Медицингский совет №1 2015

№1 (2015)

ПЕДИАТРИЯ

П Е Д И А Т Р И Я

МЕДИЦИНСКИЙ CОВЕТ

2015 | №

1

1

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ. . . . . . . . . . . . . . 4

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР Т.А. ХОХЛОВА, А.С. ПОЛЯКОВА, М.Б. БАКРАДЗЕ Место джозамицина в терапии острых респираторных инфекций бактериальной этиологии у детей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Т.И. ГАРАЩЕНКО, Н.Э. БОЙКОВА Тонзиллофарингиты. Выбор антибактериальной терапии однозначен? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 В.А. БЕЛОВ, Я.В. ВОРОПАЕВА Возрастные и гендерные особенности распространенности хронического тонзиллита у детей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Д.Ю. ОВСЯННИКОВ, Д.А. КАЧАНОВА Дифференциальная диагностика и терапия бронхообструктивного синдрома у детей . . . . . . . . . 22 В.А. БЕЛОВ, О.И. БЕЛОВА Рациональная антибактериальная терапия острого риносинусита у детей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

НЕОНАТОЛОГИЯ Е.С. КЕШИШЯН Как сохранить грудное вскармливание в практике педиатра (обмен опытом). Проблемы грудного вскармливания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК В.К. КОТЛУКОВ, Т.В. КАЗЮКОВА, Н.В. АНТИПОВА Профилактика гиповитаминоза у детей дошкольного и младшего школьного возраста. . . . . 36

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ Т.М. ЧЕРНОВА, М.Д. СУББОТИНА, С.К. РУБЦОВА Эффективность препарата Кагоцел® при вирусных поражениях желудочно-кишечного тракта у детей. . . 40

16+

№1 2015

И.Н. ХОЛОДОВА, Л.И. ИЛЬЕНКО, А.А. РУБЦОВА Тактика лечения функциональных нарушений ЖКТ у детей раннего возраста. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

НЕВРОЛОГИЯ Е.С. САХАРОВА, Е.С. КЕШИШЯН, Г.А. АЛЯМОВСКАЯ Неврологические исходы у недоношенных детей к трехлетнему возрасту (наблюдавшиеся в специализированном центре) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

ШКОЛА ПЕДИАТРА Д.Б. ХАНАВОВА, А. УРАЗБАГАМБЕТОВ, В.М. ДЕЛЯГИН Ранняя диагностика опухолей как общепедиатрическая проблема . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ В.К. КОТЛУКОВ, Т.В. КАЗЮКОВА, А.С. АЙРАПЕТЯН, Н.В. АНТИПОВА Атопический дерматит в детском возрасте . . . . . . . . 60 Е.М. ОВСЯННИКОВА, Н.А. КОРОВИНА, С.Л. МОРГУНОВА, Т.Ю. СТОЙКО, О.П. БОДАРЕВСКАЯ Рациональная терапия острых респираторных инфекций и гриппа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 Д.А. ТУЛУПОВ, Е.П. КАРПОВА Медикаментозная терапия аллергического ринита у детей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 А.Л. ЗАПЛАТНИКОВ, И.Н. ДЬЯКОВ, А.А. ГИРИНА, Н.А. КОРОВИНА, А.В. СУЗДАЛЕНКОВ, В.И. СВИНЦИЦКАЯ Клинико-экономическая эффективность применения рибосомальной терапии у детей для профилактики острых респираторных инфекций . . 76

ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ Н.С. ЛЕВ Гиперчувствительный пневмонит в детском возрасте . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

СОДЕРЖАНИЕ

П Е Д И А Т Р И Я

2015 | №

1

2015 | №

УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ: ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ: М.Б. Анциферов, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва А.И. Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва И.А. Аполихина, д.м.н., профессор, Москва Г.А. Мельниченко, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, Москва Д.М. Аронов, д.м.н., профессор, Москва А.М. Мкртумян, д.м.н., профессор, Москва И.И. Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, Москва Л.С. Намазова-Баранова, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, Москва А.А. Баранов, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва Е.Л. Насонов, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва Ю.Б. Белоусов, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, Москва С.В. Недогода, д.м.н., профессор, Волгоград Ю.Н. Беленков, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва В.С. Никифоров, д.м.н., С.-Петербург Б.М. Блохин, д.м.н., профессор, Москва В.А. Парфенов д.м.н., профессор, Москва С.А. Бойцов, д.м.н., профессор, Москва Н.Б. Перепеч, д.м.н., профессор, Санкт-Петербург Т.Э. Боровик, д.м.н., профессор, Москва В.А. Петеркова, д.м.н., профессор, Москва Ю.А. Бунин, д.м.н., профессор, Москва В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор, Москва А.Л. Верткин, д.м.н., профессор, Москва Д.Ю. Пушкарь, д.м.н., профессор, Москва Н.Н. Володин, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва С.А. Рабинович, д.м.н., профессор, Москва В.Л. Голубев, д.м.н., профессор, Москва И.В. Сидоренко, д.м.н., профессор, Москва О.В. Гончарова, д.м.н., Москва В.И. Скворцова, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, Москва И.Н. Денисов, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва В.П. Сметник, д.м.н., профессор, Москва Н.К. Дзеранов, д.м.н., профессор, академик МАИ, Москва Г.И. Сторожаков, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва И.Н. Захарова, д.м.н., профессор, Москва В.А. Ступин, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва А.А. Ишмухаметов, д.м.н., профессор, Москва Г.Т. Сухих, д.м.н., профессор, Москва И.Я. Конь, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва В.Ф. Учайкин, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва Н.А. Коровина, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва И.Е. Чазова, д.м.н., профессор, Москва А.И. Крюков, д.м.н., профессор, Москва А.Г. Чучалин, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва В.Н. Локшин, чл.-корр. НАН РК, д.м.н., профессор (Казахстан) М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, Москва Ю.М. Лопатин, д.м.н., профессор, Волгоград Е.В. Шляхто, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, С.-Петербург О.Б. Лоран, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, Москва Н.Д. Ющук, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва И.В.Маев, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, Москва Н.Н. Яхно, д.м.н., профессор, академик РАН, Москва В.Ю. Мареев, д.м.н., профессор, Москва ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» Директор по развитию: Екатерина Кордубан Редакция: OOO «РЕМЕДИУМ». Генеральный директор: Татьяна Косарева Ответственный за выпуск: Юлия Чередниченко Редакционная коллегия: Людмила Головина, Илья Дьяков, Маргарита Полякова, Ирина Филиппова. Ответственный секретарь: Мария Панарина Литературный редактор: Елена Шерстнева. Корректоры: Сергей Палилов, Наиля Акчурина. Оформление и верстка: Анатолий Москвитин Отдел продвижения и распространения: Галина Третьякова, Марина Ткачева, Андрей Качалин, podpiska@remedium.ru ООО «Р-Пресс»: Альбина Елеева, Юлия Калыгина, Евгений Колесов, Евгения Крылова, Анна Луковкина, Екатерина Жарова, reklama@remedium.ru Автор обложки: Владимир Цеслер© Тел./факс: (495) 780-34-25/26/27 (многоканальный). Для корреспонденции: Россия, 105082, Москва, а/я 8. www.remedium.ru, med-sovet.pro Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-30814 от 26.12.2007. Входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции, исключительные (имущественные) права с момента получения материалов принадлежат редакции. Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия издательства не допускается. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Материалы, помеченные знаком , публикуются на правах рекламы. Номер подписан в печать 6 февраля 2015 г. Тираж 30 000 экз. Цена свободная. © МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, 2015 ТРЕБОВАНИЯ К СТАТЬЯМ И ТЕЗИСАМ ДЛЯ ЖУРНАЛА «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» ИЗДАТЕЛЬСТВА «РЕМЕДИУМ» В начале статьи указываются имя, отчество, фамилия автора, ученая степень, звание, место работы, город. К примеру: «И.И.ИВАНОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, П.П.ПЕТРОВ, кандидат медицинских наук, доцент РМАПО, СПбГМУ, Москва, Санкт-Петербург. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ». Обязательно указывать ключевые слова и краткое содержание статьи. Для тезисов дополнительно указываются научный руководитель и заведующий кафедрой. Статья должна быть написана в виде рекомендательной лекции по лечению для практикующего врача. Объем статьи – 18 000 знаков (7 страниц шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). Поля: верхнее и нижнее – 2,5 см, левое – 3,5 см, правое – 1,5 см. Объем тезисов – 2 000 знаков (1 страница шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). К статье обязательно прилагаются сведения об авторе(ах): фамилия, имя, отчество; ученая степень, звание, должность, место работы (учреждение, отделение), а также адрес места работы с указанием почтового индекса, телефона. Все обозначения даются в системе СИ. Торговое название лекарственного средства указывается с заглавной буквы, действующего вещества – со строчной

(«маленькой») буквы. Прилагаемый список литературы должен содержать не более 25 наименований. Рисунки, таблицы и схемы, иллюстрирующие материал статьи, должны быть пронумерованы, к каждому рисунку дается подпись и (при необходимости) объясняются все цифровые и буквенные обозначения. Малоупотребительные и узкоспециальные термины, встречающиеся в статье, должны иметь пояснения. Дозировки и названия должны быть тщательно выверены. Материал можно выслать по электронной почте на адрес filippova@remedium.ru или представить в редакцию на электронном носителе (с приложением копии в печатном виде). Редакция журнала подтверждает возможность публикации статьи только после ознакомления с материалом. Все материалы, поступающие в редакцию, рецензируются и при необходимости редактируются и сокращаются. Полученный редакцией оригинал статьи не возвращается. Направление в редакцию работ, ранее опубликованных или представленных для публикации в другие издания, не допускается. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. С аспирантов, молодых ученых и соискателей плата за публикацию не взимается.

2015 | №1

От всей души поздравляем вас с наступившим новым, 2015 годом! Желаем вам хорошего настроения, душевного равновесия и здоровья! Начало года – подходящее время для подведения итогов и прогнозирования будущего. Стоит отметить, что ушедший год был насыщен информационными мероприятиями и научно-практическими форумами в области медицины, которые прошли в Москве и других городах России. Врачи-педиатры встречались на конгрессах и съездах, принимали участие в научно-практических конференциях, проводимых в рамках реализации приказа Министерства здравоохранения РФ от 11.11.2013 №837 «Об утверждении Положения о модели отработки основных принципов непрерывного медицинского образования для врачей-терапевтов участковых, врачей-педиатров участковых, врачей общей практики (семейных врачей) с участием общественных профессиональных организаций», что способствовало повышению их квалификации и профессиональному росту. Практика непрерывного образования весьма актуальна при ответственной и сложной профессии врача. Мы, в свою очередь, как научно-практический журнал вносим вклад в дополнительное образование педиатров, собирая статьи по значимым темам, которые освещаются на конгрессах. Отметим, что педиатры-пульмонологи и оториноларингологи акцентировали свое внимание на эпидемиологии заболеваний органов дыхания у детей, их стандартах диагностики и лечения, на неотложных состояниях при острых респираторных заболеваниях, вирусной пневмонии, герпес-вирусной патологии респираторного тракта, иммунокоррекции у часто болеющих детей. Среди гастроэнтерологов и нутрициологов поднимались сложные вопросы по вскармливанию детей, применению лечебного питания и терапии гастроэнтерологических заболеваний. Инфекционисты обращали внимание на вакцинопрофилактику в педиатрии, особенности иммунокорригирующей терапии ОРВИ. Особое место заняли темы аллергологии, которые были представлены не только специалистами-аллергологами, но и пульмонологами, оториноларингологами, дерматологами, гастроэнтерологами, что еще раз подтверждает междисциплинарность проблемы. По некоторым данным, в России аллергическими заболеваниями страдают от 15 до 35% жителей, при этом надежных методов, позволяющих полностью избавиться от нее, до сих пор нет. Но рациональная терапия и соблюдение профилактических мер, особенно назначенных в раннем возрасте, позволяют свести к минимуму проявления аллергии, обеспечив комфортные условия жизни пациента. Стоит обратить внимание на возросший интерес общественности и Минздрава России к орфанным заболеваниям, которые затрагивают небольшую часть популяции, остро нуждающуюся в поддержке государства и профессионализме врачей. В педиатрии данная группа заболеваний заслуживает пристального внимания, т. к. дебют орфанных болезней часто приходится именно на детский возраст и сопровождает человека на протяжении всей жизни. Своевременная диагностика на ранней стадии способствует снижению инвалидизации и сокращению смертности у населения. Благодаря скринингу новорожденных в России могут выявлять такие заболевания, как фенилкетонурия (ФКУ), муковисцидоз, галактоземия, адреногенитальный синдром и врожденный гипотиреоз, что существенно снижает риски необратимых состояний, возникающих у маленьких пациентов при таких патологиях. Отсутствие необходимой информации и клинических рекомендаций по редким заболеваниям существенно осложняет или делает невозможным их выявление и лечение. Большой удачей для врачей всех специальностей, и, конечно же, в первую очередь для педиатров, можно считать выпуск первого в России руководства «Эпидермолиз буллезный» под редакцией Д.-Д. Файна и Г. Хинтнера, посвященного редкому наследственному заболеванию кожных покровов. На сегодняшний день это единственный источник полной информации об этой патологии на русском языке. С уважением, редактор Юлия Чередниченко

3

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

Уважаемые коллеги, дорогие читатели!

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

2015 | №1

МЛАДЕНЦЫ ПОНИМАЮТ ЭМОЦИИ РАНЬШЕ, ЧЕМ У ЧАТСЯ ГОВОРИТЬ 15-месячные малыши понимают и выражают злость, печаль и радость. По словам американских ученых, уже после года дети неплохо ориентируются в эмоциональных реакциях взрослых и умело копируют их в своем поведении. В 15 мес. ребенок разбирается в мотивах поведения окружающих людей и в соответствии с ними выстраивает свою линию поведения. Для участия в эксперименте исследователи пригласили 150 супружеских пар с детьми в возрасте год и три месяца. Малыши не могли еще толком говорить, а уже активно реагировали на проявления гнева или бурного веселья. И мальчики, и девочки схватывали навыки «на лету» и затем переносили их на собственное поведение. Наблюдения показали: уже в год с небольшим можно определить, может ли ребенок контролировать эмоции и подчиняться родительским и общественным требованиям.

ВАКЦИНАЦИЯ ДЕТЕЙ ОТ ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ В нынешнем году впервые в национальный календарь прививок вошла еще одна – против пневмококковой инфекции. Иммунизация началась в ноябре 2014 г., первые прививки были сделаны детям в Московской и Липецкой областях. До конца декабря в регионы поступило до 3 млн доз вакцины. В России довольно высок уровень заболеваемости, связанной с пневмококком, уточняют в Минздраве. Каждый год более 3 тыс. детей страдают от пневмококковой бактериемии, около 39 тыс. детей переносят пневмококковую пневмонию и более 700 тыс. заболевают пневмококковыми отитами. Но наиболее опасен вызываемый пневмококком менингит – смертность среди маленьких детей от него достигает 20–40%. У выживших нередки тяжелые осложнения: потеря слуха, снижение зрения, гидроцефалия, тяжелые неврологические нарушения. Прививки против пневмококковой инфекции включены в национальные календари уже более 70 стран, и результаты однозначны: иммунизация защищает детей первых лет жизни от тяжелых заболеваний, из-за которых ребенок может остаться инвалидом и даже умереть, поясняют в министерстве. В европейских странах – Франции, Нидерландах, после того как вакцинацию сделали обязательной, на четверть уменьшилось количество случаев пневмококкового менингита. А общая заболеваемость инфекциями, вызванными пневмококком (помимо менингита, это также тяжелые воспаления легких и отиты), снизилась более чем вдвое. «Массовая иммунизация началась в декабре, с конца ноября – начала декабря. Так вот, данные по заболеваемости мы уже проанализировали… Отмечено снижение заболеваемости внебольничными пневмониями у детей от 14 до 18 лет на 17,9%, а среди всего населения Российской Федерации – на 13,5%, – сообщил директор Департамента охраны здоровья и санитарно-эпидемиологического благополучия человека Марина Шевырева. – Создавая иммунную прослойку среди детей, мы получаем возможность защитить от пневмококковой инфекции и другие группы населения, включая пожилых людей – именно они подвержены тяжелым осложнениям».

НА РОССИЙСКИЙ РЫНОК ВЫВЕДЕН НОВЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФЕНИЛКЕТОНУРИИ задержке умственного развития, повреждении головного мозга, а также психическим, неврологическим и когнитивным расстройствам. Во многих странах мира, в т. ч. и в России, внедрены национальные программы скрининга новорожденных, которые позволяют выявить детей с наследственными заболеваниями, включая ФКУ. До настоящего времени терапевтические возможности были ограничены исключительно диетой на протяжении всей жизни, что ухудшает качество жизни. На данный момент в России зарегистрированы более 3 000 пациентов с ГФА, выявленной в ходе неонатального скрининга, который проводится в стране с 1986 г. Министерство здравоохранения РФ также работает над решением проблем пациентов с редкими наследственными заболеваниями. Появление нового препарата для лечения ФКУ давно ожидалось как специалистами, так и пациентами. Применение существующих методов позволило пациентам с данным нарушением обмена веществ значительно улучшить социализацию и предотвратить тяжелую инвалидизацию. Кроме того, не менее 30% пациентов с ФКУ могут расширить диетические ограничения при применении нового препарата. «Результаты недавно проведенного клинического исследования подтвердили, что препарат может быть эффективен у 1 000 пациентов в России», – сказал профессор Фридрих Трефц (Friedrich Trefz), врач Медицинского центра здоровья женщин, детей и подростков (Medical Center for Health of Women, Children and Adolescents), Гаммертинген, Германия.

Merck Serono, биофармацевтическое подразделение компании «Мерк», объявило о выводе на российский рынок нового препарата, который показан в комбинации с диетой при лечении гиперфенилаланинемии (ГФА) вследствие дефицита тетрагидробиоптерина (BH4) или вследствие фенилкетонурии (ФКУ). Роджер Янссенс (Rogier Janssens), директор подразделения Merck Serono в России и СНГ, сообщил: «Для регистрации препарата в России проводилось клиническое исследование, в котором были доказаны его безопасность и эффективность, и теперь мы рады объявить, что у пациентов появилась возможность фармакологического лечения». На XIII Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и педиатрической хирургии» прошло заседание международных экспертов по современным методам диагностики и лечения пациентов с фенилкетонурией, на котором широкой медицинской общественности был представлен новый препарат сапроптерина дигидрохлорид. Фенилкетонурия – это врожденное генетическое заболевание, вызванное дефектом или дефицитом фермента фенилаланин гидроксилазы, необходимого для метаболизма фенилаланина, незаменимой аминокислоты, содержащейся в белковой пище. Если пациент с ФКУ своевременно не диагностирован или не соблюдает диету с пониженным содержанием фенилаланина, это приводит к накоплению фенилаланина в крови и тканях головного мозга в высоких концентрациях, что в дальнейшем клинически выражается в

4

ОБНОВЛЕНЫ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ БРОНХИОЛИТА У ДЕТЕЙ Согласно новым рекомендациям Американской академии педиатрии (American Academy of Pediatrics), опубликованным в журнале Pediatrics, детям в возрасте от 1 до 23 мес., страдающим бронхиолитом, не нужно определять специфичные вирусы и проводить пробы с бронхолитиками. Пересмотр рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике бронхиолита, предыдущая версия которых была выпущена в 2006 г., основан на новых доказательных клинических данных. Бронхиолит является самой распространенной причиной госпитализаций среди детей до года. В новом руководстве особенно подчеркивается важность поддерживающего лечения – кислородотерапии и достаточной гидратации. Бронхиолит у детей чаще всего развивается при вирусной инфекции нижних дыхательных путей. Он характеризуется острым воспалением, отеком, некрозом эпителиальных клеток, выстилающих мелкие бронхи, и гиперпродукцией слизи. Изменения по сравнению с 2006 г. состоят в отмене обязательного обследования на вирусную инфекцию, потому что заболевание может быть вызвано несколькими вирусами одновременно. Диагностировать бронхит и определять его тяжесть следует на основании истории болезни и физикального исследования, не прибегая к радиографии. Не рекомендовано назначать пробные дозы бронхолитиков, в частности сальбутамола и альбутерола, поскольку клинически доказано, что их применение не влияет на течение заболевания. Также для диагностики и лечения детей с бронхиолитом рекомендовано оценивать факторы риска, утяжеляющие течение заболевания, такие как возраст менее 12 нед., недоношенность, наличие сердечнолегочных заболеваний или иммунодефицитных состояний. Кроме того, младенцам и детям с бронхиолитом не следует вводить эпинефрин (Адреналин) и проводить физиотерапевтические процедуры в области грудной клетки.

ФГБНУ «НАУ ЧНЫЙ ЦЕНТР ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ» ПОД ЭГИДОЙ СОЮЗА ПЕДИАТРОВ РОССИИ ЗАПУСТИЛО ПЕРВЫЙ ПИЛОТНЫЙ БАНК ДОНОРСКОГО ГРУДНОГО МОЛОКА Банк донорского грудного молока, открывшийся в ноябре 2014 г. в Научном центре здоровья детей (НЦЗД) на базе отделения для недоношенных детей, предназначен для младенцев, проходящих лечение и реабилитацию в различных отделениях Центра, а донорами молока выступят матери маленьких пациентов отделений НЦЗД. Инициатива этого уникального для российской неонатологии проекта направлена на внедрение современных подходов к выхаживанию недоношенных детей и младенцев после оперативного вмешательства за счет обеспечения их донорским грудным молоком в случаях, когда молоко матери недоступно. Запуск пилотного банка донорского грудного молока позволит собрать необходимую научно-доказательную базу об эффективности подобной структуры в российских условиях, а в дальнейшем – разработать стандарты и необходимые процедуры с целью последующего внедрения инициативы на территории РФ. «Природа еще не придумала ничего лучше грудного молока, – подчеркнул профессор Лейла Намазова-Баранова, президент Европейской педиатрической ассоциации. – Издавна детей, матери которых не могли кормить сами, растили кормилицы. В XX в. медицина и промышленность шагнули вперед и появились искусственные смеси. Дети от них становились упитанными, толстощекими. Но смеси не только не заменяют грудное молоко, но и несут много опасностей. Эпидемия ожирения в мире, распространение атеросклероза, диабета, онкологических заболеваний во многом связаны именно с нерациональным вскармливанием». По статистике, один из десяти малышей рождается недоношенным. Для таких детей грудное молоко особенно важно, т. к. оно усваивается намного лучше, чем смеси, и поддерживает иммунитет с первых дней. Это средство профилактики и лечения таких болезней, как некротизирующий энтероколит (от него умирает 30% недоношенных детей) и сепсис. Но самое главное – оно способствует правильному развитию ребенка и снижает риск многих заболеваний в дальнейшем, в т. ч. сердечно-сосудистых. Но лишь меньше половины мам могут

5

Член-корр. РАН, профессор Лейла Намазова-Баранова

дать недоношенному ребенку свое молоко сразу после родов. Причиной для назначения донорского молока может стать не только недоношенность, но и врожденные нарушения метаболизма, аллергия, хроническая почечная недостаточность, иммунные дефициты. Что такое банк донорского грудного молока? Здесь его собирают, проверяют, хранят и распределяют среди тех малышей, кто нуждается в нем по особым медицинским показаниям. Матери-доноры сдают его на добровольной основе и проходят тщательный отбор: важно, какой образ жизни они ведут, как питаются, чем болеют. И если донорское молоко принимают в банк, оно проходит пастеризацию. Вирусы и бактерии в нем полностью уничтожаются, большая часть полезных веществ остается. Первый банк донорского молока появился еще в 1909 г. в Вене. Сейчас их в Европе 203, считая тот, который теперь открылся и в России. Как подчеркнул первый президент Европейской ассоциации банков донорского молока Гвидо Моро, самая важная задача – убедить врачей, педиатров, неонатологов в том, что такие банки – это действительно необходимость. Причем не только с медицинской точки зрения, но и с экономической. Так как нахождение младенца в отделении интенсивной терапии стоит не одну тысячу долларов. А грудное молоко поможет больным детям быстрее адаптироваться к миру и снизит смертность. Первые итоги работы подведут через год, однако интерес специалистов к этой теме огромный. Такой банк в перспективе должен появиться в каждом крупном перинатальном центре, считает Лейла НамазоваБаранова.

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

2015 | №1

2015 | №1

НОВОСТИ. ОТКРЫТИЯ И СОБЫТИЯ

ВАКЦИНА ОТ КОКЛЮША БЕЗОПАСНА ДЛЯ БЕРЕМЕННЫХ Беременным женщинам в третьем триместре можно ставить вакцину от коклюша для предотвращения инфекции у новорожденных. Коклюш – это очень заразная болезнь. Изначально ее симптомы незначительны, но могут привести к серьезным и фатальным осложнениям, особенно у детей в возрасте до 3 мес. «Выгода иммунизации матери заключается в том, что ее защитные антитела передаются ребенку до рождения, давая ему лучшую

защиту. Эта вакцинация необходима до того, как ребенок сам сможет пройти вакцинацию», – сказал Филип Брайан в интервью агентству Reuters. Младенцам рекомендуется делать вакцины против коклюша в 2, 4 и 6 мес. как часть комбинированной вакцины, которая также защищает против дифтерии и столбняка и называется АКДС. Американские центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют беременным ставить вакцину от коклюша. Однако в 2010 г. ВОЗ заявила, что нет

достаточных доказательств для данных рекомендаций. Исследователи проанализировали данные 20 074 беременных, которые были привиты против коклюша в конце 2012 г. Анализ показал, что не было увеличения рисков у беременных после вакцинации (например, смерть матери или ребенка, преэклампсия, выкидыш, кесарево сечение или низкий вес при рождении). Кроме того, вакцина не повлияла на продолжительность беременности.

ИННОВАЦИОННЫЙ ДИАСКИНТЕСТ ЗАМЕНИЛ ПРОБУ МАНТУ Инновационный препарат для диагностики туберкулеза Диаскинтест будет применяться в России для скрининга туберкулеза у детей 8–17 лет как современная и эффективная альтернатива пробе Манту. Об этом говорится в приказе Минздрава России №951 от 29.12.2014 «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания». Диаскинтест – это оригинальная разработка российской биотехнологической компании «Генериум». Препарат представляет собой туберкулезный аллерген – рекомбинантный белок ESAT6/CFP10. Особенностью данных белков является их отсутствие у Mycobacterium bovis BCG и большинства нетуберкулезных микобактерий, что позволяет тесту четко дифференцировать поствакцинальную аллергию от инфекционного процесса, обеспечивая отсутствие ложноположительных реакций благодаря практически 100%-ной специфичности. Диаскинтест признан одним из наиболее значительных достижений российских биотехнологий последних лет. В 2012 г. Диаскинтест был удостоен премии правительства РФ в области науки и техники. В 2014 г. ему была присуждена самая авторитетная международная награда в области биофармацевтики – Prix Galien. Диаскинтест обеспечивает беспрецедентную точность диагностики туберкулеза по сравнению с традиционными препаратами. До сих пор самым распространенным методом диагностики туберкулеза является реакция Манту, которая применяется на протяжении более 100 лет. Массовое применение пробы Манту ведет к гипердиагностике туберкулеза.

Дело в том, что все российские дети получают вакцинацию от туберкулеза еще в роддоме, а затем – в возрасте 7 лет. В большинстве случаев проба Манту дает положительную реакцию у всех вакцинированных детей, т. е. вакцина дает такую же реакцию, как и инфицирование микобактериями туберкулеза. Количество положительных проб Манту составляет от 50 до 95% у детей и подростков. В результате гипердиагностики туберкулезной инфекции детям необоснованно назначается превентивная химиотерапия противотуберкулезными препаратами. С другой стороны, часто положительная реакция на пробу Манту, являющаяся результатом инфицирования туберкулезом, принимается за поствакцинальную аллергию, что приводит к пропуску патологии. Недостаточная эффективность пробы Манту потребовала внедрения новых диагностикумов. Диаскинтест обладает доказанной чувствительностью – более 94%, в т. ч. у пациентов с посттуберкулезными изменениями. Высокая информативность Диаскинтеста при массовом обследовании позволяет достоверно выявить группу лиц с активным туберкулезным процессом или с высоким риском развития туберкулеза, сводя к нулю ложные результаты, связанные с предыдущей вакцинацией. Это было доказано в широких пострегистрационных наблюдениях, проведенных на территории Москвы в 2010–2014 гг. При положительных результатах пробы показатель выявления заболевших в 40 раз превосходит показатель выявления среди лиц с положительной пробой Манту. Кожная проба с Диаскинтестом, в отличие от пробы Манту, является маркером активности туберкулезной инфекции, и положительная

6

реакция свидетельствует о наличии либо туберкулеза, либо латентной туберкулезной инфекции с высоким риском развития заболевания, последнее является показанием для проведения превентивной химиотерапии. За пять лет применения Диаскинтеста в России было поставлено более 20 млн проб. В результате применения препарата в стране улучшилась ранняя диагностика туберкулеза у детей, в основном за счет обнаружения малых форм туберкулеза. «Диаскинтест становится стандартом в диагностике туберкулеза у детей – и это радостная новость для российской фтизиатрии, – говорит главный детский фтизиатр России Валентина Аксенова. – Этот препарат позволит вывести диагностику туберкулеза на новый уровень, избежать необоснованного лечения и полноценно выявлять группы риска по заболеванию туберкулезом и локальные формы на ранних стадиях». Сегодня Диаскинтест экспортируется уже в восемь стран мира. Подписано соглашение с Китаем, которое предусматривает трансфер технологий туберкулинодиагностики в эту страну. В настоящий момент идет регистрация препарата в странах Латинской Америки и Юго-Восточной Азии. Эффективность Диаскинтеста сопоставима с лабораторным методом исследования, признанным в мире «золотым стандартом». За рубежом используются лабораторные тесты in vitro, которые являются трудоемкими и дорогостоящими, к тому же требуют оснащенной лаборатории. Диаскинтест может применяться во всех медицинских учреждениях страны, а его стоимость сопоставима с пробой Манту.

2015 | №1

МЕСТО ДЖОЗАМИЦИНА

В ТЕРАПИИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ В статье приведены современные сведения о природном антибиотике группы макролидов джозамицине, результаты отечественных и зарубежных исследований по чувствительности и резистентности к нему различных видов возбудителей, а также данные и положительный опыт его применения в терапии острых респираторных инфекций у детей. Экскреция джозамицина осуществляется преимущественно через билиарную систему. Менее 20% активного препарата обнаруживается в моче. Его период полувыведения из организма составляет в среднем 1–1,5 ч, у пожилых людей может возрастать до 3,5 ч с еще большим показателем при наличии цирроза печени. Данные о распределении джозамицина в организме были опубликованы еще в 1989 г. P. Periti с соавт. [2]. В глоточной миндалине, отделяемом околоносовых пазух концентрация джозамицина составляет 1,6 мг/кг и 2,8 мг/кг соответственно через 3 ч, с меньшим количеством в мокроте (0,75 мг/кг), бронхиальном аспирате (0,52 мг/кг), костной ткани, внутриглазной жидкости, деснах. Наибольшая концентрация препарата через 1 ч после приема достигается в нёбных миндалинах (21,24 мг/кг). Тем не менее эффективность джозамицина обусловлена не столько концентрацией в ткани, сколько его хорошей способностью проникать внутрь клеток. Его наибольшая кумуляция отмечается в альвеолярных макрофагах, нейтрофилах и моноцитах с уровнем, в 20 раз превышающим концентрацию во внеклеточном пространстве. Накапливаясь в нейтрофилах, джозамицин усиливает окислительные реакции, потенцируя способность к фагоцитозу и киллингу. Выявлен также выраженный синергизм антибиотика с бактерицидной активностью пероксидазных систем нейтрофилов [3]. Результаты исследования, опубликованные в 2010 г., показали, что макролиды улучшают хемотаксическую и фагоцитарную функцию моноцитов, а также обладают противовоспалительным действием, влияя на выработку провоспалительных цитокинов и медиаторов [4]. Антибактериальные препараты из группы макролидов могут изменять фармакокинетику и метаболизм других лекарственных средств. Так, было подтверждено взаимодействие джозамицина с теофиллином и циклоспорином А, однако по сравнению с эритромицином это влияние менее выражено. Для 14-членных макролидов характерно взаимодействие с микросомальными ферментами печени, что в свою очередь способствует увеличению концентрации других лекарственных средств в плазме крови. У 16-членных макролидов, в частности джозамицина, таких свойств нет.

Ключевые слова: антибактериальная терапия, дети, макролиды, респираторные инфекции, резистентность, джозамицин

П

роблема рациональной терапии инфекционных заболеваний у детей не теряет своей актуальности и в настоящее время. Несмотря на наличие большого количества доступных отечественных и зарубежных рекомендаций и согласительных документов, процент необоснованного назначения и неадекватного выбора антимикробных химиопрепаратов остается высоким, что создает условия для роста резистентности патогенных микроорганизмов. Целью данной работы является освещение новых данных о джозамицине, который применяется в клинической практике в Российской Федерации уже более 20 лет, его области применения и уровня резистентности к нему таких частых возбудителей инфекций дыхательных путей у детей, как Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ Джозамицин является природным 16-членным макролидом, который продуцируется грибком Streptomyces narbonensis var. josamyceticus. Применяется в клинической практике с 1970 г. Механизм бактериостатического действия джозамицина связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке вследствие связывания с 50S субъединицей рибосомы. Джозамицин метаболизируется в печени главным образом путем гидроксилирования с образованием нескольких метаболитов, один из которых обладает слабой антибактериальной активностью. Максимальных значений концентрация в сыворотке крови достигается через 0,75 ч и составляет 2,74 мг/кг, AUC 4,2 мкмоль/ч×л. Преимуществом джозамицина является низкий уровень связывания с белками плазмы – 15%, тогда как у рокситромицина данный показатель достигает 90% [1].

7

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

Т.А. ХОХЛОВА, А.С. ПОЛЯКОВА, к.м.н., М.Б. БАКРАДЗЕ, д.м.н. Научный центр здоровья детей РАМН, отделение диагностики и восстановительного лечения

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

2015 | №1

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ЕЕ ПРИЧИНЫ

Известно о наличии мотилиноподобного (прокинетического) действия, присущего всем макролидам, что у детей первых двух месяцев жизни, особенно недоношенных, использование 14- и 15-членных макролидов может приводить к развитию пилоростеноза. Такая реакция описана при применении эритромицина и азитромицина [5]. 16-членные макролиды практически лишены прокинетического действия, что во многом определяет выбор этих препаратов для лечения хламидийной пневмонии, конъюнктивита у детей данной возрастной группы. Имеются данные о некотором повышении уровня печеночных трансаминаз на фоне приема данного препарата (Fraschini, 1990; Straneo and Scarpazza, 1990), единичных случаях эозинофилии, а также о появлении сыпи [6]. Среди других побочных эффектов описаны головная боль и головокружение (менее 1%). Единственный случай джозамицин-индуцированных отеков нижних конечностей был опубликован в BMJ в 1993 г. Через трое суток после приема препарата в терапевтических дозах, назначенного в связи с «атипичной» пневмонией, при нормальном уровне натрия и общего белка, у 56-летнего мужчины появились двусторонние разлитые отеки нижних конечностей. Джозамицин был заменен эритромицином, и через два дня отеки купировались. Однако в связи с появлением жалоб на тошноту и рвоту антибиотик вновь был заменен джозамицином. Через 2 дня отеки возобновились и полностью исчезли только после завершения курса антибактериальной терапии. Патофизиологически обоснованного объяснения данной ситуации не нашлось.

Резистентность к макролидам может быть обусловлена тремя факторами. Первый фактор связан с модификацией мишени действия макролидов на уровне бактериальной клетки. В рибосомальных 50S-субъединицах происходят такие структурные изменения, как метилирование аденина в 23S-рибосомальной РНК под действием фермента метилазы эритромицинрезистентности. В результате нарушается способность макролидов связываться с рибосомами и блокируется их антибактериальное действие. Этот вид резистентности получил название MLS-типа, поскольку он может лежать в основе устойчивости микрофлоры не только к макролидам, но и к линкозамидам. Такая резистентность может быть как природной (конститутивной), так и приобретенной (индуцибельной). Индукторами развития резистентности, усиливающими синтез метилаз, являются 14-членные макролиды, особенно эритромицин и олеандомицин. Этим типом резистентности также обладают некоторые штаммы S. pneumoniae, S. pyogenes, M. catarrhalis, Legionella, Сampylobacter, М. рnеumоniae и других микроорганизмов, но он актуален только для 14- и 15-членных макролидов и не касается джозамицина. Еще один механизм основан на т. н. эффлюксе, т. е. активном выталкивании макролида из микробной клетки. Этой способностью обладают S. epidermidis и многие стрептококки. Третий механизм резистентности распространен мало и связан с бактериальной инактивацией макролидов, которая осуществляется посредством ферментативного расщепления лактонного кольца эстеразами (например, эритромицинэстеразой) или фосфотрансферазами (макролид 2’-фосфотрансферазой). Их вырабатывают S. aureus и грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae [3]. Разница в резистентности заключается в основном в эффлюксном механизме резистентности. Таким образом, рост резистентности микроорганизмов к макролидам обернулся в последние годы важнейшей проблемой в сфере практического здравоохранения. Доказано, что он напрямую зависит от частоты назначения макролидов и обусловлен избыточным их потреблением. Точно так же количество резистентных штаммов прогрессивно снижается при резком уменьшении использования этих препаратов в популяции [7]. По данным Европейского центра по контролю и профилактике болезней (Europеan Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) за 2012 г., процент устойчивости пневмококков к макролидам варьировал от 2,2% в Эстонии до 44,4% в Румынии [8]. Р.С. Козлов с соавт. в масштабном исследовании за 1999–2009 гг. показали, что за это время фармакодинамическая активность макролидов in vitro сохранялась на относительно стабильном уровне, при этом доля нечувствительных штаммов не превышала 8,2% для 14- и 15-членных макролидов (эритромицин, азитромицин, кларитромицин) и 6,3% – для 16-членных макролидов (мидекамицина ацетат, спирамицин, джозамицин) [9]. В свою очередь С.В. Сидоренко продемонстрировал, что в Московском регионе за 2004–

АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ По спектру антимикробной активности джозамицин не имеет существенных отличий от эритромицина, но величина его минимальной подавляющей концентрации для большинства чувствительных микроорганизмов в 2–4 раза выше, чем у эритромицина. Джозамицин активен в отношении стафилококков, стрептококков, листерий, коринебактерий. Он является самым активным среди макролидов в отношении полирезистентных штаммов S. рneumoniae и резистентных к эритромицину штаммов S. pyogenes. Доказано, что джозамицин активен в отношении некоторых эритромицинустойчивых штаммов S. aureus и коагулазонегативных стафилококков. В то же время отмечено быстрое развитие резистентности к джозамицину штаммов стрептококка, характерных для полости рта (S. sanguis, S. mitis), при попытке использования препарата для профилактики бактериального эндокардита во время стоматологических манипуляций. Из грамотрицательной флоры к джозамицину чувствительны B. pertussis, H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella, Сampylobacter. Как и другие макролиды, он не активен в отношении грамотрицательных бактерий Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. По действию на С. trachomatis, C. pneumoniae и М. рnеumоniae джозамицин не имеет существенных отличий от эритромицина [1].

8

стентных к макролидам штаммов M. pneumoniae. Если в 2000 г. их выявлено не было, то к 2006 г. зафиксировано 14,7% резистентных штаммов, а в 2011 г. – 62,9% [16]. В Китае этот показатель оказался еще выше и составил 90% [17]. Резистентность в обеих странах в основном была обусловлена наличием точечных мутаций в генах рРНК 23S субъединицы рибосомы и в нескольких случаях – за счет эффлюкса. Окончательных данных о распространенности резистентных штаммов M. рneumoniae в РФ пока нет, но по этому поводу ведется несколько исследований. В отношении C. pneumoniae до сих пор не существует ни одной унифицированной, стандартизированной общепризнанной в мире методики определения чувствительности антибактериальных препаратов к данному возбудителю.

