасемидом не наблюдалось увеличения ЧСС, не происходило значимых изменений уровня калия, мочевой кислоты и глюкозы. Ключевые слова: артериальная гипертония, торасемид, индапамид, гидрохлоротиазид, комбинированная терапия

Целью многоцентрового рандомизированного исследования ДОВЕРИЕ была сравнительная оценка эффекта действия торасемида с эффектами гидрохлоротиазида и индапамида.

В

последние годы большой интерес вызывает возможность применения торасемида при лечении больных артериальной гипертензией. Торасемид относится к группе петлевых диуретиков, оказывающих действие главным образом на восходящий отдел петли Генле. Для большинства представителей петлевых диуретиков характерно быстрое начало и короткая продолжительность действия. Благодаря более сильному диуретическому эффекту петлевые диуретики применяются преимущественно при лечении отечного синдрома. При артериальной гипертонии (АГ) петлевые диуретики используются, как правило, при лечении гипертонических кризов, при наличии резистентности к тиазидовым диуретикам, а также при сопутствующей сердечной или почечной недостаточности [2, 10]. Однако в отличие от других представителей петлевых диуретиков торасемид характеризуется большей продолжительностью эффекта, наличием прямого вазодилатирующего действия, обусловленного блокадой кальциевых каналов и отчетливым антиальдостероновым эффектом [1, 3, 4]. В ряде работ, выполненных в последние годы, продемонстрирован положительный антигипертензивный эффект препарата и получены убедительные данные о возможности его применения при лечении больных артериальной гипертензией [4–6]. Американская ассоциация кардиологов рекомендовала использовать торасемид при резистентной артериальной гипертензии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование было рандомизированным, сравнительным, открытым. Работа выполнялась в 9 клинических центрах Воронежа, Уфы, Красноярска, Екатеринбурга, Ростована-Дону, Хабаровска, Самары, Санкт-Петербурга, Краснодара. Критерии включения больных в исследование: больные гипертонической болезнью в возрасте от 35 до 70 лет обоего пола, у которых на фоне монотерапии одним из препаратов из группы ингибиторов АПФ или блокаторов ангиотензиновых рецепторов в оптимальных терапевтических дозах или при сочетании этих препаратов с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг и более не было достигнуто целевого уровня АД (повышенный уровень АД был стойким и превышал значения систолического и диастолического АД более 150 и 90 мм рт. ст. соответственно). Продолжительность заболевания должна быть не менее 2 лет, отсутствие эффекта лечения должно превышать 6 мес. Больные строго соблюдали предписанный режим лечения, не допуская пропуска приема лекарственных препаратов. Критерии исключения из исследования: исключались все случаи вариабельной АГ, для исключения АГ «белого халата» сопоставлялись уровни АД, зарегистрированные врачом в кабинете и пациентом в домашних условиях, исключались женщины детородного возраста, не соблюдающие режим

18

Во время второго и третьего визитов проводилось клиническое обследование, измерялось АД, оценивалось соматическое состояние по визуально аналоговой шкале (ВАШ), оценка тревоги и депрессии проводилась с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS), оценка самочувствия, активности и настроения – с помощью опросника самочувствие – активность – настроение (САН) и оценка качества жизни – с помощью опросника SF-36. Всем больным регистрировалась ЭКГ в 12 отведениях, выполнялись лабораторные исследования крови. В рамках оценки безопасности исследования отслеживались любые нежелательные явления, а также серьезные нежелательные явления (смерть больного; угроза жизни больного; явление, требующее госпитализации или продления текущей госпитализации, приводящее к стойкой и значительной нетрудоспособности и/или инвалидности). Нежелательным считался любой негативный признак, симптом или медицинское состояние (заболевание), развивающееся после начала приема исследуемого препарата и необязательно имеющее причинно-следственную связь с лечением (препаратом). Методы статистического анализа результатов исследования. Компьютерный анализ результатов настоящего исследования проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) – с применением параметрических и непараметрических алгоритмов вариационной статистики, учитывающих шкалы измерений каждого показателя. Для показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали средние значения, стандартные отклонения, ошибки среднего значения, медианы, интерквартильные расстояния и т. п. Для показателей, измеряемых по номинальной (наличие/отсутствие) или ранговой шкале, определяли частоту регистрации разных порядковых оценок показателя в процентах. При анализе межгрупповых различий для показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали значения t-критерия Стьюдента для независимых выборок по соответствующим формулам — в трех различных модификациях, учитывающих осоРисунок 1. Рандомизация и распределение больных по группам бенности статистического распределения конкретных показателей. Значимость внутригрупповой динамики таких 152 145 134 А показателей за период лечения оцениваторасемид 1-я группа 303 ли по соответствующим критериям для 151 122 105 Б парных измерений. индапамид В случае бинарных показателей 398 до сто верность различия частоты выявле54 52 51 А ния некоторого фактора в двух сравниторасемид 95 ваемых группах больных оценивали 2-я группа 41 35 30 Б также по t-критерию, но с учетом arcsinиндапамид преобразования Фишера. Попарные корреляционные связи оценивали с помощью коэффициентов второй визит третий визит первый визит линейной корреляции Пирсона и рангоРандомизация вой корреляции Спирмена, а также коэффициентов связи Tau-b Кендалла и коэф-

надежной контрацепции, исключались больные сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, хроническими заболеваниями легких и почек, все случаи ранее перенесенных нарушений коронарного и церебрального кровообращения, все случаи госпитализации больных по любому поводу. Наблюдение и обследование больных проводились в амбулаторных условиях, продолжительность исследования 7 мес. – с 1 марта по 1 октября 2012 г. Длительность наблюдения составляла 9 нед., на протяжении этого периода больные совершали три визита к врачу. На первом визите оценивалось состояние больных и соответствие критериям включения в исследование. Общее количество больных, включенных в исследование, составило 398 человек. Группу 1 составили 303 больных, которые на момент включения получали монотерапию одним из антигипертензивных препаратов (ингибитор АПФ или блокатор ангиотензиновых рецепторов). Группу 2 — 95 больных, которые на момент включения получали комбинированную терапию, состоящую из ингибитора АПФ или блокатора ангиотензиновых рецепторов в сочетании с гидрохлоротиазидом. На первом визите случайным методом рандомизации (метод закрытых конвертов) в группе 1 к лечению добавлен торасемид (Диувер) в дозе 2,5 мг/сут (группа 1А) или индапамид в дозе 1,5 мг (группа 1Б). В группе 2 также методом рандомизации гидрохлоротиазид был заменен на торасемид (Диувер) в дозе 2,5 мг (группа 2А) или на индапамид в дозе 1,5 мг (группа 2Б). На втором и третьем визитах из исследования исключены 78 больных. Причинами исключения были несоблюдение врачебных назначений пациентами, отказ больного от посещения, а также неполное заполнение карт пациентов врачами. Общее количество находившихся под наблюдением в течение 9 нед. и вошедших в независимый статистический анализ составило 320 больных. Возраст больных составлял от 43 до 70 лет, в среднем 57,4 ± 9,5 года. Женщины составили 58,4%, мужчины — 41,6%. Продолжительность гипертонической болезни была от 24 до 420 мес., в среднем 99,3 ± 85,7%. В группе 1А было 134 больных, 1Б — 105, 2А — 51, 2Б — 30.

19

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

2014 | №12

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

2014 | №12

В группе пациентов 1А к 3-му визиту наблюдалось снижение САД на 23,4 мм рт. ст. (15,0%, p < 0,001), сни1А торасемид 1Б индапамид 2А торасемид 2Б индапамид Исходные данные жение ДАД на 13,1 мм рт. ст. (13,9%, (n = 134) (n = 105) (n = 51) (n = 30) p < 0,001) и уменьшение ЧСС на 2,8 уд/мин Возраст, лет 56,7 ± 9,6 57,3 ± 9,4 58,1 ± 8,8 61,2 ± 10,4 (3,9%, p < 0,001). В группе пациентов 1Б Мужчины/женщины, % 40,3/59,7 41,9/58,1 43,1/56,9 43,3/56,7 к 3-му визиту было выявлено снижение Длительность АГ, мес.

91,3 ± 86,4 98,6 ± 80,4 117,3 ± 98,3 106,5 ± 76,4 САД на 20,3 мм рт. ст. (13,2%, p < 0,001), ГЛЖ, % 64,9 ± 0,5 61,0 ± 0,5 74,5 ± 0,4 80,0 ± 0,4 снижение ДАД на 10,8 мм рт. ст. (11,7%, САД, мм рт. ст.

155,6 ± 11,4 153,8 ± 10,8 156,9 ± 9,1 154,8 ± 8,8 p < 0,001) и ЧСС достоверно не измениДАД, мм рт. ст.

94,2 ± 7,8 92,1 ± 8,3 93,5 ± 6,7 93,0 ± 7,1 лась. При сравнении изменения САД и ЧСС, уд/мин 72,1 ± 7,4 71,1 ± 8,0 72,6 ± 8,7 73,1 ± 8,9 ДАД было выявлено достоверно более СКФ, мл/мин 77,5 ± 18,1 81,6 ± 16,8 78,7 ± 20,6 72,2 ± 16,2 значимое снижение АД в группе торасеМочевая кислота, 317,9 ± 87,7 327,0 ± 114,7 292,6 ± 72,6 297,1 ± 58,4 мида (Диувер) (p < 0,05). мкмоль/л Целевого уровня САД (140 мм рт. ст. и Калий, ммоль/л 4,43 ± 0,35 4,5 ± 0,39 4,58 ± 0,36 4,71 ± 0,37 ниже) к концу исследования достигли в Глюкоза, ммоль/л 5,44 ± 1,1 5,47 ± 1,1 5,49 ± 1,1 5,11 ± 1,0 группе 1А (торасемид) 76,9%, а в группе 1Б (индапамид) — 71,4% пациентов. фициентов сопряженности Крамера, статистическая значиЦелевого уровня диастолического АД (90 мм рт. ст. и ниже) к мость которых оценивалась системой SAS по специальным концу исследования достигли в группе 1А (торасемид) 87,3%, формулам. Множественные связи между показателями модеа в группе 1Б (индапамида) — 80,9% пациентов. Целевого лировали с помощью уравнений пошаговой многомерной уровня по САД и ДАД к концу исследования достигли в группе регрессии — как линейных, так и логистических.

1А (торасемид) 73,9%, а в группе 1Б (индапамид) — 64,8% Связи между ранговыми и бинарными показателями оцепациентов. нивали с помощью таблиц сопряженности, а значимость ЧСС в группе 1А уменьшилась на 2,8 ± 6,2 уд/мин таких связей — на основе трех различных модификаций (p < 0,001), а в группе 1Б увеличилась на 0,7 ± 7,5 уд/мин. Хи-квадрат критерия Пирсона и критерия точной вероятноИнтервал QT в группе 1Б (индапамид) увеличился на сти Фишера.

0,0085 ± 0,017 с (p < 0,001) и достоверно не изменился в группе торасемида. В конце исследования разница по динаРЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ мике интервала QT между группами больных на индапамиде и торасемиде была достоверна (p < 0,05), что подтверждает Сравнение подгрупп добавления диуретиков после необходимость регулярного мониторирования интервала QT монотерапии. Исходная характеристика больных, рандоу больных, принимающих индапамид, как указано в инструкмизированных в группы 1 (добавлен торасемид (Диувер) ции препарата. после монотерапии иАПФ/БРА II и индапамид – после моноСкорость клубочковой фильтрации в группе 1А (торасетерапии иАПФ/БРА II) и 2 (добавлен торасемид после терамид) увеличилась на 2,9% (p < 0,001), а в группе 1Б (индапапии иАПФ/БРА II и гидрохлоротиазидом и индапамид – мид) снизилась на 3,2% (p < 0,01). Количество больных со после терапии иАПФ/БРА II и гидрохлоротиазидом), предСКФ ниже 90 мл/мин/1,73 к концу исследования в группе 1А ставлена в таблице 1. снизилось с 75,4 до 69,4%, а в группе 2А возросло с 73,3 Исходные параметры больных групп 1А и 1Б, а также 2А и до 81,9% (p < 0,05). Количество больных со СКФ ниже 2Б статистически достоверно не отличались. Динамика арте60 мл/мин/1,73 к концу исследования в группе 1А снизилось риального давления и частоты сердечных сокращений предс 17,2 до 11,9%, а в группе 2А не изменилось и составило 8,6%. ставлена в таблице 2.

Таблица 1. Исходные характеристики больных, рандомизированных в группы 1A, 2A, 1Б и 2Б

Таблица 2. Динамика показателей артериального давления и частоты сердечных сокращений в группах 1А, 2А, 1Б и 2Б Параметры

САД ДАД ЧСС САД ДАД ЧСС

Динамика в группе 1А торасемид (n = 134) 155,6 ± 11,4 132,2 ± 8,0 p < 0,001 94,2 ± 7,8 81,1 ± 5,3 p < 0,001 72,1 ± 7,4 69,3 ± 5,6 p < 0,001 2А торасемид (n = 51) 156,9 ± 9,1 131,7 ± 7,3 p < 0,001 93,5 ± 6,7 80,2 ± 5,7 p < 0,001 72,6 ± 8,7 68,6 ± 5,5 p < 0,001 1-й визит

3-й визит

Динамика в группе 1Б индапамид (n = 105) 153,8 ± 10,8 133,5 ± 7,2 p < 0,001 92,1 ± 8,3 81,3 ± 5,6 p < 0,001 71,1 ± 8,0 71,8 ± 6,2 2Б индапамид (n = 30) 154,8 ± 8,8 132,4 ± 8,5 p < 0,001 93,0 ± 7,1 79,3 ± 5,6 p < 0,001 73,1 ± 8,9 70,5 ± 4,2 1-й визит

20

3-й визит

Межгрупповое различие в динамике p < 0,05 p < 0,05 p < 0,001 -

чем в группе 1Б (17,5 ± 14,8 (50,1%) против 8,3 ± 12,4 балла (21,1%), p < 0,001). По опроснику САН в конце исследования уровень активности у больных в группе 1А (торасемид) был выше, чем в группе 1Б (индапамид) (51,7 ± 8,0 против 47,4 ± 8,7 балла, p < 0,001). Увеличение активности в группе 1А было больше, чем в группе 1Б (14,3 ± 13,4 (38,6%) против 5,9 ± 11,5 балла (14,2%), p < 0,001). По опроснику САН в конце исследования уровень настроения у больных в группе 1А (торасемид) был выше, чем в группе 1Б (индапамид) (54,2 ± 8,6 против 51,3 ± 9,4 балла, p < 0,05). Увеличение настроения в группе 1А было больше, чем в группе 1Б (15,9 ± 15,3 (41,5%) против 7,3 ± 13,4 балла (16,6%), p < 0,001). Сравнение подгрупп замены диуретиков после комбинированной терапии. Исходная характеристика больных, рандомизированных в группы 2А (ГХТЗ заменен на торасемид после комбинированной терапии иАПФ/БРА II + ГХТЗ) и 2Б (ГХТЗ заменен на индапамид после комбинированной терапии иАПФ/БРА II + ГХТЗ), представлена в таблице 1. По исходным характеристикам группы 2А и 2Б не отличались друг от друга. Динамика артериального давления и частоты сердечных сокращений представлена в таблице 2. В группе пациентов 2А к 3-му визиту было выявлено снижение САД на 25,2 мм рт. ст. (16,1%, p < 0,001), снижение ДАД – на 13,2 мм рт. ст. (14,2%, p < 0,001) и снижение ЧСС – на 3,9 уд/мин (5,5%, p < 0,001). В группе пациентов 2Б к 3-му визиту было выявлено снижение САД на 22,4 мм рт. ст. (14,4%, p < 0,001), снижение ДАД – на 13,7 мм рт. ст. (14,7%, p < 0,001) и снижение ЧСС – на 2,6 уд/мин (3,6%). Целевого уровня САД в 140 мм рт. ст. к концу исследования достигли в группе 2А (торасемид) 82,3%, а в группе 2Б (индапамид) — 76,7% пациентов. Целевого уровня диастолического АД в 90 мм рт. ст. к концу исследования достигли в группе 2А (торасемид) 90,2%, а в группе 2Б (индапамид) — 93,3% пациентов. Целевого уровня по САД и ДАД к концу исследования достигли в группе 2А (торасемид) 80,4%, а в группе 2Б (индапамид) — 76,7% пациентов. Интервал QT в группе 2Б (индапамид) увеличился на 0,0067 ± 0,01 с (p < 0,01) и достоверно не изменился в группе торасемида. В конце исследования разница по динамике интервала QT между группами больных на индапамиде и торасемиде была достоверна (p < 0,05). Креатинин в группе 2А (торасемид) снизился на 3,0 ± 8,5 мкмоль/л (p < 0,05), в группе 2Б (индапамид) увеличился на 0,7 ± 9,3 мкмоль/л. В конце исследования уровень креатинина в группе торасемида стал ниже на 9%, чем в группе индапамида. Скорость клубочковой фильтрации в группе 2А (торасемид) увеличилась на 2,3%, а в группе 2Б (индапамид) снизилась на 1,7%. Количество больных со СКФ ниже 90 мл/мин/1,73 к концу исследования в группе 2А снизилось с 74,5 до 72,6%, а в группе 2Б возросло с 86,7 до 90,0%. Количество больных со СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 к концу исследования в группе 2А снизилось с 19,6 до 9,8% (p < 0,05), а в группе 2Б возросло с 20,0 до 26,7%.

Содержание мочевой кислоты в группе 1А (торасемид) снизилось на 8,8 ± 52,7 мкмоль/л (2,7%), а в группе 1Б (индапамид) увеличилось на 17,7 ± 41,5 мкмоль/л (p < 0,01). Если в начале исследования уровни мочевой кислоты в группах достоверно не различались, то в конце исследования за счет разнонаправленных изменений данного показателя его уровень в группе 1А (торасемид) стал достоверно ниже, чем в группе 1Б (индапамид) (p < 0,05). Уровень калия в группе 1А (торасемид) за время исследования не изменился и составил 4,43 ± 0,32 ммоль/л, а в группе 1Б (индапамид) снизился на 0,16 ± 0,44 мкмоль/л (p < 0,001). Если в начале исследования уровни калия в группах достоверно не различались, то в конце исследования за счет снижения в группе индапамида межгрупповая разница стала достоверной (p < 0,01). Уровень глюкозы крови в обеих группах практически не изменился. Показатели общего холестерина, холестерина низкой плотности и триглицеридов снижались, а содержание холестерина высокой плотности возросло. Динамика эффективности и безопасности диуретической терапии по оценкам врачей и пациентов в группах 1А и 1Б представлена в таблице 3.

Таблица 3. Эффективность и безопасность диуретической терапии по оценкам врачей и пациентов в группах 1А и 1Б Критерий Эффективность по оценке врача Безопасность по оценке врача Эффективность по оценке пациента Безопасность по оценке пациента

1А торасемид

1Б Межгрупповое индапамид различие

4,6 ± 0,5

4,4 ± 0,7

4,7 ± 0,5

4,6 ± 0,5

4,6 ± 0,5

4,3 ± 0,6

4,6 ± 0,5

4,5 ± 0,5

p < 0,05

p < 0,05

Уровень эффективности терапии в группе 1А (торасемид) был оценен как врачами, так и пациентами достоверно выше (p < 0,05), чем в группе 1Б (индапамид). Безопасность терапии достоверно не различалась, но была несколько выше в группе 1А (торасемид). Самооценка состояния пациентов по ВАШ от 0 до 100 в группе 1А (торасемид) возросла с 58,8 ± 18,7 до 75,1 ± 15,5 балла (p < 0,001), а в группе 1Б (индапамид) изменилась с 58,2 ± 16,4 до 68,3 ± 13,1 балла (p < 0,001). Таким образом, в конце исследования самооценка была достоверно выше в группе 1А (торасемид), чем в группе 1Б (индапамид) (75,1 ± 15,5 против 68,3 ± 13,1 балла, p < 0,01). Также достоверно больше была положительная динамика от визита к визиту в группе 1А (торасемид) (18,2 ± 17,2 (27,7%) против 10,2 ± 13,8 балла (17,3%), p < 0,001). По опроснику САН в конце исследования уровень самочувствия у больных в группе 1А (торасемид) был выше, чем в группе 1Б (индапамид) (52,1 ± 9,3 против 48,2 ± 9,7 балла, p < 0,01). Увеличение самочувствия в группе 1А было больше,

21

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

2014 | №12

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

2014 | №12

Помимо действия на восходящее колено петли Генле, торасемид оказывает влияние на дистальные извитые канальцы и альдостероновые рецепторы [10–13]. Вероятно, антиальдостероновым эффектом объясняется то, что на фоне приема торасемида снижение уровня калия происходит в меньшей степени, чем при приеме других диуретиков [12, 13]. В нашем исследовании уровни калия в плазме крови на фоне приема торасемида не изменялись на протяжении всего периода лечения как в первой, так и во второй группе больных. Важный вклад в антигипертензивный эффект торасемида вносит его влияние на тоническое напряжение сосудистой стенки. В экспериментальных исследованиях показано, что действие торасемида сопровождается уменьшением содержания ионов кальция в гладкомышечных клетках артерий [12, 18]. Кроме того, установлено, что на фоне приема торасемида снижается активность ренин-ангиотензиновой системы и чувствительность рецепторов к ангиотензину II первого типа, что выражается в снижении общего периферического сосудистого сопротивления. Этому также способствует уменьшение уровня альдостерона в плазме крови и блокада действия альдостерона в клетках канальцев почек [11, 12].

Мочевая кислота в группе 2А (торасемид) снизилась на 4,4 ± 47,8 мкмоль/л (1,5%), а в группе 2Б (индапамид) увеличилась на 5,9 ± 29,5 мкмоль/л. Уровень калия в группе 2А (торасемид) за время исследования снизился на 0,09 ± 0,41 ммоль/л, а в группе 2Б (индапамид) снизился на 0,15 ± 0,33 мкмоль/л (p < 0,05). Уровень глюкозы крови в обеих группах практически не изменился. Показатели общего холестерина, холестерина низкой плотности и триглицеридов снижались, а холестерин высокой плотности возрос. Уровень эффективности терапии в группе 2А (торасемид) был оценен врачами (p < 0,05) и пациентами выше, чем в группе 2Б (индапамид). Безопасность терапии была выше в группе торасемида по оценкам пациентов (p < 0,05) и врачей. Самооценка состояния пациентов по ВАШ от 0 до 100 в группе 2А (торасемид) возросла с 62,0 ± 15,9 до 71,7 ± 14,9 балла (p < 0,001), а в группе 2Б (индапамид) изменилась с 54,8 ± 16,4 до 62,8 ± 11,8 балла (p < 0,001). В конце исследования самооценка была достоверно выше в группе 2А (торасемид), чем в группе 2Б (индапамид) (p < 0,05). Также больше была положительная динамика от визита к визиту в группе 2А (торасемид) – 15,6 против 14,6% соответственно. По опроснику САН в конце исследования уровень самочувствия у больных в группе 2А (торасемид) был выше, чем в группе 2Б (индапамид) (50,3 ± 10,8 против 34,7 ± 10,9 балла, p < 0,001). Увеличение самочувствия в группе 2А было больше, чем в группе 2Б (25,1 против 8,4%, p < 0,05). По опроснику САН в конце исследования уровень активности у больных в группе 2А (торасемид) был выше, чем в группе 2Б (индапамид) (50,1 ± 9,7 против 37,4 ± 9,8 балла, p < 0,001). Увеличение активности в группе 2А было больше, чем в группе 2Б (17,9 против 8,1%, p < 0,1). По опроснику САН в конце исследования уровень настроения у больных в группе 2А (торасемид) был выше, чем в группе 2Б (индапамид) (52,5 ± 10,9 против 37,3 ± 11,3 балла, p < 0,001). Увеличение настроения в группе 1Б было больше, чем в группе 2Б (21,0 против 6,9%, p < 0,05).

Торасемид относится к группе петлевых диуретиков, но при использовании в небольших дозах его действие сходно с таковым тиазидоподобных диуретиков Ранее было проведено несколько плацебо-контролируемых исследований, продемонстрировавших антигипертензивный эффект торасемида [13–15]. Baumgart et al. (1990) проводили исследование, в котором больные АГ получали торасемид в дозах 2,5 или 5 мг/сут в течение 48 нед. По мнению авторов, доза торасемида 2,5 мг/сут при использовании его в качестве антигипертензивного препарата является оптимальной. При лечении больных АГ торасемид в этой дозе оказывал положительный антигипертензивный эффект в 60–70% случаев. Этот эффект торасемида был соспоставим с эффектами других антигипертензивных препаратов. Снижение САД в среднем составило 22,1 мм рт. ст., а ДАД — 14,4 мм рт. ст. В нашем исследовании САД и ДАД снижалось на 23,8 и 13,2 мм рт. ст. соответственно, что полностью соотносится с результатами ранее проведенных исследований. Данный эффект снижения АД наблюдался через 9 нед. терапии. Рядом авторов показано, что антигипертензивный эффект торасемида (Диувер) в дозе 2,5 мг/сут наступает медленнее, чем эффект от приема тиазидовых препаратов. Porcellati et al.

(1990) подчеркивают, что на фоне приема торасемида не происходит выраженного пикового снижения АД, как это можно наблюдать при назначении других антигипертензивных препаратов. При сравнении эффектов торасемида в дозе 2,5 мг/сут и гипотиазида в дозе 25 мг/сут антигипертензивное действие торасемида наступало более медленно. Подчеркивается, что более мягкий антигипертензивный

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящей работе представлены результаты исследования диуретического препарата торасемид в качестве антигипертензивного средства. Антигипертензивный эффект торасемида сравнивался с эффектом гидрохлоротиазида и индапамида. Интерес к торасемиду как к антигипертензивному средству объясняется несколькими обстоятельствами. Несмотря на то что торасемид относится к группе петлевых диуретиков, ряд фармакокинетических и фармакодинамических свойств препарата существенно отличает его от других представителей этой группы, и при использовании в небольших дозах (2,5–5,0 мг/сут) его действие имеет сходство с тиазидоподобными диуретиками [3, 7–9]. При приеме внутрь торасемид быстро абсорбируется. Биодоступность составляет 80–100%, причем она не подвержена вариабельности [9, 10]. Продолжительность эффекта достаточно большая — 8–12 ч.

22

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

2014 | №12

дозах 2,5–5,0 мг не оказывает какого-либо нежелательного эффекта. Не зарегистрировано ни одного побочного эффекта или отказа от приема торасемида (Диувер) больным из-за его отрицательного действия. Кроме того, на фоне терапии торасемидом (Диувер) в дозах 2,5–5 мг не отмечено достоверных изменений показателей липидного и углеводного обмена.

эффект торасемида (Диувер) особенно важен у пожилых больных, у которых тиазидовые диуретики могут оказывать заметные ортостатические реакции [12, 16, 17]. Результаты, полученные в представленном исследовании, показали, что у пациентов, принимавших торасемид (Диувер), значимое снижение уровня АД происходило через 4 нед. терапии (во время 2-го визита). САД и ДАД через 4 нед. терапии снизилось на 15,2 ± 8,6 (p < 0,001) и 8,2 ± 6,8 мм рт. ст. (p < 0,001) соответственно. Наибольшее снижение значений САД и ДАД отмечено к 3-му визиту (9-я нед. наблюдения).

ВЫВОДЫ

Антигипертензивный эффект и безопасность торасемида и индапамида существенно не различаются. Добавление торасемида (Диувер) как к монотерапии иАПФ/БРА II, так и при замене гидрохлоротиазида в составе комбинированной терапии иАПФ/БРА II + ГХТЗ приводило к дополнительному достоверному снижению АД, что позволило достичь целевых значений АД у большинства больных. Добавление торасемида (Диувер) к терапии не вызывало увеличения ЧСС, значимых метаболических сдвигов (изменений уровня калия, мочевой кислоты, глюкозы и т. п.), а также не способствовало ухудшению функции почек. Пациенты более высоко оценили терапию с использованием торасемида (Диувер), чем индапамида.

Мягкий антигипертензивный эффект торасемида особенно важен у пожилых больных, у которых тиазидовые диуретики могут оказывать заметные ортостатические реакции Важной характеристикой действия антигипертензивных препаратов является отсутствие побочных эффектов и оценка больным своего самочувствия на фоне длительного приема лекарственного препарата. В настоящей работе у всех больных, принимавших антигипертензивные препараты, оценивалось соматическое состояние по ВАШ, оценка самочувствия, активности и настроения — с помощью опросника самочувствие – активность – настроение. Результаты проведенных исследований показали, что торасемид (Диувер) в

Статья публикуется при поддержке ООО «Тева». Россия, 119049, Москва, ул. Шаболовка, д. 10, корп. 2. Тел. +7.495.6442234. – Факс +7.495.6442235/36. – www.teva.ru. Автор статьи Е.Е. Аверин – медицинский советник ООО «Тева» по июнь 2014 г. включительно.

OXYGEN-DIU-ARTrpr-090914-20000-617-080915

ЛИТЕРАТУРА 1. Горбунов В.М., Оганов Р.Г. Торасемид — петлевой диуретик с особыми свойствами. Кардиоваскулярная терапия и проф., 2005, 5 (5).

2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А. и др. Место диуретиков в лечении хронической сердечной недостаточности. Часть I. Кардиология, 2005, 8: 76-83.

3. Киношенко Е.И. Ковалева Е.А., Нудьга А.Н. и др. Петлевые диуретики и артериальная гипертония. Медицина неотложных состояний, 2011, 7: 98-100.

4. Roca-Cusachs A et al. Clinical Effects of Torasemide Prolonged Release in Mild-to-Moderate Hypertension: A Randomized Noninferiority Trial Versus Torasemide Immediate Release. Cardiovasc Ther., 2008, 26(2): 91-100.

5. Coca A. Effect of torasemide in monotherapy or associated to other antihypertensive drugs on pulse pressure in essential hypertension. American Journal of Hypertension, 15.

6. Spannbrucker N, Achhammer I, Metz P, Glocke M. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patients with essential hypertention. Drug Res, 1988; 38 (1): 190-193.

7. Neugebauer G, Besenfelder E, van M llendorf E. Pharmacokinetics and metabolism of torasemide in man. Drug Res, 1988, 38(1): 164-166.

8. Brater DC, Leinfelder J, Anderson SA. Clinical pharmacology of torasemide, a new loop diuretic. Clin Pharmacol Ther, 1987, 42: 187-192.

9. Bоelke T, Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use. Drugs of today, 1994, 8: 1-28.

10. Reyes AJ. Effects of diuretics on outputs and flows of urine and urinary sodium in healthy subjects. Drugs, 1991, 41(3): 35-39.

11. Achhammer I, Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension: Experience with torasemide. Drugs, 1991, 41(3): 80-91.

12. Porcellati C, Verdecchia P, Schillaci G et al. La torasemide, nuovo diuretico del’ansa, nell trattamento dell’ipertensione arteriosa: Studio controlla to in doppla cecita. BasRazion Terapia, 1990, 20: 407-410.

13. Baumgart P, Walger P, von Eiff M, Achhammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension. Progress in pharmacology and Clinical Pharmacology, Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990, 8: 169-181.

14. Spannbrucker N, Achhammer I, Metz P, Glocke M. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patients with essential hypertension. Drug Res, 1988, 38(1): 190-193.

15. Reyes AJ, Chiesa PD, Santucci MR et al. Hydrochlorothiazide versus a nondiuretic dose of torasemide as once daily antihypertensive monopharmacotherapy in elderly patients; randomized and double-blind study. Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology, Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990, 8: 183-209.

16. Boelke T, Piesche L. Influence of 2,5-5 mg torasemide o.d. versus 25-50 mg HCTZ/50-100 triamterene o.d. on serum parameters in elderly patients with mild to moderate hypertension. Diuretics IV: Chemistry, Pharmacology and clinical Applications, Excerpta Medica: Amsterdam 1993, 279-82.

17. Achhammer I, Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertension patients with 2,5 mg torasemide o.d. or 50 mg triamterene/25 mg hydrochlorothi-azide o.d. Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology, Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990, 8: 211-220.

18. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc Drugs Ther., 1993, 7(1): 63-68.

24

2014 | №12

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АМЛОДИПИНА ДАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

Сердечно-сосудистые заболевания остаются наиболее распространенными в мире, фармакотерапия которых представляется актуальной для большинства больных в течение длительного периода времени, порой пожизненно. Главной целью фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний является предотвращение развития осложнений и смертности. Поэтому кардиоваскулярные препараты должны иметь высокую и доказанную эффективность и безопасность в достижении долгосрочного прогноза.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, клиническая фармакология, амлодипин, Норваск

Амлодипин характеризуется высоким коэффициентом вазоселективности (коэффициент селективности сосуды/ миокард), поэтому его главным фармакодинамическим эффектом является вазодилатация периферических и коронарных артерий и отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного эффекта (табл. 1). Нейрогуморальная активация выражена незначительно ввиду медленного развития вазодилатирующего эффекта, а при длительном его применении достоверного увеличения ЧСС не наблюдается. Фармакокинетика амлодипина. С позиции клинической фармакокинетики амлодипин при приеме внутрь проявляет наиболее высокую и стабильную биодоступность среди всех антагонистов кальция (биодоступность составляет 65%), характеризуется медленной скоростью достижения пика концентрации в плазме крови (через 6–12 ч) и максимальным периодом полувыведения (Т½ около 40 ч), что обеспечивает стабильность плазменной концентрации при однократном приеме в сутки на протяжении более 24 ч. По этим важным фармакокинетическим характеристикам амлодипин превосходит все другие препараты 2-го и 3-го поколения, включая лекарственные формы с модифицированным высвобождением. Благодаря описанным выше особенностям фармакологических и фармакокинетических свойств амлодипин показывает наименьшие эквивалентные дозы для достижения гипотензивного эффекта в сравнении с другими антагонистами кальция. Как показывают фармакокинетические/фармакодинамические исследования, для антагонистов кальция имеет место сильная корреляционная связь между гипотензивным эффектом и плазменной концентрацией, что свидетельствует об их прямом вазодилатирующем действии [2]. Именно поэтому стабильность гипотензивного эффекта антагонистов кальция в течение суток зависит от стабильности уровня их плазменной концентрации, и отсутствие достаточной остаточ-

Н

есмотря на большое количество и разнообразие кардиоваскулярных препаратов, амлодипин – Норваск® (амлодипина безилат, «Пфайзер») занимает значительное место в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. К настоящему времени благодаря большому числу различных исследований существенно дополнилось понимание механизмов действия и клинических эффектов препарата, к которым относятся его плейотропные эффекты, имеющие важное значение в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Фармакодинамика амлодипина. Амлодипин является представителем большого класса блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция), объединенного одинаковым механизмом действия, но разнородного по химической структуре (дигидропиридины, фенилалкиламины, бензотиазепины) и фармакологическим эффектам. Амлодипин относится к дигидропиридинам 3-го поколения и обладает наиболее универсальным механизмом действия в области кальциевых каналов клеточных мембран. Несмотря на общий механизм действия антагонистов кальция – блокирование медленных кальциевых каналов L-типа в гладкомышечных клетках сосудистой стенки и кардиомиоцитах, амлодипин имеет преимущества по воздействию на кальциевые каналы и связывается не только с дигидропиридиновыми местами связывания («рецепторами»), но и «рецепторами», чувствительными к другим недигидропиридиновым антагонистам кальция [1]. Кроме того, амлодипин имеет более длительную связь с кальциевыми каналами и высвобождается замедленно из мест связывания с «рецепторами» [1]. Такие фармакологические свойства обуславливают различия по силе и продолжительности действия амлодипина в сравнении с другими препаратами данного класса, что клинически проявляется более выраженной гипотензивной эффективностью.

25

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

М.В. ЛЕОНОВА, д.м.н., профессор Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

2014 | №12

нее время, – улучшение вазодилатирующей функции эндотелия. Было установлено, что несмотря на отсутствие в клетках эндотелия кальциевых каналов L-типа, механизм воздействия амлодипина на эндотелий происходит через регуляцию секреции NO и восстановление баланса между АТII и NO, который нарушается при включении холестерина в эндотелий. Так, амлодипин, в отличие от других антагонистов кальция – нифедипина и верапамила, способствует отщеплению эндотелиальной NO-синтазы от кавеолина клеточных мембран, образующегося при перегрузке клеток холестерином, и

ной концентрации в конце междозового интервала может быть причиной недостаточной эффективности в ночное время и ранние утренние часы. Вместе с тем тяжесть осложнений АГ связана как раз с недостаточным ночным снижением АД у больных, а утренний подъем АД является причиной высокой частоты развития инсультов и инфарктов. По данным Bainbridge A.D. и соавт., остаточная концентрация через 24 ч после приема 5 мг амлодипина составляет 67%, что свидетельствует о высокой стабильности концентрации последнего на протяжении суток [3]. Плейотропные эффекты амлодипина. Особое значение имеет изучение плейотропных эффектов Норваска: 1) взаимодействие амлодипина с холестерином и супероксидами; 2) регулирующее действие амлодипина на продукцию NO и дисфункцию эндотелия; 3) воздействие амлодипина на пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) и внеклеточного матрикса [4]. Наиболее важным клиническим проявлением плейотропного действия амлодипина (Норваск) является антиатерогенный эффект: влияние на воспаление, пролиферацию ГМК и внеклеточного матрикса, апоптоз клеток эндотелия [5]. Антиатерогенный эффект препарата связан прежде всего с высокой липофильностью и положительным зарядом молекулы, что обеспечивает возможность вступать в прочное физико-химическое взаимодействие с фосфолипидами клеточных мембран. В результате концентрация амлодипина в мембранах клеток в 10 000 раз выше, чем во внеклеточном пространстве, что обеспечивает длительное взаимодействие с кальциевыми каналами клеточных мембран, прежде всего ГМК [4]. Высокая концентрация амлодипина в мембранах уменьшает агрегацию ЛПНП с мембранными липидами клеток, что предотвращает неблагоприятное воздействие холестерина на структуру и функции мембран, развитие дисфункции эндотелия и деструктивного воспаления, ассоциируемыми с атеросклерозом [6]. В экспериментальных условиях высоколипофильный амлодипин ингибировал пероксидацию липидов в низкой концентрации (10 ммоль/л) и вне взаимодействия с кальциевыми каналами [7]. В этом проявляется антиоксидантное действие амлодипина, участвующего в атеропротективном эффекте. Доказательство антиатерогенного эффекта амлодипина нашло подтверждение в исследованиях in vivo, а в последующем – в крупных клинических исследованиях (КИ). Другое клинически значимое проявление плейотропного действия амлодипина, которое активно изучается в послед-

Фармакологические свойства амлодипина обуславливают различия по силе и продолжительности его действия в сравнении с другими препаратами данного класса, что клинически выражается его большей гипотензивной эффективностью

это происходит без изменения концентрации внутриклеточного кальция и участия кальмодулина. В результате потенцируется активность NO-синтазы как непосредственно амлодипином, так и другими важными агонистами – брадикинином и сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) [8]. Таким образом, подтверждается и механизм взаимодействия между амлодипином и локальной кининовой системой сосудов [9]. Причем данный триггерный эффект амлодипина в каолин-зависимом механизме активации NO-синтазы реализуется независимо от других важных плейотропных эффектов – предотвращения образования супероксида и ингибирования эндотелиального ангиотензинпревращающего фермента и, так же как и другие плейотропные эффекты, объясняется высокой степенью липофильности препарата, в несколько раз превосходящей таковую у других антагонистов кальция 1–2 поколений. Как известно, амлодипин представляет собой рацемическую смесь S- и R-изомеров, при этом S-изомер является фармакологически активным блокатором L-типа кальциевых каналов [10]. Долгое время считалось, что R-изомер амлодипина не взаимодействует с кальциевыми каналами и поэтому не обладает фармакологической активностью. Однако в исследовании X.-P. Zhang было установлено, что именно R-изомер отвечает за высвобождение NO, тогда как S-изомер такой активностью вовсе не обладает [11]. Именно восстановление продукТаблица 1. Сравнительная фармакодинамика амлодипина ции NO в эндотелии сосудов лежит в Эффекты Амлодипин Нифедипин Дилтиазем Верапамил основе увеличения доставки кислорода Частота сердечных сокращений /0    миокарду. Синусовый узел 0 0   Уточнение механизмов влияния Атривентрикулярный узел 0 0   амлодипина на высвобождение NO Сократимость миокарда /0 /0   имеет важное значение для обосноваВазодилатация     ния возможностей комбинации с друКоронарный кровоток     гими препаратами, модулирующими Нейрогуморальная активация /0    продукцию NO (статинами, ингибито-

26

ных с АГ и ИБС, достижение которых не может быть объяснено только гипотензивным эффектом препарата. Показано, что Норваск® имеет ряд плейотропных эффектов, которые не связаны с гипотензивным действием и опосредуются не только через кальциевые каналы, особенно это относится к влиянию на дисфункцию эндотелия и антиатерогенному действию препарата, в реализации которых участвуют оба изомера – S- и R-изомер амлодипина. Клиническая эффективность при различных заболеваниях. Амлодипин является одним из наиболее активно изучаемых кардиоваскулярных препаратов в КИ (табл. 2). В крупных КИ у пациентов с АГ и ИБС амлодипин (Норваск®) доказал благоприятное влияние на частоту исходов и прогноз, а также наличие антиатеросклеротического эффекта, подтвержденного у больных с коронарным и каротидным атеросклерозом. Первым крупным проспективным клиническим исследованием антиатеросклеротического действия амлодипина (Норваска®) стало исследование PREVENT [16]. В течение 36 мес. у 825 больных ИБС и ангиографически подтвержденным атеросклеротическим стенозом коронарных артерий (диаметр стеноза  30%) оценивалась динамика коронарного и каротидного атеросклероза и мониторировались все случаи смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости. У пациентов, получавших амлодипин, имело место достоверное

рами АПФ). Так, статины способствуют активации эндотелиальной NO-синтазы, и амлодипин действует синергично, стимулируя продукцию NO. Амлодипин и ингибиторы АПФ приводят к наибольшему NO-зависимому снижению недостатка в кислороде в миокарде у экспериментальных животных, леченных статинами [12]. Синергизм NO-зависимых механизмов действия амлодипина и ингибиторов АПФ объясняется эффектом блокирования деградации кининов ингибиторами АПФ и стимуляцией амлодипином образования кининов через калликреиновый путь [8]. В условиях атерогенеза ГМК могут быть вовлечены в пролиферацию, секрецию матриксного компонента и формирование неоинтимы. ГМК содержат большое число кальциевых каналов, что определяет их высокую чувствительность к антагонистам кальция. Антагонисты кальция благодаря поддержанию гомеостаза внутриклеточного кальция способны влиять на пролиферацию и миграцию ГМК, что также является частью антиатерогенного эффекта [13]. Так, амлодипин in vitro является мощным ингибитором пролиферации и миграции ГМК сосудов; данный механизм может быть связан с влиянием на экспрессию генов роста, поддерживающих баланс факторов пролиферации [14], а также с модулированием активности металлопротеиназ [15]. Таким образом, для амлодипина (Норваска®) имеются доказательства благоприятного влияния на исходы у боль-

Таблица 2. Результаты крупных КИ, в которых изучался амлодипин (Норваск®) Название клинического Цель и конечные точки исследования TOMHS Сравнение 5 классов ГП; гипотензивный эффект, влияние на ГЛЖ ALLHAT VALUE

PREVENT

CAPARES

CAMELOTNORMALISE PRAISE I-II ACCOMPLISH

ASCOT

Характеристика исследования

902 больных с АГ, 4,4 года; сравнение с иАПФ, БАБ, Д, АБ Сравнение 4 классов ГП; частота 33 357 больных с АГ, 5 лет; нефатального ОИМ и смерти от ИБС сравнение с иАПФ, Д, АБ Сравнение сердечно-сосудистой 15 245 больных с АГ, 6 лет; заболеваемости и смертности сравнение валсартана и амлодипина Изучение влияния амлодипина ТИМ 825 больных с ИБС, 3 года; каротидных артерий плацебо-контроль

Основные результаты Степень снижения ДАД 12,2 мм рт. ст., уменьшение массы миокарда 11,5%, приверженность пациентов 83% Амлодипин не повышал риск ОИМ, смертности и других СС-исходов Амлодипин снижал риск ОИМ на 19%, не повышал риск смертности и других исходов

Амлодипин снижал риск смерти и СС-осложнений (на 18%), вызывал регресс ТИМ каротидных сосудов Влияние амлодипина на частоту 635 больных с ИБС, 4 мес.; Амлодипин снижал риск СС-осложнений и реварестенозов после коронарной анги- плацебо-контроль скуляризаций на 49%, не влиял на частоту опластики рестенозов Амлодипин снижал риск СС-осложнений на 31%, Влияние ГП на сердечно-сосуди1 991 больной с ИБС, 2 риск реваскуляризации на 27%; достоверно уменьстые исходы у больных ИБС года; сравнение амлодишал размер объема атером в коронарных сосудах пина с эналаприлом Изучение влияния на смертность у 1 153 и 1 652 больных Амлодипин не повышает риск смерти и госпитабольных с ХСН NYHA III–IV, 1,5 года лизаций при тяжелой ХСН Снижение сердечно-сосудистой 11 508 больных с ИСАГ, 3 Амлодипин + беназеприл снижали риск заболеваемости и смертности на года; амлодипин + беназе- СС-исходов на 20% фоне комбинированной терапии прил в сравнении с беназеприл + ГХТ 19 342 больных с АГ, 5 лет; Амлодипин + периндоприл снижали риск ОИМ и Сравнение частоты нефатального амлодипин + периндоприл в смерти от ИБС на 10%, а в комбинации с аторваОИМ и смерти от ИБС сравнении с атенололом + Д статином на 48%

Примечание. ГП – гипотензивный препарат. ГЛЖ – гипертрофия миокарда левого желудочка. иАПФ – ингибитор АПФ. БАБ – -адреноблокатор. АБ – -адреноблокатор. Д – тиазидный диуретик. ОИМ – острый инфаркт миокарда. ТИМ – толщина интима-медиа. СС – сердечно-сосудистый.

27

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

2014 | №12

Рисунок 1. Сравнение частоты неблагоприятных СС-исходов (все основные сосудистые осложнения и вмешательства на сосудах) у больных ИБС в исследовании PREVENT

Рисунок 2. Сравнение частоты неблагоприятных СС-исходов у больных ИБС с нормальным уровнем АД при использовании антигипертензивных препаратов (по результатам исследования CAMЕLOT/NORMALISE

30 31% Частота СС-исходов (%)

P = 0,01

15 Норваск* (n = 417)

10

21,1%

20

Плацебо (n = 408)

20

6

12 18 24 Месяцы наблюдения

30

10

0

36

29,6%

17,4%

15

Норваск Эналаприл Плацебо

5

5 0

Снижение риска 24,1%

25

25 Частота исходов (%)

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

2014 | №12

6

12 Время (мес.)

18

24

ваны в 3 группы для получения амлодипина 5–10 мг/сут, эналаприла 10–20 мг/сут или плацебо в дополнение к базисной терапии; длительность наблюдения составила 2 года. Первичной конечной точкой исследования была общая частота любых неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (сердечно-сосудистая смертность, нефатальный ОИМ, обострение стенокардии, реваскуляризация, госпитализация в связи со стенокардией или ХСН, инсульт или ТИА, возникновение заболевания периферических сосудов), ангиографическим исходом – динамика размера атеромы в коронарных артериях. В группе амлодипина отмечалось дополнительное снижение АД (на 5/3 мм рт. ст.) и относительного риска неблагоприятных СС-исходов на 30% в сравнении с плацебо (рис. 2). Несмотря на сопоставимый гипотензивный эффект в группе эналаприла (снижение АД на 5/2 мм рт. ст.), снижение относительного риска наступления первичной конечной точки составило лишь 15,3% (н. д. в сравнении с плацебо). Сравнение частоты достижения первичной конечной точки в группах амлодипина и эналаприла показало дополнительное снижение относительного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при применении амлодипина на 19%. При анализе составляющих первичной конечной точки наиболее частыми исходами были реваскуляризация и госпитализация в связи со стенокардией, относительный риск которых в группе амлодипина уменьшился на 27,4 и 42,2% соответственно. В группе эналаприла частота развития отдельных исходов, составляющих первичную конечную точку, была ниже, чем в группе плацебо, однако степень снижения не достигала статистической значимости. При анализе динамики атеросклеротического процесса в коронарных сосудах было отмечено прогрессирование стеноза, но в группе амлодипина оно было наименьшим – на 0,5% против 0,8% и 1,3% в группах эналаприла и плацебо, причем наиболее значимое замедление прогрессирования атеросклероза в группе амлодипина наблюдалось у пациентов с высоким уровнем САД. Результаты исследования CAMELOT демонстрируют преимущества АК амлодипина (Норваска®) перед ингибитором

замедление прогрессирования атеросклеротического процесса в каротидных артериях. Толщина интима-медиа (ТИМ) сонных артерий, по данным ультрасонографии, уменьшилась за 3 года в среднем на 0,033 мм, тогда как в группе плацебо наблюдалось увеличение ее толщины на 0,0126 мм (р = 0,007). Различий в динамике стенозирования коронарных артерий в обеих группах больных через 3 года наблюдения не было: сохранялась тенденция дальнейшего уменьшения просвета сосудов на 0,095 и 0,084 мм при применении амлодипина и плацебо соответственно. Антиатерогенный эффект амлодипина сопровождался достоверным снижением частоты всех кардиоваскулярных осложнений, включая фатальные и нефатальные случаи острого инфаркта миокарда (ОИМ) и инсульта (1,0% против 2,3% в группе плацебо, р = 0,01). Кроме того, лечение амлодипином способствовало уменьшению частоты госпитализаций в связи с развитием нестабильной стенокардии и застойной сердечной недостаточности (ЗСН): общее число таких госпитализаций составило 4,9% в группе амлодипина против 7,2% в группе плацебо (р = 0,01). В основном это различие было связано со значимым снижением частоты случаев нестабильной стенокардии при приеме амлодипина (4,8% против 6,9%). Терапия амлодипином (Норваском®) приводила и к уменьшению потребности в реваскуляризации (4,5% против 7,0% в группе плацебо). Разница в суммарной частоте СС-исходов между группами составила 31% к концу наблюдения (рис. 1) [16]. Доказательства отдаленной эффективности амлодипина (Норваска®) и влияния на прогноз у пациентов с ИБС и нормальным уровнем АД были получены в многоцентровом исследовании CAMELOT [17]. В исследование был включен 1 991 больной от 32 до 82 лет с доказанной ИБС, имеющий уровень ДАД < 100 мм рт. ст. (средний уровень 129/78 мм рт. ст.), получающий базисную терапию (предшествующая терапия антагонистами кальция и ингибиторами АПФ отменялась за 2–6 нед.). Ангиографическим критерием включения в исследование было наличие 1 и более участков стеноза коронарной артерии >20% (но не более 50%). Больные были рандомизиро-

28

смертности (р < 0,001). В последующем исследовании PRAISE-2 (n = 1 652) у той же категории пациентов с тяжелой ХСН (средняя ФВ составила 21%) также не было выявлено негативного влияния амлодипина на частоту смертельных исходов и заболеваемость, что позволило сделать вывод о безопасности его использования для лечения симптомов стенокардии или артериальной гипертонии при ХСН. В трех крупных КИ оценивалась отдаленная эффективность амлодипина у пациентов с АГ высокого риска – ALLHAT, ACCОMPLISH и ASCOT. В исследовании ALLHAT (n = 33 357) изучалось влияние на исходы АГ амлодипина (Норваска®) с ингибитором АПФ лизиноприлом и тиазидоподобным диуретиком хлорталидоном. Первичной конечной точкой была суммарная частота развития ОИМ и смерти от ИБС; продолжительность лечения составила 8 лет [20]. Амлодипин показал сопоставимые результаты по частоте первичной конечной точки с препаратами сравнения (ОР = 0,98), а также по частоте вторичных исходов (сердечно-сосудистой смертности, всех осложнений ИБС). Кроме того, относительный риск развития заболеваний периферических сосудов и инсультов в группе амлодипина был ниже, чем в группе лизиноприла. При проведении вторичного анализа почечных исходов в исследовании ALLHAT амлодипин не показал неблагоприятного влияния на функцию почек [21]. Так, частота развития терминальной ХПН в группе амлодипина составила 2,1 против 2,0% в группе лизиноприла и 1,8% в группе хлорталидона, а частота комбинированной точки (сумма терминальной ХПН и 50% снижения СКФ) – 2,8% (р = 0,08) против 3,3 и 3,2% соответственно в группах сравнения, при этом СКФ в конце лечения амлодипином была выше, чем в группах сравнения. Эти эффекты обеспечены гемодинамическими эффектами амлодипина и влиянием на почечные артерии и микроциркуляцию. Таким образом, было доказано благоприятное влияние на прогноз и безопасность дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина у пациентов с АГ группы высокого риска. В исследовании ACCОMPLISH (n = 11 506) сравнивалась эффективность амлодипина в комбинации с беназеприлом

АПФ эналаприлом при лечении пациентов с ИБС и АГ, что обусловлено наличием у амлодипина комплексного антиангинального, антиишемического и антиатеросклеротического действия. В исследовании CAPARES, посвященном влиянию амлодипина (Норваска®) на частоту рестенозов у 635 пациентов с ИБС, которым осуществлялась коронароангиопластика, использовались ангиографические (уменьшение диаметра просвета сосуда и частота рестеноза) и клинические (общая смертность и СС-исходы) конечные точки [18]. По данным повторных ангиографий, после 4-х мес. лечения различий в диаметре просвета сосудов и частоте рестенозов между группами не наблюдалось (28,1% в группе амлодипина и 28,4% в группе плацебо). Однако несмотря на отсутствие различий в динамике коронарного атеросклероза между группами у пациентов, получавших Норваск®, наблюдались достоверные положительные клинические эффекты: снижение частоты неблагоприятных СС-исходов на 5,1% (р < 0,05) и повторных реваскуляризаций на 4,2% (р = 0,02) (рис. 3), а частота в повторной ангиопластике была на 59% реже (p = 0,011), чем в группе плацебо.

Частота событий/вмешательств

Рисунок 3. Сравнение частоты основных нежелательных СС-исходов у пациентов с ИБС, перенесших ангиопластику, по результатам исследования CAPARES 40 35 30 25 20 15 10 5 0

P = 0,007 40

20

Норваск (n = 291)

Плацебо (n = 294)

Важное значение получили исследования безопасности амлодипина в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН). Изучение проводилось в двух крупных исследованиях – PRAISE-1 (1996 г.) и PRAISE-2 (2001 г.) [19]. В исследовании PRAISE-1 (n = 1 153) пациентам с тяжелой ХСН III–IV ф. к. NYHA и ФВ < 30% гетерогенной этиологии (ишемической и неишемической) добавляли амлодипин в дозах 5–10 мг/сут к обычной терапии; оценивали частоту комбинированной конечной точки – общую смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость (госпитализации, ОИМ, аритмии). Через 33 мес. наблюдения в группе амлодипина недостоверное снижение первичной комбинированной точки составило 9%, но достоверное снижение риска общей смертности – на 16% (р = 0,07) (рис. 4). Наиболее выраженное снижение риска неблагоприятных СС-исходов наблюдалось в подгруппе пациентов с неишемическим генезом ХСН (дилатационной кардиопатией) – 31% снижения риска комбинированной точки (р = 0,04) и 46% снижения риска общей

Рисунок 4. Влияние амлодипина на общую смертность у пациентов с ХСН в исследовании PRAISE-1

Выживаемость (% пациентов)

100 80 Снижение риска 33% 16%

Плацебо

40

38%

20 0

29

Амлодипин

60

6

12

18 24 Время (мес.)