2007 гг. наибольший процент устойчивости был выявлен к эритромицину до 10,7%, и ниже к джозамицину – 7,9% [10]. Согласно проведенному в России многоцентровому исследованию ПеГАС III, из всех антибактериальных препаратов макролидного ряда наименьший уровень резистентности пневмококков зафиксирован к джозамицину – 2,5%, что определяет его преимущество в сравнении с другими представителями этого класса. Касательно детской популяции, в Российской Федерации можно говорить о наибольшей резистентности пневмококков к 14- и 15-членным макролидам в возрастной группе 12–18 лет, составляющей 9,3–9,9%, в то время как у детей в возрасте до 3 лет она не превышает 6,6%, а с 3 до 12 лет – 4,5% [11]. По данным Л.К. Катосовой, полученным при клинических исследованиях, уровень резистентности к азитромицину превысил 20%, что перекликается с сообщением Н.А. Маянского, который приводит результаты относительно эритромицина – 26% среди всех серотипов пневмококка клиндамицина – 20% [12, 13]. За последнее десятилетие, по мировым данным, также зарегистрирован рост резистентности к макролидам пиогенного стрептококка. Так, в 2003 г. австрийскими учеными были опубликованы результаты исследования, показавшие 100% чувствительность β-гемолитического стрептококка группы А (БГСА) к пенициллину, амоксициллину и цефалоспоринам, а общая резистентность к макролидам составила 13,3%. В то же время его устойчивость к эритромицину у взрослых достигала 19,1%, а у детей – 11,8%. Однако относительно джозамицина этот показатель не превысил 1,5% [14]. В РФ, по сообщениям за 2004–2007 гг., также зафиксирован высокий уровень резистентности БГСА к 14и 15-членным макролидам (эритромицин, кларитромицин, азитромицин), который составляет 7,7 в Москве, 8,3 – в Ярославле, 19,6 – в Томске и 28,2 – в Иркутске. А резистентность к 16-членному макролиду джозамицину, по данным того же исследования, не превышает 0,7% [10]. Джозамицин также активен в отношении Arcanobacterium haemolyticum, вызывающего тонзиллит у подростков и резистентного к β-лактамным антибиотикам [15]. До сих пор в литературе не было разногласий в отношении препаратов выбора для лечения т. н. атипичных инфекций, вызванных C. и M. pneumoniaе: традиционно ими являлись антибиотики из группы макролидов. Однако за последнее десятилетие были выявлены штаммы, устойчивые к данной группе препаратов, и их количество растет в таких странах, как Япония, Китай, Германия, Франция, Израиль, США. Несмотря на сохраняющуюся чувствительность к фторхинолонам, в педиатрии это создает реальные сложности для лечения инфекции нижних дыхательных путей. В журнале Future microbiology в 2011 г. приведены следующие данные по распространенности макролид-устойчивых фенотипов M. рneumoniae во время эпидемии микоплазменной инфекции: в США – 3 из 11 изолятов, в Германии за период 1991–2009 гг. – 3 из 99 изолятов, во Франции – 2 из 155 соответственно. В 2000–2011 гг. в Южной Корее было проведено крупное исследование, показавшее колоссальный рост рези-

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Выбор антибактериальной терапии внебольничных пневмоний основывается на клинических признаках заболевания, рентгенологических данных и регламентируется российскими и зарубежными согласительными документами, разработанными авторитетными сообществами. Американской академией педиатрии (American Academy of Pediatrics, ААР) и Британским торакальным обществом (British Thoracic Society, BTS) в качестве стартового антибиотика для лечения внебольничной пневмонии рекомендован амоксициллин ввиду наибольшей распространенности S. pneumoniae в качестве этиологического возбудителя и его высокой чувствительности к аминопенициллинам [18, 19]. Однако в случае клинически наиболее вероятной микоплазменной этиологии пневмонии возможно эмпирическое лечение макролидами. Например, в период эпидемии микоплазменной инфекции, при наличии сочетания высокой лихорадки с упорным кашлем, конъюнктивитом и незначительных гематологических изменений с характерной или «стертой» рентгенологической картиной, при отсутствии значимого нарушения самочувствия ребенка возможно начало лечения с макролидов или сочетанием макролидов и амоксициллина. Однако на практике, по данным М.Д. Бакрадзе, до госпитализации детям с типичной (в основном пневмококковой) пневмонией макролиды были назначены в 44% случаев, а с «атипичной» – лишь в 36% [20]. К сожалению, эти данные свидетельствуют о недостаточной осведомленности поликлинических педиатров о клинических проявлениях внебольничных пневмоний различной этиологии. Ввиду хорошей чувствительности пневмококка к 16-членным макролидам при подозрении на «атипичную» этиологию пневмонии в нашей клинике предпочтение отдается джозамицину. Стартовым антибиотиком для лечения острых стрептококковых тонзиллитов является также амоксициллин в дозе 45–50 мг/кг/сут курсом на 10 дней. Таким лечением достигается клиническое выздоровление, эрадикация БГСА и минимизация риска развития отсроченных осложнений. Противопоказанием для назначения амоксициллина является доказанная аллергическая реакция на пенициллины в анамнезе. Также его не назначают при подозрении на

9

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

2015 | №1

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

2015 | №1

лечения у детей с острым стрептококковым тонзиллофарингитом (эрадикация возбудителя к 11-му дню наблюдалась у 100% пациентов). C учетом указанных выше особенностей резистентности БГСА к макролидам в России может быть перспективным лечение стрептококковых тонзиллитов 7-дневным курсом джозамицина при невозможности назначения амоксициллина и цефалоспоринов [22]. Джозамицин разрешен к применению у новорожденных детей с массой тела не менее 2 кг в дозе 40–50 мг/ кг/сут. Этот препарат хорошо переносится и за многолетний период его использования в нашей клинике наблюдался только 1 случай появления эфемерной аллергической сыпи. Также мы не нашли данных о развитии нежелательных явлений на фоне лечения джозамицином в других учреждениях страны [23]. Говоря о преимуществах джозамицина, следует также указать на наличие препарата в форме Солютаб. Диспергируемая лекарственная форма обеспечивает прогнозируемое стабильное терапевтическое действие и максимально снижает вероятность побочных реакций. Контролируемое высвобождение активного вещества обеспечивает также и маскировку его вкуса, что повышает уровень комплаентности. Из состава наполнителей таблеток Солютаб исключены сахар, глютен, значимые аллергены, что снимает ограничения к использованию этого препарата у пациентов с соответствующей патологией [24].

Эпштейна – Барр вирусную этиологию тонзиллита из-за высокого риска появления «ампициллиновой» сыпи. Альтернативой амоксициллину в таких ситуациях могут служить макролиды. Согласно приведенным выше данным по резистентности S. pyogenes к этой группе антибиотиков, для эрадикации БГСА целесообразно применение джозамицина. Он также указан в перечне антибактериальных препаратов для первичной медико-санитарной помощи при остром тонзиллите у детей и взрослых (согласно приказам Министерства здравоохранения РФ от 20.12.2012 №1205н «Об утверждении стандарта первичной медикосанитарной помощи при остром тонзиллите» и от 24.12.2012 №1505н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при остром тонзиллите»). В исследовании французских авторов, включившем 325 детей, приведено сравнение 5-дневного курса джозамицина (50 мг/кг/сут в 2 приема) с 10-дневным курсом пенициллина (50–100 тыс. ЕД/кг/сут в 3 приема). Обе схемы показали сходную хорошую клиническую эффективность – 90 и 89% соответственно, частоту эрадикации БГСА к концу курса (82 и 80%) и частоту бактериологических рецидивов через 1 месяц не более 12 и 12,8% соответственно [21]. В российском исследовании (92 ребенка) сравнивались 7- и 10-дневные курсы лечения джозамицином в дозе 0 мг/кг/сут. В результате была продемонстрирована высокая микробиологическая эффективность 7-дневного курса

ЛИТЕРАТУРА 1. Infectious Diseases. Jonathan Cohen, Steven M. Opal Elsevier Ltd., 2010. Chapter 135. P. 13611365.

2. Рeriti P, Mazzei Т, Mini E et al. Clinical pharmacokinetic properties of the macrolide antibiotics.

Effects of age and various pathphysiological states (part I). Clin. Pharmacokinet., 1989, 16: 193-214.

3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Раздел II. Характеристика отдельных препаратов: 16-членные макролиды.

4. Хiugong Gao, Radharaman Ray, Yan Xiao, Keiko Ishida, Prabhati Ray. Macrolide antibiotics improve chemotactic and phagocytic capacity as well as reduce inflammation in sulfur mustardexposed monocytes. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2010, 23: 97-106.

5. Morrison W. Infantile hypertrophic pyloric stenosis in infants treated with azithromycin. Pediatric Infectious Disease Journal, 2007, 26 (2): 186-188.

6. Кucers’ the use of antibiotics. A clinical review of antibacterial, antifungal, antiparasitic and antiviral drugs. M Lindsay Grayson, Suzanne M Crowe, James ~ McCarthy, John Mills, Johan W Mouton, S Ragnar Norrby, David L Paterson, Michael A Pfaller. 6th ed., 2010. P. 822.

7. Ron Dagan, Keith P. Klugman, William Craig, Fernando Baquero. Evidence to support the rational that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2001, 47: 129-140.

8. Еuropean centre for disease prevention and control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe, 2012: 51-58.

9. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И., Иванчик Н.В. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

России за период 1999-2009 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2010, 12-24: 1-13. Сидоренко С.В., Грудинина С.А., Филимонова О.Ю., Столярова Л.Г., Савинова С.А. Резистентность к макролидам и линкозамидам среди Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes в Российской федерации. Клиническая фармакология и терапия, 2008, 17-2: 1-4. Сивая О.В. Устное сообщение, 2012. Середа Е.В., Катосова Л.К. Место азитромицина в педиатрической практике. Совр. педиатр., 2010, 6(34): 1-3.

Nikolay Mayanskiy, Natalia Alyabieva, Olga Ponomarenko, Anna Lazareva, Lubovj Katosova, Alexander Ivanenko, Tatiana Kulichenko, Leila Namazova-Baranova, Alexander Baranov.

Serotypes and antibiotic resistance of non-invasive Streptococcus pneumoniae circulating in pediatric hospitals in Moscow. Russian International Journal of Infectious Diseases, 2014, 20: 58-62.

Robert Sauermann, Rainer Gattringer, Wolfgang Graninger, Astrid Buxbaum and Apostolos Georgopoulos. Phenotypes of macrolide resistance of group A streptococci isolated from outpatients in Bavaria and susceptibility to 16 antibiotics. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2003, 51: 53-57. Таточенко В.К. Педиатру на каждый день – 2012. 7-е изд., доп. М.: Боргес, 2012. Кi Bae Hong, Eun Hwa Choi, Hoan jong Lee, Seong Yeon Lee, Eun Young Cho, Jae Hong Choi, Hyun Mi Kang, Jina Lee, Young Min Ahn, Yeon-Ho Kang and Joon-Ho Lee. Macrolide resistance of Mycoplasma pneumoniae, South Korea, 20002011. Emerging Infectious Diseases, 2013, Aug., 19(19): 1281-1283.

Yang Liu, Xinyu Ye,l Hong Zhang, Xiaogang Xu, Wanhua Li, Demei Zhu, Minggui Wang.

10

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

Characterization of macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae isolated from children in Shanghai, China. Diagnostic Microbiology and infectious disease, 2010, 67: 355-358.

Michael Harris, Julia Clark, Nicky Coote, Penny Fletcher, Anthony Harnden, Michael McKean, Anne Thomson. Guidelines for the management of community acquired pneumonia in children: update 2011. Thorax., 2011, 66: 2.

John S. Bradley,1,a Carrie L. Byington,2,a Samir S. Shah,3,a Brian Alverson,4 Edward R. Carter,5 Christopher Harrison. The Management of Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children Older Than3 Months of Age: Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America, 2011. Бакрадзе М.Д. Новые лечебнодиагностические и организационные технологии ведения детей с острыми лихорадочными заболеваниями. Дисс. д-ра мед. Наук. М., 2009. Тreatment of acute group A beta!hemolytic streptococcal tonsillitis in children with a 5-day course of josamycin. Portier H, Bourrillon A, Lucht F et al. Arch Pediatr., 2001, 8(7): 700-6. Кречиков В.А., Катосова Л.К., Копытко Л.Н., Розанова С.М., Шилова В.П., Кречикова О.И., Иванчик Н.В., Козлов С.Н. Сравнение микробиологической эффективности 7- и 10-дневного курса джозамицина при остром стрептококковом тонзиллофарингите у детей: предварительные результаты Российского многоцентрового исследования. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2009, 11(2): 21. Таточенко В.К. Джозамицин в педиатрической практике. Педиатрия, 2011, 90(5): 125-128. Ушкалова Е. Значение лекарственных форм для рациональной антибиотикотерапии. Лекарственная форма Солютаб. Врач, 2007, 3: 1-4.

2015 | №1

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

Т.И. ГАРАЩЕНКО, д.м.н., профессор, Н.Э. БОЙКОВА, к.м.н. Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

ТОНЗИЛЛОФАРИНГИТЫ

ВЫБОР АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ОДНОЗНАЧЕН? Симптомокомплекс боли в глотке как самостоятельная жалоба или в сочетании с лихорадкой, кашлем, ринитом является наиболее частой причиной экстренной обращаемости к педиатрам амбулаторнополиклинической службы. В структуре же лор-патологии на заболевания глотки приходится 40% у детей и 20–30% у взрослых [1, 2]. Ключевые слова: тонзиллофарингит бактерии вирусы антибактериальная терапия дети

Рисунок 2. Роль атипичных возбудителей в этиологии острого фарингита Пациенты с острым фарингитом Здоровые дети (контроль) %

30 25 20

О

собенностью диагностики острых тонзиллофарингитов у детей является то, что этот симптомокомплекс может быть предвестником общих детских инфекций (корь, скарлатина, краснуха, инфекционный мононуклеоз), особо опасных инфекций (чума, туляремия, тиф и др.) [1]. У детей причиной острых тонзиллофарингитов в 30% случаев являются бактерии, в 15–40% – вирусы, а идиопатические причины составляют 20–25%, у взрослых доля бактериальных возбудителей лишь 5–10%, преобладают вирусные инфекции (30–60%), другие факторы (30–65%), указанные выше [4]. Бактериальный тонзиллофарингит встречается примерно в трети случаев подтвержденной бактериальной природы. Для этого требуется ряд исследований, включая серологические, исследование ПЦР в секретах и соскобах слизистых оболочек, культуральный и экспресс-методы (рис. 1).

Рисунок 1. Этиология острого фарингита

Бактерии – 30%

-гемолитические стрептококки группы А (БГСА) – 15–36%

Редко: Стрептококки группы С, G Neisseria gonorrhoeae Corynebacterium diphtheriae Corynebacterium haemolyticum < 1%

Вирусы – 40%

Риновирусы, РС-вирусы, аденовирусы, вирусы парагриппа и др.

Возбудитель не выделен – 30% Linder J.A., et al. JAMA. 2005; 294 (18): 2315-22

26,8

33% (M.pn +C.pn) 21,3

19,7 18,9 16,2

13,4

15 10

3,1

5

0,8

2,3

1,5

0 Аденовирусы S. pyogenes

РС-вирусы C. pneumoniae

M. pneumoniae

Esposito S. J Med Microbiol 2004, 53: 645-51

Острые тонзиллиты могут быть вызваны различными возбудителями, преобладающее влияние определяется во многом рядом эпидемических составляющих, таких как возраст пациента, время года и даже географическая среда [3, 4]. Тонзиллофарингиты, вызванные вирусом гриппа, парагриппа, аденовирусами (35,9%), коронавирусами, РСВ (29%), как правило, возникают в осенне-зимний период. Другие внутриклеточные патогены – Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae также способны поражать большие организованные детские коллективы раз в 4–6 лет в период с августа по январь. Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae как возбудители острых тонзиллофарингитов высеваются у детей соответственно в 10–24 и 5–21% случаев в зависимости от возраста [5] (рис. 2). В исследовании, проведенном S. Esposito с соавт.

(2008) [6], при выявлении ведущего возбудителя у детей 100 с рецидивирующим тяжелым течением тонзиллофарин80 гита на долю т. н. атипичных возбудителей как ведущего фактора в развитии заболевания приходится до 74,6% в 60 сравнении с детьми, страдающими синдромом обструк40 тивного апноэ, – 6,8% (рис. 3). О причастности атипичных возбудителей, особенно 20 Chlamidium pneumoniae, к развитию острых аденоидитов, 0 гипертрофии глоточной миндалины указывают данные E.

12

Микробиологическую диагностику стрептококкового тонзиллофарингита следует проводить у пациентов с симптомами острого тонзиллофарингита: ■ при клинических и эпидемиологических признаках (возраст, сезон), указывающих на инфекцию, вызванную БГСА; ■ при контакте с больным, у которого доказана стрептококковая этиология фарингита; ■ при высокой степени распространения стрептококковых инфекций в регионе. Таким образом, при острых тонзиллофарингитах у детей среди бактериальных возбудителей наиболее часто встречается бета-гемолитический стрептококк групп А, С, G и группа респираторных внутриклеточных возбудителей (M. pneum., Chl. pneum.). Основной вопрос, который стоит перед педиатром, – необходимость назначения антибактериальных препаратов антимикробной направленности для предотвращения осложнений (паратонзиллит, ревматизм, гломерулонефрит). При выборе антибактериального препарата помогает условное разделение острых тонзиллитов, фарингитов на катаральные (эритематозные), везикулярные, пленчатые. БГСА-тонзиллиты могут протекать как в виде катаральной ангины, так и пленчатой (в виде лакунарного или фолликулярного тонзиллофарингита). При катаральных (эритематозных) формах острых тонзиллитов, фарингитов ведущими возбудителями являются вирусы (риновирус, ротавирус, парагрипп, аденовирус, вирус гриппа А и В, герпетический вирус 6-го типа, вирус Эпштейна – Барр). Среди бактериальных возбудителей при катаральных формах острого тонзиллита ведущими является b-гемолитический стрептококк групп А, С, G, Arcanobacterium haemoliticum, Yersinia enterocolitica. Катаральные формы тонзиллофарингитов вызывают т. н. внутриклеточные возбудители – микоплазма (Mycoplasma

Рисунок 3. Инфекции, вызванные атипичными возбудителями, у детей с тяжелым течением рецидивирующих тонзиллофарингитов 60

52,5

50

74,6%

40

6,8%

30 15,3

20

6,8

10

5,1 0,0

1,7

0 Анамнестические данные тяжелого течения рецидивирующих тонзиллофарингитов

Анамнестические данные синдрома обструктивного апноэ сна

Острая инфекция, вызванная M. pneumoniae (р < 0,0001) Острая инфекция, вызванная C. pneumoniae (р < 0,05) Острая ко-инфекция, вызванная M. pneumoniae и C. pneumoniae Esposito S. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008, 27(12): 1233-7

Normann с соавт. (2001), которые, используя иммуногисто100 химический метод, из 69 детей данный возбудитель у 68 пациентов (98,6%), а Zalesska, Kvecicka с соавт.

(2006), используя ИФА, при исследовании удален60 ной глоточной миндалины получили положительный 40 результат на наличие Chl. Pneumoniae у 26,4% [21, 22].

Chl. pneumoniae выделяется у 41,7–44,3% детей из 20 ткани удаленных аденоидов и миндалин при хронических аденоидитах, фарингитах, у 45% – в соскобе задней 0 стенки глотки, в ассоциации с другими патогенами – у 80% детей. Методы микробиологической диагностики нестрептококковых острых тонзиллофарингитов представлены в таблице 1. Диагноз инфекции, вызванной БГСА, подтверждается данными экспресс-теста посева мазка из зева и/или определения АСЛ-О. Экспресс-методы дополняют, но не заменяют культуральный метод, особенно у детей [10]. БГСА-тонзиллит является воздушно-капельной инфекцией. Источником заражения становятся больные или носители, если имеется тесный контакт или высокая степень обсемененности. 20% детей школьного возраста могут быть носителями БГСА, особенно в зимне-весенний период, а максимально часто носительство отмечается в возрасте младше 14 лет [5]. Такие заболевания приходятся на осень и весну, среди причин острых тонзиллофарингитов у детей старше 5 лет на долю БГСА приходится от 35 до 50% случаев [3], тогда как у детей до 5 лет доля БГСА менее 10%, а ведущими возбудителями являются вирусы, до 20% – внутриклеточные возбудители [6]. По данным ряда авторов [7], имеются указания на роль стрептококков C и G в этиологии тонзиллофарингитов у детей, гонококковой инфекции у детей [8], коринебактерий дифтерии, Arcanobacterrium haemolythicum [3].

80 обнаружили

Таблица 1. Микробиологическая диагностика возбудителей тонзиллофарингита Возбудитель Стрептококки группы C и G Arcanobacterium haemolythicum Neisseria gonorrhoeae Corynebacterion diphteriae Вирус гриппа

Вирус простого герпеса ВИЧ

Вирус Эпштейна – Барр Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae

13

Метод Исследование мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки Исследование мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки Исследование пленок с использованием селективных питательных сред Вирусологическое исследование мокроты, мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки, мазок из носа Тест Tzanck или вирусологическое исследование Обнаружение вируса (ПЦР или обнаружение р24) при отрицательных серологических исследованиях Тест на определение антител Тест на определение антител IgM, IgE (ПЦР) Тест на определение антител IgM, IgA, IgE, исследование назофарингеального аспирата (ПЦР)

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

2015 | №1

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

2015 | №1

на протяжении 50 лет. Он рекомендован Северо-Американской ассоциацией и всеми европейскими ассоциациями в качестве препарата первого выбора, т. к. в течение 50 лет БГСА не развил устойчивости и к пенициллинам и не продемонстрировал МПК (минимальная подавляющая концентрация) к пенициллину [9]. Согласно данным Пегас III, БГСА также обладает высокой чувствительностью к макролидам (97%). В обзоре The Cochrane Collaboration (2011) [12] показана практически сравнимая эффективность в терапии как пенициллинов и цефалоспоринов (95%), так и пенициллинов и макролидов (рис. 4). Согласно международному исследованию J.R. Casey, M.E. Pichichero 3-дневный курс терапии стрептококкового тонзиллита азитромицином был сопоставим по бактериологической эффективности с 10-дневным курсом терапии феноксиметилпенициллином, при этом 5-дневный курс азитромицином превышал бактериологическую эффективность терапии феноксиметилпенициллином (рис. 5). Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита у детей может быть недостаточно эффективной. Под неэффективностью понимают: ■ сохранение клинической симптоматики заболевания более 72 ч после начала антибактериальной терапии; ■ выделение БГСА по окончании курса лечения антибиотиками. Неудачи наиболее часто отмечаются у детей, получавших феноксиметилпенициллин, что может быть обусловлено:

pneumoniae) и хламидии (Chlamydophila psittaci, Chlamydophila pneumoniae), и их доля не менее 25% в возрастной группе до 5 лет, с подъемом после 13–14 лет [5, 6]. Возбудители специфических инфекций способны вызывать как катаральные формы тонзиллита, фарингита (гонококки, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis), так и смешанные: катарально-пленчатые формы – возбудитель дифтерии (C. diphteriae), листериллеза (Listeria monocytogenes), возбудитель чумы (Yersinia pestis), туляремии (Francisella tularensis), брюшного тифа (Salmonella typhi). Антибактериальная терапия острого стрептококкового тонзиллита направлена на эрадикацию БГСА в ротоглотке, что не только ведет к ликвидации симптомов инфекции, но и предупреждает развитие ранних и поздних осложнений. Учитывая высокую чувствительность БГСА к бета-лактамам, препаратом первого ряда (выбора) для лечения острого стрептококкового тонзиллита являются пенициллин (феноксиметилпенициллин), аминопенициллины, а также I поколение оральных цефалоспоринов. У пациентов с аллергией в анамнезе на бета-лактамы следует применять макролиды или линкосамиды. У детей в стартовой терапии при остром тонзиллите макролиды конкурируют с пенициллинами (поскольку достаточно высока частота присутствия, в т. ч. и атипичных возбудителей). Пенициллин является препаратом выбора при БГСА-тонзиллофарингите

Рисунок 4. Отсутствие различий в эффективности при терапии пенициллинами и макролидами Study of subgroup Adults Bachand 1991 Levenstein 1991 Norrby 2002 Stein 1991 Watkins 1997 Subtotal (95% Cl) Total events: 287 (Macrolide), 270 (Penicillin) Heterogeneity: Chi2 = 0,50, df = 4 (P = 0,97); I2 = 0,0% Test for overall effect: Z = 0,61 (P= 0,54) Children O¢Doherty 1996 Subtotal (95% Cl) Total events: 133 (Macrolide), 58 (Penicillin) Heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 1,11 (P= 0,27) Total (95% Cl) Total events: 420 (Macrolide), 328 (Penicillin) Heterogeneity: Chi2 = 0,93, df = 5 (P = 0,97); I2 = 0,0% Test for overall effect: Z = 1,09 (P= 0,27)

Macrolide n/N

Penicillin n/N

28/65 64/128 100/198 20/65 75/170 626

Odds Ratio M-H, Fixed, 95% Cl

Weight

Odds Ratio M-H, Fixed, 95% Cl

27/63 58/115 91/197 20/63 74/175 613

8,1% 15,9% 23,5% 7,3% 21,2% 76,1%

1,01 [0,50, 2,03] 0,98 [0,59, 1,63] 1,19 [0,80, 1,76] 0,96 [0,45, 2,02] 1,08 [0,70, 1,65] 1,07 [0,86, 1,34]

133/326 326

58/163 163

23,9% 23,9%

1,25 [0,85, 1,84] 1,25 [0,85, 1,84]

952

776

100,0%

1,11 [0,92, 1,35]

0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 Favorus Macrolide

5 исследований 1 660 пациентов

Favorus Penicillin

Van Driel M.L. et al. Evid-Based Child Health, 2011, 7: I: 16-81

14

2015 | №1

Рисунок 5. Преимущества коротких курсов Азитромицина при стрептококковом фарингите у детей У детей азитромицин в дозе 20 мг/кг/сут в течение 3 дней не отличался по бактериологической эффективности от 10-дневного курса феноксиметилпенициллином (ОШ 0,62, 95% ДИ 0,3–1,27, р = 0,19) однако 5-дневный курс азитромицина в дозе 12 мг/кг/сут превосходил по бактериологической эффективности 10-дневный курс лечения феноксиметилпенициллином (ОШ 4,37, 95% ДИ 1,7–11,27, р = 0,02) 1. Casey J.R., Pichichero M.E. Clin Infect Dis. 2005, 40(12): 1748-55

8–19%, группа же стрептококков С, G, D составила, по нашим данным, 5–20%, при этом у 24% детей выделены S. aureus, у 17% – H. influenzae, у 17–36% – S. pneumoniae, у 3% – M. catarrhalis; ассоциации возбудителей при обострении хронического тонзиллита встречались в 97% случаев [1, 14]. От 40 до 95% данных возбудителей вырабатывают b-лактамазы, разрушающие феноксиметилпенициллин, амоксициллин и цефалоспорины I генерации, при выборе антибиотика помогает анализ длительности ангинозного анамнеза. Наряду с защищенными пенициллинами, в терапии рецидивирующего тонзиллита часто и длительно используют другие антибиотики – макролиды, цефалоспорины. Кроме того, в носоглотке у детей ко-патогенная микрофлора, вырабатывающая b-лактамазы, приводит к тому, что у 30% пациентов не наступает эрадикация БГСА после пенициллинотерапии. В этих случаях ангину как обострение хронического тонзиллита у детей следует лечить защищенными аминопенициллинами (амоксациллин/ клавуланат) не менее 10–14 дней. При этом вновь встает вопрос о возможности развития нежелательных проявлений со стороны ЖКТ. Поэтому у детей, особенно младшего возраста, необходимо придерживаться лекарственных форм с улучшенной переносимостью и высокой биодоступностью, улучшенными параметрами фармакокинетики клавулановой кислоты. Особое внимание к макролидам как препаратам, конкурирующим с защищенными аминопенициллинами, в последние годы связано с данными о том, что рецидивирующий тонзиллофарингит вызывается S. aureus (57,7%). Показания к назначению макролидов при острых тонзиллофарингитах следующие: 1. Аллергия к бета-лактамам.

2. Подозрение на дифтерию у больных с пленчатой ангиной для стартовой эмпирической антибиотикотерапии.

Основной вопрос, который стоит перед педиатром, – необходимость назначения антибактериальных препаратов антимикробной направленности для предотвращения осложнений (паратонзиллит, ревматизм, гломерулонефрит) ПТА лидирующим выделенным патогеном при РТ (57,7%) являлся S. aureus и S. pyogenes при ПТА выделен только у 20,2%. При этом все штаммы S. aureus, выделенные из миндалин при РТ, располагались внутри клеток, 87% штаммов S. aureus были инвазивными. Данный фактор защищал S. aureus как от действия антибиотиков, так и от иммунного ответа макроорганизма [16]. Еще одно важное исследование S. Esposito с соавт. (2008) [6] указывало на неэффективность выбираемых врачами 3–4 курсов антибактериальной терапии при РТ, что побудило у 59 пациентов выполнить тонзилэктомию. При этом использовались постоянно бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины), в то же время у 52,5% инфекции были вызваны M. pneum., Cl. pneum. или их комбинацией – соответственно у 5,3 и 6,8%. У детей с длительным ангинозным анамнезом, рецидивирующими тонзиллитами, протекающими как обострение хронического тонзиллита, клиническая картина соответствует именно эритематозно-катаральной форме тонзиллита. Но в отличие от острых тонзиллитов среди бактериальных возбудителей доля БГСА снижается с 30–40 до

15

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

■ недостаточной комплаентностью пациентов в соблюдении предписанной схемы терапии (преждевременное прекращение приема препарата, уменьшение суточной дозы и т. п.); в подобных ситуациях показано однократное введение бензатин бензилпенициллина; ■ наличием в ротоглотке ко-патогенов, вырабатывающих бета-лактамазы, например при обострении хронического тонзиллита; в таких случаях рекомендуется курс лечения амоксициллином/клавуланатом, оральными цефалоспоринами II–III поколений (цефуроксим ацетат, цефиксим, цефтриаксон и др.) или макролидами с учетом атипичных возбудителей; ■ внутриклеточное расположение БГСА, S. aureus; ■ повторное инфицирование от членов семьи; ■ недостаточное проникновение антибиотиков в ткань миндалин (бета-лактамы); ■ использование контаминированных зубных щеток; ■ передача БГСА от домашних животных (кошки, собаки) [18]. Существует еще одна проблема в лечении рецидивирующих тонзиллофарингитов (РТ). Как известно, именно рецидивирующие тонзиллофарингиты и их осложнения в виде паратонзиллярных абсцессов (ПТА) являются показанием к тонзилэктомии при неэффективности стандартных курсов антибактериальной терапии (амоксициллин/ клавуланат). В одном из исследований по изучению ткани удаленных небных миндалин у 130 пациентов с рецидивирующим тонзиллофарингитом (РТ) и 124 пациентов с

2015 | №1

Рисунок 6. Азитромицин создает наиболее высокие концентрации в очаге воспаления Время после приема (часы) 9–18 Небные миндалины 180 Легкие 72–96 2–4 Мокрота 10–12

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

Ткань/жидкость

Рисунок 7. Результаты клинической и бактериологической эффективности азитромицина и пенициллина на 14-й день

С ткань/жидкость С плазма крови >100 >100 >100 2 30

100

94

100

95

95

97

80

80

60

60

40

40

20

20

0

Тканевые концентрации азитромицина после перорального приема

94

100

95

0 Cohen et al.

Cтрачунский Л.С, Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск, 1988

100

Schaad et al.

Азитромицин, 30 мг/кг

Cohen et al.

Азитромицин, 60 мг/кг

Schaad et al.

Пенициллин В

детей 60 мг/кг (20 мг/кг/сут в течение 3 дней) или 12 г/кг/ сут в течение 5 дней. Макролиды, безусловно, являются препаратами первого выбора при острых тонзиллолфарингитах, вызванных атипичными внутриклеточными респираторными возбудителями. Необходимо отметить, что 10-дневная терапия макролидами не вызывала нежелательных явлений у 93,9% детей, пролеченных джозамицином [17]. Достоинство макролидов в том, что они не вызывают дисбиотических изменений в ЖКТ, т. к. неактивны по отношению к нормальной микрофлоре кишечника. Более того, макролиды могут быть использованы в случае проблем с ЖКТ, связанных с Cl. difficile. У азитромицина, по данным Lee C.E. с соавт. (2000), отмечен наименьший риск аллергических реакций среди антибиотиков, применяемых в амбулаторной практике (рис. 8) [20]. В терапии тонзиллофарингитов макролиды привлекают их способностью повышать иммунологическую активность. Кроме того, макролиды в концентрациях ниже МПК ингибируют продукцию альгината и, как следствие этого, снижают образование биопленок, возвращая бактерии в планктонное состояние, делая возбудитель доступным воздействию антибиотиков (Kobayashi H. Am. J. Med., 1995, 99 (Suppl. 6A), P. 26S-30S) [23]. Высокие внутриклеточные концентрации азитромицина, внеклеточные достаточные дозы решают в определенной степени проблемы, связанные как с в/клеточными атипичными возбудителями, так и в/клеточным расположением S. aureus, БГСА, т. е. теми факторами, которые способствуют рецидивирующему течению тонзиллофарингита. Дополнительные антимикотические эффекты макролидов снижают риск возникновения кандидамикозов глотки, нередко приходящих на смену острому тонзиллофарингиту после 10-дневного курса лечения пенициллинами. Для проведения рациональной антибиотикотерапии необходим всесторонний анализ каждого случая тонзиллита. При этом принимают во внимание ряд факторов: 1. Адекватная трактовка причин острого тонзиллита – первичный (банальный) или вторичный тонзиллит (сим-

3. Рецидивирующий тонзиллит с хронической лимфаденопатией (подозрение или подтверждение наличия атипичных возбудителей – Mycoplasma pneumoniae, Clamydophila pneumoniae).

4. Необходимость назначения антибиотика при неверифицированных пленчатых ангинах, когда назначение других антибиотиков потенциально опасно (мононуклеоз, лейкоз, агранулоцитоз).

5. Рецидивирующие тонзиллофарингиты, ассоциированные с S. aureus [20]

В терапии тонзиллофарингитов макролиды привлекают их способностью повышать иммунологическую активность. Кроме того, макролиды в концентрациях ниже МПК ингибируют продукцию альгината и, как следствие этого, снижают образование биопленок, возвращая бактерии в планктонное состояние, делая возбудитель доступным воздействию антибиотиков По частоте применения антибиотиков макролиды занимают 3-е место, но в терапии тонзиллофарингитов конкурируют с пенициллинами. Это обусловлено их высокой степенью накопления в лимфоидной ткани (рис. 6). Макролиды (азитромицин) отличает высокий комплаенс, так как 5-дневный курс лечения азитромицином в дозе 12 мг/кг/сут может превосходить 10-дневный курс лечения пенициллинами [19]. Для достижения такого клинического и бактериологического эффекта потребовалось увеличение курсовых доз 15-членных макролидов в 2 раза [15], при этом побочных эффектов не отмечалось (рис. 7). Необходимо отметить тот факт, что резистентность БГСА к макролидам в РФ не превышает 10% [24]. Однако для обеспечения повсеместной эффективности рекомендуется для макролидов с коротким курсом лечения (азитромицин, Сумамед®), при терапии острого стрептококкового тонзиллофарингита назначать курсовую дозу для

16

пии и эффективности лечения рецидивирующего тонзиллита.

5. Выбор антибиотика с учетом возможной непереносимости, а также взаимодействия с другими лекарственными препаратами (антигистаминные, противогрибковые и др.).

6. Определение оптимальной разовой, суточной и курсовой дозы антибиотика.

7. Анализ недостаточной эффективности выбранного антибактериального препарата с переходом на другие антибиотики с учетом присутствия специфических возбудителей (Mycoplasma pneumoniae, Clamydophila pneumoniae, анаэробы, спирохеты, грибы и т. д.). Таким образом, те многие проблемы, которые стали отмечаться в последнее время при лечении острых стрептококковых тонзиллофарингитов, – наличие внутриклеточных инвазивных возбудителей (БГСА, S. Aureus), нарастание доли атипичных возбудителей в этиологии тонзиллофарингитов у детей, проблема биопленок при рецидивирующих тонзиллофарингитах и аденоидитах на фоне общей тенденции к иммуносупрессивным состояниям у детей и высокая частота дисбиотических преморбидных изменений в ЖКТ у длительно и часто болеющих детей, – вновь повышают интерес к макролидам в терапии заболеваний лимфоглоточного кольца. Задача чрезвычайно важная – постараться сохранить эту уникальную группу антибиотиков для педиатрической практики. Для этого требуется чрезвычайная ответственность врача при назначении антибактериального препарата с учетом его необходимости и клинической обоснованности.

птомокомплекс тонзиллофарингита при специфических 100 острых и хронических инфекциях).

2.80Определение ведущего этиологического фактора 60 тонзиллита (вирусы, бактерии, грибы, атипичные возбудители,40смешанная вирусно-бактериальная флора).

3. Для банального тонзиллита – эпидемические, кли20 нические, бактериологические (экспресс-тест) признаки острого или рецидивирующего стрептококкового тонзил0 лита.

4. При стрептококковом тонзиллите выбор стартового антибиотика с анализом предыдущей антибиотикотера-

Рисунок 8. Азитромицин: наименьший риск аллергических реакций среди АБП в амбулаторной практике 20 15,6%

15 10

7,3%

5 0,1% Пе ни Су ци ль лл фа ин ни ла ми Эр ды ит Це ро м фа иц ло ин сп ор ин Хи ы Те нол тр он ац ы ик Ам ли ин ны ог ли к Ва ози д нк ом ы Кл иц и ин Ни нда ми тр ц оф ур ин ан М то ет ин ро ни да Аз зо ит л ро ми ци н

0

Lee C.E., Zembower T.R., Fotis MA. et al. The incidence of antimicrobial allergies in hospitalized patients: implications regarding prescribing patterns and emerging bacterial resistance. Arch Intern Med. 2000, 160(18): 2819-22

ЛИТЕРАТУРА 1. Гаращенко Т.И., Бойкова Н.Э. Острые стрептококковые тонзиллиты у детей и рациональная антибиотикотерапия. Детская оторинолар., 2013, 4; 2014, 1:20-25.

2. Крюков А.И., Хамзалиева Р.Б., Захарова А.Ф., Изотова Г.Н. Показатели заболеваемости и качество оказания амбулаторной помощи ЛОР-больным с патологией уха и ВДП в Москве. Прилож. Рос. оторинолар. 2008, 1: 117-120.

3. Гаращенко Т.И., Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия ЛОР-заболеваний в детском возрасте. Детская оториноларингология. М.: Медицина, 2005, 2: 275-285.

4. Carapetis JR, Steer AC et al. The global burden of group A streptococcus disease. Lancet. Infect.

Dis. 2005, 5: 685-694.

5. Esposito S, Blasi F, Bosis S et al. Aetiology of acute pharyngitis: the role of atypical bacteria.

J. Med. Microbiol. 2004, 53: 645-651.

6. Esposito S et al. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.

Dis. 2008, 27(12): 1233-7.

7. Zaoutis T, Attia M, Gross R, Klein J. The role of group C and group G streptococci in acute pharyngitis in children. Clin. Microbiol. Infect.

2004, 10(1): 37-40.

8. Helder NA. Gonococcal infections. Pediatr. Rev. 2008, 29(7): 228-234.

9. Linder JA et al. JAMA. 2005, 294, 18: 2315-2322.

10. McIsaac WJ, Kellner JD, Aufricht P, Vanjaki A, Low DE. Empirical validation of guidelines for the management of pharyngitis in children and adults. JAMA. 2004, 291(3): 1587-1595.

11. Барлетт Дж. Инфекции дыхательных путей. М.: Бином, 2000.

12. Van Driel ML, De Sutter et al. Different antibiotic treatments for group A streptococcal pharyngitis (Review). Evid-Based Clin Health.

2011, 7, 1: 16-81.

13. Shaikh N, Martin JM, Casey JR, Pichichero ME et al. Development of a patient-reported outcome measure for children with streptococcal pharyngitis. Pediatrics.2009, 124 (4): 557-563.

14. Гаращенко Т.И., Володарская В.Г. Бактериальные лизаты для местного применения в профилактике и лечении хронического тонзиллита у детей. Вопросы соврем. педиатрии. 2006, 5(5): 81-85.

15. Козлов Р.С. Клиническая микробиология. Антимикробная химиотерапия. 2006, 8(1): 33-47.

16. Zoorob R, Sidani MA, Fremont RD, Kihlberg C. Antibiotic use in acute upper respiratory tract infections. Am Fam Physician. 2012, 1, 86(9): 817-22.

17. Кречиков В.А., Муравьев А.Н. Сравнительная клиническая и микробиологическая эффективность 7- и 10-дневных курсов новой лекарственной формы джозамицина при лечении острого стрептококкового тонзилло-

17

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

фарингита у детей и подростков. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011, 13, 3: 241.

Pichichero ME, Casey JR. Systematic review of factors contributing to penicillin treatment failure in Streptococcus pyogenes pharyngitis.

Otolaryngol Head Neck Surg. 2007, 137(6): 851857.

Casey JR, Pichichero ME. Metaanalysis of short course antibiotic treatment for group a streptococcal tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis J. 2005 Oct, 24(10): 909-17.

Lee CE, Zembower TR, Fotis MA et al. The incidence of antimicrobial allegries in hospitalized patients: implications regarding prescribing patterns and emerging bacterial resistance.

Arch. Intern. Med., 2000, 100 (18): 2819-22.

Normann E, Gnarpe J, Nääs J et al. Chlamydia pneumoniae in children undergoing adenoidectomy. Acta Paediatr. 2001 Feb, 90(2): 126-9.

Zalesska-Krecicka M, Choroszy-Król I, Skrzypek A et al. Chlamydia pneumoniae occurrence in children with adenoid vegetations]. Otolaryngol Pol. 2006, 60(6):859-64.

Kobayashi H. Biofilm disease: its clinical manifestation and therapeutic possibilities of macrolides. Am J Med. 1995 Dec 29;99(6A): 26-30. Азовскова О.В. и соав. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2012, 14(4): 309-22.

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

2015 | №1

2015 | №1

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

В.А. БЕЛОВ, к.м.н., Я.В. ВОРОПАЕВА Обособленное структурное подразделение Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии», Москва

ВОЗРАСТНЫЕ И ГЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ

РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО ТОНЗИЛЛИТА У ДЕТЕЙ По нашим данным, наибольшая распространенность хронического тонзиллита среди детей приходится на возраст 12–14 лет. Мы изучили и проанализировали гендерные особенности распространенности хронического тонзиллита у детей за последнее десятилетие, где прослеживаются единые закономерности: преобладание распространенности заболевания у девочек, что, возможно, связано с влиянием женских половых гормонов. Также установили, что пик распространенности гипертрофии миндалин и гипертрофии аденоидов приходится на 6-летний возраст. были проанализированы данные о половом и возрастном составе больных, подвергшихся тонзилэктомии в период с 1970 по 1977 г. [6]. По этим сведениям, отмечалось преобладание пациентов женского пола по сравнению с пациентами мужского пола в соотношении 1,9:1 в возрастном диапазоне от 9 до 29 лет в 1970 г. и, соответственно, 2,6:1 в возрастном диапазоне 9–19 лет в 1977 г. В других возрастных группах прооперированных пациентов соотношение женщин и мужчин было сопоставимо. У авторов не было данных, объясняющих эти соотношения. В 1988 г. в Великобритании опубликованы результаты анализа полового состава 2 576 пациентов в возрасте 5–25 лет, прооперированных по поводу хронического тонзиллита в 1980–1985 гг. Авторы показали перевес пациентов женского пола в возрастном диапазоне от 15 до 19 лет (соотношение 4,08:1) [7]. Причем, сравнивая пациентов – выходцев из Индии, проживающих в Великобритании, и пациентов британской группы, соотношение женщин и мужчин было 0,87:1 и 1,58:1 соответственно. Такие отличия авторы объясняют культурными различиями и выдвигают предположение, что тонзиллит может быть связан с проявлением гипериммунных состояний, дополненных эффектом эстрогенов у женщин. При исследовании в Финляндии отмечено, что количество тонзиллэктомий в возрасте от 10 до 29 лет было выше среди женщин, чем среди мужчин [8]. Неравное распределение больных хроническим тонзиллитом по половому составу позволяет предположить, что заболевание миндалин отличается у женщин и у мужчин из-за эндокринных явлений, происходящих в период полового созревания, что может объяснить преобладание девушек над юношами в подростковом периоде. В Южной Африке при выполнении ретроспективного анализа полового состава пациентов с хроническим тонзиллитом за 1991–1995 гг. также выявлено преобладание женщин над мужчинами в соотношении 3,22:1 [9]. Авторы предположили, что данные отличия, возможно, связаны с тем, что женщины проводят больше времени с детьми, страдающими воспалительными заболеваниями верхних

Ключевые слова: хронический тонзиллит распространенность дети диспансеризация гендерные отличия половые отличия девочки мальчики

Х

ронический тонзиллит у детей остается одной из ведущих проблем оториноларингологии. У детей распространенность хронического тонзиллита составляет от 8,5 до 15%. Причем распространенность изменяется с возрастом: хронический тонзиллит фиксируется у 2–3% детей в возрасте 3 лет, у 6,5% – в возрасте 5–6 лет, у 12–13% – в возрасте 10–12 лет и у 25–35% – в возрасте 18–20 лет [1]. Следует отметить, что среди часто болеющих детей его распространенность достигает, по данным разных авторов, от 32 до 43%, в то время как в группе эпизодически болеющих детей частота его встречаемости в 2 раза ниже [2, 3]. По данным литературы, отмечается ежегодный прирост заболеваемости детского населения хроническими болезнями глоточных миндалин и аденоидов. Так А.А. Баранов (1999) приводит данные, согласно которым ежегодная заболеваемость хроническими формами болезней рото- и носоглотки в 1991 г. составляла 2 354 случая на 100 000 детей в возрасте от 0 до 14 лет, а в 1997 г. она повысилась до 2 924 случаев на 100 000 детей. При этом отмечен значительный рост заболеваемости подростков 15–17 лет (более 3 500 случаев на 100 000) [4]. По данным Министерства здравоохранения РФ за 2000 г., заболеваемость детей в возрасте 0–14 лет составила 2 976,8 на 100 000 населения [5]. Заслуживают внимания гендерные отличия распространенности хронического тонзиллита. Впервые эти исследования были опубликованы в 1982 г. в США. В них

18

2015 | №1

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В результате эпидемиологического исследования, включающего все территории Российской Федерации, выявлена общая распространенность хронического тонзиллита, которая составляет у детей с 1 года до 17 лет включительно от 15,0 до 19,5‰ (рис. 1). Как видно из представленных данных, максимальная распространенность хронического тонзиллита отмечена в 2002 г. и составила 19,5 на 1 000 детского населения. Возможно, последующее снижение связано с активным лечением детей по результатам Всероссийской диспансеризации. Количество выявленных детей с диагнозом хронический тонзиллит в различные годы достоверно отличается (р < 0,001) благодаря огромным масштабам исследования. Безусловно, цифры распространенности хронического тонзиллита, как, впрочем, и других хронических заболеваний, не могут быть идентичны из года в год. Этот показатель может быть чувствителен ко многим процессам и колебаться в зависимости от количества прооперированных больных или пролеченных консервативно с длительной ремиссией. Нельзя исключить воздействие инфекционных факторов, в первую очередь заболеваемость детей ОРВИ и гриппом. Очевидно влияние на здоровье детей климатических факторов. Происходит как прямое влияние за счет увеличения числа дней с аномальными коле30,0 баниями температуры и влажности воздуха, атмосферного давления, геомагнитной обстановкой и другими при25,0 родными факторами, так и косвенное, опосредованное влияние экологических или социально-экономических 20,0 факторов (увеличение площади засушливых земель, 15,0 появление искусственных водохранилищ, уменьшение объемов доброкачественной питьевой воды и др.).