30

36

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

2014 | №12

(средний уровень 6,5 ммоль/л) к антигипертензивной терапии добавляли аторвастатин (Липримар®) [24]. Первичная конечная точка исследования была такой же, как суммарная частота нефатального ОИМ и смерти от ИБС; исследование также было досрочно завершено через 3,3 года ввиду преимуществ в группе лечения амлодипин/периндоприл/аторвастатин. Частота наступления первичной конечной точки была достоверно меньшей в группе амлодипина в сочетании с аторвастатином: 6 против 9,4% и снижение относительного риска достигло 36% (р = 0,0005) (рис. 6), причем результаты лечения не зависели от исходного уровня общего ХС. Таким образом, использование комбинации Норваск/Периндоприл/ Липримар дает снижение риска развития фатального ОИМ и нефатальной ИБС на 48% по сравнению с комбинацией атенолол/тиазид/плацебо. В субисследовании CAFE впервые был проведен анализ главных СС-исходов у 2 199 пациентов с АГ с позиции воздействия терапии на центральное давление [25]. Так, на фоне лечения в группах сравнения, несмотря на сопоставимую степень снижения САД на плечевой артерии (периферическое АД), отмечалось более выраженное снижение центрального аортального САД ( 4,3 мм рт. ст., р < 0,0001) и центрального аортального пульсового АД ( 3,0 мм рт. ст., р < 0,0001) в группе лечения амлодипином/периндоприлом к концу исследования (рис. 7). Даже несмотря на более низкое пульсовое АД на плечевой артерии у пациентов в группе атенолол/тиазид, центральное аортальное САД у них было более высокое как результат большей величины отраженной волны (индекс аугментации), попадающей в пролонгированную фазу отражения вследствие урежения ЧСС. Выявленные различия в динамике центрального аортального АД объяснялись разной скоростью пульсовой и отраженной волны в аорте на фоне жесткости сосудистой стенки. Снижение центрального аортального АД на фоне лечения амлодипином/периндоприлом ассоциировалось со снижением неблагоприятных коронарных и церебральных исходов в сравнении с терапией -блокатором/диуретиком.

Рисунок 5. Сравнение частоты СС-исходов (СС-смертность, нефатальный ОИМ и инсульт, госпитализация по ИБС, реваскуляризация) у больных с АГ высокого риска в исследовании ACCОMPLISH 16

Снижение риска

14 Частота СС-исходов (%)

12

Беназеприл/ГХТ

20%

10 8 6

Амлодипин/беназеприл

4 2 0

6 12 18 24 30 36 42 Время до наступления 1-го исхода СС-исхода (мес.)

против комбинации беназеприла с гидрохлоротиазидом. Первичной конечной точкой была СС-смертность, нефатальный ОИМ и инсульт, госпитализация по ИБС, реваскуляризация [22]. Исследование продолжалось 36 мес. и было досрочно остановлено ввиду преимуществ группы лечения амлодипин/ беназеприл: частота наступления первичной конечной точки составила 9,6 против 11,8% в группе сравнения (ОР = 0,80 (р < 0,001)), сердечно-сосудистая смертность – 1,9 против 2,3% в группе сравнения (ОР = 0,80, р = 0,08), а частота сердечнососудистых осложнений – 8,6 против 10,3% (ОР = 0,83, р = 0,002) при отсутствии достоверных различий в степени снижения АД (рис. 5). Частота фатального и нефатального ОИМ и реваскуляризаций также была достоверно меньшей в группе амлодипин/беназеприл (ОР = 0,78; р = 0,04 и ОР = 086; р = 0,04). Причем переносимость терапии амлодипин/беназеприл достоверно не отличалась от терапии без амлодипина. В исследование ASCOT включали больных АГ в возрасте 40–79 лет, у которых имелись еще по крайней мере 3 сердечно-сосудистых фактора риска (гипертрофия левого желудочка, СД 2-го типа, перенесенный инсульт, мужской пол, возраст >55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, отягощенный семейный анамнез) и сравнивали отдаленную эффективность двух схем комбинированной антигипертензивной терапии – амлодипин/периндоприл и атенолол/тиазид [23]. В гипотензивной части (ASCOT-BPLA, n = 19 257) первичной конечной точкой было изучение частоты нефатального ОИМ и смерти от ИБС, исследование продолжалось 5,5 лет и было остановлено досрочно ввиду преимуществ терапии амлодипин/периндоприл. Несмотря на отсутствие достоверных различий и частоту наступления первичной конечной точки (ОР = 0,90, р = 0,10), при анализе комбинированной точки (все СС-исходы и коронарные вмешательства) были получены достоверные преимущества в пользу терапии амлодипин/ периндоприл – частота 14 против 17% в группе сравнения (ОР = 0,86, р < 0,0001), а также снижение частоты сердечнососудистой смертности (ОР = 0,76, р = 0,001) и общей смертности (ОР = 0,89, р = 0,024). В его гиполипидемической части (ASCOT-LLA, n = 10 305) пациентам с АГ и повышенным уровнем общего холестерина

Рисунок 6. Сравнение частоты первичной конечной точки (ОИМ + смерти от ИБС) у больных с АГ высокого риска в исследовании ASCOT-LLA 4

Частота встречаемости (%)

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

2014 | №12

Риск = 0,64 (0,50-0,83) р = 0,0005 Снижение риска

3

36% 2

Атенолол/Тиазид/Плацебо

Норваск/Периндоприл/ Липримар 10 мг

1 0

30

0,5

1,0

1,5 Годы

2,0

2,5

3,0

3,5

Wang J.G. (2007 г.) [28]. По данным метаанализа (7 РКИ, n = 78 323), амлодипин показал достоверно более значимый протективный эффект против инсульта: в сравнении с плацебо снижение риска развития инсульта составило 27% (ОР = 0,63, р = 0,06), в сравнении с другими антигипертензивными препаратами – 19% (ОР = 0,81, р < 0,0001) и даже в сравнении с блокаторами рецепторов АТ амлодипин имел преимущество на 16% (ОР = 0,84, р = 0,02). Эффективность антагонистов кальция в снижении частоты неблагоприятных исходов на фоне тяжелой ХПН продолжает изучаться на протяжении многих лет. В исследовании Tepel M. (2002) в группе больных с терминальной ХПН (n = 188), находящихся на гемодиализе, при изучении прогностических факторов влияния на смертность было установлено, что фармакотерапия антагонистами кальция (n = 74, 82% были представлены дигидропиридинами длительного действия) является клинически значимым прогностическим фактором, уменьшающим смертность больных – ОР = 0,33 (p < 0,001) [29]. В другом когортном наблюдательном исследовании у 3 716 больных и ТХПН, находящихся на диализе, половина которых получали антагонисты кальция (33% получали амлодипин), также было установлено снижение риска наступления неблагоприятных исходов: общей смертности – на 21% (ОР = 0,79, p < 0,001), сердечно-сосудистой смертности – на 26% (ОР = 0,74, p = 0,004) и на 32% в группе больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в отличие от ингибиторов АПФ и -блокаторов [30]. В специальном многоцентровом проспективном рандомизированном КИ у 251 пациента с ТХПН и АГ, находящихся на диализе, изучалось влияние амлодипина на смертность [31]. Амлодипин в дозе 10 мг/сут добавлялся к стандартной терапии больных, включавшей ингибиторы АПФ и -блокаторы. Наблюдение продолжалось 30 мес. (среднее 19 мес.), первичной конечной точкой была общая смертность, вторичной – комбинированная точка, включающая общую смертность и СС-исходы. Общая смертность наблюдалась реже в группе амлодипина (12 против 17% в группе плацебо) и снижение риска составило 35% (ОР = 0,65, р = 0,19), но статистически значимое различие было получено по вторичной комбинированной точке исследования – частота исходов была реже в группе амлодипина (15 против 25% в группе плацебо) и снижение риска достигло 47% (ОР = 0,53, р = 0,03) (рис. 8). Причем проведен анализ частоты исходов в подгруппе пациентов, которым

Центральное аортальное АД (мм Hg)

Периферическое АД (мм Hg)

Рисунок 7. Влияние амлодипина на пульсовую волну периферического (плечевого) и центрального аортального АД в исследовании CAFÉ 140

Атенолол

120 100

Амлодипин 80

0

0,2

140 120

0,4 0,6 Время (сек)

0,8

1

0,8

1

Атенолол

100

Амлодипин 80

0

0,2

0,4 0,6 Время (сек)

Влияние антагонистов кальция, преимущественно дигидропиридинов, на жесткость сосудистой стенки, как и на атеросклеротический процесс, во многом объясняет их преимущества перед другими классами антигипертензивных препаратов в предупреждении развития инсультов у пациентов с АГ. Этот эффект был доказан в нескольких метаанализах последних лет. Так, в метаанализе Law M. (147 РКИ, n = 464 000) антагонисты кальция показали снижение относительного риска инсульта на 9% в сравнении с другими классами препаратов [26]. В метаанализе Angeli F. (13 РКИ, n = 103 793) снижение относительного риска инсульта на фоне терапии антагонистами кальция составило 10% (р = 0,002) [27]. Причем среди анализируемых в данных метаанализах КИ амлодипин занимает центральное место. В целом ряде крупных КИ амлодипин доказал преимущества перед препаратами сравнения в снижении частоты развития инсульта у больных с АГ и достоверное снижение относительного риска (табл. 3), что имеет высокую клиническую значимость. Результаты церебропротективного эффекта амлодипина нашли отражение в одном из последних метаанализов

Таблица 3. Влияние амлодипина (Норваск®) на риск развития инсульта у пациентов с АГ Название клинического исследования ALLHAT ALLHAT VALUE ACCОMPLISH ASCOT-BPLA ASCOT-LLA

Характ. и число пациентов

Длительность клинического исследования, лет

Группа сравнения

Относительный риск

АГ высокий СС-риск; N = 9 048 АГ высокий СС-риск; N = 9 048 АГ высокий СС-риск; N = 7 596 АГ высокий СС-риск; N = 5 744 АГ высокий СС-риск; N = 9 639 АГ высокий СС-риск; N = 5 168

4,9 4,9 4,2 1,5 5,5 3,3

Ингибитор АПФ Тиазидный диуретик Валсартан Беназеприл/тиазид Атенолол/тиазид Атенолол/тиазид

18% * снижения 6% снижения 19% * снижения 16% снижения 23% * снижения 27% * снижения

* Статистически достоверные различия.

31

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

2014 | №12

Таблица 4. Влияние амлодипина на риск развития неблагоприятных исходов в сравнении с другими препаратами

Рисунок 8. Сравнение частоты вторичной комбинированной точки (общая смертность + СС-исходы) в исследовании у больных с ТХПН, находящихся на гемодиализе 50 Частота исходов (%)

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

2014 | №12

Относительный Дополнение риск (ОР) Общая 0,95 ОР = 0,97 против смертность (р = 0,01) блокаторов РААС 0,93 ОР = 0,98 против СС-смертность (р н.д.) блокаторов РААС 0,90 ОР = 0,95 против Все СС-исходы (р = 0,02) блокаторов РААС 0,84 ОР = 0,83 против Инсульт (р < 0,00001) блокаторов РААС (р = 0,0002) 0,91 ОР = 0,88 ОИМ (р = 0,03) против блокаторов РААС 1,14 ОР = 1,19 против ХСН (р = 0,08) блокаторов РААС (р = 0,02) Исходы

Снижение риска

40 30

47%

Плацебо

20 Амлодипин

10 0

0

6

12 18 Время (мес.)

24

30

Таким образом, амлодипин (Норваск®) обладает уникальными свойствами универсального блокатора медленных кальциевых каналов и плейотропными сосудистыми эффектами. Особенности фармакокинетики амлодипина с большим периодом полувыведения обеспечивают удобство приема при длительном лечении. Благодаря многочисленным крупным КИ эффективность и безопасность амлодипина в прогнозе различных сердечно-сосудистых заболеваний доказана; главное клиническое значение имеет доказанный антиатерогенный эффект и возможность регресса имеющихся атеросклеротических изменений и жесткости сосудов. Гемодинамические эффекты амлодипина сочетаются с улучшением кровоснабжения и микроциркуляции жизненно важных органов (в частности, головного мозга и почек), что позволяет применять амлодипин при различных сопутствующих заболеваниях и осложнениях. Кроме того, амлодипин не имеет негативных лекарственных взаимодействий, а показывает синергизм с препаратами других классов и сочетается при комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

в исследовании были отменены антагонисты кальция (n = 91): 42 больных попали в группу амлодипина и 49 – в группу плацебо, а частота исходов составила 12 и 31% соответственно (ОР = 0,39, р = 0,04). Наряду с дополнительным гипотензивным эффектом наличие протективного эффекта на макрососудистые осложнения у амлодипина было объяснением полученных результатов. Совсем недавно был опубликован новый метаанализ Lee S.-A. (2014), в котором анализировались исходы в группе пациентов, получавших амлодипин по 7 РКИ (n = 87 257). Убедительно было доказано, что применение амлодипина сопровождается статистически значимым снижением риска общей смертности на 5% и всех сердечно-сосудистых исходов на 10% в сравнении с другими классами кардиоваскулярных средств, включая блокаторы РААС (табл. 4) [32]. Наиболее выраженный протективный эффект амлодипина показан против развития инсульта (снижение риска составило 16%), а также против риска развития инфаркта миокарда (снижение риска составило 9%).

ЛИТЕРАТУРА 1. Nayler WG. Amlodipine. Berlin: Springer-Verlag, 1993.

2. Donelly R, Meredith PA, Miller SHK et al. Pharmacodynamic modeling of the antihypertensive response to amlodipine. Clin.

Pharmacol. Ther., 1993, 54: 303-10.

3. Bainbridge AD, Herlihy PA, Meredith PA, Elliott HL. A comparative assessment of amlodipine and felodipine ER: pharmacokinetic and pharmacodynamic in incites. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1993, 45: 425-30.

4. Mason RP, Marche P, Hintze TH. Novel Vascular Biology of Third-Generation L-Type Calcium Channel Antagonists: Ancillary Actions of Amlodipine. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2003, 23: 2155-63.

5. Hernandez RH, Armas-Hernaґndez MJ, Zafar HI, Armas-Padilla MC. Calcium antagonists and atherosclerosis protection in hypertension. Am. J. Therap., 2003, 10: 409-14.

6. Phillips JE, Mason RP. Inhibition of oxidized LDL aggregation with a charged calcium antagonist amlodipine: role of electrostatic interactions. Atherosclerosis, 2003, 168: 239-44.

7. Mason RP, Walter MF, Trumbore MW et al. Membrane antioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine. J. Mol. Cell Cardiol., 1999, 31: 275-81.

8. Batova S, DeWever J, Godfraind T et al. The calcium channel blocker amlodipine promotes the unclamping of eNOS from caveolin in endothelial cells. Cardiovascular Research, 2006, 71: 478-85.

9. Zhang X-P, Xu X, Nasjletti A, Hintze TH. Amlodipine enhances NO production induced by an ACE inhibitor through a kinin-mediated mechanism in canine coronary microvessels. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2000, 35: 195-202. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

32

И.С. ЯВЕЛОВ, д.м.н., профессор Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТ В ПРОФИЛАКТИКЕ КАРДИОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

У БОЛЬНЫХ С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ Кардиоэмболические осложнения – ишемический инсульт и тромбоэмболии не в сосуды центральной нервной системы – одно из наиболее тяжелых последствий фибрилляции предсердий (ФП) [1, 2]. Наиболее действенным способом их предотвращения является длительное (неопределенно долгое) использование антикоагулянтов, которые, по современным представлениям, показаны больным с ФП, имеющим дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Ключевые слова: ишемический инсульт, тромбоэмболии, антикоагулянты, дабигатрана этексилат, варфарин

новый пероральный антикоагулянт, для которого двойным слепым методом проведено прямое сравнение двух разных доз – 110 и 150 мг 2 раза в сутки (в исследованиях апиксабана и ривароксабана дозу препарата следовало уменьшить у больных с нарушенной функцией почек, и, соответственно, о рандомизированном сравнении двух разных доз этих ЛС речь не идет) [11, 12]. В итоге у врачей, решивших использовать дабигатран, имеется возможность выбрать одну из изученных доз, различающихся по отдельным клиническим эффектам, и подобная гибкость помогает обеспечить лучшее соответствие проводимого лечения нуждам конкретного больного. Кроме того, к настоящему времени накоплен достаточно длительный опыт использования дабигатрана как в рамках контролируемых клинических испытаний, так и в повседневной врачебной практике. Так, после окончания исследования RE-LY было начато исследование RE-LY ABLE (двойное слепое сравнение двух доз дабигатрана при отсутствии группы варфарина), и совокупный срок изучения препарата в рамках клинических испытаний составил, таким образом, около 4 лет [13]. Кроме того, с 2010–2011 гг. дабигатран одобрен для применения на практике, и с этого времени анализируются данные регистров и сообщения врачей об осложнениях, возникающих при повседневном использовании препарата у широкого контингента больных.

П

ри этом поддержание адекватного уровня антикоагуляции наряду с предотвращением инсульта способствует снижению общей смертности [3, 4]. Доказано, что антикоагулянты заметно превосходят по эффективности антиагреганты (монотерапию ацетилсалициловой кислотой и ее сочетание с клопидогрелом) и приносят пользу при любой из форм ФП, как приступообразной, так и непрекращающейся (постоянной) [3–7]. При этом, поскольку речь идет о неопределенно долгом (пожизненном) использовании ЛС, важнейшее значение приобретает возможность приема препаратов внутрь. Доказательства пользы антикоагулянтов при ФП были получены с использованием антагонистов витамина К, которые многие годы оставались единственными препаратами этой группы для приема внутрь и фактически не имели альтернативы при необходимости длительной (многолетней) профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. В последние годы появились и были надлежащим образом изучены новые пероральные антикоагулянты, отличающиеся бóльшей предсказуемостью действия и при повседневном использовании не требующие индивидуального подбора дозы и регулярного контроля показателей, характеризующих состояние свертывающей системы крови. К ним относятся избирательные прямые антагонисты активированного Х-фактора свертывания крови апиксабан и ривароксабан, а также избирательный прямой антагонист тромбина дабигатрана этексилат (далее – дабигатран) [8–12]. Клиническая эффективность и безопасность дабигатрана сопоставлялась с варфарином в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании RE-LY, включавшем 18 133 больных с неклапанной ФП [10]. Это единственный

Результаты клинических исследований дабигатрана. Основные результаты исследования RE-LY Представление о том, к кому относятся и не относятся результаты изучения дабигатрана при ФП, можно получить, анализируя критерии включения и невключения в исследование RE-LY (табл. 1) [10]. Важнейшим ограничением для клинического изучения дабигатрана являлось наличие протезов клапанов сердца и гемодинамически значимых пороков сердца, т. е. речь идет о

33

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

безопасности (более низкая частота крупных кровотечений, угрожающих жизни кровотечений, геморрагического инсульта и внутричерепных кровотечений в целом, при том что риск крупных желудочно-кишечных кровотечений не увеличивался).

применении препарата исключительно у больных с «неклапанной» ФП. Нет данных о применении дабигатрана также у больных с внутричерепным кровотечением в анамнезе или недавно возникшим ишемическим инсультом. Кроме того, к критериям невключения относили тяжелую почечную недостаточность – клиренс креатинина ниже 30 мл/мин. Не все эти ограничения вошли в список противопоказаний к применению дабигатрана, однако очевидно, что здесь указаны обстоятельства, при которых сведения о соотношении эффективности и безопасности препарата фактически отсутствуют. В ходе изучения дабигатран сопоставлялся с открытым использованием варфарина, при приеме которого предписывалось поддерживать МНО в диапазоне 2–3. Больные также рандомизировались к приему дабигатрана в дозе 110 или 150 мг 2 раза в сутки, и это сопоставление проводилось двойным слепым методом. Основным событием, характеризующим эффективность, являлась сумма случаев инсульта (как ишемического, так и геморрагического) и системных (артериальных) тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы. В качестве основного события, характеризующего безопасность, учитывались крупные кровотечения. Основные результаты исследования представлены в таблицах 2 и 3. При оценке результатов сопоставления дабигатрана и варфарина следует учитывать, что речь идет о частоте событий за год. Следовательно, при более длительном использовании антикоагулянтов (которое, по современным представлениям, должно быть пожизненным) ожидаемая выраженность различий в абсолютном выражении (число событий на каждую тысячу леченных больных) будет только увеличиваться. Результаты сравнения дабигатрана и варфарина зависели от дозы дабигатрана. Так, при его использовании в дозе 110 мг 2 раза в сутки при сопоставимой с варфарином эффективности у дабигатрана имелось существенное преимущество в

Доказательства пользы антикоагулянтов при ФП были получены с использованием антагонистов витамина К, которые многие годы оставались единственными препаратами этой группы для приема внутрь и фактически не имели альтернативы при необходимости длительной (многолетней) профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений

Дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки превосходил стандартный подход к применению варфарина по эффективности – наряду со снижением риска возникновения совокупности инсульта и системных тромбоэмболий отмечалось уменьшение риска не только геморрагического, но и ишемического (как ожидается, в основном кардиоэмболического) инсульта. Подобное преимущество перед варфарином по влиянию на частоту ишемического инсульта продемонстрировано только для указанной дозы дабигатрана, в то время как в исследованиях с использованием апиксабана и ривароксабана частота ишемического инсульта существенно не отличалась от варфарина [11, 12]. Однако, с другой стороны, при применении более высокой дозы дабигатрана терялся ряд преимуществ в безопасности – при сохранении более низкой частоты геморрагического инсульта, внутричерепных и угрожающих жизни кровотечений общая частота крупных кровотечений существенно не отличалась от отмеченной в группе варфарина. Очевидно, этому частично способствовала более высокая частота крупных желудочно-кишечных кровотечений. Таблица 1. Критерии отбора больных в исследование RE-LY [10] При таком разнонаправленном влиянии Критерии Постоянная или приступообразная фибрилляция предсердий в сочевключения тании как минимум с одним из следующих факторов риска – инсульт/ вмешательства помимо ожидаемой частоТИА в анамнезе, ФВ ЛЖ <40%, ХСН как минимум II ФК в предшествую- ты разного рода кровотечений необходищие 6 мес., возраст 75 лет или возраст 65–74 года в сочетании с мо оценивать и их потенциальную клисахарным диабетом, артериальной гипертензией или ИБС ническую значимость. В целом представ• Протезы клапанов сердца Основные ляется, что роль внутричерепных и угро• Гемодинамически значимая патология клапанов сердца критерии жающих жизни кровотечений намного невключения • Тяжелый инсульт в предшествующие 6 мес. существеннее, чем последствия потенци• Любой инсульт в предшествующие 2 нед. ально обратимых желудочно-кишечных.

• Повышенный риск кровотечений, в т. ч. Тем не менее очевидно, что наличие – не контролируемое АД – обострение язвенной болезни в ближайший месяц существенной угрозы со стороны желу– язвенное кровотечение в ближайший год дочно-кишечного тракта может стать – внутричерепное, глазное, спинальное, забрюшинное или не спро- основанием для отказа от использования воцированное травмой внутрисуставное кровотечение в анамнезе высокой дозы дабигатрана.

– крупная операция в ближайший месяц По совокупному клиническому 3 – уровень тромбоцитов <100000 в мм , гемоглобина <100 г/л эффекту, при учете всех наиболее важных • Клиренс креатинина ниже 30 мл/мин с клинической точки зрения неблагопри• Планируемое хирургическое лечение фибрилляции предсердий • Активный инфекционный эндокардит ятных исходов (как ишемических, так и • Активное заболевание печени геморрагических) доза дабигатрана 110

34

го. Так, в случаях, когда нет оснований особенно опасаться возникновения крупного внечерепного кровотечения, разумно использовать дозу дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки (предпочесть большую эффективность), в то время как у больных с высоким риском серьезных геморрагических осложнений выбрать более безопасную низкую дозу препарата, отказавшись от дополнительной по сравнению с варфарином эффективности в пользу большей, чем у варфарина, безопасности. Общая особенность дабигатрана вне зависимости от дозы – увеличение частоты диспепсических расстройств, которая на варфарине составляла 5,8% в год, при использовании дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки 11,8%, дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки – 11,3%. Вместе с тем есть свидетельство, что каждое из обычных в этом случае защитных мероприятий (прием препарата вместе с пищей или большим количеством жидкости, применение антацидов, блокаторов Н2 рецепторов или ингибиторов протонного насоса) способствует уменьшению симптомов примерно у 90% больных [14]. При анализе исследования RE-LY было выявлено множество других практически важных закономерностей. Так, результат сопоставления эффективности варфарина и дабигатрана (влияние на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии), полученный в исследовании в целом, воспроизводился вне зависимости от исходного риска инсульта (и у больных с очень низким – сумма баллов по шкале CHADS2 0–1 – и достаточно высоким риском, когда сумма баллов по шкале составляла CHADS2 3–6), как в первичной, так и во вторичной профилактике ишемического инсульта/ транзиторной ишемической атаки [10, 16]. Последнее указывает на то, что у больных с ишемическим инсультом, развив-

мг 2 раза в сутки оказалась аналогичной варфарину, в то время как доза 150 мг 2 раза в сутки превосходила варфарин (табл. 2, 3). В дальнейшем для сравнения суммарного клинического эффекта каждого из изученных подходов к профилактике кардиоэмболических осложнений при неклапанной ФП, на основании баз данных крупных исследований ACTIVE и RE-LY было рассчитано, как часто различные тромботические и геморрагические осложнения у подобных больных становились причиной смерти [15]. Так, при учете различий по другим предрасполагающим факторам риск смерти при развитии ишемического инсульта увеличивался в 6,46 раза, системной (артериальной) тромбоэмболии не в сосуды центральной нервной системы – в 5,84 раза, при геморрагическом инсульте – в 21,29 раза, при субдуральном кровотечении – в 5,08 раза, при внечерепном кровотечении – в 4,6 раза, при инфаркте миокарда – в 6,19 раза. При учете определенной таким образом клинической значимости каждого из неблагоприятных исходов оказалось, что обе дозы дабигатрана имеют преимущество перед варфарином, а между собой практически не различаются. Следовательно, представляется, что при равном совокупном клиническом эффекте более высокая доза дабигатрана позволяет повысить эффективность профилактики, в целом не имея выигрыша в безопасности (и обладая разнонаправленным влиянием на частоту крупных кровотечений – меньше внутричерепных и угрожающих жизни и больше желудочно-кишечных), в то время как более низкая доза при равной с варфарином эффективности существенно выигрывает в безопасности. Соответственно, при использовании одного и того же препарата возникает возможность «управления рисками», выбирая подход, наиболее приемлемый для конкретного больно-

Таблица 2. Основные результаты исследования RE-LY: сопоставление варфарина и дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки [10] Неблагоприятные исходы Инсульт или системная (артериальная) тромбоэмболия не в сосуды центральной нервной системы * Инсульт Ишемический или не классифицированный инсульт Геморрагический инсульт Не инвалидизирующий инсульт Инвалидизирующий или смертельный инсульт Крупное кровотечение ** – внутричерепное – угрожающее жизни – желудочно-кишечное Незначительное кровотечение Смерть от сосудистых причин Общая смертность Совокупная польза (сумма случаев инсульта, системной тромбоэмболии, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, смерти и крупных кровотечений)

Варфарин Дабигатран (целевое МНО 2–3) 110 мг 2 раза в сутки

D ОР

р

1,69% в год

1,53% в год

-9%

0,34

1,57% в год 1,20% в год 0,38% в год 0,58% в год 1,00% в год 3,36% в год 0,74% в год 3,36% в год 1,02% в год 16,37% в год 2,69% в год 4,13% в год

1,44% в год 1,34% в год 0,12% в год 0,50% в год 0,94% в год 2,71% в год 0,23% в год 2,71% в год 1,12% в год 13,16% в год 2,43% в год 3,75% в год

-8% +11% -69% -14% -6% -20% -69% -32% +10% -21% -10% -9%

0,41 0,35 <0,001 0,40 0,65 0,003 0,001 0,001 0,43 <0,001 0,21 0,13

7,64% в год

7,09% в год

-8%

0,10

* Первичная конечная точка, характеризующая эффективность. – ** Первичная конечная точка, характеризующая безопасность. – ОР – относительный риск.

35

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

внутричерепное кровотечение у больного, получающего дабигатран, не более опасно, чем у получающего варфарин, но на дабигатране они встречаются заметно реже).

шимся на фоне приема варфарина или другого нового перорального антикоагулянта, сопоставимого с варфарином по эффективности, разумно рассмотреть использование дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Доза дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки имела сопоставимую с варфарином эффективность и обладала преимуществом в безопасности вне зависимости от среднего времени нахождения МНО в границах терапевтического диапазона (в т. ч. когда этот показатель превышал 72%) [17]. В целом представляется, что преимущество дозы 150 мг 2 раза в сутки по эффективности уменьшается (но, возможно, полностью не утрачивается) по мере повышения качества лечения варфарином (времени нахождения МНО в границах целевого диапазона). Однако при этом внутричерепные кровотечения реже возникали на каждой из доз дабигатрана вне зависимости от успешности поддержания целевых значений МНО. Преимущество дабигатрана перед варфарином по частоте возникновения внутричерепных кровотечений касалось фактически всех типов внутричерепных кровотечений (внутримозговых, субдуральных, субарахноидальных, травматических, смертельных) и распространялось на больных с повышенным риском этого осложнения (в возрасте 75 лет, при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин, инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе, при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты) [18]. Следовательно, замена варфарина на дабигатран представляется реальным способом уменьшить частоту внутричерепных кровотечений у больных с некорригируемыми факторами риска (такими как ишемический инсульт в анамнезе, пожилой возраст). В случаях, когда внутричерепное кровотечение все-таки произошло, смертность у получавших дабигатран и варфарин существенно не различалась (иначе говоря,

С 2010–2011 гг. дабигатран одобрен для применения на практике, и с этого времени анализируются данные регистров и сообщения врачей об осложнениях, возникающих при повседневном использовании препарата у широкого контингента больных Ряд важных закономерностей был выявлен при анализе результатов исследования RE-LY в различных возрастных группах. Так, вне зависимости от возраста (в т. ч. и у больных 75 лет) результат сопоставления варфарина и дабигатрана по влиянию на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии не отличался от исследования в целом и внутричерепных кровотечений также было меньше на каждой из доз дабигатрана. При этом риск крупных кровотечений у лиц моложе 75 и особенно моложе 65 лет оказался существенно ниже, чем на варфарине, не только при применении дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки, но и для дозы 150 мг 2 раза в сутки. У больных 75 лет частота крупных внечерепных кровотечений при применении дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки заметно не отличалась от варфарина, в то время как для дозы 150 мг 2 раза в сутки она оказалась существенно выше [19]. Очевидно, это, с одной стороны, может служить аргументом в пользу предпочтения у больных старческого возраста более низкой дозы дабигатрана, чтобы сделать лечение более безопасным, с другой – свидетельством достаточ-

Таблица 3. Основные результаты исследования RE-LY: сопоставление варфарина и дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки [10] Неблагоприятные исходы Инсульт или системная (артериальная) тромбоэмболия не в сосуды центральной нервной системы * Инсульт Ишемический или не классифицированный инсульт Геморрагический инсульт Не инвалидизирующий инсульт Инвалидизирующий или смертельный инсульт Крупные кровотечения ** – внутричерепное – угрожающее жизни – желудочно-кишечное Незначительные кровотечения Смерть от сосудистых причин Общая смертность Совокупная польза (сумма случаев инсульта, системной тромбоэмболии, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, смерти и крупных кровотечений)

Варфарин Дабигатран (целевое МНО 2–3) 150 мг 2 раза в сутки

D ОР

р

1,69% в год

1,11% в год

-34%

<0,001

1,57% в год 1,20% в год 0,38% в год 0,58% в год 1,00% в год 3,36% в год 0,74% в год 3,36% в год 1,02% в год 16,37% в год 2,69% в год 4,13% в год

1,01% в год 0,92% в год 0,10% в год 0,37% в год 0,66% в год 3,11% в год 0,30% в год 1,45% в год 1,51% в год 14,84% в год 2,28% в год 3,64% в год

-36% -24% -74% -38% -34% -7% -60% -19% +50% -9% -15% -12%

<0,001 0,03 <0,001 0,01 0,005 0,31 <0,001 0,04 <0,001 0,005 0,04 0,051

7,64% в год

6,91% в год

-9%

0,04

* Первичная конечная точка, характеризующая эффективность. – ** Первичная конечная точка, характеризующая безопасность. – ОР – относительный риск.

36

на в дозе 110 мг 2 раза в сутки 1,8%, дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки – 1,2%. Следовательно, очевидно, что ни варфарин, ни дабигатран (как и, очевидно, вообще антикоагулянты), несмотря не несомненную эффективность, не могут гарантировать отсутствие кардиоэмболических осложнений при неклапанной ФП. В настоящее время вмешательств, обеспечивающих абсолютную защиту от кардиоэмболических осложнений при ФП, по-видимому, не существует. В рамках исследования RE-LY было обнаружено, что у больных, получавших дабигатран, зарегистрировано больше случаев инфаркта миокарда (за год превышение составило 2 случая на каждую тысячу леченных) [10, 23]. При этом частота других коронарных осложнений не увеличилась, а инфаркты миокарда возникали в основном в период наблюдения за больными после окончания приема дабигатрана [24]. Тем не менее при совокупном анализе результатов сравнительных исследований дабигатрана, применявшегося по различным показаниям, оказалось, что он уступает варфарину по способности предотвратить тромботические осложнения коронарного атеросклероза [25–27]. Однако эта особенность не мешает ему иметь преимущество по влиянию на смертность [26]. С другой стороны, совокупный анализ показал, что частота инфарктов миокарда на дабигатране не отличается от плацебо, поэтому о какомлибо неблагоприятном воздействии этого препарата на тромботические осложнения в коронарных артериях речь не идет [27]. Для понимания клинического значения данного феномена следует учитывать, что речь идет о достаточно редких событиях при том, что больные с коронарной болезнью сердца (в т. ч. раньше уже перенесшие инфаркт миокарда) не более угрожаемы, чем коронарной болезни сердца не имеющие, а совокупная польза от дабигатрана заметно превышает это потенциальное нежелательное последствие [24]. Тем не менее при использовании дабигатрана у больных неклапанной фибрилляцией предсердий и высоким риском коронарных осложнений иногда предлагают рассмотреть применение дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой [28]. Однако, с другой стороны, следует учитывать, что целесообразность такого подхода не очевидна, а добавление ацетилсалициловой кислоты не только способно нивелировать преимущества низкой дозы дабигатрана перед варфарином по безопасности, но и добавит фактор риска внутричерепного кровотечения.

ной безопасности применения дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки в молодом и среднем возрасте. Результаты сопоставления эффективности (сумма случаев инсульта и системной тромбоэмболии) и безопасности (частота крупных и внутричерепных кровотечений) дабигатрана и варфарина, полученные в исследовании в целом, были справедливы для больных, которых впервые начали лечить антикоагулянтами, и тех, у кого до этого использовали варфарин [20]. Иначе говоря, переход с варфарина на дабигатран был достаточно безопасен и не уменьшал отмеченные выше преимущества дабигатрана. Дабигатран – единственный новый пероральный антикоагулянт, при изучении которого допускалось использовать не только монотерапию ацетилсалициловой кислотой, но и ее сочетание с клопидогрелом [21]. И хотя число таких больных в начале исследования оказалось невелико (всего 812 человек), было показано, что одновременное применение второго, и особенно третьего, антитромботического препарата повышает частоту кровотечений. При этом в составе комбинированной антитромботической терапии частота кровотечений оказалась наименьшей при применении дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки. По воздействию на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии эта доза здесь тоже не уступала варфарину. Следовательно, низкая доза дабигатрана представляется хорошей альтернативой варфарину в случаях, когда у больного с неклапанной фибрилляцией предсердия с факторами риска инсульта необходимо одновременное использование ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом, поскольку при аналогичной эффективности по защите от кардиоэмболических осложнений она способна сделать тройную антитромботическую терапию более безопасной.

Дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки превосходил стандартный подход к применению варфарина по эффективности – наряду со снижением риска возникновения совокупности инсульта и системных тромбоэмболий отмечалось уменьшение риска не только геморрагического, но и ишемического инсульта В рамках исследования RE-LY накоплена самая большая доказательная база выполнения кардиоверсий на фоне продолжающегося приема «нового» перорального антикоагулянта (1 983 больных, получавших варфарин или одну из доз дабигатрана) [22]. При этом существенных отличий с получавшими варфарин по эффективности и безопасности, а также частоте выявления тромба в ушке левого предсердия не отмечено. Очевидно, последнее является прямым свидетельством того, что дабигатран не хуже варфарина предотвращает возникновение тромбов в полости левого предсердия. Вместе с тем у больных, которым до кардиоверсии выполнялось чреспищеводное ультразвуковое исследование сердца, частота выявления тромба в левом предсердии при применении варфарина составляла 1,1%, при применении дабигатра-

Основные результаты исследования RE-LY ABLE. Продление двойного слепого сравнения доз дабигатрана 110 и 150 мг 2 раза в сутки еще примерно на 2 года в рамках исследования RE-LY ABLE, включавшего 5 851 больного из исследования RE-LY [13]. За этот срок по совокупному клиническому эффекту эти дозы не различались, частота внутричерепных кровотечений и инфаркта миокарда оставалась очень низкой (0,13 и 0,7% в год соответственно), о диспепсии сообщили около 5% больных. Предложения по выбору дозы дабигатрана: рекомендации Европейского и Российского кардиологического общества [29]. В случаях, когда используется дабига-

37

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

При анализе FDA базы данных страховой системы Medicare, включавшей сведения о 134 тыс. больных 65 лет и старше с неклапанной ФП, оказалось, что при сравнении с варфарином назначение дабигатрана сопряжено с более низким риском ишемического инсульта, внутричерепных кровотечений и смерти (относительный риск с учетом различий по другим факторам риска составлял 0,80, 0,34 и 0,86 соответственно), более высоким риском желудочно-кишечных кровотечений (относительный риск 1,28) при том, что риск инфаркта миокарда существенно не различался [35]. Очевидно, речь здесь идет о преимущественном применении дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки, поскольку в отличие от других стран, доза 110 мг 2 раза в сутки в США не зарегистрирована (вместо нее у больных с тяжелой почечной недостаточностью одобрена доза 75 мг 2 раза в сутки, не изученная в рамках контролируемых клинических исследований).

тран, у большинства больных дозу 150 мг 2 раза в сутки считают предпочтительнее дозы 110 мг 2 раза в сутки, поскольку, если нет обеспокоенности безопасностью, разумно предпочесть наиболее эффективный способ профилактики инсульта. Дозу 110 мг 2 раза в сутки предлагают использовать в ситуациях, когда приоритетом является безопасность или возможно чрезмерное накопление препарата в крови из-за нарушения функции почек или лекарственных взаимодействий: возраст 80 лет, одновременное применение верапамила, высокий риск кровотечения (сумма баллов по шкале HAS-BLED 3), умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–49 мл/мин). Ретроспективный анализ базы данных исследования RE-LY свидетельствует о приемлемости такого подхода, способного обеспечить сохранение преимуществ дабигатрана перед варфарином по основным показателям эффективности (включая смерть от сосудистых причин и общую смертность) и безопасности (за исключением риска желудочно-кишечных кровотечений) [30].

Согласно базе данных FDA Mini-Sentinel с октября 2010 по декабрь 2011 г. врачи заметно реже сообщали о желудочнокишечных и внутричерепных кровотечениях на фоне дабигатрана, чем на фоне использования варфарина (частота сообщений о желудочно-кишечных кровотечениях у больных с ФП составляла 1,6 на каждые 100 тыс. дней риска при назначении дабигатрана и 3,5 при назначении варфарина, внутричерепных – 0,8 и 2,4 соответственно

Результаты применения дабигатрана в повседневной врачебной практике. Для понимания результатов анализа такого рода данных следует учитывать, что критическую роль здесь играет контингент больных, у которых врачи решили использовать дабигатран, и способ, каким они это делали. Многие из указанных факторов невозможно учесть при анализе, а опыт показывает, что подходы к отбору больных для лечения и особенности применения новых препаратов нередко выходят далеко за границы того, как они были изучены, или рекомендуются к использованию с учетом накопленных фактов и здравого смысла. Так, по данным национального регистра в Дании оказалось, что у 55,5% больных с повышенным риском кровотечений (в возрасте старше 80 лет, с нарушенной функцией печени или почек, кровотечением в анамнезе) врачи предпочитали использовать более высокую дозу дабигатрана (150 мг 2 раза в сутки вместо 110 мг 2 раза в сутки), что противоречит действующим рекомендациям Европейского медицинского агентства и Европейского кардиологического общества [31].

С другой стороны, при анализе фрагмента базы данных регистра в Дании в период с 22 августа по 31 декабря 2011 г. оказалось, что при переходе с варфарина на дабигатран отмечалась более высокая, чем на варфарине, частота тромбоэмболических осложнений и крупных кровотечений, потребовавших госпитализации [31]. Кроме того, по данным другого анализа того же регистра, в течение 60 дней после такого перехода отмечалась более высокая частота инфаркта миокарда, чем у продолжающих принимать варфарин [34]. Очевидно, эти находки нуждаются в пристальном внимании. При этом, поскольку первые две закономерности противоречат тому, что было получено в контролируемом клиническом исследовании RE-LY, необходимо прежде всего выяснить, у кого, по каким причинам и каким способом врачи меняли варфарин на дабигатран. Представляется, что в начале широкого применения нового препарата крайне важно использовать его именно у тех больных и строго таким способом, как это было изучено в контролируемом клиническом исследовании, ставшим основанием для его одобрения регулирующими инстанциями. Иначе результаты могут оказаться как минимум неожиданными.

Данные регистров. Согласно результатам анализа одного из фрагментов этого регистра при начале использования у больных невысокого риска (средний балл по шкале CHADS2 1,16) при применении дабигатрана при равной частоте инсульта и системных тромбоэмболий, помимо более низкого риска внутричерепных кровотечений, отмечался более низкий риск инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочных артерий и госпитализаций [32]. При этом выбор дозы 150 мг 2 раза в сутки оказался сопряжен с более низким риском смерти и крупных кровотечений, а назначение дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки – с более низким риском желудочно-кишечных кровотечений. Характерно, что выбор дозы дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки не был сопряжен с более высоким риском желудочно-кишечных кровотечений. Указанные закономерности в основном сохранялись и при учете различий между больными, у которых врачи предпочли использование дабигатрана или антагониста витамина К.

Анализ данных FDA. FDA накапливает и регулярно анализирует сообщения врачей о неблагоприятных событиях,

38

брен для профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий.

возникших на фоне использования различных ЛС. При этом особое внимание уделяется препаратам, недавно одобренным для применения на практике. Согласно базе данных FDA Mini-Sentinel с октября 2010 по декабрь 2011 г. врачи заметно реже сообщали о желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечениях на фоне дабигатрана, чем на фоне использования варфарина (частота сообщений о желудочно-кишечных кровотечениях у больных с ФП составляла 1,6 на каждые 100 тыс. дней риска при назначении дабигатрана и 3,5 при назначении варфарина, внутричерепных – 0,8 и 2,4 соответственно) [33]. Наблюдение за эффектами дабигатрана в рамках данного проекта продолжается. В целом на сегодняшний день результаты использования дабигатрана в широкой врачебной практике не противоречат итогам сравнительных клинических испытаний. Накопленные факты не дают оснований опасаться, что при надлежащем применении дабигатрана можно ожидать эффектов, сильно отличных от выявленных при его клиническом изучении, на основании которого препарат был одо-

Заключение. В настоящее время очевидно, что у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий для профилактики кардиоэмболических осложнений наряду с традиционным назначением антагонистов витамина К могут применяться и другие («новые») пероральные антикоагулянты. Помимо несомненного удобства (прием фиксированной дозы препарата без коагулологического контроля), эти ЛС обладают рядом клинических преимуществ перед варфарином. Так, по данным сравнительных клинических испытаний и результатам применения в повседневной врачебной практике, дабигатрана этексилат превосходит варфарин как по эффективности, так и безопасности. Кроме того, у врача, отдавшего предпочтение дабигатрану, есть возможность индивидуализировать лечение за счет выбора одной из двух изученных и одобренных для широкого применения доз препарата.

ЛИТЕРАТУРА 1. Guidelines for the management of atrial fibrillation.The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2010, 31: 2369-2429.

2. Fuster V., Ryden L., Cannom D. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Circulation, 2006, 114: e257–e354.

3. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic Therapy To Prevent Stroke in Patients with Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis. Ann Intern Med, 1999, 131: 492-501.

4. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation. Ann Intern Med, 2007, 146: 857-867.

5. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., et al., for the AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 364: 806-817.

6. The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet, 2006, 367: 1903-1912.

7. Hohnloser S.H., Pajitnev D., Pogue J., et al., for the ACTIVE W Investigators. Incidence of Stroke in Paroxysmal Versus Sustained Atrial Fibrillation in Patients Taking Oral Anticoagulation or Combined Antiplatelet Therapy. An ACTIVE W Substudy. JACC, 2007, 50: 2156-2161.

8. New Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndromes. ESC Working Group on Thrombosis—Task Force on Anticoagulants in Heart Disease Position Paper. JACC, 2012, 59: 1413-1425.

9. Lip GYH, Larsen TB, Skjøth Fl, Rasmussen LH. Indirect Comparisons of New Oral Anticoagulant Drugs for Efficacy and Safety When Used for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. JACC, 2012, 60: doi:10.1016/j.jacc.2012.03.019 10. Connolly SJ, Connolly SJ, Ezekowitz MD et al., for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361: 1139-1351.

11. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvularatrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365: 883-891.

12. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365: 981-992.

13. Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation, 2013, 128: 237-243.

14. Nieuwlaat R, Healey JS, Ezekowitz M et al. Management of dyspepsia symptoms on dabigatran during RELY-ABLE: long-term follow up study after RE-LY. Eur Heart J, 2013, 34 (suppl. 1): doi: 10.1093/eurheartj/eht307.P549.

15. Eikelboom JW, Connolly SJ, Hart RG et al. Balancing the benefits and risks of two doses of Dabigatran compared with Warfarin in Atrial Fibrillation. JACC, 2013. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.05.042.

16. Oldgren J, Alings M, Darius H et al. Risks for Stroke, Bleeding, and Death in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Dabigatran or Warfarin in Relation to the CHADS2 Score: A Subgroup Analysis of the RE-LY Trial. Ann Intern Med, 2011, 155: 660-667.

17. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD et al., on behalf of the RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet, 2010, DOI:10.1016/S0140-6736(10)61194-4. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

39

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

А.Н. ЯКОВЛЕВ, заведующий НИЛ острого коронарного синдрома, доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии, к.м.н. Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург

ПРИМЕНЕНИЕ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ФОРМ КЛОПИДОГРЕЛА В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ: ВСЕ ЛИ ВОПРОСЫ РЕШЕНЫ?

Эффективная помощь при остром коронарном синдроме (ОКС) важна для снижения смертности от сердечно-сосудистых причин, снижения смертности и инвалидизации пациентов трудоспособного возраста, а также связанных с ними экономических потерь. Ключевым аспектом лечения больных с ОКС является проведение эффективной антиагрегантной терапии, особенно у пациентов групп высокого риска и пациентов после чрескожных вмешательств. На сегодняшний день клопидогрел остается одним из наиболее широко используемых препаратов в лечении данной группы пациентов. Применение воспроизведенных форм клопидогрела в клинической практике достаточно распространено. В то же время имеются методические трудности оценки эквивалентности оригинальной и воспроизведенных форм из-за особенностей фармакокинетики и фармакодинамики клопидогрела. Имеющиеся на сегодняшний день данные оставляют неопределенность в прогнозировании результатов применения воспроизведенных форм препарата у пациентов с ОКС.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, воспроизведенные лекарственные препараты, клопидогрел

выражающиеся в существенном увеличении риска летального исхода или развития инфаркта миокарда (ИМ) [3]. Двойная антиагрегантная терапия клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой (АСК) является наиболее универсальным подходом в лечении пациентов с ОКС. Применение новых препаратов, зарегистрированных в РФ в последние годы – прасугрела и тикагрелора – ассоциировано с улучшением результатов в определенных когортах пациентов, в то же время у ряда групп (например, в сочетании с тромболитической терапией, приемом непрямых антикоагулянтов) изучено недостаточно [4, 5].

И

шемическая болезнь сердца (ИБС) занимает лидирующую позицию в структуре причин летальных исходов во всем мире [1]. Эффективная помощь при ОКС важна для снижения смертности от сердечно-сосудистых причин, снижения смертности и инвалидизации пациентов трудоспособного возраста, а также связанных с ними экономических потерь. Улучшение результатов лечения пациентов с острыми формами ИБС возможно лишь при решении ряда организационных задач на уровне региональной системы здравоохранения, в первую очередь – обеспечения доступности современных хирургических, рентгенэндоваскулярных методов лечения в ранние сроки заболевания. Другим важнейшим аспектом лечения больных с ОКС является проведение эффективной антитромботической, особенно антиагрегантной, терапии, результаты которой тесно связаны с исходами заболевания, особенно у пациентов групп высокого риска и пациентов после чрескожных вмешательств [2]. Безусловно, наилучшие результаты лечения могут достигаться только при сочетании своевременного выполнения вмешательств с оптимальным медикаментозным лечением. Назначение необходимых препаратов, регулярность и продолжительность лечения непосредственно влияют на результаты. Наиболее драматичны последствия ранней отмены антиагрегантных препаратов,

Важнейшим аспектом лечения больных с ОКС является проведение эффективной антитромботической, особенно антиагрегантной, терапии, результаты которой тесно связаны с исходами заболевания, особенно у пациентов групп высокого риска и пациентов после чрескожных вмешательств Необходимость продолжительной антиагрегантной терапии (в большинстве случаев 12 мес.) определяет тот факт, что ряд пациентов рассматривают применение воспроизведенных препаратов по экономическим соображениям. Стоимость лечения часто оценивается как более значимый фактор вне связи с эффективностью [6]. Различия

40

парата, или промежуточного неактивного метаболита, образующегося в ходе первого этапа окислительной биотрансформации. Исследования эквивалентности, как правило, включают небольшое число испытуемых, здоровых добровольцев или пациентов групп невысокого риска со стабильным течением ИБС либо подвергающихся плановым чрескожным вмешательствам [15]. Испытуемые обычно не получают сопутствующей терапии, позволяющей оценивать межлекарственные взаимодействия. Важные факторы, влияющие на эффективность терапии, такие как курение, распространенное в популяции пациентов с ОКС, в исследованиях эквивалентности не учитываются [16]. Результаты фармакокинетических исследований в стандартных условиях могут существенно различаться с результатами оценки фармакокинетики в условиях реальной клинической практики [17, 18].

между оригинальным и воспроизведенным препаратами не всегда учитываются не только пациентами, но и практикующими врачами. Вместе с тем при лечении пациентов с наиболее высоким риском неблагоприятных исходов все особенности выбора терапии, безусловно, следует принимать во внимание. Клопидогрел – производное тиенопиридина, препарат необратимо блокирует АДФ-рецепторы (подтип P2Y12) тромбоцитов. Эффективность антиагрегантной терапии клопидогрелом в сравнении с АСК и сочетанием клопидогрела и АСК против АСК продемонстрирована в ряде крупных международных рандомизированных исследований в отношении таких клинических конечных точек, как риски летального исхода от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда, инсульта [7–10]. Оригинальный препарат (Плавикс, Санофи, Франция) содержит клопидогрела гидросульфат в особой кристаллической форме, обеспечивающей химическую стабильность. Препарат является пролекарством, для образования активной формы необходимы превращения в виде двухэтапного окисления при участии различных изоферментов цитохрома P450. Всасывание клопидогрела в кишечнике и последующий метаболизм имеют генетические детерминанты, определяющие индивидуальные особенности фармакокинетики [11]. Необходимость химической модификации с участием системы цитохромов определяет возможность влияния на метаболизм препарата сочетанного приема с другими лекарствами [12]. Лабораторный контроль за антиагрегантной терапией возможен при использовании различных методов агрегометрии, при этом результаты измерений могут существенно различаться в зависимости от дозы, времени с момента приема препарата и собственно метода измерения. Лабораторная резистентность, определяемая как сниженный антиагрегантный эффект препарата при агрегометрии, не означает клинической резистентности. У пациента с лабораторной резистентностью данный феномен может нивелироваться при применении более высокой нагрузочной дозы или при более продолжительном лечении. Кроме того, определяемый лабораторно антиагрегантный эффект имеет ограниченную связь с клиническими конечными точками [13]. Перечисленные особенности клопидогрела определяют ряд методологических проблем, возникающих при исследовании эквивалентности оригинального и воспроизведенных форм препарата. Воспроизведенные формы клопидогрела имеют химические различия с оригинальным препаратом: представляют собой другие соли клопидогрела либо имеют иную кристаллическую структуру. Зачастую имеются существенные отклонения в содержании действующего вещества и превышение допустимых норм содержания нежелательных примесей [14]. Достаточной для регистрации воспроизведенной формы клопидогрела является стандартная (упрощенная процедура) оценка биоэквивалентности, отражающая фармакокинетику основной, неактивной формы пре-

Эффективность антиагрегантной терапии клопидогрелом в сравнении с АСК и сочетанием клопидогрела и АСК против АСК продемонстрирована в ряде крупных международных рандомизированных исследований в отношении таких клинических конечных точек, как риски летального исхода от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда, инсульта Исследования терапевтической эквивалентности с использованием лабораторных методов оценки антиагрегантной активности препаратов дают информацию об их фармакологической эффективности, но их результаты не могут считаться доказательством того, что клиническое применение продемонстрирует терапевтическую эффективность, установленную для оригинального препарата на основании твердых конечных точек в проспективных рандомизированных исследованиях. Информация о клинической эквивалентности оригинального и воспроизведенных препаратов ограничена данными малого числа ретроспективных нерандомизированных исследований [15]. В целом публикуемые исследования эквивалентности почти в трети случаев не удовлетворяют стандартным критериям качества, установленным регуляторными органами в Европе и США [19]. Помимо ограниченных данных о клинической эквивалентности, практически не изучены такие аспекты клинического применения воспроизведенных форм, как эквивалентность путей метаболизма при наличии химических различий, влияние генетических факторов, наличие и частота резистентности, клинические аспекты безопасности, особенно частота геморрагических осложнений. На сегодняшний день клопидогрел остается одним из наиболее широко используемых в лечении пациентов с ОКС препаратов. Практические аспекты применения препарата весьма разнообразны и складываются из индивидуальных условий, влияющих на метаболизм и скорость

41

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

стую основаны на оценке суррогатных конечных точек, данные по клинической безопасности ограничены. При этом применение воспроизведенных форм в клинической практике достаточно распространено. Сравнительная оценка результатов применения оригинального препарата и его воспроизведенных форм у пациентов с острыми формами ИБС имеет важное практическое значение. Эти данные могут быть получены из регистров, электронных медицинских записей и баз данных, если регистрируются торговые названия препаратов и оцениваются исходы. Вместе с тем в большинстве случаев подобные данные на сегодняшний день не собираются или не анализируются. Таким образом, использование воспроизведенных форм клопидогрела у пациентов групп наиболее высокого риска сопровождается неопределенностями в прогнозировании результатов и влиянии на исходы, связанными с ограниченными данными о метаболизме, лекарственных взаимодействиях, эффективности и безопасности.

наступления эффекта, геморрагического риска, переносимости, доступности лекарства, готовности пациента следовать рекомендациям. При этом конечным результатом становится непосредственное влияние на исходы заболевания у пациента.

Оригинальный препарат (Плавикс, Санофи, Франция) содержит клопидогрела гидросульфат в особой кристаллической форме, обеспечивающей химическую стабильность Воспроизведенные формы клопидогрела представляют собой довольно разнородную группу препаратов, имеющих химические и структурные различия, оценка эквивалентности которых по отношению к оригинальному связана с необходимостью решения ряда методических проблем. Выводы о сопоставимой клинической эффективности зача-

ЛИТЕРАТУРА 1. WHO Fact Sheet №310, May 2014. The top 10 causes of death. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en.

2. Gitt A.K., Betriu A. Antiplatelet therapy in acute coronary syndromes. Eur Heart J, 2008, 10 (Suppl. A): A4-A12.

3. Rossini R, Capodanno D, Lettieri C et al. Prevalence, predictors, and long-term prognosis of premature discontinuation of oral antiplatelet therapy after drug eluting stent implantation. Am J Cardiol, 2011, 107 (2): 186-194.

4. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2007, 357: 2001-2015.

5. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2009, 361: 1045-1057.

6. Heikkila R., Mantyselka R., Ahonen R. Price, familiarity, and availability determine the choice of drug - a population-based survey five years after generic substitution was introduced in Finland. BMC Clinical Pharmacology, 2011, 11: 20-26.

7. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet, 1996, 348: 1329-1339.

8. Budaj A, Yusuf S, Mehta SR et al. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators.

Benefit of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation in various risk groups.

Circulation, 2002, 106: 1622-1626.

9. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. Addition of clopidogrel.to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med, 2005, 352: 1179-1189.

10. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP et al. Addition.of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebocontrolled trial. Lancet, 2005, 366: 1607-1621.

11. Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, et al. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite. Drug Metab Dispos, 2010, 38: 92-99.

12. Bates ER, Lau WC, Angiolillo DJ. Clopidogrel–Drug Interactions. J Am Coll Cardiol, 2011, 57: 1251-1263.

13. Harrison AL, Frelinger MI, Furmanb AD et al. Measuring antiplatelet drug effects in the laboratory. Thrombosis Research, 2007, 120: 323-336.

14. Gomez Y, Adams E, Hoogmartens J. Analysis of purity in 19 drug product tablets containing clopidogrel: 18 copies versus the original brand. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2004, 34: 341-348.

15. Caldeira D, Fernandes RM, Costa J et al. Branded Versus Generic Clopidogrel in Cardiovascular Diseases: A Systematic Review J Cardiovasc Pharmacol., 2013, 61 (4): 277-282.

16. Bliden KP, Baker BA, Nolin TD et al. Thienopyridine efficacy and cigarette smoking status. Am Heart J, 2013, 165: 693-703.

17. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study.

Circulation, 2009, 120 (25): 2577-2585.

18. Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V et al. Randomized assessment of ticagrelor versus prasugrel antiplatelet effects in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction. Circ Cardiovasc Interv., 2012, 5 (6): 797-804.

19. van der Meersch A, Dechartres A, Ravaud P. Quality of Reporting of Bioequivalence Trials Comparing Generic to Brand Name Drugs: A Methodological Systematic Review. PLoS ONE, 6 (8): e23611.

42

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

Г.А. БАРЫШНИКОВА, д. м.н., профессор, С.А. ЧОРБИНСКАЯ, д. м.н., профессор, И.И. СТЕПАНОВА, к. м.н., доцент

МЕСТО ИННОВАЦИОННОГО ПРЕПАРАТА РАНОЛАЗИНА В ЛЕЧЕНИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Ишемическая болезнь сердца остается причиной №1 в структуре общей смертности и в мире, и в России, несмотря на достаточно часто применяемую реваскуляризацию миокарда (ангиопластика со стентированием, аорто- или маммарокоронарное шунтирование), проведение активной медикаментозной терапии, направленной на улучшение качества жизни (путем повышения толерантности к физическим нагрузкам и устранения приступов стенокардии), и увеличение ее «количества», т. е. улучшение прогноза. У ряда больных сохраняются приступы стенокардии и после осуществления реваскуляризации миокарда, следовательно, сохраняется потребность в антиангинальной терапии [1]. Кроме того, у некоторых пациентов выполнение реваскуляризации невозможно из-за анатомических особенностей коронарного русла, наличия противопоказаний к применению препаратов, неизменно сопровождающих выполнение ангиопластики. Ключевые слова: стенокардия, ранолазин, атенолол

ный миокардиальный цитопротектор триметазидин и такие препараты, как никорандил и ранолазин. Оба последних препарата достаточно давно применяются за рубежом, нтиишемическое, и, следовательно, антиангинальное в то время как в России они еще не получили достаточного действие при стабильной стенокардии оказывают распространения, хотя с точки зрения доказательной медиβ-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, цины они являются эффективными антиангинальными препролонгированные нитраты и препараты, улучшающие метапаратами. Как следует из Рекомендаций ECS (рис. 1), ранолаболизм миокарда. В рекомендациях Европейского общества зин имеет 2а класс рекомендаций, уровень доказательности В. кардиологов по лечению стабильной стенокардии (2013 г.) Применение ранолазина при стенокардии, рефрактерной выделены препараты первой линии (бета-адреноблокаторы, к традиционной терапии, разрешено и в Америке (2008 г.), блокаторы кальциевых каналов). При стенокардии >2 функи в Европе, и, наконец, препарат оказался в России. В последционального класса рекомендуется обсудить возможность ние годы появилось большое число публикаций, в которых назначения комбинации бета-адреноблокаторов и блокатоприводятся данные об эффективности, переносимости ров кальциевых каналов дигидропиридинового ряда. В качеи профиле безопасности ранолазина, причем изучается его стве препаратов второй линии представлены давно известэффективность (в качестве монотераРисунок 1. Фармакологическое лечение больных стабильной ИБС для устранепии и в составе комбинированной терания стенокардии (ESC, 2013) пии) не только при стабильной стеноКласс Уровень Показание кардии [2–5], но и при хронической рекомендаций доказательности сердечной недостаточности, нарушениНитраты короткого действия I B ях ритма и пр. Терапия первой линии включает ББ и/или БКК I A Ранолазин является совершенно с целью контроля ЧСС и уменьшения выраженноновым антиангинальным препаратом сти симптомов с уникальным механизмом действия, В качестве терапии второй линии рекомендуется IIa B добавить нитраты длительного действия, или ивапричем механизм этот был раскрыт брадин, или никорандил, или ранолазин, в завине сразу, и вначале считали, что раноласимости от уровня ЧСС, АД и переносимости зин улучшает метаболизм кардиомиоВ качестве терапии второй линии может быть IIb B цита подобно триметазидину [6, 7], назначен триметазидин поскольку сразу было очевидно, что он В зависимости от характера сопутствующей патоI C не влияет на гемодинамические показалогии и переносимости лечения у ряда больных тели (АД, ЧСС). В настоящее время поларекомендуется использовать терапию второй гают, что ранолазин является селективлинии в качестве терапии первой линии ным ингибитором поздних натриевых При бессимптомном лечении заболевания IIa C каналов. Блокируя поздний ток ионов и наличии большой зоны ишемии (>10%) следует натрия (а в условиях ишемии этот поканазначать бета-блокаторы затель увеличен) и уменьшая их конценУ больных с вазоспастической стенокардией слеIIa B дует назначать БКК трацию внутри клетки, ранолазин бло-

А

44

кирует работу Na+/Ca 2+-обменника, приводя к уменьшению перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция (рис. 2). Результатом является улучшение диастолического расслабления миокарда, улучшение микроциркуляции, в т. ч. в субэндокардиальных отделах миокарда, снижение риска нарушений ритма. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Rousseau M. F. с соавт. [8] сравнивали эффективность ранолазина и атенолола у 158 больных стабильной стенокардией. Пациенты были рандомизированы в группу ранолазина немедленного высвобождения (400 мг 3 раза в день), атенолола (100 мг в день) или плацебо. Исходно и через неделю в каждой группе проводился тест с физической нагрузкой. Было выявлено статистически значимое улучшение толерантности к нагрузке в группах лечения по сравнению с группой плацебо. Эффективность ранолазина и атенолола была сопоставимой. В отличие от атенолола при нагрузке в группе ранолазина не было отмечено снижения АД, ЧСС и двойного произведения (ЧССmax × систолическое АД).

▼

Если в ранних исследованиях использовался короткодействующий ранолазин, то в настоящее время назначается исключительно ранолазин пролонгированного действия. «Стартовая» доза при этом составляет 500 мг 2 раза в сутки, при недостаточном эффекте дозу увеличивают до 1 000 мг 2 раза в сутки. В трех двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях (MARISA, ERICA, CARISA) была продемонстрирована эффективность ранолазина у больных стабильной ИБС (1 026 больных): во всех исследованиях было отмечено увеличение толерантности к физической нагрузке, снижение частоты приступов стенокардии и, соответственно, снижение потребления таблеток нитроглицерина [9–11]. В исследовании MARISA (Monotherapy Assessmеnt of Ranolazine in Stable Angina) изучали эффективность трех различных доз ранолазина (500, 1 000 или 1 500 мг дважды в день) у 191 пациента со стенокардией. Все дозы ранолазина при монотерапии оказались эффективными в отношении увеличения продолжительности нагрузки (соответственно на 94, 103 и 116 сек; р < 0,005 по сравнению с плацебо) [9]. При этом тест Рисунок 2. Патофизиология ишемии миокарда и механизм действия ранолазина с физической нагрузкой проводился как при максимальной, так и при миниИшемия мальной концентрации препарата ▼ в плазме – эффективность сохранялась ↑Поздний INa Ранолазин даже при минимальной концентрации ранолазина (рис. 3). ▼ В исследовании ERICA (Efficacy of Na+ перегрузка Ranolazine in Chronic Angina) предполагалось ответить на вопрос, спосоNCX▼ бен ли ранолазин уменьшать частоту Ca++ перегрузка приступов стенокардии у 565 больных, у которых сохранялись 3 приступов Электрическая Механическая О2 поступление стенокардии в неделю, несмотря дисфункция дисфункция и потребление ↑ АТФ потребление на прием амлодипина в максимальной Аритмии ↑ Диастолическое напряжение ↓ АТФ образование дозе. Больные были рандомизированы ↓ Сократимость на группы, принимавшие в дополнение NCX: Na -Ca обменник к амлодипину ранолазин по 1 000 мг 2 Modiefied from: Hasenfuss G, Maier LS. ClinRes Cardiol, 2008, 97: 222-26. раза в день или плацебо. Через 6 нед. ранолазин в комбинации с амлодипином достоверно снизил частоту приРисунок 3. Средние параметры пробы с физической нагрузкой (тредмил-тест) в секундах в исследовании MARISA ступов стенокардии в неделю по сравМинимальная концентрация Максимальная концентрация нению с монотерапией амлодипином Время, ранолазина в плазме ранолазина в плазме сек (2,88 против 3,31; р = 0,028). Средняя *** *** 560 частота приема таблеток нитроглице*** *** *** ** рина в неделю снизилась до 2,03 про*** *** 520 тив 2,68 при монотерапии амлодипи*** *** *** *** ном (р = 0,014) [10]. *** *** 480 ** *** В исследовании CARISA (Combination 440 Assessment of Ranolazine in Stable ** *** Angina) были включены 823 пациента, 400 у которых во время двух тредмилВремя Время Длительность Время Время Длительность до появления до появления нагрузки до появления до появления нагрузки тестов, выполненных с интервалом в 1 приступа депрессии ЗТ приступа депрессии ЗТ стенокардии на 1 мм стенокардии на 1 мм нед., было отмечено появление стено** p < 0,005 vs плацебо; *** p < 0,001 vs плацебо ■ Плацебо 1 неделя ■ 1 000 мг 2 р/о 1 неделя кардии с выраженным ограничением ■ 500 мг 2 р/о 1 неделя ■ 1 500 мг 2 р/о 1 неделя физической нагрузки и ишемией +

++

45

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

зированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST Elevation Acute Coronary Syndromes – Thrombolysis in Myocardial Infarction), в котором оценивали эффективность и безопасность ранолазина у 6 560 пациентов из 440 центров 17 стран с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, с умеренным/высоким риском [13]. Целью исследования было оценить эффективность и безопасность ранолазина как в остром периоде, так и при долговременной терапии в отношении снижения частоты сердечнососудистой смерти, инфарктов миокарда и повторной ишемии на фоне стандартной терапии. Больные были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы лечения ранолазином или плацебо. В группе ранолазина вначале препарат вводили внутривенно в дозе 200 мг в течение 1 ч с последующей инфузией 80 мг/ч (40 мг/ч для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени) не более 96 ч, затем назначался ранолазин внутрь в дозе 1 000 мг 2 раза в сутки (n = 1 776) или соответствующего плацебо (n = 1 776) до завершения исследования. Кроме того, всем больным проводилась стандартная терапия (гепарин 96,1%, ацетилсалициловая кислота 96%, тиенопиридины 65%, бета-адреноблокаторы 89%, статины 82%). У 59% пациентов была выполнена коронароангиография с последующим проведением чрескожного коронарного вмешательства у 2 074 пациентов (31,6%) или операции коронарного шунтирования у 520 (7,9%). Длительность наблюдения составила в среднем 348 сут. Частота регистрации первичной конечной точки исследования (комбинация смерти от сердечно-сосудистой причины, инфаркта миокарда и рецидива ишемии миокарда) была практически одинаковой в группах ранолазина и плацебо (21,8% и 23,5% соответственно; отношение рисков 0,92) (рис. 5). Тем не менее на фоне терапии ранолазином риск

на ЭКГ. Все отобранные пациенты принимали атенолол по 50 мг/сут, амлодипин по 5 мг/сут или дилтиазем-SR 180 мг/сут (дозы препаратов в течение всего времени исследования не менялись), при необходимости допускался прием нитратов сублингвально. Больные были рандомизированы на 3 группы: группу плацебо (n = 269), группу ранолазина в дозе 750 мг 2 раза в сутки (n = 279) и ранолазина 1 000 мг 2 раза в сутки (n = 275) в течение 12 нед. Всем пациентам проводился тредмил-тест на 2-й и 12-й нед. в период пиковой концентрации ранолазина, на 6-й нед. непосредственно перед приемом очередной дозы ранолазина, т. е. во время минимальной концентрации препарата в крови. Ранолазин уменьшал среднее число приступов стенокардии с 3,3 в неделю (группа плацебо) до 2,5 (группа ранолазина 750 мг 2 раза в сутки) и 2,1 (группа ранолазина 1 000 мг 2 раза в сутки) соответственно (рис. 4). Длительность выполнения пробы на тредмиле достоверно (р = 0,01) увеличилась в обеих группах активного лечения в среднем на 115,6 сек, по сравнению с контролем на 91,7 сек, причем эти различия достигли статистической значимости уже на второй неделе исследования [11]. Следует отметить, что в подгруппе пациентов с сахарным диабетом (СД) (а в исследовании CARISA СД был выявлен у 23% больных) применение ранолазина приводило к значительному сокращению числа приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, а также увеличивало толерантность к физической нагрузке в той же степени, что и у пациентов без СД. Интересно, что в группе ранолазина достоверно снижался уровень гликированного гемоглобина, т. е. улучшался контроль гликемии у больных СД; причем действие ранолазина было дозозависимым [12]. Весьма интересные результаты были получены в международном многоцентровом (440 центров из 17 стран) рандомиРисунок 4. Исследование CARISA: влияние ранолазина на частоту приступов стенокардии через 12 недель лечения

3,5

ССС, ИМ или повторная ишемия (%) через 12 месяцев

-34%

-24% *р = 0,006

3,3

Рисунок 5. MERLIN-TIMI 36: первичная конечная точка

** р < 0,001

Кумулятивная частота (%) 30

Плацебо 23,5%

3,0 2,5* 2,5

Ранолазин 21,8%

20

2,1** 2,0

HR 0,92 (95% CI 0,83–1,02) р = 0,11

10

1,5

* Kaplan-Meier

1,0

0 0

360

540

■ Плацебо (n = 3 281) ■ Ранолазин (n = 3 279)

0,5

0,0

180

Плацебо + исходная терапия = 12 недель

Ранолазин 750 мг 2 р/с + исходная терапия = 12 недель

Ранолазин 1 000 мг 2 р/с + исходная терапия = 12 недель

Кол-во пациентов Плацебо 3 281 Ранолазин 3 279

# Исходная терапия: атенолол 50 мг 1 р/с или амлодипин 5 мг 1 р/с или дилтиазем 180 мг 1 р/с Modified from: Chaitman BR et al. JAMA, 2004, 291: 309-16.

Дни после рандомизации 2 454 2 450

1 223 1 223

268 269

ССС: Смерть по сердечно-сосудистой причине; ИМ: инфаркт миокарда Morrow D et al. JAMA, 2007, 297, 1775-93.

46

дованиях MARISA или CARISA и имевшие высокий класс стенокардии. В первые 6 нед. после включения пациентов в исследование ROLE проводилась титрация ранолазина до оптимальной дозы (1 000 мг 2 раза в сутки) и разрешалось лечение другими антиангинальными препаратами. Оценка переносимости препарата проводилась через 1 мес. после титрации и затем каждые 3 мес. Наиболее часто отмечаемыми нежелательными явлениями были головокружение (11,8%) и запор (10,9%). Данные жалобы, по отдельности или в комбинации с другими нежелательными явлениями привели к досрочному завершению лечения у 7 (0,9%) и 5 (0,6%) пациентов соответственно. Была выявлена статистически значимая корреляция частоты прекращения лечения из-за нежелательных явлений с пожилым возрастом (64 лет) пациентов (относительный риск 2,32; p < 0,001) [15]. Ранолазин метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4 и CYP2D6 изоферментов), а также P-субстрата гликопротеина, поэтому следует учитывать вероятность развития потенциально значимого лекарственного взаимодействия с препаратами, в биотрансформации которых участвует система цитохрома Р450, например противогрибковый препарат кетоконазол может повышать концентрацию ранолазина в крови более чем в 3 раза. К ингибиторам CYP3A относятся также дилтиазем, верапамил, эритромицин, грейпфрутовый сок и др. В свою очередь, ранолазин при комбинированном применении может увеличить концентрацию в плазме крови симвастатина и дигоксина [16]. Ранолазин удлиняет интервал QT, поэтому необходима осторожность при его одновременном применении с другими препаратами, увеличивающими интервал QT. Рекомендуется уменьшение максимальной дозы до 500 мг 2 раза в день при появлении побочных эффектов, а также у пациентов, принимающих дилтиазем, верапамил и другие препараты, частично метаболизирующиеся в печени изоферментами цитохрома P450.

рецидивирующей ишемии миокарда был достоверно на 13% ниже (р = 0,03), риск утяжеления стенокардии на 23% ниже и необходимость усиления антиишемической терапии – на 19% ниже, т. е. была подтверждена антиангинальная эффективность ранолазина. В исследовании MERLIN-TIMI-36 вслед за исследованием CARISA была подтверждена эффективность ранолазина у больных СД: лечение ранолазином у пациентов с сахарным диабетом через 12 мес. привело к статистически значимому снижению рецидивирующей ишемии [14]. Профиль безопасности ранолазина и плацебо были сопоставимыми за исключением некоторого увеличения частоты синкопальных состояний в группе ранолазина. Напротив, в группе плацебо отмечалась более высокая частота регистрируемых при холтеровском мониторировании клинически значимых аритмий (83,1% против 73,7% в группе ранолазина; отношение рисков 0,89; p < 0,001). Таким образом, ранолазин является эффективным антиангинальным и антиишемическим препаратом, который не влияет на смертность от сердечно-сосудистых причин и риск развития инфаркта миокарда, но эффективен в отношении предотвращения рецидивирующей ишемии миокарда. А наличие у ранолазина способности оказывать влияние на состояние углеводного обмена, в т. ч. способность снижать уровень гликированного гемоглобина, делают его перспективным антиишемическим препаратом при сочетании стабильной стенокардии и СД. Поскольку в исследовании MERLIN-TIMI-36 в течение первой недели всем больным проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ, стало возможным оценить антиаритмическую эффективность ранолазина. Как говорилось выше, перегрузка кардиомиоцита в условиях ишемии миокарда натрием и, соответственно, кальцием, приводит как к механической дисфункции, так и к электрической нестабильности миокарда, поэтому можно было предполагать, что ранолазин, блокируя поздний ток ионов натрия, будет оказывать антиаритмическое действие. Действительно, в группе ранолазина реже регистрировались эпизоды желудочковой тахикардии 8 комплексов (5,3% против 8,3% в группе плацебо; р < 0,001); наджелудочковой тахикардии (44,7% против 55,0% в группе плацебо; р < 0,001) и отмечена тенденция к снижению частоты пароксизмов фибрилляции предсердий (1,7% против 2,4% в группе плацебо; р = 0,08). Побочные эффекты. В контролируемых исследованиях по лечению стенокардии ранолазином в рекомендованных дозах около 6% пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов, по сравнению с 3% пациентов в группе плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами, которые приводили к прекращению лечения ранолазином, были головокружение (6,2%), головная боль (5,5%), запор (4,5%), тошнота (4,4%). В большинстве случаев эти симптомы были умеренными, они встречались в первые недели терапии, в дальнейшем их выраженность снижалась.

C целью уточнения характера и частоты побочных явлений, а также частоты отмены при длительном применении (более 2 лет) было выполнено открытое исследование ROLE, в которое включались 746 пациентов, участвовавших в иссле-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ранолазин – новый антиангинальный препарат, эффективный в лечении стабильной стенокардии. Препарат рекомендуется назначать больным стабильной стенокардией, у которых отмечается недостаточный эффект при приеме препаратов первой линии (β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, нитраты) или отмечаются выраженные побочные эффекты при приеме традиционных антиангинальных препаратов, не позволяющие назначать их в оптимальной дозе [17]. Ранолазин также может рассматриваться как альтернатива препаратам первой линии при невозможности их назначения. В России ранолазин зарегистрирован под торговым названием Ранекса® (компания Berlin-Chemie/Menarini). Ранекса® выпускается в таблетках по 500 и 1 000 мг по 28 штук в упаковке. В настоящее время рекомендуется начальная доза Ранексы® 500 мг 2 раза в день, при недостаточной эффективности возможно увеличение дозы до 1 000 мг 2 раза в день. При стено-

47

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

кардии напряжения Ранекса® повышает толерантность к физической нагрузке и уменьшает частоту приступов стенокардии, не влияя на частоту сердечных сокращений и артери-

альное давление. Для усиления антиангинального эффекта рекомендуется сочетать препарат Ранекса® с блокаторами кальциевых каналов, β-адреноблокаторами и нитратами.

ЛИТЕРАТУРА 1. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008, 6 (прил. 4): 1–40.

2. Berger P. Ranolazine and other antianginal therapies in era of the drug-eluting stent. JAMA, 2004, 291 (3): 365-367.

3. Bassand J-P. Clinical implications of inhibitor of the late sodium current: ranolazine. Eur Heart J, 2006, 8 (Suppl.

A): A14-A19.

4. Aslam S., Gray D. Ranolazine (Renexa) in the treatment of chronic stable angina. Advances in Therapy, 2010, 27 (4): 193-201.

5. Patel P. D., Arora R. R. Utility of ranolazine in chronic stable angina patients. Cardiovasc Health Risk Manag, 2008, 4 (4): 819-824.

6. Lopaschuk GD, Kantor PF, Dyck JRB. Optimizing cardiac metabolism: a new reference approach in the management of ischemic heart disease? Medicographia, 1999, 21 (2):109-115.

7. Anderson JR, Nawarskas JJ. Ranolazine. A metabolic modulator for the treatment of chronic stable angina.

Cardiol Rev, 2005, 13; 202-210.

8. Rousseau MF, Pouleur H, Cocco G, Wolff AF. Comparative efficacy of ranolazine versus atenolol for chronic angina pectoris. Am J Cardiol, 2005, 95: 311-316.

9. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO et al. for the MARISA Investigators. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol, 2004, 43: 1375-1382.

10. Stone PH, Gratsiansky NA, Blokhin A et al. for the ERICA investigators. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol, 2006, 48: 566-575.

11. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO et al. Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina (CARISA) Investigators. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA, 2004, 291: 309-316.

12. Timmis AD, et al. Eur Heart J, 2006, 27: 42–8.

13. Wilson SR, Scirica BM, Braunwald E еt al. Efficacy of ranolazine in patients with chronic angina observations from the randomized, double-blind, placebo-controlled MERLIN-TIMI (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes) Trial. J Am Coll Cardiol., 2009, 53 (17): 1510-1516.

14. Morrow DA, Scirica BM, Chaitman BR et al. Evaluation of the glycometabolic effects of ranolazine in patients with and without diabetes mellitus in the MERLIN-TIMI 36 randomized controlled trial. Circulation, 2009, Apr. 21, 119: 2032-2039.

15. Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol, 2007, 49: 1027-34.

16. Jerling M, Huan BL, Leung K et al. Studies to investigate the pharmacokinetic interaction between ranolazine and ketoconazole, diltiazem or simvastatin during combined administration in healthy subjects. J Clin Pharmacol, 2005, 45: 422-433.

17. Keating G. M. Ranolazine: a review of its use in chronic stable angina pectoris. Drugs, 2008, 68 (17): 2483-2503.

48

М.В. КУЗНЕЦОВА, к.м.н., завотделением дневного стационара, врач высшей категории, ГНИЦ профилактической медицины

БОЛЕВОЙ СИНДРОМ ПРИ ПРИСТУПЕ СТЕНОКАРДИИ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение многих лет является главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) играют решающую роль в эволюции общей смертности в России. Смертность от ССЗ в России в 2013 г. составила 857 случаев на 100 тыс. жителей. Из этого числа почти 50% приходится на смерть от ИБС. Проблема лечения и облегчения клинических проявлений этих заболеваний является одним из приоритетных вопросов современной кардиологии. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, болевой синдром, нитраты, изосорбида мононитрат, изосорбида динитрат, Изокет спрей

рают от ИБС в 2 раза чаще, чем не имеющие этого заболевания. Данные ГНИЦПМ утверждают, что мужчины, страдающие ИБС, живут в среднем на 8 лет меньше в сравнении с теми, у кого данная патология отсутствует. Согласно результатам Фремингемского исследования, у больных стабильной стенокардией риск развития нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС в течение 2 лет составляет соответственно 14,3 и 5,5% у мужчин и 6,1 и 3,8% у женщин. Стенокардия возникает, если работа сердца и потребность миокарда в кислороде превышают способность коронарных артерий снабжать соответствующие участки миокарда достаточным количеством насыщенной кислородом крови. Считают, что боль при стенокардии – непосредственное проявление ишемии миокарда, приводящей к накоплению в сердечной мышце недоокисленных метаболитов. По мере развития ишемии миокарда снижается рН крови в коронарном синусе, происходит потеря внутриклеточного калия, а вместо утилизации лактата начинается его повышенная выработка. Появляются патологические изменения ЭКГ, нарушается механическая производительность желудочков. Во время приступа стенокардии диастолическое давление в полости ЛЖ часто повышается, иногда настолько, что возникает легочный застой или развивается одышка. Главными факторами, определяющими потребность миокарда в кислороде, являются частота сердечных сокращений (ЧСС), систолическое напряжение или систолическое АД и сократимость миокарда. Возрастание любого из перечисленных показателей на фоне сниженного коронарного кровотока способно вызвать приступ стенокардии. Так, физическое напряжение у больного с критической степенью стеноза коронарной артерии вызывает приступ стенокардии, купирующийся в покое. Во время приступа, спонтанно возникающего в покое, субъективное ощущение боли обычно сопровождается некоторым учащением сердечных сокращений и повышением АД, иногда значительным. Если приступ не устранен, эти сдвиги представляют основу для включения потенциально опасной биологической обратной связи: чем выше АД и ЧСС, тем больше несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и степенью ее удовлетворения.

И

БС протекает как в острой, так и в хронической форме. Это внезапная коронарная смерть, стенокардия (напряжения, нестабильная, впервые возникшая, прогрессирующая. Ранняя постинфарктная или постоперационная, спонтанная – вазоспастическая, вариантная, Принцметала), безболевая ишемия миокарда, кардиальный Х-синдром – микроваскулярная стенокардия, острый инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, сердечная недостаточность, нарушения ритма и проводимости. Статистика утверждает, что наиболее распространенный вариант ИБС – стенокардия (название заболевания происходит от греческих слов «stenos’ и «kardia», что дословно переводится как сужение или сдавливание сердца). Она может быть стабильной и нестабильной. Различают стенокардию напряжения, возникающую при возрастающей в разы психофизической нагрузке, и стенокардию покоя. Опасный вариант течения – «немая» стенокардия, когда в клинической картине отсутствует типичный болевой синдром, пациент предъявляет жалобы на чувство онемения в руке, одышку при физической нагрузке. По данным ГНИЦПМ, в РФ почти 10 млн трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стенокардию напряжения. Частота стенокардии увеличивается с возрастом: у женщин с 0,1–1% в возрасте 45–54 лет до 10–15% в 65–74 года, у мужчин – с 2–5% в 45–54 года до 10–20% в 65–74 года. В большинстве европейских стран распространенность стенокардии 20 000–40 000 на 1 млн населения. По данным Фремингемского исследования, стенокардия напряжения служит первым симптомом ИБС у мужчин в 40,7% случаев и в 56,5% у женщин. Как показало международное исследование ATP-Survey (Angina Treatment Patterns), проведенное в 2001 г. в 9 странах Европы (в т. ч. в 18 центрах России), среди российских пациентов преобладали больные со стенокардией II–III ФК. Важно, что в популяции только около 40–50% всех больных знают о наличии у них болезни и получают соответствующее лечение, тогда как в 50–60% заболевание остается нераспознанным. Больные с диагнозом стабильной стенокардии уми-

49

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

Обострение симптомов после обильной еды или после пробуждения утром – это классические признаки стенокардии. Стенокардия может быть снижена дальнейшими упражнениями (walk-through стенокардия) или на второй нагрузке (разминка стенокардии). Порог стенокардии и, следовательно, симптомы могут значительно варьировать день ото дня и даже в течение одного дня. Следует отметить, что существуют некоторые сложности при верификации диагноза стенокардии. Так, у пожилых людей только в 50% случаев диагностируют классическую форму стабильной стенокардии. Чаще эквивалентом болевого синдрома становится одышка. Снижение физической активности – причина того, что больные не достигают порога, когда возникает боль. Немаловажную роль в диагностике играет снижение памяти и наличие сопутствующих заболеваний. У женщин часто возникают кардиалгии, которые, выступая на передний план, затрудняют диагностику стенокардии и определение ее функционального класса. У 50% больных сахарным диабетом отсутствует классическая форма стабильной стенокардии, заболевание часто протекает бессимптомно. Хроническая рефрактерная стенокардия – тяжелая стенокардия, рефрактерная к полноценной лекарственной терапии, возникающая у больных, которым противопоказано или затруднено проведение внутрисосудистых вмешательств или коронарного шунтирования. Рефрактерная стенокардия соответствует стенокардии III–IV ФК по классификации Канадского кардиологического общества. Существует несколько клинических форм стабильной стенокардии: ранняя утренняя стенокардия, возникающая в период с 6 до 11 ч, обусловленная активацией симпатической нервной системы при учащении ЧСС и повышении АД; стартовая стенокардия вследствие повышения потребности миокарда в кислороде без предварительного включения коллатералей; стенокардия после пищеварения, связанная с перераспределением крови и «обкрадыванием» сердца; «холодовая» стенокардия вследствие спазма периферических артерий; стенокардия лежачего положения (decubitus) в результате увеличения венозного возврата и увеличения преднагрузки на сердце с увеличением потребности миокарда в кислороде; стенокардия, возникшая после стрессовых ситуаций при активации симпатической нервной системы; «табачная» стенокардия (tobacoangina), обусловленная спазмом сосудов, активацией симпатической нервной системы при увеличении ЧСС и АД; стенокардия «второго» дыхания – преодоление болевого синдрома и продолжение нагрузки за счет выработки в ишемизированном миокарде веществ, способных увеличивать коронарный кровоток; «статическая» стенокардия, обусловленная резкой статической нагрузкой, механизмом которой является подъем диафрагмы, поворот сердца, рост внутригрудного давления, увеличение венозного возврата крови и преднагрузки на сердце. Различают также типичную и атипичную стенокардию. При атипичной стенокардии чаще всего боль в груди аналогична таковой при типичной стенокардии: такие же локализация и реакция на нитраты, но без отчетливой связи с провоцирующими факторами. Часто боль описывается как

Стенокардия у большинства больных обусловлена критическим уменьшением просвета коронарных артерий вследствие атеросклероза. Течение стенокардии во многом зависит от тяжести и темпов прогрессирования поражения коронарных сосудов, лежащего в основе коронарной недостаточности. В одних случаях функциональный класс стенокардии может в течение многих лет оставаться неизменным, в других наблюдается медленное, но постоянное нарастание симптоматики. Стенокардия любого функционального класса, как и впервые возникшая, может по не всегда известным причинам внезапно приобрести быстропрогрессирующее течение и завершиться инфарктом миокарда. Наиболее типичное проявление стенокардии – дискомфорт или болевой синдром, который заставляет пациента обратиться к врачу. Характеристики дискомфорта, связанного с ишемией миокарда (стенокардией), могут быть разделены на четыре категории: локализация, характер, продолжительность, связь с нагрузками и другими обостряющими и устраняющими факторами. При стенокардии напряжения болевой приступ возникает во время физической (иногда эмоциональной) нагрузки и обычно проходит через 1–2 мин после ее прекращения. Продолжительность тяжелого приступа может достигать 20–30 мин, при большей его длительности, как правило, развиваются очаговые дистрофические или некротические поражения миокарда. В подавляющем большинстве случаев боль локализуется глубоко за грудиной, чаще всего на уровне верхней трети тела грудины. Иногда зона наиболее сильной боли смещена несколько влево или вправо от срединной линии. Больные определяют боль как сжимающую, давящую, иногда как ломящую, распирающую или жгучую. Интенсивность боли различна: от труднопереносимой до едва выраженной, сравнимой с ощущением дискомфорта. Иррадиация боли наблюдается не всегда; в типичных случаях боль иррадиирует в левое плечо, левую руку, надплечье (менее характерна правосторонняя иррадиация) либо в шею, нижнюю челюсть, межлопаточное пространство. Редко отмечается нетипичная иррадиация боли – в эпигастрий, левую половину чревной области. В момент возникновения приступа больной, как правило, замирает; если боль возникла при ходьбе, он останавливается. Чаще это ходьба вверх, под «уклон», или против ветра, или в холодную погоду. Объективно при тяжелом приступе могут наблюдаться гиперемия или бледность лица, появление на нем капелек пота, иногда усиленное потоотделение на туловище, небольшая тахикардия, некоторое повышение или снижение АД, расширение зрачков. Одышка может сопровождать стенокардию. Дискомфорт в груди может также сопровождаться такими симптомами, как усталость или головокружение, тошнота, жжение, беспокойство или чувство обреченности. Одышка может быть единственным симптомом стабильной стенокардии, что может вызывать затруднение при верификации диагноза и требовать проведения дифференциальной диагностики с бронхолегочной болезнью.

50

стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и в итоге вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т. ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т. е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций. Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно его венодилатирующим эффектом. Под влиянием нитратов уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии, постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы – тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов. Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, т. к. они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта (табл. 1). Изокет спрей – антиангинальный препарат группы органических нитратов. Изокет содержит активное вещество –

в покое, начиная от низкого уровня интенсивности, который постепенно усиливается, сохраняется в течение 15 мин, а затем ее интенсивность медленно снижается. Эта характеристика должна насторожить врача о возможности того, что присутствует коронарный спазм сосудов. Другой атипичной картиной является боль, локализации и характеристики стенокардии, которая возникает при нагрузках, но прекращается через некоторое время после нагрузки или может быть прекращена приемом нитратов. Чаще всего она возникает у пациентов с микрососудистой стенокардией. Ниже приведена классификация боли в груди. Традиционная клиническая классификация боли в груди ■ Типичная стенокардия (доказанная) – встречаются все три полные характеристики: • дискомфорт за грудиной типичного характера и продолжительности, • провоцируется физической или психоэмоциональной нагрузкой, • купируется в покое и/или приемом нитратов в течение минут.

■ Атипичная стенокардия (вероятная) – наличие двух из указанных характеристик.

■ Неангинальная боль в груди – наличие только одной из указанных выше характеристик или их отсутствие. Болевой синдром купируется или уменьшается при прекращении нагрузки. Прием нитратов в подавляющем большинстве случаев полностью купирует приступ в течение 1–2 мин. Таким образом, основная задача врача – купировать болевой синдром. В настоящее время на фармакологическом рынке широко представлен спектр нитратов. Нитроглицерин (тринитрат глицерина) используется в клинической практике со второй половины ХIX в. Но только спустя почти 100 лет были созданы новые препараты (изосорбида динитрат, изосорбид 5-мононитрат) и новые лекарственные формы (для внутривенного введения, для использования в виде аэрозоля, для трансдермального применения в виде мази, пластыря), включая формы с медленным высвобождением препарата в желудочно-кишечном тракте. Активное изучение механизма действия нитратов привело к расширению круга показаний к их применению и позволило установить в конце ХХ в., что молекула оксида азота (NO) играет важную роль в обеспечении нормальной функции эндотелия сосудов. Она принимает участие в регуляции тонуса сосудов, оказывает антиагрегационное действие, ингибирует адгезию и инфильтрацию моноцитов, ингибирует миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток в стенке артерий. Нарушение функции эндотелия, включая снижение образования NO, обнаружено в т. ч. и при ИБС. Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор

51

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

(аэрозоль) производится за счет создания в нем избыточного давления, а извлечение происходит посредством открывания клапана. При использовании спрея подача препарата производится за счет его механического выдавливания поршнем микронасоса, при этом давление во флаконе равно атмосферному. Важным моментом в конструкции является то, что при перемещении поршня в исходное положение полость, из которой выдавливается лекарственное средство, заполняется новой порцией. Это служит жидкостным затвором, препятствуя попаданию воздуха внутрь флакона, т. е. лекарственное средство во флаконе не контактирует с внешней средой и не подвергается воздействию агрессивных факторов, флакон герметично закрыт, что исключает распыление препарата во внешнюю среду. Механизм действия препарата основан на его способности увеличивать количество оксида азота в эндотелии сосудов (рис. 1). NO необходим для активации гуанилатциклазы, которая принимает участие в синтезе циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Увеличение концентрации цГМФ приводит к дилатации сосудов (за счет снижения тонуса гладкомышечного слоя). Снижение преднагрузки при применении изосорбида динитрата Рисунок 1. Схема действия Изокет спрея происходит за счет снижения тонуса сосудов, венозного депонирования крови и снижения ее венозного возврата к сердцу. Вследствие уменьшения венозного возврата крови к сердцу значительно снижается давление на стенки левого желудочка и уменьшается потребность сердечной мышцы в кислороде. Прямая дилатация коронарных сосудов и эксцентрических коронарных стенозов, а также небольшое уменьшение их ȾɂɅȺɌȺɐɂə сопротивления вызывают улучшение перфузии миокарда и снабжения его кислородом без развития «синдрома обкрадывания». ɜɟɧɵ – ɭɦɟɧɶɲɟɧɢɟ ɩɨɫɬɧɚɝɪɭɡɤɢ Отмечено повышение толерантности к физическим нагрузкам у пациенɚɪɬɟɪɢɢ – ɤɨɪɨɧɚɪɧɵɟ ɚɪɬɟɪɢɢ – тов, страдающих ишемической болезɭɦɟɧɶɲɟɧɢɟ ɭɜɟɥɢɱɟɧɢɟ нью сердца и стенокардией, принимаюɩɪɟɞɧɚɝɪɭɡɤɢ ɤɨɪɨɧɚɪɧɨɝɨ ɤɪɨɜɨɬɨɤɚ щих препарат Изокет спрей. Изосорбида динитрат способствует снижению ɪɚɡɪɟɲɟɧɢɟ ɢɲɟɦɢɢ нагрузки на миокард, улучшая качество жизни у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. Кроме того, за счет снижения притока крови к праТаблица 1. Сравнение нитроглицерина (в таблетках) и Изокет спрея вому предсердию препарат снижает Свойства Нитроглицерин Изокет спрей давление в малом круге кровообраще(сублингвальные таблетки) ния и способствует уменьшению симБыстрое всасывание + +++ птомов отека легких. При применении препарата в форме Мгновенный эффект + +++ спрея изосорбида динитрат быстро Длительность действия до 30 мин до 120 мин абсорбируется в системный кровоток. Гигиеничность +++ Активное вещество абсорбируется Отсутствие особых условий хранения +++ на всей площади слизистой оболочки

изосорбида динитрат – обладающее вазодилатирующими свойствами. Изосорбида динитрат снижает потребность сердечной мышцы в энергии и кислороде, уменьшает преди постнагрузку на миокард. Кроме того, препарат уменьшает диастолическое давление в желудочках сердца, устраняет спазм коронарных сосудов, вследствие чего нормализуется коронарный кровоток в ишемизированных участках миокарда. Сосудорасширяющее действие препарат оказывает преимущественно на вены, однако при применении изосорбида динитрата отмечается также некоторая дилатация артерий. Под действием изосорбида динитрата уменьшается сопротивление легочных сосудов и снижается давление в малом круге кровообращения. Препарат практически не влияет на частоту сердечных сокращений. Способствует расширению церебральных сосудов. За счет стимуляции симпатической нервной системы и снижения постнагрузки улучшает систолическую функцию. Основными преимуществами Изокет спрея, в отличие от аэрозоля, является то, что подача препарата из баллона

52

период полувыведения изосорбида-2-мононитрата составляет от 1,5 до 2 ч, изосорбида-5-мононитрата – от 4 до 6 ч. Таким образом, Изокет спрей имеет ряд существенных преимуществ для купирования болевого синдрома в сравнении с сублингвальными нитратами (табл. 2). Следует также отметить, что экспериментальные исследования на животных не обнаружили тератогенного действия изосорбида динитрата. Скорейшее купирование болевого синдрома для облегчения субъективного состояния больного при приступе стенокардии – первостепенная задача врача. Изокет спрей для сублингвального применения имеет быстрое начало действия за счет лекарственной формы в виде аэрозоля, оказывает длительный защитный эффект за счет длительно действующих метаболитов, позволяет точно дозироТаблица 2. Сравнение препарата Изокет спрей с сублингвальными нитратами вать препарат, имеет удобную форму выпуска и упаковки. При каждом нажаИзокет спрей Сублингвальные таблетки тии на распылитель равное количество Отсутствует прохождение через Часть препарата (проглатываемая) проходит раствора разбрызгивается в виде мельпечень первый этап метаболизма через печень чайших капелек. Он легко проникает Большая площадь всасывания Меньше площадь всасывания сквозь слизистую оболочку рта и в счиБыстрое всасывание Более длительное всасывание танные секунды попадает в кровоток. Для достижения эффекта требуется Для достижения эффекта требуется больше При применении изосорбида динитрата меньшее количество действущего препарата в виде сублингвального спрея действие вещества препарата начинается спустя 30 с и проБолее быстрое наступление клиниче- Медленнее наступает клинический эффект должается в течение 120 мин (2 ч). ского эффекта

рта, поэтому терапевтический эффект наступает быстрее, чем при применении препарата в форме таблеток. Действие препарата развивается в течение 1–3 мин после применения. Пик концентрации активного вещества в крови отмечается спустя 3–6 мин после применения. При использовании препарата в форме спрея или аэрозоля отсутствует эффект первого прохождения изосорбида динитрата через печень. Препарат метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов: изосорбида-2-мононитрата и изосорбида-5-мононитрата. Биодоступность препарата составляет около 60–100%, что значительно выше биодоступности пероральных форм изосорбида динитрата. Выводится почками в виде фармакологически активных метаболитов,

ЛИТЕРАТУРА 1. Рекомендации Европейского общества кардиологов – 2013.

2. Беленков Ю. Н., Оганов Р. Г. Национальное руководство по кардиологии. ГЭОТАР-Медиа, 2012.

3. Мазур Н. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Медиасфера, 2007.

4. Змушко Е. И., Белозеров Е. С. Лекарственные препараты. СПб.: Питер, 2000.

5. Косарев В. В. Фармакотерапия. Самара: Медицина, 1994.

6. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. М.: Новая волна, 2002.

7. Синев Д. Н., Гуревич И. Я. Пособие для фармацевтов аптек. М.: Медицина, 1982.

8. Фармакологический словарь. Сост. П. М. Фадеева. М.: Медицина, 2003.

9. Moncada S, Higgs A. The L-arginine – nitric oxide pathway. N Engl J Med., 1993, 329: 2002–2012.4.

10. Cohn JN, Archibald DG, Zische S et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: results of veterans administration Cooperative Study. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med, 1991, 325: 303-310.

11. Horowitz JD. Tolerance induction during therapy with long – acting nitrates: how extensive is the «Collateral demage»? Cardiovasc Drugs Ther, 2004, 18: 1: 11–12.16.

12. Kosmicki MA, Szwed H, Sadowski Z. Antiischemic response to sublingual nitroglycerin during oral administration of isosorbide dinitrate in patients with stable angina pectoris: when does cross tоlerance occur? Cardiovasc Drugs Ther, 2004, 18: 1: 47–55.17.

13. Webb DJ, Muirhead GJ, Wulff M et al. Sildenafil citrate potentiates the hypotensive effects of nitric oxide donor drugs in male patients with stable angina. J Am Coll Cardiol, 2000, 36: 25-31.

14. Doucet S, Malekianpour M, Theroux P et al. Randomized trial comparing intravenous nitroglycerin and heparin for treatment of unstable angina secondary to restenosis after coronary artery angioplasty.

Circulation, 2000, 101: 955-61.

15. Bussmann WD, Passek D, Seidel W, Kaltenbach M. Reduction of CK and CK-MB indexes of infarct size by intravenous nitroglycerin. Circulation, 1981, 63: 615-22.

53

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

В.П. ЛУПАНОВ, д.м.н., профессор, НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса, Москва

МОЛСИДОМИН В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Рассмотрены механизмы действия и клиническое применение вазодилататора молсидомина (прямого донатора оксида азота) у больных стабильной ишемической болезнью сердца. Обсуждаются результаты клинических работ, оценивается эффективность применения и место молсидомина (Сиднофарма) в лечении больных стабильной стенокардией. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, лечение, вазодилатация, молсидомин

зывают вазодилатирующий эффект, сходный с действием нитратов, но без участия сульфгидрильных групп (SH-групп): уменьшают пред- и постнагрузку на сердце благодаря вазодилатации (уменьшение периферического венозного сопротивления, увеличение эластичности артериальных сосудов крупного калибра), уменьшают напряжение стенки миокарда, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Молсидомин улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде, обладает антиагрегационными свойствами: тормозит раннюю фазу агрегации тромбоцитов, подавляет внутритромбоцитарный синтез тромбоксана, серотонина [9]. Долгосрочная профилактика стенокардии может достигаться с помощью различных форм нитратов, включая таблетки изосорбида ди- или мононитрата, однако ее ограничивает развитие толерантности к нитратам (т. е. уменьшение или исчезновение выраженности антиангинального эффекта при регулярном приеме и сохранении достаточно высокой концентрации в крови), которая в какой-то мере развивается у большинства пациентов. Этот нежелательный эффект может быть предотвращен cозданием безнитратного промежутка продолжительностью не менее 8 ч – как правило, в ночное время, когда в действии нитратов нет необходимости. Этого также можно достичь, если ретардные формы принимать 1 раз в сутки, а обычные таблетки – 2 раза в первую половину дня [10, 11, 24]. Нитраты применяются только для облегчения симптомов стенокардии или профилактики повторных ишемических эпизодов. Наиболее частыми побочными эффектами этих препаратов являются головная боль, головокружение, артериальная гипотензия и сердцебиение за счет рефлекторной синусовой тахикардии. Последняя может быть уменьшена при комбинации нитратов с бета-блокаторами. Требуется осторожность при использовании нитратов у больных, получающих другие вазодилататоры (ингибиторы АПФ, антагонисты кальция), а также диуретики (из-за возможности избыточного снижения АД, особенно у тех больных, у которых систолическое АД не превышает 100–110 мм рт. ст.). Более выраженную реакцию можно ожидать у пожилых больных, принимающих одновременно с нитратами дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин, фелодипин и т. д.). Не существует убедительных данных, что у больных хронической ИБС нитраты улучшают выживаемость или предотвращают развитие инфарктов.

Ц

елью лечения хронической ишемической болезни сердца (ИБС) является улучшение качества жизни пациента за счет снижения частоты ангинозных приступов, профилактика острого инфаркта миокарда и улучшение выживаемости [1–3]. В профилактике приступов стенокардии на первое место обычно выходят фармакологические препараты, которые назначаются с целью снижения нагрузки на сердце и потребности миокарда в кислороде и увеличения перфузии миокарда. Широко применяются три класса препаратов: органические нитраты, бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция.

Нитраты применяются только для облегчения симптомов стенокардии или профилактики повторных ишемических эпизодов Долгосрочная профилактика стенокардии может достигаться с помощью различных вазодилататоров. Под общим названием нитровазодилататоры объединяют органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида ди- и мононитрат), а также препараты нитратоподобного действия молсидомин, нитропруссид натрия и др. [4]. Нитраты по-прежнему являются надежными препаратами в лечении больных, страдающих стенокардией. Нитратоподобным действием, и, следовательно, антиангинальным эффектом обладает молсидомин, зарегистрированный и применяющийся в течение многих лет в европейских странах и в РФ. Препарат назначается для профилактики приступов стабильной стенокардии. Механизм действия. Молсидомин оказывает релаксирующее действие на гладкомышечные клетки сосудистой стенки благодаря стимуляции внутриклеточной растворимой гуанилатциклазы. Это приводит к повышению уровня циклического гуанозин-3’,5’-монофосфата (цГМФ) и в конечном итоге – к активации эндотелиального фактора релаксации (ЕDRF), т. е. эндогенного нитровазодилататора [5–8]. С этим фактором тесно связывают и даже отождествляют оксид азота (NO). Активные метаболиты молсидомина ока-

54

Сиднонимины являются производными сиднонов – группы химических соединений с уникальной циклической структурой, которая впервые была синтезирована химиками Сиднейского университета в Австралии. В честь города Сиднея новая группа веществ была названа сиднонами. В конце 1960-х гг. в Японии был синтезирован молсидомин – нитровазодилататор из группы сиднонов, который, как и органические нитраты, является донатором оксида азота. Молсидомин представляет собой пролекарство, которое после метаболизации в печени превращается в фармакологически активные соединения SIN-1(3-морфолино-синднонимин) и SIN-1A (N-морфолино-N-аминоацетонитрил), а в конечном итоге, подобно тому как это происходит при биотрансформации нитратов, образуется оксид азота. Активный метаболит молсидомина SIN-1 может рассматриваться как фармакологический заместитель EDRF у больных с нарушенной функцией эндотелия, например при коронарной болезни сердца, в то время как ацетилхолин вызывает вазоспазм. В нормальных условиях у здоровых людей они приводят к эндотелий-зависимой вазодилатации. Молсидомин (ТН Сиднофарм, Болгария) является вазодилататором, который по механизму действия сходен с нитратами. В адекватных дозах он является эффективным противоишемическим и антиангинальным лекарственным средством [12]. Препарат может быть использован для профилактики приступов стенокардии (4–12 мг/сут), в т. ч. у больных с привыканием к нитратам [2]. Фармакокинетика. Молсидомин выпускают в таблетках 2, 4 мг (форте) и в таблетках пролонгированного действия 8 мг (ретард), а также в комплекте для инъекций – ампулы с 2 мг молсидомина и 1 мл растворителя. Фармакокинетические характеристики молсидомина приведены в таблице 1. После приема обычной таблетки молсидомина внутрь (2 мг) максимальный эффект наступает через 1 ч и продолжается 5–7 ч. Таблетки 8 мг могут оказывать эффект до 12 ч. Для профилактики приступов стенокардии назначают таблетки по 2–4 мг 2–3 раза в день либо форму пролонгированного действия – таблетки 8 мг (ретард) 1 раз в день. В более тяжелых случаях можно применять таблетку 4 мг (форте) 3 раза в день или таблетку 8 мг (ретард) 2 раза в день. Клинические исследования молсидомина. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 90 пациентов со стабильной стенокардией напряжения в течение полутора месяцев оценивали сравнительную

эффективность пролонгированной лекарственной формы молсидомина (8 мг 1 раз в сутки per os) и лекарственной формы молсидомина обычного высвобождения (4 мг 2 раза в день per os). Оказалось, что вне зависимости от лекарственной формы препарата наблюдалось статистически значимое (р < 0,05) уменьшение депрессии сегмента ST на ЭКГ, увеличение переносимости физических нагрузок, уменьшение количества ангинозных приступов [15]. Молсидомин может вызывать ингибирование ранней фазы агрегации тромбоцитов (опосредованное цГМФ), снижает активность ингибитора тканевого активатора плазминогена в плазме, приводит к снижению внутритромбоцитарного синтеза тромбоксана, что способствует снижению констрикторного тонуса коронарных артерий, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [5]. Эти эффекты и улучшение функции эндотелия могут оказывать благоприятное влияние на рестеноз после коронарной баллонной ангиопластики.

Молсидомин является вазодилататором, который по механизму действия сходен с нитратами. В адекватных дозах он является эффективным противоишемическим и антиангинальным лекарственным средством В 1997 г. было проведено проспективное мультицентровое рандомизированное исследование ACCORD [16] , в котором у 700 больных стабильной коронарной болезнью сердца изучалось влияние прямых донаторов оксида азота сиднониминов (инфузия линсидомина с последующим пероральным приемом молсидомина) на просвет коронарных артерий и прогноз у больных, перенесших баллонную транслюминальную ангиопластику. Препаратом сравнения был дилтиазем. В качестве первичной конечной точки отслеживалась 6-месячная летальность в группах сравнения; вторичными точками были частота рестенозов и изменения просвета коронарных артерий при повторной коронарографии через полгода. Было установлено, что молсидомин и линсидомин в большей степени увеличивают просвет коронарных артерий по сравнению с дилтиаземом (уменьшают частоту рестенозов после ангиопластики; минималь-

Таблица 1. Фармакокинетические характеристики молсидомина [4, 13, 14] Препарат

Биодоступность

Продолжительность Начало Метаболизм ТСмах ** t ½ *** действия действия

1. Таблетки обычного высвобождения

60–70%

20 мин *

2. Таблетки пролонгированные

60–70%

30–60 мин

30–60 110 мин мин 2ч

160 мин

* При сублингвальном приеме через 5 мин. ** Максимальная концентрация в крови. *** Период полувыведения (полуэлиминации препарата).

55

Выведение

4–6 ч

В печени

С мочой 90%, остальное с желчью через кишечник

8–12 ч

-//-

-//-

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

В другом рандомизированном перекрестном исследовании, проведенном в РФ, у 18 больных со стабильной стенокардией напряжения после 3 нед. подобранной дозы молсидомина или изосорбида динитрата признаки развития полной толерантности к препарату отмечены у 3 больных, принимавших изосорбида динитрат, и у одного больного, получавшего молсидомин [20]. Показаниями к применению молсидомина являются профилактика приступов стенокардии; возможно, замена нитратов при развитии толерантности к ним; хроническая застойная сердечная недостаточность – комбинированная терапия с диуретиками, ингибиторами АПФ, сердечными гликозидами. Молсидомин может добавляться к терапии при неэффективности проводимого лечения у больных стабильной стенокардией [21]. Препарат может назначаться в комбинации с динитратами (изосорбида динитрат) [22], бета-блокаторами (атенолол) [23]. Одновременное применение молсидомина с сосудорасширяющими антигипертензивными средствами увеличивает эффект гипотензивных препаратов. При одновременном применении молсидомина с ацетилсалициловой кислотой усиливается ее антиагрегантное действие. В исследовании Messin R. et al. при ежедневном приеме 16 мг молсидомина (таблетки пролонгированного действия) у 320 пациентов со стабильной стенокардией в течение 1 года было показано, что препарат хорошо переносился и оставался клинически эффективным в течение всего периода лечения, независимо от возраста пациента и сопутствующей антиангинальной терапии [24]. К наиболее частым побочным эффектам молсидомина относятся головная боль, головокружение, снижение АД. Однако эти явления выражены в меньшей степени, чем аналогичные проявления на фоне применения органических нитратов. Среди дженериков молсидомина в РФ наиболее распространен Сиднофарм, который не отличается от оригинального молсидомина в отношении дозировки, безопасности, качества и эффективности, выпускается в соответствии с требованиями стандартов GMP. Заключение. Несмотря на появление в последнее время новых эффективных препаратов, нитраты по-прежнему занимают прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ИБС. Молсидомин – более молодой, чем нитраты, препарат – назначается при их непереносимости и обладает антиангинальным, сосудорасширяющим, антиагрегационным и обезболивающим действием. Сначала молсидомин применялся у больных с артериальной гипертонией, в дальнейшем – при лечении стенокардии и при хронической сердечной недостаточности. Еще в 1977 г. была опубликована статья Takeshita A. et al. об увеличении толерантности к физической нагрузке при длительном пероральном приеме 2 мг молсидомина у больных стабильной стенокардией [25]. В дальнейших клинических испытаниях было подтверждено, что препарат в адекватных дозах (8–12 мг/сут) повы-

ный диаметр артерии 1,94 против 1,81 мм при приеме дилтиазема, p = 0,01), но не влияют на прогноз жизни коронарных больных. Эти данные отчасти противоречат результатам другого исследования, в котором также после ангиопластики назначали молсидомин. В 2003 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 166 пациентов, которые после баллонной транслюминальной ангиопластики в течение 6 мес. получали внутрь терапию высокими дозами молсидомина (8 мг 3 раза в сутки). Оказалось, что количество рестенозов (50% просвета сосуда) в группах пациентов, получавших молсидомин (n = 83), не отличалось от такового в группе плацебо (n = 83) и составляло 25,6 и 29,9% соответственно [17]. Вместе с тем в группе пациентов, получавших молсидомин, наблюдалась тенденция к уменьшению функционального класса стенокардии напряжения (p < 0,026).