10,0 Воздействие изменения климата в городах сочетается с неблагоприятным воздействием на здоровье населения

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В нашем исследовании изучалась распространенность хронического тонзиллита в популяции детей от 1 до 18 лет включительно, проживающих на территории Российской Федерации. Информация о результатах диспансеризации детей поступала в электронном виде (полицевые карты по форме №030-Д/у «Карта диспансеризации ребенка», утвержденной приказом Минздравсоцразвития России «Об утверждении карты диспансеризации ребенка» от 09.12.2004 №310) в Центр мониторинга диспансеризации детского населения Российской Федерации в федеральную базу данных, поддержка которой осуществляется сотрудниками Медицинского центра новых информационных технологий Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России. В совокупности обработаны полицевые, но деперсонифицированные (в соответствии с требованиями федерального закона «О персональных данных») карты федеральной базы Всероссийской диспансеризации детей за 2002 г., включающей 26 251 740 детей (13 804 906 мальчиков и 12 446 834 девочки), и базы мониторинга диспансеризации детей декретированных возрастов (1 мес.; 1; 3; 6; 10; 12; 14–17 лет) за 8 лет (2005–2012 гг.), включающие 24 942 437 детей (8 333 924 мальчика и 7 976 270 девочек), в т. ч. 4 547 151 за 2005 г., 3 629 599 за 2006 г., 3 176 770 за 2007 г., 2 320 366 за 2008 г., 2 794 141 за 2009 г., 2 833 509 за 2010 г., 2 700 556 за 2011 г., 2 940 345 детей за 2012 г. Статистические исследования осуществлялись с помощью непараметрического критерия хи-квадрат Пирсона, который отвечает на вопрос о том, с одинаковой ли частотой встречаются разные значения признака в двух и

5,0 0,0

Число выявленных больных

Рисунок 1. Динамика распространенности хронического тонзиллита у детей в 2002 г. и за период с 2005 по 2012 г. по Российской Федерации (на 1 000 осмотренных детей) 20

19,5

18,1

19,1

17,6

16,8

15

15,0

15,7

2009 2010

2011

14,1

10 5 0

2002

19

18,2

2005 2006 2007

2008

2012

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

более эмпирических распределениях [6]. Различия между группами считались статистически значимыми, если достигнутый уровень значимости был меньше 0,05. Обработка данных проводилась с помощью программного обеспечения SPSS 10.0 для Windows.

дыхательных путей и, следовательно, больше подвержены риску заражения патогенами. Заслуживает внимания исследования 9 479 норвежских близнецов [10]. Распространенность хронического тонзиллита у них была 11,7%, со значительным преобладанием женщин. Выявленный хронический тонзиллит у пациентов женского пола составил 14,1%, в то время как у мужского пола – 8,8%. Таким образом, соотношение женщин и мужчин составило 1,6:1. Авторы также сообщают, что половые различия являются статистически значимыми и что порог для проявления заболевания не различается у гомо- и гетерозиготных групп в рамках одного пола. Таким образом, авторы не нашли доказательств генетической предрасположенности к хроническому тонзиллиту у женщин [11]. Как правило, для оценки качества и количества здоровья населения используют показатели заболеваемости и распространенности [12, 13]. Но изучение этих показателей только по обращаемости не отражает реальной картины, поскольку это зависит от многих факторов (доступность медицинской помощи, санитарная грамотность и медицинская активность населения и пр.). Истинную картину пораженности населения хроническими заболеваниями могут дать лишь диспансеризация и медицинские осмотры [12, 14].

2015 | №1

Рисунок 2. Сравнение возрастных особенностей распространенности хронического тонзиллита (J35.0) с распространенностью гипертрофии миндалин (J35.1) и гипертрофии аденоидов (J 35.2) за 2002 г. (на 1 000 детей) БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

30,0 25,0 J 35.0 20,0 15,0 10,0 J 35.1

5,0

J 35.2 0,0 До года

1 год

2 года

3 года

4 года

5 лет

6 лет

7 лет

8 лет

9 лет

10 лет

11 лет

12 лет

13 лет

14 лет

15 лет

16 лет

17 лет

18 лет

30,0

загрязненного атмосферного воздуха. Выяснение характера и силы различных внешних воздействий как предрасполагающих факторов к увеличению частоты хронического тонзиллита затруднительно, т. к. чаще всего имеется не единственная причина и требуется специальное изучение. Истинную картину как распространенности хронического тонзиллита, так и возрастных и половых различий в распространенности могут дать лишь диспансерные профилактические медицинские осмотры. По данным за 2002 г., наибольшая распространенность хронического тонзиллита приходится на возраст 12–14 лет, т. е. на подростковый возраст, который совпадает с пятым критическим переходным периодом развития иммунной системы, который происходит на фоне бурной гормональной перестройки у девочек в 12–13 лет и у мальчиков в 14–15 лет. На фоне повышения секреции половых стероидов уменьшается объем лимфоидных органов. Секреция половых гормонов ведет к подавлению клеточного звена иммунитета. Содержание IgE в крови снижается. Окончательно формируются сильный и слабый типы иммунного ответа. Нарастает воздействие экзогенных факторов на иммунную систему (курение, ксенобиотики и др.). После некоторого спада отмечается подъем частоты хронических воспалительных, а также аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний. Пик распространенности гипертрофии миндалин и гипертрофии аденоидов приходится на 6-летний возраст, который, в свою очередь, совпадает с четвертым переходным периодом становления иммунной системы (рис. 2). Этот период характеризуется тем, что в возрасте 6–7 лет заканчивается морфологическая реорганизация нёбных миндалин – площадь их поверхности становится максимальной вследствие полного развития лакун и крипт. Уже на этом этапе возможно нарушение дренажа лакун, застой их содержимого. Период максимальной функциональной активности нёбных миндалин и формирования иммунитета слизистой оболочки верхних дыхательных путей также приходится на 6–7 лет. Именно к этому возрасту отмечается наиболее

значимый рост распространенности хронического тонзилзначимые для формирования хронического тонзиллита реактивные и воспалительные процессы 20,0 в нёбных миндалинах. На рисунке 2 прослеживается достаточно равномер15,0 ная динамика увеличения количества детей с хроническим тонзиллитом до 12-летнего возраста.

10,0 Исходя из задач нашего исследования, было важно изучить распространенность хронического тонзиллита в 5,0 зависимости от пола ребенка. Данные литературы отражают в целом тенденцию к преобладанию хронического 0,0 тонзиллита у лиц женского пола. Эти исследования содержат данные, сильно отличающиеся друг от друга. Вероятнее всего, это связано с тем, что исследования не носили масштабный характер. Проведенное нами эпидемиологическое исследование, посвященное гендерным особенностям распространенности хронического тонзиллита, может помочь приблизиться к пониманию патогенетических особенностей развития данного заболевания. При изучении гендерных особенностей распространенности хронического тонзиллита у детей в 2002 г. и в 25,0 лита, развиваются

Рисунок 3. Гендерные особенности распространенности хронического тонзиллита у детей в 2002 г. и в динамике с 2005 по 2012 г. по Российской Федерации (на 1 000 детей) Мальчики

25

Девочки

Всего

20 15 10 5 0 Год 2002 Мальчики 17,2 Девочки 21 Всего 19,2

20

2005 16,6 19,7 18,0

2006 16,6 19,8 18,1

2007 15,5 18,3 16,8

2008 17,9 20,5 19,1

2009 13,8 16,3 14,9

2010 16,7 18,8 17,6

2011 14,9 16,7 15,6

2012 13,6 14,8 14,1

половых различий в частоте встречаемости этого заболевания среди пациентов женского и мужского пола. В своем исследовании мы подтвердили значительное преобладание пациентов с хроническим тонзиллитом среди девушек, что, быть может, связано с влиянием женских половых гормонов. Дальнейшие исследования в этом направлении весьма перспективны и представляют большой научный интерес.

динамике с 2005 по 2012 г. прослеживается единая достоверная (р < 0,001) закономерность, заключающаяся в преобладании данного заболевания у девочек (рис. 3). Для более углубленной информации о гендерном показателе распространенности хронического тонзиллита в популяции нами были проанализированы данные в динамике за несколько лет в возрастном диапазоне от 1 года и до 17 лет включительно. В младшем возрасте – от 2 до 6 лет превалируют мальчики (р < 0,001), а в более старшем возрасте – с 9 до 17 лет включительно хронический тонзиллит наиболее распространен у девочек (р < 0,001). Это различие по половому составу среди больных хроническим тонзиллитом усиливается с возрастом и достигает максимальных значений с периода полового созревания (11–16 лет). Эти данные отражены на рисунке 4. Та же тенденция частоты диагностирования хронического тонзиллита у детей и основные возрастные и половые различия, выявленные нами за 2002 г., наблюдалась и при анализе данных за 2005–2012 гг. Проведенное нами эпидемиологическое исследование, благодаря огромному масштабу, позволяет объективно представить гендерные особенности распространенности хронического тонзиллита, что, в свою очередь, может помочь приблизиться к пониманию патогенетических особенностей развития данного заболевания. В своем исследовании мы подтвердили значительное преобладание пациентов с хроническим тонзиллитом среди девушек, что, возможно, связано с влиянием женских половых гормонов. Дальнейшие исследования в этом направлении весьма перспективны и представляют большой научный интерес. Таким образом, результаты наших исследований, проведенных на большом клиническом материале, позволяют составить представление об истинной распространенности хронического тонзиллита среди детей Российской Федерации, а также сделать вывод о наличии некоторых гендерных особенностей в распространенности данного заболевания. Полученные нами данные схожи с данными зарубежной литературы и полностью подтверждают наличие

ЛИТЕРАТУРА 1. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р. Макролиды в терапии острого тонзиллита и его осложнений у детей. Методические рекомендации. М.: РГМУ, 1999, 28.

2. Гаращенко Т.И., Гаращенко М.В., Кубылинская И.А., Овечкина Н.В., Кац Т.Г. Профилактическая эффективность фузафунгина у детей с хроническим тонзиллитом. Вопросы современной педиатрии, 2010, 9, 1: 26-31.

3. Карпова Е.П. Современные возможности антибактериальной терапии у детей с хроническими тонзиллитами. Е.П. Карпова, М.П. Божатова. РМЖ, 2010, 1: 8-10.

4. Баранов А.А. Здоровье детей России (состояние и проблемы). М.: Информсвязьиздат, 1999.

5. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2000 году (Статистические материалы). Здравоохранение Российской Федерации, 2002, 1: 44.

6. Freeman JL, Jekel JF, Freeman DH, Jr. Changes in age and sex specific tonsillectomy rates: United states, 1970-1977. Am J Public Health, 1982, 72: 488-491.

7. Moloney JR. Age, sex, ethnic origin and tonsillectomy. The journal of laryngology and otology, 1988, 102: 649.

8. Mattila PS, Tahkokallio O, Tarkkanen J, Pitkaniemi J, Karvonen M, Tuomilehto J. Causes of tonsillar disease and frequency of tonsillectomy operations. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2001, 127: 37-44.

9. Thorp MA, Isaacs S, Sellars SL. Tonsillectomy and tonsillitis in cape town–age and sex of patients. S Afr J Surg, 2000, 38: 62-64.

10. Kvestad E, Kvaerner KJ, Roysamb E, Tambs K, Harris JR, Magnus P. Heritability of recurrent tonsillitis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2005, 131: 383-387.

11. Abouzied A, Massoud E, Sex Differences in Tonsillitis. Dalhausie Medical Journal, Summer 2008, 35(1): 8-10.

12. Белов В.А., Воропаева Я.В. Распространенность хронического тонзиллита у детей по данным Всероссийской диспансеризации. Рос. вестн. перинат. и педиатрии, 2012, 1(57): 85-89.

12. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: Основы доказательной медицины. Пер. с англ. Под ред. Бащинского С.Е., Варшавского С.Ю. М., 2004.

13. Зарубин С.С. Заболевания верхних дыхательных путей и уха у детей, посещающих детские дошкольные учреждения г. Архангельска: распространенность и пути профилактики. Автореф. … к.м.н. Архангельск, 2007.

Рисунок 4. Возраст и пол детей, больных хроническим тонзиллитом, за 2002 г. (на 1 000 детей) 35

Мальчики Девочки

30 25 20 15 10 5 0

До года

1 год

2 года

3 года

4 года

5 лет

6 лет

7 лет

8 лет

9 лет

21 30,0

10 лет

11 лет

12 лет

13 лет

14 лет

15 лет

16 лет

17 лет

18 лет

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

2015 | №1

2015 | №1

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

Д.Ю. ОВСЯННИКОВ, д.м.н., Д.А. КАЧАНОВА, Российский университет дружбы народов, Москва

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ

В статье представлены современные сведения о бронхообструктивном синдроме у детей, его этиологии и патогенетических механизмах. Приведена характеристика наиболее частых причин бронхиальной обструкции – острого бронхиолита (обструктивного бронхита) и бронхиальной астмы, а также эффективности терапевтических вмешательств при данных заболеваниях с позиций доказательной медицины. Перечислены дифференциально-диагностические критерии бронхиальной астмы и других обструктивных заболеваний дыхательных путей. Описаны терапевтические возможности комбинации фенотерола и ипратропия бромида, преимущества небулайзерной терапии при бронхиальной астме.

3) спазм гладкой мускулатуры бронхов (значимость этого компонента увеличивается с возрастом ребенка и при повторных эпизодах бронхиальной обструкции); 4) ремоделирование (фиброз) подслизистого слоя (необратимый компонент бронхиальной обструкции при хронических заболеваниях); 5) вздутие легких, усиливающее обструкцию из-за сдавления воздухоносных путей. Данные механизмы в различной степени выражены у детей разного возраста с разными заболеваниями [1]. Общие клинические признаки бронхиальной обструкции включают в себя тахипноэ, экспираторную одышку с участием вспомогательной мускулатуры, шумное свистящее дыхание (в англоязычной литературе данный симптомокомплекс получил название wheezing), вздутие грудной клетки, влажный или приступообразный, спастический кашель. При тяжелой бронхиальной обструкции может быть цианоз и другие симптомы дыхательной недостаточности. Аускультативно определяются рассеянные влажные мелкопузырчатые хрипы, сухие свистящие хрипы, при бронхиолите – крепитация; перкуторно – коробочный оттенок перкуторного звука, сужение границ сердечной тупости. При проведении рентгенографического исследования грудной клетки определяется вздутие легких. Объективизировать степень дыхательной недостаточности и определить показания для проведения оксигенотерапии позволяет транскутанная пульсоксиметрия, на основании которой определяют степень насыщения крови кислородом (сатурацию, Sat O2) (табл. 2).

Ключевые слова: бронхообструктивный синдром дети дифференциальная диагностика терапия

Б

ронхообструктивный синдром (БОС) – это патофизиологическое понятие, характеризующееся нарушением бронхиальной проходимости у пациентов с острыми и хроническими заболеваниями. Термин БОС не может быть использован как самостоятельный диагноз, БОС является гетерогенным по своей сути и может быть проявлением многих заболеваний (табл. 1).

Таблица 1. Заболевания, протекающие с БОС у детей Острые заболевания Острый обструктивный бронхит/ острый бронхиолит Аспирация инородных тел (острая фаза) Гельминтозы (аскаридоз, токсокароз, легочная фаза)

Хронические заболевания Бронхиальная астма Бронхолегочная дисплазия Бронхоэктатическая болезнь Аспирационный бронхит Муковисцидоз Облитерирующий бронхиолит Врожденные пороки развития бронхов и легких Сосудистые аномалии Врожденные пороки сердца с легочной гипертензией Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Таблица 2. Классификация дыхательной недостаточности по степени тяжести [2]

К основным патогенетическим механизмам бронхиальной обструкции относятся: 1) утолщение слизистой оболочки бронхов в результате воспалительного отека и инфильтрации; 2) гиперсекреция и изменение реологических свойств бронхиального секрета с образованием слизистых пробок (обтурация, основной механизм бронхиальной обструкции при бронхиолите);

22

Степень ДН Норма I II

PaO2, мм рт. ст. ≥80 60–79 40–59

Sat O2, % ≥95 90–94 75–89

III

<40

<75

Оксигенотерапия Не показана Кислород через назальные канюли/маску ИВЛ

2015 | №1

При респираторных инфекциях БОС является проявлением обструктивного бронхита (ООБ) или острого бронхиолита – инфекционно-воспалительного заболевания бронхов, сопровождающегося клинически выраженной обструкцией бронхов. Острый бронхиолит – это вариант острого обструктивного бронхита с поражением мелких бронхов и бронхиол у детей первых двух лет (наиболее часто – первого полугодия) жизни. Основными этиологическими факторами ООБ/бронхиолита являются респираторные вирусы, чаще респираторно-синцитиальный вирус. Начало заболевания острое с катаральных явлений, температура тела – нормальная или субфебрильная. Клинические признаки БОС могут появиться как в первый день, так и через 2–4 дня от начала заболевания. У младенцев, особенно недоношенных, может произойти апноэ, как правило, в начале заболевания, до того как манифестируют симптомы поражения дыхательной системы [3]. Различия в клинической картине ООБ и бронхиолита представлены в таблице 3.

Таблица 4. Индекс риска БА у детей [5] Один большой критерий У одного из родителей подтвержденный диагноз астмы Атопический дерматит у ребенка Сенсибилизация хотя бы к одному аэроаллергену

■ с высоким уровнем общего/специфических IgE или положительными результатами кожных аллергопроб, эозинофилией периферической крови; ■ имеющих родителей, в меньшей степени других родственников, с атопическими заболеваниями; ■ перенесших три и более эпизода бронхиальной обструкции, в особенности без подъема температуры тела и после контакта с неинфекционными триггерами; ■ с ночным кашлем, кашлем после физической нагрузки; ■ с частыми ОРЗ, протекающими без повышения температуры тела. Также необходимо оценивать эффект элиминации и применения β2-агонистов, антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов (быстрая положительная динамика клинических симптомов бронхиальной обструкции после прекращения контакта с причинно значимым аллергеном, например при госпитализации, после применения данных препаратов). Предложен индекс риска развития БА у детей (табл. 4). Использование данного индекса продемонстрировало высокую достоверность прогноза: 76% детей с позитивным прогностическим индексом БА в возрасте 6–13 лет имели по крайней мере одно обострение БА и, напротив, 95% детей с отрицательным прогностическим индексом не страдали астмой в возрасте старше 6 лет [5].

Таблица 3. Дифференциально-диагностические признаки острого обструктивного бронхита и острого бронхиолита у детей [1] Острый обструктивный бронхит Возраст Чаще у детей старше 1 года Бронхообструктивный С начала заболевания синдром или на 2–3-й день заболевания Свистящее дыхание Выражено Одышка Умеренная Тахикардия Нет Аускультативная Свистящие, влажные картина в легких мелкопузырчатые хрипы

или два малых критерия Пищевая аллергия Эозинофиллия в крови (>4%) Свистящее дыхание не связано с инфекцией

Острый бронхиолит Чаще у детей грудного возраста На 3–4-й день от начала заболевания Не всегда Выражена Есть Влажные мелкопузырчатые хрипы, крепитация, диффузное ослабление дыхания

Общие клинические признаки бронхиальной обструкции включают в себя тахипноэ, экспираторную одышку с участием вспомогательной мускулатуры, шумное свистящее дыхание, вздутие грудной клетки, влажный или приступообразный, спастический кашель. При тяжелой бронхиальной обструкции может быть цианоз и другие симптомы дыхательной недостаточности

Бронхиальная астма (БА) является самым распространенным хроническим заболеванием легких у детей. В настоящее время БА у детей рассматривают как хроническое аллергическое (атопическое) воспаление дыхательных путей, сопровождающееся повышенной чувствительностью (гиперреактивностью) бронхов и проявляющееся приступами затрудненного дыхания или удушья, возникающими в результате распространенного сужения бронхов (бронхиальная обструкция), обусловленной бронхоспазмом, повышенной секрецией слизи, отеком слизистой оболочки бронхов. Бронхиальная обструкция у больных астмой обратима спонтанно или под действием лечения [4]. БА вероятна у следующих пациентов: ■ с атопическим дерматитом на первом году жизни; ■ с развитием первого эпизода БОС в возрасте старше 1 года;

Большим достижением в разработке диагностических критериев БА в детском возрасте явились Международные рекомендации по БА у детей рабочей группы из 44 экспертов из 20 стран PRACTALL (Practical Allergology) Pediatric Asthma Group. Согласно этому документу, персистирующая БА диагностируется при сочетании БОС со следующими факторами: клиническими проявлениями атопии (экзема, аллергический ринит, конъюнктивит, пищевая аллергия), эозинофилией и/или повышенным

23

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

Более 3(4) эпизодов свистящих хрипов за последний год

2015 | №1

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

Таблица 5. Клинические особенности альтернативных диагнозов у детей с БОС (адапт.) [9] Особенности Симптомы присутствуют с рождения Повторные пневмонии Тяжелый синусит Персистирующий влажный кашель Тошнота, рвота Дисфагия Головокружение, слабость, звон в ушах Инспираторный стридор Изменение голоса или плача Пальцы в виде «барабанных палочек» Локальные или персистирующие рентгенологические изменения

Возможный диагноз Муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, врожденные пороки развития, бронхолегочная дисплазия Муковисцидоз, нейромышечные нарушения, первичная цилиарная дискинезия, иммунодефицитные состояния Иммунодефицитные состояния, первичная цилиарная дискинезия, муковисцидоз Муковисцидоз, бронхоэктазы, первичная цилиарная дискинезия, иммунодефицитные состояния Гастроэзофагеальный рефлюкс (± аспирация) Нарушение глотания (± аспирация) Гипервентиляционный синдром/панические атаки Болезни трахеи или гортани Болезни гортани Бронхоэктазы, муковисцидоз Врожденные пороки развития, муковисцидоз, инородное тело, бронхоэктазы, туберкулез, облитерирующий бронхиолит

(ООБ), использовался термин «рецидивирующий обструктивный бронхит» (РОБ) (в соответствии с классификацией бронхолегочных заболеваний у детей 1995 г.). Пересмотр данной классификации 2009 г. исключил данный диагноз в связи с тем, что под маской РОБ часто протекает БА и другие хронические болезни, требующие своевременной диагностики [8]. В таблице 5 представлены клинические особенности пациентов с альтернативными относительно БА диагнозами респираторных заболеваний. Перечисленные признаки обычно отсутствуют у детей с БА. Препаратами первого ряда при БОС являются ингаляционные бронходилататоры. Ответ на данные препараты с учетом полиэтиологичности и гетерогенности патогенеза БОС вариабелен и зависит от имеющегося у пациента заболевания. Так, не существует доказательств эффективности бронходилататоров и глюкокортикостероидов у пациентов с острым бронхиолитом (как ингаляционных, так и пероральных) [10]. Необходимо отметить, что согласно международным рекомендациям –

уровнем общего IgЕ в крови; специфической IgEопосредованной сенсибилизацией к пищевым аллергенам в грудном и раннем детском возрасте и к ингаляционным аллергенам в последующем; сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам в возрасте до 3 лет, прежде всего при сенсибилизации и высоком уровне экспозиции бытовых аллергенов в домашних условиях; наличием БА у родителей [6]. В этой связи необходимо отметить, что эксперты GINA (2011) не считают повышение общего IgЕ маркером атопии в связи с высокой вариабельностью данного показателя [7]. Ряд клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных признаков делают более вероятной диагностическую гипотезу о том, что БОС у данного пациента не является БА, а является проявлением других заболеваний (табл. 1). К этим признакам относятся следующие: ■ начало симптомов с рождения; ■ искусственная вентиляция легких, респираторный дистресс-синдром в неонатальном периоде; ■ неврологическая дисфункция; ■ отсутствие эффекта от терапии глюкокортикостероидами; ■ свистящие хрипы, связанные с кормлением или рвотой, затруднение глотания и/или рвота; ■ диарея; ■ плохая прибавка массы тела; ■ длительная оксигенотерапия; ■ деформация пальцев рук («барабанные палочки», «часовые стекла»); ■ шумы в сердце; ■ стридор; ■ локальные физикальные и рентгенологические изменения в легких; ■ цианоз; ■ необратимость обструкции дыхательных путей по результатам исследования функции внешнего дыхания; ■ персистирующие рентгенологические изменения. Таким образом, при БОС, протекающем с рецидивами, ребенок нуждается в углубленном обследовании для уточнения диагноза. До недавнего времени в России, наряду с термином «острый обструктивный бронхит»

Таблица 6. Рекомендации AAP и SIGN по лечению острого бронхиолита [11, 12] Ингаляционный альбутерол (сальбутамол) Ингаляционный адреналин Ингаляционный ипратропия бромид Системные кортикостероиды Ингаляционные кортикостероиды Ингаляционный рибавирин Антибиотики Кислород Дыхательная физиотерапия Поверхностная назальная аспирация Добавление жидкости

24

AAP Нет Нет Нет Нет Нет Не для повседневного применения Нет Да, когда SatO2 < 90% Нет Да Да, если кормление затруднено

SIGN Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Да, когда SatO2 < 92% Нет Да Да, если кормление затруднено

ся вероятность госпитализации), уменьшение риска системного действия препарата. Для купирования остро возникших нарушений бронхиальной проходимости у больных астмой используются β2-агонисты (формотерол, сальбутамол, фенотерол), антихолинергические препараты (ипратропия бромид), метилксантины. Ведущими механизмами обратимой бронхиальной обструкции у детей с астмой являются спазм гладкой мускулатуры бронхов, гиперсекреция слизи и отек слизистой оболочки. Последний механизм является ведущим у детей младшего возраста. Вместе с тем влияние бронхолитических препаратов на указанные механизмы бронхиальной обструкции различно. Так, β2-агонисты и эуфиллин обладают преимущественным действием на бронхоспазм, а М-холинолитики – на отек слизистой оболочки. Данная неоднородность действия разных бронхолитических препаратов связана с распределением адренергических рецепторов и М-холинорецепторов в респираторном тракте. В бронхах мелкого калибра, в которых доминирует бронхоспазм, преимущественно представлены β2-адренорецепторы, в средних и крупных бронхах с преобладающим развитием отека слизистой оболочки – холинорецепторы. Данными обстоятельствами объясняются необходимость, эффективность и преимущества комбинированной (β2-агонист/М-холинолитик) бронхолитической терапии у детей.

Американской академии педиатрии (AAP) и Шотландской межколлегиальной сети обмена рекомендациями (SIGN) – в отношении большинства других, широко используемых вмешательств, при остром бронхиолите не получено данных о том, что они снижают тяжесть, длительность заболевания, сокращают сроки госпитализации и влияют на исход. В этой связи данные вмешательства не рекомендуются (табл. 6). Не было получено данных и об эффективности гипертонического раствора NaCl у пациентов с бронхиолитом. Лечение БА базируется на «трех китах» – ограничении контакта с аллергенами (в комплексе элиминационных мероприятий), терапии обострения заболевания и базисной контролирующей противовоспалительной терапии. Для лечения БА у детей используются такие же классы препаратов, как и у взрослых. Однако применение существующих препаратов у детей связано с определенными ограничениями. В большой степени эти особенности относятся к средствам доставки ингаляционных препаратов в дыхательные пути. У детей использование дозированных аэрозольных ингаляторов с бронхолитическими препаратами нередко затруднено в связи с возрастными особенностями, тяжестью состояния, что оказывает влияние на дозу, попадающую в легкие, и, следовательно, ответную реакцию. Дозирующие аэрозольные ингаляторы требуют точной техники, которой не всегда способны овладеть не только дети, но и взрослые. В период обострения меньшая координация требуется при использовании спейсера. У детей в возрасте 5 лет и младше для введения ингаляционных лекарственных средств рекомендовано использование спейсера с лицевой маской. Этот метод более прост, чем использование дозирующего аэрозольного ингалятора, однако для него характерна вариабельность поступления лекарственного препарата в зависимости от используемого устройства. Небулайзеры не в такой степени, как другие средства доставки, требуют координации действий или сотрудничества пациента и поэтому являются рекомендованными устройствами для введения β2-агонистов/М-холинолитиков, а также будесонида, кромоглициевой кислоты у детей младшего возраста. Предпочтение отдается компрессионным и мембранным небулайзерам (в ультразвуковых не достигается необходимая экспозиция препаратов, разрушаются некоторые лекарственные препараты). Преимуществами небулайзеров, в отличие от других средств доставки, являются отсутствие необходимости координации вдоха и ингаляции, возможность проведения высокодозной терапии у тяжелых больных, отсутствие фреона, генерация высокодисперсного аэрозоля. К клиническим преимуществам небулайзерной терапии относятся уверенность в том, что пациент получает адекватную дозу препарата, неинвазивность, непревзойденно быстрое купирование приступов затрудненного дыхания, возможность использования при жизнеугрожающих симптомах, возможность использования в госпитальных и амбулаторных условиях (в последнем случае уменьшает-

Начало заболевания острое с катаральных явлений, температура тела – нормальная или субфебрильная. Клинические признаки БОС могут появиться как в первый день, так и через 2–4 дня от начала заболевания. У младенцев, особенно недоношенных, может произойти апноэ, как правило, в начале заболевания, до того как манифестируют симптомы поражения дыхательной системы Применение ипратропия бромида в лечении детей с острой астмой в отделении неотложной помощи в комбинации с β2-агонистами улучшает функцию дыхания, уменьшает время выполнения и число небулайзерных ингаляций, сокращает частоту последующих обращений. В обзорном исследовании у детей до 2-летнего возраста не был доказан достоверный эффект от аэрозоля антихолинергического препарата, но был эффект от использования комбинации ипратропия бромида и β2-агониста [13]. В систематическом обзоре 13 рандомизированных контролируемых исследований, включавших детей с бронхиальной астмой в возрасте 18 мес. – 17 лет, было показано, что при тяжелых приступах заболевания применение нескольких ингаляций ипратропия бромида в сочетании с β2-агонистом (например, фенотеролом) улучшает показатель ОФВ1 и снижает частоту госпитализаций в большей степени, чем монотерапия β2-агонистом. У детей с легкими и среднетяжелыми приступами дан-

25

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

2015 | №1

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

2015 | №1

нации требуется более низкая доза β-адрененргического компонента, что позволяет практически полностью избежать побочных эффектов. В то же время бронхолитический эффект при применении комбинации фенотерола и ипратропия бромида выше, чем у исходных препаратов, развивается быстро (через 3–5 мин) и характеризуется продолжительностью действия до 8 ч. Использование данного препарата позволяет снизить дозы монокомпонентов (β2-агонисты) [15]. На данный момент существуют две фармацевтические формы этого лекарственного средства – дозированный аэрозольный ингалятор и раствор для ингаляций. Наличие различных форм доставки препарата позволяет использовать его в различных возрастных группах, начиная с первого года жизни. Небольшая доза фенотерола в сочетании с антихолинергическим препаратом обеспечивает высокую эффективностью и низкую частоту побочных эффектов. Раствор данного многокомпонентного препарата (фенотерол и ипратропия бромид) используется для ингаляций через небулайзер у детей до 6 лет в дозе 0,5 мл (10 капель) до 3 раз в сутки или 50 мкг фенотерола на кг массы тела в один прием (но не более 0,5 мл), детям старше 6 лет – 10–20 капель до 4 раз в сутки. Рекомендуемая доза разводится физиологическим раствором. Использование фиксированной комбинации фенотерола и ипратропия бромида способствует быстрому купированию приступа, восстановлению показателей пиковой скорости выдоха и явному регрессу клинических симптомов обострения астмы у детей.

ная терапия также улучшала показатели респираторной функции [14]. В связи с этим ингаляция ипратропия бромида рекомендуется у детей с обострением астмы, в особенности при отсутствии положительного эффекта после начального использования ингаляционных β2-агонистов.

Препаратами первого ряда при БОС являются ингаляционные бронходилататоры. Ответ на данные препараты с учетом полиэтиологичности и гетерогенности патогенеза БОС вариабелен и зависит от имеющегося у пациента заболевания Согласно рекомендациям GINA (2011) и Российской национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2013) фиксированная комбинация фенотерола и ипратропия бромида является препаратом выбора в терапии обострений, хорошо зарекомендовавшим себя у детей любого возраста [4, 7]. При одновременном применении двух активных веществ расширение бронхов происходит путем реализации двумя разными фармакологическими механизмами: ипратропия бромид (М-холинолитик), действие которого преимущественно направлено на проксимальные отделы дыхательных путей, и фенотерол (селективный β2-агонист), действующий в дистальных отделах дыхательных путей. Для достижения бронхолитического действия при использовании данной комби-

ЛИТЕРАТУРА 1. Овсянников Д.Ю. Острый бронхиолит у детей. Вопросы практической педиатрии. 2010, 5 (2): 75-84.

2. Авдеев С. Н. Дыхательная недостаточность: определение, классификация, подходы к диагностике и терапии. Респираторная медицина. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАРМедиа, 2007, 2: 658-668.

3. Овсянников Д.Ю., Дегтярев Д.Н., Корсунский А.А. и др. Респираторно-синцитиальный вирусный бронхиолит у недоношенных детей в клинической практике. Педиатрия, 2014, 93 (3): 34-40.

4. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» М.: Оригинал-макет, 2013: 184.

5. Castro-Rodriguez JA et al. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 162: 1403-1406.

6. Геппе Н.А., Ревякина В.А. Новые международные рекомендации по бронхиальной астме у детей PRACTALL. Атмосфера. Пульмонология и аллергология.

2008, 1: 60-68.

7. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.). Под ред. А.С. Белевского. М.: РРО, 2012: 108.

8. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. М.: РРО, 2009: 18.

9. Колхир П.В. Доказательная аллергологияиммунология. М.: Практическая медицина, 2010: 528.

10. Баральди Е., Занконато С., Карраро С. Бронхиолит: от эмпиризма до научных доказательств. Лечащий врач. 2011, 6: 36-42.

11. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis.

Diagnosis and management of bronchiolitis.

Pediatrics, 2006, 118: 1774-93.

26

12. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Bronchiolitis in children. NHS Quality Improvement Scotland [Internet] Available from www.sign.ac.uk [cited January 16, 2009].

13. Callahan S, Canny G, Lcvison H. Efficacy of frequent nebulised ipratropium bromide added to frequent high-dose albuterol therapy in severe childhood asthma. Pediatr. 1995, 126: 639-645.

14. Plotnick LH, Ducharme FM. Combined inhaled anticholinergics and b2 agonists in the initial management of acute paediatric asthma. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update Software. Search date 2000; primary sources Medline, Embase, Cinahl, hand searches of bibliographies of references, and contact with pharmaceutical companies for details of unpublished trials and personal contacts.

15. Малахов А.Б., Желудкова В.П., Макарова С.А. и др. Эффективность небулайзерной терапии обострений бронхиальной астмы у детей на догоспитальном этапе. Пульмонология, 2000, 4: 67-72.

2015 | №1

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

В.А. БЕЛОВ, к.м.н., О.И. БЕЛОВА, к.м.н. Научно-исследовательский клинический институт педиатрии, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

РАЦИОНАЛЬНАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО РИНОСИНУСИТА У ДЕТЕЙ

Проблема риносинуситов у детей является одной из наиболее актуальных в современной клинической медицине. Это связано с тем, что риносинусит – широко распространенное заболевание, которым страдают более 14% взрослых и детей [1, 2]. В статье представлены основные предрасполагающие факторы и непосредственные причины развития острых риносинуситов. Уделено внимание особенностям анатомии и физиологии околоносовых пазух. Приведены основы патогенетических подходов в лечении, показаны основные принципы рационального применения антибиотиков при остром риносинусите у детей.

Полость носа и околоносовые пазухи выстланы многорядным цилиндрическим мерцательным эпителием с вкраплениями бокаловидных клеток, секретирующих слизь, и трубчато-альвеолярных разветвленных желез, продуцирующих серозный или серозно-слизистый секрет, который через выводные протоки выходит на поверхность слизистой оболочки полости носа. Нормальное состояние защиты слизистой оболочки носа и синусов обеспечивается взаимодействием ресничек клеток мерцательного эпителия, осуществляющих транспортную функцию, вязкой слизи (слой гель), продуцируемой бокаловидными клетками, и серозной жидкости (слой золь), вырабатываемой железами слизистой оболочки респираторного тракта.

Ключевые слова: дети синусит лечение амоксициллин

Н

еобходимо отметить, что риносинусит имеет высокую склонность к хронизации. У детей особенно велик удельный вес гайморитов и гаймороэтмоидитов, что связано с особенностью строения околоносовых пазух и их относительно малыми размерами в детском возрасте. Это и приводит к тому, что значительная доля ОРВИ сопровождается воспалением в гайморовых пазухах и клетках решетчатого лабиринта [3, 4]. Развитию острого риносинусита способствуют различные факторы местного и системного характера. К общим причинам, оказывающим влияние на формирование воспаления в околоносовых пазухах, относятся состояние индивидуальной реактивности и иммунитета организма, конституционные предпосылки, неблагоприятные факторы окружающей среды, к местным – любые региональные нарушения, способствующие ухудшению дренажной функции соустий синусов, вентиляции пазух и мукоцилиарного транспорта [5, 6]. Околоносовые пазухи – это заполненные воздухом полости в костях черепа, связанные с полостью носа. Верхнечелюстные пазухи и клетки решетчатого лабиринта присутствуют при рождении и полностью развиваются к 3 годам. Развитие клиновидной пазухи начинается с 3 лет, лобных пазух – с 5–7 лет, они полностью развиты только в подростковом возрасте. Синусы имеют множество функций, наиболее важной из которых является увлажнение и согревание вдыхаемого воздуха, модулирование оттенков голоса за счет резонанса, поглощение колебаний давления воздуха во внешней среде, термоизоляция основания черепа, участие в иммунной защите и др. [7, 8].

К общим причинам, оказывающим влияние на формирование воспаления в околоносовых пазухах, относятся состояние индивидуальной реактивности и иммунитета организма, конституционные предпосылки, неблагоприятные факторы окружающей среды, к местным – любые региональные нарушения, способствующие ухудшению дренажной функции соустий синусов, вентиляции пазух и мукоцилиарного транспорта В настоящее время наиболее популярна теория риногенной причины развития синусита. В условиях нормально функционирующего мукоцилиарного транспорта бактерии не имеют возможности для достаточно длительного контакта с клетками эпителия полости носа и околоносовых пазух. Вирусы являются одним из основных агентов, повреждающих слизистую оболочку респираторного тракта. При проникновении вирусов через слой слизи в эпителиоциты начинается их интен-

28

наиболее выраженных симптомов [1]. По этиологии риносинусит может быть вирусным, бактериальным, грибковым, паразитарным или смешанным. При остром риносинусите обычно высевается монофлора, в то время как обнаружение нескольких патогенных микроорганизмов, как правило, сопровождает хронические формы заболевания [2, 13].