Молсидомин применяют для профилактики приступов стенокардии, в т. ч. при плохой переносимости нитроглицерина. Может заменять нитраты при развитии толерантности к ним В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 533 пациентов со стабильной стенокардией напряжения в сравнительном исследовании оценивали эффективность пролонгированной лекарственной формы молсидомина (16 мг 1 раз в сутки) и лекарственной формы обычного высвобождения (8 мг 2 раза в сутки) как при остром лекарственном тесте в начале лечения, так и после 2-недельной терапии. Переносимость физических нагрузок на фоне приема молсидомина (вне зависимости от лекарственной формы) статистически значимо увеличивалась по сравнению с группой плацебо: в остром лекарственном тесте в начале лечения – на 15% (р < 0,001) и после 2-недельной терапии – на 13% (p < 0,001) [12]. В дополнительном исследовании 133 пациентов со стабильной стенокардией те же авторы проанализировали полученные результаты и пришли к заключению, что при использовании молсидомина (в дозе 16 мг 1 раз в сутки) удалось достичь статистически значимого (p = 0,039) уменьшения количества ангинозных приступов лишь у пациентов старше 75 лет [18, 21]. В других возрастных группах и при других схемах лечения убедительных положительных результатов получено не было. Эффективность молсидомина (16 мг 1 раз в сутки) была подтверждена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняло участие 528 пациентов со стабильной стенокардией напряжения [19]. Авторы подчеркивают, что на фоне применения молсидомина не было выявлено случаев развития толерантности к препарату.

56

молсидомина близок к эффекту эндотелиального расслабляющего фактора (прямой донатор оксида азота). Отсутствие толерантности к молсидомину при регулярном приеме в течение длительного времени, доказанная эффективность препарата при стенокардии напряжения обосновывают целесообразность его назначения у больных стабильной ИБС.

шает толерантность к физическим нагрузкам, уменьшает проявления стенокардии напряжения, увеличивает продолжительность нагрузки до появления боли и ишемии. Поэтому появление толерантности к нитратам при длительном их применении, зачастую их плохая переносимость являются показаниями к применению в качестве альтернативы вазодилататора молсидомина. Вазодилатирующий эффект

ЛИТЕРАТУРА 1. Fox K, Garcia MAA, Ardissimo D et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris – executive summary. The Task Force on the Management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J., 2006, 27: 1341-1381.

2. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008, 6 (4): 40.

3. Лупанов В.П. Лечение и профилактика атеросклероза и ишемической болезни сердца. Медицинский совет, 2012, 5: 9-16.

4. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2005: 1528.

5. Косарев В.В., Бабанов С.А. Современные подходы к антиангинальной терапии при ишемической болезни сердца: в фокусе сиднонимины. Русский мед. журнал, 2011, 14: 895-901.

6. Rosenkranz B, Winkelmann BR, Pamham MJ. Clinical pharmacokinetics of molsidomine. Clin Pharmacokinet, 1996, 30(5): 372-384.

7. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Нитраты. М.: ЗАО «Инфоматик», 1998.

8. Herman AG, Moncada S. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis. Eur Heart J, 2005, 26: 19451955.

9. Korner A, Ol’binskaia LI, Sizova ZhM, Morozov IuA. The physicochemical properties of molsidomine preparations and their efficacy in treating IHD and circulatory failure. Ter Arkh., 1995, 67(8): 25-27.

10. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от клинической формы и тяжести заболевания. Кардиология, 2006, 1: 74- 83.

11. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология, 2005, 8: 92-96.

12. Messin R, Boxho G, De Smedt J, Buntinx IM. Acute and chronic effect of molsidomine extended release on exercise capacity in patients with stable angina, a double-blind cross-over clinical trial versus placebo. J Cardiovasc Pharmacol, 1995, 25(4): 558-563.

13. Herchuelz A. Carreer-Bruhwyler F, Crommen J et al. Clinical pharmacokinetics of once-daily molsidomine. From immediate-release to prolonged-release once-daily formulations. Am J Drug Deliv, 2004, 2: 131-141.

14. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца. Лекция 2. Часть 2. Органические нитраты и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца. Терапевт, 2011, 4: 46-58.

15. Messin R, Karpov Y, Baikova N et al. Short- and long-term effects of molsidomine retard and molsidomine nonretard on exercise capacity and clinical status in patients with stable angina: a multicenter randomized double-blind crossover placebo-controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol, 1998, 31(2): 271-276.

16. Lablanche J-M, Grollier G, Lusson JR et al. Effect of the direct nitric oxide donors linsidomine and molsidomine on angiographic restenosis after coronary ballon angioplasty. The ACCORD Study. Angioplastic Coronaire Corvasal Diltiazem. Circulation, 1997, 95(1): 83-89.

17. Wohrie J, Honer M, Nusser T et al. No effect of highly dosed nitric oxide donor molsidomine on the angoigraphic restenosis rate after percutaneous coronary angioplasty: a randomized, placebo controlled, double-blind trial. Can J Cardiol, 2003, 19(5): 495-500. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

57

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

Е.Л. ДОЛГОВА, аспирант, И.М. СОКОЛОВ, д.м.н., профессор, Ю.Г. ШВАРЦ, д.м.н., профессор, Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России

ПРОБЛЕМА ВЫБОРА АНТИКОАГУЛЯНТА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИНСУЛЬТА У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

В обзоре представлены данные литературы о проблеме тромбоэмболических осложнений при неклапанной фибрилляции предсердий, об особенностях антикоагулянтной терапии при данной патологии и трудностях, возникающих при выборе препарата для профилактики инсульта. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, тромбоэмболические осложнения, антикоагулянтная терапия, инсульт, варфарин, апиксабан, ривароксабан, дабигатран

Идентификация клинических факторов, ассоциированных с риском инсульта, привела к разработке различных шкал по оценке вероятности его развития. Наиболее простой и адаптированной к реальной жизни представляется шкала CHADS2 [13], в основе которой лежит балльная оценка факторов риска у больных с неклапанной ФП. Эту шкалу рекомендуется использовать для первоначальной оценки риска инсульта у больного с неклапанной ФП [5]. В 2010 г. шкала CHADS2 подверглась модификации, в нее добавился ряд новых факторов риска возникновения инсульта. Новая шкала оценки риска возникновения инсульта получила название CHA2DS2VASc [1]. CHA2DS2VASс представляет собой англоязычную аббревиатуру факторов риска развития инсульта: инсульт/ТИА/системные тромбоэмболии в анамнезе, сердечная недостаточность, артериальная гипертония, возраст  75 лет, сахарный диабет, инсульт, сосудистое заболевание, возраст 65–74 года и женский пол. Согласно этой шкале в 2 балла оцениваются перенесенный инсульт/ТИА и возраст  75 лет. Остальные факторы риска – возраст 65–74 года, артериальная гипертония, сахарный диабет, сердечная недостаточность, наличие сосудистого заболевания (перенесенный инфаркт миокарда, наличие атеросклеротических бляшек в аорте, заболевание периферических артерий, включая реваскуляризацию, ампутацию или ангиографические признаки стенозирования артерий), женский пол – оцениваются в один балл каждый. Шкалу CHA2DS2VASc рекомендуется использовать с целью углубленного поиска факторов риска у пациентов с величиной индекса CHADS2, составляющей от 0 до 1 балла [1, 5].

ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ: АКТУАЛЬНОСТЬ

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной аритмией в клинической практике, составляя примерно треть госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца [1, 2]. Частота встречаемости ее в общей популяции составляет 1–2%, и этот показатель, вероятно, увеличится в ближайшие 50 лет [3, 4]. Тромбоэмболические осложнения при фибрилляции предсердий ФП ассоциируется с увеличением риска смерти, инсульта и других тромбоэмболических осложнений (ТЭО), ухудшением качества жизни, снижением переносимости физической нагрузки и дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Смертность у больных с ФП увеличивается вдвое, независимо от других известных предикторов смерти [1, 5–7]. Риск развития ишемического инсульта у пациентов с ФП составляет 15% в год, причем риск повышается даже при асимптомной ФП [1, 5, 8, 9]. Процент инсультов, связанных с аритмией, в обшей когорте причин инсультов – от 7 до 37%, и он заметно повышается в пожилом возрасте. Известно, что у каждого четвертого пациента с мерцательной аритмией выявляются признаки перенесенного ОНМК при МРТ. Соответственно, существует и обратная связь между данными заболеваниями. Так, встречаемость фибрилляции предсердий у больных с криптогенным инсультом от 8 до 12%. В связи с этим всем пациентам с ОНМК рекомендуется суточное мониторирование ЭКГ. Причиной тромбоэмболических осложнений при ФП без поражения клапанного аппарата сердца в большинстве случаев является тромбоз левого предсердия, а чаще его ушка [10–12].

ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Основные направления профилактики инсульта Многочисленные клинические исследования (AFASAK; SPAF I; CAFA; EAFT; BAATAF и др.) убедительно подтвердили эффективность антитромботической терапии у больных с ФП [15–19]. Среди антитромботических препаратов для профилактики ТЭО за годы наблюдений применялись антиагреганты и антикоагулянты. Среди антиагрегантов наиболее изучено применение ацетилсалициловой кислоты в различных дозировках – от 50 до 1 300 мг/сут в виде монотерапии [20].

Стратификации риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий Стратификация риска ТЭО, безусловно, может помочь облегчить бремя ФП, связанное с тромбоэмболиями [13].

58

Немаловажным остается вопрос о сроках начала проведения антикоагулянтной терапии при ОНМК для предотвращения рецидивирования ишемического инсульта. Индивидуальные характеристики пациента, такие как показания к антикоагуляции, объем ишемического инсульта, возраст, проведение реперфузионного лечения, характеристики антикоагулянта, могут влиять на решение о том, когда начинать антикоагулянтную терапию [22]. Исходя из этого, подразумевается, что начинать этот вид лечения можно даже в первые дни после ОНМК. Интерес к новым препаратам, влияющим на систему гемостаза, возрастает, а динамика регистрации новых показаний диктует регулярный пересмотр рекомендаций, касающихся различных аспектов антитромботической терапии. В следующих разделах настоящей работы читателю предлагается более подробный анализ эффективности и безопасности основных лекарственных средств, применявшихся ранее и появившихся относительно недавно с целью профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий.

В 8 рандомизированных исследованиях с общим количеством пациентов 4 876 оценивали профилактический эффект антитромбоцитарной терапии, главным образом АСК по сравнению с плацебо, по предупреждению тромбоэмболий у больных с ФП [21]. Наиболее благоприятный результат зарегистрирован в исследовании SPAF-I, согласно которому риск инсульта на фоне лечения АСК в дозе 325 мг/сут снижался по сравнению с плацебо на 42% [21]. Степень снижения риска в разных клинических группах существенно отличалась (94% среди пациентов, подходящих для терапии варфарином, и всего лишь 9% среди больных, для которых лечение варфарином было неприемлемо). Кроме того, АСК оказалась менее эффективной у лиц старше 75 лет и не предупреждала тяжелые или рецидивирующие инсульты [5]. Среди антикоагулянтов непрямого действия для профилактики ТЭО использовались монокумарины (Варфарин, Синкумар), дикумарины (Дикумарин, Неодикумарин), индандионы (Фенилин). В клинической практике до настоящего времени применяются Варфарин и Фенилин. Препараты из группы дикумаринов и циклокумаринов практически не используются. В течение последних 10–15 лет зарегистрировано довольно много новых антитромботических средств: антиагреганты (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa), ингибиторы Ха-фактора (фондапаринукс, идрапаринукс, ривароксабан, апиксабан), прямые (селективные) ингибиторы тромбина (бивалирудин, дабигатран, аргатробан). Ряд молекул находится на стадиях клинических исследований (отамиксабан, дротрекодин альфа, тифакодин, эндоксабан, TTP889, LY517717, YM150, DU-176b, PRT-054021).

ВАРФАРИН

Варфарин – пероральный антикоагулянт непрямого действия, подавляет витамин K-зависимый синтез биологически активных форм кальций-зависимых факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также белки С, S и Z в печени. В терапевтических дозах варфарин уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30–50% и снижает их биологическую активность. Препарат принимают однократно после еды, желательно в одно и то же время (17–19 ч). Доза варфарина подбирается под контролем МНО. Оптимальные пределы МНО, которые должны быть достигнуты в ходе лечения непрямыми антикоагулянтами при неклапанной ФП, составляют 2,0–3,0. Среди антитромботической терапии для профилактики ТЭО варфарин является наиболее часто назначаемым препаратом. Количество его назначений за последние 6 лет увеличилось на 45%. Такое несомненное лидерство варфарина связано с доказанной высокой эффективностью его у пациентов с ФП при высоком риске инсультов [23]. Преимущество варфарина по сравнению с АСК, несомненно, заключается в большем снижении под его влиянием риска возникновения инсульта и общей смертности у пациентов с ФП – на 62 и 26% соответственно [15, 18, 24]. Успешные результаты исследований по применению варфарина стали поводом к изучению эффективности комбинированной терапии варфарином и АСК в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с ФП с высоким и низким риском (SPAF III, AFASAK II). Результаты этих исследований свидетельствуют, что комбинация варфарина и АСК позволяет снизить риск возникновения инсульта на 36%, но при этом значительно возрастает риск внечерепных кровотечений [25, 26]. Попытка назначения в качестве альтернативы варфарину комбинации АСК и клопидогрела успехом не увенчалась, и

Причиной тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий без поражения клапанного аппарата сердца в большинстве случаев является тромбоз левого предсердия, а чаще его ушка Активное применение антикоагулянтов непрямого действия для профилактики ТЭО у пациентов с ФП закономерно создает еще одну проблему – геморрагические осложнения! При их назначении должен быть очень четко соблюден принцип безопасности лечения для пациента: необходим жесткий клинический и в ряде случаев лабораторный контроль. Перед началом антикоагулянтной терапии также необходимо оценить риск кровотечений. Европейские эксперты предлагают использовать индекс HAS-BLED [5], который включает оценку следующих показателей: артериальная гипертензия, нарушение структуры печени и почек, инсульт, кровотечение в анамнезе, лабильное МНО, возраст старше 65 лет, прием некоторых лекарственных препаратов и алкоголя. Значение индекса  3 указывает на высокий риск кровотечения и требует особой осторожности и внимания при назначении любого антитромботического препарата.

59

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

исследование ACTIVE-W было остановлено досрочно из-за явного преимущества варфарина [27]. Эти преимущества были достигнуты в отношении инсульта, эмболий и сердечно-сосудистой смерти. Интересно, что не наблюдалось значительной разницы в частоте геморрагических осложнений. Однако при невозможности назначения антагонистов витамина К у пациентов с низким риском кровотечений Европейским обществом кардиологов в ноябре 2010 г. рекомендовано применение двойной антитромбоцитарной терапии (ацетилсалициловая кислота и клопидогрел) в качестве альтернативы варфарину при ФП [28]. Необходимость поддержания оптимальной гипокоагуляции в течение всего периода применения варфарина определяет крайнюю важность лабораторного контроля! Случай невозможности обеспечения лабораторного контроля становится непреодолимой преградой для использования антикоагулянта. Все сделанные попытки облегчить, улучшить качество и эффективность контроля за антикоагулянтной терапией в настоящее время сведены к кратному определению уровня МНО, что в свою очередь привязывает пациента, как правило, к конкретной лаборатории, несмотря на имеющиеся стандарты в определении МНО и применение международного индекса чувствительности.

эффективностью при неклапанной ФП были антагонисты витамина К – варфарин. Вместе с тем у препаратов этой группы имеется много особенностей, сильно затрудняющих их надлежащее применение на практике. Так, зависимость эффекта от многих обстоятельств (пол, возраст, раса, характер питания, сопутствующее лечение, наличие некоторых заболеваний, а также отдельные генетические особенности) диктует необходимость индивидуального подбора дозы с использованием МНО. Как уже говорилось, безопасность применения варфарина требует регулярного его контроля и, если необходимо, коррекции дозы препарата, что для некоторых пациентов затруднительно. Более того, известно, что непопадание пациента в терапевтическое «окно» по своим последствием еще опаснее, чем полное отсутствие антикоагулянтной терапии.

Необходимость поддержания оптимальной гипокоагуляции в течение всего периода применения варфарина определяет крайнюю важность лабораторного контроля Число пациентов с неудовлетворительным контролем МНО в России существенно выше, чем в Западной Европе и США, и нередко превышает 50% из принимающих варфарин. Последнее еще раз подчеркивает важность возможности альтернативного лечения. Поиск новых пероральных антикоагулянтов, которые эффективны, безопасны и удобны в использовании, был сосредоточен в первую очередь на прямых ингибиторах тромбина и ингибиторах фактора Ха. Первым препаратом был ксимелагатран — прямой ингибитор тромбина (IIа-фактора). Исследования SPORTIF III и SPORTIF V определили фиксированную дозу ксимелагатрана и его эффективность и безопасность, сравнимые с варфарином [29, 30]. Больных рандомизировали к приему ксимелагатрана внутрь в дозе 36 мг 2 раза в сутки или варфарина под контролем уровня МНО. Удобство приема и отсутствие необходимости в лабораторном контроле стоили внимания медицинской общественности, несмотря на отсутствие явных преимуществ по сравнению с варфарином. Однако достаточно быстро после выхода ксимелагатрана на фармацевтический рынок препарат был отозван из-за его гепатотоксичности.

ФЕНИЛИН

Еще один представитель старых оральных антикоагулянтов Фенилин относится к группе индандионов. По строению отличается от препаратов группы 4-гидроксикумарина (монокумаринов), но по механизму действия близок к ним; вызывает гипопротромбинемию, связанную с нарушением процесса образования протромбина в печени, вызывает также уменьшение образования факторов VII, IХ, Х. Фенилин также требует кратного применения (2–3 раза), имеет неустойчивый эффект, а главное, крайне токсичен (угнетение кроветворения, гепатотоксичность). Индандионы, кроме этого, обладают своеобразным побочным эффектом: окрашивают ладони в оранжевый цвет, а мочу – в розовый. Препараты этой группы почти вышли из употребления во всем мире в связи с нестабильностью их действия и токсичностью. Применение последней группы целесообразно только при невозможности использовать монокумарины, являющиеся, несомненно, средством первой линии. Оптимальный антикоагулянтный эффект, однократное применение определяют преимущества Варфарина перед Фенилином. В России долгое время из-за отсутствия выбора использовали Фенилин, а Варфарин стал применяться лишь с 2001 г. За прошедшие годы Варфарин в нашей стране быстро получил повсеместное распространение и почти вытеснил Фенилин из практики.

ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА – ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТ

Дабигатрана этексилат – препарат из группы прямых ингибиторов тромбина, это пролекарство, которое сывороточной эстеразой быстро трансформируется в дабигатран – сильный прямой ингибитор тромбина. Дабигатран имеет быстрое действие и прямолинейный фармакокинетический эффект, значит, предсказуемый и стабильный результат. Очень важно, что дабигатран имеет низкое взаимодействие с лекарственными препаратами и низкое взаимодей-

ПРЕПАРАТЫ – АЛЬТЕРНАТИВА ВАРФАРИНУ. ЗА И ПРОТИВ

До недавнего времени единственными антикоагулянтами для приема внутрь с хорошо доказанной клинической

60

учитывать индивидуальные особенности больных, включая способность придерживаться режима приема 2 раза в сутки, доступность программы ведения антикоагуляции для обеспечения рутинного мониторинга МНО, предпочтения пациента, стоимость лечения и другие факторы [32]. Если МНО у пациента контролируется с трудом, то по мере увеличения лабильности показателя увеличивается значение дабигатрана и его вклад в смертность и профилактику инсульта. На основании этого исследования в 2010–2011 гг. дабигатран вошел в рекомендации Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и Общества ритма сердца по ведению пациентов с инсультами и с ФП в качестве альтернативы варфарину [33]. Необходимо отметить, что последнее постмаркетинговое исследование с анализом данных о более чем 20 тыс. пациентов с ФП, принимавших дабигатран, продемонстрировало меньший риск кровотечений у этой категории больных, чем у принимавших варфарин [34].

ствие с пищевыми продуктами. Одним из главных преимуществ данного препарата перед варфарином является то, что не требуется рутинный лабораторный контроль системы гемостаза. Существует два режима приема препарата – по 110 или 150 мг 2 раза в сутки. Эффективность и безопасность дабигатрана в сравнении с варфарином изучались в исследовании RE- LY. Критерием включения в исследование было наличие неклапанной ФП в сочетании как минимум с одним дополнительным фактором риска. Инсульт в анамнезе был у 12,5% пациентов, ТИА – у 9,2%; 1,7% участников перенесли оба состояния. Эта подгруппа отличалась от общей популяции исследования более высокой оценкой по шкале CHADS2 (1, 2 и  3 баллов имели 0, 10 и 90% пациентов vs 41, 41 и 18% в общей популяции соответственно). Наиболее эффективная доза дабигатрана составляет 150 мг два раза в сутки. В этой дозе в исследовании RE-LY препарат значительно снижал риск развития инсульта по сравнению с варфарином и не отличался от него по риску больших кровотечений. В указанной дозе препарат следует назначать большинству пациентов с ФП. Выбор менее эффективной, но более безопасной дозы 110 мг два раза в сутки возможен у пациентов с потенциально высоким риском больших кровотечений, например возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/ мин), индекс HAS-BLED  3, одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе. В исследование RE-LY не включали пациентов с пороками клапанов сердца, что не позволяет судить об эффективности и безопасности дабигатрана у таких больных. У пациентов с неоперированными пороками клапанов сердца и ФП рекомендуемый уровень антикоагуляции при лечении варфарином (МНО 2,0–3,0) соответствует таковому у пациентов с неклапанной ФП. В таких случаях дабигатран, вероятно, может быть альтернативой варфарину. Однако пациентам с протезированными клапанами сердца необходима более интенсивная антикоагуляция, поэтому до завершения сравнительных исследований предпочтение следует отдавать варфарину. Более того, клапанная ФП рассматривается как противопоказание для приема дабигатрана. В работе Ken Uchino было отмечено, что использование дабигатрана связано с тенденцией к повышению риска развития инфаркта миокарда, в отличие от варфарина, который способствует его профилактике; однако данные различия не были статистически значимы [31]. В работе B.F. Gage проводился анализ исследования RE-LY с целью определения необходимости перевода больных с варфарина на дабигатран. Сделан вывод о том, что с учетом двукратного приема в сутки и более высокого риска негеморрагических побочных эффектов дабигатрана перевод больных, уже получающих варфарин с хорошим контролем МНО, на дабигатран может быть в ряде случаев нецелесообразным. При отборе пациентов с ФП и как минимум 1 дополнительным фактором риска инсульта, которые могут получить пользу от лечения дабигатраном вместо варфарина, следует

АПИКСАБАН, РИВАРОКСАБАН

Альтернативой антагонистов витамина К в настоящее время может стать новый пероральный антикоагулянт, ингибитор Ха-фактора апиксабан, эффективность которого продемонстрирована для профилактики венозных тромбозов и эмболий [35, 36]. Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор Ха-фактора, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания крови: удлиняет протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (MHO) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей при применении препарата незначительны и индивидуальны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется.

Ривароксабан не превосходил варфарин по способности предупреждать тромботические осложнения, а был лишь сопоставим с ним в этом отношении. При этом ксабаны продемонстрировали сравнимые показатели серьезного кровотечения и клинически значимого малого кровотечения, а также существенно более низкие показатели внутричерепного кровоизлияния, чем варфарин По безопасности апиксабан можно считать сопоставимым с аспирином. В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании AVERROES сравнивалась эффективность и безопасность апиксабана и аспирина в профилактике инсульта у пациентов с ФП, признанных неподходящими для терапии антагонистами витамина К. Терапевтическая эффективность апиксабана прослеживалась во всех важных

61

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

частоте больших кровотечений разница между препаратами не достигла статистической значимости (р > 0,05). Влияние на смертность ривароксабан не оказал. Риск геморрагического инсульта в структуре больших кровотечений снижался по сравнению с варфарином на 35%. Разница в эффективности между ривароксабаном и варфарином была лишь в группе пациентов, которые не нарушали протокол и не отказывались от приема препаратов. Этот метод статистического анализа по протоколу предполагает искусственную селекцию рандомизированных пациентов, дошедших до конца исследования, и не является общепризнанным стандартным методом в отличие от более строго статистического анализа по всем включенным в исследование пациентам (ITT, intention-to-treat). Стандартный статистический анализ по всем рандомизированным пациентам (ITT) исследования ROCKET AF не показал превосходства ривароксабана над варфарином. Поэтому главный вывод исследования ROCKET AF — сравнимая эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина. Критике экспертов было подвергнуто низкое время нахождения в терапевтическом диапазоне (ВТД) пациентов, принимавших варфарин, в исследовании ROCKET AF, которое составило 57,8% (т. е. терапия варфарином оказалась плохо мониторируемой). Очевидно, это стало следствием двойного слепого плацебо-контролируемого дизайна. В связи с этим возникает вопрос: каковы были бы результаты при хорошем наблюдении за стандартной терапией в исследовании ROCKET AF? Есть и еще один вопрос: достижим ли хороший контроль за стандартной терапией у значительного большинства больных? Таким образом, необходимо отметить, что ривароксабан не превосходил варфарин по способности предупреждать тромботические осложнения, а был лишь сопоставим с ним в этом отношении. Что касается безопасности приема ксабанов, то данные препараты в целом продемонстрировали сравнимые показатели серьезного кровотечения и клинически значимого малого кровотечения, а также существенно более низкие показатели внутричерепного кровоизлияния, чем варфарин. Также нельзя не подчеркнуть, что в реальной практике меньшая доля больных, получающих варфарин, стойко имеет оптимальное значение МНО. Последнее позволяет предположить большую «практичность» апиксабана и ривароксабана, чем варфарина.

подгруппах участников. В частности, среди 764 больных с высоким риском инсульта (перенесших инсульт или ТИА) апиксабан более чем втрое снизил частоту первичных исходов (инсультов и системных эмболий): 2,5 против 8,3% в год при терапии аспирином (р < 0,05). При этом не отмечено увеличения риска массивных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний (р < 0,05). В связи с вышесказанным данное исследование было завершено досрочно [35]. Кроме того, в исследовании ARISTOTLE [36], в котором принимали участие 18 тыс. пациентов с фибрилляцией предсердий, было замечено статистически значимое превосходство апиксабана перед варфарином. В данном исследовании пациенты были рандомизированы на прием апиксабана 5 мг 2 раза в день или варфарина в необходимой дозе. Выявлено снижение риска развития геморрагических осложнений на 31%, риска развития инсульта и системных эмболий – на 21% и риска смерти – на 11% по сравнению с группой варфарина (р < 0,05). Следовательно, апиксабан – единственный препарат, который в стандартной дозе продемонстрировал превосходство над варфарином одновременно как по эффективности, так и по безопасности.

На фоне терапии апиксабаном число крупных кровотечений было меньше, чем на дабигатране и ривароксабане Еще одним препаратом выбора как альтернатива варфарину может стать ривароксабан – высокоселективный прямой обратимый конкурентный ингибитор как свободного, так и связанного Х-активированного фактора свертывания крови – протеазы, активирующей тромбин. У препарата наблюдается отчетливый дозозависимый эффект. Фармакодинамика ривароксабана мало зависит от пола, возраста и веса пациента, прием пищи также не влияет на фармакокинетику препарата, потенциал межлекарственных взаимодействий также не велик. Предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика ривароксабана делает ненужным регулярный мониторинг уровня антикоагуляции в отличие от варфарина. Ривароксабан влияет на активность анти-Ха фактора, однако стандарты для калибровки отсутствуют. В конце 2010 г. были представлены результаты исследования ROCKET AF, где сравнивали эффективность и безопасность ривароксабана по отношению к варфарину [37]. Пациенты были рандомизированы на прием ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в день внутрь и варфарина в необходимой дозировке. В исследование ROCKET AF включали пациентов с неклапанной ФП, которые ранее перенесли инсульт, ТИА или экстракраниальную системную эмболию либо имели не менее двух дополнительных факторов риска инсульта. Как уже отмечалось, инсульт/ТИА присутствовали в анамнезе почти у 55% пациентов. Средняя оценка по шкале CHADS2 в подгруппе вторичной профилактики составила 4 балла. В результате полученных данных выявлено, что ривароксабан не уступает варфарину, однако гипотеза о превосходстве его не получила подтверждения. Как по эффективности, так и по

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ведение пациентов с фибрилляцией предсердий требует большого внимания в отношении подбора адекватной антикоагулянтной терапии. Прежде всего необходим осознанный выбор лекарственного средства. Для пациента с клапанной ФП ситуация решается однозначно в пользу варфарина. Неклапанная ФП в настоящее время также очень часто требует назначения этого препарата. Удобство однократного применения, высокая прогнозируемость терапевтического действия, адекватное сочетание эффективности и безопасности, с одной стороны, сочетают-

62

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

тов, имеющих 3 и более баллов по шкале CHADS2, позволило выявить значимо большую эффективность апиксабана и дабигатрана (150 мг/сут) по сравнению с ривароксабаном и меньшей дозой дабигатрана (110 мг/сут). С точки зрения безопасности лидером оказался апиксабан. При сопоставимой эффективности новых пероральных антикоагулянтов у апиксабана есть все шансы, чтобы в будущем рассматриваться в качестве наиболее безопасного (по частоте геморрагических осложнений) из зарегистрированных в настоящее время препаратов данной группы. Интересно, что в исследовании ARISTOTLE эффективность и безопасность апиксабана не зависели от возраста пациентов и от степени снижения функции почек (скорости клубочковой фильтрации), что также является его крайне важной клинической характеристикой. Определенным недостатком новых антикоагулянтов является и отсутствие на настоящий момент действенных антидотов, а также стандартизированных тестов, которые точно измеряют концентрацию препарата в плазме и антикоагуляционный эффект. При этом практическое здравоохранение не имеет и реального быстродействующего антидота к варфарину. При передозировке ксабанами можно в качестве неспецифического антидота использовать свежезамороженную плазму, которая менее эффективна при передозировке дабигатраном [38]. Современное положение дел и экономические факторы (достаточно высокая стоимость ксабанов и гатранов) с большой вероятностью предрасполагают к тому, что варфарин будет широко использоваться и в ближайшие годы, постепенно вытесняясь новыми антикоагулянтами.

ся у варфарина с жесткой необходимостью высокой дисциплины у пациента и тщательного контроля МНО с достижением целевого уровня показателя – с другой. Следует помнить, что у кардиальных больных с ФП, очевидно, целесообразно проводить более тщательное клиническое обследование для прогнозирования индивидуальной терапевтической дозы варфарина и длительности ее подбора, а также возможности перевода больных на другие современные схемы лечения препаратами, альтернативными варфарину. Новые пероральные антикоагулянты, к которым относятся дабигатран, ривароксабан и апиксабан, характеризуются быстрым началом действия и имеют вполне предсказуемую фармакокинетику, благодаря чему могут назначаться в фиксированной дозе и не требуют рутинного контроля коагуляции. Стоит отметить, прямого сравнения между собой новых пероральных антикоагулянтов пока не проводилось. [39]. В результате же непрямого сравнения безопасности новых антикоагулянтов между собой обращает на себя внимание тот факт, что на фоне терапии апиксабаном число крупных кровотечений было меньше, чем на дабигатране и ривароксабане. Число желудочно-кишечных и внечерепных кровотечений было также достоверно меньше на апиксабане по сравнению с максимальной дозой дабигатрана и другого представителя ингибиторов Xа-фактора. В отсутствие прямых сравнительных исследований подобный подход для сравнения по крайней мере дает возможность представить относительно сопоставимое влияние новых пероральных антикоагулянтов на конечные точки эффективности и, что порой даже более важно, безопасности. Сравнение новых пероральных антикоагулянтов по эффективности у пациен-

ЛИТЕРАТУРА 1. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest, 2010, 137: 263–272.

2. Stewart S, Murphy N, Walker A et al. Cost of an emerging epidemic. an economic analysis of atrial fibrillation in the UK. Heart, 2004, 90: 286-292.

3. Patel MR for ROCKET AF Executive Steering Committee. Stroke prevention using the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation (ROCKET AF). Circulation, 2010, 122 (Suppl. 21): 2217.

4. Wadelius M, Chen LY, Downes K et al. Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose.

Pharmacogenomics, 2005, 5 (4): 262–70.

5. ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2010, 31: 2369–2429.

6. Feinberg WM, Cornell ES, Nightingale SD et al. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Relationship between prothrombin activation fragment F1.2 and international normalized ratio in patients with atrial fibrillation. Stroke 1997. 28: 1101-1106.

7. Kirchhof P, Auricchio A, Bax J et al. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. Recommendations from a consensus conference organized by the German Atrial Fibrillation Competence NETwork (AFNET) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J 2007, 28: 2803–2817.

8. Friberg J, Buch P, Scharling H, Gadsbphioll N et al. Rising rates of hospital admissions for atrial fibrillation. Epidemiology 2003, 14: 666-672.

9. Levy S, Maarek M, Coumel P et al. Characterization of different subsets of atrial fibrillation in general practice in France: the ALFA study. The College of French Cardiologists Circulation, 1999, 99: 3028-3035.

10. Go AS, Hylek EM, Phillips KA et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulations and Risk factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA, 2001, 285(18): 2370-5.

11. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation. the Framingham Heart Study. Circulation 2004, 110: 1042-1046.

12. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow’s triad revisited. Lancet 2009. 373. 155–166 13. Gage BF, Waterman AD, Shannon W et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001, 285: 2864–2870.

14. Hylek EM, Go AS, Chang Y et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003, 349: 1019–1026. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

64

Н.А. МАЗУР, д. м.н., профессор Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, Москва

ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ВЫБОР ДЕЗАГРЕГАНТА

ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА: ОБОСНОВАНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ Во всех урбанизированных странах более половины всех летальных исходов связано с болезнями, обусловленными атеротромбозом артерий сердца, мозга. В России, по сравнению со странами Европы и США, показатель смертности в 3–5 раз выше. Наиболее важными мероприятиями, обеспечившими на протяжении последних 15–20 лет во многих странах снижение смертности, кроме популяризации среди всего населения здорового образа жизни, здорового питания, явилось также широкое использование дезагрегантов для профилактики атеротромбоза в группе высокого риска его возникновения, а также лечение с их помощью заболевших. Вместе с тем среди населения с низким риском возникновения ишемической болезни сердца, ишемической болезни мозга терапия аспирином не приводила к снижению кардиоваскулярной летальности, что было установлено при наблюдении за 95 тыс. лиц с низким риском в течение в среднем 6,9 года [1].

Ключевые слова: антиагригантная терапия, плагрил, клопидогрел, ацетилсалициловая кислота В исследованиях по вторичной профилактике у больных с заболеваниями

атеротромботической этиологии польза от терапии аспирином, несмотря на увеличение в 1–2 раза желудочно-кишечных кровотечений, была в 5–50 раз выше риска [2] и характеризовалась достоверным снижением общей смертности. Именно

разницу в эффективности в пользу клопидогрела. Однако это различие в дальнейших наблюдениях не акцентировалось, а из-за большей доступности во всех рекомендациях предлагается аспирин в качестве препарата первого выбора для лечения больных. Результаты метаанализа данных, полученные в длительных контролируемых исследованиях, при сравнении с плацебо показали, что терапия дезагрегантами снижает риск возникновения нефатальных инфаркта миокарда, инсульта, а также сосудистой смерти примерно на 25%. При раздельном анализе наибольшее уменьшение риска наблюдалось в отношении инфаркта миокарда – на 1/3, инсульта – на 1/4, а смерти – лишь на 1/6 [3, 4]. В настоящее время при появлении у пациента резистентности, недостаточную эффективность дезагреганта предлагается связывать с наличием высокой остаточной реактивности тромбоцитов на проводимой терапии, и для повышения ее эффективности были предприняты попытки использовать более высокие дозы аспирина и клопидогрела (до 1 500 и 150 мг соответственно). Полученные результаты показали, что при длительной терапии увеличение дозы дезагрегантов только повышает риск кровотечения. Поэтому в настоящее время с этой целью используется комбинация двух дезагрегантов, а также предприняты попытки присоединения к ним одного из новых оральных антикоагулянтов.

Кумулятивный риск ишемического инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти (CAPRIE, 1996) Ɋɢɫɤ (%) 20

Ⱥɫɩɢɪɢɧ

15

Ʉɥɨɩɢɞɨɝɪɟɥ 10

5

0

ɪ

0

3

6

9

12

15

18

последний показатель позволяет адекватно оценивать пользу лекарственной терапии, инвазивного вмешательства. Все другие конечные точки имеют второстепенное для больного значение, особенно т. н. комбинированные конечные точки.

21 24 27 30 33 36 ȼɪɟɦɹ ɩɨɫɥɟ ɪɚɧɞɨɦɢɡɚɰɢɢ ɦɟɫ

Ʉɨɥɢɱɟɫɬɜɨ ɛɨɥɶɧɵɯ Ⱥ Ʉ

Кроме аспирина в малых дозах (до 100 мг/сут), широко применяется другая группа дезагрегантов – ингибиторы АДФрецепторов (Р2У12) в тромбоцитах, и в первую очередь клопидогрел. Сравнительная его оценка с аспирином при лечении больных, имевших заболевания, обусловленные атеротромбозом артерий, продемонстрировала умеренно достоверную

65

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

Результаты первых исследований с использованием комбинации аспирина и клопидогрела у больных острым инфарктом миокарда без подъема, а затем и с подъемом сегмента ST [5] оказались положительными при оценке их с помощью комбинированной конечной точки, включавшей нефатальные случаи инфаркта миокарда, инсульта, случаи реваскуляризации сердца и кардиоваскулярной смерти. В группе больных на терапии двумя дезагрегантами по сравнению с группой больных, получавших только аспирин, частота комбинированной конечной точки оказалась на 20% меньше (р < 0,001). В последующем было выполнено много исследований, включавших больных ОКС с подъемом сегмента ST, больных с имплантированными в коронарные артерии стентами, в которых также было показано, что двойная дезагрегантная терапия приводит в среднем к умеренному снижению риска развития инфаркта миокарда (на 14%), инсульта (на 16%).

Частота комбинированной конечной точки (сердечная смерть, рецидив инфаркта миокарда, рефрактерная ишемия и реваскуляризация) у больных ИМ и подъемом ST (CLARITY, 2005) Ʉɨɧɟɱɧɵɟ ɬɨɱɤɢ

15

ɉɥɚɰɟɛɨ ɚɫɩɢɪɢɧ 20% ɪ Ʉɥɨɩɢɞɨɝɪɟɥ ɦɝ ɚɫɩɢɪɢɧ

10

ɱɟɥɨɜɟɤ

5

Дни

0 0

5

10

15

20

25

30

Метаанализ результатов исследований на терапии аспирином + клопидогрелом (А + К) после ЧКВ (Yu Hao Zhou et al., www. plosone org, 2012)

В течение двух последних лет (2012–2013 гг.) была дана независимая оценка результатов исследований, полученных на двойной дезагрегантной терапии, которая является очень важной для лечащих врачей. В этих метаанализах сравнивали пользу и риск многокомпонентной антитромботической терапии. Основным критерием пользы авторы использовали показатель общей смертности. Другие показатели (вторичные комбинированные точки), на которых были основаны выводы авторов проводившихся исследований, были сопоставлены с риском тяжелых осложнений, в частности с риском больших кровотечений, потребовавших восполнения кровопотери, или привели к летальному исходу или к инвалидизации больных. В одном из первых таких метаанализов данных, полученных в 7 исследованиях по оценке двойной дезагрегантной терапии больных после имплантации стентов в коронарные артерии [6], не было выявлено различия в показателе общей смертности (р = 0,6) с группой больных, получавших один дезагрегант (аспирин или клопидогрел). Вместе с тем было отмечено значительное (в 1,5–3 раза) увеличение числа больших кровотечений (р < 0,001) и небольшое (в среднем лишь на 9%) уменьшение количества больших кардиоваскулярных событий.

ОБЩАЯ СМЕРТНОСТЬ(ЧИСЛО УМЕРШИХ/ЧИСЛО БОЛЬНЫХ) а) А + К (1 435/17 837); б) контроль (1 454/17 849) Не выявлено снижения риска (р = 0,6) БОЛЬШИЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ а) А + К (689/23 005); б) контроль (458/23 068) Достоверное увеличение риска (р < 0,001) ВЫВОД: Польза двойной дезагрегантной терапии не превышает вреда а) А + К б) контроль

БОЛЬШИЕ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ СОБЫТИЯ (2 425/23 043); (2 709/23 089) Снижение риска на 9% (р = 0,01)

а) А + К б) контроль

ЧАСТОТА ИНФАРКТА МИОКАРДА (771/24 096); (855/24 152) Снижение риска на 14% (р = 0,01)

а) А + К б) контроль

ЧАСТОТА ИНСУЛЬТА (878/24 096); (1049/24 152) Снижение риска на 16% (р = 0,03)

Результаты исследования Komócsi A et al. Arch Intern Med., 2012, 172 (20): 1537–1545. В анализ включили 31 286 больных с ОКС

A. Komosci et al. [7] также в 2012 г. публикуют результаты метаанализа данных, полученных при лечении больных ОКС с помощью двойной дезагрегантной терапии в сочетании с одним из новых оральных антикоагулянтов (антагонисты Ха-фактора, ингибитор рецепторов тромбина). Анализ не выявил снижения общей летальности. Польза от умеренного снижения риска тромбоза стента не превышала риска больших кровотечений. Их количество достоверно выросло (р < 0,001) в группе лечения по сравнению с контрольной группой.

• Новые оральные антикоагулянты (антагонисты Xa-фактора и прямой ингибитор тромбина –дабигатран) в сочетании с двойной дезагрегантной терапией приводили к драматическому увеличению риска больших кровотечений (р < 0,001) • Общая летальность не изменилась • Отмечено умеренное снижение риска тромбоза стента ВЫВОД: польза не превышала риска большого кровотечения

66

Результаты другого метаанализа данных, полученных в 5 исследованиях (всего 25 643 больных с ОКС) на трехкомпонентной антитромботической терапии (комбинация двух дезагрегантов и одного из антагонистов Ха-фактора или ингибитора рецепторов тромбина) в сравнении с результатами терапии двумя дезагрегантами были представлены в публикации K. Obonska et al. [8]. Тройная антитромботическая терапия по сравнению со стандартной двойной дезагрегантной терапией не повлияла на общую летальность (р = 0,86), хотя частота реинфаркта несколько снизилась (р = 0,02). Но резко увеличилось число больших кровотечений, особенно внутричерепных (в 3 раза, р < 0,001). Это свидетельствует, что вред от тройной антитромботической терапии превышает пользу.

Результаты исследования Komócsi A et al. Arch Intern Med., 2012, 172 (20): 1537–1545. В анализ включили 31 286 больных с ОКС • Новые оральные антикоагулянты (антагонисты Xa-фактора и прямой ингибитор тромбина – дабигатран) в сочетании с двойной дезагрегантной терапией приводили к драматическому увеличению риска больших кровотечений (р < 0,001) • Общая летальность не изменилась • Отмечено умеренное снижение риска тромбоза стента ВЫВОД: польза не превышала риска большого кровотечения

С целью определения возможности осуществления на практике индивидуального выбора терапии дезагрегантом сотрудниками нашей кафедры [15] было проведено исследование по методу кроссовер, в котором оценивалась реактивность тромбоцитов у 40 больных стенокардией напряжения II–III функциональных классов. У этих больных оценили дезагрегационную эффективность двух лекарственных форм аспирина (простая его форма, которую больной рассасывал во рту, и кишечнорастворимая форма, принимавшаяся во внутрь, – Тромбо АСС), а также клопидогрела – Плавикс (Sanofi) и Плагрил (Dr. Reddy’s Laboratories). Кроме того, была также оценена дезагрегационная эффективность комбинации Плагрила с Тромбо АСС. Агрегационную реактивность тромбоцитов оценивали с помощью лазерной световой агрегометрии, а c помощью радиоиммунного метода ELISA определяли содержание тромбоксана В2 в моче.

Результаты исследования по оценке возможности осуществления на практике индивидуального выбора терапии дезагрегантом • Протокол исследования: больные случайным образом разделялись на две группы, у которых сравнивалась дезагрегационная эффективность Тромбо АСС 100 мг (фирма Lannacher), Аспирина (производство РФ), Плагрила (клопидогрел 75 мг, фирма Dr. Reddy,s) и Плавикса (клопидогрел 75 мг, фирма Sanofi) • Методы исследования: агрегационная реактивность тромбоцитов определялась методом световой агрегометрии (лазерный агрегометр «Биола»). Содержание метаболита тромбоксана А2 в моче (11-дегидротромбоксан В2) оценивали с помощью радиоиммунного метода ELISA • Агрегацию тромбоцитов определяли в момент включения больного в исследование, а затем повторно спустя не менее трех недель терапии с последующим переводом больного на другой препарат. На последнем этапе больные получали два дезагреганта (Тромбо АСС и Плагрил)

Эффективность двойной дезагрегантной терапии по сравнению с их комбинацией также с новыми оральными антикоагулянтами (апиксабан, ривароксабан, дабигатран) была также оценена J. Oldgren et al. с помощью метаанализа данных, полученных у 30 866 больных с ОКС. Терапия антикоагулянтами, которую начинали спустя 7–14 дней от начала заболевания, привела к некоторому снижению частоты лишь комбинированной конечной точки, но более чем в 2 раза увеличился риск больших кровотечений (различия достоверны, ОР = 2,34). Доказательность этих результатов подтверждается еще и тем, что одинаковые результаты были получены во всех исследованиях [9]. Таким образом, предпринимавшиеся попытки повысить эффективность длительной антитромботической терапии больных после ОКС с помощью увеличения дозы дезагреганта или увеличения их количества значимо не улучши-

ли результатов, т. к. частота основной (первичной конечной точки) – общей летальности – не изменялась. Некоторое уменьшение комбинированной конечной точки (вторичная точка по своему значению) сопровождалось значительным увеличением риска кровотечений. Следовательно, результаты анализа данных, которые были выполнены независимыми специалистами, указывают на целесообразность поиска других путей повышения эффективности длительного лечения больных, перенесших ОКС, а также больных хронической формой ИБС с помощью антитромботических препаратов. Одним из направлений поиска решения проблемы повышения эффективности терапии без увеличения риска кровотечений может быть индивидуальный выбор дезагреганта, основанный на оценке степени его влияния на агрегацию тромбоцитов. К настоящему времени во многих исследовани-

67

ях было показано наличие взаимосвязи между высокой остаточной реактивностью тромбоцитов и летальностью больных ИБС [10–12]. На основании этих данных были предложены целевые уровни снижения реактивности тромбоцитов на терапии аспирином, клопидогрелом и рекомендованы методы ее оценки. Сравнительная оценка информативности методов определения агрегации тромбоцитов [13] показала, что только 3 из изученных 5 методов (световая агрегометрия, Verify Now, Platelet works) обеспечили выделение больных с высоким риском возникновения конечных точек. При использовании световой агрегометрии эффективным уровнем снижения предложено считать 46% и менее. Уровень выше 46% на терапии дезагрегантом определяется как высокая остаточная реактивность тромбоцитов, которая свидетельствует о недостаточной эффективности используемого дезагреганта [14].

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

Целесообразность использования в исследовании метода кроссовер без отмены терапии дезагрегантом обоснована: а) формированием у больного высокого риска тромбообразования после отмены дезагреганта, б) быстрым восстановлением агрегационных свойств тромбоцитов, которое происходит непропорционально быстро после отмены аспирина (спустя 3–4 дня), а после отмены клопидогрела – спустя 7–8 дней, т. е. после появления новой генерации тромбоцитов, в) вероятностью ошибочного заключения при оценке действия препаратов в разных группах больных, т. к. степень торможения агрегационной функции тромбоцитов у разных больных значительно отличается, и для того чтобы устранить имеющиеся различия, необходимо включить в такое исследование очень большое число больных, что превращает его в трудновыполнимое.

Этапы исследования 1 Тромбо АСС

2 Аспирин (оральная)

3 Тромбо АСС

4 Плагрил

5 Плагрил

Тромбо АСС

Плагрил

Плавикс

Плавикс

6 Плагрил + Аспирин

Обоснование возможности проведения исследования по методу кроссовер • В исследовании было учтено, что восстановление агрегационной функции тромбоцитов после отмены аспирина происходит непропорционально быстро (в течение 3–4 дней).

• Восстановление этой функции после отмены клопидогрела происходит после появления новой генерации тромбоцитов (спустя 7-8 дней) • Торможение функции тромбоцитов вариабельно среди разных больных. Поэтому сравнительная оценка действия у больных из разных групп может приводить к ошибочным выводам

Для оценки воспроизводимости результатов, полученных с помощью обоих методов, больным в контрольном периоде, не изменяя проводившуюся терапию, с интервалом в 1 нед. дважды определяли агрегационную активность тромбоцитов. Различия в этих показателях оказались недостоверными, что позволяет считать использовавшиеся методы определения реактивности тромбоцитов пригодными для оценки результатов терапии при динамическом наблюдении за больными. Кроме того, оценка агрегационной реактивности тромбоцитов на терапии аспирином с помощью двух методов была предпринята с целью подтверждения их валидности. Уменьшение содержания в моче метаболита тромбоксана А2 свидетельствует о торможении синтеза мощного эндогенного индуктора агрегации тромбоцитов в крови больного, что подтверждает результаты световой агрегометрии, которые определялись в условиях in vitro у того же больного в один и тот же день.

Оценка воспроизводимости результатов

Сравнительная оценка двух лекарственных форм аспирина (рассасываемого во рту и всасывающегося в кишечнике) продемонстрировала большую дезагрегационную эффективность препарата, рассасываемого во рту. Это различие объясняется меньшим влиянием на агрегацию тромбоцитов метаболитов аспирина, образующихся при первом прохождении крови через печень после его всасывания в кишечнике. Это различие особенно отчетливо демонстрируется при определении концентрации тромбоксана В2 в моче в случае оценки как среднего показателя, так и его медианы.

Показатели крови при приеме ацетилсалициловой кислоты

Определение Тромбоксана В2 (пг/мгCr)

Световая агрегометрия

% 60

54%

1000

50%

50 p > 0,05

40

876 p > 0,05

600

30

400

20

200

10 0

913

800

АСК исходно

0

АСК повтор

Остаточная реактивность тромбоцитов (в %) на терапии различными лекарственными формами АСК (данные световой агрегометрии)

Тромбоксана В2 исходно

Тромбоксана В2 повтор

Содержание тромбоксана В2 в моче при приеме различных форм АСК (пг/мгCr)

Средние значения 100

99%

p > 0,05

6000

5822

5822 p < 0,05

5000

83%

80

4000

60

57%

1

2

3000

2148

2000

33%

27%

20

61%

55%

40

0

99%

27%

1000 0

3

1791

1286 242 1

2

765 40

242 3

Медиана 100

p > 0,05

80

63% 57% 51%

60 40

62% 53% 49%

20 0

68

71%

4000

59% 51%

3000

p < 0,05

2552

2000

1622 910 808

1000 1

2

3

0

1

2

1020 509 629

1— исходно; 2 — рассасывание; 3 — кишечнорастворимая форма

1030 1010 3

Сравнительная оценка дезагрегационной активности Тромбо АСС, Плавикса и Плагрила, основанная на частоте достижения целевого уровня их агрегационной способности (менее 46%) у одних и тех же больных, указывает на то, что Тромбо АСС в меньшей степени оказывает влияние на агрегацию тромбоцитов. Целевой уровень ее снижения был достигнут только у каждого четвертого больного, в то время как на клопидогреле (Плагрил, Плавикс) у 60 и 65%. Средний показатель агрегационной активности во всей группе был также достоверно меньше на терапии Плавиксом и Плагрилом (41, 45% соответственно) по сравнению с аспирином – 56%.

Частота достижения целевого уровня «остаточной реактивности тромбоцитов (ОРТ) (<46 %) на терапии Препарат

Средняя величина ОРТ (%)

Процент пациентов с целевым уровнем ОРТ



Кишечнорастворимая форма аспирина (Тромбо АСС)

56 ± 0,3

28%

Плавикс

41 ± 0,2

65%

Плагрил

45 ± 0,2

60%

p < 0,01

Наличие высокой остаточной реактивности тромбоцитов на терапии аспирином (выше 46%) свидетельствует о том, что у большинства больных (72%) кишечнорастворимая его форма оказывается недостаточно эффективной. У многих из этих больных терапия клопидогрелом (Плавиксом или Плагрилом) обеспечила снижение остаточной реактивности тромбоцитов (ОРТ) до целевого уровня. В исследовании была подтверждена терапевтическая эквивалентность Плагрила и Плавикса. У половины больных с сохранившейся высокой ОРТ эффект был обеспечен на комбинации клопидогрела с аспирином. И только у каждого десятого больного (12,5%) монотерапия или комбинированная терапия аспирином и клопидогрелом не обеспечила достижения целевого уровня ОРТ. Другими словами, именно в этой небольшой группе больных имелась устойчивость к действию изучавшихся дезагрегантов.

Остаточная реактивность тромбоцитов на терапии дезагрегантами • Сохранение остаточной реактивности выше целевого уровня на фоне приема кишечнорастворимой формы аспирина в дозе 100 мг выявлено у 72% обследованных • При переходе на терапию клопидогрелом у большинства из них был достигнут целевой уровень ОРТ • Из оставшихся больных с высокой ОРТ последняя была преодолена у 25% на комбинированной терапии аспирином и клопидогрелом • В конечном итоге только у 12,5% больных имелась резистентность к обоим препаратам

Таким образом, высокая ОРТ регистрируется у 40–72% больных ИБС на монотерапии дезагрегантами, наименее выраженное дезагрегационное действие оказывает кишечнорастворимая форма аспирина. Оральная форма (рассасывание во рту) обычного аспирина, особенно учитывая фармакоэкономическую оценку, выгодно отличается от кишечнорастворимой. В нашем исследовании не было возможности оценить действие тикагрелора

и прасугрела. Поэтому остается неясным, возможно ли с их помощью преодолеть остававшуюся высокую ОРТ в исследованной группе больных. Однако, учитывая тот факт, что клопидогрел, как и указанные два новых дезагреганта, взаимодействует с АДФ-рецепторами тромбоцитов, вероятность достижения необходимого результата невелика. У больных с высокой ОРТ на терапии дезагрегантами, вероятно, антитромботическое действие может быть

обеспечено с помощью оральных антикоагулянтов, и в первую очередь при использовании малой дозы ривароксабана. Эффективность последнего была показана в исследовании ATLAS 2 TIMI 51 при использовании его в дозе 2,5 мг 2 раза в день [16]. Именно эта доза обеспечила достоверное снижение кардиоваскулярной смертности по сравнению с группой больных, получавших стандартную терапию (2,5 и 4,2% соответственно; р = 0,000).

ЛИТЕРАТУРА 1. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009, 373: 1849-1860.

2. Patrono C, Baigent C, Hirsh J, Roth G. Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest 2008, 133: 199-233.

3. CAPRIE Steering Committtee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996, 348: 1329-1339.

4. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002, 12, 324 (7329): 71-86.

5. CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST elevation. NEJM 2005, 352: 1179-1189.

6. Zhou Y-H, Wei X, Lu J et al. Effects of combined aspirin and clopidogrel therapy on cardiovascular outtcomes: a systematic review and meta-analysis. www.plosone.org. 2012, 7, 2. Полный список литературы можно запросить в редакции

69

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2014 | №12

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

М.Г. БУБНОВА, д.м.н., профессор, Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва

ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ БЛОКАТОРОВ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

В обзоре литературы рассматриваются патогенетические аспекты развития хронической сердечной недостаточности и постинфарктного ремоделирования сердца. Особое внимание уделяется роли нейрогуморальной активации в этих процессах с акцентом на значимости альдостерона. Представляются данные об эффективности и безопасности применения препаратов из группы антагонистов минералокортикоидных рецепторов, которые получены в ходе рандомизированных клинических исследований. Особое место уделяется аспектам клинического применения селективного блокатора рецепторов альдостерона эплеренона, а также данным, обосновывающим его использование в клинической практике. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, альдостерон, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, эплеренон

и ишемическая болезнь сердца (ИБС) с инфарктом миокарда (ИМ) в 59% случаев. Комбинация этих заболеваний встречается у половины больных ХСН [8, 9]. В РФ 56,8% пациентов с очевидной ХСН (по данным исследования ЭПОХА–О–ХСН) имеют практически нормальную сократимость миокарда, т. е. ХСН с сохраненной систолической функцией сердца [10]. В российской популяции больных ХСН обнаружены гендерные различия этиологических причин: для мужчин более приоритетным является наличие ИБС, перенесенного острого ИМ и мозгового инсульта, а для женщин – наличие АГ, сахарного диабета (СД), пороков сердца и перенесенного миокардита [11]. Следует заметить, что клиническое течение ХСН у 10,3% больных утяжеляется появлением фибрилляции предсердий (ФП): у пациентов III–IV ФК NYHA встречаемость ФП достигает 45%. В РФ из всех больных, госпитализированных в стационары по поводу обострения сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ), ХСН (по Фрамингемским критериям) была основной причиной госпитализации у 16,8% пациентов. Декомпенсация ХСН – причина госпитализации в стационар почти каждого второго больного (49%) с данным диагнозом. До 1990-х гг.

60–70% пациентов с ХСН умирали в течение 5 лет [12]. Современная терапия позволила как уменьшить количество повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН, так и улучшить выживаемость больных. Тем не менее в РФ среднегодичная смертность среди больных с ХСН I–IV ФК составляет 6%, а среди больных с клинически выраженной ХСН III–IV ФК – 12%.

Х

роническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одной из серьезных причин смертности населения в развитых странах мира [1, 2]. Приблизительно 1–2% взрослой популяции имеют ХСН с увеличением (>10%) риска среди лиц >70 лет и ежегодной заболеваемостью 5–10 человек на 1 000 населения [3, 4]. По данным российских эпидемиологических исследований, распространенность ХСН в общей популяции составляет 7% (7,9 млн человек) с ростом от 0,3% в возрастной группе 20–29 лет до 70% в группе >90 лет [5, 6]. Клинически выраженная ХСН (II–IV функциональных классов (ФК) по классификации NYHA) имеется у 4,5% населения (5,1 млн человек). Ежегодная заболеваемость ХСН в российской популяции составляет в среднем 1,2 человека на 1 000 населения [7]. С практической точки зрения сердечная недостаточность (СН) – это синдром с комплексом характерных симптомов (одышка, усталость, низкая физическая активность, отеки лодыжек и др.) и клинических признаков (набухание шейных вен, хрипы в легких, смещение верхушечного толчка влево), возникающих в результате нарушения структуры или функции сердца [4, 5]. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХСН

Традиционно ХСН ассоциируют со снижением сократительной способности сердца (систолическая ХСН), которую чаще оценивают по фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Однако часть больных СН имеют нормальную или почти нормальную ФВ ЛЖ (>45–50%), т. е. речь идет о СН с сохраненной ФВ ЛЖ (диастолическая ХСН). В Российской Федерации главные этиологические причины ХСН – это артериальная гипертония (АГ) в 88% случаев

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХСН

На современном этапе лечения больного с установленной ХСН врач должен ориентироваться на достижение следующих целей: предотвращение развития симптомной ХСН (для I стадии ХСН), устранение (или уменьшение) клинических симптомов болезни (например, отеков), замедле-

70

обострения ХСН (класс рекомендаций IIa и уровень доказанности В); • у больных с ФВ ЛЖ 35% (согласно российским рекомендациям при ФВ ЛЖ 40%), синусовым ритмом и ЧСС 70 уд/мин при непереносимости БАБ на фоне комбинации АПФ (или БРА) с антагонистами МКР; ивабрадин у этих больных может рассматриваться как средство снижения риска госпитализации по поводу ухудшения ХСН (класс рекомендаций IIб (согласно российским рекомендациям IIа) и уровень доказанности С); ■ сердечные гликозиды (дигоксин) назначают в малых дозах: • больным с синусовым ритмом (с осторожностью) и ФВ ЛЖ 45% (согласно российским рекомендациям при ФВ ЛЖ <40%) при непереносимости БАБ (хотя ивабрадин является альтернативой у больных с ЧСС 70 уд/мин) на фоне постоянного приема иАПФ (или БРА) и антагонисты МКР для возможного снижения риска госпитализации из-за обострения ХСН (класс рекомендаций IIб и уровень доказанности В); • больным с ФВ ЛЖ 45% и устойчивыми симптомами ХСН II–IV ФК NYHA, несмотря на прием комбинации БАБ, иАПФ (или БРА) с антагонистами МКР, и могут рассматриваться для снижения риска госпитализации из-за обострений ХСН (класс рекомендаций IIб и уровень доказанности В); • всем больным ХСН II–IV класса с ФВ ЛЖ <40% при ФП с целью урежения и упорядочивания ритма сердца, улучшения прогноза и снижения риска госпитализаций (класс рекомендаций I и уровень доказанности С);

ние прогрессирования болезни путем системной защиты органов-мишеней (сердца, мозга, почек, сосудов), снижение (предотвращение) госпитализаций, улучшение качества жизни и выживаемости (прогноза). Лечение ХСН – крайне дорогостоящее дело. В США сообщается о затратах до 38 млрд долл/год [13]. В России речь идет о затратах в 118 млрд руб/год, причем почти 1/3 этой суммы (62,5%) приходится на оплату именно госпитального лечения. В этой связи предотвращение госпитализаций по поводу СН важно как для пациента, так и в целом для системы здравоохранения. Отличительной чертой современной фармакотерапии, основанной на принципах доказательной медицины, должно стать стремление к достижению всех выше обозначенных целей ведения больных с ХСН. Фармакологическое лечение, потенциально показанное больным с систолической ХСН (с ФВ ЛЖ <40%), включает следующие классы препаратов [4, 5, 14]: ■ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) как препараты первой линии лечения, которые показаны всем больным с ФВ ЛЖ 40% независимо от этиологии, стадии процесса (включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ), типа декомпенсации и рекомендованы в дополнение к бета-адреноблокаторам (БАБ) для снижения риска госпитализации из-за обострений ХСН и риска ранней смерти (класс рекомендаций I и уровень доказанности А); ■ БАБ также относятся к препаратам первой линии лечения (наряду с ингибиторами АПФ), они показаны всем стабильным больным с ХСН II–IV ФК и сниженной ФВ ЛЖ, требуют осторожного использования у пациентов с предшествующей декомпенсацией (стартовое лечение БАБ у таких больных лучше начинать в стационаре) и рекомендованы в дополнение к терапии иАПФ (или БРА при непереносимости иАПФ) для снижения риска госпитализации в связи с обострением ХСН и риском ранней смерти (класс рекомендаций I и уровень доказанности А); ■ антагонисты минералокортикоидных рецепторов (МКР) – показаны всем пациентам с устойчивыми симптомами ХСН II–IV ФК NYHA, несмотря на прием комбинации иАПФ с БАБ, и рекомендованы для снижения риска госпитализации из-за ХСН и риска ранней смерти (класс рекомендаций I и уровень доказанности А); ■ антагонисты рецепторов к ангиотензину (АТ) II (АРА) – показаны больным с ХСН I–IV ФК и ФВ ЛЖ <40% при непереносимости иАПФ на фоне приема комбинации БАБ и антагонистов МКР с целью снижения риска ранней смерти и госпитализаций в связи с обострением ХСН (класс рекомендаций I и уровень доказанности А); ■ ингибиторы If ионных каналов (ивабрадин) [4, 5] могут применяться: • у больных с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений (ЧСС) 70 уд/мин при ФВ ЛЖ 35% (согласно российским рекомендациям при ФВ ЛЖ 40%) и наличии устойчивых симптомов ХСН II–IV ФК NYHA, несмотря на использование доказанной (или максимально переносимой) дозы БАБ, иАПФ (или БРА) и антагонистов МКР для снижения риска госпитализации вследствие

В РФ из всех больных, госпитализированных в стационары по поводу обострения сердечно-сосудистого заболевания, ХСН (по Фрамингемским критериям) была основной причиной госпитализации у 16,8% пациентов ■ диуретики показаны всем больным при клинических симптомах ХСН II–IV ФК с ФВ ЛЖ <40% и признаками застоя, связанных с избыточной задержкой натрия и воды в организме, для улучшения клинической симптоматики и снижения риска повторных госпитализаций (класс рекомендаций I и уровень доказанности С); ■ омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) показаны больным, получающим иАПФ (или БРА), БАБ и антагонисты МКР; они могут рассматриваться как средство снижения риска общей и внезапной смерти (класс рекомендаций IIб (по американским рекомендациям IIа) и уровень доказанности В). Клиническая польза некоторых классов препаратов, используемых при лечении ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, по данным крупных рандомизированных исследований, представлена в таблице 1.

71

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

NNT* (в течение 36 мес.)

Снижение относительного риска госпитализации из-за ХСН, %

Таблица 1. Клиническая эффективность фармакологического лечения больных систолической ХСН (с ФВ ЛЖ <40%), продемонстрированная в исследованиях [14] Снижение относительного риска смерти, %

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

иАПФ или АРА

17

26

31

БАБ

34

9

41

Антагонисты МКР

30

6

35

Гидролазин/нитраты

43

7

33

Классы препаратов

* NNT – количество пацентов, которое необходимо лечить для снижения риска смерти.

Медикаментозная терапия при ХСН с сохраненной систолической функцией сердца (ФВ ЛЖ >50%) или диастолической ХСН скорее носит предположительный характер ввиду отсутствия достаточного количества рандомизированных проспективных исследований у этой категории больных [4, 5]. В настоящее время отсутствуют убедительные доказательства улучшения выживаемости при применении какого-либо специфического медикаментозного лечения у пациентов с диастолической ХСН. Так, иАПФ пока не доказали своей способности улучшать прогноз таких больных, однако их применение абсолютно оправдано, по крайней мере в связи с улучшением функционального статуса пациентов и уменьшением риска вынужденных госпитализаций (класс рекомендаций IIа, уровень доказанности В) [5]. Другой класс препаратов – АРА также не доказали своей способности улучшать прогноз данной категории больных, но тем не менее, по итогам исследования CHARM–preserved, применение кандесартана при диастолических расстройствах позволяет по меньшей мере снизить частоту госпитализаций (это особенно обосновано при непереносимости иАПФ) (класс рекомендаций IIб, уровень доказанности В) [5]. БАБ могут быть назначены больным с диастолической ХСН с целью уменьшения ЧСС (увеличения периода диастолического наполнения ЛЖ), выраженности гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) и уменьшения жесткости его камер (класс рекомендаций IIб и уровень доказанности С) [5]. Назначение диуретиков (с осторожностью для предупреждения чрезмерного снижения преднагрузки на ЛЖ и падения сердечного выброса) может оказаться необходимым в случае задержки жидкости в организме (класс рекомендаций IIб, уровень доказательности С) [5]. Применение антагонистов МКР у больных с диастолическими нарушениями должно рассматриваться не в качестве калийсберегающих диуретиков, а как антифибротические препараты. Несмотря на отсутствие крупных плацебоконтролируемых исследований, оценивающих влияние антагонистов МКР на выживаемость больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, имеются экспериментальные и клинические иссле-

72

дования, продемонстрировавшие способность этого класса препаратов (в т. ч. в сочетании с иАПФ и АРА) уменьшать фиброз и улучшать диастолическое наполнение ЛЖ сохранной ФВ ЛЖ [5]. НЕЙРОГОРМОНАЛЬНАЯ КОНЦЕПЦИЯ ХСН

Выполненные к настоящему времени многочисленные исследования четко доказали значимость нейрогормональной концепции в развитии и прогрессировании ХСН. В первую очередь это относится к ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой системам (РААС и САС), повышение активности которых признано патогномоничным и прогностически неблагоприятным состоянием для больных ХСН. Способность таких классов препаратов, как иАПФ, АРА, БАБ и антагонисты МКР, моделировать активность нейрогуморальных систем и устранять их чрезмерную активацию на уровне основных органов-мишеней с сохранением положительных компенсаторных механизмов у больных ХСН стала еще одним веским аргументом в пользу изложенной концепции. Вследствие гипоперфузии почек при СН закономерно активируется РААС: исходно образуется ренин, который воздействует на ангиотензиноген с целью образования АТI; в свою очередь, АТI под воздействием АПФ превращается в АТII, а далее преимущественно в зоне glomerulosa коры надпочечников АТII и калий стимулируют синтез альдостерона [15, 16]. Негативная роль вторичного альдостеронизма при ХСН была известна достаточно давно. Долгое время высокий уровень минералокортикоидного гормона альдостерона связывался с задержкой жидкости в организме и электролитным дисбалансом (задержкой натрия и потерей калия). Однако исследования 1990-х гг. прошлого века и начала XXI в. доказали, что негативная роль гиперальдостеронизма при ХСН также связана с развитием фиброза миокарда, периваскулярным воспалением, дисфункции эндотелия и васкулопатией, процессами ремоделирования, индуцированием оксидативного стресса, стимуляцией апоптоза кардиомиоцитов, прогрессирующим ухудшением функции сердца, риском жизнеугрожающих аритмий, провоцированием коронарной и сердечной недостаточности [17–22]. Это объясняется тем, что альдостерон взаимодействует как с классическими ядерными минералокортикоидными рецепторами (МР), расположенными в эпителиальных клетках в т. ч. почечных канальцев, так и неядерными рецепторами, связанными с мембраной в неэпителиальных тканях (в т. ч. в сердце, сосудах, головном мозге) [23]. Именно воздействие локально синтезируемого альдостерона с мембранными (неядерные) МР определяет его «быстрые эффекты». Важно отметить, что негативные последствия «быстрых эффектов» альдостерона не блокируются классическим антагонистом МРК спиронолактоном, но они имеют особую чувствительность к новому высокоселективному антагонисту МРК – эплеренону [24]. Следует отметить, что стойкое повышение концентрации альдостерона в крови наблюдается на ранних этапах форми-

без признаков СН, а смертность в последующие 6 мес. выше в 3 раза. Перенесенный ИМ сопряжен с необратимыми изменениями миокарда, ассоциируемыми прежде всего с нарушением систолической функции ЛЖ, и представляет собой постоянный субстрат для развития и прогрессирования СН. Процесс постинфарктного ремоделирования сердца, включающий в себя расширение камер сердца, изменение геометрии ЛЖ (он становится более сферичным) и нарушение сократимости ЛЖ со снижением ФВ, начинается с первых часов ИМ, продолжается многие месяцы и завершается к 2–6-му месяцу заболевания. Постинфарктное ремоделирование сердца связано с активацией нейрогуморальных систем (САС и РААС) и нарастанием дисфункции эндотелия. У больного с острым ИМ повышаются уровни норадреналина, эндотелина, цитокинов, АТII, вазопрессина и альдостерона. Активация синтеза альдостерона в миокарде инфарктного больного увеличивается через стимуляцию рецепторов к АТII типа 1 (в 3,7 раза), рост кардиального уровня АТII (1,9 раза) и активности альдостерон-синтазы mRNA (в 2 раза). Высокие уровни альдостерона в моче и плазме у больных с острым ИМ выявляются уже в первые часы (максимально к 3-му дню) и у 58% пациентов остаются высокими при выписке из стационара [31].

рования СН, в период ее клинического проявления, и является предиктором неблагоприятных исходов у пациентов с ХСН при любом ФК. Оказалось, что, несмотря на эффективное подавление АПФ посредством иАПФ, при ХСН до 40% пациентов имеют концентрацию альдостерона в плазме выше 144 пг/мл и у 20–50% больных развивается феномен «ускользания» блокады синтеза альдостерона [25, 26]. Рост сообщений, указывающих на недостаточную способность иАПФ (даже в максимальных дозах) контролировать активность альдостерона при длительном применении (уже в первые 3 мес. можно ожидать увеличения уровня альдостерона на терапии иАПФ) у больных ХСН, определил целесообразность комбинации иАПФ с другими нейрогормональными модуляторами. Первый шаг – совместное применение иАПФ и БАБ, учитывая их способности устранять негативное влияние САС, достаточно эффективно подавлять секрецию ренина в почках и тем самым более адекватно контролировать активность основных компонентов РААС. Не случайно на сегодняшний день комбинация иАПФ с БАБ признана оптимальной для лечения больных ХСН независимо от выраженности симптомов СН (подтверждено целым рядом крупных клинических исследований). Однако невозможность эффективной блокады синтеза альдостерона посредством даже комбинации иАПФ с БАБ, а значит, и клинического эффекта, определила второй шаг в оптимизации терапии больного с ХСН в виде попытки длительного применения малых доз антагонистов МКР в качестве третьего нейрогормонального модулятора. Согласно современным рекомендациям по лечению ХСН, начиная со II ФК, рекомендуется применение именно тройной нейрогормональной блокады – комбинации блокатора РААС (иАПФ или АРА) с БАБ и антагонистом МКР. Такая рациональная схема ведения больного с ХСН (включая назначение по показаниям диуретиков и сердечных гликозидов) позволила существенно улучшить не только качество жизни тяжелых больных, но и реально продлить ее.

Стойкое повышение концентрации альдостерона в крови наблюдается на ранних этапах формирования СН, в период ее клинического проявления, и является предиктором неблагоприятных исходов у пациентов с ХСН при любом ФК «Быстрые эффекты» альдостерона очень важны для постинфарктного ремоделирования. Доказано, что высокие уровни альдостерона могут рассматриваться как предикторы выживаемости пациентов после острого ИМ. Так, у больных с высокой (141 пг/мл) концентрацией альдостерона в крови риск смерти в течение 5 лет после ИМ в 2 раза выше, чем с низкой (<83,2 пг/мл) концентрацией [32]. Становится очевидно, что больным после ИМ показано раннее назначение не только иАПФ и БАБ, но и антагонистов МКР, поскольку устранение негативных эффектов альдостерона в сердце сопровождается рядом позитивных моментов, например блокадой процессов постинфарктного ремоделирования сердца, снижением натрийуретических пептидов – известных маркеров прогноза при СН. К сожалению, назначение антагонистов МКР дополнительно к другим нейрогормональным модуляторам в России является редкостью. По данным Российского регистра РЕКОРД, признаки СН в стационаре у больных с ИМпST (n = 246) наблюдались у 66,5% на фоне стандартной терапии, в то же время в стационаре получали антагонисты МКР только 16,7% пациентов, а при выписке получили рекомендации лишь 14% пациентов [33].

АЛЬДОСТЕРОН В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ СЕРДЦА И РАЗВИТИИ СН ПОСЛЕ ИМ

Острый ИМ есть стартовая точка для развития СН, повышающей риск смерти пациента уже в ранние сроки. По данным разных исследований, от 20,4 до 33% больных с острым ИМ имеют клиническую СН уже при поступлении в стационар (класс 2 по Killip), у 38% больных она развивается в течение первых 5 дней, а у 59% больных – в течение 30 дней после ИМ [27–29]. В Глобальном реестре острого коронарного синдрома (ОКС) GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events, 11 543 пациента из 14 стран) СН при поступлении в стационар выявлялась у 15,6% пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), у 15,7% пациентов с ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST) и у 8,2% пациентов с нестабильной стенокардией (НС) [30]. У пациентов с ИМ, осложненным СН, госпитальная летальность была выше в 4 раза относительно пациентов с ИМ

73

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

спиронолактону (10% против 1% в группе плацебо по данным RALES) [34, 36, 37]. Эплеренон разрушается в печени (почками выводится <5% препарата), не имеет активных метаболитов, его период Лечение систолической ХСН разной этиологии полувыведения составляет 4–6 ч с пиковой концентрацией в Первые данные о положительном влиянии антагониста плазме крови после приема через 1,5 ч и устойчивой – через МКР первого поколения – спиронолактона на течение тяже2 дня. Доза эплеренона in vivo, требуемая для адекватной лой СН были опубликованы в 1999 г. после завершения мноальдостероновой блокады, составляет 50–75% от дозы спирогоцентрового плацебо-контролируемого исследования нолактона [38].

RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) [34]. Прием В 2010 г. результаты исследования EMPHASIS-HF (Eplerenone спиронолактона (в средней дозе около 25 мг/сут) в дополнеin Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) ние к стандартной терапии ХСН (иАПФ + диуретик ± БАБ ± убедительно показали, что добавление эплеренона к стандартдигоксин) у больных с тяжелой ХСН (III–IV ФК NYHA) ишеной терапии пациентов >55 лет с умеренными симптомами мической и неишемической этиологии (ФВ ЛЖ 35%) приХСН (II ФК NYHA) любого генеза или систолической дисфункводил к снижению риска серьезных осложнений и увеличецией ЛЖ с ФВ ЛЖ <30% или 30–35% при QRS >130 мсек на нию их выживаемости (табл. 2). электрокардиограмме приводило к снижению риска общей На современном этапе показанием к применению смертности, смертности по причине ХСН и числа госпиталиспиронолактона в высоких дозах (максимальные дозы до заций из-за обострения СН (табл. 2) [37]. В целом на фоне 250–300 мг/сут) является острая декомпенсация тяжелой приема эплеренона риск появления основного комбинироХСН, а длительный прием малых доз (25–50 мг, при гиперкаванного показателя неблагоприятных клинических исходов – лиемии или выраженной почечной дисфункии – 12,5 мг) смерти от ССЗ/госпитализации по причине СН – уменьшился спиронолактона дополнительно к иАПФ и БАБ можно расна 37% (р < 0,0001), а госпитализации по любой причине – на сматривать в качестве нейрогуморального модулятора у 23% (р < 0,0001). больных с выраженной ХСН III–IV ФК [35]. Важно отметить, что эплеренон проявлял одинаковую Эплеренон (Inspra, Pfizer) – первый высокоселективный клиническую эффективность в предотвращении развития конкурентный антагонист МКР, имеющий явные преимущесмерти от ССЗ/госпитализации по причине СН в разных подства перед неселективным анатогистом МКР – спиронолакгруппах больных: мужчин и женщин, молодых (<65 лет) и тоном. Эплеренон обладает меньшим сродством к рецептопожилых ( 75 лет), при любом уровне АД и ЧСС, наличии рам прогестерона (менее 1%) и андрогеновым рецепторам или отсутствии таких коморбидных состояний, как АГ, СД, (менее 0,1%), что во многом объясняет его лучшую переносиФП, почечной дисфункции, а также независимо от этиологии мость и меньшую частоту развития эндокринологических развития СН – ишемического или неишемического генеза. осложнений (в виде гинекомастии и импотенции у мужчин Таким образом, наличие у больного ХСН II–IV ФК NYHA и или дисменореи у женщин – 0,7% против 1% в группе плацеФВ ЛЖ 35% является абсолюным показанием к назначению бо по данным исследования EMPHASIS-HF), свойственных высокоселективного антагониста МКР – Таблица 2. Характеристика и результаты клинических исследований с эплеренона в дозах 25–50 мг/сут (табл. применением антагонистов МКР при ХСН 3). Назначение спиронолактона больным Показатели RALES EPHESUS-HF EPHESUS с ХСН II ФК NYHA не может быть строго Количество пациентов 1 663 2 737 6 632 рекомендовано ввиду отсутствия строгих Препарат спиронолактон эплеренон эплеренон доказательств. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ АНТАГОНИСТОВ МРК

Средняя доза препарата (мг) ФК по NYHA

25 III–IV 35 ФВ ЛЖ (%) (средняя 26%) Ишемическая этиология СН 55 Неишемическая этиология СН 45 иАПФ или АРА (%) 95 БАБ (%) 11 Диуретики (%) 100 Дигоксин (%) 75 Длительность наблюдения (мес.)

24 Снижение относительного риска (%) Общая смертность 30 (p < 0,001) Смерть от прогрессирования ХСН 36 (p < 0,001) Внезапная сердечная смерть 29 (p < 0,02) Госпитализация из-за 35 (p < 0,001) декомпенсации ХСН

39 II 30 (средняя 26%) 70 30 96 87 84 27 21

43 I–IV 40 (средняя 33%) 100 нет 86 75 60 15 16

24 (p = 0,008) 32 (р = 0,05) 24 (р = 0,12)

15 (p = 0,008) 21 (р = 0,03)

43 (p < 0,0001)

23 (р = 0,002)

74

Лечение ХСН после перенесенного ИМ Возможность применения антагонистов МКР у больных с клиническими признаками СН и сниженной ФВ ЛЖ (систолической дисфункцией ЛЖ) или СД после перенесенного ИМ была изучена только для эплеренона в крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [45]. У больных с СД и дисфункцией ЛЖ наличие симптомов СН считалось необязательным, т. к. в этих случаях риск развития ССЗ повы-

Таблица 3. Рекомендации по назначению антагонистов МКР в клинической практике Рекомендации

Класс Уровень рекомендаций доказанности

Комментарий

Больные с систолической ХСН и дисфункцией ЛЖ Американских обществ (ACCF/AHA) по Антагонисты МКР рекомендованы всем пациентам с II– ведению больных с СН, 2013 [39] IV ФК ФВ, кто имеет ФВ ЛЖ 35% Европейского общества кардиологов Антагонисты МКР рекомендованы всем пациентам с устой(ESC) по диагностике и лечению острой чивыми симптомами (II–IV ФК) и ФВ  35%, несмотря на и хронической СН, 2012 [40] лечение иАПФ (или АРА при непереносимости) и БАБ Больные ОКС (ИМ) без подъема сегмента ST (включая нестабильную стенокардию) Американских обществ (ACCF/AHA) по Антагонисты МКР назначаются больным, получающим ведению больных с НС и ИМбпST, 2011 терапевтические дозы иАПФ, с ФВ ЛЖ 40% и любой [41] симптоматической СН или СД при отсутствии почечной дисфункции (клиренс креатинина >30 мл/мин) и гиперкалиемии (калий в крови <5 мЭкв/л) Блокада альдостерона посредством эплеренона показана Европейского общества кардиологов больным, получающим иАПФ и БАБ, с ФВ ЛЖ 35% и СН (ESC) по ведению больных с ОКС без или СД без почечной дисфункции и без гиперкалиемии подъема ST, 2011 [42] Больные ОКС (ИМ) с подъемом сегмента ST Американских обществ (ACCF/AHA) по Антагонисты МКР должны назначаться пациентам, приведению больных с ИМпST, 2013 [43] нимающим иАПФ и БАБ с ФВ 40% и любой симптоматической СН или СД Европейского общества кардиологов Антагонисты МКР, предпочтительно эплеренон, назнача(ESC) по ведению больных с ОКС с ются больным с ФВ ЛЖ 40% и СН или СД при отсутподъемом ST, 2012 [44] ствии почечной недостаточности и гиперкалиемии

I

А

I

А

I

А

I

А

I

В

I

В

7 дней (позднее назначение) [46]. Так, присоединение эплеренона в более ранние срок (от 3 до 7 дней) при сравнении с плацебо сопровождалось достоверным снижением риска смерти от всех причин (на 31%), смерти от ССЗ/госпитализации по поводу ССЗ (на 24%) и внезапной сердечной смерти (на 34%) (табл. 4). Преимущество «ранней» инициации терапии эплеренон vs «позднее» начало, оцениваемое после коррекции по разным факторам риска, выражалось в снижении риска смерти от всех причин на 36%, смерти от ССЗ/госпитализации по поводу ССЗ на 18% и внезапной смерти на 26% (табл. 4).

шен и соответствует таковому у больных с симптомами СН, но без СД. В исследование было включено 6 632 больных от 3 до 14 сут. после ИМ (в среднем на 7,3 сут.) с ФВ ЛЖ 40% (средняя 33%) и/или клиническими признаками СН I–IV ФК NYHA (у 90% пациентов) или СД на фоне оптимальной медикаментозной и реперфузионной терапии (около 45% больных получили тромболизис и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)) (табл. 2). Добавление эплеренона к стандартной терапии больных с ХСН после ИМ через 16 мес., помимо клинических эффектов, представленных в таблице 2, сопровождалось снижением риска комбинированного показателя – смертности от ССЗ/частоты первой госпитализации по поводу ССЗ (на 13%, р = 0,002) и общей смертности и частоты любых госпитализаций (на 8%, р = 0,02), сердечнососудистой смертности (на 17%, р = 0,005) и частоты первой госпитализации по поводу СН (на 15%, р = 0,03).

Особо обращает на себя внимание возможность эплеренона снижать риск внезапной смерти у больных с острым ИМ: в целом в исследовании через 30 дней от начала лечения на 37% (р = 0,051) и через 16 мес. на 21% (р = 0,03), а при инициации терапии в первые 3–7 дней на 34% (р < 0,0001)

Сроки назначения и наступления раннего клинического эффекта эплеренона Известно, что у пациентов после ИМ, осложненного СН, риск госпитальной смерти в 3–4 раза выше, чем у пациентов без СН. Поэтому особую актуальность приобретают два вопроса: в какие сроки оптимально инициировать терапию эплереноном и когда следует ожидать первых клинических эффектов? Сроки назначения эплеренона в исследовании EPHESUS составляли от 3 до 14 сут. после ИМ (в среднем на 7,3 сут.). Рost hoc анализ эффективности эплеренона, выполненный Adamopoulos Ch. с соавт., был сделан с учетом сроков назначения препарата больному: <7 дней (раннее назначение) или

Недавно выполненные исследования показали, что при остром ИМ высокая концентрация альдостерона в крови и в моче выявляется уже в первые часы развития заболевания [47, 48], поэтому блокада активности альдостерона в ранние сроки (в пределах 3–7 дней) может существенно предотвратить негативные последствия постинфарктного ремоделирования ЛЖ и развитие фиброза. Высказывается мнение, что назначение эплеренона может быть инициировано даже раньше – в сроки до 2 дней после

75

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

Таблица 4. Клинические события у больных с острым ИМ и ХСН в зависимости от сроков инициации терапии эплереноном (исследование EPHESUS) Показатели (Cox модель) Все случаи смерти Смерть от ССЗ/ госпитализация по поводу ССЗ Внезапная сердечная смерть

Ранняя инициация 3–7 дней (n = 1 369) vs плацебо (n = 1 388) RR (95% CI) 0,69 (0,57–0,85) р = 0,001 0,76 (0,66–0,88) р < 0,0001 0,66 (0,55–0,80) р < 0,0001

Поздняя инициация 8–14 дней (n = 1 950) vs плацебо (n = 1 925) RR (95% CI) 0,94 (0,80–1,10) р = 0,45 0,94 (0,84–1,05) р = 0,30 1,02 (0,78–1,33) р = 0,85

Ранняя инициация vs поздняя инициация 0,74 (0,60–0,90) р = 0,02 0,82 (0,71–0,94) р = 0,006 0,71 (0,51–0,99) р = 0,04

зации (на 21%, p = 0,001) и смертности от СН/частоты госпитализаций по причине СН (на 25%, p = 0,005), а также внезапной сердечной смерти через 30 дней от начала терапии (на 58%, р = 0,008) и к концу наблюдения (на 33%, p = 0,01) [50]. Больные с разной формой ИМ. Среди больных, включенных в исследование EPHESUS, 4 634 (72,5%) больных перенесли ИМпST и 1 758 (27%) больных ИМбпST [51]. Исходная ФВ ЛЖ составляла у больных с ИМбпST 32,5 ± 6,5% и у больных ИМпST 33,5 ± 7,7% (р < 0,0001). Результаты post hoc анализа субстадии EPHESUS (30-месячное наблюдение) показали, что эплеренон эффективно предотвращал клинические события при любой форме ИМ, хотя и в несколько меньшей степени у больных с ИМбпST, чем у больных с ИМпST: случаи смерти от любой причины встречались у 19 и у 13% больных (р < 0,0001) соответственно, случаи сердечно-сосудистой смерти у 16 и 12% (р < 0,0001), случаи сердечно-сосудистой смерти и госпитализации у 33 и 26% (р < 0,0001), случаи смерти от прогрессирования СН у 5 и 3% (р < 0,0001). Известно, что госпитальный прогноз лучше для больных с ИМбпST, тогда как длительный прогноз описывается лучшим для больных ИМпST. Несколько худшие клинические исходы у больных с ИМбпST в субстадии EPHESUS во многом обусловлены большей частотой коморбидных состояний (АГ, СД, эпизоды СН) и ИМ в анамнезе, а также менее агрессивной медикаментозной терапией (меньшим назначением БРА, БАБ, аспирин) и в 2 раза реже проводимом ЧКВ (26% vs 53%

развития сосудистого инцидента и назначения иАПФ, что позволит обеспечить снижение риска смерти уже в первые 10 дней [46]. Подтверждением данного положения являются результаты выраженного положительного эффекта терапии эплереноном (vs плацебо) у больных с острым ИМ и ХСН, полученные к 30-му дню терапии: снижение риска сердечнососудистой смертности на 32% (р = 0,003) и риска общей смертности на 31% (р = 0,004) и, что очень важно, с развитием эффекта уже через 10 дней после инициации терапии [49]. Особо обращает на себя внимание возможность эплеренона снижать риск внезапной смерти у больных с острым ИМ: в целом в исследовании через 30 дней от начала лечения на 37% (р = 0,051) и через 16 мес. на 21% (р = 0,03), а при инициации терапии в первые 3–7 дней на 34% (р < 0,0001) [46, 49]. Очевидно, данный протективный эффект эплеренона связан с его способностью активно устранять электрическую нестабильность сердца, что особенно важно на ранних этапах развития острого ИМ. Например, в исследовании EPHESUS-HF у больных с ХСН выше II ФК как ишемического, так и неишемического происхождения терапия эплереноном достоверно уменьшала риск аритмогенной смерти даже у больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором [37]. Эффективность эплеренона в разных группах Анализ результатов исследования EPHESUS показал одинаково высокую клиническую эффективность эплеренона в снижении общей смертности у больных с ХСН и перенесенным ИМ в разных подгруппах пациентов: у мужчин и женщин, при наличии и отсутствии СД, при любой ФВ ЛЖ (<35% и >35%), при выполнении ЧКВ в первые 14 дней или отсутствии такового. Более того, в клинически тяжелых подгруппах больных прием эплеренона приводил к большему снижению риска смерти от любой причины. Это относится к больным с коморбидными состояниями: АГ, высоким пульсовым давлением, низкой концентрацией креатинина (рис. 1), а также к больным с исходно очень низкой исходной ФВ ЛЖ ( 30%). Больные с ФВ ЛЖ  30%. Анализ эффективности эплеренона в исследовании EPHESUS у больных с острым ИМ (n = 2 106) и исходно тяжелой левожелудочковой дисфункцией показал существенное снижение общей смертности (на 21%, p = 0,012), сердечно-сосудистой смерти/частоты госпитали-

Рисунок 1. Исследование EPHESUS: показатели относительного риска смерти от любой причины в разных подгруппах Анамнез гипертензии Нет Есть

Р = 0,05

Пульсовое давление < 45 мм рт. ст. ≥ 45 мм рт. ст.

Р = 0,01

Концентрация креатинина в сыворотке < 96 мкмоль/л ≥ 96 мкмоль/л

Р = 0,03

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8

В пользу эплеренона

76

В пользу плацебо

Таким образом, назначение высокоселективного антагониста МКР – эплеренона показано каждому больному, перенесшему острый ИМ при наличии: признаков дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ  40%) и симптоматической СН любого ФК или СД (табл. 3). Инициировать лечение эплереноном следует как можно раньше (лучше на 3-й день) после развития острого ИМ, наряду с другими препаратами. Эплеренон следует рассматривать в качестве препарата первого выбора из класса антагонистов МКР при назначении больным с ХСН или дисфункцией ЛЖ после любого типа перенесенного ИМ (с подъемом ST и без подъема ST). Назначение другого антагониста МКР – спиронолактона (даже малых доз) больным, перенесшим ИМ, в настоящее время не может рекомендоваться ввиду отсутствия клинических исследований. Использование эплеренона в составе комплексной терапии больных с острым ИМ, осложненным ХСН и дисфункцией ЛЖ, оправдано не только клинической полезностью, но и экономическими соображениями, поскольку (по данным ретроспективного анализа исследования EPHESUS) сокращает (на 3,6 дня) пребывание больного в стационаре из-за декомпенсации СН (13,3 дня против 16,9 дня относительно больных, не получающих такое лечение, р = 0,019) [49].

при ИМпST). После применения модели Коха, включающей только больных, прошедших реваскуляризацию, достоверных различий в достижении вышеперечисленных клинических конечных точек между подгруппами больных с ИМбпST и ИМпST обнаружено не было. Итак, эплеренон в одинаковой степени улучшал клинические исходы при любой форме ИМ (с подъемом и без подъема ST), что нашло отражение и в международных рекомендациях (табл. 3). Больные, перенесшие ЧКВ. В настоящее время большое количество больных с острым ИМ имеет доступность к выполнению ЧКВ. Положительные клинические влияния ЧКВ известны: снижение развития повторного ИМ, внезапной сердечно-сосудистой и общей смертности, развития и прогрессирования СН. Вопрос возможного применения антагонистов МКР у больных, подвергнутых ЧКВ, остается открытым. Экспериментальные работы показали, что эплеренон может улучшать клинические исходы ЧКВ, снижая риск стенозирования посредством подавления неоинтимальной пролиферации и усиления эндотелиальной регенерации [52–54]. В субстадии исследования EPHESUS был проведен анализ клинических исходов на фоне приема эплеренона у 799 больных vs 781 больного на плацебо (всего 1 580 больных, или 24% от общего числа в исследовании) с симптомами СН и дисфункцией ЛЖ, у которых в стандарт лечения острого ИМ входило выполнение ЧКВ [55]. Оказалось, что добавление эплеренона к терапии больных острым ИМ с СН и дисфункцией ЛЖ, прошедших ЧКВ, дает еще большее снижение случаев госпитализации из-за обострения СН (на 34%, р = 0,012) и госпитализации от ССЗ (на 28%, р = 0,011). При этом не отмечено влияние эплеренона (как в целом в исследовании EPHESUS) на изменение риска развития повторного ИМ, потребности в повторной реваскуляризации или возврата стенокардии. Итак, назначение эплеренона в первые 14 дней от момента развития острого ИМ, сопровождающегося симптомами СН или дисфункцией ЛЖ, клинически полезно не только больным, подвергнутым ЧКВ, но и больным, леченным инвазивными методами. Применение эплеренона при СН или дисфункции ЛЖ после ИМ патогенетически обосновано и связано как с прямой блокадой альдостерон-зависимых эффектов, так и с плейотропным действием препарата: замедление раннего структурного постинфарктного ремоделирования ЛЖ, подавление синтеза коллагена в миокарде и инстерциального фиброза, улучшение гемодинамики (повышение ФВ ЛЖ, уменьшение систолического и диастолического объемов, а также общего периферического сопротивления), улучшение вариабельности сердечного ритма и сокращение желудочковых нарушений ритма, восстановление функциональной акивности эндотелия сосудов, снижение жесткости сосудистой стенки, антивоспалительное действие, антиоксидативный эффект, ослабление агрегации тромбоцитов, уменьшение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена, снижение В-типа натрийуретического пептида [56].

Экспериментальные работы показали, что эплеренон может улучшать клинические исходы ЧКВ, снижая риск стенозирования посредством подавления неоинтимальной пролиферации и усиления эндотелиальной регенерации Лечение хронической сердечной недостаточности при сахарном диабете У больных с СД и сохраняющимися симптомами ХСН (II–IV ФК) и ФВ ЛЖ 35%, несмотря на лечение иАПФ или АРА и БАБ, показано назначение антагонистов МКР для снижения риска госпитализации в связи с обострением СН и преждевременной смертности (класс рекомендаций I, уровень доказанности В) (рекомендации EACD/ESC по диабету, преддиабету и ССЗ, 2013) [57]. Преимущества в снижении смертности спиронолактона и эплеренона не отличаются у больных с СД 2-го типа и без него. В то же время показано, что спиронолактон у больных СД 2-го типа может нарушать функциональную активность эндотелия сосуда, ухудшать гликемический контроль (наблюдается рост уровня гликированного гемоглобина), увеличивать в крови уровни АТII и кортизола, а также снижать концентрацию адипонектина – маркера прогноза СН [58, 59]. В противоположность этому эплеренон у больных СД, получающих иАПФ, улучшает коронарную циркуляцию и эндотелиальную функцию сосудов [60]. Очевидно, что назначение эплеренона больным СД, страдающим ХСН, является более предпочтительным, чем спиролактона [61].

77

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

Стратегия минимизации риска развития выраженной гиперкалиемии (6,0 ммоль/л) в терапии антагонистами МКР: ■ обращать внимание на концентрацию калия в крови, которая определяется на уровне верхней границы нормы (выше медианы 4,3 ммоль/л), а также на факторы, увеличивающие эту концентрацию: прием дигоксина, БАБ, сопутствующий СД, пожилой возраст (особенно 75 лет); ■ учитывать совместный прием препаратов, оказывающих нефротоксическое действие (НПВС) или обладающих калийсберегающим эффектом – калийсберегающие диуретики, комбинация иАПФ с БРА (одновременное применение трех препаратов, блокирующих РААС, не рекомендуется больным ХСН, но если такая комбинация по какой-либо причине назначена, требуется тщательное мониторирование функции почек/концентрации калия!); ■ помнить, что вероятность развития гиперкалиемии увеличивается обратно пропорционально исходной ФВ ЛЖ (чем ниже ФВ, тем выше риск гиперкалиемии) и выраженности СН; ■ риск гиперкалиемии растет прогрессивно почечной дисфункции, поэтому важно контролировать содержание креатинина и рассчитывать скорость клубочковой фильтрации (СКФ), особенно у пожилых; СКФ <60 мл/мин 1,73 m2 – предиктор гиперкалиемии. При СКФ на фоне приема анатагонистов МКР <60 мл/мин 1,73 m2 требуется дальнейшее тщательное мониторирование ситуации этого показателя и содержания калия в крови; при достижении величины <30 мл/мин 1,73 m2 следует немедленно прекратить прием антагониста МКР.

У больных СД, перенесших острый ИМ и имеющих ФВ ЛЖ 40% или симптомы СН, рекомендовано назначение антагонистов МКР (препарат выбора эплеренон, по данным исследования EPHESUS и международным рекомендациям) с целью снижения риска осложнений и смертности (класс рекомендаций I, уровень доказанности В при ИМпST и уровень А при ИМбпST) [41–44]. При назначении антагонистов МКР больным СД обязательным является тщательное мониторирование функции почек и содержания калия в крови ввиду высокого риска развития нефропатии при СД. Мониторирование терапии антагонистами минералкортикоидных рецепторов Антагонисты МКР должны назначаться как во время стационарного лечения, так и амбулаторно, если не были назначены ранее. Схема дозирования эплеренона: терапию начинают с дозы 25 мг/сут (однократно) и через 4 нед. при условии хорошей переносимости дозу увеличивают до целевой – 50 мг/сут (однократно). При назначении антагониста МКР следует соблюдать ряд условий: это отсутствие заметной почечной дисфункции (уровень креатинина в крови должен быть <221 ммоль/л или <2,5 мг/дл для мужчин и <177 ммоль/л или <2,0 мг/дл для женщин или клиренс креатинина <50 мл/мин) и гиперкалиемии (содержание калия в крови должно быть <5 ммоль/л), а также готовность больных лечиться терапевтическими дозами иАПФ и БАБ. Следует помнить о лекарственных взаимодействиях в случае совместного применения с антагонистами МКР препаратов, содержащих ионы калия – калийсберегающих диуретиков (амилорид и триамптерен), иАПФ, АРА, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), а также «низко солевых» заменителей с высоким содержанием ионов калия. Алгоритм назначения анагонистов МКР должен быть таковым: ■ начинать лечение с малых доз; ■ контролировать содержание калия и креатинина в крови через 2–3 и 7 дней от начало терапии, через 1 нед. от изменения дозы и ежемесячно в течение 3 мес., далее каждые 3 мес. при постоянном приеме; при повышении дозы иАПФ или АРА начинается новый цикл мониторирования показателей; ■ в случае, если при применении стартовых доз антагонистов МКР происходит увеличение концентрации креатинина >221 мкмоль/л (2,5 мг/дл) для мужчин и >177 мкмоль/л (2,0 мг/дл) для женщин или калия >5,5 ммоль/л, то дозу препарата уменьшить или рекомендовать принимать через день и продолжать мониторировать эти показатели; ■ в случае серьезной гиперкалиемии – увеличении концентрации калия 6,0 ммоль/л или креатинина >310 мкмоль/л (3,5 мг/дл) необходимо немедленно прекратить лечение антагонистов МКР и обратиться за консультацией к специалистам (кардиолог, нефролог). Главный вывод post hoc анализа результатов EPHESUS: гиперкалиемия, развивающаяся в ответ на терапию эплереноном, является предсказуемой, управляемой и нефатальной.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сегодня в ежедневной клинической практике невозможно игнорировать достоверные и впечатляющие результаты клинических исследований с применением антагонистов МКР и в первую очередь высокоселективного эплеренона (Инспра). Эплеренон (Инспра), добавляемый к стандартной терапии (иАПФ или АРА, БАБ), доказал свою способность снижать риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений (внезапной сердечной смерти, смерти от ССЗ), смертность от любой причины и частоту госпитализаций из-за обострения СН или ССЗ у больных с клинической ХСН (ишемического и неишемического генеза), дисфункцией ЛЖ и перенесенным ИМ или страдающих СД. Все это позволяет рассматривать эплеренон в качестве одного из эффективных средств вторичной профилактики и дает основание рекомендовать его к более широкому применению в ежедневной практике врача.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

78

В медицине главным лекарством является сам врач

Журнал для практикующих врачей различных специальностей Каждый номер посвящен одному из разделов медицины

реклама

Как лечить? Чем лечить? Эффективность лечения Экономическая приемлемость лечения

www.med-sovet.pro

105082, Москва, ул. Бакунинская, 71, стр. 10. Тел.: 8 495 780 3425, факс: 8 495 780 3426 www.remedium.ru remedium@remedium.ru

А.Т. ТЕПЛЯКОВ, д.м.н., профессор, Е.В. ГРАКОВА, д.м.н., А.В. АНДРИЯНОВА, Е.Ю. ПУШНИКОВА, к.м.н., Н.В. ПРОТОПОПОВА, Р.С. КАРПОВ, акад. РАН, д.м.н., профессор, Научно-исследовательский институт кардиологии, Томск

ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ БЛОКАТОРОМ АТ1-РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРОМ РЕЦЕПТОРОВ АЛЬДОСТЕРОНА НА ИШЕМИЧЕСКОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ МИОКАРДА И ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

В статье отражены результаты длительной 6-месячной терапии блокатором рецепторов к ангиотензину II Вальсакором и блокатором рецепторов альдостерона Спиронолактоном у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ). Полученные результаты свидетельствуют о том, что блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с использованием данной комбинированной терапии замедляет патологическое ремоделирование ЛЖ, предотвращая у большинства пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), прогрессирование ХСН.

Ключевые слова: блокатор рецепторов ангиотензина, блокатор рецепторов альдостерона, ремоделирование ЛЖ, сердечная недостаточность, дисфункция миокарда

лечению ХСН (третий пересмотр) [4], позволяет обеспечить блокаду процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ у большинства больных ХСН (класс рекомендаций I, уровень доказанности А). Эффективность клинического использования различных АРА у особой популяции больных с ХСН представлена в ряде солидных рандомизированных клинически контролируемых исследований: CHARM, Val-HeFT, SOLVD, ELITE II, HEAAL, VALIANT, ONTARGET [10–15]. Валсартан является одним из самых изученных и наиболее часто назначаемых АРА [3, 4, 7, 16, 17, 24]. Валсартан — препарат, сочетающий высокую эффективность с хорошей переносимостью, отсутствием риска развития негативных лекарственных взаимодействий. Действие валсартана реализуется за счет осуществления блокады АТ1-рецепторов АII. Показано, что аффинность валсартана к АТ1-рецепторам АII превышает таковую к АТ2-рецепторам в 2 400 раз [7]. Хроническая сердечная недостаточность является зарегистрированным показанием для применения АРА валсартана [1, 4, 16]. В 2008 г. в России зарегистрирован дженерический препарат валсартана Вальсакор (KRKA). Препарат биоэквивалентен оригинальному валсартану [17]. Альдостерон является одним из ключевых нейрогормонов сердечно-сосудистой системы, и его значение в патогенезе ХСН в настоящее время представляется гораздо шире существовавшего упрощенного представления о способности альдостерона к регуляции электролитного обмена [5]. В частности, установлено, что благодаря влиянию альдостеро-

С

огласно доминирующей концепции развития ХСН избыточная активация нейрогормональных систем, прежде всего РААС, играет важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а подавление активности и/или блокада таковой при адекватном контроле в условиях длительного лечения больных с СН обеспечивает снижение частоты осложнений от ССЗ и смертности от них [1–8]. Первым рядом препаратов, способных контролировать синтез или избыточную активность АТII, признаны иАПФ, но их использование не позволяет предотвращать рикошетное повышение синтеза альдостерона. Это способствует развитию феномена ускользания блокады синтеза альдостерона, связанного с наличием АПФ-зависимых путей синтеза АТII и существованием дополнительных стимулов синтеза альдостерона [1, 2]. Вместе с тем введение в клиническую практику нового класса лекарственных средств — антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА) оказалось не менее эффективным для профилактики ССЗ у больных с высоким риском прогрессирования ХСН [1, 9, 10]. В этой связи использование в терапии АРА — одной из семи основных групп лекарственных препаратов, в соответствии с Рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и

81

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

зать при проведении крупных рандомизированных клинических исследований. Цель исследования — изучить влияние длительной терапии блокатором АТ1-рецепторов к ангиотензину II Вальсакором в комбинации с антагонистом рецепторов альдостерона Спиронолактоном на регресс ишемической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных Показатель

n = 34

Возраст, годы 62,3 ± 7,9 Пол, м/ж 30/4 29 ± 3,2 ИМТ, кг/м2 Стенокардия напряжения II ФК 4 III ФК 30 Постинфарктный кардиосклероз 23 Аневризма левого желудочка 11 Синусовый ритм/ фибрилляция предсердий 23/11 Перенесенное АКШ 7 4 Стентирование коронарных артерий Артериальная гипертония 30 Сахарный диабет 2-го типа 2 II ФК ХСН (NYHA) 1 III ФК ХСН (NYHA) 33 ШОКС, баллы 7,94 ± 0,7 КЖ, баллы 46 ± 4,7 Тест 6-минутной ходьбы, м 280 ± 67,6 Терапия: АРА,% 34 30 -адреноблокаторы, % 34 диуретики,% статины,% 16

Процент соотношения 88/12

12 88 67,6 32,4

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В процессе 6-месячного проспективного исследования наблюдались 34 пациента: мужчин — 30 (88%), женщин — 4 (12%) в возрасте 62,3 ± 7,9 года с клинически манифестной ХСН ФК III по NYHA (табл. 1). Причиной ХСН являлась ИБС с развитием ишемической и/или постинфарктной дисфункции ЛЖ и сниженной (менее 35%) фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (табл. 2). Крупноочаговый инфаркт миокарда(Q-ИМ) перенесли 23 (68%) пациента, у которых в 11 (33%) случаях развилась постинфарктная аневризма ЛЖ. Повторный ИМ диагностировали у 13 больных (38,3%). В 97% случаев ИБС сочеталась с длительно существующей АГ и формированием гипертрофии ЛЖ (79,4%). Сахарный диабет 2-го типа диагностирован у 2 (6%) пациентов. В подавляющем большинстве случаев регистрирован синусовый ритм сердца (68%), фибрилляция предсердий была выявлена у 11 пациентов (32,4%). Более чем за 6 мес. до включения в исследование 11 человек (32,4%) перенесли реваскуляризацию миокарда: посредством аортокоронарного шунтирования (АКШ) — 7 (21%) и посредством эндоваскулярного стентирования – 4 (12%). Критериями включения в исследование являлась ХСН ФК III по NYHA с развитием ишемической и/или постинфарктной дисфункции ЛЖ и сниженной (менее 35%) ФВ ЛЖ со стабильным состоянием гемодинамики в течение 14 дней перед рандомизацией у пациентов, давших информирован-

67,6/32,4 20,6 11,8 88,2 5,9 2,9 97,05

100 88,2 100 47

Примечание. АКШ — аортокоронарное шунтирование; ФК ХСН — функциональный класс хронической сердечной недостаточности.

на на М-рецепторы миокарда, периферических сосудов и центральной нервной системы у больных с ХСН реализуется широкий спектр нежелательных эффектов: дисфункция эндотелия, прогрессирование дисфункции ЛЖ, стимуляция фиброза в миокарде и сосудах, задержка жидкости в тканях и выраженные электролитные расстройства, ассоциируемые с прогрессированием ХСН и возникновением опасных для жизни нарушений ритма сердца и внезапной сердечной смерти [2, 5, 7, 18–24]. В исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators) [22] впервые установлена эффективность длительного клинического применения конкурентного антагониста рецепторов альдостерона Спиронолактона дополнительно к иАПФ или АРА, обеспечившего снижение риска смерти на 30% у больных с тяжелой ХСН ФК III–IV по NYHA. Несмотря на то что АII и альдостерон имеют общие сигнальные пути, у них также имеются независимые сигнальные пути, обеспечивающие оптимальные механизмы доступности оксида азота и снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений за счет ингибиции АII и альдостероновых рецепторов [18]. Имеются указания на то, что комбинированное использование блокаторов рецепторов альдостерона с АРА оказывает положительное действие на пациентов с ишемической дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН [8, 20]. Вместе с тем, по мнению B. Pitt [2], высказанную гипотезу еще следует дока-

Таблица 2. Динамика ФК ХСН и параметров ремоделирования ЛЖ и уровня в крови NT-proBNP и альдостерона у больных ХСН на комбинированной терапии Вальсакором со Спиронолактоном (M(sd); Me[LQ UQ])

КДО, мл

Комбинация Вальсакора с Спиронолактоном Исходно 6 мес. Процент р n = 34 n = 33 183 [160; 229] 177 [151; 219] 3,3 0,02

КСО, мл

116 [104; 153]

Показатели

114 [85; 154]

33 [25;43] 34 [25; 44] ФВ ЛЖ, % ХСН ФК (NYHA): II ФК 1 4 III ФК 33 29 NT-proBNP, 278,24 205,07 пг/мл [67,07; 434,08] [86,24; 562,59] Альдостерон 156,54 138,9 пг/мл [105,29; 232,13] [108,45; 202,65]

1,7

0,003

3,03

0,003

12 26

0,2

11

0,22

Примечание. КДО – конечно-диастолический объем, КСО – конечно-систолический объем, ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка.

82

2014 | №12

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ное согласие на участие в длительном (6 мес.) проспективном клинически контролируемом наблюдении. Диагноз ХСН устанавливался на основании рекомендаций Европейского общества кардиологов и Национальных рекомендаций ВНОК и ОССН [4]. Критерии исключения: сердечная недостаточность, вызванная врожденными и приобретенными пороками сердца, кардиопатии неишемического генеза, нестабильная стенокардия, острый ИМ и нарушения мозгового кровообращения, развившиеся в период последних 6 мес., тяжелые нарушения функции печени и почек. Протокол исследования предусматривал стабилизацию клинического состояния и гемодинамики не менее чем за 14 дней перед рандомизацией с отменой иАПФ и последующим индивидуальным подбором оптимальной дозы АРА Вальсакора в комбинации с антагонистом рецепторов альдостерона Спиронолактоном в фиксированной дозе 50 мг/сут. Терапия Вальсакором начиналась с 40 мг 2 раза в день. При хорошей переносимости его доза увеличивалась вдвое каждые две недели до максимально переносимой. Увеличение дозы АРА Вальсакора тщательно контролировалось с оценкой уровня АД и ЧСС, физической толерантности (по тесту 6-минутной ходьбы) и качества жизни. При возникновении симптомов гипотонии (снижение САД < 90 мм рт. ст.) и появлении других проявлений неудовлетворительной переносимости препарата больному назначалась предыдущая доза Вальсакора, которая считалась оптимальной индивидуально подобранной для конкретного пациента.

Валсартан – препарат, сочетающий высокую эффективность с хорошей переносимостью, отсутствием риска развития негативных лекарственных взаимодействий Общая продолжительность проспективного наблюдения составила 6 мес. Исходное обследование проводилось после рандомизации пациентов, через 3 мес. проспекции и в конце исследования. Клиническое обследование предполагало общую оценку состояния здоровья пациента, степени выраженности одышки, уровня физической толерантности, качества жизни, наличия застойных явлений, величины ЧСС и АД, а также оценку внутрисердечной гемодинамики по данным ЭхоКГ, регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях, рентгенографию органов грудной клетки, проведение клинико-лабораторных и биохимических исследований крови. Внутрисердечная гемодинамика исследовалась по данным ЭхоКГ на приборе Phillips HD 15. Физическая толерантность оценивалась исходно и через 6 мес. проспективного наблюдения по тесту 6-минутной ходьбы. Клиническое состояние оценивалось по шкале ШОКС в модификации В.Ю. Мареева и Миннесотскому опроснику качества жизни (КЖ).