сивное размножение, в итоге приводящее к гибели клетки, когда большие или меньшие поверхности мерцательного эпителия, пораженные вирусом, не функционируют. Это продлевает время контакта патогенных бактерий с клетками и делает возможным вторичное бактериальное инфицирование [1, 5, 9]. Для развития воспалительного процесса в околоносовых пазухах, помимо нарушения мукоцилиарного транспорта, важное значение имеют аномалии строения внутриносовых структур и решетчатого лабиринта, нарушающие проходимость естественных отверстий пазух и механизмы их аэрации и очищения [10, 11]. В условиях застоя секрета и снижения парциального давления кислорода в околоносовых пазухах создаются оптимальные условия для развития бактериальной инфекции. При хроническом воспалении в слизистой оболочке происходит очаговая или диффузная метаплазия многорядного цилиндрического эпителия в многослойный, лишенный ресничек и, следовательно, утративший способность удалять со своей поверхности бактерии и вирусы путем активного мукоцилиарного транспорта. При вирусной инфекции верхних дыхательных путей отечная слизистая оболочка полости носа закрывает устье околоносовой пазухи, нарушая ее дренаж. При этом происходит всасывание кислорода из пазухи в кровеносные сосуды слизистой оболочки. Создающееся отрицательное давление способствует выделению в пазуху транссудата, который служит средой для размножения бактерий, проникающих через устье пазухи или другими путями. Вследствие воспалительного процесса в закупоренной пазухе развивается положительное давление, сопровождаемое болезненными ощущениями. Проведенные исследования показали, что круглогодичный аллергический ринит способствует развитию риносинусита из-за увеличенной продукции секрета и блокады соустий пазух вследствие отека [5]. Острый риносинусит подразумевает внезапное появление двух или более из следующих симптомов: выделения из носа, заложенность носа, боль или чувство давления в области пазух, нарушение обоняния [12]. Риносинусит может провоцировать подъем температуры, недомогание, раздражительность, головную и зубную боль, кашель. В настоящее время риносинуситы классифицируются в зависимости от длительности заболевания и тяжести течения. В Российской Федерации наиболее часто используется следующая классификация: острый риносинусит (продолжительность симптомов менее 3 мес. с полным выздоровлением); рецидивирующий острый риносинусит (2–4 случая острого риносинусита в течение 1 года с интервалами между эпизодами заболевания 8 нед. и более); хронический риносинусит (продолжительность симптомов более 3 мес., что приводит к развитию патоморфологических изменений слизистой оболочки синусов); обострение хронического риносинусита (усиление имеющихся и/или появление новых симптомов). По степени тяжести традиционно различают легкое, среднетяжелое и тяжелое течение риносинусита. В каждом конкретном клиническом случае оценивается совокупность

При проникновении вирусов через слой слизи в эпителиоциты начинается их интенсивное размножение, в итоге приводящее к гибели клетки, когда большие или меньшие поверхности мерцательного эпителия, пораженные вирусом, не функционируют. Это продлевает время контакта патогенных бактерий с клетками и делает возможным вторичное бактериальное инфицирование Наиболее частыми возбудителями бактериального острого синусита являются Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, реже Streptococcus pyogenes, St. aureus. При хроническом синусите характер флоры меняется, преобладающими становятся анаэробы, которые при недостаточной аэрации околоносовых пазух получают хорошие условия для своего развития. Надо помнить о том, что риносинусит может быть вызван такими внутриклеточными паразитами, как хламидии и микоплазма. В последнее время увеличилось число грибковых синуситов, в этиологии которых наибольшее значение имеют грибы рода Candida, но не исключено поражение и другими грибами рода Aspergillius или Penicillius [2]. Лечение ринусинусита должно происходить в соответствии с клиническим течением заболевания (латентное течение или обострение), а также с учетом формы заболевания. Оно предусматривает местное и общее лечение. Неадекватная терапия острых риносинуситов является одной из причин формирования хронического воспалительного процесса. С другой стороны, нерационально назначенное лечение может привести также к возникновению местных и системных осложнений. Лечение синуситов включает в себя несколько этапов, ведущая роль каждого из которых определяется степенью тяжести и течением заболевания. При легком течении острого риносинусита, как правило, ситуация может восстановиться на фоне симптоматического лечения, применения топических деконгестантов, ирригационной терапии с использованием изотонических и гипертонических растворов. Местные деконгестанты уменьшают выработку слизи и могут безопасно использоваться в течение 5–7 дней. Длительное применение может привести к расширению сосудов и усилению заложенности носа [14]. Исследования не выявили положительного эффекта при назначении пероральных антигистаминных препаратов у детей с острым риноси-

29

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

2015 | №1

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

2015 | №1

антибиотиков не означает случайности. Он основывается на знании наиболее значимых возбудителей соответствующего инфекционного процесса, их чувствительности к антибактериальным препаратам и безопасности применения [2, 17]. До настоящего времени препаратом выбора при лечении риносинуситов у детей является амоксициллин или амоксициллин/клавуланат, в случае невозможности применения по тем или иным причинам данного противомикробного средства назначаются другие антибиотики из вышеуказанной группы [18–20]. Амоксициллин эффективен в отношении не только большинства основных грамположительных и грамотрицательных возбудителей, за исключением синегнойной палочки, но и анаэробов; он блокирует синтез пептидогликана оболочки чувствительных микроорганизмов и вызывает их гибель. Прием пищи не влияет на всасывание амоксициллина. Максимальная его концентрация достигается через 1–2 ч после приема внутрь, выводится он преимущественно почками. Один из представителей отечественных амоксициллинов – Амосин®. Если в большинстве случаев амоксициллин является адекватным средством терапии острого риносинусита, то в случае подострого течения, как и при наличии нижеперечисленных признаков, требуется применение ингибиторозащищeнных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат). К факторам, требующим применения ингибиторозащищeнных аминопенициллинов, относятся: ■ применение антибактериальных препаратов в предшествующий месяц; ■ неблагоприятная эпидемиологическая ситуация (резистентность); ■ данные анамнеза о неэффективности предыдущего (если было) лечения; ■ посещение детских дошкольных учреждений; ■ возраст менее 2 лет; ■ поражение лобных или сфеноидальных синусов; ■ осложнeнный этмоидальный синусит; ■ длительность симптомов > 30 сут. Сочетание амоксициллина с ингибиторами β-лактамаз, во-первых, восстанавливает активность антибиотика в отношении β-лактамазапродуцирующих штаммов, изначально чувствительных к аминопенициллинам бактерий: стафилококков (пенициллин-резистентных), H. influenzae, M. catarrhalis, кишечных бактерий и др. Во-вторых, добавление ингибиторов приводит к появлению активности в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов (Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citobacter), имеющих природную резистентность к аминопенициллинам. К альтернативным, не менее эффективным препаратам, применяемым при непереносимости аминопенициллинов, относят макролиды (азитромицин, кларитромицин). Относительно роли цефалоспоринов необходимо отметить следующее. Накапливается все больше данных о взаимосвязи между уровнем потребления антибакте-

нуситом, за исключением случаев риносинусита у детей с аллергическим ринитом. Орошение слизистой солевыми растворами помогает механически очистить полость носа от секрета, минимизировать экспозицию бактерий и аллергенов, а также улучшить мукоцилиарный транспорт [15, 16]. Назальные топические стероиды или кромоны целесообразно применять для уменьшения выраженности симптомов у детей с сопутствующими респираторными аллергическими заболеваниями. Антибиотикотерапия показана при бактериальной этиологии острого риносинусита. Необходимо отметить, что проблема эффективности и безопасности антибактериальной терапии риносинуситов у детей до настоящего времени не утратила своей актуальности. Большинство пациентов с неосложненными формами лечатся в амбулаторных условиях, поэтому от правильного выбора антибиотика уже при первом обращении пациента к врачу во многом зависит результат лечения. Основной целью антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей является не только достижение клинического выздоровления, но и эрадикация возбудителей заболевания.

Амоксициллин эффективен в отношении не только большинства основных грамположительных и грамотрицательных возбудителей, за исключением синегнойной палочки, но и анаэробов; он блокирует синтез пептидогликана оболочки чувствительных микроорганизмов и вызывает их гибель При легких формах антибактериальную терапию обычно не проводят [2, 15, 16]. Необходимость назначения антибиотиков определяется жалобами, данными анамнеза, степенью выраженности симптомов заболевания, общим состоянием и наличием гнойного отделяемого в полости носа и носоглотке. Учитывая последние данные о большом разнообразии видов возбудителей и тенденции все более частого выявления условно-патогенных микроорганизмов, становится актуальным определение микрофлоры и чувствительности ее к антибиотикам перед назначением общей терапии. В поликлинических условиях такие исследования практически не проводятся, в связи с чем антибактериальная терапия порой неэффективна. Отрицательные последствия при неправильном выборе антибиотиков и сроков лечения проявляются в сохранении возбудителей в очаге воспаления и появлении резистентной флоры с последующей хронизацией острого процесса. Таким образом, для того чтобы свести к минимуму количество неудач, связанных с нерациональной терапией острых риносинуситов, необходимо принимать во внимание этиологическую структуру этих заболеваний. Выбор антибактериальной терапии для лечения острых риносинуситов практически всегда осуществляется эмпирически. Однако эмпирический принцип выбора

30

В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что, несмотря на открытие новых классов антибактериальных препаратов, амоксициллин удерживает свои позиции благодаря хорошей переносимости, высокому профилю безопасности, удобному режиму приема, возможности реализации ступенчатой терапии и невысокой стоимости.

риальных препаратов и уровнем резистентности микроорганизмов. Поэтому их применение при наличии амоксициллина (амоксициллина/клавуланата) и современных макролидов следует ограничивать случаями неэффективности антибактериальной терапии амоксициллином и макролидами, а также непереносимостью препаратов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Никифорова Г.Н., Свистушкин В.М. Алгоритм использования фитопрепаратов в лечении риносинуситов. Русский медицинский журнал, 2014, 9: 650-654.

2. Карпова Е.П., Тулупов Д.А. Антибактериальная терапия острых риносинуситов у детей. Фарматека, 2014, 11: 16-19.

3. Карпова Е.П., Заплатников А.Л., Вагина Е.Е. Назальные деконгестанты и средства ирригационной терапии в комплексном лечении вирусно-бактериальных риносинуситов у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского, 2012, 91, 6: 117-122.

4. Богомильский М.Р., Радциг Е.Ю., Шкляр Д.В. Эффективность гипертонических растворов в лечении острых неосложненных риносинуситов у детей. Вопросы современной педиатрии 2011, 10: 5: 124-129.

5. Косяков С.Я., Атанесян А.Г., Цаголова К.С. Современные подходы в лечении острых риносинуситов: взвешенный подход к назначению антибиотиков. Consilium medicum, 2014, 3: 45-48.

6. Shahid SK. Rhinosinusitis in children (Review Article). International Scholarly Research

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Network, ISRN Otolaryngol 851831: 2012, 2012.

Baroody FM. Nasal and paranasal sinus anatomy and physiology. Clinical Allergy and Immunology, 2007, 19: 1–21.

Watelet B, Van Cauwenberge P. Applied anatomy and physiology of the nose and paranasal sinuses. Allergy 1999, 54 (57): 14–25. Пискунов Г.З., Пискунов С.3. Воспаление слизистой оболочки. М.: Колос, 2008: 34. Пискунов Г.З., Пискунов С.З. Клиническая ринология. М.: Медицинское информационное агентство, 2006: 560.

Ah-See KW, Evans AS. Sinusitis and its management. British Medical Journal, 2007, 334, 7589: 358–361.

Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J et al. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary for otorhinolaryngologists. Rhinology 2012, Mar: 50(1): 1-12.

Brook I. Microbiology and antimicrobial management of sinusitis. Otolaryngologic Clinics of North America 2004, 37: 2: 253–266.

Lin CY, Cheng PH, Fang SY. Mucosal changes in rhinitis medicamentosa. Annals of Otology,

31

15.

16.

17.

18.

19.

20.

Rhinology and Laryngology 2004, 113: 2: 147–151.

Worrall G. Acute sinusitis. Canadian Family Physician 2008, 54: 1: 82–83. Лопатин А.С., Свистушкин А.М. Острый риносинусит: этиология, патогенез, диагностика и принципы лечения: Клинические рекомендации. М., 2009: 25. Рязанцев С.В., Науменко Н.Н., Захарова Г.П. Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов: Методические рекомендации. СПб., 2008: 37. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Смоленск: МАКМАХ, 2007, 464. Янов Ю.К., Рязанцев С.В., Страчунский Л.С. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии синусита. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2003, 5(2): 167–174.

Williamson IG, Rumsby K, Benge S et al.

Antibiotics and topical nasal steroid for treatment of acute maxillary sinusitis: a randomized controlled trial. JAMA 2007, 298: 2487– 2496.

БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ И ЛОР

2015 | №1

2015 | №1

НЕОНАТОЛОГИЯ

Е.С. КЕШИШЯН, д.м.н., профессор, Центр коррекции развития детей раннего возраста Научно-исследовательского клинического института педиатрии, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

КАК СОХРАНИТЬ ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ В ПРАКТИКЕ ПЕДИАТРА (ОБМЕН ОПЫТОМ) ПРОБЛЕМЫ ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Главным источником полноценного питания ребенка в грудном возрасте является молоко матери. Возникает множество проблем и вопросов при грудном вскармливании, особенно с рождением первого ребенка. Задача неонатологов и педиатров – психологически подготовить кормящую мать к разрешению этих проблем, предложив возможные пути преодоления. Сохранение и увеличение периода грудного вскармливания является одной из основополагающих функций специалистов.

раясь на опыт, накопленный в Центре коррекции развития детей раннего возраста. Прежде всего, отметим, что грудное вскармливание – процесс последовательный и непрерывный, который протекает легко и правильно при психологической подготовке кормящей матери. Необходимо соблюдать некоторые правила при грудном вскармливании, основными из них являются раннее прикладывание к груди и правильность прикладывания ребенка во время кормления. Несоблюдение этих правил может способствовать дисгармонии между матерью и ребенком, что приведет к снижению лактации и завершению грудного вскармливания в первые месяцы жизни ребенка.

Ключевые слова: грудное вскармливание грудные дети рацион кормящей матери витамины

Г

рудное вскармливание является абсолютным приоритетом питания на первом году жизни ребенка. О пользе и влиянии грудного вскармливания на рост и развитие ребенка написано множество статей и руководств [1–6], повторять основополагающие тезисы не имеет смысла. Однако педиатры, которые имеют непосредственное взаимодействие с молодыми родителями и выступают за несомненную поддержку грудного вскармливания, уверенные в его необходимости, нередко «заходят в тупик», пытаясь понять, почему ребенок реагирует на грудное вскармливание иначе – проявляя беспокойство и нервозность. Педиатры часто сталкиваются с жалобами родителей на то, что ребенок начинает плакать около груди, часто отрываться от соска при кормлении. Нарушается режим сна и бодрствования, сон приобретает чувствительный и поверхностный характер, сокращается его длительность. Возникают нарушения со стороны ЖКТ – частые приступы кишечных колик, что характерно для младенцев, находящихся на искусственном вскармливании. Возникает вопрос о необходимости диеты, которую следует соблюдать кормящей женщине, какие продукты стоит включать в ее рацион, а какие – нет. Возможно, причина беспокойства ребенка – в недостаточном количестве молока. Как понять? Вопросов огромное множество. Постараемся ответить на некоторые из них исходя из особенностей формирования лактации у женщины и адаптации желудочно-кишечного тракта младенца, опи-

Грудное вскармливание – процесс последовательный и непрерывный, который протекает легко и правильно при психологической подготовке кормящей матери При возникновении трудностей во время грудного вскармливания одной из первых причин неонатологи и акушеры считают гипогалактию. Гипогалактия – пониженная секреторная способность молочной железы. Но истинная гипогалактия встречается крайне редко и, по данным мировой статистики, составляет не более 1% [1–3]. Чаще всего речь идет о вторичной гипогалактии, связанной с внешними факторами: ■ медикаментозным влиянием (подавление синтеза пролактина на фоне стимуляции окситоцином в родах, влияние наркотических средств при операции кесарева сечения); необходимо отметить, что в современной практике акушерства отмечается стремление к минимизации использования таких средств;

32

■ неправильным прикладыванием и опорожнением груди; ■ отсутствием психологической мотивации к грудному вскармливанию [3, 4]. Однако, даже если матери кажется, что у нее нет молока, целесообразно убедить ее чаще прикладывать ребенка к груди, т. к. одной из причин, нарушающих физиологию грудного вскармливания, является позднее начало кормления новорожденного грудью. Очень важно, чтобы ребенок получил молозиво, т. к. содержание белка в нем гораздо выше, чем в зрелом молоке. Необходимо помнить и о том, что все факторы иммунитета, а также лейкоциты, которые содержатся в молозиве, обеспечивают первую защиту ребенка и предотвращают инфекционно-воспалительные заболевания. Молозиво обладает мягким послабляющим эффектом и способствует очищению кишечника ребенка от мекония (первородного кала), что уменьшает длительность физиологической и предотвращает развитие патологической желтухи. Молозиво также обладает фактором роста, который способствует развитию незрелого кишечника ребенка после рождения, а также предупреждает развитие аллергии и непереносимости другой пищи. По своему витаминному составу молозиво отличается от зрелого молока, особенно в нем много витамина А. Учитывая уникальный состав молозива, очень важно, чтобы ребенок получал молозиво с первых часов жизни. Молозива может секретироваться очень немного, поэтому ребенок нуждается в достаточно частом прикладывании к груди. Кроме того, само поглаживание губами ребенка соска, захват ареолы и присасывание стимулируют лактацию. Именно это и определяет физиологическую необходимость совместного нахождения матери и ребенка с первых минут его жизни. Ребенок после рождения может быть «уставшим», долго спать, но, когда у него возникает чувство голода, появляются первые движения губами по типу сосательных движений, и в этот момент необходимо ребенка прикладывать к груди. Но бывают и такие младенцы, которые постоянно кричат, чрезмерно требуя питание, проявляют беспокойство, что очень волнует молодую мать. В этом случае возможно докармливание молочной смесью, т. к. это поспособствует успокоению ребенка и матери, что положительно скажется на притоке молока. Однако рекомендуется обучить кормящую мать вводить докорм с ложечки, чтобы ребенок «не узнал» метод сосания из рожка. Какая бы ни была по форме и качеству соска, методика сосания из рожка отличается от сосания груди. От того, насколько у ребенка закреплен опыт сосания груди, также будет зависеть приверженность младенца именно к грудному вскармливанию. Практика раздельного пребывания в родильных домах, кормления ребенка по часам с 3- или 3,5-часовым перерывом, т. е. с диктуемым временем кормления, приводит к несовпадению максимума пищевого рефлекса и выработки ферментов у ребенка. Такое физиологическое несоответствие ведет к тому, что детей вынуждены «докармливать» смесями или «допаивать» в детских палатах из рожка, а к тому моменту, когда наступает время грудного вскармливания, он не может полно-

ценно сосать грудь. Таким образом, формируется вторичная гипогалактия, отказ от груди, большая потеря массы тела ребенка, вплоть до необходимости использования методов интенсивной инфузионной терапии для коррекции и т. д. Необходимо помнить, что в первые дни жизни ребенка консультирование неонатологами, а особенно детскими сестрами, необходимо для психологической поддержки молодой матери. Это является одной из главных задач неонатальной службы физиологического родильного дома и одним из главных залогов пролонгированного грудного вскармливания. Кроме того, правильное прикладывание к груди определит отсутствие трещин сосков, что вызывает болевой синдром, который также является причиной снижения продукции молока и затрудняет процесс кормления и сосания [6].

Наиболее сложным для становления грудного вскармливания и его пролонгации является адаптационный период, который длится на протяжении 1–2 мес. после родов. У ребенка в этот период неустойчивый ритм голода и насыщения, у женщины – неустойчивый ритм притока молока. Именно поэтому в этот период рекомендуется т. н. кормление по требованию Другой причиной, нарушающей грудное вскармливание ребенка, считается гиполактация – это вторичное снижение лактации после периода нормальной лактации. Коррекцией этого состояния является частое прикладывание ребенка к груди (возможно, каждый час), это способствует восстановлению лактации. Гиполактационные кризы могут возникать через месяц после родов ежемесячно, совпадая по времени с фактическим или предполагаемым менструальным циклом, также при повышенных нагрузках, излишней потливости, стрессе. Гиполактационные кризы – явление физиологическое и функциональное, отражающее в некоторой мере адаптацию организма матери после родов. Задачей медицинского работника является разъяснение матери возможности появления подобных эпизодов и обучение ее, как действовать в подобных ситуациях. К сожалению, нередко сами врачи очень легко ставят диагноз гипогалактия и советуют докармливать ребенка смесями. Такая практика очень быстро приводит к закреплению гиполактации и вынужденному переводу ребенка на искусственное питание. Возможность гиполактационных кризов определяется периодами становления грудного вскармливания, которые включают в себя: ■ подготовительный – формирование психологической установки будущей матери на кормление грудью; ■ период взаимоиндукции – время от первого прикладывания к груди после родов до значимой секреции или «прилива» молока на 3–5-й день;

33

НЕОНАТОЛОГИЯ

2015 | №1

НЕОНАТОЛОГИЯ

2015 | №1

■ адаптационный период – от нерегулярного режима до формирования устойчивого ритма голода и насыщения; ■ основной период – кормление с постоянными или возрастающими интервалами, что ведет к устойчивой прибавке массы тела ребенка. Наиболее сложным для становления грудного вскармливания и его пролонгации является адаптационный период, который длится на протяжении 1–2 мес. после родов. У ребенка в этот период неустойчивый ритм голода и насыщения, у женщины – неустойчивый ритм притока молока. Именно поэтому в этот период рекомендуется т. н. кормление по требованию. Это вовсе не беспорядочное, хаотичное кормление, которое, по мнению ряда педиатров, нарушает ритмику пищеварения. Напротив, мать как бы подчиняется формированию индивидуальной ритмики ребенка, и они вместе создают режим вскармливания, который может иметь неравные промежутки в течение дня. Наиболее проблематичным и требующим психологической установки у семьи является ночное кормление и отказ от идеи обязательного «ночного перерыва» для предоставления «отдыха» желудочно-кишечному тракту. Биологические часы, продолжительность сна и бодрствования ребенок формирует сам, постепенно и в соответствии с естественными потребностями. В первый месяц жизни для ребенка не существует различий между днем и ночью, соответственно, и режим питания может не отличаться, но в дальнейшем понятие ночной сон начинает превалировать над дневным, особенно при правильном формировании «рефлекса ночи» (купание в одно и то же время, единообразные действия, совершаемые при укладывании ребенка на ночной сон). Если молодая мать со стоном спрашивает через 2–3 мес., как долго ребенок будет кушать ночью, что она совсем не высыпается и т. д., то можно сказать, что такая женщина совершенно не готова психологически к процессу грудного вскармливания, т. к. ночные кормления в норме могут сохраняться в течение 2 лет.

продукты высокого риска, как шоколад, цитрусовые, кофе и т. д. Несколько чаще у ребенка выявляется непереносимость к коровьему белку. Если мать потребляет большое количество молока, то антитела к коровьему белку могут входить в состав секреторного иммуноглобулина А грудного молока и вызывать аутоиммунную реакцию у ребенка с формированием кишечных нарушений и атопических изменений на коже. В этом случае матери можно рекомендовать замену молочных продуктов специальными заменителями для кормящих матерей, гидролизные молочные смеси, кисломолочные продукты. Однако, прежде чем предлагать матери ограничения в диете, необходимо точно установить диагноз ребенку, который подтвердит наличие атопии. Ориентировочный суточный набор продуктов должен содержать 200 г мяса, птицы или рыбы; 20–30 г сыра; 100–150 г творога, 1 яйцо, 50 г масла, 1 л молока в любом виде, 200–300 г фруктов, 500–600 г овощей. В меню должны быть включены гречневая и овсяная каши, ягоды, компоты. Кормящей женщине можно есть практически все. Не следует бояться употреблять свежие и квашенные овощи, свежие фрукты якобы из-за того, что у ребенка возникнут какие-либо реакции. Однако есть продукты, которые лучше не употреблять во время кормления, – это чеснок, хрен, специи, которые могут создать неприятный привкус молока [4, 5]. Принимать пищу необходимо 5–6 раз в день, перед каждым кормлением. Это способствует образованию молока. Пить надо столько, сколько хочется. Необходимо подчеркнуть, что избыточное питание и питье не увеличивает образование молока, не улучшает его свойств, а лишь нарушает работу кишечника, усиливает газообразование у женщины, что может вызвать кишечные колики у ребенка. Важным аспектом эффективности грудного вскармливания является его полноценность. При этом значение имеет не только основной состав – белки, жиры и углеводы, но также достаточность и сбалансированность витаминов и минералов, пребиотиков, предшественников и кофакторов основных иммунных и эндокринных процессов в организме младенца. Все эти вещества могут образовываться только из поступающей пищи. Если питание обеднено, однообразно и нерегулярно, то организм женщины, стараясь защитить ребенка, начинает прежде всего «обкрадывать» себя. Другими словами, в начальной фазе дефицита молоко продолжает содержать достаточное количество необходимых ингредиентов. Но в дальнейшем наступает дефицит макро- и микронутриентов в грудном молоке, причем сначала страдает именно витаминно-минеральный комплекс. Необходимо отметить, что при сегодняшней экологической ситуации практически не отмечается большой разницы по витаминно-минеральному профилю среди женщин в городах и в сельской местности. Во время беременности и при лактации нередко возникает гиповитаминоз с хорошо известными клиническими проявлениями: выпадением волос, ломкостью ногтей, сухостью кожи, появлением дерматита, зуда, ухудшением настро-

Риск развития аллергии на различные продукты питания, употребляемые матерью, у ребенка существует, но его значимость в последние годы значительно преувеличена Кормящая мать должна правильно и полноценно питаться. Риск развития аллергии на различные продукты питания, употребляемые матерью, у ребенка существует, но его значимость в последние годы значительно преувеличена. В практике достаточно часто встречаются случаи резкого ограничения в питании кормящей матери. Так, любые изменения на коже ребенка, которые часто не являются проявлением аллергии, заставляют врачей исключать большой спектр продуктов из рациона матери. Вместе с тем молоко матери является «комплементарным ребенку», и истинная аллергическая реакция крайне редка даже на такие

34

ждающиеся болевым синдромом и плачем младенца. Ранее считалось, что младенческие кишечные колики – прерогатива влияния искусственного вскармливания. Однако сегодня их рассматривают как проявление адаптации, за исключением таких патологических состояний, как транзиторная лактазная недостаточность или непереносимость белка коровьего молока (ограничение или исключение молока из рациона матери). Само по себе грудное молоко, как это ни парадоксально, может вызывать больший дискомфорт у ребенка за счет того, что более расщепленные продукты вызывают усиление перистальтики (за счет этого – появление частого и водянистого стула), более быстрое газообразование и уменьшенные промежутки между кормлениями. Родителям кажется, что ребенок постоянно кричит – и днем и ночью. Постоянное прикладывание к груди, усталость и нервозность от непонимания ситуации приводят к резкому уменьшению количества молока и, соответственно, усилению детского крика. Измученные родители пробуют дать смесь и видят картину полного успокоения – ребенок спокойно и надолго засыпает. Прервать патологический круг дисгармонии между матерью и ребенком вышеуказанным способом правильно, однако, при этом направив все усилия консультирования на то, что такая мера может быть единичной, в остальных случаях все меры направлены исключительно на сохранение и поддержание грудного вскармливания. Таким образом, казалось, абсолютное естественное состояние лактации и абсолютно естественное вскармливание, которое позволило сохранить и развить человечество, имеет множество нюансов и проблем, которые должен знать педиатр. Врачу необходимо учитывать, с одной стороны, особенности послеродовой тревожности женщины, с другой стороны – интересы ребенка, т. е. стремление к максимально физиологической адаптации при внеутробной жизни, необходимость становления сложного периода первых месяцев после родов, а также помощь в поддержке грудного вскармливания и сохранение его на весь первый год жизни ребенка.

ения, появлением плаксивости и депрессии. Чтобы избежать этого, женщина как во время беременности, так и весь период лактации должна употреблять соответствующий комплекс витаминов и минералов. В последние годы хорошо себя зарекомендовал витаминно-минеральный комплекс Элевит® Пронаталь, который является наиболее оптимальным и сбалансированным по составу, поэтому рекомендован для употребления в рацион беременным и кормящим женщинам. В его состав входят 12 витаминов (A, E, D3, C, B1, B2, B5, B6, Bc, B12, PP, H), 7 минералов и микроэлементов (кальций, магний, фосфор, железо, медь, цинк, марганец), что покрывает повышенную суточную потребность в этих веществах (1 таблетка в сутки после приема пищи).

Во время беременности и при лактации нередко возникает гиповитаминоз с хорошо известными клиническими проявлениями: выпадением волос, ломкостью ногтей, сухостью кожи, появлением дерматита, зуда, ухудшением настроения, появлением плаксивости и депрессии В первые 3 мес. жизни ребенка, пока не закончится период адаптации, рекомендуется исключительно грудное вскармливание. Дополнительная жидкость, питье при кормлении по желанию ребенка не требуются, т. к. в этот период молоко достаточно водянисто и количество воды в молоке полностью покрывает потребность в ней у грудного ребенка. В последующем концентрация питательных веществ в молоке становится выше, и это определяет потребность ребенка в дополнительной жидкости. Хотя, если здоровый ребенок не пьет, насильно вливать в него жидкость не нужно – отказ от воды определяет ее достаточность для организма ребенка. Ведь дети, как и взрослые, могут быть водохлебами и мало употреблять любые жидкости и воду. Актуальным вопросом для молодых матерей, кормящих грудью, остается проблема выхода на работу. В первые 3 мес. жизни ребенка это сделать достаточно трудно, т. к. промежутки между кормлениями нерегулярны, требуется сцеживание молока и кормление из ложечки. В этом случае лучше поехать на важную встречу или переговоры вместе с ребенком. В современном мире такой поступок понятен и приветствуется. После того как ритмика кормления установится, промежутки между кормлениями станут более длительными, ребенок уже будет хорошо обучен сосанию из груди, возможно оставлять ребенка дома на длительный срок и можно предлагать питание из бутылочки. Сцеживание – желательно, но при его невозможности можно заменять 1–2 кормления смесью. При этом грудное вскармливание перестает быть исключительным, но все же мы сохраняем частичное грудное вскармливание у работающей женщины. Одними из наибольших сложностей для родителей в период адаптации являются кишечные колики, сопрово-

ЛИТЕРАТУРА 1. Кормление детей первого года жизни. Физиологические основы. Бюллетень ВОЗ. Под ред. Джеймса Акре. Женева, 2002.

2. Кормление и питание грудных детей и детей раннего возраста. Методические рекомендации для Европейского региона ВОЗ с особым акцентом на республики бывшего Советского Союза. Юнисеф-ВОЗ, Копенгаген.

3. Фатеева Е.М., Цареградская Ж.В. Грудное вскармливание и психологическое единство «мать – дитя». М., 2000.

4. Помощь матерям в кормлении грудью. Ф. Сэвидж Кинг. 1995.

5. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. 2011.

6. Сестринский уход за новорожденным в амбулаторно-поликлинических условиях. Под ред. Д.И. Зелинской. М., 2010.

35

НЕОНАТОЛОГИЯ

2015 | №1

2015 | №1

В.К. КОТЛУКОВ, к.м.н., доцент, Т.В. КАЗЮКОВА, д.м.н., профессор, Н.В. АНТИПОВА, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

ПРОФИЛАКТИКА ГИПОВИТАМИНОЗА ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК

У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО И МЛАДШЕГО ШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА

С приходом учебного года и на протяжении всего процесса интенсивного обучения и посещения дошкольных учреждений организм ребенка испытывает стресс и недостаток витаминов, который усугубляется осенне-зимним и весенним периодом времени года. В это время дети особенно нуждаются в сбалансированном потреблении жизненно важных микроэлементов и витаминов, необходимых для развития растущего организма и нормализации работы мозга. Гиповитаминоз способствует ослаблению внимания и снижению физической активности, что приводит к низким результатам в учебе и нарушению дисциплины. РОЛЬ ВИТАМИННОМИНЕРАЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ В ГАРМОНИЧНОМ РАЗВИТИИ РЕБЕНКА

Ключевые слова: дети витамины минералы гиповитаминоз

Профилактическое и лечебное применение витаминно-минеральных комплексов у детей должно базироваться на четких представлениях о физиологических функциях и механизмах действия их составляющих. Необходимо отметить, что витаминно-минеральные комплексы не являются лекарственными средствами, а представляют собой незаменимые пищевые вещества, которые необходимы организму для поддержания жизненно важных функций. При этом организм не синтезирует или синтезирует их в недостаточных количествах и потому вынужден получать в готовом виде: с пищевыми продуктами или в виде специальных добавок [9]. Витамины принято разделять на жирорастворимые и водорастворимые. Жирорастворимыми являются витамины А, Е, D и K, водорастворимыми – витамин С и витамины группы В [10]. В соответствии с классификацией по их функциональной принадлежности витамины делятся на следующие три группы [11]. Витамины-предшественники коферментов и простетических групп ферментов. Это витамины, которые организм еще достраивает, например, фосфорилирует, присоединяет остаток адениловой кислоты, после чего они превращаются в коферменты и в таком виде входят в состав апоферментов, участвуя в процессах обмена веществ, будучи ответственными за механизм ферментативного катализа. К ним относятся витамины группы В – В1, В2, В6, В12, фолиевая кислота, пантотеновая кислота и витамин K, который работает как кофермент в процессах, связанных с системой свертывания крови. Витамины-антиоксиданты. Это аскорбиновая кислота, витамин Е, каротиноиды, а также биофлавоноиды. Функциональная принадлежность витаминов этой группы заключается в том, что они защищают организм от разрушительного окислительного воздействия кислорода. Кислород как необходимый жизненно важный элемент для жизнедеятельности организма в то же время опасен своим разрушительным воздействием, поэтому каждая клетка и орган должны быть защищены от его разрушительного действия.

Б

ольшую роль для здорового образа жизни ребенка играет рациональное питание. Сбалансированная диета, как правило, способная обеспечить потребности во всех компонентах питания, в том числе минералах и витаминах, которые участвуют практически во всех метаболических процессах интенсивно растущего детского организма. Однако несмотря на то, что мы имеем возможность обеспечения растущего организма необходимыми витаминами и микроэлементами за счет продуктов питания, в реальной жизни возникает ряд существенных проблем. Большинство витаминов и минеральных комплексов содержится в пищевых продуктах, но следует помнить, что ни один продукт не включает их в объеме, достаточном для удовлетворения физиологических потребностей. В то же время содержание витаминов в натуральных продуктах растительного происхождения зимой и весной существенно снижается. Отсутствие возможности обеспечения щадящей кулинарной обработки продуктов (длительное вымачивание, термическое воздействие и т. д.) также является причиной утраты полезных свойств. Поэтому не только в зимне-весенний период времени года возрастает вероятность развития витаминодефицитных состояний и гиповитаминозов (сезонных), но и в течение всего года. К тому же необходимо учитывать тот факт, что питание ребенка в дошкольном или школьном учреждении проконтролировать очень сложно, т.к. большинство детей имеют особые гастрономические пристрастия и отказываются от общественного питания, чем еще больше усугубляют риск развития гиповитаминоза. Мировая тенденция показывает практику приема поливитаминов (мультивитаминных комплексов) в среднем от полугода и более. Необходимо отметить, что дополнительным фактором, повышающим риск развития гиповитаминозов у детей, является интенсивный рост организма, что дополнительно вызывает дефицит витаминов и минералов [2–8].

36

Прогормоны. Эта группа состоит из двух витаминов – А и D, которые на самом деле оказались не витаминами, а прогормонами, т.е. веществами, из которых в организме образуются гормоны. У витамина D гормональная форма – дезоксикальциферол, у витамина А гормональная форма – ретиноловая кислота. Витамины А, В1, В2, В3, В5, В6, В12, С, D, K, биотин, фолиевая кислота являются важнейшими компонентами, которые обеспечивают адекватное функционирование иммунной системы организма. Достаточное поступление витаминов в соответствии с меняющимися потребностями растущего ребенка является обязательным условием для нормального созревания и функционирования иммунной системы, что дает возможность сохранять резистентность организма к инфекционным агентам и достаточно эффективно элиминировать причинно-значимый возбудитель [12, 13]. Витамин А (ретинол) является одним из ключевых факторов в развитии иммунного ответа [14]. Дефицит витамина А является глобальной проблемой. Согласно эпидемиологическим расчетам, приблизительно 100 млн детей в мире находятся в состоянии субклинического гиповитаминоза витамина А [15]. Недостаточность витамина А может привести к нарушению процессов фоторецепции в сетчатке глаза, генерализованному поражению эпителия. Недостаток витамина А может лежать в основе дисфункций иммунной системы, непосредственно изменяя метаболизм иммунокомпетентных клеток или снижая барьерный уровень эпителиальной защиты организма. На фоне дефицита витамина А в организме замедляются процессы репарации эпителия слизистых оболочек, снижается активность ресничек реснитчатого эпителия, уменьшается способность нейтрофилов к фагоцитозу, снижается синтез специфических антител, особенно иммуноглобулинов классов А и G, к причинно-значимому инфекционному агенту, ингибируется процесс пролиферации Т-лимфоцитов, подавляется кооперация CD4- и B-клеток, лимитируется генная экспрессия Th2-ассоциированных цитокинов, что приводит к повышению риска развития различных инфекционных заболеваний и замедлению процессов саногенеза у детей [12, 16]. Холекальциферол (витамин D3) – самый активный метаболит витамина D, проявляющий большинство своих действий через 1α,25(OH)2D-рецепторы (VDR) и играющий важную роль не только в метаболизме кальция, фосфора, но и в дифференцировке и росте разнообразных клеток организма [17]. Витамин D3 активно влияет на состояние иммунной системы, повышая резистентность к инфекционным агентам, предупреждая развитие аутоиммунных заболеваний и неопластических процессов [18]. Витамин D3, индуцируя p21 и C/EBPβ, усиливает процессы дифференцировки моноцитов, антигенпрезентирующих клеток, дендритных клеток. C/EBPβ (CCAAT enhancerbinding protein) является ключевым фактором транскрипции, который повышает трансактивность гена IL-12, индуцирующего Th1-реакции, усиливает макрофагальную антибактериальную, противовирусную активность. Витамин D3, взаимодействуя с VDR, образует комплекс 1,25(OH)2D3-VDR, который предотвращает дезактивацию интерферон-γ-активированного фактора транскрипции

STAT1, тем самым пролонгируя трансактивацию STAT1чувствительных генов, усиливая Th1-реакции [19]. Витамин Е (токоферол) – жирорастворимый витамин, является одним из основных антиоксидантов организма человека – оксидантным скавенджером, защищающим мембраны клеток от деструктивного действия кислородосодержащих метаболитов, и важнейшим компонентом, участвующим в развитии иммунного ответа. Дефицит витамина Е сопровождается увеличением скорости перекисного окисления липидов клеточных мембран, в т. ч. и иммунокомпетентных клеток, снижением скорости пролиферации Т-лимфоцитов, продукции IL-2, синтеза специфических антител и повышением синтеза эйкозаноида PGE2. Витамин Е способствует созреванию лимфоцитов, увеличивает активность адгезии антигенпрезентирующих клеток к незрелым Т-клеткам, повышая экспрессию межклеточной адгезивной молекулы-1 (ICAM-1, CD54) [12].

Большинство витаминов и минеральных комплексов содержится в пищевых продуктах, но следует помнить, что ни один продукт не включает их в объеме, достаточном для удовлетворения физиологических потребностей Аскорбиновая кислота (витамин С) – необходимый компонент жизнедеятельности любой клетки человеческого организма, но особенно высоки его внутриклеточные концентрации в лейкоцитах, активность которых прямо пропорционально зависит от его содержания [12]. Витамин С является активным участником патофизиологических и физиологических реакций организма, в том числе адекватного иммунного ответа, стресса, антиоксидантной защиты, регенерации тканей. Авитаминоз C протекает как тяжелое общее заболевание организма, известное под названием цинги, или скорбута. Субклинический дефицит витамина C является одним из наиболее широко распространенных патологических состояний и выявляется у большей части (до 80%) населения. Витамин C повышает системную резистентность организма человека к инфекционным, вирусным и бактериальным агентам. Одним из механизмов противовирусной активности витамина C является его способность активировать деятельность серин/треониновых протеинкиназ C, что приводит к активации натуральных киллеров, обеспечивающих элиминацию вирусных агентов [15]. Витамин C непосредственно или опосредованно предотвращает деструктивное действие кислородсодержащих активных метаболитов на лейкоциты. Витамин C способствует подавлению процессов воспаления, ингибируя фактор транскрипции NF-κB, увеличивая внутриклеточную концентрацию АТФ [12]. Витамины группы В принимают участие практически во всех обменных процессах в организме: ниацин (витамин РР), тиамин (витамин B1), рибофлавин (витамин B2) – в энергетическом обмене; пиридоксин (витамин B6) и цианокобаламин (В12) – в белковом обмене; фолат – в

37

ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК

2015 | №1

ЗДОРОВЫЙ РЕБЕНОК

2015 | №1

обмене нуклеиновых кислот; пантотеновая кислота – в жировом обмене, в образовании коферментов и простетических групп. Витамины В1, В2, В6 принимают непосредственное участие в процессах метаболизма и стимулируют регенерацию тканей. Витамины В12, B6, В9 (фолиевая кислота) являются необходимыми компонентами синтеза ДНК, участвуют в обмене фосфолипидов, миелина, гомоцистеина, в связи с чем предопределяют уровень активности иммунной системы. Восполнение потребностей организма витаминами является одним из основных условий поддержания достаточных темпов физического развития и оптимального уровня резистентности организма к инфекционным заболеваниям.

волос и ногтей, ухудшению сна. У детей грудного и раннего возраста могут возникнуть нарушения психомоторного и интеллектуального развития. При дефиците марганца (Mn) у детей отмечаются недомогание, снижение веса, тошнота и/или рвота, замедление роста волос (с изменением их структуры и окраски), иногда возникает транзиторный дерматит. Недостаточность никеля (Ni) приводит к нарушениям процессов нормального кроветворения и обеспечения клеток кислородом. Дефицит бора (B) клинически проявляется нарушением формирования костной ткани и метаболизма в соединительной ткани, признаками снижения иммунитета. Недостаточность кремния (Si) в детском возрасте сопровождается нарушениями процессов роста и формирования костей, а также хрящевой и соединительной тканей. Цинк (Zn) и селен (Se) – это микроэлемeнты, которым в настоящее время уделяется особое внимание. Проявления дефицита цинка многочисленны и многообразны, но на первый план выступают признаки снижения иммунитета, нарушения заживления ран, иногда развивается специфическая дефицитарная энцефалопатия; недостаточность Zn может сопровождаться дефицитом Se. Недостаточность Se приводит к снижению антиоксидантной и иммунной защиты, а в регионах, где наблюдается недостаточное потребление этого микроэлемента, отмечается повышенная встречаемость онкологических заболеваний. В настоящее время также не исключается, что дефицит Se является причиной болезни Кашина – Бека [17, 19, 20]. На отечественном фармацевтическом рынке представлен большой ассортимент мультивитаминных препаратов, отличающихся высокой степенью сбалансированности витаминных и микроэлементных составляющих его компонентов. Препараты имеют различные формы (сироп, гель, жевательные таблетки), что предоставляет родителям больше возможностей при выборе витаминных комплексов для детей, т. к. разнообразие форм способствует более точному подбору необходимых витаминов и минералов для каждого конкретного возраста. Современные мультивитамины имеют специально подобранные комплексы для детей дошкольного, младшего школьного, подросткового возраста. В результате их приема улучшаются когнитивные функции, внимание и память, благодаря чему ребенок получает способность качественнее усваивать и запоминать большее количество учебного материала. Ускоряются окислительные процессы и обмен веществ в организме, улучшается работа мозга и сердечно-сосудистой системы, печень и почки ребенка получают дополнительную защиту от вредных воздействий, повышается общая сопротивляемость организма к вредным воздействиям окружающей среды, снижается риск респираторных заболеваний, улучшается зрение. Прием витаминов и минералов необходим для сбалансированного физического, психического и умственного развития детей.