83

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

Уровень NT-proBNP в крови определялся для контроля динамики развития СН у пациентов до назначения Вальсакора и во время финального визита через 6 мес. приема целевой комбинированной терапии. NT-proBNP определялся иммуноферментным методом с использованием набора фирмы Biomedica Slovakia. Уровень альдостерона определялся радиоиммунным методом с использованием РИА-наборов Immunotech (Чехия) исходно и через 6 мес. наблюдения. Статистический анализ проводили с использованием программы STATISTICA 10.0 (Statsoft Ins., USA). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05. Для выявления значимых признаков прогрессирования ИБС была выполнена статистическая обработка данных с использованием непараметрических критериев Манна – Уитни, Фишера (для качественных признаков). Тестирование параметров распределения проводилось с использованием критерия Колмогорова – Смирнова. При параметрическом характере распределения данные представлялись в виде М ± m (среднее, стандартное отклонение), при непараметрическом распределении переменные представляли в виде Me [LQ,UQ] (медианы верхнего и нижнего квартилей).

ОБСУЖДЕНИЕ

С патофизиологической точки зрения избыточная активация различных звеньев системы нейрогормональной регуляции, прежде всего РААС и САС, наряду со снижением инотропной функции миокарда и нарушениями внутрисердечной гемодинамики, вызванными ишемической и/или постинфарктной дисфункцией ЛЖ, является основополагающим патогенетическим механизмом инициации и прогрессирования ХСН [1–4, 6]. У больных с манифестной СН профилактическая патогенетическая терапия иАПФ или АРА не обеспечивает быстрое улучшение ФК ХСН. В связи с этим критериями кардиопротективной, нейрогормональной и метаболической эффективности улучшения клинического состояния на фоне проводимой терапии являются прогностические биомаркеры течения заболевания. Установлено, что отсутствие быстрого регресса симптомов ХСН на фоне терапии иАПФ и АРА во многом связано с реализацией долгосрочных биологических механизмов блокады синтеза АII, а также снижением избыточной активности локальных нейрогормональных кининов, обеспечивающих структурно-функциональную перестройку различных органов и систем [2]. В нашем исследовании за время 6-месячной профилактической терапии происходило статистически значимое улучшение качества жизни и ФК ХСН, что согласуется с опубликованными ранее результатами клинически контролируемых исследований АРА (в частности, валсартана) на ФК больных ХСН и физическую толерантность [9, 10–15, 17].

РЕЗУЛЬТАТЫ

В течение 6-месячного проспективного наблюдения из исследования не выбыл ни один пациент. Таким образом, финальный этап наблюдения с анализом клинического состояния прошли 34 больных; исследовались, по крайней мере, две контрольные точки: исходно и через 6 мес. наблюдения. У части пациентов клиническое состояние оценивалось через 3 мес. наблюдения. Исходно у подавляющего большинства пациентов — у 33 (98%), включенных в проспективное исследование, диагностировалась манифестная ХСН III функционального класса (ФК) по NYHA и в одном случае — ХСН II ФК (табл. 1). Через 6 мес. комбинированной терапии Вальсакором со Спиронолактоном произошло статистически значимое регрессирование ремоделирования ЛЖ (табл. 2). Действительно, конечно-диастолический объем (КДО) ЛЖ уменьшился с 183 до 177 мл (р = 0,02), при одновременном уменьшении КСО ЛЖ – с 116 до 114 мл (р = 0,003). ФВ ЛЖ существенно (р = 0,003) возросла на 3% – до 34%. По результатам оценки теста 6-минутной ходьбы физическая толерантность возросла на 13% – с 280 ± 67,6 до 290 ± 69 м. Качество жизни, по данным Миннесотского опросника, улучшилось на 21%: с 46 до 40 баллов (р = 0,02). Показатели ШОКС, по В.Ю. Марееву, фактически варьировали в ограниченном диапазоне в пределах 7,94 и 7 баллов. Уровень NT-proBNP в крови исходно составил 278,3 пг/мл, через 6 мес. отмечалась тенденция (р = 0,20) к его снижению на 26%, достигавшему 205,1 пг/мл. Исходный уровень альдостерона в крови составил 156,5 пг/мл, через 6 мес. терапии его уровень имел тенденцию (р = 0,22) к снижению на 11%, достигнув 138,9 пг/мл (табл. 2).

Дженерик Вальсакор – новый препарат с доказанной кардиопротективной, гемодинамической, нейрогормональной эффективностью и безопасностью, биоэквивалентный оригинальному валсартану Известно также, что за счет своих нейрогормональных и гемодинамических эффектов как АРА, так и блокаторы альдостероновых рецепторов положительно влияют на регресс ремоделирования ЛЖ и улучшают его сократительную способность [5, 8, 18, 22–23]. В нашем исследовании наблюдалось статистически значимое снижение объемов ЛЖ: КДО — на 3,3% (р = 0,02), КСО — на 1,7% (р = 0,003), что сопровождалось возрастанием ФВ ЛЖ на 3,0% (р = 0,003) к концу периода проспективного наблюдения. Умеренный прирост ФВ ЛЖ с тенденцией к снижению экспрессии нейрогормонов — биомаркеров сердечной недостаточности у больных с манифестной ХСН III ФК согласуется с опубликованными литературными данными [2, 3, 10–13, 24] и отражает фармакологические особенности длительной терапии иАПФ и АРА. Исходя из ранее опубликованных сравнительных клинических исследований по влиянию АРА валсартана и иАПФ эналаприла на ремоделирование ЛЖ у больных ХСН, следует заключение, что оба класса препаратов в равной мере влияют на ремоделирование миокарда и СН [25].

84

толерантности, а также регресс ремоделирования ЛЖ и симптомов СН. Исследование показало хорошую переносимость данной патогенетической терапии при фактическом отсутствии побочных эффектов. Результаты нашего исследования соответствуют ранее опубликованным данным, касающимся доказанной эффективности и безопасности валсартана у больных с ХСН [3, 4, 9, 10]. Таким образом, дженерический препарат Вальсакор является новым фармакологическим средством с доказанной кардиопротективной, гемодинамической, нейрогормональной эффективностью и безопасностью.

Кардиопротективная, нейрогормональная, гемодинамическая эффективность и безопасность Вальсакора оценивались в нашем исследовании клинически по данным 6-месячного проспективного наблюдения, а также на основе анализа заполнявшихся опросников. Все пациенты положительно оценивали патогенетическую терапию Вальсакором со Спиронолактоном. Длительная профилактическая терапия больных ХСН в основном с III ФК по NYHA с назначением Вальсакора в дозе 160 мг/сут (в два приема) с однократным приемом Спиронолактона в фиксированной дозе 50 мг/сут обеспечивала улучшение субъективного и объективного состояния больных, улучшение КЖ, повышение физической

ЛИТЕРАТУРА 1. Беленков Ю.Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАРМедиа, 2006: 432.

2. Pitt B. RAAS inhibition/blockade in patients with cardiovascular disease: implications of recent large-scale randomised trials for clinical practice. Heart, 2009; 95: 15: 1205-1208.

3. Гиляревский С.Р. Доказательные основания для применения ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II с целью профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Сердце, 2009, 8. 6 (50): 309–315.

4. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). М., 2010: 112.

5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Арутюнов Г.П., Шляхто Е.В., Моисеева О.М. и др. Согласованное мнение экспертов Общества специалистов по сердечной недостаточности об использовании высокоселективного блокатора альдостероновых рецепторов эплеренона в комплексной терапии ХСН. По результатам исследований EPHESUS (substudy) EMPHASIS-HF. Сердечная недостаточность, 2011, 3(65): 177-179.

6. Тепляков А.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Цитокиновая экспрессия, иммунная активация и защита органов-мишеней. Томск: Издательство Томского университета, 2012: 294.

7. Кукес В.Г., Гямджян К.А., Максимов М.Л. Роль дисфункции эндотелия в прогрессировании ХСН. Возможности эффективной фармакотерапии блокаторами рецепторов ангиотензина валсартаном. Сердечная недостаточность, 2012, 3(71): 184-187.

8. Мареев В.Ю., Скворцов А.А. Блокада эффектов альдостерона у больных сердечной недостаточностью: современный взгляд на проблему – эплеренон (часть 1). Сердечная недостаточность, 2011, 3(65): 170-176.

9. Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO, Latini R, Tognoni G, Cohn JN. Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial).

Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol, 2002, 40(8): 1414-1421.

10. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ et al. Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators.Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med, 2003, 349(20): 1893-1906.

11. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, Olofsson B, Yusuf S, Pfeffer MA. CHARM Investigators and CommitteesEffects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet, 2003, 362(9386): 767-771.

12. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K et al. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet, 2003, 362(9386): 777-781.

13. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet, 2000, 355(9215): 1582-1587.

14. Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K et al. for the HEAAL Investigators. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet, 2009, 374(9704): 1840-1848.

15. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events. Engl J Med, 2008, 358: 1547-1559.

16. Mancia G, Fagard R et al. Guidelines for the management of arterial hypertension. TheTask Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Hypertension, 2007, 25 (6): 1105-1187.

17. Максимов М.Л., Дербенцева Е.А., Дралова О.В. и др. Применение блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II валсартана у пациентов с ХСН. Сердечная недостаточность, 2010, 5(61): 301-305.

18. Montezano AC, Callera GE, Yogi A et al. Aldosterone and angiotensin II synergistically stimulate migration in vascular smooth muscle cells through c-Src-regulated redox-sensitive RhoA pathways. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 2008, 28 (8): 1511-1518. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

85

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

О.Д. ОСТРОУМОВА 1, д.м.н., профессор, М.Л. МАКСИМОВ 2, д.м.н., профессор, О.В. ДРАЛОВА2, к.м.н., А.С. ЕРМОЛАЕВА 2, аспирантка 1 Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова 2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

ВЫБОР ИНГИБИТОРА АПФ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

В настоящее время ингибиторы АПФ считаются золотым стандартом в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на большое количество так называемых класс-специфических эффектов, препараты внутри группы отличаются между собой по фармакокинетическим характеристикам, что обусловливает и их различия в клинических эффектах. Статья посвящена выбору оптимального препарата из группы иАПФ в клинической практике. Ключевые слова: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, ингибиторы АПФ, фозиноприл

клетках, в частности эндотелиальных, нервных (в т. ч. в головном мозге), сердце, эпителии почечных канальцев, семенных придатков и др. (тканевая РААС). Действие тканевой и плазменной РААС различается: плазменная РААС активируется быстро, но оказывает кратковременные эффекты. Активность тканевых РААС нарастает постепенно, однако сохраняется долговременно. Считается, что до 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани и всего 10% – на плазму [1]. Ангиотензин II, который может образовываться в результате деятельности как тканевой, так и плазменной РААС (см. ниже), свой вазоконстрикторный эффект осуществляет через несколько механизмов [1]: ■ прямое воздействие на рецепторы к ангиотензину, ■ усиление выделения норадреналина из симпатических нервных окончаний, ■ усиление выделения эндотелиальными клетками еще одного мощного вазоконстриктора – эндотелина-1, ■ увеличение входа в клетку свободного кальция.

И

нгибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), по данным российских фармакоэпидемиологических исследований, являются самым назначаемым классом препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний – артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и т. д., поскольку в патогенезе этих состояний важную роль играет активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [1]. К группе ингибиторов АПФ относят каптоприл, эналаприл, периндоприл, рамиприл, беназеприл, цилазаприл, квинаприл, лизиноприл, фозиноприл, спираприл, трандолаприл и др. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ

Ингибиторы АПФ вызывают повышение содержания в плазме крови ренина и снижение концентрации ангиотензина II, а также препятствуют разрушению брадикинина и уменьшают выделение альдостерона. В результате ослабляются вазопрессорный, антидиуретический и антинатрийуретический эффекты ангиотензина II, усиливается сосудорасширяющее и натрийуретическое действие брадикинина

Ренин взаимодействует с a2-глобулином (ангиотензиногеном) с образованием слабоактивного декапептида ангиотензина I. Последний под влиянием АПФ превращается в октапептид ангиотензин II. Ангиотензин II оказывает выраженное сосудосуживающее действие, а также стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия в организме, увеличению объема циркулирующей крови и калийурезу. Кроме того, АПФ усиливает разрушение брадикинина (вазодилатирующее вещество), участвует в биохимических превращениях нейропептидов (мет-энкефалина, нейротензина). В норме активации прессорных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой), вызывающих вазоконстрикцию, противостоит действие депрессорной системы (калликреин-кининовой, центральное звено – брадикинин), вызывающей вазодилатацию. АПФ участвует в работе обеих систем: и вазодилатирующей, и вазоконстрикторной. При различных заболеваниях, в т. ч. АГ, ХСН, нормальная регуляция нарушается и преобладают эффекты прессорных систем [1]. В различных органах и тканях выявлена тканевая РААС. АПФ содержится в крови (плазменное звено РААС) и многих

Тканевое звено РААС ответственно за развитие органных поражений. Так, ангиотензин II, синтезирующийся в миокарде, активирует протоонкогены и стимулирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон. Кроме того, он активирует локальный синтез норадреналина. Аналогичные изменения наблюдаются в гладкой мускулатуре периферических сосудов и приводят к ее гипертрофии. Степень сродства (аффинности) различных ингибиторов АПФ как к тканевому, так и к плазменному АПФ различна. Преимущества имеют иАПФ, обладающие высоким срод-

86

2014 | №12

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ством к обоим АПФ, особенно к тканевому (поскольку именно тканевой АПФ определяет развитие органных поражений), например периндоприл, рамиприл [1]. Кроме того, только иАПФ, обладающие высоким сродством к тканевому АПФ, в настоящее время имеют доказанное антиишемическое действие и назначаются больным с ИБС. Ингибиторы АПФ препятствуют многогранному вазоконстрикторному эффекту ангиотензина II. Они вызывают повышение содержания в плазме крови ренина и снижение концентрации ангиотензина II, а также препятствуют разрушению брадикинина, уменьшают выделение альдостерона. В результате ослабляются вазопрессорный, антидиуретический и антинатрийуретический эффекты ангиотензина II, усиливается сосудорасширяющее и натрийуретическое действие брадикинина. Имеются данные о том, что ингибиторы АПФ активируют простагландины сосудистой стенки и самостоятельно оказывают вазодилатирующее действие. Препараты этой группы вызывают уменьшение тонуса сосудов, главным образом артериол, вследствие чего снижается артериальное давление (АД), общее периферическое сопротивление (ОПСС) и, соответственно, постнагрузка. Снижение содержания альдостерона приводит к уменьшению концентрации натрия и задержке калия (особенно при применении препаратов в больших дозах). В отличие от многих других вазодилататоров, ингибиторы АПФ, как правило, не вызывают рефлекторную тахикардию. Одновременно происходит увеличение концентрации брадикинина (активный вазодилататор). В результате сложного механизма сосудорасширяющего действия ингибиторы АПФ расширяют и венозные сосуды, в связи с чем уменьшают возврат крови к сердцу (преднагрузка) и давление в малом круге кровообращения. На фоне применения ингибиторов АПФ у пациентов с АГ и нормальной функцией почек практически не изменяется или иногда увеличивается почечный кровоток и клубочковая фильтрация [1]. В настоящее время известно около 20 иАПФ, которые подразделяются на четыре группы согласно их химической структуре: 1) содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл и др.); 2) содержащие карбоксиалкильную группу – карбоксиалкилдипептиды (лизиноприл, эналаприл, квинаприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл); 3) содержащие фосфильную группу – фозиноприл (Моноприл); 4) содержащие гидроксамоновую группу (идраприл) [1]. Также на основе растворимости и метаболизма иАПФ разделяют на следующие группы: I. Липофильные – активные иАПФ, которые в печени подвергаются биотрансформации. Активные и неактивные метаболиты иАПФ выводятся из организма путем почечной экскреции (каптоприл, алацеприл, альтиоприл, фозиноприл – Моноприл). Основные отличия фозиноприла от других иАПФ – двойной путь выведения через почки и через печень и высокая липофильность, что дает возможность препарату проникать в клетки и действовать на тканевую РААС.

87

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

II. Гидрофильные – активные иАПФ не метаболизируются, циркулируют в организме вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде (лизиноприл).

III. Пролекарства – неактивные иАПФ после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других тканях становятся активными в форме диацидных метаболитов, выводятся через почки, желчь и кал (фозиноприл, трандолаприл, спираприл). Кроме того, в группе иАПФ выделяют: А – активные лекарственные формы (каптоприл, лизиноприл); Б – пролекарства, которые после всасывания в желудочно-кишечном тракте, подвергаясь гидролизу в печени под действием цитохромной системы CYP450 до диацидных метаболитов, становятся активными (например, фозиноприл > фозиноприлат). Высокий индекс липофильности фозиноприлата позволяет в значительной степени подавлять эффекты тканевой формы АПФ, замедлять процессы патологического ремоделирования в органах-мишенях и снижать частоту побочных эффектов (кашель) [1]. По продолжительности антигипертензивного действия иАПФ принято классифицировать следующим образом: а) препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл); б) препараты пролонгированного действия, которые обеспечивают круглосуточный контроль уровня АД при приеме 1–2 раза в сутки (фозиноприл (Моноприл), лизиноприл, рамиприл, периндоприл и др.). Все иАПФ обладают кардио-, вазо-, нефропротективными и положительными метаболическими эффектами [1, 2]: 1. Кардиопротективные эффекты – уменьшение объема и массы левого желудочка, объема левого предсердия, замедление ремоделирования левого желудочка и др.

2. Вазопротективные эффекты – прямое антиатерогенное влияние, антипролиферативное действие, восстановление и улучшение эндотелиальной функции, антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза и др.

3. Нефропротективные эффекты – снижение внутриклубочковой гипертензии, увеличение скорости клубочковой фильтрации, увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, уменьшение протеинурии, увеличение диуреза (снижение ОЦК).

4. Метаболические эффекты – усиление распада липопротеидов очень низкой плотности и снижение синтеза триглицеридов (ТГ), усиление синтеза ХС ЛПВП, повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину и усиление потребления глюкозы. Благодаря многопрофильности действия иАПФ являются золотым стандартом в терапии сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. Среди многих иАПФ перед практическим врачом встает вопрос выбора препарата внутри группы. Несмотря на большое количество т. н. класс-эффектов, препараты внутри группы все-таки отличаются между собой по фармакокинетическим характеристикам, что обуславливает и их различия в клинических эффектах. Так, например, фозиноприл выводится из организма в равной степени почками и через печень. При АГ у пациен-

тов с нормальной функцией почек и печени T1/2 фозиноприлата составляет около 11,5 ч. При сердечной недостаточности T1/2 составляет 14 ч. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин/1,73 м2) общий клиренс фозиноприлата из организма примерно вдвое ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. В то же время всасывание, биодоступность и связывание с белками заметно не изменены. Сниженное выведение почками компенсируется повышенным выведением печенью (вследствие двойного сбалансированного пути выведения). Умеренное увеличение значений AUC в плазме крови (менее чем вдвое по сравнению с нормой) наблюдалось у больных с почечной недостаточностью различной степени, включая почечную недостаточность в терминальной стадии (клиренс креатинина < 10 мл/мин/1,73 м2). Клиренс фозиноприлата при гемодиализе и перитонеальном диализе в среднем составляет 2 и 7% (по отношению к значениям клиренса мочевины) соответственно.

Степень сродства различных ингибиторов АПФ как к тканевому, так и к плазменному АПФ различна. Только иАПФ, обладающие высоким сродством к тканевому АПФ, в настоящее время имеют доказанное антиишемическое действие и назначаются больным с ИБС С другой стороны, у пациентов с нарушениями функции печени (при алкогольном или билиарном циррозе) возможно уменьшение скорости гидролиза фозиноприла без существенных изменений его степени. Общий клиренс фозиноприлата из организма таких пациентов примерно вдвое ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. В этой связи, поскольку выведение фозиноприла из организма осуществляется двумя путями, обычно не требуется снижение дозы Моноприла при лечении артериальной гипертензии и сердечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек или печени. В отличие от других иАПФ (каптоприла, эналаприла, лизиноприла и др.), которые выводятся из организма преимущественно почками, для фозиноприла характерны два основных пути элиминации – почечный и печеночный (с желчью) в соотношении 1 : 1. Причем при снижении функции почек увеличивается выведение активного метаболита с желчью, и наоборот: при печеночной недостаточности возрастает его экскреция с мочой [33–36]. Это делает препарат наиболее эффективным у пожилых, а также у пациентов с патологией печени и почек. Нарушения функции почек часто имеют место у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: АГ, особенно в сочетании с сахарным диабетом (СД), сердечной недостаточностью и др. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рассматривают в качестве маркера неблагоприятного прогноза распространенных в популяции заболеваний, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний, что вполне

88

лет; систолическое АД 140–179 мм рт. ст. и/или диастолическое АД 90–109 мм рт. ст.; отсутствие гипотензивной терапии в течение не менее 2 нед.; информированное согласие больного [11]. Критериями исключения из исследования были: симптоматическая (вторичная) АГ, недавний (менее 3 мес.) инфаркт миокарда или инсульт; клинически выраженная ИБС, требующая назначения -блокаторов или антагонистов кальция; наличие заболеваний соединительной ткани; выраженные нарушения функции печени или почек, азотемия; гиперкалиемия, состояние после пересадки почки; первичный гиперальдостеронизм; стеноз устья аорты; наследственный отек Квинке; беременность; лактация; детский возраст; гиперчувствительность к фозиноприлу или другим ингибиторам АПФ. Исследование было проспективное, не сравнительное, открытое. Работа проходила в 16 регионах России, набор и наблюдение за больными осуществляли 376 врачей. Фозиноприл в виде монотерапии, а также в сочетании с гидрохлоротиазидом позволяет эффективно контролировать АД у 88,8% таких больных (в среднем АД снизилось с 162,8/98,7 до 134,2/82,5 мм рт. ст.). Данный режим терапии отличался хорошей переносимостью и высокой безопасностью (побочные явления у 8,3% больных с отменой препаратов в 5,2% случаев) [11]. Результаты исследования ФЛАГ позволяют рекомендовать данную схему лечения многим больным с АГ, в т. ч. с нарушением функции печени. В исследовании ФАГОТ основную группу составили 1 777 больных, которые получали фозиноприл в дозе 10–20 мг/сут с присоединением при необходимости гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг (802 больных) [12]. Группу сравнения составили 819 больных, из которых 81% больных получали -адреноблокаторы, 56% – диуретики и 33% – антагонисты кальция. Согласно полученным данным, фозиноприл в качестве монотерапии был эффективен более чем у 50% больных. Целевое АД в основной группе было достигнуто у 67,8% пациентов. При этом отмечено, что эффективность лечения АГ под влиянием фозиноприла не отличается у пациентов в зависимости от возраста и превосходит терапию -адреноблокаторами и диуретиками [12].

соответствует утвердившейся концепции кардиоренальных взаимоотношений [3–5]. Нарушения функции почек являются важным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Сердечно-сосудистая смертность в 10–30 раз выше у пациентов, находящихся на гемодиализе, чем в общей популяции. Результаты эпидемиологических и популяционных исследований свидетельствуют о том, что даже самые ранние субклинические нарушения функции почек являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых событий и смерти, а также повторных событий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [6]. Поэтому имеющееся положительное нефропротективное влияние фозиноприла крайне важно в кардиологической и общетерапевтической практике. Применение фозиноприла – длительно действующего иАПФ, характеризующегося взаимно компенсирующимися путями экскреции с мочой и желчью, – сопряжено с минимальным риском кумуляции при хронической почечной недостаточности, в т. ч. выраженной (клиренс эндогенного креатинина < 30 мл/мин). Аргументом в пользу выбора именно этого препарата у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, АГ, ХСН) с исходными гиперкреатининемией и/или снижением СКФ является установленный в клинических исследованиях минимальный по сравнению с другими иАПФ риск нарастания сывороточных концентраций креатинина и калия. Так, у пожилых больных с изолированной систолической АГ (исследование FOPS), у которых вероятность провокации ухудшения функции почек иАПФ максимальна, применение фозиноприла не было сопряжено с появлением признаков почечной недостаточности [7]. В этом исследовании фозиноприл в течение 12 нед. принимали 757 больных с систоло-диастолической (диастолическое артериальное давление (ДАД) 95–110 мм рт. ст.) или изолированной систолической (систолическое артериальное давление (САД) 160–219 мм рт. ст.) АГ в дозе 20 мг/сут. При недостаточной эффективности через 6 нед. добавляли 12,5 мг/сут хлорталидона. У 70% больных нормализации уровня АД удалось достичь при монотерапии, у 30% потребовалось дополнительное назначение диуретика. Как моно-, так и комбинированная терапия хорошо переносилась больными, в т. ч. пожилыми и пациентами со сниженной функцией почек [7]. Безопасность фозиноприла с точки зрения влияния на функцию почек установлена и в крупных отечественных контролируемых исследованиях (проект «Три Ф») Этот проект объединил результаты 3 российских программ оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с АГ и ХСН (ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ), в которых в общей сложности приняли участие 8 720 амбулаторных больных с АГ и ХСН [8]. Побочные эффекты, обусловленные фозиноприлом, минимальны у любых больных и не зависят от состояния функции почек и уровня креатинина [9, 10]. Особое значение имеют результаты исследований ФЛАГ, ФАСОН и ФАГОТ, т. к. они были проведены в условиях реальной российской клинической практики. В исследование включались больные АГ 1-й и 2-й степени. Критерии включения в программу: возраст старше 18

Благодаря многопрофильности действия ингибиторы АПФ являются золотым стандартом в терапии сердечно-сосудистых заболеваний Программа ФАСОН была проведена в 2001 г., в ней приняло участие около 296 врачей, было включено 1 973 пациента [13]. Критерии включения в программу ФАСОН были следующие: наличие ХСН вследствие хронической ИБС, постинфарктного кардиосклероза, дилатационной кардиомиопатии, миокардита, гипертонического сердца; также исходный уровень систолического АД не ниже 100 мм рт. ст.; больной ранее не принимал ингибитор АПФ или после последнего приема прошло не менее двух недель. Всего в программу было включено 1 973 больных, однако в финаль-

89

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

тяжести ХСН, но нарастало параллельно утяжелению ФК ХСН. Так, прирост дистанции 6-минутной ходьбы составил при I ФК (38 пациентов) 31 м, при II ФК (614 больных) – 71 м; при III ФК (663 больных) – 85 м и при IV ФК (74 больных) – 130 м. Это подтверждает тезис об эффективности ингибиторов АПФ, в частности фозиноприла, у пациентов с ХСН любой степени выраженности [13]. Кроме объективных показателей состояния больных ХСН, немаловажное значение имеет и самооценка пациентом своего состояния и качества жизни. Инструментом для определения качества жизни являются специальные опросники, заполняемые пациентом самостоятельно, без влияния врача. Существует много более или менее подробных опросников, чувствительность которых сильно варьирует. В программе ФАСОН использовался наиболее распространенный, несложный, адаптированный именно для ХСН Миннесотский опросник. Чем больше баллов набирает больной по Миннесотскому опроснику, тем хуже качество его жизни. Максимальное количество баллов – 105 соответствует худшему качеству жизни, 0 баллов соответствует качеству жизни здорового человека. Исходно средний балл качества жизни составил 50,9. Через три месяца терапии он уменьшился до 34,7. Такое уменьшение баллов соответствует улучшению восприятия больными своего состояния, т. е. качества жизни, на 32% [13]. На фоне улучшения самочувствия, устранения симптомов декомпенсации, увеличения физической активности и улучшения насосной функции сердца важное значение имела фармакоэкономическая оценка результатов терапии. В ходе программы затраты на лечение больных ХСН значительно изменились [13].

■ Потери, связанные с нетрудоспособностью, сократились в пять раз.

■ Затраты, связанные с визитами к врачу в поликлинике, сократились более чем в три с половиной раза.

■ Затраты, связанные с вызовом скорой, сократились более чем в пять с половиной раз.

■ Но самое главное и самое существенное снижение затрат было в категории, связанной с госпитализацией: с 28,4 до 3,7 руб/сут (цены 2001 г.) – сокращение почти в восемь раз.

■ Затраты на лекарства, конечно же, возросли, т. к. в ходе программы больные принимали Моноприл, цена которого выше, чем средняя стоимость по классу ингибиторов АПФ, в который входят дешевые дженерики. Тем не менее увеличение затрат на лекарства не было столь драматическим, как можно было бы ожидать. Это связано с тем, что во время программы больные стали принимать меньше лекарств, не рекомендуемых для лечения ХСН, таких как нитраты и кальциевые антагонисты.

■ За счет значительного снижения расходов на госпитализацию и сокращения других затрат по окончании программы стали преобладать расходы на лекарства. Однако суммарные затраты на лечение ХСН снизились с 45 руб.

40 коп. в день до 20 руб. 70 коп. в день (цены 2001 г.), т. е. на 54%.

ный анализ были включены данные 1 445 пациентов, полностью отвечавших протоколу исследования. Среди них было 803 (55,6%) мужчины, средний возраст 62,9 года и 642 (44,4%) женщины, средний возраст 61,4 года. Причиной ХСН была ИБС у 57,7% пациентов, причем 76,7% из них перенесли в прошлом ОИМ, у 35,1% гипертоническое сердце и у 7,2% кардиомиопатии и миокардиты. Только 52,3% пациентов регулярно наблюдались и лечились, 45,6% делали это нерегулярно и 1,9% не лечились вовсе. Всем больным был назначен фозиноприл (Моноприл), дозу фозиноприла титровали, начиная с 5 мг, при стремлении достичь целевой дозировки – 20 мг/сут. Средняя доза фозиноприла в исследовании составила 14,7 мг. В программе ФАСОН средняя дистанция 6-минутной ходьбы исходно составила около 296 м, а после 3 мес. лечения Моноприлом увеличилась до 376 м, т. е. толерантность к физической нагрузке увеличилась на 27% [13].

В отличие от других ингибиторов АПФ (каптоприла, эналаприла, лизиноприла и др.), которые выводятся из организма преимущественно почками, для фозиноприла характерны два основных пути элиминации – почечный и печеночный (с желчью) в соотношении 1 : 1. При снижении функции почек увеличивается выведение активного метаболита с желчью, и наоборот – при печеночной недостаточности возрастает его экскреция с мочой, что делает препарат наиболее эффективным у пожилых людей и у пациентов с патологией печени и почек Эхокардиография была проведена у 940 больных. Исходно сниженная фракция выброса (ФВ, <45%) была зафиксирована лишь у 453 (48%) [13]. Средняя величина ФВ в обследованной группе больных составила 45,8% и была реально снижена лишь в подгруппе больных с ДКМП. Несмотря на то что исходно систолическая функция сердца была почти в норме, ФВЛЖ достоверно увеличилась на 4,9% (в абсолютном выражении), т. е. систолическая функция улучшилась на 11% (4,9 / 45,8 = 11%) [13]. Этот факт подтверждает способность фозиноприла блокировать процессы ремоделирования сердца у больных с ХСН. Тяжесть состояния в результате лечения уменьшилась – исходно функциональный класс по классификации НьюЙоркской ассоциации сердца составил в среднем 2,6 [13]. Через 3 мес. терапии этот показатель снизился до 2,0, т. е. улучшился на 23%. В целом надо отметить, что положительные эффекты фозиноприла были отмечены во всех подгруппах больных, независимо от пола, возраста (моложе и старше 65 лет), характера основного заболевания, приведшего к ХСН, уровня исходного АД (выше и ниже 140/90 мм рт. ст.), величины ФВ левого желудочка (выше и ниже 45%). Применение фозиноприла было эффективным при любой

90

непереносимостью ингибиторов АПФ [14]. Подчеркивается, что БРА не являются препаратом первого выбора у пациентов с сердечной недостаточностью и ФВ  40%, у которых сохраняются симптомы, несмотря на оптимальное лечение ингибиторами АПФ и -блокатором. Таким образом, фозиноприл является высокоэффективным и безопасным ингибитором АПФ, особенно у больных с сочетанным нарушением функции почек или печени. Препарат имеет обширную доказательную базу и огромный опыт применения в условиях российской клинической практики. Более широкое использование его в терапии больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т. ч. АГ и ХСН, позволит снизить риск осложнений, госпитализаций, а также затрат на лечение.

Следовательно, при регулярном лечении Моноприлом удалось сократить общую стоимость лечения более чем в два раза за счет сокращения расходов на медицинские услуги, в большей степени на госпитализацию (сокращение затрат на 87%). Представляется особо важным акцентировать внимание на том, что в последних рекомендациях по лечению ХСН [14] ингибиторы АПФ являются препаратами первого ряда в лечении таких пациентов. В рекомендациях сказано, что иАПФ рекомендован в дополнение к -блокатору всем пациентам с ФВ  40% для снижения риска госпитализации по поводу СН и риска ранней смерти. В то же время блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) остаются в рекомендациях только в качестве альтернативы у пациентов с

ЛИТЕРАТУРА 1. Клиническая фармакология. Под ред. В.Г. Кукеса, 4-е изд. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2008: 392-395.

2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии, 2010, 3: 5–26.

3. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальный синдром (почечный фактор и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний). Клин фармак. тер., 2002, 11(3): 16-18.

4. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. [и др.]. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Тер. архив, 2004, 6: 39-46.

5. Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации — общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза. Тер. архив., 2007, 6: 5-10.

6. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Hypertension, 2003, 42: 1050-1065.

7. Vetter W. Treatment of senile hypertension: the Fosinopril in Old Patients Study (FOPS). Am J Hypertens, 1997, 10 (10 Pt 2): 255-261.

8. Карпов Ю.А., Мареев В.Ю., Чазова И.Е. Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект Три Ф (ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ). Сердечная недостаточность, 2003, 4 (5): 2-6.

9. O’Grady P, Yee KF, Lins R, Mangold B. Fosinopril/hydrochlorothiazide: single dose and steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics. Brit. J. Clin. Pharmacology, 1999, 48: 375-381.

10. Olivier PB, Germain ML, Carette BD et al. Elevation of serum creatinine following fosinopril therapy Ann. Pharmacother., 1999, 33: 382-383.

11. Карпов Ю.А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ): российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления. РМЖ, 2001, 9. (10): 406–410.

12. Чазова И.Е. Первые результаты исследования ФАГОТ. Consihum Medicum., 2002, 4 (11): 596–598.

13. Мареев В.Ю. Фармакоэкономическая оценка использования ингибиторов АПФ в амбулаторном лечении больных с сердечной недостаточностью («ФАСОН»). Сердечная недостаточность, 2002, 3, 1: 38-39.

14. Рекомендации европейского общества кардиологов (ЕОК) по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2012 года. Российский кардиологический журнал, 2012, 4 (102), 3: 20-22.

91

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

2014 | №12

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

2014 | №12

Г.Е. ГЕНДЛИН, д.м.н., профессор, А.В. МЕЛЕХОВ, к.м.н., Г.И. СТОРОЖАКОВ, акад. РАН, профессор, Е.Е. РЯЗАНЦЕВА, кафедра госпитальной терапии №2 л/ф Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ: ЛЕЧЕНИЕ В СТАЦИОНАРЕ И НА АМБУЛАТОРНОМ ЭТАПЕ

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) представляет собой достаточно частую неотложную ситуацию. Окклюзия легочных артерий различного калибра может приводить к общему тяжелому состоянию, шоку, внезапной смерти, а у ряда больных, переживших тромбоэмболию, – к отдаленным последствиям различной тяжести: хронической посттромбоэмболической легочной гипертензии, изменениям биомеханики дыхания и дыхательной недостаточности и т. д. В абсолютном большинстве случаев источником тромбов, попадающих в легочные артерии (до 90% случаев), является венозная система нижних конечностей, таза, почек и, крайне редко, правые отделы сердца и венозная система верхних конечностей [1]. Ключевые слова: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, венозные тромбоэмболические осложнения, антикоагулянты, варфарин, дабигатрана этексилат, ривароксабан

Сильными предикторами ВТЭ явились также наличие онкологического заболевания (29%) и ранее перенесенный ВТЭ (20%). Авторы показали, что профилактика антикоагулянтами в момент обследования проводилась менее чем у половины больных [5]. Сходные результаты получили S. Sweetland и соавт. на очень большом материале – 947 454 женщины, перенесшие хирургические вмешательства с 1996 по 2001 г. [6]. Во многом сложности изучения эпидемиологии ВТЭ связаны с трудностями диагностики ТГВ и ТЭЛА. Достаточно часто ТГВ протекает бессимптомно, и ТЭЛА становится первым проявлением ВТЭ [1]. Кроме того, клиническая симптоматика легочной эмболии настолько неспецифична, что часто диагноз ставится только на аутопсии. Так, Н.А. Воробьевой и И.А. Пономаревой показано, что при 2 833 вскрытиях, проведенных в течение 9 лет, было выявлено 170 случаев ТЭЛА, при этом в 69 случаях (40,6%) диагноз при жизни установлен не был. ТГВ был выявлен в 83% случаев тромбоэмболий, и только в 19% его клинические симптомы были выявлены

В

развитых странах и, все чаще, в России тромбоз глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА объединяются термином венозный тромбоэмболизм (ВТЭ), или венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО). В то же время следует учитывать, что прогноз этих двух состояний неодинаков: ТЭЛА чаще, чем ТГВ, заканчивается летально [2]. Сведения о распространенности ТЭЛА неодинаковы и зависят от многих обстоятельств: изучаемых контингентов, применяемых для ее выявления методик и т. д. Так, распространенность этого состояния среди госпитализированных пациентов в США в течение 20-летнего периода с 1979 по 1999 г. оценивалась в 0,4%, а ежегодное количество – 600 тыс. случаев [2]. По данным Швейцарского регистра SWIVTER, оценивающего смертность от ВТЭ у 1 247 больных стационара, показано, что эмболии возникают достоверно чаще у пожилых пациентов, чем у лиц среднего возраста (60 против 42%, p < 0,001), у онкологических пациентов, при хронических болезнях легких, при сердечной недостаточности [3]. У лиц старше 80 лет ВТЭ возникают в тысячу раз чаще, чем у молодых: 1 на 100 тыс. и 1 на 100 человек соответственно. У лиц белой расы и у афроамериканцев частота ВТЭ примерно одинакова (1,17 и 0,77–1,41‰ в год соответственно), в то время как у лиц азиатской расы и латинского происхождения – ниже (0,29 и 0,61‰ в год соответственно). Гендерные различия встречаемости этой патологии незначительны – у мужчин 1,3 на 1 тыс., у женщин – 1,1 [4]. Еще меньше известно о распространенности ВТЭ в амбулаторной практике. Так, F.A. Spencer и соавт. изучили данные 1 897 амбулаторных больных с подтвержденным ВТЭ. Оказалось, что приблизительно 74% пациентов с развившимся вне стационара ТГВ и/или ТЭЛА перенесли хирургическую операцию (23%) или были госпитализированы в стационар (37%) в предшествующие три месяца. Причем у 50% из этих больных ВТЭ возник через месяц после госпитализации.

Сложности изучения эпидемиологии ВТЭ связаны с трудностями диагностики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Достаточно часто тромбоз глубоких вен протекает бессимптомно, и тромбоэмболия легочной артерии становится первым проявлением венозных тромбоэмболий при жизни [7]. Авторами были проанализированы 50 историй болезни, в которых диагноз ТЭЛА при жизни не был поставлен. Ими показано, что у 100% умерших от легочной эмболии отмечалось тахипноэ, часто тахикардия свыше 100 уд/мин, электрокардиографические изменения, характерные для ТЭЛА (поворот электрической оси сердца вправо, неполная блокада правой ветви пучка Гиса, синдром SIQIII, фибрилляция предсердий и т. д.), и менее специфичные (ишемические изменения, экстрасистолия). Авторы

92

одышка (в т. ч. более 20 в минуту) во всех изучаемых историях болезни примерно в одинаковом проценте случаев (рис. 3). Кроме того, важной находкой нашего исследования является то, что в очень небольшом количестве историй описаны симтптомы ТГВ, врачами не выявлялся симптом Хоманса, не проводилась проба Мозеса и т. д. Таким образом, из представленного материала следует, что такие сильные предикторы и признаки ТЭЛА, как тахи-

Таблица 1. Индекс оценки вероятности ТЭЛА по клиническим данным (индекс Geneva) Клинический признак Баллы Возраст более 65 лет 1 ТГВ и/или ТЭЛА в анамнезе 3 Кровохарканье 2 Злокачественная опухоль (в настоящее время 2 или излеченная в предшествующий год) Операция под общим наркозом или перелом 2 нижней конечности в предшествующий месяц Боль в ноге с одной стороны 3 Болезненная пальпация по ходу глубоких вен в сочетании с односторонним отеком данной 4 конечности ЧСС 75–94/мин 3 ЧСС более 95/мин 5 Вероятность наличия ТЭЛА Сумма баллов Низкая 0–3 балла Средняя (промежуточная) 4–10 баллов Высокая 11 баллов

приходят к выводу о значимости клинической симптоматики ВТЭ и необходимости выявления тромбофилических состояний. В то же время делается вывод об отсутствии типичной клинической картины у пациентов с ТЭЛА, что не исключает настороженности практического врача даже при неспецифических симптомах заболевания [7]. Нами предпринято исследование с несколько другим подходом: были изучены 87 историй болезни умерших пациентов старше 65 лет, тела которых подверглись аутопсии в течение трех лет с 2009 по 2012 г. в крупной районной больнице Москвы. У 75 из этих больных ТЭЛА была вынесена в посмертный диагноз, однако в 50 случаях легочная эмболия не была подтверждена при вскрытии. Кроме того, изучены 12 случаев, когда ТЭЛА не была диагностирована при жизни, а стала находкой при аутопсии. Таким образом, у нас имелось 50 случаев гипердиагностики, 25 случаев правильной диагностики и 12 случаев гиподиагностики ТЭЛА. Отечественные и европейские эксперты для оценки риска ТЭЛА по клинической симптоматике рекомендуют модифицированную шкалу Geneva (табл. 1) [1, 8]. В нашем исследовании при ретроспективном подсчете этого показателя у пациентов с доказанной при аутопсии ТЭЛА было показано преобладание оценок в 3 и 4 балла. При гипердиагностике этого состояния случаев с риском, оцениваемым в 3–4 балла, было явно меньше, хотя такие оценки в этой группе также преобладали (рис. 1). При оценке частоты состояний, считающихся предикторами ТЭЛА, оказалось, что во всех группах примерно в одинаковом количестве случаев отмечалась значительная обездвиженность пациентов, острое нарушение мозгового кровообращения и фибрилляция предсердий, но хорошо заметно их преобладание в группе с гипердиагностикой легочной эмболии (рис. 2). Оценка клинических признаков ТЭЛА также выявила наличие таких симптомов, как тахикардия более 100 уд/мин,

Рисунок 1. Баллы оценки вероятности ТЭЛА по клиническим данным по индексу Geneva [1] в трех группах больных 67% 56% 43% 32% 13% 2% 4%

32% 8%

8%

4%

Гипердиагностика ТЭЛА, n = 50

Диагноз подтвержден на вскрытии, n = 25

0 баллов

1 балл

25%

2 балла

Находка при аутопсии, n = 12 3 балла

≥ 4 баллов

Рисунок 2. Частота встречаемости предикторов ВТЭ в трех группах больных 72%

66% 56%

75%

72% 48% 28%

10%

42%

36% 25%

25%

4%

Гипердиагностика ТЭЛА, n = 50

Диагноз подтвержден на вскрытии, n = 25

Резкое ограничение физической активности ТГВ, ТЭЛА в анамнезе Онкологическое заболевание

Находка при аутопсии, n = 12 ОНМК Фибрилляция предсердий

Рисунок 3. Оценка клинических признаков ТЭЛА в трех группах больных 56%

50%

48% 34%

6%

8% 1%1%

Гипердиагностика ТЭЛА, n = 50 ЧСС > 100 в мин Одышка

93

32% 24%

25%

10% 16% 8% 4% Диагноз подтвержден на вскрытии, n = 25

Кровохарканье ЧДД > 20 в мин

17% 8%

Находка при аутопсии, n = 12

Боль в грудной клетке Кашель

Синкопальное состояние

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

2014 | №12

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

2014 | №12

мера связано с повышенной продукцией фибрина и активацией фибринолиза, подъем его может наблюдаться при онкологических заболеваниях, воспалении, инфекции, некрозе, диссекции аорты и т. д. Его концентрация также повышается с возрастом, поэтому метод не следует применять у пациентов старше 80 лет. Таким образом, повышение этого показателя не может использоваться для подтверждения ТЭЛА. В то же время его нормальные значения с высокой долей достоверности исключают наличие ВТЭ. Необходимо помнить, что многое зависит от способа и точности методики определения D-димера. Его количественное определение с помощью иммуноферментного метода ELISE (анализатор Vidas) достигает чувствительности 95% и специфичности 40%, поэтому он применим для исключения ВТЭ не только при низком, но и при промежуточном риске его развития [2]. Следует также учитывать, что уровень D-димера может быть нормальным, если исследование проведено слишком рано, в самом начале тромбообразования. Электрокардиография (ЭКГ) является, вероятно, самым распространенным и доступным в любом медицинском учреждении методом функциональной диагностики. Изменения на ЭКГ возникают в основном при массивной ТЭЛА и хорошо известны: синдром SIQIII в сочетании с инверсией зубца TIII и иногда с подъемом сегмента STIII, инверсия зубцов T V1–3, блокада правой ветви пучка Гиса, нередко в сочетании с инфарктоподобными изменениями, остро возникшая фибрилляция предсердий. Однако эти изменения неспецифичны и ненадежны при дифференциальном диагнозе легочной эмболии. Считается, что синдром SIQIII отличается от изменений на ЭКГ при нижнем инфаркте миокарда тем, что при нем нет изменений в II стандартном отведении. Мы неоднократно убеждались, что полагаться на этот признак нельзя. Тем не менее ЭКГ должна сниматься всем больным с возможной ТЭЛА для исключения инфаркта миокарда и других заболеваний. Трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) предоставляет значительно больше информации для диагностики, особенно в определении тяжести ТЭЛА. При ЭхоКГ могут быть выявлены признаки перегрузки правого желудочка (ПЖ) сердца давлением: его дилатацию и трехстворчатую регургитацию, которая дает возможность выявить легочную гипертензию. Удобство ультразвукового исследования сердца заключается прежде всего в возможности оценить все изменения сердца и гемодинамики в реальном времени, у постели больного, и при его тяжелом состоянии помогает быстрой диагностике ТЭЛА. В то же время почти все эхокардиографические симптомы не являются специфичными и могут присутствовать при других заболеваниях, протекающих с поражением ПЖ. Периодически появляются сообщения о специфических, но обладающих низкой чувствительностью признаках ТЭЛА, которые можно увидеть при ЭхоКГ: симптом McConnell (гиперкинез или нормокинез верхушечной области ПЖ при гипокинезе и дилатации остальной его части), симптом 60/60 (время ускорения кровотока в устье легочной артерии < 60 мс при перепаде давления на трехстворчатом клапане при его

кардия более 95 уд/мин, наличие в анамнезе ТГВ/ТЭЛА, онкологического заболевания и т. д. [8], присутствуют во всех группах обследованных пациентов, в т. ч. у тех, у кого эмболии на вскрытии не оказалось. Это говорит о том, что эти критерии и факторы риска ВТЭ, будучи чувствительными, остаются малоспецифичными. Поэтому практический врач поликлиники и стационара обязательно должен их знать и на них ориентироваться, но для своевременного выявления легочной эмболии и венозного тромбоза эти пациенты должны быть немедленно направлены для проведения высокоточного подтверждающего обследования. По-видимому, следует смириться с тем, что у многих больных стационара и поликлиники, направленных на компьютерную томографию легких с контрастированием, патология не будет выявлена, но при высокой вероятности ТЭЛА этот метод должен применяться во всех случаях.

Классификация тяжести легочной тромбоэмболии, определяющая стратегию ее неотложного лечения, основана на определении риска смерти в течение 30 дней. Ранняя (госпитальная или 30-дневная) смертность при этом зависит от выраженности клинической симптоматики, тяжести дисфункции правого желудочка и повреждения его миокарда Многодетекторная спиральная компьютерная томография (МСКТ) с контрастированием по точности мало уступает ангиопульмонографии и, что особенно важно, может применяться в амбулаторных условиях. Исследование может занять всего 15–20 мин, что дает возможность в случае положительного результата сразу начать лечение. Важно понимать, что, несмотря на высокую чувствительность (96–98%) и специфичность (83–100%) МСКТ, отрицательный результат не дает возможности полностью исключить легочную эмболию [9]. До настоящего времени неясно, имеет ли смысл проводить дополнительные исследования в таких, достаточно редких, случаях. Как уже сказано, у 90% пациентов с ТЭЛА источником образования тромботических масс являются вены конечностей. При исследовании венозной системы больных с доказанной эмболией сосудов малого круга кровообращения ТГВ обнаруживают в 70% случаев [2], поэтому его выявление имеет большое значение в диагностике ВТЭ. К настоящему времени доказано, что при диагностике ТГВ компрессионная венозная ультрасонография при визуализации подколеннобедренного сегмента обладает чувствительностью более 90% и специфичностью около 95% [2, 9]. Важным методом, нашедшим применение в диагностике ТГВ, является определение уровня D-димера в плазме пациента. Это вещество представляет собой продукт деградации фибрина, концентрация которого повышается при возникновении тромба. Поскольку увеличение концентрации D-ди-

94

недостаточности  60 мм рт. ст.) [2]. Рисунок 4. Алгоритм диагностики ТЭЛА и принятия решения о ее Однако столь же часто появляются рабо- лечении у больных с шоком или стойкой гипотензией ты, опровергающие диагностическое значение этих показателей [10]. Между Подозревается ТЭЛА + шок/гипотензия тем отсутствие признаков перегрузки давлением ПЖ, его дисфункции, легочной гипертензии у больного со стойкой Нет Да Возможна ли немедленная МСКТ гипотонией или шоком при трансторакальной ЭхоКГ почти полностью исключает легочную эмболию как причину Да ТЭхоКГ: Доступно МСКТ, МСКТ тяжелого состояния. перегрузка ПЖ больной стабилизирован Достоверным симптомом ТЭЛА является визуализация тромба в легочном ТЭЛА Нет Да исключена стволе и/или в крупной легочной артерии, которая чаще возможна при приТЭЛА Поиск других Поиск других менении не трансторакальной, а чресДругие тесты причин, причин, не доступны пищеводной ЭхоКГ, которую иногда тромболизис/ тромболизис/ или больной Тромболизис/ эмболэктомия эмболэктомия проводят тяжелым больным при невознестабилен эмболэктомия неоправданны неоправданны можности провести МСКТ. Трансторакальная ЭхоКГ необходима также для определения степени поразависит от выраженности клинической симптоматики, тяжежения ПЖ, от которой зависит прогноз пациентов с закупорсти дисфункции ПЖ и повреждения его миокарда (табл. 2). кой легочных артерий. Для определения риска ранней смерти наиболее важной Кроме ЭхоКГ и МСКТ, об острой дисфункции ПЖ свидеостается клиническая симптоматика. Самый высокий риск у тельствует повышение уровня натрийуретического пептида больных с шоком или со стойкой гипотензией (с систоличеBNP или его терминального предшественника NT-proBNP, а ским артериальным давлением < 90 мм рт. ст. или его снижеувеличение концентрации тропонинов I или T говорит о нием на  40 мм рт. ст. от повседневного в течение 15 мин, повреждении миокарда [1, 2]. Следует понимать, что тропобез признаков гиповолемии, сепсиса и тяжелой аритмии). В нин исследуется в таких случаях не для дифференциального этом случае при отсутствии противопоказаний проводится диагноза с инфарктом миокарда, а для выявления поражения срочный тромболизис (I, А) или (при невозможности тромПЖ. болизиса) хирургическая (I, A) или катетерная эмболэктомия Таким образом, точная неинвазивная диагностика ТЭЛА, или фрагментация тромба (II b, C). У больных без симптомов определение ее тяжести возможны на амбулаторном и стацишока, с нормальным артериальным давлением и признаками онарном этапе только при наличии соответствующего ободисфункции ПЖ и/или повреждения миокарда риск ранней рудования. смерти промежуточный. К группе низкого риска относят Классификация тяжести легочной тромбоэмболии, опребольных с клиническими признаками ТЭЛА, подтвержденделяющая стратегию ее неотложного лечения, в настоящее ной инструментальными методами исследования (МСКТ, время основана не на анатомической терминологии (массивангиопульмонография), но без шока или стойкой гипотенная, субмассивная, немассивная), а на определении риска зии, признаков дисфункции и повреждения ПЖ. Важно, что смерти в течение 30 дней [1, 2]. Было показано, что ранняя для пациентов с низким риском возможна ранняя выписка и (госпитальная или 30-дневная) смертность этих пациентов

Таблица 2. Стратификация риска ранней смерти и стратегия лечения больных с ТЭЛА Риск ранней смерти от ТЭЛА Высокий > 15%

Невысокий

Факторы риска ранней смерти от ТЭЛА Клинические Дисфункция Повреждение (шок/гипотензия) ПЖ миокарда +

Промежуточный 3–15%

-

Низкий < 1%

-

+

+

+

+

+

-

-

+

-

-

Стратегия лечения Тромболизис/эмболэктомия

Лечение в стационаре Ранняя выписка и/или лечение на дому

Примечания: 1. При наличии шока или гипотензии и доказанной ТЭЛА не обязательно выявлять дисфункцию и/или повреждение миокарда ПЖ для определения риска ранней смерти от ТЭЛА.

– 2. Дисфункция ПЖ: дилатация и гипокинез, признаки перегрузки давлением по данным ЭхоКГ и/или МСКТ или повышенный уровень BNP/NT-proBNP, повышенное давление в ПЖ по данным катетеризации. – 3. Повреждение миокарда: положительный тропонин T или I.