Из микроэлементов в детском возрасте самая большая потребность в кальции, затем следуют магний, железо, цинк, йод Известно, что дефицит минеральных веществ у детей приводит к выраженным нарушениям со стороны соматического и психоневрологического статуса. Среди более чем 80 элементов (макро- и микро), обнаруженных в человеческом организме, 15 признаны эссенциальными (среди них Fe, I, Cu, Zn, Se, Mn и др.), а другие четыре (Cd, Pb, Sn и Rb) являются «серьезными кандидатами на эссенциальность» [18]. Из микроэлементов в детском возрасте самая большая потребность в кальции, затем следуют магний, железо, цинк, йод. Недостаток натрия (Na) сопровождается гипонатриемией и дисфункцией ЦНС, а калия (К) – гипокалиемией, нарушениями проведения нервных импульсов, снабжения головного мозга кислородом, мышечной сократимости и др. (включая специфические изменения на ЭКГ, нефропатию с нарушением концентрационной функции почек и полиурией, вторичную полидипсию и т. д.). Дефицит кальция (Са) приводит к кальциопеническим состояниям, магния (Mg) – к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы и гипомагниемическим судорогам, а также предрасполагает к повышенной подверженности стрессам, синдрому хронической усталости и головным болям. Йодная недостаточность у детей способна приводить к задержке нервно-психического развития и снижению работоспособности, а длительный период дефицита йода (I) в детском возрасте вызывает развитие специфического кретинизма. Дефицит фтора (F) приводит к поражению зубов (зубной кариес, гипоплазия эмали и т. д.). Недостаточное поступление в организм меди (Cu) сопровождается не только признаками анемии, лейкопении и костной деминерализации, но и снижением показателей иммунного статуса, а также нарушениями формирования коллагена. Дефицит хрома (Cr) нередко приводит к повышенной возбудимости и раздражительности, нарушениям памяти, а также полидипсии. Недостаточное содержание железа (Fe) приводит к снижению иммунной резистентности, гипохромной анемии, мышечной слабости, нарушениям вкуса и обоняния, патологическим изменениям структуры

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

38

2015 | №1

Т.М. ЧЕРНОВА1, к.м.н., М.Д. СУББОТИНА1, к.м.н., С.К. РУБЦОВА2 1 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Минздрава России 2 Городская поликлиника №44, Детское поликлиническое отделение №41, Санкт-Петербург

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА КАГОЦЕЛ® ПРИ ВИРУСНЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ

В остром периоде вирусных диарей у 80% детей выявляется дефицит интерферонов, что указывает на недостаточность противовирусного иммунитета. Вследствие этого в исходе заболевания возможны длительная персистенция и выделение возбудителей, формирование затяжных форм инфекции и, как результат, затягивание сроков выздоровления. Проведенное клиническое наблюдение показало, что включение препарата Кагоцел® в комплексную терапию детей с вирусным поражением ЖКТ способствует более быстрому восстановлению качества жизни и выздоровлению пациента: достоверно уменьшается длительность лихорадки и симптомов интоксикации, значительно быстрее купируются диарейный синдром, в 1,5 раза быстрее восстанавливается функция ворсинчатого эпителия тонкой кишки, в 3 раза сокращается частота повторного выявления возбудителя. Применение препарата Кагоцел® позволяет существенно снизить материальные затраты на лечение вирусных диарей у детей в амбулаторных условиях. колеблется в широких пределах – от 7–9% в межэпидемический период до 25–32% (при аденовирусной инфекции до 50%) во время сезонного подъема этих инфекций [1, 2]. Несмотря на то что в ряде случаев используется термин «гастроэнтерит», слизистая оболочка желудка вирусами не поражается. Размножение возбудителей происходит только в эпителии тонкой кишки, что приводит к развитию вирусного энтерита. Изначально деструкция и десквамация каемчатых энтероцитов верхушек ворсин, ответственных за синтез дисахаридаз (лактазы, сахаразы, мальтазы), и замещение их функционально неполноценными клетками способствуют возникновению вторичной дисахаридазной недостаточности и снижению всасывания углеводов, воды и электролитов. В результате создаются условия для

Ключевые слова: вирусная диарея дети лечение

В

ирусные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) относятся к наиболее частым инфекционным заболеваниям детского возраста. Несмотря на то что возбудители относятся к различным типам вирусов, их особенностью является тропность к эпителию тонкой кишки. При этом заболевание может протекать как в виде изолированного энтерита, так и в сочетании с другими клиническими симптомами. Ведущее место в структуре вирусных поражений ЖКТ занимает ротавирусная инфекция, удельный вес которой среди всех острых кишечных инфекций (ОКИ) установленной этиологии составляет 30–35%, а в период эпидемического подъема заболеваемости достигает 50–70%. В то же время с середины 1990-х гг. наблюдается возрастание роли норовирусной инфекции, для которой характерны вспышки в организованных детских коллективах. По данным системы эпиднадзора различных стран, до 90% эпидемических вспышек небактериальных гастроэнтеритов вызваны норовирусами. При этом в развитых странах они являются наиболее распространенным возбудителем острых гастроэнтеритов у взрослых и у 12,5% детей младше 5 лет. В последние годы среди детей возросла доля заболеваний, сопровождающихся сочетанным вирусным поражением респираторного и желудочно-кишечного тракта. Частота диарей, вызываемых группой респираторно-кишечных вирусов (адено-, рео-, корона-, энтеро- и бокавирусы),

Ведущее место в структуре вирусных поражений ЖКТ занимает ротавирусная инфекция, удельный вес которой среди всех острых кишечных инфекций установленной этиологии составляет 30–35%, а в период эпидемического подъема заболеваемости достигает 50–70% развития осмотического компонента диареи и запуска процессов брожения. Дальнейшее вовлечение в патологический процесс энтероцитов крипт, представляющих собой недифференцированные клетки, которые только секретируют воду и электролиты, вызывает активацию ц-АМФ и развитие секреторного компонента диареи. Таким образом, нарушение расщепления и всасывания углеводов, особенно лактозы, а также дисбаланс всасывания и секреции жидкости в кишечнике при вирусной инфекции приводит к развитию водянистой диареи.

40

ляцию [7]. В проведенных клинических исследованиях была доказана эффективность включения умифеновира и препаратов рекомбинантного интерферона в суппозиториях в комплексную терапию детей с вирусной инфекцией ЖКТ, в т. ч. с сочетанным поражением дыхательных путей. Показано, что использование средств этиотропного действия способствует значительному сокращению сроков заболевания и выделения вируса с испражнениями, более быстрому восстановлению микробиоциноза кишечника [8–10].

Довольно часто у больных с острым энтеритом или гастроэнтеритом обнаруживают признаки фарингита и/или ринита в виде гиперемии зева, першения и боли в горле, кашля, насморка. Методом ПЦР удалось выделить РНК вируса из слюны у 43,6% детей с ротавирусным гастроэнтеритом, а также из слюны и фекалий у 21,5% детей с острыми респираторными инфекциями без проявлений дисфункции кишечника [3]. Однако возможность репликации кишечных вирусов в слизистой верхних дыхательных путей до настоящего времени не установлена, а наличие катаральных явлений, как правило, обусловлено микстинфицированием респираторными вирусами. В то же время для респираторно-кишечных вирусов местом первичной репликации являются слизистые верхних дыхательных путей, откуда они попадают в ЖКТ вместе с глоточной слизью. В этом случае диарея обычно развивается на 3–4-й день от начала заболевания на фоне катаральных симптомов. Традиционно к вирусным поражениям ЖКТ педиатры относятся как к безобидному заболеванию. Кроме того, в поликлинических условиях существуют определенные трудности в этиологической расшифровке острых кишечных инфекций – поздний забор и доставка материала в лабораторию, высокая стоимость молекулярно-генетических методов диагностики. В связи с этим на вирусную инфекцию обследуются только 30–50% амбулаторных детей с синдромом энтерита и гастроэнтерита [4]. Однако в исходе вирусной диареи у детей практически в четверти случаев отмечается формирование патологии желудочно-кишечного тракта. К группе риска относятся дети, имеющие в анамнезе дезадаптирующие факторы в виде неблагополучного антенатального анамнеза, перинатального поражения ЦНС, искусственного вскармливания, аллергопатологии, частых респираторных заболеваний, неоднократных кишечных инфекций, дисбактериоза кишечника, а также наследственную предрасположенность по патологии желудочно-кишечного тракта. Помимо вторичной мальабсорбции, нарушения микробиоценоза кишечника, дисбаланса иммунной системы, функциональной и хронической патологии органов желудочно-кишечного тракта, остается актуальной проблема длительной персистенции и выделения возбудителей, формирования затяжных форм инфекции. Стандартное назначение с первого дня лечения диареи антибактериальных препаратов, которые не действуют на вирусы, только усугубляет эти последствия [5, 6]. Важнейшим врожденным фактором противовирусной защиты является система интерферонов, продукция которых начинается сразу после проникновения вируса в клетку. Масштаб поражения окружающих тканей прежде всего зависит от скорости репликации вирусов и их способности подавлять синтез интерферонов пораженными клетками. При полноценном иммунном ответе происходит быстрая и эффективная элиминация возбудителей из организма человека. Однако в остром периоде вирусной диареи у 80% детей выявляется дефицит α- и γ-интерферонов, что указывает на недостаточность противовирусного иммунитета в ответ на антигенную стиму-

Важнейшим врожденным фактором противовирусной защиты является система интерферонов, продукция которых начинается сразу после проникновения вируса в клетку. Масштаб поражения окружающих тканей прежде всего зависит от скорости репликации вирусов и их способности подавлять синтез интерферонов пораженными клетками В настоящее время в комплексной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей используется препарат широкого спектра действия Кагоцел®. Кагоцел® – оригинальный фармацевтический препарат, активное вещество которого получено методом химического синтеза растительного полимера госсипола с карбоксиметилцеллюлозой. В результате ковалентных сшивок с полимерным носителем и проведения многократных стадий очистки обеспечивается полное отсутствие свободного госсипола в препарате [11]. Основным механизмом действия Кагоцела является способность индуцировать образование α- и β-интерферонов практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. После приема внутрь одной дозы Кагоцела титр интерферона в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч и до 4–5 сут. продолжает определяться в кровотоке в терапевтических концентрациях. В то же время в кишечнике после приема дозы Кагоцела максимум продукции интерферона отмечается уже через 4 ч, что делает его очень привлекательным для лечения вирусных поражений ЖКТ [12]. Цель настоящего клинического наблюдения – оценить эффективность и безопасность препарата Кагоцел® в терапии вирусных диарей у детей в амбулаторно-поликлинических условиях.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ В открытом проспективном клиническом наблюдении в параллельных группах приняли участие 60 детей (30 мальчиков и 30 девочек) в возрасте от 3 до 16 лет с клиническими признаками сочетанного вирусного поражения респираторного и желудочно-кишечного трактов: лихорадка, симптомы интоксикации (головная боль, недо-

41

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

2015 | №1

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

2015 | №1

ние/боль в горле, частота кашля, выделения из носовых ходов), объективную оценку симптомов врачом (фарингоскопия, пальпация живота, осмотр стула). Все результаты фиксировали в индивидуальной регистрационной карте (ИРК). Эффективность терапии определяли по срокам исчезновения клинических проявлений, нормализации показателей копроцитограммы и элиминации вирусов из кишечника, а также по наличию и тяжести осложнений. На протяжении всего наблюдения проводился мониторинг нежелательных реакций, при возникновении которых применение препарата могло быть прекращено. Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакетов программы Microsoft Excel 2010. Для параметрических переменных определяли среднее значение показателя по группе пациентов (М), стандартного отклонения (s). Различие средних величин считалось достоверным при уровне значимости p < 0,05, соответствующим достоверной вероятности 0,95 и более.

могание, снижение аппетита, нарушение сна и др.), синдром энтерита или гастроэнтерита (боли в животе, водянистая диарея, метеоризм, рвота), катаральный синдром (першение и/или боль в горле, сухой кашель, гиперемия зева, насморк). Диагноз подтверждали на основании копрологического исследования и выявления РНК рота- и норовирусов в фекалиях методом ПЦР. В клиническом наблюдении с согласия родителей принимали участие пациенты, обратившиеся за медицинской помощью: ■ в 1–2-й день болезни, ■ не получавшие противовирусную терапию до начала наблюдения. В наблюдение не включались пациенты: ■ с развитием осложнений, ■ непереносимостью препарата; ■ пациенты, родители которых отказались от дальнейшего участия в наблюдении, ■ пациенты, имеющие показания для назначения системной антибактериальной терапии. Всем пациентам назначалась стандартная терапия (безлактозная диета, оральная регидратация, энтеросорбент), по показаниям – жаропонижающие средства (парацетамол, ибупрофен).

РЕЗУЛЬТАТЫ НАБЛЮДЕНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Анализ анамнестических данных показал, что большинство пациентов обращались в поликлинику в первые сутки от начала заболевания (73,3%). При первичном осмотре все больные предъявляли жалобы на повышение температуры тела (от 37,3 до 38,0 °С – 55% детей, от 38,1 до 39,0 °С – 31,7%, выше 39,1 °С – 13,3%) и наличие симптомов интоксикации (общее недомогание, снижение аппетита, головная боль). Во всех случаях выявлялись признаки поражения ЖКТ. Так, жидкий стул с частотой до 3 раз в сутки наблюдался у 35% детей, от 4 до 6 раз в сутки – у 56,7%, свыше 6 раз в сутки – у 8,3%. Патологические примеси в стуле (слизь, зелень) визуально определялись в 65% случаев. На рвоту жаловались 68,3% детей, частота которой у большинства (64,7%) колебалась от 4 до 6 раз в сутки, тогда как у 35,3% пациентов ее частота не превышала 3 раз в сутки. Абдоминальные боли отмечались у половины больных, явления метеоризма – у 76,7% детей. При пальпации области живота у 58,3% пациентов определялись вздутие, урчание, болезненность по ходу тонкой кишки. В 63,3% случаев выявлялись признаки эксикоза 1-й степени. Признаки типичного фарингита отмечались у 93,3% детей в виде различной степени выраженности гиперемии задней стенки глотки, в 56,7% с разрыхлением слизистой оболочки и в 23,3% с зернистостью задней стенки глотки. При этом 38,5% больных жаловались на кашель, у 56,7% детей наблюдались необильные выделения из носа. Катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей у 71,8% детей возникали с 1–2-го дня заболевания, у четверти больных предшествовали развитию кишечных расстройств. При лабораторном обследовании у всех больных в копроцитограмме выявлялось умеренное количество жирных кислот, нейтрального жира, крахмала, переваривае-

Основным механизмом действия Кагоцела является способность индуцировать образование α- и β-интерферонов практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках Наблюдаемые дети были распределены случайным образом на 2 группы. Пациенты основной группы (30 человек) дополнительно к стандартной терапии получали Кагоцел®: детям в возрасте от 3 до 6 лет в первые два дня назначали по 1 таблетке 2 раза в день, в последующие два дня – по 1 таблетке 1 раз в день (всего на курс – 6 таблеток); детям в возрасте от 6 лет в первые два дня назначали по 1 таблетке 3 раза в день, в последующие два дня по 1 таблетке – 2 раза в день (всего на курс – 10 таблеток). Длительность курса – 4 дня. Обе группы сформированы однородно по возрасту (средний возраст 9,4 ± 4,1 и 8,7 ± 3,9 года в основной и контрольной группах соответственно), полу (по 15 мальчиков и 15 девочек в каждой группе) и начальным клиническим проявлениям, что допускает проведение сравнительной оценки результатов наблюдения и определения достоверности результатов. Размер выборки был достаточным для формирования выводов. Осмотр проводился ежедневно до выздоровления и включал: сбор и анализ анамнеза болезни, субъективную оценку симптомов заболевания (аппетит, частота рвоты и дефекации, боль в животе, метеоризм, перше-

42

то время как в контрольной группе эти изменения сохранялись у 35% детей и полностью исчезали только к 6–7-му дню лечения. В динамике дисфункции ЖКТ также выявлены достоверные различия – продолжительность диареи в основной группе составила 4,1 ± 1,2 сут. и была на 1,5 сут. короче, чем в группе сравнения, – 5,6 ± 1,0 сут. (р < 0,05). Нормализация частоты стула у большинства детей основной группы регистрировалась на 3–5-е сут. терапии (в контрольной – на 5–6-е сут.). Анализ изменения консистенции каловых масс также выявил тенденцию к более быстрому восстановлению у пациентов в основной группе и значительному различию между группами на 5-й день лечения.

Рисунок 1. Этиология вирусных диарей у наблюдаемых детей различного возраста % 80 70

Ротавирусы Норовирусы Другие

66,7

60

45,3

50

33,3

40 30 20

21,7

21,4 11,6

10 0

3–6 лет

7–16 лет

мой клетчатки, йодофильной флоры, что свидетельствует о недостаточности процессов пищеварения в тонкой кишке и дисбиотических изменениях. Наряду с признаками нарушения переваривания и всасывания в копроцитограмме определялись лейкоциты от 7–8 до 18–20 штук в поле зрения. Анализ молекулярно-генетического исследования фекалий больных показал, что у детей с 3 до 6 лет основной причиной диареи были ротавирусы (66,7%), значительно реже выявлялась РНК норовирусов (21,7%), в 11,6% случаев возбудитель остался не верифицированным. В то же время среди детей школьного возраста значительно увеличивалась доля норовирусной инфекции (45,3%), тогда как частота обнаружения РНК ротавирусов сокращалась в 2 раза – до 33,3% (рис. 1). При первичном осмотре частота и выраженность основных клинико-лабораторных проявлений у детей основной и контрольной группы статистически не различались. Поэтому на момент обращения в поликлинику группы были сопоставимы не только по основным демографическим, но и по клиническим признакам. Эффективность и безопасность использования препарата Кагоцел® оценивались по результатам анализа динамики основных клинических симптомов заболевания и лабораторных показателей в сравниваемых группах. В ходе исследования было выявлено, что продолжительность рвоты и абдоминального синдрома не имели достоверных отличий и не зависели от проводимой терапии (рис. 2). Так, продолжительность болей в животе составила в основной группе – 1,1 ± 0,9 дня (в группе сравнения – 1,2 ± 0,8 дня), метеоризма – 2,1 ± 1,2 дня (в группе сравнения – 2,4 ± 1,3 дня), рвоты – 2,3 ± 0,7 дня (в группе сравнения – 2,6 ± 1,1 дня). В то же время показано, что основной клинический эффект Кагоцела связан с влиянием на репродукцию возбудителей и локализацию процесса их дальнейшего распространения в организме. Так, длительность лихорадки у детей, получавших препарат, оказалась в среднем на 1,1 сут. короче, чем в группе сравнения, а продолжительность симптомов интоксикации (головная боль, вялость и снижение аппетита) – на 1,2 сут. (р < 0,05). Кроме того, у детей основной группы значительно раньше наблюдался регресс катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей. Так, симптомы фарингита и ринита у них купировались уже к 3–4-му дню лечения, в

Эффективность и безопасность использования препарата Кагоцел® оценивались по результатам анализа динамики основных клинических симптомов заболевания и лабораторных показателей в сравниваемых группах Одновременно с нормализацией частоты и характера стула у больных, получавших Кагоцел®, быстрее исчезали патологические примеси в стуле и признаки нарушения пристеночного пищеварения, что свидетельствовало о положительном влиянии препарата на процессы репарации слизистой тонкой кишки. Так, при повторном копроцитологическом исследовании, проведенном после окончания курса терапии, у 80% детей основной группы наблюдалась нормализация показателей, а незначительные нарушения процессов переваривания и всасывания отмечались в 1,5 раза реже по сравнению с группой контроля (рис. 3). В то же время у каждого 5-го ребенка, не получавшего противовирусный препарат, сохранялись признаки воспаления (до 8–10 лейкоцитов в поле зрения), что, возможно, обусловлено реактивацией условнопатогенной флоры и формированием вирусно-бактериальной ассоциации. Установлено, что, кроме положительного влияния на течение заболевания, Кагоцел® влияет на темпы элиминации вирусов с фекалиями. Так, у детей, получавших

сутки

Рисунок 2. Продолжительность основных симптомов вирусного поражения ЖКТ в сравниваемых группах 6

5,6

5

3

4,3

3,9

4 2,8

4,1

3,1 2,3

2,6

2

43

2,1 2,4 1,1 1,2

1 0

Кагоцел Контроль

Лихорадка Интоксикация

Рвота

Боль в животе

Диарея Метеоризм

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

2015 | №1

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

2015 | №1

препарат, в периоде ранней реконвалесценции РНК вирусов обнаруживалась в 13,3% случаев, в группе сравнения РНК рота- и норовирусов продолжала выявляться у 33,3% пациентов. На фоне проводимой терапии ни у одного из детей основной группы не выявлено развития нежелательных реакций, что позволило подтвердить ранее полученные данные о высоком профиле безопасности препарата Кагоцел®. Кроме того, среди наблюдаемых больных, получавших противовирусную терапию, ни в одном случае не отмечалось бактериальной суперинфекции, тогда как у 20% детей контрольной группы потребовалось дополнительное назначение кишечного антисептика (нифуроксазида). Хорошая переносимость и удобство применения в совокупности с выраженным клиническим эффектом объясняет высокую комплаентность препарата Кагоцел® – все пациенты выразили желание в дальнейшем использовать препарат в терапии вирусных поражений респираторного и желудочно-кишечного трактов.

Количество детей, %

Рисунок 3. Результаты копроцитологического исследования в сравниваемых группах после окончания терапии 80 70 60 50 40 30 20 10 0

80 Кагоцел Контроль 50 30 20

20 0

Нормализация

Улучшение

Без эффекта

Применение препарата Кагоцел® позволяет существенно снизить материальные затраты на лечение вирусных диарей у детей в амбулаторных условиях.

ЛИТЕРАТУРА 1. Новокшенов А.А. Вирусные диареи у детей. http://medvuz.com/med1808/ t1/7.php 2. Шестакова И.В. Норовирусная инфекция. Consilium Medicum, 2013, 12.

3. Мухина А.А., Шипулин Г.А., Боковой А.Г. и др. Эпидемиол. и инфекц. бол., 2002, 2: 43-47.

4. Тимченко В.Н., Чернова Т.М., Дробаченко О.А. и др. ОКИНЭ у детей СанктПетербурга. Детские инфекции, Прил. «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», 3-5 дек. 2008: 217218.

5. Григорович М.С. Исходы острых кишечных инфекций у детей, факторы их определяющие, и оптимизация путей реабилитации. Автореф. …. д-ра мед. наук. М., 2011.

6. Дорошина Е.А. Клинико-эпидемиологические особенности и вопросы терапии норовирусной инфекции у детей. Автореф. … канд. мед. наук. М., 2010.

7. Мазанкова Л.Н., Чеботарева Т.А., Майкова И.Д. Современные подходы к совершенствованию иммунобиологической терапии при вирусных диареях у детей. Педиатрическая фармакология, 2008, 5: 116-120.

8. Учайкин В.Ф., Новокшенов А.А. Противовирусный препарат в комплексной терапии острых кишечных инфекций вирусной и вируснобактериальной этиологии у детей. Детские инфекции, Прил. (спецвыпуск), 2012: 34-40.

9. Михайлова Е.В., Данилов А.Н., Левин Д.Ю. Клинико-лабораторная характеристика вирусных диарей у детей и противовирусная терапия. Детские инфекции, Прил. (спецвыпуск), 2012: 41-43.

10. Горелов А.В., Феклисова Л.В., Плоскирева А.А. и др. Комплексная терапия вирусной диареи у детей — первые результаты открытого сравнительного рандомизированного клинического исследования препаратов интерферона. Педиатрическая фармакология, 2011, 4: 106-111.

11. Официальный сайт препарата Кагоцел®. http://www.kagocel.ru 12. Инструкция к препарату Кагоцел®.

У каждого 5-го ребенка, не получавшего противовирусный препарат, сохранялись признаки воспаления (до 8–10 лейкоцитов в поле зрения), что, возможно, обусловлено реактивацией условно-патогенной флоры и формированием вирусно-бактериальной ассоциации ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, проведенное клиническое наблюдение показало, что включение препарата Кагоцел® в комплексную терапию детей с вирусным поражением ЖКТ способствует более быстрому восстановлению качества жизни и выздоровлению пациента: достоверно уменьшается длительность лихорадки и симптомов интоксикации, значительно быстрее купируются диарейный синдром и катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей, в 1,5 раза быстрее восстанавливается функция ворсинчатого эпителия тонкой кишки, в 3 раза сокращается частота повторного выявления возбудителя.

44

2015 | №1

И.Н. ХОЛОДОВА, д.м.н., профессор, Л.И. ИЛЬЕНКО, д.м.н., профессор, А.А. РУБЦОВА, к.м.н. Кафедра госпитальной педиатрии №2 педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ЖКТ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) представляют одну из наиболее широко распространенных проблем среди детей первых месяцев жизни. Отличительная особенность данных состояний – это проявление клинических симптомов при отсутствии каких-либо органических изменений со стороны ЖКТ (структурных аномалий, воспалительных изменений, инфекций или опухолей) и метаболических отклонений. Причины возникновения кишечных колик у детей первого года жизни: ■ морфофункциональная незрелость периферической иннервации кишечника; ■ дисфункция центральной регуляции; ■ поздний старт ферментативной системы органов ЖКТ; ■ повышенное газообразование (спазм участков кишечника – болевой синдром, растяжение стенки кишечника); ■ лактазная недостаточность; ■ недостаток соляной кислоты; ■ нарушения становления микробиоценоза кишечника (совокупности микроорганизмов); ■ характер питания матери (употребление очень жирных, острых, пряных продуктов; продуктов, вызывающих повышенное газообразование; употребление цельного коровьего молока); ■ аллергические и псевдоаллергические реакции; ■ переход с естественного вскармливания на искусственное, включение в рацион пищевых добавок; ■ нарушение техники кормления (быстрое сосание, неправильный захват соска, заглатывание воздуха, перекорм, перегрев); Редкими причинами являются врожденные аномалии развития (заячья губа, незаращение твердого неба, трахеопищеводные свищи).

Ключевые слова: функциональные нарушения ЖКТ кишечные колики дети пеногасители фитопрепараты гомеопатические препараты симетиконы

П

ри функциональных нарушениях ЖКТ могут изменяться моторная функция, переваривание и всасывание пищевых веществ, а также состав кишечной микробиоты и активность иммунной системы [1–6]. Причины функциональных расстройств часто лежат вне пораженного органа и обусловлены нарушением нервной и гуморальной регуляции деятельности пищеварительного тракта. В соответствии с Римскими критериями II, предложенными Комитетом по изучению функциональных расстройств у детей, и Международной рабочей группой по разработке критериев функциональных расстройств в 2006 г. [18], к функциональным нарушениям ЖКТ у младенцев и детей второго года жизни относят: ■ срыгивание у младенцев; ■ синдром руминации у младенцев; ■ синдром циклической рвоты; ■ колики новорожденных; ■ функциональная диарея; ■ болезненность и затруднения дефекации (дисхезия) у младенцев; ■ функциональные запоры. Статистические данные указывают на то, что от 20 до 70% детей первых месяцев жизни страдают кишечными младенческими коликами [1, 2, 4, 5]. Причем было замечено, что кишечные колики у детей, находящихся на искусственном вскармливании, становятся менее интенсивными к 6-ти неделям, а у детей на естественном вскармливании, наоборот, интенсивность нарастает почти в 2 раза [2].

ПАТОГЕНЕЗ Болевой синдром при кишечных коликах связан с повышенным газонаполнением кишечника и нарушением его двигательной функции (при приеме пищи и во время переваривания). При этом перистальтическая волна охватывает не всю кишечную трубку, а лишь некоторые ее участки, что приводит к возникновению резкого спазма в определенных отделах кишки (боль в виде колики). Газообразование вызвано незрелостью ферментной системы и особенностью становления микробиоценоза с преобладанием условно-патогенных микроорганизмов, которые определяют неполное расщепление жиров и

46

■ фрукты и овощи лучше запекать, варить или тушить; ■ исключить квас, бобовые продукты; ■ молочные продукты кормящая мама должна употреблять каждый день (если после употребления молока возникает вздутие кишечника вследствие дефицита фермента, который необходим для усвоения лактозы молока, то от него нужно отказаться); ■ исключить черный хлеб, шоколад, ограничить сладкое, мягкую сдобу. Провести коррекцию психоэмоционального состояния матери и окружающих родственников. Соблюдение физических методов по снижению болевого синдрома: ■ перед каждым кормлением выкладывать ребенка на животик на 5–10 мин, а потом погладить по часовой стрелке (улучшается перистальтика кишечника и отхождение газов); ■ после кормления следует подержать ребенка вертикально 10–15 мин (отойдет воздух, попавший в желудок ребенка при кормлении). Соблюдать правила по прикладыванию ребенка к груди: необходимо, чтобы он захватывал не только сосок, а всю околососковую область (ореолу). При искусственном вскармливании необходимо правильно подобрать смесь. Часто для выведения газов из организма ребенка родители прибегают к газоотводным трубочкам или клизмам, что бывает небезопасным, особенно у незрелых детей с легко ранимой слизистой.

углеводов. Это способствует раздуванию отдела тонкой кишки и возникновению колики. Таким образом, повышенное газообразование, нарушение моторики кишечника, локальные спазмы играют ведущую роль в развитии синдрома колик. У недоношенных детей, по сравнению с доношенными, кишечные колики, как правило, наиболее выражены и носят затяжной характер. Клиническая картина данного функционального расстройства выражена абдоминальной болью, но детям раннего возраста диагноз функциональной абдоминальной боли не ставится, поэтому состояние с похожими симптомами называют младенческими коликами (от греческого «коликос», что означает «боль в толстой кишке»). Важно знать, что младенческие колики начинаются обычно на 2–3-й нед. жизни и заканчиваются в 3–6 мес. В грудничковом периоде плач ребенка сигнализирует о возникших проблемах или расстройствах общего физиологического и эмоционального состояния. Поэтому когда без видимых причин ребенок плачет на протяжении долгого времени (от 3 ч и более) несколько дней в неделю, когда такие приступы плача повторяются на протяжении нескольких недель, либо ребенок проявляет симптомы повышенной раздражительности или беспокойства, особенно во время кормления или сразу после него, то это является поводом для обращения к педиатру [2]. После обследования ребенка педиатром и проведения копрологического исследования (оценка уровня кальпротектина, который может указать на воспаление в кишечнике), в случае исключения других более серьезных диагнозов, правомерна постановка диагноза «кишечные колики». При данном расстройстве также характерны: нарушение аппетита, боли в животе, метеоризм, нарушение сна, изменение характера стула. Беспокойство ребенка приводит к эмоциональному стрессу всю семью, а особенно молодую маму (нервозность, раздражительность, невысыпание), вследствие чего может развиться гипогалактия (сокращение лактации), что в свою очередь ведет к более значимым нарушениям питания ребенка. В здоровье малыша могут наблюдаться следующие негативные последствия: ■ нарушение пристеночного пищеварения и усвоения питательных веществ (вязкая слизь пузырьков) ■ развитие синдрома срыгивания и рвоты вследствие повышения внутрибрюшного давления. Такие нарушения могут привести к развитию гипотрофии и рахита, а в последующем быть причиной формирования гастроэзофагального рефлюкса, вторичной ферментативной недостаточности, колитического синдрома.

Статистические данные указывают на то, что от 20 до 70% детей первых месяцев жизни страдают кишечными младенческими коликами. Причем было замечено, что кишечные колики у детей, находящихся на искусственном вскармливании, становятся менее интенсивными к 6 нед., а у детей на естественном вскармливании, наоборот, интенсивность нарастает почти в 2 раза ЛЕЧЕНИЕ Для устранения избыточного газообразования и снятия спазма кишечника применяют препараты, в состав которых входит эфирное масло фенхеля, т. к. одним из самых старых и проверенных средств борьбы с коликами является фенхель или укроп. Такие препараты обладают ветрогонным и спазмолитическим эффектами, облегчая приступ колики у ребенка. Но нужно быть внимательными при применении данных препаратов. Например, в некоторых содержится лактоза, поэтому их нельзя применять детям с лактозной недостаточностью. А в других кроме укропного масла входят еще анисовое и мятное масла, что может вызвать аллергические реакции. К числу препаратов, применяющихся при кишечных коликах, относятся фитопрепараты, содержащие в каче-

Часто кишечных колик можно избежать, соблюдая правила по режиму питания кормящей матери: ■ ограничить употребление в пищу сырых и квашеных овощей и фруктов, особенно винограда (растительная пища в сыром виде, квашеная капуста и яблоки усиливают перистальтику и вызывают вздутие кишечника),

47

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

2015 | №1

2015 | №1

желудка или абсорбцию питательных веществ. После перорального применения препарат выводится в неизмененном виде с калом [7, 12–15], поэтому риск для младенцев минимален [16]. При назначении фармакологического лечения младенческих колик симетикон рассматривается как одно из наиболее часто и эффективно используемых ветрогонных средств [10, 17, 19, 20]. Его преимущества в том, что он не формирует привыкания и применяется во время возникновения болей, как правило, купируя болевой синдром в течение нескольких минут. В последнее время широкое применение у детей находят средства природного происхождения – комплексные гомеопатические препараты. Благодаря уникальной технологии производства эти препараты обладают высокой эффективностью и безопасностью. Назначение средств природного происхождения позволяет осуществить индивидуальный подход к терапии, избежать полипрагмазии, эффективно воздействовать на патологическое состояние без оказания токсического воздействия на организм ребенка. Что касается пробиотических средств в лечении колик, то их эффективность считается недоказанной в настоящее время [21]. Таким образом, последовательное проведение всех описанных мероприятий приводит к облегчению состояния ребенка. В случае если предложенные методы лечения кишечных колик не оказали должного эффекта, необходимо дополнительно обследовать ребенка для выявления или предупреждения более серьезной патологии.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

стве действующих веществ жидкие настойки лекарственных трав фенхеля, цветков ромашки, кориандр. При применении таких препаратов следует помнить, что в их состав входит этанол, что делает невозможным их длительное применение у грудных детей. Есть специальные чаи на основе фенхеля для малышей, которые выпускаются в гранулированном виде, или просто укропная водичка.

Для устранения избыточного газообразования и снятия спазма кишечника применяют препараты, в состав которых входит эфирное масло фенхеля, т. к. одним из самых старых и проверенных средств борьбы с коликами является фенхель или укроп Другая группа препаратов, применяющаяся при кишечных коликах, на основе симетикона (смесь полимера диметилсилоксана с диоксидом кремния (SiO2)) – относится к современным эффективным и безопасным средствам. Их механизм действия заключается в ослаблении поверхностного натяжения пузырьков газа в пищеварительном тракте, приводящего к их разрыву и последующему выведению из организма. Симетикон позволяет пузырькам газа, окруженным слизью, объединяться и выходить из организма [7–13]. Преимущество этих лекарственных препаратов в том, что они не абсорбируются из желудочно-кишечного тракта и не влияют на секрецию

ЛИТЕРАТУРА 1. Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Хавкин А.И., Эйберман А.С. Функциональные нарушения органов пищеварения у детей. Рекомендации и комментарии. М., 2005.

2. Захарова И.Н., Сугян Н.Г., Андрухина Е.Н., Дмитриева Ю.А. Тактика педиатра при младенческих кишечных коликах. РМЖ. Мать и дитя. Педиатрия, 2010, 1.

3. Ильенко Л.И., Холодова И.Н., Сырьева Т.Н., Рубцова А.А. К вопросу о лечении функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта у детей грудного возраста и первых лет жизни. Педиатрия, 2010, 89, 5: 118-122.

4. Хавкин А.И. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей раннего возраста. Пособие для врачей. М., 2001. 16-17.

5. Хавкин А.И., Бердникова Е.К., Жихарева Н.С. Современные представления о младенческих коликах. Болезни пищеварительной системы.

2006, 8.

6. Хавкин А.И. Кишечные колики у детей раннего возраста. Участковый педиатр, 2012, 1.

7. AHFS. Drug Information - Simethicone.

Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists. Electronic version, 2007.

8. BfArM. Mustertexte zu Simeticon Kapseln und Kau9/Granulat 40/80/100/120/160 mg.

Fachinformation Nr. fi3800bx.rtf; Gebrauchsinformation Nr. gi3800d1.rtf. Stand: 21.12.2000.

9. Blaschek W, Ebel S, Hackenthal E, Holzgrabe U, Keller K, Reichling J, Schulz V, Hrsg. Hagers Handbuch der Drogen und Arzneistoffe – Simethicon. HagerROM 2006 [Monographie auf CD-ROM]. Berlin: Springer-Verlag; 2006.

10-. Althaus P, Mesnil M. Piptal® gouttes: produit de remplacement. Schweiz Apoth Z 1991, 129(2): 43-44.

11. BfArM. Mustertexte zu Simeticon Kapseln und Kautabletten/Granulat 40/80/100/120/160 mg.

Fachinformation Nr. fi3800bx.rtf; Gebrauchsinformation Nr. gi3800d1.rtf. Stand: 21.12.2000.

12. Blaschek W, Ebel S, Hackenthal E, Holzgrabe U, Keller K, Reichling J, Schulz V, Hrsg. Hagers Handbuch der Drogen und Arzneistoffe – Simethicon. HagerROM 2006 [Monographie auf CD-ROM]. Berlin: Springer-Verlag. 2006.

48

13. Martindale – The complete drug reference.

Simeticone. London: Pharmaceutical Press, Electronic version, 2008.

14. Dollery C ed. Therapeutic Drugs. Simethicone. 2nd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1999. 35-7.

15. PDR – Physicians´ Desk Reference. MAXIMUM STRENGTH GAS AID SOFTGELS. 59th ed.

Montvale: Thomson PDR; 2005. 1932.

16. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Durgs in pregnancy and lactation – Simethicone. A reference guide to fetal and neonatal risk. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. xxi-xxvi, 1469.

17. Edwards C, Stillman P. Childhood ailments.

Pharm J 1994, 252(6779): 324-327.

18. Hyman PE, Milla PJ, Bennig MA et al. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler. Am. J. Gastroenterol. 2006, 130 (5), 1519–1526.

19. Savino F, Oggero R. Trattamento delle coliche gassose del lattante. Min Pediatr 1996, 48(7–8): 313-319.

20. Treem WR. Infant colic: A pediatric gastroenterologist’s perspective. Pediatr Clin North Am 1994, 41(5): 1121-1138.

21. Sung V. JAMA Pediatr, 2013, 7.

2015 | №1

Е.С. САХАРОВА, к.м.н., Е.С. КЕШИШЯН, д.м.н., профессор, Г.А. АЛЯМОВСКАЯ Центр коррекции развития детей раннего возраста Научно-исследовательского клинического института педиатрии, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ К ТРЕХЛЕТНЕМУ ВОЗРАСТУ НЕВРОЛОГИЯ

(НАБЛЮДАВШИЕСЯ В СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОМ ЦЕНТРЕ) Статья посвящена анализу исходов развития и тяжести детского церебрального паралича (ДЦП) у недоношенных детей первых трех лет жизни за 15 лет работы специализированного Центра коррекции развития недоношенных детей. Установлено, что за последние годы отмечается тенденция к снижению частоты реализации ДЦП у детей, рожденных после 28-й нед., в основном за счет уменьшения частоты внутрижелудочкового кровоизлияния 3–4-й стадии. Среди детей, рожденных до 28 нед., такой тенденции не прослеживается. Однако среди детей с экстремально низкой массой тела при рождении имеется группа детей, реализовавших тяжелую форму ДЦП без перинатального органического поражения центральной нервной системы. В статье приводятся данные Центра по эффективности системы реабилитации, которая позволяет уменьшать тяжесть двигательных нарушений. определение тактики, в соответствии с гестационным возрастом ребенка и его компенсаторными возможностями, может способствовать снижению тяжести двигательных нарушений, что является основой социальной адаптации ребенка, его обучения и развития наравне со здоровыми детьми [3, 4, 6, 9, 11, 12]. В данной статье мы представляем результаты работы и анализ диагностированных случаев ДЦП среди недоношенных детей, а также оценку эффективности предлагаемой нами тактики реабилитации за 15-летний период – с момента основания Центра коррекции развития недоношенных детей на базе МНИИ педиатрии и детской хирургии (в настоящее время ОСП НИКИ педиатрии РНИМУ им. Н.И. Пирогова). При изучении неврологических исходов у недоношенных детей мы оценивали: ■ частоту случаев ДЦП среди недоношенных детей различного гестационного возраста; ■ связь ДЦП с наличием и формой органического повреждения головного мозга; ■ тяжесть ДЦП в соответствии с классом двигательных нарушений. Все полученные данные мы поделили на 2 периода в зависимости от времени наблюдения: 1997–2007 и 2008–2014 гг. Деление достаточно условно, однако ориентиром послужило: ■ повсеместное введение метода Continuous Positive Airways Pressure (CPAP), обеспечение постоянного положительного давления в дыхательных путях (эффективный и наименее травматичный метод респираторной поддержки у новорожденных, неинвазивный метод вентиляции легких); ■ активное внедрение алгоритмов и стандартов оказания медицинской помощи новорожденным;

Ключевые слова: недоношенные дети психомоторное развитие детский церебральный паралич последующее наблюдение

В

настоящее время на фоне совершенствования тактики выхаживания увеличивается процент выживших недоношенных детей, современные технологии позволяют сохранить жизнь экстремально незрелым детям, рожденным в середине срока беременности [3, 4, 7, 10, 12]. При этом как смертность, так и младенческая заболеваемость обратно пропорциональны гестационному возрасту [2–4, 11, 15].

Наибольшую обеспокоенность вызывает высокая частота реализации ДЦП у недоношенных детей, что определяет инвалидность с детства, высокие затраты на лечение Известно, что большинство незрелых детей страдают от множества патологических факторов – дыхательной недостаточности, инфекций, кровоизлияний в мозг, нарушения зрения, которые впоследствии могут приводить к хроническим заболеваниям. Наибольшую обеспокоенность вызывает высокая частота реализации ДЦП у недоношенных детей, что определяет инвалидность с детства, высокие затраты на лечение. Однако ранняя (на первом году жизни) и целенаправленная реабилитация, четкое

50

2015 | №1

Таблица 1. Динамика показателей заболеваемости ДЦП у недоношенных детей с гестационным возрастом 28–31 нед. за период наблюдения с 1997 по 2014 г. Исход развития – ДЦП 174 (54,4%) 246 (34,5%)

■ завершение этапа модернизации, позволившего оснастить большинство лечебных учреждений, занимающихся выхаживанием недоношенных детей, необходимым техническим оборудованием [11, 14]. Неврологические исходы развития недоношенных детей в зависимости от формы органического повреждения головного мозга и срока гестации представлены в таблице 1 и 2. Анализ результатов показал, что у недоношенных детей, родившихся после 28-й нед. гестации, ДЦП диагностирован в 174 случаях, что составляло 54,4%, а у детей второй группы в 246 случаях – 34,5%. Эти данные не являются популяционными, т. к. анализировали не сплошную выборку недоношенных детей, а учитывали случаи исключительно по обращению детей в наш Центр. Возможно, такое снижение показателя произошло за счет увеличения в целом числа наблюдавшихся детей, т. к. современные тенденции указывают врачам и родителям на необходимость и эффективность специализированного наблюдения, особенно для детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. С другой стороны, родители детей, у которых имеется тяжелое поражения центральной нервной системы (ЦНС), обычно ищут те лечебные учреждения, где может быть оказано комплексное лечение. Учитывая этот факт, мы предполагаем, что можем говорить о снижении тяжелых форм перинатальных повреждений и, соответственно, тяжелых неврологических исходов в целом (табл. 2). При

Под неврологическими последствиями недоношенности классически подразумевают специфические состояния, связанные с нарушениями моторной функции, такие как спастичность, дискинезия, атаксия, которые объединяются единым названием детский церебральный паралич Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствует о повышении выживаемости среди недоношенных детей, рожденных после 28-й нед. беременности, не указывая на рост заболеваемости среди них. Это важный вывод, который определяет повышение качества оказания перинатальной, неонатальной и постнеонатальной помощи, что может привести к существенным положительным результатам в сохранении здоровья и уменьшению тяжести исходов при рождении и после него у недоношенных детей. Однако у детей, рожденных до-й 28 нед. гестации, этот показатель остался без существенных изменений – частота ДЦП увеличивается обратно пропорционально массе тела при рождении и морфологической степени зрелости недоношенного ребенка (табл. 3).