95

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

2014 | №12

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

2014 | №12

продолжение лечения на дому или даже амбулаторное лечение с самого начала заболевания. Современные алгоритмы диагностики ТЭЛА направлены на быстрое принятие решения о тактике лечения [1, 2]. При тяжелом состоянии больного, сопровождающемся шоком или стойкой гипотензией, при подозрении на ТЭЛА предлагается срочно провести МСКТ и начинать тромболизис или хирургическое лечение (рис. 4). Если МСКТ недоступно, следует выполнить ЭхоКГ. При наличии признаков перегрузки ПЖ и нестабильного состояния, недоступности МСКТ может быть также принято решение о проведении неотложного тромболизиса или эмболэктомии или фрагментации тромба. В тех случаях, когда состояние пациента улучшается и становится возможной его транспортировка, предпочтительно провести МСКТ. При высокой клинической вероятности ТЭЛА у больного в стабильном состоянии при отсутствии шока и гипотонии следует провести МСКТ и при подтверждении диагноза начать лечение (рис. 5). Если вероятность легочной эмболии низкая, следует определить D-димер и при отрицательном результате прекратить ее дальнейший поиск. При наличии D-димера и исключении ТЭЛА необходимо с помощью компрессионной ультрасонографии попытаться выявить ТГВ и, при его наличии, начать лечение. При промежуточной клинической вероятности тактика зависит от чувствительности

Таблица 3. Схемы режимов тромболизиса при ТЭЛА [2] Препарат

Режим введения

Нагрузочная доза 250 000 МЕ/30 мин, Стрептокиназа затем 100 000 МЕ/ч в течение 12–24 ч 4 400 МЕ/кг массы тела в течение 10 мин, затем Урокиназа 4 400 МЕ/кг/ч в течение 12–24 ч Тканевой активатор плазминогена

100 мг за 2 ч

Ускоренный режим 1 500 000 МЕ за 2 ч

3 000 000 МЕ за 2 ч 0,6 мг/кг массы тела за 15 мин (максимальная доза 50 мг)

метода, применяемого в учреждении для определения D-димера: если это методика с высокой чувствительностью, то при отрицательном результате, так же как показано на рисунке 5, можно прекратить поиск тромбоэмболии. Если же используется методика с низкой чувствительностью, то при промежуточном уровне клинической вероятности ТЭЛА имеет смысл направлять пациентов на МСКТ без определения D-димера. Лечение тяжелой ТЭЛА, сопровождающейся шоком или устойчивой гипотензией, проводится в отделении интенсивной терапии. Основной причиной смерти в таких случаях является острая Рисунок 5. Алгоритм диагностики ТЭЛА и принятия решения о ее лечении больных с невысоким риском ранней смерти. При использовании правожелудочковая недостаточность. методики выявления D-димера с низкой чувствительностью алгоритм Поэтому такие пациенты требуют интеннесколько иной сивной гемодинамической и респираторной поддержки. При этом они достаПодозревается ТЭЛА, шока, гипотензии нет точно плохо переносят гиперволемию. Возможно применение небольших объемов декстранов (500 мл). В случае удушья Оценить вероятность ТЭЛА на основании факторов риска и клинической симптоматики может применяться морфин, постоянная ингаляция кислорода. При резкой и устойчивой гипотонии применяют норНизкая или промежуточная Высокая адреналин. У больных с низким сердечклиническая вероятность клиническая вероятность ным выбросом, но с близким к нормальному артериальным давлением рациоD-димер нально применение допамина и добутамина. Появились сведения о применении Отрицательный Положительный МСКТ левосимендана при тяжелой ТЭЛА [11]. Антикоагулянтная терапия при отсутствии противопоказаний должна назнаМСКТ Лечение не показано чаться всем больным с ТЭЛА, причем первые дозы должны вводиться уже при обоснованном подозрении на ее возникТЭЛА, ТЭЛА, Нет ТЭЛА Нет ТЭЛА начать начать новение. При патологии, протекающей с лечение лечение шоком, гипотонией, у больных с почечной дисфункцией, риском кровотечения предпочтительно применение нефракПроксимальная компрессионная ультрасонография ционированного гепарина (НФГ). Доза НФГ должна поддерживаться на таком Лечение не показано Нет ТГВ ТГВ Начать лечение уровне, чтобы удлинить активированное частичное тромбопластиновое время

96

тор свертывания: ингибитор тромбина дабигатран этексилат (Прадакса) и ингибитор активированного Х-фактора (Ха) ривароксабан (Ксарелто). Удобство этих препаратов в том, что они имеют предсказуемую фармакодинамику, что позволяет их использовать в фиксированных дозах, без подбора и жесткого контроля показателей свертывающей системы. Кроме того, они мало взаимодействуют с другими лекарственными средствами и пищей. Ингибиция Ха-фактора свертывания выглядит несколько предпочтительней, чем инактивация тромбина, поскольку Ха-фактор является базовой точкой запуска коагуляционного каскада. Каждая молекула фактора Xa приводит к образованию примерно 1 тыс. молекул тромбина. Ксарелто предотвращает выброс тромбина («тромбинового взрыва»), снижают выработку тромбина, в то же время уже существующий тромбин продолжает участвовать в поддержании первичного гемостаза [12]. Ингибиторы Ха-фактора доказали свою эффективность в лечении ТЭЛА невысокого риска и ТГВ с самого начала заболевания и далее, в профилактике рецидивов ВТЭ. С ривароксабаном были проведены 2 исследования III фазы (EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE), основными целями которых были: 1) оценить, обладает ли ривароксабан по крайней мере равной с эноксапарином или варфарином и другими антагонистами витамина К (АВК) эффективностью в качестве средства терапии острого симптомного ТГВ; 2) оценить, обладает ли ривароксабан по крайней мере равной с эноксапарином/АВК эффективностью в лечении острой симптомной ТЭЛА в сочетании с симптомным ТГВ или без него и профилактики рецидивирующих тромбоэмболических осложнений [13, 14]. Критериями включения в эти исследования были подтвержденный острый симптомный проксимальный ТГВ в отсутствие симптомной ТЭЛА (EINSTEIN DVT) и подтвержденная острая симптомная ТЭЛА при наличии симптомного ТГВ или без него (EINSTEIN PE). Многочисленные критерии исключения, одинаковые для обоих исследований, свидетельствуют о тщательности отбора пациентов: тромбэктомия, установка кава-фильтра или тромболизис по поводу

(АЧТВ) в 2–2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы для данной лаборатории. Обычно НФГ вводится болюсом 80 ед/кг/ч, а затем с помощью инфузомата – 18 ед/кг/ч с дальнейшей коррекцией по величине АЧТВ. Детальное руководство по введению и подбору дозы НФГ при ТЭЛА представлено в таблице 12 приложения 1 к отечественным рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений [1]. Пациентам с шоком и гипотонией тромболизис при отсутствии противопоказаний проводится, как правило, с использованием стрептокиназы, урокиназы или тканевого активатора плазминогена. Кроме того, его проведение оправданно у больных с нормальным артериальным давлением и систолическим давлением в легочной артерии выше 50 мм рт. ст., у пациентов с повышенным уровнем тропонина. Перед началом введения стрептокиназы и урокиназы инфузию НФГ прерывают, затем начинают вновь. Схемы режимов тромболизиса представлены в таблице 3.

При высокой клинической вероятности ТЭЛА у больного в стабильном состоянии при отсутствии шока и гипотонии следует провести МСКТ и при подтверждении диагноза начать лечение. Если вероятность легочной эмболии низкая, следует определить D-димер и при отрицательном результате прекратить ее дальнейший поиск Больные с ТЭЛА и невысоким риском ранней смерти получают лечение антикоагулянтами, как уже сказано, в стационаре и/или на дому. Привычной схемой является использование низкомолекулярных гепаринов или фондапаринукса с последующим переводом пациентов на оральные антикоагулянты. Эноксапарин (Клексан) в таких случаях вводится в лечебной дозе 1,5 мг/кг массы тела 1 раз в сутки или 1,0 мг/кг массы тела 2 раза в сутки, тинзапарин – 175 ЕД/кг массы тела 1 раз в сутки, фондапаринукс – от 5 до 10 мг 1 раз в сутки в зависимости от массы тела. Эти препараты не требуют мониторирования АЧТВ, но могут контролироваться по уровню активности Х-фактора свертывания. Их назначают на 5 дней, одновременно начиная титрацию дозы варфарина по уровню международного нормализованного отношения (МНО). Когда МНО достигает 2 и выше и сохраняется таким в течение двух дней, гепарин или фондапаринукс отменяется, а прием варфарина продолжают в течение определенного периода времени, при этом МНО должно поддерживаться на уровне 2,0–3,0. Время, в течение которого после перенесенной ТЭЛА и/или ТГВ должен применяться антикоагулянт (чаще всего варфарин, но могут быть НМГ), зависит от причины и факторов риска ВТЭ – от 3–6 мес. до постоянного приема (табл. 4). В последние годы созданы оральные антикоагулянты, которые более удобны при длительном приеме. Это т. н. селективные препараты, действующие только на один фак-

Таблица 4. Длительность приема антикоагулянтов при ВТЭ [1] Длительность лечения антикоагулянтами Неопределенно долго (пожизненно)

От 3 мес. От 3 до 6 мес.

97

Предрасполагающие факторы Рецидив ВТЭ, установка кава-фильтра, тромбофилии (Лейденовская мутация, антифосфолипидный синдром, дефицит протеинов С и S), рак (первые 3–6 мес. НМГ, затем варфарин или НМГ, может быть прекращено после излечения) Возникший без явной причины Обратимые причины: операция, травма, острое нехирургическое заболевание, использование эстрогенов, беременность, установленный венозный катетер

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

2014 | №12

текущего ТГВ и/или ТЭЛА; показания к АВК, отличающиеся от ТГВ и/или ТЭЛА; терапия антикоагулянтами более 48 ч до рандомизации, более чем однократный прием АВК до рандомизации, клиренс креатинина < 30 мл/мин; значимое заболевание печени или уровень аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) > 3 верхних границ нормы; ожидаемая продолжительность жизни < 3 мес.; имеющееся кровотечение или его высокий риск; систолическое артериальное давление более 180 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление более 110 мм рт. ст.; несоблюдение надлежащих мер контрацепции способными к деторождению участницами, а также беременность и лактация; инфекционный эндокардит; участие в другом исследовании в течение 30 дней до скрининга, сопутствующий прием мощных ингибиторов или индукторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).

EINSTEIN DVT/PE представляют собой многоцентровые рандомизированные открытые слепые исследования по крайней мере равной эффективности с длительностью исследуемой терапии 3, 6 или 12 мес. Конечные точки обоих исследований включали первичную конечную точку эффективности – симптомные рецидивирующие ВТЭ (комбинацию рецидивирующего ТГВ, фатальной или нефатальной ТЭЛА) и первичную конечную точку безопасности – большие и клинически значимые малые кровотечения, не совпадающие по критериям с большими. Всего в исследования вошло 8 282 человека, в группу ривароксабана – 4 151, в группу препаратов сравнения (Эноксапарин/АВК) – 4 131 пациент. Дизайн исследований представлен на рисунке 6. После рандомизации пациенты в группе ривароксабана принимали препарат в дозе 15 мг 2 раза в сутки на протяжении в общей сложности 3 нед., далее в дозе 20 мг 1 раз в сутки. В группе сравнения пациентам вводили эноксапарин 2 раза в сутки в течение по крайней мере 5 дней в сочетании с АВК, после чего продолжали терапию АВК. Решение о продолжительности терапии (3, 6 или 12 мес.) принималось исследователями до рандомизации в соответствии с профилем риска пациентов и местными стандартами. Решение о приеме ривароксабана по 15 мг 2 раза в сутки в течение 3 нед. было принято в связи с данными о подборе оптимальной дозы в более ран-

нем исследовании ODIXa-DVT, в котором более выраженная регрессия тромба к 21-му дню без рецидивирующих, сопровождающихся симптоматикой ВТЭ или связанных с ВТЭ летальных исходов наблюдалась у больных, принимавших препарат 2 раза в сутки [15]. Более высокая минимальная концентрация в плазме при режимах с приемом 2 раза в сутки и более интенсивный антикоагулянтный эффект являются положительными факторами в лечении острой фазы заболевания. Результаты исследований представлены на рисунках 7 и 8. Было показано, что при терапии ривароксабаном у пациентов с острым симптомным ТГВ и/или ТЭЛА наблюдалась эффективность, сравнимая с эноксапарином и/или АВK. При анализе безопасности оказалось, что у ривароксабана имелась схожая с эноксапарином и/или АВK частота явлений первичной конечной точки. В то же время отмечалось превосходство Ксарелто в отношении больших кровотечений.

При терапии ривароксабаном у пациентов с острым симптомным ТГВ и/или ТЭЛА наблюдалась эффективность, сравнимая с эноксапарином и/или АВK

Эффективность и безопасность не зависели от возраста, массы тела, пола, функции почек, наличия злокачественных опухолей и тяжести ТГВ/ТЭЛА. Так, в группе ослабленных пациентов (n = 1 573), в которую были включены больные в возрасте более 75 лет или с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и с низкой массой тела (< 50 кг), были показаны те же результаты, что и во всей группе: рецидив ВТЭ на ривароксабане 2,7%, на стандартной терапии 3,8%; больших кровотечений было статистически значимо меньше на ривароксабане (1,3% на ривароксабане против 4,5% на стандартной терапии). Крайне важным является профилактика рецидивов ВТЭ у больных с активными онкологическими процессами. Результаты группы таких пациентов также представлены в объединенном анализе EINSTEIN DVT/PE (n = 597). Было показано, что рецидивы ВТЭ у этой категории обследованных на ривароксабане составили 5,1%, на эноксапарине и АВК – 7,1%, Рисунок 6. Дизайн исследований III фазы ривароксабана (Ксарелто) большие кровотечения – 2,8 и 5,0% соотEINSTEIN ветственно [16]. Это дает основание EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE (исследования) использовать один препарат с самого Период терапии 3, 6 или 12 мес.

EINSTEIN DVT начала ВТЭ (ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение первых 3 нед. с последуюПодтвержденный Ривароксабан Ривароксабан острый симптомный ТГВ щим переходом на дозу 20 мг один раз в без симптомной ТЭЛА 15 мг 20 мг день – для терапии острого ТГВ, ТЭЛА и 2 раза в сутки 1 раза в сутки их вторичной профилактики) [16].

R Интересные данные были получены EINSTEIN PE Эноксапарин 1,0 мг/кг 2 раз в сутки при обследовании первых 400 включенв течение по крайней мере 5 дней, Подтвержденная ных в исследование EINSTEIN PE пациендалее АВК, целевой диапазон острая симптомная ТЭЛА тов с помощью МСКТ или перфузионной МНО 2,0–3,0 с симптомным ТГВ или без него сцинтиграфии легких, которая произвоДень 1 День 21 дилась через 3 нед. терапии. Было пока30-дневное наблюдение после окончания терапии

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

2014 | №12

98

Рисунок 7. Первичная конечная точка эффективности в исследованиях EINSTEIN DVT/PE

2,0

Ривароксабан N = 4 150

1,5 1,0

Отношение рисков = 0,89; р для по крайней мере равной эффективности < 0,0001 Средняя доля времени поддержания МНО в терапевтическом диапазоне = 61,7%

0,5 0,0

0

30

60

90

Эноксапарин/АВК N = 4 116

14

Эноксапарин/АВК N = 4 131

2,5

Совокупная частота событий (%)

Совокупная частота событий (%)

3,0

Рисунок 8. Первичная конечная точка безопасности в исследованиях EINSTEIN DVT/PE 12 10 6

Ривароксабан n/N (%) 388/4 130 (9,4)

4 2 0

120 150 180 210 240 270 300 330 360

Ривароксабан N = 4 130

8

0

30

60

90

Время до события (дни)

Эноксапарин/АВК Отношение рисков (95% ДИ) n/N (%) Значение р 412/4 116 0,93 (0,81–1,06) (10,0) р = 0,27

120 150 180 210 240 270 300 330 360 Время до события (дни)

Количество пациентов, подвергающихся риску

Количество пациентов, подвергающихся риску

Ривароксабан

4 150 4 018 3 969 3 924 3 604 3 579 3 283 1 237 1 163 1 148 1 102 1 034 938

Ривароксабан

4 130 3 768 3 671 3 406 3 270 3 210 1 928 1 051 1 009 936

878

853

453

Эноксапарин/АВК

4 131 3 932 3 876 3 826 3 523 3 504 3 236 1 215 1 149 1 109 1 071 1 019 939

Эноксапарин/АВК

4 116 3 738 3 618 3 330 3 186 3 125 1 711 1 025 981

857

823

369

Популяция назначенной терапии

907

Популяция оценки безопасности

ВТЭ на амбулаторном и стационарном этапе. У многих пациентов с ТГВ и/или ТЭЛА лечение следует начинать в поликлинике перед госпитализацией в стационар, у многих возможно и необходимо проводить терапию антикоагулянтами на дому после выписки из больницы или даже без госпитализации (больные с низким риском ранней смерти). Рациональное применение традиционных и новых оральных антикоагулянтов позволяет осуществлять адекватное лечение этих достаточно опасных заболеваний.

зано, что при лечении ривароксабаном или эноксапарином и АВК в течение этого срока у больных с острой ТЭЛА отмечалось: полное исчезновение тромба у 41% пациентов, уменьшение размеров тромба у 47% пациентов, отсутствие изменений у 12% пациентов. Ухудшение обструкции сосудов за этот период выявлено не было. Различий в скорости лизирования тромба при использовании ривароксабана или эноксапарина/АВК не отмечено [17]. Таким образом, в настоящее время имеется набор средств диагностики и препаратов, позволяющих выявлять и лечить ЛИТЕРАТУРА

1. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология, 2010, 4, 2(1): 1-37.

2. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. European Heart Journal, 2008, 29: 2276-2315.

3. Spirk D, Husmann M, Hayoz D, Baldi T et al. Predictors of in-hospital mortality in elderly patients with acute venous thrombo-embolism: the SWIss Venous ThromboEmbolism Registry (SWIVTER). European Heart Journal, 2012, 33: 921-926.

4. Beckman MG, Hooper WC, Critchley SE, Ortel TL. Venous Thromboembolism. A Public Health Concern. Am J Prev Med, 2010, 38(4S): 495-501.

5. Spencer FA, Lessard D, Emery C, Reed G et al. Venous Thromboembolism in the Outpatient Setting. Arch Intern Med., 2007, 23, 167(14): 1471-1475.

6. Sweetland S, Green J, Liu B, de Gonzalez AB et al. Duration and magnitude of the postoperative risk of venous thromboembolism in middle aged women: prospective cohort study. BMJ, 2009, 3, 339: b4583.

7. Воробьева Н.А., Пономарева И.А. Венозный тромбоэмболизм — мифы и реальность. Трудный пациент, 2009, 6–7: 29-36.

8. Le Cal, Righini M, Roy PM, Sanches O et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med., 2006, 7, 144 (3): 165-171.

9. Багрова И.В., Кухарчик Г.А., Серебрякова В.И., Константинова И.В., Капутин М.Ю. Современные подходы к диагностике тромбоэмболии легочной артерии. Флебология, 2012, 4: 35-42.

10. Valid U, Singer E, Marhefka GD, Kraft WK et al. Poor Positive Predictive Value of McConnell,s Sign on Transthoracic Echocardiography for the Diagnosis of Acute Pulmonary Embolism. Hospital Practice, 2013, 41, 3: 2154-8331.

11. Powell BP, Simes D. Levosimendan in acute pulmonary embolism. Anaesth Intensive Care, 2007, 35(5): 771-772.

12. Turpie AG. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Thromb. Vasc. Biol.

2007, 27: 1238-1247.

13. Bauersachs R et al. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med., 2010, 23, 363(26): 2499-2510.

14. Büller HR, Prins MH, Lensing AWA, Decousus H et al. Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. N Engl J Med, 2012, 366: 1287-1297.

15. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, Haas S et al. Treatment of Proximal Deep-Vein Thrombosis With the Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban (BAY 59-7939): The ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) Study. Circulation July 10, 2007, 116: 180-187.

16. Prins MH, Lensing A, Bauersachs R, van Bellen B et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thrombosis Journal, 2013, 11, 21. http://www.thrombosisjournal. com/content/11/1/21.

17. Van Es J, Douma RA, Kamphuisen PW, Gerdes VE et al. Clot resolution after 3 weeks of anticoagulant treatment for pulmonary embolism: comparison of computed tomography and perfusion scintigraphy. J Thromb Haemost., 2013, 11: 679-685.

99

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

2014 | №12

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

Т.Е. МОРОЗОВА, д.м.н., профессор, Т.Б. АНДРУЩИШИНА, к.м.н., Е.Р. КУЗЬМИНА Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА СПЕЦИФИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

При проведении рациональной фармакотерапии артериальной гипертензии (АГ) у больных с метаболическим синдромом (МС) следует учитывать потенциальные возможности отдельных препаратов влиять на специфические маркеры прогрессирования АГ. Фармакодинамические эффекты бета-адреноблокатора (БАБ) небиволола в средней суточной дозе 5,3 ± 2,5 мг изучены у 29 больных АГ I–II степени с признаками МС (мужчин – 15, женщин – 14; средний возраст 52,4 ± 10,32 года). Небиволол, наряду с высокой антигипертензивной эффективностью (достижение целевого уровня АД у 76% больных) и хорошим профилем безопасности, позволяет комплексно воздействовать на специфические маркеры воспаления и нарушений углеводного обмена. Отмечено снижение высокочувствительного С-реактивного белка (hsСРБ) с 3,15 (2,0; 4,18) мг/л до 2,3 (1,18; 4,03) мг/л (р = 0,001), молекул межклеточной адгезии (iCAM-1) с 330,23 (295,7; 387,3) нг/мл до 310,07 (252,72; 370,4) нг/мл (р = 0,044) при отсутствии негативного влияния на инсулинорезистентность, а также снижение активности адипокинов и общего сердечно-сосудистого риска. Ключевые слова: артериальная гипертензия, АГ, метаболический синдром, фармакотерапия АГ, антигипертензивные препараты, маркеры воспаления, инсулинорезистентность, сердечно-сосудистый риск, бета-адреноблокаторы, небиволол, Небилет

инсулинорезистентность. По данным различных авторов, среди лиц старше 30 лет распространенность МС составляет 10–30%, причем у женщин МС встречается в 2,4 раза чаще, чем у мужчин [1–3]. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ФАРМАКОТЕРАПИИ АГ ПРИ МС

ВВЕДЕНИЕ

Вопросы рациональной фармакотерапии, оптимального выбора ЛС при различных заболеваниях имеют особую актуальность. Это определяется, с одной стороны, расширением фармацевтического рынка и появлением большого количества новых ЛС, с другой – увеличением распространенности различных коморбидных состояний, которые во многом затрудняют проведение лекарственной терапии и требуют особого внимания к контролю эффективности и профилю безопасности ЛС. Метаболический синдром (МС) представляет собой чрезвычайно важную и актуальную проблему, которая носит не только медицинский, но и социальный характер. Обусловлено это теми серьезными осложнениями, с которыми ассоциировано данное состояние. Наличие МС в несколько раз увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений как у мужчин, так и у женщин. В последние десятилетия во всем мире отмечается неуклонный рост распространенности МС, который объединяет в себе комплекс сердечно-сосудистых факторов риска: абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию,

При проведении рациональной фармакотерапии и выборе конкретного ЛС из широкого арсенала антигипертензивных препаратов надо стремиться следовать принципам персонализированной медицины, ориентированной на максимальное сближение возможностей лекарства и потребностей пациента. Для того чтобы обеспечить наибольшее соответствие терапии конкретному пациенту, необходимо учитывать современные достижения молекулярной биологии, которые позволили изучить патофизиологические особенности возникновения и прогрессирования АГ в конкретной клинической ситуации. МС, основной составляющей которого является ожирение, характеризуется увеличением массы висцерального (абдоминального) жира, дисфункцией жировой ткани, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертензии [4]. В последние десятилетия накопилось большое количество исследований, свидетельствующих о том, что жировая

100

ткань представляет собой эндокринный орган, который секретирует широкий спектр биологически активных веществ, названных адипокинами. Адипоциты, клетки жировой ткани, вырабатывают более 50 различных цитокинов (адипокинов), участвующих в развитии многих взаимосвязанных патологических процессов, таких как резистентность тканей к инсулину, дисфункция эндотелия, прогрессирование атерогенеза и пр. [5].

В последние десятилетия накопилось большое количество исследований, свидетельствующих о том, что жировая ткань представляет собой эндокринный орган, который секретирует широкий спектр биологически активных веществ, названных адипокинами Именно инсулинорезистентность играет ключевую роль в патогенезе МС, которая ассоциирована с характером распределения жировой ткани в организме. Накопление адипоцитов происходит в разных частях организма, однако исследования доказали, что отложение жира в области живота (по центральному, абдоминальному типу, т. е. в висцеральной жировой ткани) имеет важные метаболические последствия. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, хорошо иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность -адренорецепторов (особенно 3-типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую 2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую к антилиполитическому действию инсулина (особенно в постпрандиальный период), обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение. Развитие инсулинорезистентности приводит к ухудшению утилизации глюкозы, повышению ее содержания в крови и, как следствие, развитию адаптивной гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия по механизму обратной связи уменьшает количество инсулиновых рецепторов на мембранах клеток, способствуя прогрессированию инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность является основным посредником проявлений МС [1, 6]. Избыток инсулина приводит к повышению активности симпатоадреналовой (САС) и ренинангиотензин-альдостероновой систем (РААС), усилению реабсорбции воды и натрия в почках и, таким образом, принимает непосредственное участие в развитии АГ. Увеличение объемов адипоцитов и инфильтрация жировой ткани макрофагами приводят также и к высвобождению провоспалительных цитокинов [7]. Уровень ряда адипокинов, таких как лептин, фактор некроза опухоли- (ФНО-), интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), повышен при ожирении и может приводить к актива-

ции провоспалительного статуса. Адипокины участвуют в развитии эндотелиальной дисфункции (ЭД), а ангиотензин II (АТ II) в немалой степени способствует развитию АГ и сердечной недостаточности. Развитие сердечно-сосудистых осложнений обусловлено также и тем, что у лиц, страдающих МС, увеличивается предрасположенность к тромбообразованию за счет повышения активности активатора плазминогена и уровня адипокинов, а также отмечается развитие эндотелиальной дисфункции [8]. Следует отметить, что начальные, в ряде случаев обратимые нарушения, объединенные понятием МС, могут длительное время протекать бессимптомно и нередко начинают формироваться задолго до клинической манифестации сахарного диабета 2-го типа, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. Все это диктует необходимость своевременного проведения адекватной комплексной фармакотерапии, направленной как на коррекцию повышенного уровня АД, так и на оптимальную коррекцию всех имеющихся метаболических нарушений (табл. 1).

Таблица 1. Терапевтические цели при лечении больных АГ в сочетании с МС Терапевтические цели при лечении больных АГ в сочетании с МС • контроль АГ • коррекция инсулинорезистентности • коррекция эндотелиальной дисфункции • коррекция дислипидемии • коррекция нарушений углеводного обмена • воздействие на гормоны жировой ткани

ВЫБОР АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ У ЛИЦ С МС

Терапевтические мероприятия при лечении пациентов с АГ и МС должны воздействовать на факторы, способствующие развитию МС, основные звенья патогенеза заболевания и отдельные, наиболее выраженные симптомы. Согласно современным представлениям, главной стратегической целью лечения больных АГ с МС, помимо снижения массы тела, является максимальное уменьшение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Для достижения этой цели требуется: ■ снижение АД до целевого уровня; ■ коррекция всех модифицируемых факторов риска (ФР), таких как курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение и пр.; ■ предупреждение и замедление темпа прогрессирования поражений органов-мишеней; ■ лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний (ИБС, СД и др.). Чрезвычайно важен адекватный контроль АД. Важное условие антигипертензивной терапии – достижение целевых уровней АД менее 140/90 мм рт. ст., т. к. именно при условии достижения этих уровней наблюдается наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений.

101

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

чаще всего используют препараты, блокирующие активность РААС, и антагонисты кальция. Достижения молекулярной медицины в изучении механизмов функционирования РААС и роли активации ее компонентов в возникновении и прогрессировании АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) способствовали созданию ЛС, блокирующих патологическую активность компонентов РААС на различных уровнях. Речь идет в первую очередь об ИАПФ и БРА, которые возглавляют список основных антигипертензивных лекарственных препаратов (АГП), рекомендованных экспертами Российского медицинского общества артериальной гипертонии [10]. Целесообразность применения ИАПФ у больных с МС и ИР объясняется тем, что на фоне гиперинсулинемии и гипергликемии активируется РААС. ИАПФ блокируют образование ангиотензина II (АТ II), устраняя сосудосуживающее действие, уменьшая выработку альдостерона и антидиуретического гормона, подавляя прямой митогенный эффект АТ II и пр. ИАПФ улучшают чувствительность тканей к инсулину отчасти за счет увеличения захвата глюкозы скелетными мышцами путем усиления синтеза и увеличения функциональной активности белка-переносчика глюкозы (GLUT 4) в результате активации тирозин-зависимого фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора IRS1 и повышения уровней брадикинина. Отсутствие отрицательного влияния ИАПФ на липидный и пуриновый обмен доказано в многоцентровых исследованиях FASET, ABCD, CAPP, HOPE, UKРDS. Более того, применение этих препаратов ассоциируется с более низкой заболеваемостью СД 2-го типа по сравнению с терапией другими антигипертензивными средствами [11]. Таблица 2. Алгоритм выбора лекарственных препаратов для лечения АГ Следует помнить, что выраженность в зависимости от особенностей клинического статуса пациента [10]. той или иной протекции различных Рекомендуемые Клиническая ситуация ингибиторов может быть разной, классы препаратов поскольку они различаются по своим Поражение органов-мишеней фармакокинетическим и фармакодинаГипертрофия левого желудочка БРА, ИАПФ, АК Бессимптомный атеросклероз АК, ИАПФ мическим характеристикам. Это обусловМикроальбуминурия ИАПФ, БРА ливает их разное сродство к плазменной Поражение почек ИАПФ, БРА и тканевой РААС. Наиболее эффективныНаличие ССЗ, ЦВБ и ХБП ми являются ИАПФ с высокой липофильПредшествующий МИ Любые антигипертензивные препараты ностью, которая позволяет им легко и Предшествующий ИМ ББ, ИАПФ, БРА быстро проникать в ткани и оказывать ИБС, стабильная стенокардия ББ, АК непосредственное воздействие на оргаХСН Диуретики, ББ, ИАПФ, БРА, антагонисты ны и ткани. Таким образом, в лечении альдостерона пациентов с АГ и МС наибольшие преиМерцательная аритмия пароксизмальная БРА, ИАПФ, ББ или антагонисты альдостеромущества имеют ингибиторы АПФ, облана (при ХСН) дающие выраженными липофильными ББ, недигидропиридиновые АК Мерцательная аритмия постоянная свойствами и представляющие собой Почечная недостаточность/протеинурия ИАПФ, БРА активную лекарственную форму, что ИАПФ, АК Заболевания периферических артерий позволяет избежать возможной модифиББ Аневризма аорты кации эффекта препарата на этапе печеОсобые клинические ситуации ночной биотрансформации в условиях Пожилые, изолированная систолическая АГ БРА, АК, диуретики нарушения ее функции у пациентов с Метаболический синдром БРА, ИАПФ, АК, диуретики (дополнительно) явлениями дисметаболизма [12]. Сахарный диабет БРА, ИАПФ, АК Помимо ИАПФ, в лечении больных АГ Беременность Метилдопа, АК (нифедипин), ББ (бисопролол, небиволол) и МС важное место должно отводиться и

Безусловно, каждый случай требует серьезного осмысления, анализа особенностей клинической ситуации, с учетом которых следует выбирать тот или иной класс препаратов. Большую помощь практическому врачу на этом этапе могут оказать рекомендации, обобщающие доказательную базу по всем классам антигипертензивных ЛС. В рекомендациях для лечения АГ рекомендованы пять основных классов ЛС, которые имеют убедительную доказательную базу по влиянию на прогноз. Это ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов AT II (БРА), антагонисты кальция (АК), -адреноблокаторы (БАБ) и диуретики, которые могут назначаться как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии [9, 10]. Большой арсенал имеющихся ЛС делает чрезвычайно важной и одновременно сложной задачу дифференцированного выбора конкретных препаратов, и это остается актуальной проблемой для практикующих врачей в настоящее время. Некоторые препараты считаются предпочтительными для конкретных клинических ситуаций, при которых они изучались в клинических исследованиях или продемонстрировали более высокую эффективность при определенных типах поражения органов-мишеней (табл. 2). При МС предпочтение следует отдавать тем ЛС, которые благоприятно влияют на обменные процессы или как минимум не ухудшают их. Недопустимо применение препаратов с доказанным негативным влиянием на инсулинорезистентность (ИР) и другие метаболические процессы. Как следует из таблицы 2, в случае наличия у больного МС традиционно

102

другому классу антигипертензивных препаратов – бета-адреноблокаторам (БАБ), применение которых патогенетически обосновано у данной категории больных ввиду наличия у них гиперсимпатикотонии. Этот факт подтверждается исследованиями, которые доказали, что БАБ более эффективны в качестве антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением по сравнению с пациентами, имеющими нормальную массу тела [13].

Следует помнить, что выраженность той или иной протекции различных ингибиторов может быть разной, поскольку они различаются по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам. Это обусловливает их разное сродство к плазменной и тканевой РААС Однако использование БАБ у пациентов с МС ограничено в связи с потенциальной возможностью оказывать негативные метаболические эффекты, в частности снижать гликемический контроль, маскируя гипогликемию, резистентность к инсулину и дислипидемию, вызывать прибавку массы тела [14, 15]. БАБ, не обладающие сосудорасширяющим эффектом (атенолол, метопролол, пропранолол), снижают артериальное давление и сердечный выброс, при этом в лучшем случае не влияют на периферическое сопротивление, а в худшем – повышают его. Влияние БАБ на углеводный обмен осуществляется посредством 2-адренорецепторов, через эти же рецепторы регулируются секреция инсулина и глюкагона, гликогенолиз в мускулатуре и синтез глюкозы в печени. Как следствие, эти препараты увеличивают риск развития СД 2-го типа, а при его наличии ухудшают контроль гликемии и липидемии, несмотря на проводимую сахароснижающую терапию. В многочисленных исследованиях показаны благоприятные метаболические эффекты вазодилатирующих БАБ (карведилол, лабеталол и небиволол), при использовании которых отмечается улучшение метаболических параметров – снижение уровня общего холестерина и триглицеридов, улучшение показателей углеводного обмена [16–18]. ВОЗМОЖНОСТИ НЕБИВОЛОЛА

Особое место среди БАБ занимает небиволол (Небилет®, «Берлин-Хеми/А. Менарини»), препарат с очень большой аффинностью к 1-рецепторам, который обладает дополнительным прямым вазодилатирующим эффектом за счет влияния на синтез оксида азота (NO) с участием L-аргинина, антиоксидантными свойствами и рядом положительных эффектов на метаболизм. Высокая клиническая эффективность небиволола при различных ССЗ (АГ, ИБС, в т. ч. у больных СД) имеет большую доказательную базу, включающую более 70 исследований [19–22]. Свойство индуцировать синтез NO в эндотелии сосудов делает небиволол первым БАБ, способным напрямую оказы-

103

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

О благоприятном метаболическом профиле небиволола у больных с МС свидетельствует и наш собственный опыт изучения этого препарата. Нами было проведено проспективное исследование по оценке фармакодинамических эффектов небиволола, основной целью которого явилось изучение влияния препарата на маркеры воспаления (высокочувствительный С-реактивный белок (hsСРБ), молекулы межклеточной адгезии (iCAM-1)) и индекс инсулинорезистентности (индекс НОМА) у больных АГ с МС. В исследование было включено 29 больных АГ I–II степени с признаками МС (мужчин – 15, женщин – 14; средний возраст 52,4 ± 10,32 года), принимавших небиволол в средней суточной дозе 5,3 ± 2,5 мг в течение 12 нед. Антигипертензивную эффективность оценивали по результатам офисного измерения АД и суточного мониторирования АД (СМАД). Лабораторные исследования включали биохимическое исследование крови (общий холестерин

(ХС), триглицериды, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП), ХС липопротеидов низкой и очень низкой плотности, калий, креатинин сыворотки крови, глюкоза, инсулин). Концентрацию ICAM-1 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа ELISA с использованием диагностического набора (MedSystems Diagnostics GmbH, Австрия). Концентрация hs-СРБ определялась методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением в микропланшетном формате («Orion Diagnostics», Финляндия). Для оценки инсулинорезистентности рассчитывали индекс НОМА (homeostasis model assesment) по уравнению: индекс инсулинорезистентности = гликемия натощак (моль/л)/ х базальный уровень инсулина (мкЕд/мл)/22,5. Значение индекса ИР больше 2,27 рассматривается как наличие ИР [26]. При оценке уровня hs-СРБ, iCAM-1 и индекса НОМА в группу лабораторного контроля были включены 20 больных с АГ и нормальной массой тела (18,5 < ИМТ  24,9 кг/м2) без МС. Результаты исследований обработаны с помощью пакета программ SPSS Statistics 17.0. Целевой уровень АД (<140/90 мм рт. ст.), по данным «офисных» измерений, был достигнут у 76% больных, что сопровождалось достоверным снижением дневных, ночных и среднесуточных цифр САД и ДАД, уменьшением времени нагрузки повышенным САД и ДАД в течение суток. Отмечено улучшение суточного профиля АД – количество больных с нормальным суточным профилем увеличилось на 17,3%, одновременно с этим доля больных с нарушениями суточного профиля уменьшилась: «non-dipper» – на 5,8%, «nightpeaker» – на 7,3%. Чрезвычайно важным является тот факт, что на фоне приема небиволола при отсутствии негативного влияния на инсулинорезистентность достоверно снизились показатели маркеров воспаления: hs-СРБ снизился с 3,15 (2,0; 4,18) мг/л до 2,3 (1,18; 4,03) мг/л (р = 0,001) (рис. 1) и iCAM-1снизился с 330,23 (295,7; 387,3) нг/мл до 310,07 (252,72; 370,4) нг/мл (р = 0,044) (рис. 2). Способность небиволола оказывать благоприятное влияние на маркеры эндотелиальной дисфункции и снижать уровень эндотелина-1, а также снижать активность лептина у больных с МС также была показана в наших работах [27].

Рисунок 1. Динамика СРБ у больных АГ с МС на фоне терапии небивололом

Рисунок 2. Динамика молекул межклеточной адгезии (ICAM) у больных АГ с МС на фоне терапии небивололом

вать ангиопротективное, цитопротективное, антиатеросклеротическое и нефропротективное действие. При долгосрочном применении он улучшает показатели углеводного и липидного обмена, повышает чувствительность тканей к инсулину, уменьшает инсулинорезистентность, снижает плазменные концентрации инсулина и степень инсулинорезистентности при неизменном показателе гликемии [23, 24], что очень важно для больных c МС и СД [23, 24]. Со стимуляцией синтеза оксида азота связывают способность небиволола расширять как приносящую, так и выносящую артериолу почечного клубочка, уменьшать микроальбуминурию (МАУ) у больных АГ и СД 2-го типа, что создает предпосылки для нефропротективного действия препарата [25].

Свойство индуцировать синтез NO в эндотелии сосудов делает небиволол первым БАБ, способным напрямую оказывать ангиопротективное, цитопротективное, антиатеросклеротическое и нефропротективное действие

***

3,5 3,0

***

3,15

2,5 2,3

2,0 1,5

* ICAM, ng/ml

serum СРБ, mg/l

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

330,23

310,07 277,59

250 200 100

0,5 0,0

300

150

1,43

1,0

*

350

50 0 нед.

12 нед.

Контроль

0

** Иммуноферментный метод с высокой чувствительностью, Biomerica hsCRP Elisa *** p < 0,001

0 нед.

12 нед.

Контроль

* p < 0,044 ** Метод определения – иммуноферментный метод, Bender MedSystems

104

Исход

Рисунок 3. Динамика сердечно-сосудистого риска у больных АГ в сочетании с МС на фоне терапии небивололом (указан процент больных соответствующей категории риска)

31,8

12 нед.

Хороший антигипертензивный эффект и влияние на биохимические маркеры активности жировой ткани определили и улучшение показателей, отражающих качество жизни больных. У них достоверно снизился средний балл по анкете «Качество жизни у больных гипертонической болезнью» с 30,12 ± 5,34 до 25,03 ± 7,29 (р < 0,042), что свидетельствует об уменьшении выраженности симптомов, связанных с АГ. Также отмечено улучшение оценки общего самочувствия и самочувствия, связанного с АГ по визуально-аналоговой шкале «Термометр здоровья». В целом это позволило снизить суммарный сердечнососудистый риск – уменьшилось количество больных с очень высоким риском и появились больные со средним сердечнососудистым риском (рис. 3).

10,1

0%

68,2

49,0

20%

40,9

40% Средний

Высокий

60%

80%

100%

Очень высокий

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, при выборе конкретного ЛС из имеющегося широкого арсенала антигипертензивных препаратов следует придерживаться принципов персонализированной медицины: возможности лекарства должны максимально соответствовать потребностям пациента. Для того чтобы обеспечить наибольшее соответствие терапии конкретному пациенту, необходимо учитывать патофизиологические особенности возникновения и прогрессирования АГ при МС.

Бета-адреноблокатор БАБ небиволол, обладающий высокой антигипертензивной эффективностью и хорошим профилем безопасности, позволяет комплексно воздействовать на маркеры воспаления СРБ и молекулы межклеточной адгезии, активность адипокинов и маркеров эндотелиальной дисфункции и снижать общий сердечно-сосудистый риск у больных с метаболическим синдромом.

ЛИТЕРАТУРА 1. McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab., 2001, Feb., 86 (2): 713-8.

2. Boden-Albala B, Suzuki T, Hirata K et al. Metabolic syndrome, endothelial dysfunction, and risk of cardiovascular events: the Northern Manhattan Study (NOMAS). Am Heart J., 2008, Aug., 156 (2): 405-10.

3. Ройтберг Г.Е., Дорож Ж.В., Курукшина О.В. Роль адипокинов в прогрессировании метаболических нарушений у пациентов без ожирения с инсулинорезистентностью. Профилактическая медицина, 2010, 5: 23-26.

4. Goossens GH. The role of adipose tissue dysfunction in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance. Physiol Behav., 2008, May 23, 94 (2): 206-18.

5. Després JP, Lemieux I, Bergeron J, Pibarot P, Mathieu P, Larose E. Abdominal obesity and the metabolic syndrome: contribution to global cardiometabolic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2008, Jun., 28 (6): 1039-49.

6. Lann D, LeRoith D. Insulin resistance as the underlying cause for the metabolic syndrome. Med Clin North Am., 2007, Nov., 91 (6): 1063-77.

7. Gustafson B, Hammarstedt A, Andersson CX, et al. Inflamed adipose tissue: a culprit underlying the metabolic syndrome and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2007, Nov., 27 (11): 2276-83.

8. Alessi MC, Juhan-Vague I. Metabolic syndrome, haemostasis and thrombosis. Thromb Haemost., 2008, Jun., 99 (6): 995-1000.

9. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertension, 2013, 31 (7): 1281-1357.

10. «Диагностика и лечение артериальной гипертонии». Клинические рекомендации МЗ РФ, 2013 г. http://cardioweb.ru/ klinicheskie-rekomendatsii 11. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabet s in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet, 2007, 369: 207-10.

12. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Ошорова С.Д., Латыйпова Е.Р. Гемодинамические и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла у мужчин и женщин с артериальной гипертензией и ожирением. Проблемы женского здоровья, 2013, 2: 5-10.

13. Manrique C, Whaley-Connell A, Sowers JR. Nebivolol in obese and non-obese hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich), 2009, Jun., 11 (6): 309-15.

14. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus.

Atherosclerosis Risk in Communities Study. N Engl J Med., 2000, 342: 905-912.

15. Sharma AM, Pischon T, Hardt S et al. Hypothesis: beta-adrenergic receptor blockers and weight gain:systematic analysis.

Hypertension, 2001, 37: 250-254.

16. Fonseca VA. Effects of beta-blockers on glucose and lipid metabolism. Curr. Med. Res. Opin., 2010, Mar., 26 (3): 615-29. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

105

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

А.В. СУСЕКОВ 1, З.Г. ЛУГИНОВА 1, А.Н. МЕШКОВ 6, Е.Ю. СОЛОВЬЕВА 1, Т.В. БАЛАХОНОВА 1, М.А. САИДОВА 1, Т.И. КОТКИНА 1, М.Ю. ЩЕРБАКОВА 3, В.В. ДАВЫДКИН 5, М.А. ДУБОВЕНКО 5, А.Ю. ПОСТНОВ 2, З.Б. ХАСАНОВА 2, Г.А. КОНОВАЛОВ 4, В.В. КУХАРЧУК 1 1 Лаборатория клинической липидологии отдела атеросклероза Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова 2 Отдел сердечно-сосудистой патологии, Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России, Москва 3 Научно-исследовательский институт питания РАМН 4 Клиника МедСи 5 Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Минздрава России 6 Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава России

КОНСИЛИУМ У 9-ЛЕТНЕГО МАЛЬЧИКА С УРОВНЕМ ХОЛЕСТЕРИНА 20 ммоль/л: ОТ ПОСТАНОВКИ ДИАГНОЗА К ЭФФЕКТИВНОМУ ЛЕЧЕНИЮ

Семейная гиперхолестеринемия (СГХ) – самая частая и самая тяжелая форма моногенных дислипидемий с ранним и быстропрогрессирующим развитием атеросклероза и его осложнений [1–4, 12, 14]. Без лечения больные с СГХ имеют такой же тяжелый прогноз, как пациенты со СПИДом. Для этого генетического заболевания впервые был описан молекулярный дефект – отсутствие или дисфункция ЛНП-рецепторов (ЛНП-Р) печени, основного пути катаболизма холестерина у человека [2, 3, 12, 13]. В настоящей работе представлен разбор клинического случая этого заболевания у 9-летнего мальчика.

Ключевые слова: семейная гиперхолестеринемия, моногенная дислипидемия, наследование, холестерин, липопротеиды низкой плотности

С

емейная гиперхолестеринемия наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется высоким содержанием холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП), основного фактора риска развития атеросклероза. В зависимости от количества мутаций аллелей гена ЛНП-Р различают гомо- и гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию. При наследовании одной дефектной аллели гена ЛНП-Р у больного фенотипически проявляется гетерозиготная СГХ (гетероСГХ), встречаемость этого заболевания в европейских популяциях 1:400–500. Крайне редко (1:1 000 000) встречается гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии (гомоСГХ). Пациенты с гомоСГХ классифицируются на две группы в зависимости от степени активности ЛНП-Р на фибробластах кожи – рецептор-негативная и рецептор-дефективная. У больных с рецептор-негативной формой гомоСГХ активность ЛНП рецепторов менее 2% от нормы; у лиц с рецептор-дефектной формой активность рецепторов составляет 2–25% от нормы [1]. Пациенты с рецептор-негативной формой гомоСГХ без адекватной липидснижающей терапии редко доживают до 20 лет, с рецептор-дефектной имеют более благоприятный прогноз, однако и у них до 30-летнего возраста развивается выраженный атеросклероз [1, 2]. Гомозиготная форма СГХ. Больные с гомозиготной формой ГЛП практически не отвечают на низкохолестериновую диету и большинство липидснижающих препаратов, включая статины [5, 7]. Коррекция других факторов сердечно-сосудистого риска у больных с семейной СГХ практиче-

ски ничего не дает ввиду мощного патогенного влияния высоких концентраций ХС-ЛНП [7]. Промежуточное положение между гомо- и гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии занимают т. н. комбинированные формы (compound heterozygous) гиперхолестеринемии, при которых генетические дефекты могут быть и в гене ЛНП-Р, и в генах, ответственных за проявление аутосомно-рецессивных форм, например белка-адаптора, ответственного за метаболизм ЛНП-Р [10, 14]. Аутосомно-рецессивная СГХ. В научной литературе описан еще и третий тип семейной гиперхолестеринемии – аутосомно-рецессивная форма [1, 11]. У таких пациентов гиперхолестеринемия фенотипически проявляется как гомозиготная форма ГЛП, но количество ЛНП-Р на фибробластах кожи нормальное [13]. У больных с аутосомно-рецессивной формой функция ЛНП-Р в фибробластах кожи в норме, однако есть серьезные дефекты катаболизма ЛНП-Р (большая их часть остается на мембране клеток, снижена их внутриклеточная интернализация и деградация) [1, 13]. Встречаемость этой формы моногенной гиперхолестеринемии < 1:500 000 в европейских популяциях. При аутосомно-рецессивной форме снижен клиренс ЛНП в плазме крови и уровень общего холестерина может быть более 15–20 ммоль/л. Бета-ситостеролемия также относится к аутосомнорецессивным типам моногенных гиперхолестеринемий. Это заболевание впервые было описано Bhattacharyya et al. в 1974 г.

[11] у родных сестер с выраженным ксантоматозом и высоким уровнем ситостерола в крови при нормальном уровне холестерина у их родителей. В норме у человека до 99% циркулирующих стеролов представлено холестерином, а растительные стеролы (ситостерол, стигмастерол, кампестерол и их 5-альфа дериваты) присутствуют в крови в незначитель-

106

ном количестве. До 15% стеролов в тканях и плазме крови имеют растительное происхождение, а также поступают с пищей из моллюсков и ракообразных. Встречаются такие формы -ситостеролемии, которые фенотипически трудно отличить от гомоСГХ [2]. В этих случаях больные ситостеролемией имеют очень высокий уровень ХС-ЛНП (> 12 ммоль/л), у них появляются ксантомы, развивается аортальный стеноз и ранний атеросклероз. Считается, что растительные стеролы и пищевой холестерин имеют одни и те же входные ворота – белок Ниманна – Пика C1–Like 1, а затем пути их метаболизма расходятся. Из-за того, что растительные стеролы токсичны для организма, только небольшая их часть (5%) абсорбируется в кишечнике, большая их часть проходит, не всасываясь через кишечник. Всосавшиеся стеролы подвергаются эвакуации в кишечник посредством специфических транспортеров-рецепторов ATB-binding Cassette (ABC) ABCG5 и ABCG8 [2]. Наиболее частая причина возникновения -ситостеролемии – мутации генов этих белков-транспортеров. Назначение статинов у больных с бетаситостеролемией малоэффективно, но ограничение в диете растительной пищи и прием лекарств, снижающих абсорбцию холестерина и других стеролов из кишечника, дают неплохой клинический эффект. Из препаратов обычно назначают секвестранты желчных кислот (СЖК) или ингибитор абсорбции холестерина эзетимиб. Важными диагностическими признаками для -ситостеролемии считаются неярко выраженная гемолитическая анемия, тромбоцитопения вследствие того, что стеролы включаются в мембраны эритроцитов. Одним из критериев, позволяющих предположить диагноз -ситостеролемии, является нормальный уровень общего холестерина и его фракций у родителей ребенка с ксантоматозом и повышенным уровнем холестерина. Точный диагноз -ситостеролемии может быть поставлен экстракцией липидов из плазмы крови с последующим фракционированием стеролов с помощью газовой хроматографии. Возвращаясь к классической форме семейной гиперхолестеринемии, необходимо отметить следующие характерные

особенности заболевания. Клинические проявления при гомо- и гетерозиготной формах весьма характерны и нередко позволяют поставить диагноз без ДНК-диагностики. При объективном осмотре у таких больных можно обнаружить утолщение ахилловых сухожилий, туберозные (бугорчатые) ксантомы на разгибательных поверхностях сухожилий, ксантелазмы на верхних веках, липоидную дугу роговицы (рис. 1, 2) [4]. У больных с гомозиготной формой СГХ эти изменения появляются раньше и выражены в значительно большей степени, нежели у больных с гетерозиготной формой заболевания. Наряду с выраженным кожным ксантоматозом, у больных с гомозиготной СГХ почти всегда поражаются корень аорты и аортальный клапан (чаще встречается надклапанный аортальный стеноз). Характерно появление плоских ксантом на тыльной поверхности межпальцевых перепонок кистей, ягодицах, в локтевой и подколенной ямках. Туберозные (бугорчатые) ксантомы на разгибательной стороне локтей и коленях появляются позже. Нередко в анамнезе у больных отмечаются рецидивирующие ахилловы тендовагиниты и полиартралгии. При аускультации в проекции сонных, бедренных артерий нередко выслушиваются стенотические шумы. Наиболее отчетливо систолический шум выслушивается в области проекции аортального клапана. У многих больных еще в детстве развивается стенокардия напряжения вследствие выраженного аортального стеноза и последующего распространения атеросклероза на устья коронарных артерий [2]. Лечение больных с СГХ предполагает максимальное (>50% от исходных значений) снижение уровня ХС-ЛНП, достигаемое назначением высоких доз статинов последней генерации (розувастатин (Крестор) 40 мг/сут или аторвастатин 80 мг/сут), или их комбинации с ингибитором абсорбции ХС эзетимибом [1-3, 8, 11]. Нередко комбинированная гиполипидемическая терапия сочетается с экстракорпоральными процедурами, которые надо проводить 1–2 раза в месяц (иммуносорбция ЛНП и ЛНП-аферез) [2, 9]. Важно подчеркнуть, что терапия должна проводиться непрерывно на протяжении всей жизни пациента с СГХ.

Рисунок 1. Больной В.И., 9 лет. Утолщение ахилловых сухожилий >2 см

Рисунок 2. Больной В.И., 9 лет. Туберозные ксантомы в области коленных суставов

107

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

В настоящей статье мы приводим клинический пример больного И., 9 лет, с возможным диагнозом гомозиготная форма СГХ. Обсуждаются вопросы диагностики и лечения этой редкой и тяжелой формы СГХ, а также вопросы дифференциальной диагностики с другим редким заболеванием – -ситостеролемией и другой редкой формы – комбинированной семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Ребенок от второй беременности, вторых родов (мать погибла во время настоящих родов, уровень ХС неизвестен). При рождении масса пациента была 2 970 г. Семейный анамнез по болезням сердца и гиперхолестеринемии отягощен: у отца – сахарный диабет 1-го типа, уровень общего холестерина в апреле 2013 г. в норме (4,8 ммоль/л). Родная сестра пациента И., 22 года – здорова, уровень ХС у нее 3,0 ммоль/л. У бабушки со стороны матери – гипертоническая болезнь, гиперхолестеринемия с уровнем общего холестерина в плазме крови 11 ммоль/л (2003 г.), однако, с ее слов, уровень ХС в 2005 г. был в норме. У прадедушки со стороны мамы – сахарный диабет, ксантоматоз волосистой части головы. В 2008 г. в 5-летнем возрасте при осмотре хирургом была выявлена ксантома оранжевого цвета в области левого коленного сустава (прооперирован в 2009 г.). В 2010 г. появились новые ксантомы в области коленных и локтевых суставов. В 2011 г. выявлен высокий уровень холестерина плазмы крови (>20 ммоль/л). В июне 2012 г., после консультации медицинского генетика, был поставлен диагноз наследственного нарушения липидного обмена – гиперлипопротеидемия IIa типа. С шестилетнего возраста ребенка беспокоят периодические боли в животе, которые возникают после еды, проходят самостоятельно. Объективный осмотр. Рост 124 см, вес 25 кг в одежде. При осмотре: множественный ксантоматоз в области разгибательных поверхностей коленных, локтевых суставов и в области ягодиц. Липоидная дуга роговицы обоих глаз. Утолщение ахилловых сухожилий обеих ног более 2 см. При аускультации выявлен систолический шум в области проекции аортального клапана, восходящего отдела аорты, шум проводится в сонные артерии с обеих сторон. Результаты лабораторных анализов крови (2011 г.): повышение уровня общего холестерина за счет ХС-ЛНП более 20 ммоль/л. В анализе крови в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе (далее – РКНПК) (25.01.2013): креатинин 44,4 мкмоль/л (норма 62–115); общий холестерин 20,84 ммоль/л; триглицериды 0,89 ммоль/л; холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛВП) 0,94 ммоль/л; холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП) 19,9 ммоль/л; аланинаминотрансфераза (АЛТ) 13 Ед/л; аспартатаминотрансфераза (АСТ) 24 Ед/л; щелочная фосфатаза (ЩФ) 587 Ед/л; креатининфосфокиназа (КФК) 102 Ед/л; гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) 16 Ед/л; аполипопротеин А1 (АпоА1) 86 мк/дл; аполипопротеин В (АпоВ) > 300 мг/дл; липопротеинлипаза <4,0 Ед/л; ЛП (а) 4,4 мг/дл. В серии анализов крови отмечалось незначительное снижение концентрации гемоглобина до 90–100 г/л (норма для детей

7–12 лет 115–150 г/л). Со слов бабушки пациента, врачи при стационарном обследовании обращали внимание на сниженный уровень гемоглобина у пациента В., однако клинически значимой анемии не было. Во время госпитализации в Московский НИИ педиатрии и детской хирургии в мае 2013 г. уровень гемоглобина был 100 г/л. По данным инструментальных обследований в РКНПК (январь 2013 г.): Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий: множественные стенозы общих наружных и внутренних сонных артерий справа и слева с максимальным стенозированием 45–50% в проксимальной трети и бифуркации правой общей сонной артерии. Стеноз 35% в устье правой позвоночной артерии. ЭхоКГ: уплотнение стенок аорты, створок аортального клапана с формированием начальных признаков стеноза устья аорты и регургитации аортального клапана I–II степени. Полости сердца не расширены, стенки не утолщены. Сократительная функция левого желудочка удовлетворительная. Признаков легочной гипертензии нет. Данных, подтверждающих врожденный порок сердца, не получено. С учетом данных анамнеза, объективного осмотра, результатов лабораторных анализов и результатов инструментальных тестов у больного В.И. был выставлен диагноз семейная гиперхолестеринемия IIа типа, гомозиготная форма. Больному были даны рекомендации по соблюдению строгой гиполипидемической диеты, дозированным физическим нагрузкам, назначена агрессивная липидснижающая терапия по жизненным показаниям (розувастатин 40 мг). За период наблюдения пациента удалось добиться снижения уровня ХС-ЛНП на 38% от исходного уровня. В анализе крови от 21 мая 2013 г. (на фоне 4-месячного лечения розувастатином (Крестором 20 мг/сут)): общий холестерин – 13,7 ммоль/л, триглицериды – 0,96 ммоль/л, ХС-ЛВП – 0,92 ммоль/л, ХС-ЛНП – 12,3 ммоль/л, АпоА – 1105 мг/дл, АпоВ – 255 мг/дл, Лп (а) – 4,2 мг/дл, креатинин – 49,5 мкмоль/л. Тредмил-тест (май 2013 г.): на фоне выполненной субмаксимальной нагрузки ишемических изменений не зарегистрировано. Проба отрицательная. Толерантность к физической нагрузке средняя (7,7 METS). Весной 2013 г. у пациента был взят анализ крови для проведения ДНК-диагностики. ДНК-диагностика проводилась в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины. У пациента проводилось секвенирование всей кодирующей последовательности генома (экзон). Секвенирование экзома проводилось с помощью метода циклического лигазного секвенирования по технологии SOLiD™ (Applied Biosystems) на секвенаторе SOLID 5500 xl, с предварительным выделением фрагментов ДНК, содержащих экзоны, из генома пациента с помощью TargetSeq™ Exome Enrichment Kit (Applied Biosystems). Биоинформационный анализ проводился с помощью программы LifeScope (Applied Biosystems). В анализ были включены гены LDLR, APOB, PCSK9, мутации которых ответственны за развитие аутосомнодоминантной СГХ, гены LDLRAP1 и CYP7A1, мутации которых ответственны за развитие аутосомно-рецесивной СГХ, и гены

108

ABCG5 и ABCG8, мутации которых приводят к развитию бетаситостеролемии. Мутаций, ответственных за развитие гиперхолестеринемии в генах ABCG5, ABCG8, CYP7A1, LDLRAP1, PCSK9 и APOB, не выявлено. Выявлены две мутации в гене ЛНП-Р (LDLR) – C68F и C270X. Мутация C270X была описана другими исследователями у больных СГХ, в т. ч. и в России. Наличие этой мутации приводит к прерыванию трансляции ЛНП-Р. Мутация C68F приводит к замене аминокислоты Cys на Phe и ранее не была описана у больных СГХ, однако ранее описана замена аминокислоты Cys в положении 68 на стопкодон, что косвенно подтверждает патогенность данной мутации. Таким образом, с учетом данных анамнеза, клинических проявлений, инструментальных тестов и анализа крови на ДНК-диагностику пациенту И. может быть поставлен окончательный диагноз: семейная гиперхолестеринемия, гомозиготная форма. Больному были даны рекомендации по соблюдению строгой гиполипидемической диеты, дозированным физическим нагрузкам, назначена агрессивная липидснижающая по жизненным показаниям терапия (розувастатин 40 мг). За период наблюдения пациента удалось добиться снижения уровня ХС-ЛНП на 38% от исходного уровня. При лечении больного И. была использована стандартная для таких случаев терапевтическая тактика – гиполипидемическая терапия высокими дозами розувастатина (Крестора) (20 40 мг/сут). К маю 2013 г. на дозировке Крестор 20 мг/сут удалось снизить уровень общего ХС с 20 до 13,7

ммоль/л, ХС-ЛНП с 14 ммоль/л до 12,34 ммоль/л. Активность ферментов печени и КФК были в пределах нормы. В мае 2013 г. на втором консилиуме пациенту к лечению было решено добавить эзетимиб 10 мг/сут. В августе 2013 г., со слов бабушки пациента, по данным лабораторного анализа крови, сделанного в поликлинике №1 Шуйской ЦРБ, уровень общего холестерина был 12,2 ммоль/л, активность ферментов печени – в пределах нормы. ОБСУЖДЕНИЕ

Гомозиготная гиперхолестеринемия – редкое заболевание, диагноз которого ставится на основании отягощенного семейного анамнеза по гиперхолестеринемии и раннему атеросклерозу у обоих родителей, очень высоких уровней общего ХС и ХС-ЛНП (>15 и 10 ммоль/л соответственно) и, по возможности, положительного теста на мутацию рецептора ЛНП (ДНК-диагностика). В плане дифференциальной диагностики следует исключить гомозиготность по наследственному дефекту АпоВ 100 (Familial FDB) и бета-ситостеролемию. Диагноз семейной дефектной АпоВ-гиперхолестеринемии маловероятен, т. к. даже у пациентов с гомозиготной СГХ уровень холестерина редко превышает 10 ммоль/л и атеросклероз развивается между 40 и 60 годами. Диагноз бета-ситостеролемии возможен (склонность к анемии и нормальный уровень общего ХС у отца и родной сестры пациента), но крайне маловероятен из-за редкой встречаемости. Верификация диагноза бета-ситостеролемии возможна

109

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

после проведения сложного анализа экстракции липидов из плазмы и фракционирования стеролов с помощью газовой хроматографии [1]. Вместе с тем в новых рекомендациях по семейной гиперхолестеринемии 2013 г. диагноз бета-ситостеролемии в аналогичных клинических ситуациях должен быть исключен из-за схожести фенотипических проявлений гомоСГХ и бета-ситостеролемии [13]. Наблюдение за пациентами с СГХ необходимо проводить с привлечением неинвазивных методов контроля за динамикой атеросклеротического процесса на фоне терапии, в частности ультразвукового дуплексного сканирования. Согласно Рекомендациям ЕОК [17] по ведению пациентов с атеросклерозом периферических артерий, при выявлении стеноза более или равного 50% следует выполнять исследование не реже 1 раза в год. В соответствии с международными и российскими рекомендациями по лечению дислипидемий [2, 3, 12, 14] лечение детей с наследственной формой семейной гиперхолестери-

немии предполагает максимальное снижение уровня ХС-ЛНП не менее чем на 50%. Для пациентов с гомозиготной формой СГХ используют пожизненную терапию высокими дозами статинов или комбинированную липидснижающую терапию в сочетании с процедурами ЛНП-афереза. У детей с подтвержденным диагнозом семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии с 8-летнего возраста можно назначать статины в начальных дозах, если уровень ХС-ЛНП плазмы крови в двух определениях превышает 4 ммоль/л [14]. Определенные перспективы в лечении семейной ГЛП связаны с новыми инъекционными препаратами – ингибиторами проконвертазы PCSK9, которые проходят II–III фазы клинических исследований, в т. ч. и в России [15, 16]. Авторы планируют вернуться к этому клиническому наблюдению для обсуждения результатов комбинированной терапии и дальнейшей тактики ведения пациента И. Авторы будут признательны читателям за комментарии к представленному клиническому наблюдению.