Таблица 2. Неврологические исходы развития недоношенных детей с гестационным возрастом 28–31 нед. в зависимости от формы органического повреждения за период наблюдения с 1997 по 2014 г. Исход 1997–2007 гг., n = 320 Итого 2008–2014 гг., n = 714 Итого

ВЖК 1–2-й степени Норма ДЦП 142 (88,7%) 18 (11,3%) 160 (50%) 455 (96,2%) 18 (3,8%) 473 (66,3%)

ВЖК 3–4-й степени Норма ДЦП 2 (2,1%) 89 (96,7%) 91 (28,8%) 6 (5,7%) 99 (94,3%) 105 (14,7%)

ПВЛ * Норма 1 (1,5%)

ДЦП 67 (98,5%) 68 (21,3%) 7 (5,1%) 129 (94,9%) 136 (19%)

* Перивентикулярная лейкомаляция.

Таблица 3. Неврологические исходы развития недоношенных детей с гестационным возрастом менее 28 нед. в зависимости от формы органического повреждения за период наблюдения с 1997 по 2014 г. Форма органического поражения головного мозга Исход 1997–2007 гг., n = 70 Итого 2008–2014 гг., n = 282 Итого

ВЖК 1–2-й степени

ВЖК 3–4-й степени

ПВЛ

Нет

Норма ДЦП 8 (88,9%) 2 (22,2%) 10 (12,9%) 112 (98,3%) 6 (5,3%) 118 (40,4%)

Норма ДЦП 0 28 (100%) 28 (40%) 0 67 (100%) 67 (23,8%)

Норма ДЦП 0 25 (100%) 25 (35,7%) 2 (3,5%) 56 (96,6%) 58 (20,6%)

Норма ДЦП 5 (62,5%) 3 (37,5%) 8 (11,4%) 35 (81,4%) 8 (18,6%) 43 (15,3%)

51

НЕВРОЛОГИЯ

Период наблюдения, n – число детей 1997–2007 гг., n = 320 2008–2014 гг., n = 714

анализе заболеваемости мы отметили значительное снижение внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) 3–4-й стадии и, следовательно, частоты декомпенсированной гидроцефалии. Уровень перивентрикулярной лейкомаляции и в первой, и во второй группе практически не изменился, однако существенно снизилось количество детей с тяжелыми формами этого поражения. Указанные достижения являются как следствием улучшения качества выхаживания, так и совершенствованием диагностики, внедрения современных методов нейровизуализации.

НЕВРОЛОГИЯ

2015 | №1

При этом выделяется отдельная группа детей с тяжелыми формами поражения ЦНС без значимых признаков органического поражения головного мозга по данным доступных методов нейровизуализации (НСГ, МРТ). Полученные данные позволяют думать о генетической природе заболевания и заниматься поиском синдромальной патологии, которая, возможно, и определила столь раннее рождение ребенка. Кроме того, в настоящее время существует гипотеза о генетически обусловленной восприимчивости головного мозга к повреждениям, что требует дальнейшего изучения особенностей пластичности нервной ткани недоношенного ребенка и способов влияния на эти процессы. Пластичность головного мозга – относительное понятие, т. к. это свойство головного мозга может как компенсировать, так и усугублять повреждения, т. е. одно и то же повреждение может привести к разным исходам [14]. Под неврологическими последствиями недоношенности классически подразумевают специфические состояния, связанные с нарушениями моторной функции, такие как спастичность, дискинезия, атаксия, которые объединяются единым названием детский церебральный паралич [1, 5, 8]. Динамику тяжести ДЦП у недоношенных детей мы оценивали в соответствии с типом двигательных нарушений. Мы описывали функциональный класс поражения, оценивая движения и мышечный тонус в ногах и руках, с использованием стандартных шкал, таких как Gross Motor Function Classification System (GMFCS), Bimanual Fine Motor Function System (BFMFS) или Manual Ability Classification System (MACS)) (табл. 4) [10, 13, 14].

Таблица 5. Распределение недоношенных детей с ДЦП по классам двигательных нарушений за период наблюдения с 1997 по 2014 г. к трем годам жизни ДЦП Класс 1 Класс 2 Класс 3 Класс 4 Класс 5

1997–2007 гг., n = 400 2008–2014 гг., n = 461 36 (8,97%) 75 (16,3%) 70 (17,6%) 69 (15,1%) 130 (32,4%) 129 (28,1%) 72 (17,9%) 64 (13,7%) 92 (23,1%) 124 (26,8%)

Для определения тяжести ДЦП мы распределили детей с поражением нервной системы по классам двигательных нарушений (табл. 5). Анализ полученных результатов показывает явное изменение распределения показателей. Отмечается значимое увеличение числа детей с ДЦП, которые перешли к трем годам в 1-й класс нарушений, на 1/3 снизилось число детей, которые плохо поддавались реабилитации и представляли собой лежачих больных. Именно среди них по большей части были дети с экстремально низкой массой тела при рождении, представляющие интерес в плане генетических отклонений. Значительное снижение тяжести неврологических исходов в последние годы наблюдения связано с улучшением тактики выхаживания недоношенных детей: ■ индивидуализация подхода к вопросам реабилитации по срокам и методам, ■ уменьшение необоснованных обследований и медикаментозной нагрузки, ■ применение современных методов диагностики, ■ лечение при первых признаках нарушения развития, ■ другими словами, реализация принципов системы последующего наблюдения. Профилактика формирования ДЦП заканчивается, как известно, в неонатальном периоде, после окончания которого необходимо прежде всего направить усилия на помощь в реализации собственных компенсаторных возможностей ребенка. Для этого требуется на первых этапах (первые 6 мес. постнатальной жизни): ■ обеспечение адекватного питания с учетом возможного снижения аппетита ребенка и недостаточного объема разового поступления пищи и, соответственно, всех необходимых ингредиентов; ■ обеспечение метаболической и энергетической дотации, направленной на питание нервной ткани, с целью ограничения процессов апоптоза в пораженном гипоксией головном мозге; ■ профилактика алиментарных дефицитных состояний; ■ профилактика инфекционных заболеваний и обострений хронических процессов (например, бронхолегочная дисплазия); ■ формирование правильного режима кормления, ухода, прогулок, создание соответствующего психологического климата в семье, что в конечном счете определяет готовность к совместной борьбе за здоровье ребенка. Это все требует особого подхода к оценке состояния, тщательного контроля клинических проявлений неблаго-

Таблица 4. Функциональный класс двигательных нарушений Класс I • Младенцы могут сидеть без поддержки, имея возможность манипулировать руками • Могут ползать на коленях, вставать у опоры и делать несколько приставных шагов, держась за мебель • Могут ходить от 18 до 24 мес. без необходимости каких-либо вспомогательных устройств мобильности Класс II • Младенцы могут сидеть с поддержкой руками для поддержания баланса, не имея возможности манипулировать руками • Могут ползать на животе, подтягиваясь на руках или опираясь на руки и колени • Могут встать и делать несколько шагов, держась за мебель Класс III • Дети могут сидеть, но неуверенно, с поддержкой руками • Могут ползти на животе и переворачиваться Класс IV • Дети держат голову, но не могут сидеть • Могут перевернуться с живота на спину, чтобы лежать, не ползают Класс V • Дети не имеют возможности независимого передвижения • Все моторные функции ограниченны • Возможность мобильности достигается за счет использования инвалидной коляски с большими мощностями адаптации

52

2015 | №1

получия у недоношенного ребенка, проведения рациональной терапии. Опыт показывает, что наше желание предупредить формирование ДЦП путем использования медикаментозных средств, особенно недоказательного действия, раннее начало массажей, физиотерапии не улучшает, а, наоборот, может ухудшать прогноз за счет декомпенсации ребенка, особенно если не проведена базовая коррекция алиментарных дефицитных состояний. На этом фоне может изменяться сон, аппетит, усиливаться срыгивания, общий дискомфорт, который расценивают как течение основного процесса. Таким образом, увеличиваются сроки терапии, формируется порочный круг. Вместе с тем во втором полугодии жизни, когда уже проявляются симптомы формирования нарушения тонуса и задержки формирования моторных навыков, необходимо начинать активную физическую реабилитацию с привлечением всех возможных методов кинезиотерапии, улучшения периферического кровотока и т. д. Однако начало любой реабилитации требует обязательного контроля сердечной функции – ЭКГ и ЭхоКГ, контроля мозговой электрической активности – ЭЭГ, чтобы избежать реализации судорог, что, к сожалению, нередко встречается в практике. Таким образом, за эти годы мы выработали основной принцип работы с недоношенным ребенком – «спешить

ЛИТЕРАТУРА 1. Бадалян Л.О., Журба Л.Т., Тимонина О.В. Детские церебральные параличи. Киев: Здоров’я, 1988.

2. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., Волгина С.Я., Менделевич В.Д. Недоношенные дети в детстве и отрочестве (Медикопсихологическое исследование). М., 2001.

3. Дементьева Г.М., Рюмина И.И., Фролова М.И. Выхаживание глубоконедоношенных детей: современное состояние проблемы. Педиатрия, 2004, 3: 60-66.

4. Демьянова Т.Г., Пригожин Е.А., Авдеева Т.Г., Григорьянц Л.Я. Состояние здоровья детей на первом году жизни, родившихся с массой тела менее 1500 граммов. Детская больница, 2004, 2 (16): 9-12.

5. Журба Л.Т., Мастюкова Е.М. Нарушение психомоторного развития детей первого года жизни. М.: Медицина, 1981.

Профилактика формирования ДЦП заканчивается, как известно, в неонатальном периоде, после окончания которого необходимо прежде всего направить усилия на помощь в реализации собственных компенсаторных возможностей ребенка Обследование и наблюдение являются нашим главным оружием, а тактика активной реабилитации начинается после 4–6 мес. постнатальной жизни на фоне оценки прибавки психомоторных навыков. Мы считаем, что прирост психомоторных навыков является главным критерием оценки неврологического состояния и эффективности лечения. А внедрение в практику разработанной нами методики наблюдения позволяет добиться позитивных результатов.

6. Монтгомери Т. Катамнестическое наблюдение за новорожденными высокого риска с оценкой их неврологического статуса. Педиатрия, 1995, 1: 73-76.

7. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 4 декабря 1992 года №318. Приложение №3.

8. Семенова К.А. Вопросы патогенеза детского церебрального паралича. Журн. невропатол. и психиатр., 1980, 80 (101): 1445-1450.

9. Palisano R, Rosenbaum P, Walter S, Russel D, Wood E, Galuppi B. Development and reliability of a system to classify gross motor function in children with cerebral palsy. Dev. Med. Child Neurol., 1997, 39 (4): 214-223.

10. Rosenbaum P, Paneth N, Leviton A et al. A report: the definition and classification of cerebral palsy. Dev. Med. Child Neurol., 2007, 109: 8-14.

11. Platt M, Cans C, Johnson A et al. Trends in cerebral palsy among infants of very low birth weight (<1500g) or born prematurely

53

12.

13.

14.

15.

(<32weeks) in 16 European centers: a data based study. Lancet, 2007, 369: 43-50.

Vohr BR, Wright LL, Pole WK, McDonald SA. Neurodevelopmental outcomes of extremely low birth weight infants <32 weeks’ gestation between 1993 and 1998. Pediatrics, 2005, 116: 635-43.

Gorter JW, Rosenbaum P, Hanna S. Limb distribution, motor impairment and, and functional classification of cerebral palsy. Dev. Med. Child Neurol., 2004, 46: 461-7.

Ancel P, Livinec F,Larroque B. Epipage Study Group. Cerebral palsy among very preterm children in relation to gestational age and neonatal ultrasound abnormalities: the EPIPAGE cohort study. Pediatrics, 2006, 117: 828-35.

Staudt M, Pavlova M, Bhm S, Grodd W, Krägeloh-Mann I. Pyramidal tract damage correlates with motor dysfunction in bilateral periventricular leucomalacia (PVL).

Neuropediatrics, 2003, 34: 182-8.

НЕВРОЛОГИЯ

надо медленно». Это позволяет шаг за шагом, идя за ребенком, внимательно анализируя его состояние, значительно снизить медикаментозную нагрузку и риск ятрогенных нарушений, сдерживая желание родителей и врачей лечить любым способом, объясняя им, что, создавая ребенку оптимальный режим ухода и питания, мы тем самым помогаем ему, «уменьшая число и тяжесть повреждения нервных клеток».

2015 | №1

Д.Б. ХАНАВОВА, А. УРАЗБАГАМБЕТОВ, к.м.н., В.М. ДЕЛЯГИН, д.м.н., профессор, Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева Минздрава России, Москва

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА ОПУХОЛЕЙ ШКОЛА ПЕДИАТРА

КАК ОБЩЕПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Больше половины впервые диагностированных злокачественных образований у детей имеют III или IV стадию развития, что стремительно снижает шансы на выздоровление, приводит к инвалидизации или смертности. Мы постарались конкретизировать симптоматику для своевременного выявления онкологии в детском возрасте, рассмотрев возрастную структуру и проанализировав первые неспецифические проявления опухолей у детей и подростков. Предоставили сведения о длительности течения манифестного заболевания до установления правильного диагноза. Обратили внимание на то, что длительная персистенция некоторых инфекционных агентов может привести к инициализации опухолевого роста.

По нашим данным, медиана срока от первых симптомов (при их ретроспективной оценке) до диагноза лейкоза составляет 12 нед., при солидных опухолях – до 14 нед., несколько превышая данные литературы: 9 и 11,6 нед. соответственно [7–9]. Первые признаки ЗН могут манифестировать остро (боли в костях после минимальной бытовой травмы) или постепенно, в течение недель – месяцев (интермиттирующие головные боли при опухолях мозга), системно – неспецифические (слабость, снижение аппетита) или локально (пальпируемое образование). Набор первых диагностических вмешательств определяется данными анамнеза и физикального обследования (табл. 2, 3). Многие опухоли гормонально активны и могут симулировать эндокринные заболевания [10, 11]: несахарный диабет, преждевременное половое созревание, задержку полового созревания. Нарушения пубертата могут быть вызваны гормонально активными герминогенными опухолями или внутричерепными опухолями с гипопитуитаризмом (табл. 4).

Ключевые слова: дети опухоли ранняя диагностика

З

аболеваемость детей злокачественными новообразованиями (ЗН) в России составляет 12,5 на 100 000 детского населения [1]. Но актуальность проблемы определяется не распространенностью состояния, а исходами и социальной значимостью. Первые проявления опухолей неспецифичны, возможны «маски» затяжных или рецидивирующих инфекционных заболеваний, посттравматических болей, артрита и т. д. Первоначально эти пациенты обращаются к педиатрам, ревматологам, ортопедам, другим специалистам неонкологического профиля. Но 76,6% всех впервые выявленных случаев ЗН обнаруживаются на III–IV стадиях развития, что резко ухудшает прогноз. В 65% причинами позднего поступления детей со ЗН в специализированные центры является недостаточная онкологическая настороженность у врачей. Менее значимы оказались другие факторы: низкая медицинская активность родителей (17%) и объективные трудности диагностики (18%) [2]. На наш взгляд, тревожная ситуация обусловлена не только отсутствием «онкологической настороженности», но и недостаточным знанием врачами первичного звена медицинской службы общей симптоматики ЗН. К сожалению, пожелания по «онкологической настороженности» педиатров редко сопровождаются конкретными указаниями [3]. Любой врач начинает диагностический поиск с исключения критических и инвалидизирующих состояний и наиболее распространенных заболеваний. Потом учитывается ранжировка заболеваний по частоте. Если у взрослых преобладают опухоли из эпителиальной ткани (рак), то у детей – опухоли кроветворных органов, нервной ткани и костей [4–6]. Поэтому при реализации т. н. «онкологической настороженности» важны знания о частоте и спектре ЗН в возрастном аспекте (табл. 1).

Первые проявления опухолей неспецифичны, возможны «маски» затяжных или рецидивирующих инфекционных заболеваний, посттравматических болей, артрита и т. д. Первоначально эти пациенты обращаются к педиатрам, ревматологам, ортопедам, другим специалистам неонкологического профиля Ложноотрицательная диагностика опухолей и сосредоточие внимания врачей на иных вероятных заболеваниях могут быть связаны с паранеопластическим синдромом, свойственным многим новообразованиям (табл. 5) и связанным с иммунными и эндокринными сдвигами. Успехи современной молекулярной генетики позволили выделить группу состояний, при которой чрезвычайно высока вероятность опухолей у их носителей или опухолей у потомства [12]. К таким генетическим состояниям

54

2015 | №1

Таблица 1. Наиболее частые варианты гемобластозов и солидных ЗН в детском возрасте [по 1, 4–6] Частота в общем спектре Наиболее частые клинические признаки злокачественных новообразований (%) 32–40 Бледность, анорексия, утомляемость, лихорадка без видимых причин, персистирующие или рецидивирующие инфекции, петехии, боли в костях

Острый лимфобластный лейкоз

3–4

Острый миелобластный лейкоз

0,3–0,4

20 (у детей 1 года жизни – 30% всех случаев лейкозов)

Бледность, анорексия, утомляемость, лихорадка без видимых причин, персистирующие или рецидивирующие инфекции, петехии, боли в костях, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия

0,2

18–22,6

Персистирующие головные боли (в дебюте), преимущественно и максимально выраженные по утрам; тошнота, неврологические знаки, ухудшение успеваемости, необъяснимые изменения личности, нарушения походки, зрения, отек сосочка зрительного нерва, венозный застой на глазном дне, напряженный родничок, общее беспокойство

Лимфома Ходжкина

0,5–0,8

4,6–11,5

Лимфаденопатия, слабость, объемные образования в грудной и/ или брюшной полостях, кашель (часто битональный). Ночные поты, лихорадка – не более чем в 40% случаях

Неходжкинская лимфома

0,8–0,9

7,3

Лимфаденопатия, лихорадка, слабость, потливость, кровоточивость, гепатоспленомегалия, тошнота. Рвота, боли в животе, запоры, объемные образования в грудной и/или брюшной полостях. Скорость роста опухолевой массы превосходит таковую при лимфоме Ходжкина

Нейробластома

0,1–0,2

7,6

Объемные образования (брюшная полость, шея), лимфаденопатия, анорексия, слабость, лихорадка, повышение артериального давления, боли в костях, синдром опсо-миоклонуса (редко), периферические параличи, запоры, обструктивная уропатия

Мягкотканные саркомы (прежде всего – рабдомиосаркома)

0,6

5,7–6,1

Пальпируемые объемные образования, сдавление окружающих структур, лимфаденопатия

Опухоли почек (прежде всего – опухоль Вильмса)

0,8–0,9

5,6–7,3

Объемное образование в брюшной полости, лихорадка, повышение артериального давления, боли в животе, безболевая гематурия, запоры, лихорадка

Герминогенные опухоли

0,1–0,2 (до 0,6 у подростков)

3,1

Объемные образования в мошонке, в яичниках, преждевременное половое созревание, вагинальные кровотечения, аменорея, кратковременное повышение потенции с последующей импотенцией. Неврологические, респираторные или абдоминальные симптомы (в зависимости от локализации)

Остеосаркома

0,23

2,3

Локальные боли в костях, объемные образования, деформация конечности, патологические переломы

Саркома Эвинга

0,21

2,1

Локальные боли в костях, объемные образования (в зависимости от локализации), лихорадка, астения

Ретинобластома

0,21

2,1

Лейкокория, косоглазие, слепота

Опухоли печени

0,1–0,2 (0,4 у детей 1–4 лет)

1,1

Увеличение объема живота, пальпируемое образование

0,03–0,04

< 0,5

Боли в костях (могут быть генерализованные), расшатывание и выпадение зубов, упорные экземоподобные поражения кожи, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, лихорадка, несахарный диабет

0,1–0,2 (0,7 у подростков)

6,1 (у подростков)

Увеличение щитовидной железы (часто асимметричное), локальная лимфаденопатия. Предшествующий узловой зоб

Опухоли нервной системы

Гистиоцитоз

Рак щитовидной железы

55

ШКОЛА ПЕДИАТРА

Злокачественные Частота в популяции новообразования (на 100 000 детского (в т. ч. гемобластозы) населения)

2015 | №1

Таблица 2. Симптомы и наиболее вероятные злокачественные новообразования Вероятные злокачественные новообразования Слабость, бледность, Сочетание с необъяснимой лихорадкой, рецидивирующими инфекциями, Лейкозы, лимфомы, нейробластообщее нездоровье геморрагический синдром (инфильтрация костного мозга бластами), лим- ма, гистиоцитоз, саркома Эвинга фаденопатия Анорексия, потеря массы Потеря аппетита без видимых причин, выраженная потеря массы тела, Лейкозы, лимфомы, нейробластотела бледность, рецидивирующие инфекции, гепатоспленомегалия, лимфаде- ма, саркома Эвинга, рабдомиосарнопатия кома, опухоли брюшной полости Тошнота Персистирующая, рецидивирующая, утренние головные боли, пальпируе- Опухоли мозга, нейробластома, мые образования в брюшной полости нефробластома, гепатобластома, лимфома Лихорадка Длится более 2 нед., нет видимых причин, снижение массы тела, общая сла- Лейкозы, лимфома, нейробластобость, ночные поты, петехии, боли в костях, лимфаденопатия ма, гистиоцитоз, саркома Эвинга Рецидивирующие инфек- Бледность, потеря массы тела, боли в костях, петехии, лимфаденопатия, Лейкозы, лимфома, нейробластоции, необъяснимо торпид- гепатоспленомегалия, объемные образования ма, рабдомиосаркома, саркома ные к терапии инфекции Эвинга Лимфаденопатия локали- Персистирующая или прогрессирующая, не реагирующая на антибиотики, Лимфома, рабдомиосаркома зованная сохраняющаяся 4–6 и более недель, размеры лимфатических узлов более 2 см, плотные, сливные, без признаков воспаления, безболезненные, надключичные Лимфаденопатия локали- Лихорадка, ночные поты, потеря массы тела, гепатоспленомегалия Лимфома, лейкозы, зованная или нейробластома генерализованная Геморрагический синдром В сочетании с другими признаками инфильтрации костного мозга (блед- Лейкозы, лимфомы, саркома ность, общая слабость, рецидивирующие инфекции) Эвинга, нейробластома Кровоточивость десен, Нет стоматологических проблем, сахарного диабета и других причинных Лейкозы, гистиоцитоз гиперплазия десен соматических расстройств Дерматологические про- Упорная экзема Гистиоцитоз блемы Подкожные узелки (хлоромы) Миелолейкоз Головные боли Если были ранее – появление новых, персистирующие, упорные, особен- Опухоли мозга, нейробластома, но в затылке, утренние, вызывающие бессонницу, сочетающиеся с рвотой, лимфома, нейролейкоз изменениями на глазном дне и неврологическими знаками, усиливающиеся в положении лежа и при поджатии югулярных вен Снижение успеваемости в Нет иных объяснений, быстрое прогрессирование Опухоли мозга школе, изменения личности и настроения Боли в костях, артралгии, Ночные боли в костях, мешающие спать, длящиеся более 2 нед., локализован- Остеосаркома, саркома Эвинга, лейкозы, нейробластома, гистиоартрит, нарушение поход- ные, не отвечающие на нестероидные противовоспалительные препараты, ки сопутствует местное опухание кости (или сустава), нет признаков ревматоид- цитоз ного или реактивного артрита, нет признаков остеомиелита Боли в спине, кифосколи- Остро начавшиеся боли в спине, возраст до 5 лет, нет связи с травмой, Опухоли позвоночника, спинного оз, лордоз, ригидная ночные боли, не отвечают на нестероидные противовоспалительные пре- мозга, нейробластома, лейкозы спина параты, неврологические знаки Объемные образования Любые быстро или недавно возникшие образования, подфасциальные, Мягкотканные саркомы на туловище, или конеч- безболезненные, плотные, диаметром более 2 см, сочетание с регионарностях, или голове, шее ной лимфаденопатией Пальпируемые образова- Любые объемные образования в брюшной полости крайне подозрительны Нейробластома, нефробластома, ния в брюшной полости на опухоль (у новорожденных пальпируемое объемное образование в лимфома, опухоли печени, опубрюшной полости может быть кровоизлиянием в надпочечник), особенно в холь яичников сочетании с тошнотой, рвотой, болями в животе, запорами, артериальной гипертензией, гематурией Гепатоспленомегалия Исключить злокачественное новообразование даже при отсутствии сим- Опухоль печени (типично для птомов младенцев), лимфома, лейкозы Энурез, задержка мочи Неожиданно возникшие, сочетание с объемными образованиями в брюш- Нейробластома, опухоли позвоной полости, неврологическими знаками ночника и спинного мозга, опухоли органов малого таза Увеличение в размере Остро (быстро) возникшие, правостороннее варикоцеле Герминогенные опухоли, лейкозы, мошонки, объемные обрамягкотканные саркомы, опухоли зования в мошонке печени, лимфомы, саркома

ШКОЛА ПЕДИАТРА

Симптомы и синдромы

Общая клиническая характеристика

56

2015 | №1

Таблица 3. Рекомендации по обследованию ребенка на первом врачебном этапе при подозрении на злокачественное новообразование Первоочередные диагностические вмешательства Общий анализ крови, показатели свертываемости крови, ЛДГ Общий анализ крови, ЛДГ, рентгенография грудной клетки, УЗИ лимфоузлов (определить размеры, кровоток, сохранность формы лимфоузла) Исключить синусит, мигрень, нарушение зрения, головные боли напряженного типа. По результатам обследования у невролога – нейровизуализация Ультразвуковое исследование Рентгенография в 2 проекциях, С-реактивный белок, общий анализ крови Общий анализ крови, С-реактивный белок, рентгенография позвоночника Ультразвуковое исследование (с доплерографией), при показаниях – МРТ

относятся нейрофиброматоз, болезнь Гиппель – Линдау, множественная эндокринная дисплазия, ретинобластома, семейный аденоматозный полипоз кишечника, ювенильный полипоз кишечника, синдром Ли – Фраумени. Риск злокачественных новообразований выше у детей и подростков: ■ страдающих некоторыми генетическими синдромами; ■ иммунодефицитами; ■ с семейными формами рака; сиблинги в близнецовых парах, в которых один из детей страдает злокачественным новообразованием; ■ леченных по поводу злокачественных новообразований; ■ перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или солидных органов; ■ подвергавшихся ионизированному облучению (табл. 6).

Таблица 4. Эндокринные нарушения и наиболее вероятные злокачественные новообразования Эндокринопатии

Наиболее вероятные опухоли

Отставание в росте

Герминома, гистиоцитоз, краниофарингиома, супраселлюлярные опухоли гипофиза Несахарный диабет Герминома, гистиоцитоз, краниофарингиома, супраселлюлярные опухоли гипофиза или гипоталамуса Преждевременное половое Опухоли центральной нервной созревание системы, надпочечников; герминогенные опухоли, продуцирующие хорионический гонадотропин Задержка полового развития Опухоли гипофиза

Многие опухоли гормонально активны и могут симулировать эндокринные заболевания: несахарный диабет, преждевременное половое созревание, задержку полового созревания. Нарушения пубертата могут быть вызваны гормонально активными герминогенными опухолями или внутричерепными опухолями с гипопитуитаризмом

ведут к резкому возрастанию риска заболевания опухолями. Существует определенная избирательность в связях между инфекцией и характером опухоли. Например, число случаев опухолей неинфекционной природы у ВИЧ-положительных немногим выше, чем у ВИЧотрицательных. Но среди ВИЧ-положительных в 37,7 раза чаще встречаются плоскоклеточный рак анального отверстия, лимфома Ходжкина, рак кожи, рак легкого [14]. 75% случаев рака желудка в развивающихся странах и 60% в развитых являются результатом персистенции H. pylori с метаплазией эпителия желудка [15]. Хроническая инфекция вирусами гепатитов В или С через стадию цирроза ведет к раку печени. Инфицирование вирусом папилломы человека или Эпштейна – Барр завершается переносом в клетки хозяина онкогенов из генома вируса, что и стимулирует онкогенез с

Отдельного обсуждения требует взаимосвязь инфекции и ЗН. 23% всех случаев ЗН в развивающихся странах и 8% в развитых обусловлены инфекцией [13]. Подавление иммунного контроля на фоне ВИЧинфекции или у пациентов после трансплантации, хроническое воспаление при персистировании инфекции

57

ШКОЛА ПЕДИАТРА

Симптоматика (любое сочетание) Персистирующая лихорадка, лихорадка неясного генеза, бледность, геморрагический синдром, гематоспленомегалия, лимфаденопатия Лимфаденопатия (диаметр узла более 2 см) длительность более 4–6 нед., не отвечающая на антибиотики, лихорадка (или без лихорадки), ночные поты, потеря массы тела, гепатоспленомегалия, одышка, битональный кашель Неожиданно возникшие головные боли или изменение уже бывших головных болей, персистирующая цефалгия, боли в затылке, анорексия, тошнота, рвота, нарушение сна, заторможенность, изменение личности Любые объемные образования в брюшной полости, гепатоспленомегалия, анорексия, рвота, лихорадка, боли в животе Боли в костях персистирующие, нарушающие сон, не отвечающие на нестероидные противовоспалительные препараты, увеличение конечности в объеме Персистирующие боли в позвоночнике (особенно если ребенок младше 5 лет), неврологические знаки Любое пальпируемое образование в мягких тканях, безболезненное (особенно при диаметре более 2 см)

2015 | №1

[18, 19]. Первая встреча с указанным возбудителем происходит, как правило, в детстве. Вирусы гепатитов В, С и гепатоцеллюлярный рак. Несмотря на вакцинацию от гепатита В, распространенность хронических гепатитов В и С остается высокой. Хроническая инфекция вирусом гепатита В увеличивает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы в 20 раз. Вирус Эпштейна – Барр длительное время считался ответственным за инфекционный мононуклеоз. Этот же вирус ответственен за 20–40% всех случаев лимфомы

ШКОЛА ПЕДИАТРА

развитием в первом случае рака аногенитальной зоны и ротоглотки, а во втором – лимфом или назофарингеальной карциномы [16].

Helicobacter pylori, рак и лимфома желудка. От 60 до 75% всех случаев рака желудка связаны с H. pylori. Этот же возбудитель ответственен за развитие слизисто-ассоциированной лимфомы кишечника (MALT) [17]. Распространенность H. Pylori-инфекции в России составляет 90% у взрослых и 70% у подростков, причем этническая принадлежность не определяет степень инфицированности

Таблица 5. Наиболее вероятные паранеопластические синдромы при злокачественных новообразованиях у детей и подростков Паранеопластические синдромы или симптомы

Манифестация

Наиболее вероятные опухоли

Синдром избыточной секреции катехоламинов

Приступы потливости, приливы, сердцебие- Нейробластома ние, повышение артериального давления, экскреция ванилинминдальной кислоты Гиперкальциемия Слабость, полидипсия, полиурия, тошнота, Лейкозы, опухоль Вильмса, феохромоцитома рвота, повышение АД, лабораторные находки (множественный эндокринный аденоматоз II типа) Артериальная гипертензия, синдром КушинОпухоль Вильмса га, эритроцитоз, симптоматика болезни Виллебрандта Упорная водянистая диарея Гиперсекреция вазоактивного Нейробластома интестинального пептида Остеопороз Боли в костях, характерная рентгенологиче- Гепатобластома ская картина Ревматические синдромы Боли в мышцах, лихорадка, артрит, феноме- Лейкозы, нейробластома, лимфома, саркома ны «часовых стекол и барабанных палочек», Эвинга, мелкоклеточный рак легкого эритема кожи Опсо-миоклонус (редкое состояние) «Синдром танцующих глаз, танцующих ног» Нейробластома

Таблица 6. Генетические синдромы, ассоциирующиеся со злокачественными новообразованиями Синдромы

Вероятные злокачественные новообразования

Синдромы со сниженной репаративностью ДНК (атаксия-телеангиоэктазия, анемия Фанкони, синдром Блума) Дени – Драша синдром (сочетание опухоли Вильмса, врожденной нефропатии, интерсексуальный фенотип), мутация гена-супрессора опухоли Вильмса (WT-1). Возможна полная триада или сочетания опухоли Вильмса и интерсексуального фенотипа Синдром Дауна Семейная ретинобластома Семейный полипоз кишечника Видемана – Беквита синдром (гемигипертрофия) Синдромы первичного иммунодефицита (особенно тяжелый комбинированный иммунодефицит, Вискотта – Олдрича синдром) Ли – Фраумени синдром (мутация гена TP-53, супрессора опухолей, отвечающего за фактор транскрипции p53) Нейрокутанные синдромы (нейрофиброматоз, туберозный склероз, болезнь Гиппель – Линдау) Синдром Тернера WAGR-синдром (аниридия, аномалии мочеполового тракта, задержка умственного развития). Потеря части короткого плеча 11 хромосомы Пигментная ксеродерма, альбинизм

Лейкозы, лимфома, миелодиспластический синдром, опухоль Вильмса, опухоль печени, карциномы желудка, толстой кишки, молочной железы Опухоль Вильмса

Лейкозы Ретинобластома, остеосаркома Опухоли кишечника, гепатобластома, медуллобластома Опухоль Вильмса, гепатобластома Лейкозы, неходжкинская лимфома У детей в возрасте до 10 лет – мягкотканные саркомы, опухоли мозга, надпочечников. У подростков – остеосаркомы Глиомы, опухоли оболочек периферических нервов, нейрофибромы, нейрофибросаркомы, лейкозы, опухоль Вильмса, опухоли мозга Гонадобластомы Опухоль Вильмса (более 1/3 носителей WAGR-синдрома) Рак кожи, меланома

58

2015 | №1

ЛИТЕРАТУРА 1. Мень Т.Х., Поляков В.Г., Алиев М. Эпидемиология злокачественных заболеваний у детей в России. Онкопедиатрия, 2014, 1: 7-12.

2. Современные аспекты онкологической помощи детям Российской Федерации. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. НИИ детской онкологии. vsem-mirom.narod.ru/krizis/bond. ppt.

3. Fragkandrea I, Nixon J, Panagopoulou P. Signs and Symptoms of Childhood Cancer: A Guide for Early Recognition. Am Family Physician, 2013, 88 (3): 185-192.

4. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. (ред.). Гематология/онкология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням. М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2004, IV. 5. Hartmann J, Lorch A. Solide Tumoren bei jungen Patienten. Onkologie, 2011, 34 (suppl. 5): 12-16.

6. Borchmann P, Gükbuget N, Wulf G, Trümper L. Lymphatische Neoplasien bei jungen Patienten.

Onkologie, 2011, 34 (suppl 5): 6-11.

7. Thulesius H, Pola J, Hakansson A. Diagnostic delay in pediatric malignancies – a populationbased study. Acta Oncol, 2000, 39 (7): 873-876.

8. Loh A, Ha C, Chua J et al. Delays in diagnosis of pediatric solid tumors in Singapore. J Pediatr Hematol Oncol, 2009, 31 (10): 734-738.

Подавление иммунного контроля на фоне ВИЧ-инфекции или у пациентов после трансплантации, хроническое воспаление при персистировании инфекции ведут к резкому возрастанию риска заболевания опухолями Онкологическая настороженность педиатров должна проявляться прежде всего по отношению к детям, уже леченным по поводу злокачественных новообразований, перенесшим трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или солидных органов, с первичными и вторичным иммунодефицитами, получавшим цитотоксическую и радиотерапию, с ранее обсуждаемыми генетическими синдромами, матери которых страдали раком молочной железы в возрасте до 25 лет или с наличием родственников первой степени родства, страдавших любыми формами рака в возрасте до 45 лет. Длительная персистенция некоторых инфекционных агентов может привести к инициализации опухолевого роста.

9. Ahrensberg J, Olesen F, Hansen R et al.

Childhood cancer and factors related to prolonget diagnostic intervals: a Danish population based study. BJC, 2013, 108 (6): 1280-1287.

10. Krysiak R, Handzlik-Orlik G, Okopien B. Endocrine symptoms as the initial manifestation of Wilson’s disease. Yale J Biol Med, 2012, 85 (2): 249-254.

11. Ferri F. Ferri’s Clinical adviser. Philadelphia, Mosby, 2015, 885-886 e1.

12. Lindor N, McMarter M, Lindor C, Green M. Concise handbook of familiar cancer suscepitibility syndromes. 2-nd Ed. J. Nat. Cancer Inst.

Monographs, 2008, (38): 1-93.

13. World Cancer Report. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2003/pr27/en/.

14. Silverberg M, Chao C, Leyden W et al. ВИЧинфекция и риск развития злокачественных новообразований с установленной инфекционной этиологией и без таковой.

AIDS (русское издание), 2009, 2 (4): 314-322.

15. Parkin D. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int. J. Cancer, 2006, (118): 3030-3044.

16. Siegenthaler W. (Hrsg.) Differentialdiagnose innerer Krankheiten. – 18. neubearbeitete Auflage. – Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1999.

17. Frazer I, Lowy D, Schiller J. Prevention of cancer through immunization: prospects and challenges for the 21st century. Eur J Immun, 2007, (37): Suppl. 1: 148-155.

59

18. Вавилова А.М., Ильина Н.А., Нечаева И.А. Распространенность Helicobacter pyloriинфекции у подростков и возможности повышения эффективности ее лечения. Вопр. cовр. пед., 2007, (5): 53-56.

19. Цуканов В.В., Хоменко О.В., Рисавичева О.С. и соавт. Распространённость Helicobacter pylori и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у монголоидов и европеоидов Восточной Сибири. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2009, (3): 38-41.

20. Cickusic E, Mustedanagic-Mujanovic C, Jljazovic E et al. Association of Hodgkin lymphoma with Epstein-Barr virus infection. Bosn. J. Basic Med Sc, 2007, (7): 58-65.

21. Glaser S, Hsu J, Gully M. Epstein-Barr virus infection and breast cancer: state of evidence for viral carcinogenesis. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 2004, (13): 688-697.

22. Cervical cancer, human papillomavirus (HPV) and HPV vaccines. WHO, Geneva. WHO/ RHR/0814, 2007 23. Frimpong-Boateng K. Infectious Disease and Cancer in Africa. A medical and Demographical Reality. Global Health Mol Med. Hannover, 2010: 1-12. http://www.ourcommonfuture.de/ fileadmin/user_upload/dateien/Reden/ Frimbong_Boateng.pdf.

ШКОЛА ПЕДИАТРА

сообразно. Поэтому так важно знать о первых проявлениях онкологических заболеваний, проонкологических генетических синдромах.

Ходжкина (лимфогранулематоза), а также за назофарингеальную карциному и лимфому Беркита. Обсуждается связь этого вируса с раком молочной железы [20, 21]. Вирус герпеса 8-го типа, как и вирус Эпштейна – Барр, относится к γ-герпес-вирусам и считается причиной развития саркомы Капоши, редкого вида опухоли, происходящей из стенок кровеносных сосудов. До эпидемии СПИДа саркома Капоши была известна у стариков и иммунокомпрометированных пациентов. Вирус папилломы человека ответственен за развитие 100% случаев рака шейки матки, 90% – анального рака, 40% случаев рака вульвы, влагалища и полового члена, 12% – орофарингеального, 3% – полости рта [22]. Список инфекций, способствующих онкогенезу, значительно больше. Известна связь между шистосомиазом и раком желчного пузыря, вирусом HMRV и раком простаты, Mycobacterium ulcerans (язва Бурулли) и плоскоклеточным раком кожи [23]. Заключение. Биология злокачественных новообразований и их структура у детей принципиально отличаются от взрослых. Если у взрослых можно говорить о профилактике некоторых форм рака (например, отказ от курения как профилактика рака легкого), то разговоры о профилактике опухолей у детей и подростков крайне сомнительны. Проводить скрининговые исследования с целью ранней диагностики опухолей у детей абсолютно нецеле-

2015 | №1

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

В.К. КОТЛУКОВ 1, к.м.н., Т.В. КАЗЮКОВА 1, д.м.н., А.С. АЙРАПЕТЯН 2, к.м.н., Н.В. АНТИПОВА 3 1 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва 2 Детская городская поликлиника №81 Департамента здравоохранения г. Москвы, филиал №2 3 Детская городская поликлиника №7 Департамента здравоохранения г. Москвы

АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ В раннем возрасте у ребенка кожа очень чувствительна и восприимчива к раздражителям и аллергенам. В совокупности с провоцирующими факторами наследственная предрасположенность занимает ведущее место. Одной из самых распространенных патологий, которая создает трудности и ограничения в повседневной жизни ребенка и его родителей, является хроническое воспаление кожи – атопический дерматит. При данной патологии особое внимание следует уделить своевременному и правильному уходу за кожей малыша, что приведет к снижению раздражения, сохранению целостности кожных покровов и предотвращению осложнений, тем самым повысив уровень качества жизни. тогда как коллагеновые и эластические волокна недоразвиты. В самой коже сильно развиты многочисленные и широкие кровеносные сосуды. При этом на фоне обильной васкуляризации кожи стенки сосудов имеют лишь один слой эндотелиальных клеток, что позволяет лекарственным веществам легко диффундировать через кожу. Из-за недостаточного функционирования многочисленных сальных желез поверхность детской кожи суше, чем у взрослых, поэтому она требует регулярного увлажнения. Потовые железы еще не способны в полной мере выполнять функцию по контролю за температурой тела, поэтому новорожденные легко перегреваются и охлаждаются. Защитная кислотная оболочка кожных покровов, образующая естественный барьер против вредных веществ и патогенных микроорганизмов, формируется в более старшем возрасте – рН кожи младенцев составляет 6,7, у взрослых – 5,5 [5, 6].

Ключевые слова: атопический дерматит кожа средства для ухода декспантенол мометазона фуроат метилпреднизолона ацепонат алклометазон гидрокортизона бутират

А

натомо-физиологические различия в структуре кожи взрослого и ребенка заключаются в основном в величине ее площади, степени сформированности отдельных слоев, размещении и величине желез, виде волосяного покрова [1–3]. Кожа ребенка с момента рождения и в первые годы жизни находится в постоянном развитии. Быстрая смена слоев эпидермиса, а также рыхлость расположения ороговевающих клеток у детей объясняются тем, что процесс митотического деления совершается не только в базальном, но и в шиповидном и зернистом слоях. У грудных и новорожденных детей роговой слой довольно тонкий и содержит значительно больше влаги, чем у детей старшего возраста. Зернистый слой не является непрерывным и виден только на ладонях и ступнях. Чем меньше возраст ребенка, тем тоньше у него кожа и более чувствительна к внешним воздействиям. Этому способствуют несовершенство иммунных процессов в детском организме, а также наличие в дерме большого количества тучных клеток. Они играют важную роль в аллергической реакции замедленного типа, выделяя при раздражении биологически активные вещества (гистамин, гепарин, гиалуронидазы, протеазы и др.), способствующие повышению проницаемости сосудистых стенок, тканей и частому возникновению аллергических реакций [4]. В отличие от взрослых у детей в дерме преобладают соединительнотканные клетки (гистиоциты, фибробласты, мастоциты, меланоциты),

В настоящее время АтД рассматривается как аллергическое заболевание кожи, возникающее в раннем возрасте у детей с наследственной предрасположенностью, обусловленное гиперчувствительностью к аллергенам и к неспецифическим раздражителям, имеет хроническое рецидивирующее течение и характеризуется зудом Атопический дерматит Атопический дерматит (АтД) – тяжелое заболевание кожи, преобладающее у детей, живущих в развитых странах [7–9]. Распространенность АтД среди детского населения составляет 15–20%, необходимо отметить тенденцию к увеличению роста заболеваемости данной патологией. В настоящее время АтД рассматривается как аллергическое заболевание кожи, возникающее в раннем возрасте у детей с наследственной предрасположенностью, обусловленное гиперчувствительностью к аллергенам и к неспецифическим раздражителям, имеет хрони-

60

простагландинов, которые являются регуляторами, в т. ч. и местного, иммунитета. При АтД снижается активность фермента 6-десатуразы, что нарушает встраивание линолевой и гамма-линоленовой кислот в церамиды. Дефицит омега-3 кислот при аллергическом воспалении приводит к накоплению арахидоновой кислоты в коже за счет конкурирующей роли омега-6 кислот за 5-десатуразу [8, 9].

ческое рецидивирующее течение и характеризуется зудом. Понятие «атопический» в термине «атопический дерматит/экзема» указывает на преимущественную ассоциацию с атопией и необходимость выделения этого клинического фенотипа от других форм экземы, таких как раздражительная, аллергическая контактная, дискоидная, венозная, себорейная и солнечная. Клиническая манифестация АтД – результат комплексного взаимодействия генетических, иммунных, метаболических, инфекционных, нейроэндокринных и внешнесредовых факторов. Потенциальные триггеры АтД: 1) ассоциированные с прямым контактом с кожей: туалетные принадлежности, включающие спирт; вяжущие средства, ароматизаторы; жесткие детергенты и мыла; абразивная одежда (шерсть, синтетика); 2) ассоциированные с физиологическими или эмоциональными стрессами: инфекции (особенно золотистый стафилококк, вирусы, грибы и др.); перегревание или потение; психологический стресс; 3) ассоциированные с пищей: пищевые аллергены, находящиеся в коровьем молоке, яйцах, арахисе, орехах, сое, пшенице, рыбе, морепродуктах; пища, приготовленная с добавками. С изменением возраста пациентов значение различных триггеров меняется: уменьшается роль пищевой гиперчувствительности, нарастает значение IV типа аллергии, сенсибилизации к ингаляционным аллергенам, из инфекционных агентов возрастает роль микрогрибов Malassezia.

Уход за кожей является важнейшим направлением в наружной терапии детей, больных АтД в любой фазе заболевания (обострение, ремиссия). Даже в период относительной ремиссии процесса при отсутствии клинических симптомов необходимо продолжать осуществлять общий уход за кожей, важными компонентами которого служат гидратация кожи и регулярное использование увлажняющих препаратов Морфологические изменения кожи при АтД Изменения в дерме при АтД зависят от возраста, активности аллергического воспаления, степени вовлечения в патологический процесс сосудов и нервных окончаний. Наиболее характерными морфологическими изменениями кожи при АД являются: ■ акантоз (увеличение числа рядов клеток шиповатого слоя эпидермиса); ■ спонгиоз (внеклеточный отек – расширение межклеточных пространств в эпидермисе вследствие увеличения в них межклеточной жидкости); ■ паракератоз (процесс незавершенного, неполноценного ороговения) и гиперкератоз (утолщение рогового слоя в результате избыточного образования ороговевших клеток); ■ папилломатоз (удлиненные, нередко разветвленные сосочки дермы); ■ вакуолизация (внутриклеточный отек – образование вакуолей в цитоплазме эпидермоцитов). Кроме того, атопичная кожа, в силу своей гиперреактивности, изменяется в зависимости от колебаний температуры воздуха, стрессовых ситуаций, после принятия определенной пищи или по другим причинам.

Структурно-функциональные изменения кожи при АтД АтД у детей в первую очередь сопровождается структурными изменениями в эпидермисе. Дефицит полиненасыщенных жирных кислот наблюдается во всех возрастных группах. В частности, при недостатке линолевой кислоты в ацилцерамиды встраивается мононенасыщенная олеиновая кислота, которая не может обеспечить сборку ламеллярных гранул. В роговой слой попадают разрозненные липидные пузырьки, которые располагаются в межклеточном пространстве в виде обрывков липидных мембран. Это приводит к расслаиванию мембран и увеличению проницаемости рогового слоя, что быстро приводит к проникновению через роговой слой токсинов, аллергенов, бактерий. Количественной мерой, отражающей повреждение липидных структур рогового слоя эпидермиса, в т. ч. и дефицит ацилцерамидов, является величина трансэпидермальной потери воды (Transepidermal Water Loss – TEWL). Повышение TEWL наблюдается в острой стадии АтД, симптомом которой является сухость кожи. Установлено, что сухость кожи, сопровождаемая TEWL, ведет к повышенной системной абсорбции топических глюкокортикостероидов. При замене линолевой кислоты на более насыщенную олеиновую кислоту нарушается не только проницаемость, но и нормальная дифференцировка кератиноцитов. Наблюдается утолщение и быстрое слущивание эпидермиса – гиперкератоз. Наиболее серьезные нарушения при дефиците линолевой кислоты связаны с нарушением в обмене

Уход за кожей ребенка с АтД В настоящее время уход за кожей является важнейшим направлением в наружной терапии детей, больных АтД в любой фазе заболевания (обострение, ремиссия). Даже в период относительной ремиссии процесса при отсутствии клинических симптомов необходимо продолжать осуществлять общий уход за кожей, важными компонентами которого служат гидратация кожи и регулярное использование увлажняющих препаратов. Современная педиатрическая практика показывает, что значимость использования увлажняющих средств

61

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

2015 | №1

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

2015 | №1

■ при принятии ванны не рекомендуется использовать мочалки и жесткие губки. Использовать индивидуальные банные принадлежности и полотенца; ■ для усиления лечебного эффекта водной процедуры и смягчения кожи во время купания добавлять в воду специальные гели-кремы для ванны; ■ при хорошей переносимости можно использовать ванны с настоем листа березы, травы чистотела, череды или отваров коры дуба, корня лопуха, корня конского щавеля; ■ при выраженной сухости кожи хороший эффект в периоде ремиссии особенно оказывают ванны с ожиряющим эффектом с отваром семени льна, крахмалом, пшеничными отрубями. Ванны рекомендуются через день, на курс 8–10 процедур; ■ применять влажный компресс, если купание в ванне вызывает болезненные ощущения (дополнительная мера для борьбы с ночным зудом кожи). Для компресса необходима только хорошо очищенная вода; ■ для очищения кожи необходимо использовать специальные сорта мыла (рН-нейтральное) и моющие средства без щелочных компонентов. Для мытья волосистой части головы нельзя использовать шампуни с высоким рН, чтобы не допустить пересушивания и повреждения кожи.

2. Использование увлажняющих и смягчающих (восстанавливающих липидный барьер кожи) средств. После ванны кожу необходимо промокнуть с помощью полотенца (не растирать), и в течение 3 мин, не выходя из ванны, еще на влажную кожу нанести смягчающе-увлажняющее средство. Необходимо отметить, что понятие «смягчающее средство» нельзя приравнивать к «увлажняющему». Сухость кожи при АтД связана с нарушением ее барьерной функции, поэтому только увлажнение кожи (гидратация, насыщение водой) не восстанавливает липидный слой. С другой стороны, применение средств, только восстанавливающих жировой состав кожи, без гидратации, также недостаточно. В связи с этим обязательным условием грамотного ухода за кожей больных АтД является сочетание гидратации с применением смягчающих средств. Средства, созданные на основе декспантенола (синтетический аналог пантотеновой кислоты – витамин B5), в частности крем Бепантен®, терапевтическое действие которого обеспечивает формирование и регенерацию кожи и слизистых оболочек, позволяют использовать его в дополнение или вместо отдельных средств детской косметики. Витамин В5 (пантотеновая кислота) – это т. н. антидерматитный фактор. В организме витамин В5 трансформируется в пантетин, входящий в состав коэнзима А, который выполняет важную роль в процессах оксидации и ацетилирования, а также участвует в метаболизме белков, жиров и углеводов. Пантотеновая кислота обладает способностью к стимуляции выработки глюкокортикоидов (гормонов надпочечников), что частично объясняет эффективность данного витамина в лечении аллергии. Витамин В5 также принимает участие в синтезе нейротрансмиттеров. Пантотеновая кислота обеспечивает сохранность состояния кожного покрова и слизистых

базисной терапии АтД недооценивается. По-видимому, основная причина этого – недостаток информации как у врачей, так и у пациентов, низкая комплаентность со стороны пациентов [7, 10]. Целью ухода за кожей ребенка с АтД является предотвращение раздражения и повреждения эпидермиса, стимуляция регенерации, поддержание нормальной влажности, кислотности, микробиоценоза кожи, сохранение и (или) восстановление липидного слоя и тем самым – профилактика обострения заболевания. Применение смягчающих и увлажняющих средств в клинической практике приводит к облегчению десквамации, устранению сухости кожи, увлажнению эпидермиса, улучшению микроциркуляции, восстановлению гидролипидной пленки на коже, что способствует сохранению целостности рогового слоя, предотвращению выброса цитокинов, запускающих воспалительные процессы в коже.

Витамин В5 (пантотеновая кислота) – это т. н. антидерматитный фактор. В организме витамин В5 трансформируется в пантетин, входящий в состав коэнзима А, который выполняет важную роль в процессах оксидации и ацетилирования, а также участвует в метаболизме белков, жиров и углеводов Общие правила ухода за кожей детей с АтД: 1. Устранение сухости кожи и восстановление поврежденного липидного слоя кожи.

2. Исключение (ограничение по мере возможности) воздействия на кожу раздражающих факторов. Каким же образом это достигается?

1. Достаточное насыщение кожи водой является чрезвычайно важной процедурой, уменьшающей сухость кожи и интенсивность ее воспаления при АтД. В связи с этим необходимо: ■ поддерживать температуру воздуха в помещении не выше 19 °C, влажность – 60%; ■ купать ребенка ежедневно в течение 15–20 мин, т. к. купание не только увлажняет кожу, но и улучшает проникновение в нее наружных противовоспалительных препаратов. Дети чувствуют себя лучше после купания. Временное исключение из этого правила составляют пациенты с распространенной инфекцией кожи (например, гнойничковой, герпетической). В остальных случаях запрет купания ребенка с АтД является недопустимым; ■ использовать для купания воду невысокой температуры (35–36 °С), но с учетом индивидуальной чувствительности ребенка. Купание в горячей воде недопустимо, т. к. вызывает обострение дерматита; ■ водопроводную воду для удаления соединений хлора перед купанием необходимо отстаивать в ванне в течение 1–2 ч (или использовать фильтры) с последующим согреванием или добавлением кипятка до нужной температуры (35–37 °C);

62

противовоспалительного действия глюкокортикостероидов обусловливает мощную противовоспалительную активность и определяет эффективность наружной стероидной терапии, которая неоспоримо доказана при лечении как острых, так и хронических аллергических заболеваний кожи. Вместе с тем существует ряд факторов, которые определяют эффективность и безопасность применения наружных кортикостероидов. Эти факторы нередко остаются вне поля зрения лечащего врача, что может приводить как к недостаточно активному лечению, так и возникновению побочных эффектов. Оценка эффективности и безопасности наружных кортикостероидов имеет наибольшее значение в педиатрической практике. У детей кожа имеет анатомические и физиологические особенности, которые предрасполагают к возникновению побочных эффектов наружной кортикостероидной терапии. Основными из них являются: нежный и рыхлый эпидермис, большое количество поверхностно расположенных кровеносных сосудов, повышенная проницаемость сосудистого эндотелия. В связи с этими особенностями кожа детей по сравнению с взрослыми более чувствительна к воздействию кортикостероидов: препараты в большем количестве всасываются в кровоток, что увеличивает возможность повышения их концентрации в крови, повышается опасность развития местных побочных эффектов, связанных с угнетением кортикостероидами синтеза коллагена и эластина в коже, митоза клеток [11]. Необходимо помнить, что не все существующие препараты глюкокортикостероидов для наружной терапии, даже с успехом применяющиеся у взрослых пациентов, целесообразно использовать у детей. Это не означает, что существуют «плохие» и «хорошие» препараты, просто каждый из них имеет свою нишу в лечении различных воспалительных заболеваний кожи. На сегодняшний день созданы и прошли контролируемые клинические испытания в педиатрической практике наружные глюкокортикостероиды «повышенной безопасности», которые в первую очередь рекомендуются для лечения детей с АтД.

оболочек, что имеет большое значение для системы местного иммунитета. Ценнейшим свойством витамина В5 является участие в регенерации тканей и заживлении поврежденного кожного покрова. Крем Бепантен® не окрашивает кожу, практически не имеет запаха, быстро впитывается. Именно эти особенности объясняют популярность использования Бепантена в педиатрии. Крем Бепантен® может применяться для ежедневного ухода и благотворно влияет на сухую, склонную к раздражению кожу. Он также оказывает профилактическое действие на здоровую кожу, увеличивает ее эластичность и упругость. Регулярное использование Бепантен® крема снижает риск возникновения обострений АтД. В период стойкой ремиссии необходимо использовать Бепантен 2–3 раза в день (после сна, купания и перед сном). Средства специального ухода Помимо применения средств общего ухода за кожей, необходимо помнить о проведении наружной этиопатогенетической терапии АтД. В качестве препаратов данного направления большое внимание отводится наружным средствам на основе глюкокортикостероидов. Эффективность применения глюкокортикостероидов наружного применения при АтД доказана многолетней практикой и многочисленными контролируемыми исследованиями. Важным моментом в развитии возможностей обоснованной наружной терапии АтД у детей стало появление в России в конце 90-х гг. кортикостероидного препарата наружного применения, разрешенного у детей с 6-месячного возраста, – метилпреднизолона ацепонат (Адвантан). Появление этого препарата ознаменовало начало преодоления стойкой кортикостероидофобии среди педиатров. Все кортикостероиды, каждый из которых имеет свои особенности и возможности, такие как гидрокортизона бутират (Локоид), мометазона фуроат (Элоком), алклометазон (Афлодерм), стали применяться шире и активнее. Однако возможности выбора формы препарата были ограниченны, т. к. только мометазона фуроат имел три формы выпуска (лосьон, крем, мазь), применяемые в зависимости от активности и стадии аллергического воспаления кожи. Но мометазона фуроат можно использовать только с двухлетнего возраста, а возможности выбора лекарственной формы наружного глюкокортикостероида с 6-месячного возраста были ограниченны. В связи с этим важным этапом в развитии этого направления явилось появление нескольких форм Адвантана (эмульсия, крем, мазь, жирная мазь), позволивших педиатру легко маневрировать в выборе терапии не только у детей старших возрастных групп, но и у детей раннего возраста (с 4 мес.). Основой противовоспалительного эффекта глюкокортикостероидов является подавление активности генов клеток, участвующих в воспалении. Это воздействие кортикостероидов распространяется на клетки, как находящиеся в коже, так и мигрирующие в нее под влиянием хемотаксических факторов, вырабатываемых в очаге воспаления [10]. Этот универсальный механизм

Важным моментом в развитии возможностей обоснованной наружной терапии АтД у детей стало появление в России в конце 90-х гг. кортикостероидного препарата наружного применения, разрешенного у детей с 4-месячного возраста, – метилпреднизолона ацепонат В российской педиатрической практике в качестве негласного стандарта присутствует положение о том, что длительность наружной глюкокортикостероидной терапии необходимо ограничивать несколькими днями до устранения выраженного обострения. Вместе с тем эта недоказанная клиническими исследованиями позиция в настоящее время требует обсуждения и пересмотра в связи с

63

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

2015 | №1

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

2015 | №1

Адвантан мазь. Основа: эмульсия «вода в масле», 30% воды. Основные свойства: тормозит испарение воды и препятствует развитию сухости; смягчает кожу. Показания к применению: заболевания кожи, поддающиеся терапии глюкокортикостероидами для наружного применения, – экзема с инфильтрацией: истинная, нумулярная, варикозная, пруригинозная; красный плоский лишай (подростки, взрослые); красная волчанка; псориаз; полиморфный фотодерматоз. Адвантан жирная мазь. Основа: безводная, 0% воды. Основные свойства: окклюзионный эффект препятствует испарению воды и усилению сухости кожи; усиливает проникновение лекарственного вещества в кожу; смягчает кожу. Показания к применению: заболевания кожи, поддающиеся терапии глюкокортикостероидами для наружного применения, – истинная (тилотическая) экзема кистей; атопический дерматит у взрослых по типу ограниченного нейродермита и экземы кистей; ограниченный нейродермит; ладонно-подошвенный псориаз. Стоит обратить внимание, что в период обострения АтД, при терапии ТГКС необходимо использовать специальные средства по уходу за кожей. Оптимальной является схема АБ терапии: утром Адвантан, вечером Бепантен крем. Необходимо помнить, что очаг кожного воспаления даже минимальной активности, сохраняющийся после отмены стероидного противовоспалительного лечения, является основой рецидива заболевания. Вместе с тем понятие ремиссии для больных АтД достаточно условно, поскольку незначительные симптомы заболевания могут сохраняться даже после длительного курса противовоспалительного лечения. Поэтому даже в период ремиссии очень важно поддерживать кожу в увлажненном состоянии. Регулярное использование Бепантен крема (2 раза в день: утром и вечером) снижает риск возникновения сильных обострений.

наличием кортикостероидных препаратов повышенной безопасности. Клинические исследования и длительная практика применения подтвердили, что эти препараты (метилпреднизолона ацепонат, алклометазон, гидрокортизона бутират, мометазона фуроат) при необходимости можно использовать в течение до 4 нед. ежедневно. Более того, некоторые исследователи, основываясь на данных об иммунологической аномальности даже непораженных участков кожи больных АтД, полагают, что использование наружных кортикостероидов в качестве поддерживающей терапии может привести к хорошему результату. В отношении данного вида терапии информации крайне мало. В частности, Van Der Meer с соавт. [12] установили, что после полного исчезновения симптомов АтД на фоне однократного суточного применения глюкокортикостероида наружного действия дальнейшее назначение препарата 2 раза в неделю позволяло более длительное время поддерживать ремиссию, чем у больных, получавших плацебо. Так как данный подход к длительной терапии глюкокортикостероидами, в частности АтД, не имеет полного подтверждения контролируемыми исследованиями, в настоящее время длительность наружной стероидной терапии регламентирована максимально допустимой для данного препарата в соответствии с возрастом больного. Обращая внимание на то, что в основе патогенеза АтД лежит аллергическое воспаление кожи, очевидно, что противовоспалительное лечение должно проводиться до наступления полной ремиссии заболевания. На фармацевтическом рынке представлены различные формы выпуска Адвантана. Адвантан эмульсия. Основа: эмульсия «масло в воде», 67,5% воды. Основные свойства: способствует испарению воды и устранению мокнутия и отека; не пачкает одежду; без жирного блеска. Показания к применению: заболевания кожи, поддающиеся терапии глюкокортикостероидами для наружного применения. Острые состояния: контактный дерматит на лице или с выраженным мокнутием на любом участке кожи, в т. ч. фотодерматит, солнечный ожог, поражение слизистых оболочек, реакция кожи на укусы насекомых. Хронические состояния: атопический дерматит преимущественно до 2–3 лет; изменения на слизистых оболочках. Адвантан крем. Основа: эмульсия «масло в воде», 60% воды. Основные свойства: способствует испарению воды и устранению отека, поддерживает нормальную влажность кожи, смягчает кожу. Показания к применению: заболевания кожи, поддающиеся терапии глюкокортикостероидами для наружного применения. Острые состояния – контактный дерматит на любом участке: острое/подострое течение без выраженного мокнутия; токсикодермия. Хронические состояния – экземы без выраженной инфильтрации: дисгидротическая (истинная), паратравматическая, себорейная; атопический дерматит у подростков.

Стоит обратить внимание, что в период обострения АтД, при терапии ТГКС необходимо использовать специальные средства по уходу за кожей. Оптимальной является схема АБ терапии: утром Адвантан, вечером Бепантен Крем Нередко возникает ситуация, когда после длительного применения наружных противовоспалительных препаратов полная ремиссия не наступает. В таких случаях назначают длительное поддерживающее лечение, препарат и схема которого подбираются индивидуально. Если у больного отмечается тяжелое течение АтД и приходится длительно использовать наружные кортикостероиды, следует учитывать возможность появления как местных, так и системных побочных эффектов такого лечения. Это побочное действие связано с тем, что данные препараты тормозят не только синтез провоспалительных цитокинов, но и нормальный митоз клеток, что

64

средствами (фукорцин, метиленовый синий), можно использовать перчатки и носки, одевать детям одежду из хлопчатобумажных (вискоза) тканей, которая не провоцирует зуд. Во время сна ребенка также желательно оставлять в одежде, т. к. при обнажении тела у некоторых детей возникает или усиливается зуд.

замедляет их размножение, пролиферацию. Кроме того, под влиянием кортикостероидов замедляется синтез коллагена и эластиновых волокон. Таким образом, лечение АтД следует начинать с правильно подобранной базисной терапии, т. к. результаты современных исследований доказывают важную роль применения топических глюкокортикостероидов (ТГКС) в острой и хронической фазах АтД. Адекватное применение ТГКС существенно повышает эффективность комплексной терапии АтД и качество жизни таких больных. Кроме того, своевременное назначение ТГКС с выраженным противовоспалительным действием в комплексе со средствами на основе декспантенола, увлажняющими кожу, например Бепантен крем, позволяет заметно сократить объем медикаментозной терапии.

Адекватное применение ТГКС и правильный уход за кожей проверенными средствами существенно повышают эффективность комплексной терапии АтД и способствуют продлению периода ремиссии Необходимо помнить, что постоянный уход за кожей детей, больных АтД, является важнейшим аспектом дополнительного лечения, это требует достаточно много времени и внимания. Регулярное использование ванн, смягчающих средств, препаратов, улучшающих кровообращение и питание кожи, позволяет значительно уменьшить такие негативные проявления, как сухость, зуд, шелушение и утолщение кожи, таким образом, снизить темпы прогрессирования болезни и предупредить развитие инфекционных осложнений. Разработка индивидуальных программ реабилитации кожи у детей, страдающих АтД, во многом способствует улучшению качества жизни больного.

Исключение (ограничение по мере возможности) воздействия на кожу раздражающих факторов: 1. Исключить воздействие парфюмерии, стиральных порошков, антистатиков.

2. По возможности защищать кожу от избыточного количества солнечных лучей.

3. Избегать перегревания и охлаждения кожи.

4. Для уменьшения травматизма кожи при расчесывании необходимо стричь коротко ногти (не повреждая окружающих тканей), имеет смысл обрабатывать область подушечек пальцев вблизи ногтей дезинфицирующими

ЛИТЕРАТУРА 1. Физиология плода и детей. Под ред. В.Д. Глебовского. М.: Медицина, 1988.

2. Kretchmer N, Quilligan EJ, Johnson JD. Prenatal and perinatal biology and medicine. Gordon & Breach Science Publ, 1997.

3. Белоусова Т.А., Горячкина М.В. Современные представления о структуре и функции кожного барьера и терапевтические возможности коррекции его нарушений. Русский медицинский журнал, 2004, 121 (8): 1082-1084.

4. Яцык Г.В., Акоев Ю.С. Клиническая эффективность различных средств по уходу за кожей новорожденных на основе Д-пантенола.

Consilium medicum. Приложение «Педиатрия», 2004, 6 (2).

5. Stroud CE. A pediatrician`s view of the newborn baby and its epidermis. Cur. Med. Res. Opin., 1982, 7: 29-32.

6. Балаболкин И.И. Современная концепция патогенеза и терапии атопического дерматита у детей. В cб.: Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. М.: Медицина, 1998: 113-119.

7. Атопический дерматит у детей: Практическое руководство для врачей. Под ред. Казначевой Л.Ф. Новосибирск, 2000.

8. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., Белова А.В., Ищенко О.Е. Актуальные вопросы патогенеза атопического дерматита и роли суперантигена в развитии различных клинико-патогене-

65

9.

10.

11.

12.

тических вариантов заболевания у детей. Вопросы современной педиатрии, 2003, 2 (3): 6-11.

Novak N, Bieber J, Leung D. Am. Acad. Dermatol., 2003, 48: 352-358. Макарова И.В. Подходы к наружной терапии атопического дерматита у детей. Вопросы современной педиатрии, 2003, 2 (3): 2–5.

Parakash A, Benfield P. Drugs, 1998, 55 (1): 145-163.

Van Der Meer JB, Glazenburg EJ, Mulder PG et al. The management of moderate to severe atopic dermatitis in adults with topical fluticasone propionate. Br. J. Dermatol., 1999, 140: 114-1121.

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

2015 | №1

2015 | №1

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

Е.М. ОВСЯННИКОВА 1, д.м.н., Н.А. КОРОВИНА 1, д.м.н., С.Л. МОРГУНОВА 2, к.м.н., Т.Ю. СТОЙКО 2, О.П. БОДАРЕВСКАЯ 2 1 Кафедра педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва 2 Поликлиника ОАО «Газпром», Москва

РАЦИОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ И ГРИППА Ведущее место в структуре детской инфекционной патологии занимают острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), в т. ч. и грипп [1]. В статье приведены основные возбудители ОРВИ у детей, представлены сведения о клинической картине ОРВИ и гриппа, роли иммуномодуляторов в терапии ОРВИ. Клинический облик многих вирусных инфекций человека связан с персистенцией – длительным сохранением вируса в организме хозяина. Проявляется персистенция в виде латентной, хронической или медленной инфекции. Хроническая инфекция – персистенция вируса, сопровождающаяся симптомами заболевания с поддерживанием патологического процесса в течение длительного времени. Хроническая инфекция протекает с ремиссиями, перемежающимися с обострениями, возможен переход в медленную вирусную инфекцию. Медленная инфекция – персистенция вируса с медленным, но неуклонным развитием симптомов заболевания и патологического процесса в одном органе после многочисленного инкубационного периода, заканчивающегося летально [5]. Латентная форма инфекции – это бессимптомная персистенция вируса, при которой возможны как полный репродуктивный цикл зрелого вируса с выделением его во внешнюю среду, так и нарушенный на любом этапе цикл репродукции. При воздействии каких-либо внешних влияний в организме может наступить активация персистирующего латентного вируса и развитие другой формы инфекционного процесса (острая, хроническая, медленная). ОРВИ обычно характеризуется симптомокомплексом, включающим воспалительные изменения в носоглотке (затруднение носового дыхания, выделения из носа, гиперемия зева, болезненность при глотании), кашель, явления интоксикации (лихорадка, ознобы, одышка, слабость, мышечные боли). Заболевания, вызванные разными вирусами, отличаются степенью выраженности отдельных симптомов, продолжительностью течения. Явления интоксикации более выражены при гриппе, а катаральные явления в носоглотке – при других вариантах инфекций. Риновирусная инфекция – это острое инфекционное заболевание, вызванное вирусами, поражающими преимущественно слизистую носа, со слабовыраженной интоксикацией. Возбудитель отнесен к семейству пикорнавирусов из-за своих малых размеров, наличия РНК и отсутствия внешней оболочки. Последний факт делает его относительно неустойчивым во внешней среде и быстро поддающимся инактивации при действии неблагоприятных факторов. Источник – больной человек или вирусоноситель. Путь передачи – воздушно-капельный, контактный (непосредственное прикосновение) или контактнобытовой (через предметы обихода). Вспышки развивают-

Ключевые слова: дети вирусные инфекции грипп дифференциальная диагностика острых респираторных вирусных инфекций терапия ОРВИ иммуномодуляторы Изопринозин

В

литературе приводятся различные данные по структуре ОРВИ. Вирусы относятся к облигатным внутриклеточным паразитам. Основным условием для их существования является синтез вирусоспецифических белков и формирование вирусного генома из материалов инфицированной клетки-хозяина [2]. Медицинское значение имеют около 600 вирусов [3]. Удельный вес вирусов гриппа, по некоторым данным, составляет 35–50%, парагриппозных вирусов – от 7–12 и до 35%, РС-вирусов – от 8–10 до 20%, аденовирусов – от 10–12 до 20% и более [4, 5]. Патогенез ОРВИ связан с проникновением вируса в клетку, где он оказывает в ней дегенеративные и деструктивные изменения, вплоть до некроза. Верхние дыхательные пути, с одной стороны, являются барьером, с другой – входными воротами для патогенных микроорганизмов. Барьерная функция дыхательных путей осуществляется за счет естественной защиты организма в целом и респираторного тракта в частности. При попадании возбудителя на слизистую респираторного тракта срабатывают две последовательно включающиеся формы защиты от инфекции: мукоцилиарная и иммунная. В физиологических условиях защитная система организма препятствует распространению микроорганизмов и вирусов в дыхательных путях. При определенных условиях (переохлаждение, загрязнение воздуха, вирусная инфекция) равновесие между системой защиты и патогенными факторами нарушается в сторону последних, следствием чего является воспаление респираторного тракта. Клетки эпителия дыхательных путей, поврежденные вирусным воздействием, выделяют медиаторы воспаления, которые активируют нервно-рефлекторные механизмы и могут провоцировать формирование медленного и хронического процесса в организме [6].

66

дачи аденовирусной инфекции – воздушно-капельный и контактный. Самой распространенной формой аденовирусной инфекции является воспаление дыхательных путей, характеризующееся выраженными воспалительными изменениями со стороны дыхательных путей (ринофарингит, ларингит, трахеит, бронхит) при умеренных проявлениях общей интоксикации [5, 7]. Парагрипп (от латинского para – около) – острое респираторное вирусное заболевание, по клиническому течению напоминающее грипп, но отличающееся от него меньшей интоксикацией, более длительным течением и ярче выраженными изменениями со стороны верхних дыхательных путей, преимущественно гортани. Чаще парагриппом болеют дети. Заболевание начинается постепенно. Больного беспокоят насморк, сухой кашель, боль и першение в горле, появляется осиплость голоса. Температура тела при парагриппе обычно не превышает 38 °С. Отмечаются недомогание, слабость, разбитость, головная боль умеренной интенсивности. Недуг протекает вяло и довольно продолжительно. У детей довольно часто наблюдается ложный круп, развивающийся вследствие отека гортани, протекающий с признаками недостаточности дыхания и требующий срочной врачебной помощи. Приступ чаще возникает ночью. Ребенок плачет, беспокоится, у него появляется грубый «лающий» кашель, дыхание затрудняется [5, 7]. Грипп. Грипп входит в группу ОРВИ. Периодически распространяется в виде эпидемий и пандемий. В настоящее время выявлено более 2 000 вариантов вируса гриппа, различающихся между собой антигенным спектром. По оценкам ВОЗ, от всех вариантов вируса во время сезонных эпидемий в мире ежегодно умирают от 250 до 500 тыс. человек (большинство из них старше 65 лет), в некоторые годы число смертей может достигать миллиона. Эпидемическое значение для людей имеют вирусы, содержащие три подтипа HA (H1, H2, H3) и два подтипа NA (N1, N2).

ся в холодное и сырое время года (осень и весна), поэтому имеют двухволновый характер и возникают чаще в небольших закрытых коллективах, таких как семья, детские сады. Восприимчивость высокая, заболевают все возрастные группы. Инкубационный период (от момента внедрения вириона до первых клинических проявлений) 1–5 дней. Входными воротами для вириона является слизистая полости носа, и именно там формируется очаг воспаления, сопровождающийся катаральными проявлениями по истечении инкубационного срока и началом продромального периода: постепенное начало с подъемом температуры до 38 °С, познабливание, отек слизистой носа, гиперсекреция (обильное выделение из носа сначала слизистое, а через несколько дней – более густое) и нарастающие симптомы интоксикации с последующим слабым течением. Основной тканью-мишенью для риновирусов является слизистая носа, поэтому на первый план выходит гиперемия, отечность слизистой с обильным отделяемым, гиперемия крыльев носа и шелушение кожи в преддверии носа; а из-за анатомической сообщаемости носослезного канала с нижней носовой раковиной вирус быстро проникает в наружные структуры органов зрения, поэтому возникает ответная реакция со стороны склер и конъюнктивы. Респираторно-синцитиальная (РС) инфекция – заболевание, вызванное РС-вирусом, геном которого содержит РНК. При своей репликации вирус образует скопление псевдогигантских клеток. Характеризуется низкой устойчивостью во внешней среде. Погибает при температуре 37 °С в течение 7 ч, источником инфекции является больной человек, механизм передачи – воздушнокапельный. Наиболее восприимчивы дети от 3–6 мес. до 3 лет. Входные ворота – верхние дыхательные пути. Здесь начинается цитопротективное действие вируса. Воздействует на клетки мишени: эпителий мелких бронхов, бронхиол. При вирусной инвазии в респираторном тракте происходят процессы альтернации, метаплазии эпителия, угнетение мукоцилиарного клиренса и выработка большого количества медиаторов воспаления. При данной инфекции синдром интоксикации выражен умеренно. Температура повышается до 37–38 °С, головная боль, озноб, слабость. Катаральный синдром по типу ринофарингита. Характерен синдром бронхиальной обструкции. У новорожденных и недоношенных заболевание начинается постепенно, при нормальной температуре. Отмечается упорный приступообразный кашель до покраснения лица, приступы апноэ [5, 7]. Аденовирусная инфекция – заболевание, вызываемое вирусом семейства аденовирусов, которое характеризуются высокой температурой тела, воспалением слизистых оболочек дыхательных путей и глаз, а также увеличением подслизистой оболочки и лимфатических узлов. Аденовирусные инфекции человека широко распространены и составляют 5–10% всех вирусных заболеваний; большая часть поражений приходится на детский возраст (около 75%), при этом 35–40% регистрируют у детей до 5 лет, остальные – в возрасте до 14 лет. Основные пути пере-

К гриппу восприимчивы все возрастные категории людей. Источником инфекции является больной человек с явной или стертой формой болезни, выделяющий вирус с кашлем, чиханьем и т. д. Больной заразен с первых часов заболевания и до 5–7-го дня болезни Вирус гриппа имеет сферическую форму диаметром 80–120 нм, в центре находятся РНК-фрагменты, заключенные в липопротеидную оболочку, на поверхности которой имеются «шипы», состоящие из гемагглютинина (H) и нейраминидазы (N). Антитела, вырабатываемые в ответ на гемагглютинин (H), составляют основу иммунитета против определенного подтипа возбудителя гриппа. К гриппу восприимчивы все возрастные категории людей. Источником инфекции является больной человек с явной или стертой формой болезни, выделяющий вирус с кашлем, чиханьем и т. д. Больной заразен с первых

67

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

2015 | №1

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

2015 | №1

но несколько дней сохраняется чувство выраженной усталости, особенно у пожилых больных. При тяжелых формах гриппа развивается сосудистый коллапс, отек мозга, геморрагический синдром, присоединяются вторичные бактериальные осложнения. Клинические находки при объективном исследовании не выражены – только гиперемия и отек слизистой зева, бледность кожи, инъецированные склеры. Следует сказать, что грипп представляет большую опасность из-за развития серьезных осложнений, особенно у детей, пожилых и ослабленных больных. Во многих странах отмечают значительные социальные и экономические последствия роста заболеваемости указанными болезнями. Известно, что на лечение гриппа и его осложнений в мире ежегодно расходуется около 14,6 млрд долл. При этом основная сумма затрат приходится на косвенные издержки, связанные с потерей трудоспособности. В частности, в США косвенные потери от заболеваемости гриппом составляют порядка 10–15 млрд долл. в год [6]. В России ежегодный суммарный экономический ущерб от гриппа в среднем оценивается в 10 млрд руб. [7]. Это подчеркивает необходимость своевременной и адекватной терапии.

часов заболевания и до 5–7-го дня болезни. Характеризуется аэрозольным (вдыхание мельчайших капель слюны, слизи, которые содержат вирус гриппа) механизмом передачи и чрезвычайно быстрым распространением в виде эпидемий и пандемий. Эпидемии гриппа, вызванные серотипом А, возникают примерно каждые 2–3 года, а вызванные серотипом В – каждые 4–6 лет. Группами высокого риска считаются дети, люди преклонного возраста, беременные женщины, люди с хроническими болезнями сердца, легких. Симптомы гриппа, несмотря на кажущее разнообразие штаммов, укладываются в привычную картину из года в год: входными воротами для вируса гриппа являются клетки мерцательного эпителия верхних дыхательных путей – носа, трахеи, бронхов. В этих клетках вирус размножается и приводит к их разрушению и гибели. Этим объясняется раздражение верхних дыхательных путей – кашель, чиханье, заложенность носа. Проникая в кровь и вызывая виремию, вирус оказывает непосредственное токсическое действие, проявляющееся в виде повышения температуры, озноба, миалгий, головной боли. Кроме того, вирус повышает сосудистую проницаемость, вызывает развитие стазов и геморрагий. Может вызывать и угнетение защитных систем организма, что обусловливает присоединение вторичной инфекции и осложнения. Симптомы гриппа не являются специфическими, т. е. без особых лабораторных исследований (выделение вируса из мазков горла, прямая и непрямая иммунофлуоресценция на мазках эпителия слизистой оболочки носа, серологический тест на наличие антигриппозных антител в крови и т. п.) невозможно наверняка отличить грипп от других ОРВИ. На практике диагноз грипп устанавливается на основании лишь эпидемических данных, когда наблюдается повышение заболеваемости ОРВИ среди населения данной местности.

ТЕРАПИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ Круг препаратов, используемых при лечении ОРВИ и гриппа, широк и разнообразен. Он включает живые и инактивированные вакцины, химиопрепараты этиотропного, патогенетического действия, а также средства, применяющиеся для иммунокорригирующей терапии. Тем не менее течение гриппа и других ОРВИ по-прежнему плохо поддается контролю. Это связано не только с полиэтиологичностью данных заболеваний, но и с уникальной изменчивостью вирусов. Проблема лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций у детей является одной из актуальных проблем педиатрии. Многообразие симптомов вирусного заболевания приводит к тому, что одному пациенту назначается не менее 3 препаратов одновременно. Лечение каждого симптома ОРВИ в отдельности не всегда является эффективной и по совокупности препаратов может стать причиной полипрагмазии. Проблема полипрагмазии очень актуальна в последние годы. На XIII конгрессе детских инфекционистов (2014 г., Москва) В.К. Таточенко было уделено большое внимание этой проблеме [8]. При всех вирусных инфекциях, независимо от этиологии, можно обозначить рекомендации общего плана [7]: ■ постельный режим – обязательный компонент в лечении гриппа, имеет под собой и профилактические цели, т. к. изолированный в постели больной способен заразить меньшее число людей; ■ проветривание и влажная уборка помещений – механическое избавление от инфекционных агентов, также играет лечебную и профилактическую роль; ■ достаточный водный режим – пить много и в обязательном порядке (при отсутствии отеков и проблем с почками, конечно);

Круг препаратов, используемых при лечении ОРВИ и гриппа, широк и разнообразен. Он включает живые и инактивированные вакцины, химиопрепараты этиотропного, патогенетического действия, а также средства, применяющиеся для иммунокорригирующей терапии Тяжесть заболевания варьирует от легких до тяжелых гипертоксических форм. Некоторые авторы указывают, что типичная гриппозная инфекция начинается обычно с резкого подъема температуры тела (до 38–40 °C), которая сопровождается обычными симптомами интоксикации: ознобом, болями в мышцах, головной болью и чувством усталости. Выделений из носа, как правило, нет, напротив, есть выраженное чувство сухости в носу и глотке. Обычно появляется сухой, напряженный кашель, сопровождающийся болью за грудиной. При гладком течении эти симптомы сохраняются 3–5 дней, и больной выздоравливает,

68

Индукторы интерферона – это разнородное по составу семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование собственного (эндогенного) интерферона в разных пропорциях лейкоцитами, макрофагами, эпителиальными клетками, а также тканями селезенки, печени, легких, мозга. Препараты проникают в цитоплазму и ядерные структуры, активируют синтез «ранних» интерферонов. Способствуют коррекции иммунного статуса организма. Как мы уже говорили ранее, несмотря на разнообразие генетического материала вирусов, ИФН подавляют их репродукцию на стадии, обязательной для всех вирусов: они блокируют начало трансляции, т. е. синтез вирусоспецифических белков. Под воздействием интерферона в организме усиливается активность естественных киллеров, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарная активность, интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, экспрессия антигенов МНС I и II типа [5]. Большую роль как в терапии, так и в профилактике имеют индукторы интерферона. Механизм действия и спектр активности индукторов интерферона (ИИ) и интерферонов аналогичны, однако ИИ имеют целый ряд преимуществ перед экзогенными интерферонами. В частности, образование эндогенного ИФН при введении ИИ является более физиологичным процессом, нежели постоянное введение больших доз ИФН, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных аутологичных ИФН по принципу отрицательной обратной связи. Индукторы ИФН в отличие от экзогенных препаратов рекомбинантных ИФН слабоаллергенны, а самое главное – вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для дости-

Рисунок 1. Принципы противовирусной и иммунотерапии ОРВИ у детей

Начало терапии с первых часов заболевания Предпочтителен выбор препаратов широкого спектра действия (интерфероны, индукторы интерферона) Выбор препаратов – индивидуальный, с учетом возрастных, клинических и анамнестических данных Заплатников А.Л., Овсянникова Е.М., 2006

■ снижение температуры, если имеются на то веские основания, используя проверенные жаропонижающие препараты; ■ достаточное и рациональное питание, обогащенное витамином С. Симптоматическая терапия при любых острых респираторных инфекциях и при гриппе в первую очередь должна быть направлена на уменьшение лихорадки, болевого синдрома и дегидратации. Кроме симптоматической терапии, назначается этиотропная терапия – противовирусная, и оправданно назначение иммуномодулирующей терапии (рис. 1). В настоящее время вирус гриппа чувствителен только к более современным препаратам (осельтамивир и занамивир). Однако эти препараты имеют возрастные ограничения. Кроме того, в связи с отсутствием в рутинной практике вирусологических исследований должны иметь преимущество в назначении в эпидемический сезон и при наличии в соответствующей клинике. В остальных случаях, а это до 90% всех ОРВИ, они не дадут ожидаемого результата, т. к. другие вирусные инфекции к ним нечувствительны. Антибактериальная терапия при ОРВИ не показана [5]. Терапия вирусных инфекций включает иммуномодулирующую, противовирусную терапию, антибактериальная терапия назначается при необходимости. Противовирусное и иммуномодулирующее действие имеют препараты группы интерферонов и индукторы интерферонов (рис. 2). Интерфероны – эта группа цитокинов, которая относится к числу быстрореагирующих и является частью естественного иммунитета, во многом определяющего течение и исход вирусных инфекций. Функциональная система иммунитета складывается из цепочки физиологических процессов на внедрение чужеродных агентов [10].