ЛИТЕРАТУРА 1. Rader D, Cohen J, Hobbs H. Monogenic hypercholesterolaemia: new insights in pathogenesis and treatment. J Clin Invest., 2003, 111: 1795-1803.

2. Descamps OS, Tenoutasse S, Stephenne X, Gies I, Beauloye V, Lebrethon MC, De Beaufort C, De Waele K, Scheen A, Rietzschel E, Mangano A, Panier JP, Ducobu J, Langlois M, Balligand JL, Legat P, Blaton V, Muls E, Van Gaal L, Sokal E, Rooman R, Carpentier Y, De Backer G, Heller FR. Management of familial hypercholesterolemia in children and young adults: consensus paper developed by a panel of lipidologists, cardiologists, paediatricians, nutritionists, gastroenterologists, general practitioners and a patient organization. Atherosclerosis, 2011, 218 (2): 272-80.

3. Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, Rader DJ, Robinson JG, Daniels SR, Gidding SS, de Ferranti SD, Ito MK, McGowan MP, Moriarty PM, Cromwell WC, Ross JL, Ziajka PE; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol., 2011, 5 (3): S1-8.

4. Кухарчук В.В., Малышев П.П., Мешков А.Н. Семейная гиперхолестеринемия: современные аспекты диагностики, профилактики и терапии. Кардиология, 2009, 1: 76-83.

5. Heller DA, de Faire U, Pedersen NL, Dahlen G, and McClearn GE. Genetic and environmental influences on serum lipid levels in twins. N. Engl. J. Med., 328: 1150-1156.

6. Goldstein J, Hobbs H, and Brown M. Familial hypercholesterolemia. In The metabolic and molecular bases of inherited disease.

C. Scriver, A. Beaudet, W. Sly, and D. Valle, editors. McGraw-Hill. New York, New York, USA, 2001. 2863-2913.

7. Sun XM et al. 1994. Familial hypercholesterolemia in China. Identification of mutations in the LDL-receptor gene that result in a receptor-negative phenotype. Arterioscler. Thromb., 14: 85-94.

8. Catapano A, Reiner Z, De Backer G et al. EAS/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias. The Task Force for the management of dyslipideamias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS).

Atherosclerosis, 2011, 217S: S1-S44.

9. Thompson GR. LDL apheresis. Atheroslerosis, 2003, 167: 1-13.

10. Khachadurian AK, Uthman SM. Experiences with the homozygous cases of familial hypercholesterolemia. A report of 52 patients. Nutr Metab., 1973, 15: 132-140 11. Bhattacharyya A.K, Connor W.E. Beta-sitosterolaemia and xanthomatosis. A newly described lipid storage disease in two sisters.

J. Clin. Invest., 1974, 53: 1033-1043.

12. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and untreated in general population:guidance for vlimicians to prevent coronary heart disease. Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. European Heart Journal, 2013.

13. Garcia CK et al. Autosomal recessive hypercholesterolaemia caused by Mutations in a putative LDL receptor adaptor protein.

Science, 2001, 292: 1394-1398.

14. Watts GF, Gidding S, Wierzbicki AS, Toth PP, Alonso R, Brown WV, Bruckert E, Defesche J, Lin KK, Livingston M, Mata P, Parhofer KG, Raal FJ, Santos RD, Sijbrands EJ, Simpson WG, Sullivan DR, Susekov AV, Tomlinson B, Wiegman A, Yamashita S, Kastelein JJ. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. Int J Cardiol., 2014, 171 (3) : 309-25.

15. Lee P, Hegele RA. Current Phase II proprotein convertase subtilisin/kexin 9 inhibitor therapies for dyslipidemia. Expert Opin Invest Drugs, 2013.

16. Mombelli G, Pavanello C et al. Novel therapeutic strategies for the homozygous familial hypercholesterolemia. Recent Pat Cardiovasc Drug Siscovery, 2013, 8 (2): 143-50.

110

Е.В. БИРЮКОВА, д.м.н., профессор, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

САМОКОНТРОЛЬ ГЛИКЕМИИ – ДЕЙСТВЕННАЯ МЕРА ПРОФИЛАКТИКИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Глобальное увеличение распространенности сахарного диабета (СД) является серьезной проблемой здравоохранения. СД – это группа метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, его действия или обоих этих факторов (ВОЗ, 1999). В настоящее время в мире насчитывается 382 млн людей с СД; прогнозы неутешительны: к 2035 г. эта цифра превысит 592 млн [8]. Подавляющее большинство составляют больные СД 2-го типа (СД 2). По данным Гос. Регистра в России (2013 г.) численность больных СД составила 3 млн 770 тыс., из них у 3,5 млн СД 2 [1]. Ключевые слова: сахарный диабет, гипергликемия, гипогликемия, глюкометр, Контур ТС

Х

роническая гипергликемия сочетается с повреждением различных органов, особенно почек, сердечно-сосудистой, нервной системы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются неизменным спутником СД, при котором поражаются сосуды разного калибра [2, 27, 32]. В крупных исследованиях была выявлена связь между повышением концентрации глюкозы крови и возрастанием сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [12, 29, 31]. У больных СД 1-го типа (СД 1), который развивается в детском или юношеском возрасте, повышение НbA1c на 1% предполагает возрастание на 6,4% риска стеноза коронарных артерий; к 30 годам у лиц с СД 1, как правило, уже развивается ишемическая болезнь сердца (ИБС) [19, 23]. Помимо быстрого роста заболеваемости СД 2, острота проблемы определяется тем, что более чем в половине случаев этот тип диабета поздно диагностируется [28]. Нередко СД 2 выявляется случайно путем определения глюкозы в крови по какому-либо поводу (например, ожирения) или же при обследовании по поводу диабетических осложнений (например, снижения остроты зрения). По данным исследования The Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart, среди экстренно госпитализированных больных с острым коронарным синдромом и ранее не имевших нарушений углеводного обмена у 36% был выявлен предиабет (нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе), у 22% – СД 2 [6]. Роль СД в развитии атеросклероза, который при этом заболевании начинается раньше и протекает тяжелее, не вызывает сомнения. СД считается основным независимым фактором риска ССЗ, таких как острый инфаркт миокарда (ОИМ), инсульт, сердечная недостаточность, поражение периферических артерий [2, 3, 22]. Так, преждевременные

атеросклеротические повреждения генерализованного характера встречаются достоверно чаще у больных СД 1 и имеют бòльшую площадь распространения, нежели в общей популяции [26]. Среди больных СД 2 распространенность ИБС в 2–4 раза, риск развития ОИМ в 6–10 раз, а мозговых инсультов в 4–7 раз выше, чем среди лиц без диабета. Вероятность развития сердечно-сосудистых событий напрямую связана с гипергликемией [17, 31, 32]. Важно помнить, что ИБС при СД имеет свои особенности. Больные СД часто имеют множественное диффузное поражение коронарных артерий (включая дистальные участки коронарного русла) и диабетическую кардиомиопатию [1, 3, 17]. Признаки стенокардии нередко появляются уже при наличии выраженного поражения коронарной системы. Часто встречается «немая ишемия», вплоть до безболевого ОИМ, как следствие автономной кардиальной невропатии [1, 22, 32]. Одновременно СД является существенным фактором кардиоваскулярной смертности. При длительности СД 1 более 30 лет 2/3 больных умирают от ССЗ [19, 26]. Большинство больных СД 2 погибают от сердечно-сосудистой патологии; примерно 60–75% смертельных исходов у них вызвано атеросклерозом коронарных сосудов, 10–25% – церебральным и периферическим атеросклерозом [2, 17, 22]. Кроме того, риск внезапной смерти при СД 2 у мужчин на 50%, а у женщин – более чем в три раза выше в сравнении с лицами того же пола и возраста, но без СД [32]. Риск повышается при наличии артериальной гипертензии, распространенность которой у больных СД 1 достигает 20%, при СД 2 – 60–80% [3, 20]. Сочетанию СД и артериальной гипертензии сопутствует высокая частота сосудистых катастроф, частое развитие сердечной недостаточности и нарушений функции почек. В целом причина высокого уровня сердечно-сосудистой заболеваемости при СД заключается в том, что помимо общих для всей популяции факторов риска развития атеро-

111

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

склероза, при диабете имеются дополнительные специфические факторы (инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперинсулинемия, микроальбуминурия) [17, 22, 28]. Кроме того, высокому риску развития патологии сердца и сосудов способствуют гипогликемии, являясь пусковым фактором к активации системы контринсулярной защиты [10, 12, 30]. Известно, что гипогликемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий (рис. 1). Несомненно, на практике крайне важно своевременно распознать симптомы СД, как и присоединившуюся сердечно-сосудистую патологию. С 2011 г. ВОЗ приняла решение о возможности использования в качестве диагностического критерия уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [1]. Данный маркер представляет собой интегральный показатель, характеризующий состояния углеводного обмена за предшествующие 3 мес. (табл. 1). В клинической практике определение HbA1c широко используется для оценки компенсации СД. Вместе с тем уровень HbA1c не отражает вариабельность гликемии, резкие изменения которой являются дополнительными факторами риска развития и прогрессирования осложнений СД.

Таблица 1. Уровень HbA1c в диагностике нарушений углеводного обмена Уровень HbA1c,% <5,7 5,7–6,4 6,5

Характеристика состояния Норма Высокий риск СД СД

Достижение целевого контроля гликемии является важнейшей мерой профилактики развития, прогрессирования ССЗ и сосудистых катастроф [12, 14, 17, 27]. В достижении безопасного снижения всех параметров гликемического контроля до показателей, как можно более близких к нормальным значениям, большое значение имеет применение современных сахароснижающих препаратов, равно как и регулярный самоконтроль гликемии (СКГ) со стороны пациента [4, 5, 13, 18]. СКГ позволяет пациентам получать и использовать информацию о показателях гликемии в повседневной жизни. Вместе с тем у многих больных одной из причин хронической декомпенсации СД 2 является отсутствие должного контроля гликемии [5, 7, 21]. Пациенты зачастую плохо выполняют рекомендации врача, особенно это касается самостоятельного мониторинга гликемии, соблюдение диеты или режима физической активности. Так, в исследовании M.V. Hansen с сотр. показано, что СКГ ежедневно проводили лишь 39% больных СД, несколько раз в неделю – 20%, один-два раза в неделю – 17% и реже одного раза в неделю – 24% [13]. Современное понимание СКГ подразумевает определенную кратность систематических измерений уровня глюкозы крови и является важным ориентиром, используемым как врачом, так и пациентом для оценки результата лечения и его коррекции при необходимости [5, 21]. Концентрация глюкозы в крови подвержена влиянию многочисленных факторов: физическая нагрузка, стресс, прием алкоголя, вирусные

Рисунок 1. Предикторы сердечно-сосудистой смертности у больных СД Результаты исследования VADT: предикторы СС смертности Риск смертности Выше Ниже

N = 791 СД ОР (Ниже ДИ, Выше ДИ)

Гипогликемии

4,042 (1,449, 11,276)*

HbA1c

1,213 (1,038, 1,417)**

ЛПВП

0,699 (0,536, 0,910)*

Возраст

2,090 (1,518, 2,877)***

Предшествующие эпизоды

3,116 (1,744, 5,567)***

0

2

4 6 8 Соотношение риска

10

12

* р = 0,01; ** р= 0,02; *** р = 0,01 ДИ – доверительный интервал, ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

инфекции, обострения хронических заболеваний – лишь некоторые из них. СКГ позволяет за короткое время не только оценить эффект терапии и при необходимости активно изменить ее, но и определить факторы, которые приводят к изменению гликемии. До сих пор многие пациенты заблуждаются, считая, что только при стационарном лечении необходимо часто контролировать гликемию в течение дня, а в домашних условиях достаточно периодически измерять лишь уровень глюкозы крови натощак (ГКН). СКГ обязательно должен включать измерение глюкозы крови натощак, препрандиальной гликемии и постпрандиальной гликемии. Ведь показатели СКГ выступают важным ориентиром для коррекции дозы сахароснижающих средств [2–4]. В клинической практике на пути достижения целевых показателей гликемии серьезную проблему представляют гипогликемические состояния. Опасение гипогликемии как со стороны врача, так и пациента является дополнительным препятствием для достижения метаболического контроля. Наиболее тяжелым последствием гипогликемий является развитие сердечно-сосудистых событий [10]. Быстрая стимуляция автономной нервной системы при снижении гликемии ниже нормы и выделение большого количества адреналина вызывают нарушения гемодинамики, увеличивают вязкость крови, потенцируя гемостаз и коагуляцию [30]. Эти процессы могут приводить к изменениям регионарного кровотока и провоцировать ишемию миокарда и мозга, вызывая ОИМ, сердечную недостаточность или инсульт [12, 17, 32]. Гипогликемию могут провоцировать различные состояния и заболевания (например, чрезмерная или необычная физическая нагрузка, прием алкоголя, нарушение диеты в виде несистематического приема пищи или недостаточного содержания в ней углеводов, рвота, синдром мальабсорбции, нарушение функции почек и печени). Накопленные данные свидетельствуют о том, что полагаться на субъективные ощущения пациентов при попытках достижения индивидуальных показателей гликемического контроля нельзя. Симптомы гипогликемии очень неспецифичны, что может затруднить ее своевременное распознавание. К тому же немногие пациенты способны чувствовать перепады глюкозы в крови от 4

112

Рисунок 2. Увеличение частоты самоконтроля гликемии приводит к улучшению контроля гликемии независимо от типа СД и проводимой терапии (динамика уровня HbA1C) 10 HbA1c (%)

8

8,7

8,8 7,7

8,2

8,7

8,1

8,1

7,7

6 4 2 0

СД 1

СД 2 + инсулин

СД 2 + сахароснижающие препараты

СД 2 + образ жизни

Частота тестирования меньше, чем рекомендована АДА Частота тестирования около или больше, чем рекомендована АДА

Примечание. АДА – американская диабетическая ассоциация.

Karter AJ et al. Am J Med. 2001;111:1-9

до 10 ммоль/л, т. к. при длительном стаже СД гипогликемическая симптоматика приобретает стертый характер. Кроме того, при достижении целевых показателей гликемического контроля увеличивается риск развития гипогликемических состояний. Самостоятельное измерение глюкозы крови пациентом позволяет своевременно выявить гипогликемию и, следовательно, осуществить мероприятия, направленные на ее купирование. Частые эпизоды гипогликемии, даже легкой, вызывают постепенное истощение контррегуляторных защитных механизмов, что приводит к утрате способности распознавать привычные проявления этого опасного состояния [10]. При этом скрытые гипогликемии являются независимым фактором риска летальности. В ночное время гипогликемии также могут быть бессимптомными, включая тяжелые и даже потенциально опасные для жизни. Поэтому крайне важно периодически контролировать уровень и ночной гликемии. Самоконтроль гликемии значительно снижает прогрессирование осложнений и смертность у больных СД 2, как это было доказано в исследовании ROSSO (Retrolective Study Self Monitoring of Blood Glucose and Outcome in people with Type 2 Diabetes). Анализ основывался на данных 3 268 пациентов за период 6,5 лет, предшествующих исследованию; 1 479 пациентов проводили СКГ, в то время как 1 789 – не проводили [23]. Среди обследованной популяции под влиянием СКГ риск развития осложнений (ОИМ, инсульта, ампутаций, слепоты, необходимости использования искусственной почки) снижался на 32%, а риск смертности от СД на 51%. Это исследование показало, что СКГ в состоянии заметно увеличивать продолжительность и улучшать качество жизни пациентов с СД 2 независимо от характера использованной терапии. Эффективность лечения инсулином связана с обязательным СКГ; любому из пациентов на инсулинотерапии в определенной ситуации может оказаться необходимым срочное определение глюкозы крови [4, 7, 13]. Кроме того, лицам с СД крайне важно приобрести навыки гибкого управления дозами различных препаратов инсулина в зависимости от прие-

ма пищи, физической активности и уровня гликемии для достижения и поддержания целей терапии [5, 21, 24]. В исследовании ORIGIN титрация дозы базального инсулина Лантус с помощью доступного алгоритма осуществлялась на основании СКГ, что позволило достигнуть целевого гликемического контроля при высокой безопасности проводимой инсулинотерапии [25]. Через год средний уровень ГПН в группе, получавшей инсулин гларгин, составил 5,2 ммоль/л и сохранился до конца исследования (медиана уровня ГПН 5,2 ммоль/л vs 6,0 ммоль/л в группе стандартного лечения), равно как и уровень HbA1c (6,2%). Итак, все больные СД должны понимать, что СКГ является основой эффективности проводимой сахароснижающей терапии и профилактики гипогликемии. В целом, по результатам исследований, уровень HbA1c начинает значимо улучшаться, как только пациент увеличивает частоту СКГ независимо от типа СД или вида сахароснижающей терапии (рис. 2) [13, 23, 24]. Как видно, регулярный СКГ сопровождается дополнительным снижением уровня HbA1c (по сравнению с теми пациентами, которые его не осуществляли) и меньшим количеством гипогликемий. В отношении прогноза заболевания отмечено, что регулярный СКГ способствовал уменьшению общей смертности, а также смертности от сердечнососудистой патологии [7, 9, 11]. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЧАСТОТА САМОКОНТРОЛЯ

Рекомендуемая частота СКГ в зависимости от типа СД отражена в различных руководствах по лечению СД [1, 5]. Определение уровня глюкозы в крови требуется с той или иной частотой при лечении СД любого типа, а оптимальная частота СКГ колеблется в зависимости от фармакотерапии и уровня гликемии [1, 5] (табл. 2). Больным СД 1 необходимо ежедневно не менее 4 раз определять гликемию, периодически измеряя ее в 3 часа ночи.

Эффективность лечения инсулином связана с обязательным СКГ; любому из пациентов на инсулинотерапии в определенной ситуации может оказаться необходимым срочное определение глюкозы крови СКГ при СД 2 в дебюте заболевания и при декомпенсации необходимо осуществлять ежедневно несколько раз. В дальнейшем частота СКГ определяется видом сахароснижающей терапии: ■ на пероральной сахароснижающей терапии и/или агонистах рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 и/или базальном инсулине: не менее 1 раза в сутки в разное время и дополнительно один гликемический профиль (измерения не менее 4 раз в сутки) в неделю; ■ на готовых смесях инсулин: не менее 2 раз в сутки в разное время и дополнительно один гликемический профиль (измерения не менее 4 раз в сутки) в неделю;

113

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

■ на интенсифицированной инсулинотерапии: ежедневно не менее 4 раз. Особое внимание к СКГ необходимо при диабете у беременных, получающих инсулинотерапию; в этом случае рекомендуемая частота не менее 7 раз в сутки (перед и через 1 час после приемов пищи, на ночь, при необходимости – в 3 и 6 ч). Следует помнить, что при ряде ситуаций необходимо увеличить частоту СКГ; например, при изменении сахароснижающей терапии, беспричинном ухудшении состояния пациента, похудении, обострении сопутствующих заболеваний, изменении привычного образа жизни, психоэмоциональных ситуациях [1, 4, 5]. Итак, достижение и поддержание уровня глюкозы крови близкого к норме практически невозможно без полноправного участия самого пациента в лечении СД. Самостоятельно определяя гликемию, пациент становится активным полноценным участником процесса лечения, что позволяет не только увидеть его результат, разделяя ответственность с врачом за него, но и, соответственно, повышает приверженность к соблюдению рекомендаций врача [6, 21]. ЧТО ПОМОЖЕТ В ВЫБОРЕ ГЛЮКОМЕТРА?

В настоящее время для эффективного СКГ созданы современные оригинальные приборы глюкометры, которые удобны в применении и успешно используются на протяжении многих лет. В 2003 г. Международной организацией по стандартизации был предложен стандарт для систем мониторинга уровня глюкозы крови [15]. Ориентируясь на этот стандарт, 95% результатов тестирования при помощи приборов измерения уровня глюкозы в крови должны укладываться в следующие диапазоны отклонений от соответствующих значений, полученных контрольным методом: ± 20% – при уровне глюкозы крови 4,2 ммоль/л и ± 0,8 ммоль/л – при концентрации глюкозы крови <4,2 ммоль/л. Хотя такая точность не позволяет использовать портативные глюкометры для диагностики нарушений углеводного обмена, но она вполне достаточна для клинических целей [1, 5]. Крайне важно, чтобы предварительно пациент тщательно изучил инструкцию к глюкометру от производителя; это позволит быть уверенным в правильности полученных результатов СКГ. На практике необходимо учитывать факторы, влияющие на точность измерений глюкометра: ■ Неправильное обращение с тест-полосками: хранение при слишком высокой или слишком низкой температуре, в неплотно закрытом флаконе; слишком длительное хранение (превышение срока годности).

■ Несоответствие кода, введенного в глюкометр, коду тестполоски (ошибка измерения может составлять до 43%).

■ Немытые, грязные руки; чрезмерное сдавливание пальца перед измерением.

■ Влажное место прокалывания.

■ Механическое повреждение прибора.

■ Измерение проводится при слишком низкой или слишком высокой температуре. При температурах ниже +10 °C электрическое сопротивление контактных полос тест-

полосок падает, ток в них усиливается, приводя к завышенному результату. При температурах выше +45 °C сопротивление возрастает, ток уменьшается и глюкометр показывает заниженный результат.

■ Показатели гематокрита: при использовании цельной крови высокий гематокрит и вязкость крови могут механически препятствовать диффузии глюкозы, что занижает показатели гликемии, следовательно, низкий гематокрит несколько завышает их.

Благодаря использованию технологии «Без кодирования», глюкометр Контур ТС не требует ввода цифрового кода или установки кодового чипа, применяя тест-полоски из нового флакона Выбор качественного средства СКГ определяется простотой использования, удобством работы прибора, легкостью получения результата и достоверностью полученных результатов измерения, не менее важна доступность тест-полосок [9]. В практическом применении для пациента весьма удобен глюкометр Контур ТС (Contour TS), т. к. он максимально упрощает процедуру измерения и контроля глюкозы в крови. Благодаря использованию технологии «Без кодирования», глюкометр Контур ТС не требует ввода цифрового кода или установки кодового чипа, применяя тест-полоски из нового флакона (каждая тест-полоска содержит в себе специальный кодирующий электрод). Зачастую некоторые пациенты при выполнении процедуры кодирования ошибаются по самым разным причинам, в т. ч. из-за недопонимания условий эксплуатации глюкометра, другие вводят цифровой код неправильно. В свою очередь неправильно кодированный прибор может показать неверный результат, что может привести к нарушению терапии, например увеличению или уменьшению дозы инсулина. Доступность в обращении глюкометра Контур ТС заключается еще и в том, что он обладает т. н. капиллярной технологией заполнения тест-полоски кровью, это позволяет использовать каплю крови минимального размера (табл. 2). Глюкометр Контур ТС отличает быстрое время измерения

114

Таблица 2. Преимущества глюкометра Контур ТС не требует кодирования

точность в измерении, доступное меню минимальный размер капли технология «капиллярного всасывания» крови тесткрови – 0,6 мкл, детекция полоской «недозаполнения» время измерения 8 сек расчет среднего значения гликемии за 14 дней возможность взятия крови возможность использования из альтернативных мест всех видов крови (капиллярная, артериальная, венозная) срок годности тест-полосок автоматическая маркировка после вскрытия упаковки – контрольных значений – до окончания срока годности, они «выключены» из расчета указанной на упаковке средних значений

уровня глюкозы в крови и широкий диапазон рабочих температур от 5º до 45º. Большая поверхность экрана дает существенное преимущество для пациентов со сниженным зрением, которых немало среди пациентов с СД. Кстати, электрод в тест-полоске корректирует показания с учетом уровня гематокрита, что особенно важно для больных СД, имеющих ССЗ, хроническую обструктивную болезнь легких, а также для беременных женщин. Отличительной чертой глюкометра Контур ТС является то, что фермент тестполосок не подвержен влиянию лекарственных средств (парацетамола, витамина С), не взаимодействует с кислородом и неглюкозными сахарами.

Несмотря на то что при правильном выполнении процедуры измерения глюкометр Контур ТС будет давать достаточно точные результаты, врачу следует периодически проверять технику проведения СКГ в крови у пациента. В целом контроль уровня гликемии глюкометром Контур ТС – это простой, быстрый и точный метод, который позволяет пациенту c CД самостоятельно регулировать лечение. Таким образом, современная сахароснижающая терапия предусматривает обязательное проведение СКГ, что позволит достичь целевых показателей гликемии как можно большему количеству наших пациентов и будет действенной мерой в профилактике развития и прогрессирования ССЗ.

ЛИТЕРАТУРА 1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. Вып. 6. М., 2013.

2. Карпов Ю.А. Можно ли успешно лечить больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом. Сахарный диабет, 2002, 4: 24-28.

3. Кисляк О.А., Мышляева Т.О., Малышева Н.В. Сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия и риск сердечно-сосудистых осложнений. Сахарный диабет, 2008, 1 (38): 45-49.

4. Майоров А.Ю. Самоконтроль метаболических параметров у больных сахарным диабетом на современном этапе. Фарматека, 2006, 17: 69-84.

5. Майоров А.Ю., Мельникова О.Г., Филиппов Ю.И. Самоконтроль гликемии – неотъемлемый компонент лечения сахарного диабета. Медицинский cовет, 2013, 1: 90-97.

6. Bartnik M, Rydén L, Ferrari R et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J., 2004, 25 (21): 1880-90.

7. Blonde L, Karter AJ. Current evidence regarding the value of self monitored blood glucose testing. Am J Med., 2005, 118 (Suppl. 9A): 20S-6S. 8. Chen L, Magliano DJ, Zimmet PZ. The worldwide epidemiology of type 2 diabetes mellitus- present and future perspectives. Nat Rev Endocrinol, 2012, 8: 228-236.

9. Davidson MB, Castellanos M, Kain D et al. The effect of self monitoring of blood glucose concentrations on glycated hemoglobin levels in diabetic patients not taking insulin: a blinded, randomized trial. Am J Med., 2005, 118: 422-425.

10. Desouza CV, Bolli GB, Fonseca V. Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular events. Diabetes Care, 2010, 33 (6): 1389-1394.

11. Farmer A, Wade A, Goyder E et al. Impact of self monitoring of blood glucose in the management of patients with non-insulin treated diabetes: open parallel group randomised trial. BMJ, 2007, 335: 13-18.

12. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 3, 58: 2545–59.

13. Hansen MV, Pedersen-Bjergaard U, Heller SR et al. Frequency and motieves of blood glucose self-monitoring in type 1 diabetes: association with glycaemic control, complications, and patient characteristics. Diabetes Res Clin Pract, 2009, 85: 183-8.

14. Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 359: 1577-89.

15. International Organization for Standardization. In vitro diagnostic test systems. Requirements for blood-glucose monitoring system for self-testing in managing diabetes mellitus. Reference number ISO 15197:2003 (E). Geneva: International Organization for Standardization; 2003.

16. Koro CE, Bowlin SJ, Bourgeois N et al. Glycemic control from 1988 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report. Diabetes Care, 2004, 27: 17-20.

17. Khaled AA, Sekaran M, Ikram SI. Type 2 diabetes and vascular complications: A pathophysiologic view. Biomedical Research, 2010, 21 (2): 147-150.

18. Kuo CY, Hsu CT, Ho CS et al. Accuracy and precision evaluation of seven self-monitoring blood glucose systems.

Diabetes Technol Ther., 2011, 13: 596-600.

19. Larsen J, Brekke M, Sandvik L et al. Silent coronary atheromatosis in type 1 diabetic patients and its relation to long-term glycemic control. Diabetes, 2002, 51: 2637-41.

20. Mancia G. The association of hypertension and diabetes: prevalence, cardiovascular risk and protection by blood pressure reduction. Acta Diabetol., 2005, 42: 17-S25.

21. McGeoch G, Derry S, Moore RA. Self-monitoringof blood glucose in type-2 diabetes: what is the evidence?

Diabetes Metab Res Rev., 2007, 23: 423-440.

22. Mukamal KJ, Nesto RW, Cohen MC et al. Comparability of risk with prior myocardial infarction. Diabetes Care, 2001, 24 (8):1422-1427. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

115

АТЕРОСКЛЕРОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

2014 | №12

2014 | №12

О.Е. ГОРОХ, Е.Е. АВЕРИН, д.м.н., профессор, Волгоградский социально-педагогический колледж

УЧАЩИЕСЯ ПЕДАГОГИЧЕСКИХ КОЛЛЕДЖЕЙ —

ДИССЕРТАНТ

БУДУЩИЕ АГЕНТЫ ФОРМИРОВАНИЯ ЗДОРОВОГО ОБРАЗА ЖИЗНИ У ДЕТЕЙ Важнейшей задачей современной государственной политики, в т. ч. в области обновления образования, является сохранение и укрепление здоровья. Здоровье нации – категория экономическая, политическая, определяющая социальную стабильность. От него зависит трудовой потенциал страны и ее обороноспособность. Только здоровые люди могут производить материальные блага, успешно учиться и стать работоспособными специалистами. Без них невозможен ни научнотехнический прогресс, ни успехи в экономике и других отраслях хозяйствования. В новом Федеральном государственном образовательном стандарте здоровье рассматривается как одна из составляющих профессиональной подготовки специалиста, определяющая его конкурентоспособность. Ключевые слова: учащиеся, подростки, студенты, заболеваемость

М

ногочисленными исследованиями установлено, что эффективность, успешность обучения во многом зависят от возможности студента освоить новую среду, в которую он попадает, поступив в учебное заведение. Однако в последнее десятилетие происходит ухудшение здоровья детей и подростков. На Международном конгрессе «Здоровье, обучение, воспитание детей и молодежи в XXI веке», проходившем в Москве в мае 2004 г., было обнародовано и доказано катастрофическое состояние здоровья детей и подростков [1]. Здоровых учащихся к окончанию общеобразовательных школ — менее 10% от общего числа выпускников. Функциональные отклонения у детей до 14 лет за последнее десятилетие увеличилось на 85%, хронические заболевания — на 84%. Только один дошкольник из трех приходит в школу здоровым. За время обучения в школе в 4–5 раз возрастает заболеваемость органов зрения, в 3 раза – органов пищеварения и опорно-двигательного аппарата (сутулость, плоскостопие, искривление позвоночника), в два раза увеличивается число нервно-психических расстройств как результат хронического стресса и функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы. В подтверждение приводятся следующие цифры – если в 1960-е гг. старшеклассники распределялись по группам здоровья так: I группа — 36,5%, II группа — 23,5%, III группа — 40%, то в 2000 г.: I группа — 2,3%, II группа — 28,7%, III группа — 69%. К началу ХХI в. отмечается лавинообразное падение числа здоровых детей. Целью нашего исследования было провести анализ заболеваемости студентов Волгоградского социально-педагогического колледжа, а также изучить отношение студентов к своему здоровью и здоровому образу жизни. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели были проанализированы случаи обращения в здравпункт Волгоградского соци-

ально-педагогического колледжа и результаты диспансеризации за 3 года. В 2011 г. обеспечивалось медицинское обслуживание 665 студентов, в 2012 г. — 656 студентов и в 2013 г. — 657 студентов. Возраст студентов составлял от 15 до 22 лет. С целью изучения мнения студентов 1-го и 5-го курсов о состоянии их здоровья и о здоровом образе жизни использовались анкеты, разработанные с учетом принятых к анкетированию в социологии требований [2, 3]. Анкетированием были охвачены 217 студентов 1-го и 5-го курсов Волгоградского социально-педагогического колледжа, в т. ч. 48 юношей и 169 девушек. РЕЗУЛЬТАТЫ

К сожалению, изучение состояния здоровья студентов, поступивших на 1-й курс в Волгоградский социально-педагогический колледж, подтверждает общероссийские тенденции ухудшения состояния здоровья молодежи. Так, у подростков до 18 лет в 2012 г. по сравнению с 2011 г. рост хронических заболеваний составил 3,4%, а в 2013 г. по сравнению с 2011 г.

— 12,7%. Количество диспансерных подростков до 18 лет среди всех студентов, состоящих на диспансерном учете, увеличилось в 2012 г. по сравнению с 2011 г. на 4,8%, а в 2013 г. по сравнению с 2011 г. — на 10%. Всего в 2011 г. 38,1% подростков до 18 лет, обучающихся в колледже, было поставлено на диспансерный учет, а в 2013 г. – уже 50,8%. Сведения о студентах-подростках, подлежащих диспансерному наблюдению в 2011–2013 гг., представлены в таблице 1. Число студентов старше 18 лет, состоящих на диспансерном учете, в 2012 г. снизилось на 7,0% по сравнению с 2011 г.; в 2013 г. по сравнению с 2011 г. снизилось на 1,4%, а по сравнению с 2012 г. выросло на 5,6%. Число студентов старше 18 лет, состоящих на диспансерном учете, от общего количества диспансерных студентов в 2012 г. снизилось на 4,8% по сравнению с 2011 г., а в 2013 г. — на 10,0% по сравнению с 2011 г. (табл. 2).

116

По результатам анкетирования из 110 студентов 1-го курса 30% считают, что имеют хронические заболевания. Одно хроническое заболевание имеют 25 человек (22,7%), 2–3 хронических заболевания — 5 человек (4,5%), 80 студентов (72,7%) не имеют хронических заболеваний на момент поступления в колледж. Однако анализ медицинской документации показал наличие хронических заболеваний, подлежащих диспансерному учету у 41,5% студентов. Кроме того, большое количество студентов имеют отклонения в состоянии здоровья, не требующие постановки на диспансерный учет, но требующие постоянного внимания и ежедневной корректировки (например, сутулость, нарушение осанки, сколиоз 1-й степени, миопия слабой степени и т. д.). Без необходимых профилактических мероприятий эти состояния перерастают в более серьезную патологию. Вышеприведенные данные могут говорить о недооценке студентами своего состояния здоровья. По нозологии распределение заболеваемости среди студентов колледжа оказалось следующим. Данные по структуре заболеваемости (по справкам 086-у) студентов колледжа приведены в таблицах 3–5. Распределение патологии различных систем у студентов до 18 лет и старше, состоящих на диспансерном учете, показано в таблице 6. Все студенты колледжа распределены по группам здоровья и физкультурным группам. Распределение по физкультурным группам в 2011–2013 гг. показано в таблице 7. Студенты, поступившие в колледж в 2011 г. на 1-й и 3-й курсы, имели в среднем 1,4 заболевания на одного человека. В 2013 г. эти студенты являются старшекурсниками и имеют 2,59 заболевания на одного человека. Это говорит об увеличении количества хронических заболеваний у студентов в процессе обучения в колледже. Эта тенденция стабильно сохраняется. Показатели распределения по физкультурным группам колеблются, однако прослеживается небольшое снижение

процента лиц, освобожденных от физической культуры, что объясняется политикой государства в отношении развития массовой физкультуры и спорта, попыткой изменить отношение к предмету физическая культура в образовательных учреждениях. Количество лиц, занимающихся физической культурой в специальной группе, в последнее время стабильно. Современная медицина и образование уделяют большое внимание сохранению и укреплению здоровья молодежи. Однако это возможно только тогда, когда ценность здоровья и ответственное к нему отношение прочно занимают ведущее место в общей иерархии ценностных установок личности. А это возможно только в том случае, если формировать у молодежи субъектное отношение к своему здоровью, которое предполагает самостоятельное участие личности в формировании и развитии своего потенциала здоровья. Исключительная важность субъектного отношения к своему здоровью, а также сформированность навыков и мотивов соблюдения здорового образа жизни у студентов педагогических колледжей объясняется тем, что они через несколько лет, начав свою самостоятельную профессиональную деятельность в дошкольных детских учреждениях и начальных классах общеобразовательных школ, сами станут агентами медицинской социализации детей 3–10 лет. На их примере дети будут формировать отношение к своему здоровью и здоровому образу жизни. Анкетирование студентов колледжа выявило тот факт, что большинство из них осознают здоровье как высшую ценность, которая позволит наиболее полно реализовать себя в жизни. Значительная часть респондентов (70%) считают верным утверждение «если я буду здоров, я смогу подняться на более высокую ступень общественной (профессиональной) лестницы». Уровнем своих медицинских знаний полностью удовлетворены 52,7% и частично удовлетворены 45,5% первокурсников, а считают их недостаточными только 0,9%

Таблица 1. Данные о студентах-подростках, подлежащих диспансерному наблюдению в 2011–2013 гг. Количество подростков до 18 лет, состоящих на Год диспансерном учете (Д), человек 2011 98 2012 98 2013 134

Всего подростков до 18 лет, человек

257 236 268

Подростки до 18 лет, состоящие на диспансерном учете среди всех подростков до 18 лет, % 38,1 41,5 50,8

Всего студентов, состоящих на диспансерном учете, человек

Диспансерные подростки до 18 лет среди всех диспансерных лиц, %

239 214 263

41,0 45,8 51,0

Таблица 2. Студенты старше 18 лет, подлежавшие диспансерному наблюдению в 2011–2013 гг. Год

Всего студентов старше 18 лет, человек

2011 2012 2013

408 420 389

Количество студентов, состоящих на диспансерном учете, старше 18 лет, человек 141 116 129

Студенты старше 18 лет, состоящие на диспансерном учете, ко всем студентам старше 18 лет, % 34,6 27,6 33,2

117

Всего студентов, состоящих на диспансерном учете, человек 239 214 263

Диспансерные лица старше 18 лет ко всем студентам, состоящим на диспансерном учете, % 59,0 54,2 49,0

ДИССЕРТАНТ

2014 | №12

2014 | №12

тем фактом, что студенты 5-го курса во время прохождения педагогической практики столкнулись с необходимостью применять их на практике, где выяснилась их оторванность от реальности и отсутствие практического навыка их при-

человек. Среди пятикурсников свои знания считают качественными и полными 43% респондентов и не удовлетворены ими 21,5%. Рост к 5-му курсу количества человек, неудовлетворенных своими медицинскими знаниями, объясняется

Курс

СВД

Заболевания сердца

Заболевания опорнодвигательного аппарата

Заболевания почек

Аллергические заболевания

Заболевания органов дыхания

Заболевания глаз

Заболевания эндокринной системы

Гинекологические заболевания

Заболевания лор-органов

Заболевания крови

Неврологические заболевания

Заболевания ЖКТ

Заболевания кожи

Ожирение

Всего

1 3 4 5 Итого

10 13 15 9 47

5 8 5 4 22

21 23 21 25 90

5 6 5 4 20

1 3 5 7 15

3 1 4 3 11

19 23 11 16 69

2 1 2 5

1 3 1 5

6 10 4 5 25

2 2

2 2 1 5

9 7 6 12 34

1 2 3

5 4 1 4 14

89 104 78 97 368

Примечание. Число студентов колледжа 665 человек (очное отделение). Число студентов, имеющих хронические заболевания, подлежащие Д-учету, 239 человек (142 человека на 1-м и 3-м курсах). Число хронических заболеваний, подлежащих Д-учету, 368 (1-й и 3-й курсы — 193 заболевания). Таким образом, на одного студента, вновь поступившего в колледж, приходится 1,4 заболевания, а на одного студента 4-го и 5-го курсов — 1,8 заболевания.

Курс

СВД

Заболевания сердца

Заболевания опорнодвигательного аппарата

Заболевания почек

Аллергические заболевания

Заболевания органов дыхания

Заболевания глаз

Заболевания эндокринной системы

Гинекологические заболевания

Заболевания лорорганов

Заболевания крови

Неврологические заболевания

Заболевания ЖКТ

Заболевания кожи

Ожирение

Всего

Таблица 4. Структура заболеваемости студентов колледжа за 2012 г.

1 2 4 5 Итого

9 8 8 2 27

4 4 5 2 15

13 8 9 7 37

4 4 4 3 15

2 2 3 4 11

2 3 1 4 10

9 5 8 4 26

2 1 3

1 1 2 4

8 7 8 1 24

1 1

-

8 14 8 2 32

2 2

3 1 2 1 10

65 59 58 33 217

Примечание. Число студентов колледжа 656 человек. Число студентов, имеющих хронические заболевания, подлежащие Д-учету, 162 человека (79 человек на 1-м и 2-м курсах). Число хронических заболеваний, подлежащих Д-учету, 217 (1-й и 2-й курсы — 124 заболевания). Таким образом, на одного студента, вновь поступившего в колледж, приходится 1,6 заболевания, а на одного студента старших курсов — 1,1 заболевания.

Курс

Заболевания сердца

Заболевания опорнодвигательного аппарата

Заболевания почек

Аллергические заболевания

Заболевания органов дыхания

Заболевания глаз

Заболевания эндокринной системы

Гинекологические заболевания

Заболевания лорорганов

Заболевания крови

Неврологические заболевания

Заболевания ЖКТ

Заболевания кожи

Ожирение

Прочие

Всего

Таблица 5. Структура заболеваемости студентов колледжа за 2013 г.

СВД

ДИССЕРТАНТ

Таблица 3. Структура заболеваемости студентов колледжа за 2011 г.

1 2 3 5 Итого

25 11 16 8 60

1 4 9 5 19

17 19 31 16 83

1 5 7 5 18

1 2 3 2 8

3 4 3 10

25 18 32 20 95

2 4 1 7

1 2 2 5

10 9 11 11 41

-

4 2 2 8

9 7 11 10 37

1 1

4 6 4 1 15

2 2 4 8

109 91 146 92 438

Примечание. Число студентов колледжа 657 человек. Число студентов, имеющих хронические заболевания, подлежащие Д-учету, 177 человек (85 человек на 1-м и 2-м курсах). Число хронических заболеваний, подлежащих Д-учету, 438. Таким образом, на одного студента, вновь поступившего в колледж, приходится 2,35 заболевания, а на одного студента старших курсов — 2,59 заболевания.

118

проводят в учебном заведении весь день. Большое количество студентов живут в отдаленных районах города и даже приезжают на занятия ежедневно из области. Такие студенты часто встают в 4–5 утра и не всегда успевают позавтракать. Проходя педагогическую практику в различных педагогических учреждениях города, студенты часто не имеют возможности регулярно и своевременно питаться или питаются всухомятку. Кроме того, тяжелое материальное положение часто приводит к тому, что дети питаются 1 раз в день. Часть студентов, поступающих в колледж, уже имеют хронические заболевания желудочно-кишечного тракта. По данным анкетирования, нерегулярно питаются на 1-м курсе колледжа 56,4% студентов, на 5-м курсе — 40,3% студентов. В 2013 г. заболевания желудочно-кишечного тракта заняли третье место по обращаемости студентов в здравпункт колледжа. Вся наша жизнь проходит в двух состояниях — бодрствовании и сне. Полноценный сон обеспечивает нормальное самочувствие человека. Даже частичное недосыпание понижает активность мозга, отрицательно сказывается на внимании, памяти, качестве мышления, работоспособности, а следовательно, успеваемости студентов. По результатам опроса спят более 8 ч 13,6% первокурсников, на 5-м курсе — 13,1%; спят 6–8 ч 67,3% первокурсников, на 5-м курсе — 55,1%; спят менее 6 ч 19,1% первокурсников, на 5-м курсе – 31,8% студентов. Время сна к 5-му курсу уменьшается, не выбирают физиологическую норму сна 86,4% первокурсников и 86,9% пятикурсников.

менения. По результатам проведенных исследований 50,0% студентов 1-го курса (60,7% — 5-го курса) считают необходимым ввести практические занятия по формированию здорового образа жизни для студентов педагогических колледжей. Для того чтобы быть здоровым, вести здоровый образ жизни, нужны собственные постоянные усилия, определяемые знаниями о факторах, формирующих и разрушающих здоровье, о правилах поведения в условиях опасных ситуаций (безопасность жизнедеятельности) и о первой медицинской помощи [4]. Эксперты Международной организации труда так оценивают влияние отдельных факторов на здоровье: 50% — образ жизни, 20% — наследственность, 20% — состояние окружающей среды и 8,55% — здравоохранение. Из вышеперечисленного наиболее значимым фактором, влияющим на здоровье, признан образ жизни. По данным анкетирования, 80% первокурсников колледжа и 58,9% пятикурсников считают, что ведут здоровый образ жизни и могут стать примером для своих будущих воспитанников. Однако проведенные исследования говорят о том, что не все так радужно. К базовым критериям здорового образа жизни относится рациональное питание, физическая активность, общая гигиена организма, закаливание, отказ от вредных привычек, режим сна и бодрствования. Рациональное питание – один из важнейших критериев здорового образа жизни. Студенты колледжа занимаются ежедневно с 8:30 до 15:00, а затем начинаются занятия в многочисленных кружках и секциях. Таким образом, они

Таблица 6. Распределение патологии различных систем у студентов до 18 лет и старше, состоящих на диспансерном учете, показано в таблице 6 2011 г.

2012 г. Возраст Возраст до старше Итого до старше Итого 18 лет 18 лет 18 лет 18 лет 17 24 41 21 25 46 16 18 34 14 13 27 4 7 11 6 4 10 5 9 14 5 10 15 6 10 16 5 9 14 23 31 54 17 20 37 5 11 16 4 7 11 8 15 5 12 15 27 2 3 5 2 1 3 12 13 25 12 12 24 98 141 239 98 116 214

Заболевания Заболевания нервной системы, в т. ч. СВД Заболевания ЖКТ Заболевания органов дыхания Заболевания сердечно-сосудистой системы Заболевания почек и мочевыводящих путей Заболевания опорно-двигательного аппарата Аллергические заболевания Заболевания глаз Заболевания эндокринной системы Заболевания лор-органов Заболевания кожи Итого

2013 г. Возраст до старше Итого 18 лет 18 лет 32 23 55 11 26 37 8 2 10 8 11 19 6 12 18 22 15 37 4 4 8 19 20 39 6 1 7 17 15 32 1 1 134 129 263

Таблица 7. Распределение студентов колледжа по физкультурным группам в 2011–2013 гг. п/п 1 2 3

Физкультурная группа Освобождены от физкультуры Специальная Подготовительная

2006 г. Кол-во %

2007 г. Кол-во %

Количество студентов, человек 2008 г.

2011 г.

2012 г. Кол-во % Кол-во % Кол-во %

2013 г. Кол-во %

109

11,58

63

7

77

8,9

43

6,46

59

9

39

5,9

54 15

5,7 1,6

39 18

4,33 2

55 22

6,4 2,57

32 8

4,8 1,2

34 10

5,2 1,5

32 10

4,9 1,5

119

ДИССЕРТАНТ

2014 | №12

ДИССЕРТАНТ

2014 | №12

Без физической активности состояние человека значительно ухудшается, причем не только физическое, но и психическое. Гиподинамия снижает интеллектуальные возможности человека и ведет к росту заболеваний сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата и ожирению. Анализ результатов анкетирования показал, что 66,4% первокурсников свою общую двигательную активность оценивают как оптимальную (на 5-м курсе — 56,1%); 15,5% первокурсников – как повышенную (на 5-м курсе — 22,4%); 18,2% первокурсников – как недостаточную (на 5-м курсе — 21,5%). К 5-му курсу двигательная активность студентов снижается. В то же время увеличивается время, проведенное за компьютером/телевизором. Менее часа в день проводят за компьютером 5,5% первокурсников (на 5-м курсе — 9,3%); 2–4 ч — 27,3% первокурсников, а на 5-м курсе – уже 29,9% студентов. Более 4 ч в день – 45,5% первокурсников (на 5-м курсе — 46,7%). Практически ежедневно занимаются физкультурой во внеурочное время 22,7% первокурсников (на 5-м курсе — 21,5%); 2–3 раза в неделю – 33,6% первокурсников (на 5-м курсе — 27,1%); 1 раз в неделю – 25,5% первокурсников (на 5-м курсе – 29,9%). Вообще не занимаются физкультурой во внеурочное время 18,2% первокурсников (на 5-м курсе — 21,5%). Таким образом, к 5-му курсу увеличивается количество студентов, имеющих недостаточную двигательную активность, снижается количество студентов, регулярно занимающихся физкультурой во внеурочное время, и увеличивается количество студентов, которые вообще не занимаются физической культурой. Для большей части студентов колледжа физическая культура еще не рассматривается как средство профилактики заболеваний и укрепления их здоровья. Одним из важных критериев здорового образа жизни является отсутствие вредных привычек. К вредным привычкам прежде всего относят употребление алкоголя и табакокурение, употребление наркотиков. По результатам анкетирования выявлено, что большое количество студентов колледжа курит, а это, как известно, способствует росту заболеваний сердца и сосудов, неблагоприятно влияет на нервную систему подростков. Так, из числа опрошенных студентов 1-го курса 30,9% закурили до поступления в колледж, 20,9% учащихся колледжа закурили на 1-м курсе. Из числа студентов 5-го курса 25,2% закурили до поступления в колледж, 18,7% — на 1-м курсе. Всего курят 51,8% студентов 1-го курса и 48,6% студентов 5-го курса. Эти данные подтверждают

общероссийские тенденции снижения возраста начала курения. По результатам опроса на 1-м курсе употребляют алкогольные напитки 3,6% студентов, иногда употребляют 32,7%, а не употребляют 63,6%. На 5-м курсе употребляют алкогольные напитки 17,8%, иногда — 40,2% и не употребляют 42,1% студентов. Количество студентов, употребляющих алкогольные напитки, к 5-му курсу увеличивается. Еще одним немаловажным фактором здорового образа жизни является закаливание. Благодаря закаливанию активизируется центральная нервная система, снижается возбудимость периферической нервной системы, усиливается деятельность желез внутренней секреции, растет активность клеточных ферментов. Организм человека становится менее подверженным простудным заболеваниям, которые являются основным поводом отсутствия студентов нашего колледжа на занятиях (по данным выданных в здравпункте и предоставленных в лечебно-профилактических учреждениях справок). Эффект закаливания недолговечен, поэтому закаливание должно быть постоянным и последовательным, им следует заниматься ежедневно. Закаливающие процедуры постоянно делают 11,8% студентов колледжа на 1-м курсе и 12,1% – на 5-м курсе; иногда делают 18,2% первокурсников и 13,1% пятикурсников. Не делают закаливающие процедуры 70% первокурсников и 74,8% учащихся 5-го курса. Полученные данные говорят о пренебрежении нашими студентами закаливанием как мощным фактором укрепления здоровья. ВЫВОДЫ

1. Студенты поступают в колледж, уже имея хронические заболевания. За период обучения у студентов происходит увеличение количества хронических заболеваний, в т. ч. из-за несоблюдения основ здорового образа жизни.

2. Студенты колледжа обладают недостаточным уровнем знаний по формированию здорового образа жизни. Необходимо уделить дополнительное внимание по формированию системы знаний о здоровье человека и здоровом образе жизни у студентов через цикл практических занятий и внеучебных форм деятельности.

3. Студенты колледжа в большинстве своем ведут нездоровый образ жизни, а следовательно, не могут стать полноценными агентами медицинской социализации своих будущих воспитанников.

ЛИТЕРАТУРА 1. Физическая культура в школе, 2004, 8: 8.

2. Деларю В.В. Конкретные социологические исследования в медицине. Волгоград: издательство ВолГМУ, 2005: 88 3. Решетников А.В. Особенности подготовки и проведения медико-социологических исследований. Экономика здравоохранения, 2001, 1: 38-41.

4. Борисов К.Н., Чередниченко Л.С. Обзор программы Минздравсоцразвития России по формированию здорового образа жизни. Руководителю ЛПУ. Здравоохранение сегодня, 2010, 1.

120