Рисунок 2. Механизм универсального противовирусного действия интерферонов Внедрение вируса в клетку

Синтез и продукция ИНФ Синтез протеинкиназы Нарушение запуска трансляции

Синтез 2–5А–синтетазы Активизация нуклеаз – разрушение и-РНК

Блокада трансляции вирусных матриц Деградация вирусной генетической информации Ершов Ф.И. и соавт. (1980); Жданов В.М. и соавт. (1984)

69

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

2015 | №1

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

2015 | №1

жения терапевтического и профилактического эффекта. Кроме того, индукторы ИФН стимулируют нейтрофилы периферической крови, увеличивая их противовоспалительный потенциал и возможность генерации активных форм кислорода, чем повышают бактерицидные свойства крови, что особенно важно при широко распространенных смешанных (вирусно-бактериальных) инфекциях. Необходимо подчеркнуть, что индукторы ИФН обладают не только антивирусным, но и иммунокорригирующим эффектом, что позволяет отнести их к новому поколению препаратов универсально-широкого спектра действия (Ершов Ф.И. и соавт., 1998). Одним из современных средств с комбинированным иммуномодулирующим и противовирусным действием является препарат Изопринозин (инозин пранобекс). Данный препарат представляет собой комплекс, содержащий инозин и М-диметиламино-2-пропанол. Эффективность комплекса определяется присутствием в нем второго компонента, за счет которого повышается его биодоступность для лимфоцитов. Инозин, обладая противовоспалительным, антигипоксическим и анаболическим действием, участвует в регуляции многих физиологических процессов. Препарат синтезирован на основе гипотезы о том, что пуриновый метаболит инозин и его аналоги оказывают влияние на мРНК и биосинтез белков и за счет этого могут вызывать повышение адаптивной способности клеток к вирусной инфекции и их иммунной защиты. В апреле 2011 г. в России Изопринозин зарегистрирован как препарат для лечения гриппа и других ОРВИ. Изопринозин – синтетический аналог инозина, получен путем соединения инозина с вспомогательной молекулой, которая повышает его биодоступность для лимфоцитов и, таким образом, усиливает его иммуномодулирующие свойства. Активность Изопринозина одинаково высока как в первые часы заболевания, так и в последующие дни. Одновременно Изопринозин модулирует неспецифический иммунитет, увеличивая резистентность организма ко всем типам вирусов (Campoli D, Sorkin E, 1986). Противовирусная активность Изопринозина доказана в отношении всех респираторных вирусов, включая вирус гриппа А и В, аденовируса, РС-вируса, парагриппа [11, 12]. Информационный поиск источников, опубликованных с 1980 по 2010 г. в электронной англоязычной и русскоязычной базах, проведенный М.Ю. Елиссевой, Л.В. Осидак и др. [13], позволяет судить о большом количестве исследований по эффективности Изопринозина при ОРВИ как в остром периоде заболевания, так и для их профилактики в различных возрастных группах (от 4 до 18 лет). Изопринозин (рег. номер П №015167/01-110210) в виде таблеток принимается внутрь после еды, запивая большим количеством воды, рекомендован взрослым и

детям с 3 лет (при массе тела от 15–20 кг) по 50 мг/кг/сут, разделяя дозу на 3–4 приема по 6–8 табл/сут. Продолжительность лечения при острых заболеваниях обычно составляет 5–14 дней. Лечение рекомендуется продолжить еще 2 дня после исчезновения клинических симптомов. Изопринозин, влияя на несколько патогенетических звеньев острой респираторной инфекции, оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действие, позволяя восстановить сниженную иммунную защиту, уменьшая риск вторичной инфекции. Он сокращает продолжительность заболевания и тяжесть симптомов, что помогает быстро и без лишней медикаментозной нагрузки справиться с заболеванием. Таким образом, терапия ОРВИ и гриппа должна быть комплексной, включающей общегигиенические мероприятия, симптоматическую терапию и – в самом начале респираторного заболевания – прием препаратов с комбинированным этиопатогенетическим действием. В настоящий момент появляются препараты, оказывающие действие на несколько симптомов одновременно, что позволяет решить проблему полипрагмазии, и способствующие эффективной профилактике и терапии острых респираторных инфекций.

ЛИТЕРАТУРА 1. Инфекционная заболеваемость в РФ за 2011 год. Детские инфекции, 2012, 12, 1: 3.

2. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты. Пути оздоровления: межвуз. сб. науч. тр. Сарат. гос. ун-т; Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 2006. 183.

3. Banz K, Schwicker D, Thomas AM. Economic evaluation of immunoprophylaxis in children with recurrent ear, nose and throat infections. Pharmacoeconomics, 2004, 6(5): 464-477.

4. Bellanti JA. Recurrent respiratory tract infections in paediatric patients.

Drugs. 2007, 54 Suppl 1. 1-4.

5. Романцов М. Респираторные заболевания у часто болеющих детей. Руководство для врачей. Под ред. Ерошова Ф.И. М.: Гэотар Медицина, 2014. 156.

6. Шульдякова О.Г., Романцов М.Г. Экстренная профилактика гриппа и ОРЗ. Информация для врачей, СПб., 2005. 13-15.

7. Колобухина Я.М. Вирусные инфекции дыхательных путей. РМЖ, 2005. 8, 4: 205-208.

8. Материалы XIII конгресса детских инфекционистов. М., 2014.

9. Приказ №110 от 04.09.2013 «Об организации мероприятий по профилактике гриппа и острых респираторных инфекций в Москве в эпидсезон 2013–2014 гг.».

10. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Индукторы интерферона (от молекул до лекарств). М.: Гэотар Медицина, 2005. 100.

11. Осидак Л.В., Образцова Е.В. Результаты изучения включения препарата инозин пранобекса в терапию острых респираторных вирусных инфекций у детей. Лечащий врач, 2012. 10: 1-5.

12. Малый В.Л., Романцов М.Г. Грипп: Пособие для врачей. СПб.; Харьков, 2007: 49.

13. Моисеева М.Ю., Цапрев В.Н., Масихи К.Н., Осидак Л.В. и др. Вспомогательная иммунотерапия у пациентов с иммунодефицитом и часто болеющих детей. Справочник поликлинического врача. 2010, 10: 7-9.

Статья создана при поддержке ООО «Тева». За дополнительной информацией обращаться: OOO «Тева» Россия, 119049, Москва, ул. Шаболовка, д.10 корп.2, тел.:+7.495.6442234, факс: +7.495.6442235 www.teva.ru FIRE-ISO-ART-030215-MEDIA-1158-020216

70

БЫСТРОЕ И БЕРЕЖНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОРВИ

без лишней медикаментозной нагрузки

2015 | №1

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

Д.А. ТУЛУПОВ, к.м.н., Е.П. КАРПОВА, д.м.н., профессор Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра детской оториноларингологии, Москва

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА У ДЕТЕЙ Аллергический ринит – широко распространенная хроническая патология верхнего отдела респираторного тракта как у детей, так и у взрослых. В ряде стран более 50% населения имеют клинические проявления аллергического ринита [1]. По данным отечественных авторов, распространенность аллергического ринита в России по разным регионам составляет 10–40% от всей детской популяции [2]. Причем, по последним прогнозам, если тенденция ежегодного роста аллергического ринита в Европе сохранится, то на 1 ребенка, не имеющего аллергический ринит, будет приходится 3 ребенка с аллергическим ринитом [3]. Основным специалистом, определяющим стратегию лечения пациента с аллергическим ринитом, является врач-аллерголог. Только врач-аллерголог имеет право на проведение аллергопроб, без которых невозможно подтвердить диагноз аллергического заболевания. Только в компетенции врача-аллерголога находится решение вопроса о проведении АСИТ, выборе метода лечения, в ряде случаев позволяющего достичь длительной толерантности к большинству аллергенов, обеспечив тем самым продолжительную ремиссию в течение заболевания. Составление и реализация образовательных программ, направленных на оптимизацию быта пациента с аллергией для достижения минимального контакта с аллергенами и триггерными факторами, чаще всего осуществляются врачами-аллергологами. Однако, несмотря на ведущую роль аллерголога в лечении пациентов с аллергическим ринитом, крайне сложно добиться оптимального результата без участия врачей общей практики и врачей-оториноларингологов. Большинство пациентов с жалобами на симптомы аллергического ринита обращаются в первую очередь к участковому педиатру или терапевту. Учитывая схожесть симптоматики аллергического ринита и риносинуситов, часть пациентов вначале обращается за помощью к оториноларингологу. Кроме того, задачей оториноларинголога является решение вопроса о лечении оториноларингологических осложнений аллергического ринита и определение показаний к хирургическому лечению при наличии сопутствующей патологии. Под хирургическим лечением у пациентов с аллергическим ринитом обычно подразумеваются вмешательства по поводу гипертрофии аденоидных вегетаций (чаще у детей) и искривления носовой перегородки и/или аномалий строений нижней и средней носовой раковины (чаще у подростков и взрослых), т. е. состояний, обуславливающих стойкое выраженное снижение функции носового дыхания. Нередкой причиной, определяющей необходимость хирургического лечения как у детей, так и у взрослых, является хронический риносинусит с назальными полипами [10, 11]. Медикаментозная терапия при аллергическом рините не является прерогативой только какого-то одного специалиста. Как аллерголог, так и врач общей практики или ото-

Ключевые слова: аллергический ринит дети интраназальные глюкокортикостероиды АГП 1-го и 2-го поколения

Н

есмотря на кажущуюся безобидность, аллергический ринит – это заболевание, значительно снижающее качество жизни людей и достоверно повышающее риск развития ряда других респираторных патологий. Так, до 40% пациентов с аллергическим ринитом имеют астму [1]. У 25% пациентов с аллергическим ринитом выявляются назальные полипы, что в 4–5 раз превышает таковой показатель в общей популяции [4]. Экссудативный средний отит у пациентов с аллергическим ринитом встречается в 16,5% случаев, что приблизительно в 2 раза превышает таковой показатель у пациентов без атопии [5]. Аллергический ринит негативно влияет на качество жизни в целом, обуславливая появление у людей, страдающих данным заболеванием, таких состояний, как усталость, раздражительность, нервозность и депрессия [6]. У детей и подростков с аллергическим ринитом отмечают существенное нарушение когнитивных способностей [1]. В одном из зарубежных исследований было показано, что дети, страдающие аллергическим ринитом, пропускают до 1,5 млн школьных часов ежегодно [7]. Основной проблемой аллергического ринита является то, что на сегодняшний день нет способа полного излечения человека от данного заболевания. Без полного устранения контакта с причинным аллергеном, что чаще всего невозможно, все существующие методы позволяют лишь в той или иной степени контролировать проявление симптомов заболевания и тем самым улучшать качество жизни пациента. В позиционных документах, посвященных проблеме аллергического ринита, выделяются следующие направления в лечении данного заболевания [1, 8, 9]: ■ образовательные программы; ■ антиген-специфическая иммунотерапия (АСИТ); ■ медикаментозная терапия; ■ хирургическое лечение.

72

кромоглициевой кислоты должен применяться не менее чем за 10 дней до потенциального контакта с аллергеном. Курс продолжают весь период контакта с аллергеном с последующей постепенной отменой препарата. Однако, учитывая последние данные клинических исследований, указывающие на крайне слабый эффект кромонов в отношении симптомов аллергического ринита, целесообразность их применения крайне сомнительна [14]. На определенное звено патогенеза развития аллергической реакции оказывают антагонисты лейкотриеновых рецепторов, которые в России представлены в виде таблетированных форм монтелукаста. Селективно блокируя лейкотриеновые рецепторы, монтелукаст оказывает умеренное влияние на симптомы сезонного аллергического ринита. При этом на сегодняшний день основным показанием к применению монтелукаста остается бронхиальная астма [14].

риноларинголог должны дать пришедшему на прием пациенту с симптомами аллергического ринита рекомендации, которые позволят быстро улучшить его самочувствие. Особое значение в лечении пациентов с аллергическими ринитами имеет устранение контакта с аллергеном – элиминация причинно-значимых факторов (специфических и неспецифических триггерных). Элиминационные мероприятия позволяют не только снизить клинические проявления заболевания, но и полностью их снять, а порой обеспечить обратное развитие болезни. К сожалению, выявление и устранение аллергена далеко не всегда удается, особенно если у больного поливалентная сенсибилизация. К элиминационным мероприятиям, проводимым при аллергических ринитах, относятся меры по снижению концентрации аллергенов и при возможности их устранению. С целью элиминации аллергена рекомендуется ирригационная терапия, которая включает целую группу различных методов и способов промывания полости носа и орошение различными буферными и солевыми растворами. Орошение полости носа соляными растворами в первую очередь рассматривается как процедура, облегчающая туалет полости носа перед применением топических лекарственных препаратов, что существенно повышает их эффективность. При этом происходит частичная элиминация аллергенов с поверхности слизистой полости носа, благодаря чему улучшается самочувствие пациентов, особенно с персистирующими формами аллергического ринита [1, 10–13]. Согласно данным последних исследований, определенные преимущества по сравнению с традиционным применением изотонических растворов имеют слабогипертонические соляные растворы (2–3%), регулярное применение которых достоверно улучшает качество жизни пациентов с персистирующим аллергическим ринитом и снижает необходимость в применении других противоаллергических препаратов [13]. Существует достаточно большой перечень групп лекарственных препаратов, используемых в терапии аллергического ринита. При этом с позиции доказательной медицины далеко не все из данных лекарственных средств имеют основания для использования в качестве препаратов выбора. Среди основных групп препаратов, применяемых для лечения аллергических ринитов, представлены: интраназальные глюкокортикостероиды, стабилизаторы мембран тучных клеток, сосудосуживающие препараты (деконгестанты), антихолинергические средства, антигистаминные препараты [1, 14]. В качестве средств для лечения аллергического ринита в России до недавнего времени были очень популярны назальные спреи кромоглициевой кислоты. Кромоны стабилизируют мембраны сенсибилизированных тучных клеток, предотвращая их дегрануляцию и высвобождение из них гистамина, брадикинина, лейкотриенов, простагландинов и других биологически активных веществ, участвующих в аллергическом воспалении. Однако существенным минусом кромонов является медленное развитие клинического эффекта и риск развития «синдрома отмены». Основной нишей применения кромонов считается профилактика сезонного аллергического ринита, когда назальный спрей

Основной проблемой аллергического ринита является то, что на сегодняшний день нет способа полного излечения человека от данного заболевания. Без полного устранения контакта с причинным аллергеном, что чаще всего невозможно, все существующие методы позволяют лишь в той или иной степени контролировать проявление симптомов заболевания и тем самым улучшать качество жизни пациента В силу того, что большинство препаратов базисной терапии не оказывают влияния на отечность слизистой оболочки полости носа или для их действия требуется определенное время, в начале курса лечения назначают α1-адреномиметики (сосудосуживающие препараты, деконгестанты). Для восстановления функции носового дыхания и уменьшения отека слизистой оболочки полости носа, глоточного устья слуховой трубы применяют топические сосудосуживающие препараты в виде назальных капель, спреев или другие способы анемизации слизистой оболочки. У детей до 12 лет в терапии аллергического ринита используются только назальные формы. Вызывая сокращение кавернозных тел нижних носовых раковин (α2-агонисты – имидазолины) или артериол слизистой полости носа (α1-агонисты), они уменьшают лишь выраженность симптома заложенности носа. Применение сосудосуживающих препаратов при аллергическом рините актуально в основном при сопутствующем течении вирусного ринита. Назальные сосудосуживающие препараты допустимо использовать лишь коротким курсом (не более 10 дней) во избежание развития медикаментозного ринита [1, 14, 15]. Для лечения аллергического ринита в России используются антихолинергические препараты, представленные назальным спреем ипратропия бромида в комбинации с ксилометазолином. Результатом интраназального применения ипратропия бромида является значительное уменьшение ринореи при отсутствии влияния на другие симптомы аллергического ринита [14]. Однако зареги-

73

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

2015 | №1

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

2015 | №1

ратадин, фексофенадин, левоцетиризин) антигистаминных препаратов. Особенностями АГП 2-го поколения является высокая аффинность к Н1-рецепторам, значительная длительность действия (до 24 ч), отсутствие блокады других типов рецепторов, низкая проходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта, отсутствие инактивации препарата пищей, отсутствие тахифилаксии, отсутствие действия на слизистые оболочки, вызывающего их сухость, ухудшение отхождения мокроты [16–18]. Также

стрированная в России назальная форма ипратропия бромида в официальной аннотации возможна к применению лишь у лиц старше 18 лет. Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов или антигистаминные препараты (АГП) являются одной из самых старых групп лекарственных препаратов, используемых для лечения аллергического ринита уже более 80 лет. Это первые лекарственные средства, применение которых для лечения аллергологической патологии получило научное обоснование [16, 17]. Существуют как топические (назальные и глазные), так и системные формы АГП. Существующие пероральные формы АГП в клинической практике подразделяют на препараты 1-го и 2-го поколения. В основе этой классификации лежит их способность в терапевтической дозе вызывать седативный эффект. Препараты 1-го поколения хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и взаимодействуют с Н1-гистаминовыми рецепторами в коре головного мозга, обусловливая развитие седативного эффекта и блокируя физиологический эффект эндогенного гистамина. Являясь конкурентными антагонистами Н1-рецепторов, они связываются с гистаминовыми рецепторами, но не вызывают их стимуляции, к тому же их связывание кратковременно и обратимо. Однако сродство данных препаратов к Н1-рецепторам недостаточно высоко, поэтому их необходимо вводить в высоких терапевтических дозах и несколько раз в сутки, что связано с коротким периодом полувыведения. В таких дозах они оказывают блокирующее действие в отношении рецепторов других физиологических медиаторов (холинорецепторов, адренорецепторов, рецепторов серотонина). К тому же при длительном применении этих препаратов происходит снижение терапевтического эффекта. Седативное действие подразумевает не только сонливость, но и влияние на тонкие функции мозга и психомоторную активность. Практически все АГП 1-го поколения (дифенгидрамин, хлорпирамин, клемастин, мебгидролин, прометазин, диметинден, хифенадин) имеют разной степени выраженности седативный эффект, что ограничивает их применение у детей школьного возраста и взрослых. Некоторые из них (дифенгидрамин) могут оказывать парадоксальное влияние на ЦНС в виде беспокойства, возбуждения, раздражительности. Кроме того, АГП 1-го поколения блокируют не только Н1-рецепторы, но и проявляют конкурентный антагонизм в отношении ацетилхолина на уровне нейрональных и нейромышечных мускариновых рецепторов. Поэтому антагонисты мускариновых рецепторов могут вызывать такие побочные эффекты, как сухость во рту и слизистых оболочек носа, запор, тахикардию. К недостаткам АГП 1-го поколения относится феномен тахифилаксии, требующий смены препарата каждые 7–10 дней [1, 16]. Учитывая вышеперечисленные недостатки, согласно современным позиционным документам АГП 1-го поколения не рекомендованы к применению в схемах терапии аллергического ринита и строго противопоказаны при наличии у пациента бронхиальной астмы [14]. Помимо АГП 1-го поколения, уже более 20 лет широко используются препараты 2-го поколения (лоратадин, цетиризин, эбастин, рупатадин) и активные метаболиты (дезло-

Сравнительные исследования показали, что ИнГКС в качестве монотерапии по эффективности в купировании симптомов аллергического ринита значительно превосходят все остальные классы назальных топических препаратов и даже действуют достоверно лучше АГП 2-го поколения в клинических исследованиях доказано уменьшение выраженности всех симптомов аллергического ринита (ринорея, заложенность носа, чиханье и зуд в носу) и аллергического конъюнктивита (слезотечение, зуд в глазах) на фоне применения АГП 2-го поколения [19, 20]. В клинической практике нередко применяются назальные формы АГП в виде монопрепаратов (азеластин) или в комбинациях с α1-адреномиметиками (диметинден). С учетом достаточно высокой биодоступности (при интраназальном применении до 40%) в высоких дозах они могут давать нежелательные побочные эффекты, характерные для АГП. Согласно данным сравнительных исследований, по влиянию на симптомы аллергического ринита назальные формы АГП значительно уступают пероральным формам АГП 2-го поколения и не рекомендуются как препараты первого выбора в терапии аллергического ринита [14]. АГП 2-го поколения в зависимости от их фармакокинетики делятся на т. н. препараты-пролекарства (цетиризин, лоратадин, эбастин, терфенадин, астемизол, рупатадин) и их активные метаболиты (левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин). Препараты-пролекарства, поступая в организм, подвергаются метаболизму, в результате чего образуются промежуточные и конечные метаболиты, которые и блокируют Н1-рецепторы. Метаболизм чаще происходит в печени с помощью системы цитохрома Р-450. Вследствие патологии печени или приема препаратов, ингибирующих действие системы цитохрома Р-450 (макролид, азольные противогрибковые препараты), происходит накопление препарата в повышенной концентрации. Это представляет собой опасность, если у исходного соединения имеются нежелательные побочные свойства. Так, было доказано, что при приеме терфенадина и астемизола может проявляться кардиотоксический эффект, вызывающий нарушения сердечного ритма и приводящий к опасным проявлениям в виде удлинения зубца QT и желудочковой аритмии (синдром веретенообразной тахикардии и синдром пируэта). Из-за зарегистрированных тяжелых случаев аритмий со смертельными исходами препараты терфенадина и асте-

74

доступность, препараты нового поколения ИнГКС отличаются высокой аффинностью к кортикостероидным рецепторам, что определяет их высокий клинический эффект в терапии аллергического ринита, как минимум не уступающий препаратам «старого» поколения [21, 22]. Сравнительные исследования показали, что ИнГКС в качестве монотерапии по эффективности в купировании симптомов аллергического ринита значительно превосходят все остальные классы назальных топических препаратов и даже действуют достоверно лучше АГП 2-го поколения [14]. Однако, учитывая синергизм действия ИнГКС с другими противоаллергическими препаратами, не исключается возможность комбинированной терапии. Наиболее популярным в лечении аллергического ринита среди практикующих врачей является сочетание ИнГКС с АГП 2-го поколения, позволяющее в большинстве случаев эффективно и, если требуется, длительно контролировать симптомы аллергического ринита [1]. Таким образом, ИнГКС являются самым эффективным средством медикаментозной терапии аллергического ринита. Говоря об особенностях педиатрической практики, предпочтение следует отдавать новым ИнГКС, имеющим более высокий профиль безопасности. С учетом вышесказанного можно констатировать факт, что проблема аллергического ринита далеко не разрешена. Несмотря на общепризнанность эффективности существующих подходов в ведении пациентов с аллергическим ринитом, методы лечения, используемые на сегодняшний день, в ряде случаев не позволяют добиться абсолютного контроля за течением и клиническими проявлениями заболевания. Это обуславливает актуальность дальнейших исследований в данном направлении и возможность пересмотра существующих стандартов, особенно схем медикаментозной терапии и методов антигенспецифической иммунотерапии.

мизола были запрещены к применению в клинической практике. Однако клинические исследования показали, что препараты группы пиперазинов (цетиризин) и азатидинов (лоратадин) в терапевтических дозировках не обладают данными побочными эффектами и хорошо переносятся пациентами [19, 20]. Клинический опыт применения интраназальных глюкокортикостероидов (ИнГКС) уже более 40 лет доказал высокую эффективность в купировании симптомов аллергического ринита. При этом, имея силу эффекта, сравнимую с системными стероидными препаратами, ИнГКС обладают более высоким профилем безопасности [1, 10, 21]. Однако разные ИнГКС все же отличаются между собой по риску развития нежелательных побочных эффектов. И если местные побочные эффекты (сухость слизистой полости носа, носовые кровотечения, перфорация носовой перегородки) у всех ИнГКС развиваются с приблизительно одинаковой частотой, то риск развития системных побочных эффектов, зависящий от показателя системной биодоступности, отличается у разных препаратов весьма существенно, особенно при длительном применении. Старые ИнГКС на основе беклометазона, будесонида или триамценолона, имеющие системную биодоступность от 34 до 46%, при длительном применении нередко подавляли функцию коры надпочечников, что при резкой отмене препарата приводило к регрессу ринологической симптоматики, а в тяжелых случаях – развитию симптомов надпочечниковой недостаточности [21, 22]. В педиатрической практике также было отмечено, что длительное применение «старых» ИнГКС приводило к замедлению роста детей. Препараты нового поколения ИнГКС, к которым относят флутиказона пропионат, флутиказона фуроат и мометазона фуроат, практически лишены выше упомянутых нежелательных эффектов. Необходимо отметить, что, имея низкую системную био-

ЛИТЕРАТУРА 1. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J et al. World Health Organization; GA(2)LEN; AllerGen. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update. (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen). Allergy, 2008, 63(86): 8–160.

2. Ильина Н.И. Эпидемиология аллергического ринита. Российская ринология. 1999, 1: 23-25.

3. Canonica GW, Passalacqua G, Baiardini I, Senna G. Adherence to pharmacological treatment and specific immunotherapy in allergic rhinitis.

Clin Exp Allergy. 2013, 43(1): 22-28.

4. Kern R. Allergy: a constant factor in the etiology of so-called mucous nasal polyps. J Allergy.

1993, 4: 483.

5. Caffarelli C, Savini E, Giordano S, Gianlupi G, Cavagni G. Atopy in children with otitis media with effusion. Clin Exp Allergy. 1998, 28(5): 591596.

6. Canonica GW, Bousquet J, Mullol J, Scadding GK, Virchow JC. A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe. Allergy. 2007, 62(85): 17-25.

7. Aberg N, Sundell J, Eriksson B, Hesselmar B, Aberg B. Prevalence of allergic diseases in school children in relation to family history, upper respiratory infections, and residential characteristics. Allergy. 1996, 51(4): 232–237.

8. Tran NP, Vickery J, Blaiss MS. Management of Rhinitis: Allergic and Non-Allergic. Allergy Asthma Immunol Res. 2011, 3(3): 148-156.

9. Okubo K, Kurono Y, Fujieda S, Ogino S, Uchio E, Odajima H, Takenaka H, Baba K. Japanese Guideline for Allergic Rhinitis. Allergology International. 2011, 60: 171-189.

10. Fokkens W, Lund V, Mullol J, Bachert C et al.

European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012 (EP3OS). Rhinology. 2012, 50(23): 1-299.

11. Карпова Е.П. Лечение аллергического ринита у детей (руководство для врачей). М.: Гэотармедиа, 2007.

12. Карпова Е.П., Соколова М.В., Антонова Н.В. Особенности терапии аллергического ринита у детей. Вестник оториноларингологии. 2009, 2: 36-39.

13. Marchisio P, Varricchio A, Baggi E et al.

Hypertonic saline is more effective than normal saline in seasonal allergic rhinitis in children. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012, 25(3): 721-730.

14. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE et al.

Global Allergy and Asthma European Network; Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group.

Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010, 126(3): 466-476.

75

15. Карпова Е.П., Тулупов Д.А. Назальные сосудосуживающие препараты в педиатрической практике. Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2012, 1: 18-24.

16. Ревякина В.А. Антигистаминные препараты в клинической практике. Дискуссионные вопросы. Взгляд врача на привычные препараты. Лечащий врач. 2010, 7: 71-73.

17. González MA, Estes KS. Pharmacokinetic overview of oral second-generation H1 antihistamines. Int J Clin Pharmacol Ther. 1998, 36(5): 292-300.

18. Ten Eick AP, Blumer JL, Reed MD. Safety of antihistamines in children. Drug Saf. 2001, 24(2): 119-147.

19. Greisner WA. Onset of action for the relief of allergic rhinitis symptoms with second-generation antihistamines. Allergy Asthma Proc. 2004, 25(2): 81-83.

20. Golightly LK, Greos LS. Second-generation antihistamines: actions and efficacy in the management of allergic disorders. Drugs. 2005, 65(3): 341-384.

21. Sastre J, Mosges R. Local and Systemic Safety of Intranasal Corticosteroids. J Investig Allergol Clin Immunol 2012, 22(1): 1-12.

22. Wolthers OD. Relevance of pharmacokinetics and bioavailability of intranasal corticosteroids in allergic rhinitis. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2010, 4(2): 118-123.

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

2015 | №1

2015 | №1

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

А.Л. ЗАПЛАТНИКОВ 1, д.м.н., профессор, И.Н. ДЬЯКОВ 2, к.б.н., А.А. ГИРИНА 3, к.м.н., Н.А. КОРОВИНА 1, д.м.н., профессор, А.В. СУЗДАЛЕНКОВ 1, к.м.н., В.И. СВИНЦИЦКАЯ 1, к.м.н.

1 ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России», Москва 2 «Ремедиум», Москва 3 ГОУ ВПО ХМАО – Югры «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия», Ханты-Мансийск

КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РИБОСОМАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ

В статье рассматривается проблема острых респираторных инфекций у детей дошкольного возраста. Проводится оценка фармакоэкономической эффективности применения иммуномодулирующей рибосомальной терапии для профилактики острых респираторных инфекций. Установлено, что рибосомальная терапия с использованием препарата Рибомунил является фармакоэкономически выгодной и позволяет почти вдвое снизить затраты на лечение острых респираторных инфекций в течение 2 лет после проведенного лечения. ция, полипрагмазия, а также неблагоприятные эпидемиологические и социально-бытовые условия [16, 21]. В отечественной педиатрической практике детей, у которых частые ОРИ не связаны со стойкими патологическими состояниями, а обусловлены проходящими функциональными отклонениями, принято выделять в группу часто болеющих (ЧБД). Распространенность ЧБД в организованных детских коллективах колеблется в широком диапазоне — от 15 до 75%. При этом частые ОРИ у детей, помимо медицинских аспектов, характеризуются значительной социальной нагрузкой и негативным экономическим эффектом [5, 12, 14, 17, 20].

Ключевые слова: ОРИ часто болеющие дети иммуномодулирующая рибосомальная терапия Рибомунил

О

стрые инфекционные заболевания органов дыхания представляют одну из серьезных проблем отечественного здравоохранения. При этом обозначенная проблема наиболее актуальна для педиатрической популяции, особенно для детей, посещающих организованные детские коллективы. Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются одной из основных причин заболеваемости и смертности в детском возрасте. Высокий уровень распространенности ОРИ в России во многом обусловлен длительным периодом низкой среднесуточной температуры в связи с географическими особенностями расположения. Это определяет продолжительный сезонный подъем заболеваемости (осень-весна), пик которого, как правило, приходится на конец зимы [8, 15, 18, 21]. В большинстве случаев ОРИ имеют вирусную этиологию, поражают верхние дыхательные пути и характеризуются нетяжелым течением. Однако в ряде случаев на фоне вирусных ОРИ развиваются такие бактериальные осложнения респираторного тракта, как острый средний отит, синусит, пневмония. Следует также отметить, что у пациентов с хроническими заболеваниями различных органов и систем ОРИ могут выступать в качестве триггеров обострения. К факторам риска высокой заболеваемости ОРИ у детей относятся: неблагоприятное течение перинатального периода, наследственная отягощенность, конституциональные особенности и фоновые состояния, искусственное вскармливание и дефекты ухода за ребенком, ранняя социализа-

Доля часто болеющих детей в организованных детских коллективах колеблется в широком диапазоне — от 15 до 75% В большинстве случаев за ребенком, не посещающим организованный коллектив, приходится ухаживать одному из членов семьи, что приводит к невыходу на работу и обусловливает необходимость выплаты пособия по временной нетрудоспособности (оплаты больничного) и сопутствующее недополучение ВВП. Таким образом, финансовое бремя ОРИ существенно превышает прямые затраты на лечение, что необходимо учитывать при определении неблагоприятного экономического эффекта ОРИ. Очевидно, что профилактика является предпочтительной стратегией в борьбе с ОРИ [13]. Основным профилактическим подходом является вакцинация [6]. Однако нужно отметить, что до настоящего времени арсенал специфической активной иммунопрофилактики вирусных ОРИ ограничен и представлен только вакцинами против гриппа. В связи с этим для предупреждения ОРИ

76

2015 | №1

Лекарственная форма

Стоимость упаковки, руб.

Стоимость разовой дозы, руб.

305,51

76,38

336,5

84,13

Гранулы для приготовления раствора, 0,5 г №4 Таблетки, 0,75 мг №4

ность этиотропной терапии, сокращается продолжительность заболевания, значительно уменьшается потребность в применении антибиотиков, бронхолитиков, увеличивается период ремиссии и в целом снижается заболеваемость ОРИ [1–4, 10, 19] Учитывая современные условия, в которых функционирует и развивается система здравоохранения РФ, актуальной представляется оценка экономических преимуществ, которые может обеспечить снижение заболеваемости ОРИ с использованием иммуномодулирующей рибосомальной терапии. С этой целью за основу было принято ранее проведенное нами исследование по изучению эффективности рибосомальной терапии в отношении снижения заболеваемости ОРИ у ЧБД дошкольного возраста. Результаты указанного исследования были опубликованы в 2011 г. в журнале «Детские инфекции» [11].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В работе проводили оценку фармакоэкономической эффективности применения рибосомальной терапии с использованием препарата Рибомунил (Pierre Fabre Medicament Production, Франция). Дизайн фармакоэкономического исследования представлен на рисунке 1. Для расчетов использовали оптовые цены на Рибомунил, взятые с портала www.pharmindex.ru (дата обращения 02.02.2015) (табл. 1). Расчеты проводили для наименее

Рисунок 1. Дизайн фармакоэкономического исследования

ОЦЕНКА ЗАТРАТ: Рибосомальная терапия (РТ) Общая популяция

ЧБД

✔ На проведение рибосомальной терапии ✔ Прямых медицинских затрат на лечение ОРИ

Не ЧБД Без рибосомальной терапии (РТ)

✔ На выплату пособия по временной нетрудоспособности родителей по причине ухода за больным ребенком

ЧБД

✔ Размера недополученного ВВП в результате невыхода человека на работу по причине ухода за больным ребенком

Не ЧБД

77

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

Таблица 1. Стоимость препарата Рибомунил

широко используются средства неспецифической иммунопрофилактики, обладающие различными иммуномодулирующими эффектами [22]. В настоящее время применяют 3 основные группы иммуномодуляторов: ■ экзогенные (препараты микробного или растительного происхождения и др.), ■ эндогенные (цитокины, иммунорегуляторные пептиды и др.), ■ химически чистые синтетические (низкомолекулярные и высокомолекулярные соединения). В группе экзогенных иммуномодуляторов особое место занимают препараты бактериального происхождения, среди которых в клинической практике хорошо зарекомендовал себя Рибомунил. Рибомунил представлен рибосомально-протеогликановыми комплексами из наиболее распространенных бактериальных возбудителей ОРИ (пневмококк, пиогенный стрептококк, гемофильная палочка, клебсиелла пневмониа). Входящие в его состав рибосомы указанных бактерий содержат антигены, идентичные их поверхностным антигенам. Рибомунил за счет антигенов рибосомальных фракций стимулирует образование специфических антител (эффект вакцины) и активирует систему врожденного иммунитета в результате воздействия мембранных протеогликанов. При этом усиливается фагоцитарная активность нейтрофилов, макрофагов, дендритных клеток, натуральных киллеров, повышается синтез и продукция цитокинов (интерферон и др.), что, в свою очередь, потенцирует вакцинальный ответ препарата. Благодаря этому нарастает синтез секреторных иммуноглобулинов к антигенам пневмококка, пиогенного стрептококка, гемофильной палочки, клебсиелле пневмониа. Позитивный комбинированный иммунологический эффект Рибомунила определяет его высокую клиническую результативность – повышается эффектив-

2015 | №1

■ прямых медицинских затрат на лечение ОРИ, ■ затрат на выплату пособия по временной нетрудоспособности родителей по причине ухода за больным ребенком, ■ размера недополученного ВВП в результате невыхода человека на работу по причине ухода за больным ребенком. Затраты на проведение рибосомальной терапии определяли для наименее затратной лекарственной формы препарата Рибомунил с учетом стоимости препарата (табл. 1) и режима его применения (рис. 1). Согласно инструкции по применению препарата разовая доза составляет 1 пакетик с гранулами (предварительно растворяют в воде). Прямые медицинские затраты на лечение ОРИ были взяты из Генерального тарифного соглашения по реализации Московской областной программы ОМС [7]. При расчетах использовали затраты на «Законченный случай лечения инфекционный Д (пребывание пациента до 4 часов)» для дневных стационаров при амбулаторно-поликлиническом учреждении, которые составили 7 202,00 руб.

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

Рисунок 2. Схема рибосомальной терапии

затратной лекарственной формы препарата Рибомунил — гранулы для приготовления раствора. Оценку фармакоэкономической эффективности применения рибосомальной терапии проводили для популяции ЧБД и для общей популяции. Как упоминалось выше, в качестве исходных данных по эффективности рибосомальной терапии использовали результаты ранее проведенного нами исследования [11]. В работе использовали 3-месячный курс рибосомальной терапии препаратом Рибомунил по схеме, представленной на рисунке 2. Режим применения препарата: внутрь один раз в сутки натощак. Эффективность терапии оценивали в последующие 2 года по числу случаев заболевания и продолжительности пропуска детьми организованных коллективов, числу курсов лечения и продолжительности лихорадки. Для проведения расчетов использовали средние значения частоты ОРИ и длительности пропуска организованного коллектива у детей, получавших Рибомунил, до лечения и после проведения рибосомальной терапии (табл. 2). В группе детей, не получавших рибосомальной терапии, заболеваемость на всем протяжении исследования считали одинаковой.

В группе экзогенных иммуномодуляторов особое место занимают препараты бактериального происхождения, среди которых в клинической практике хорошо зарекомендовал себя Рибомунил При расчете затрат на выплату пособия по временной нетрудоспособности использовали калькулятор «Контур. Бухгалтерия» (http://www.b-kontur.ru/profi/calculatorsick#_). При этом учитывали, что размер пособия не имеет фиксированного значения и зависит прежде всего от заработка и стажа работника: ■ при стаже 8 лет и более — 100% от среднего заработка; ■ при стаже 5–8 лет — 80% от среднего заработка; ■ при стаже менее 5 лет — 60% от среднего заработка. В упомянутом калькуляторе используются данные о размере зарплаты за предыдущие 2 года. Таким образом, при расчете размера выплат в 2014 г. использовали данные о средней заработной плате за 2012 и 2013 гг., которая, согласно данным Федеральной службы государственной статистики, составила 26 628,9 и 29 792,0 руб/мес соответственно. Размер недополученного ВВП рассчитывали по формуле: CУВВП = NВУТ × CВВП / NРАБ / NДНЕЙ, где

Таблица 2. Клиническая эффективность рибосомальной терапии [11] Характеристика Частота респираторных инфекций (ОРИ/год), M ± m Число дней пропусков детского коллектива из-за ОРИ (дней/год), M ± m

До лечения 4,88 ± 0,28

1 год 2 года наблюдения наблюдения 2,67 ± 0,41

2,17 ± 0,26

35,42 ± 3,56 21,75 ± 4,28

17,39 ± 2,89

Учитывая, что дети дошкольного возраста находятся на попечении у родителей, заболевание ребенка и пропуск им дошкольных учреждений влекут за собой необходимость одному из родителей брать больничный по уходу за ребенком такой же продолжительности. Это приводит к дополнительным затратам на оплату временной нетрудоспособности, а также к недополучению прибыли ВВП (в связи с невыходом человека на работу). Таким образом, затраты, ассоциированные с ОРИ у детей дошкольного возраста, в проводимой работе складывались: ■ из затрат на проведение рибосомальной терапии,

CУВВП — недополученный (упущенный) вклад в ВВП в результате невыхода работников на работу по причине ухода за больным ребенком; NВУТ — количество дней временной нетрудоспособности в связи с болезнью, дни; CВВП — годовой ВВП, руб.; NРАБ — количество занятых (работающих), чел.; NДНЕЙ — количество рабочих дней в году. Данные о численности, составе населения и размере ВВП были взяты с официального сайта Федеральной службы государственной статистики. Сравнение фармакоэкономической эффективности анализируемых медицинских технологий проводили на

78

сти для родителей 100 детей из группы ЧБД представлены в таблице 4. При расчете размера недополученного ВВП использовали доступные в настоящее время данные Федеральной службы государственной статистики о размере ВВП и численности населения в РФ за 2013 г. В 2013 г. ВВП России составил 66 689,1 млрд руб. Численность экономически активного населения РФ в том же году составляла 75 528 900 человек. Согласно производственному календарю, общее число рабочих дней равнялось 247. Таким образом, недополученный суточный вклад в ВВП (или потери ВВП при невыходе на работу) в расчете на 1 человека составил 3 574,74 руб. Учитывая среднюю продолжительность пропуска детьми организованных коллективов, а следовательно, и длительность больничного у родителя, был рассчитан общий размер недополученного ВВП за 2 года наблюдения для группы из 100 ЧБД. Результаты расчетов представлены в таблице 4 и рисунке 3. Как видно из представленных данных, применение рибосомальной терапии позволяет снизить суммарные затраты более чем в 1,8 раза. Наибольшие затраты связаны с потерей недополученной прибыли ВВП — порядка 68%; прямые медицинские затраты на лечение ОРИ —17%; затраты на оплату временной нетрудоспособ-

Таблица 3. Затраты на лечение ОРИ в группе из 100 ЧБД за 2 года Критерий Число случаев заболевания за 1 год Число случаев заболевания за 2 года Затраты на 1 случай [7] Затраты на группу

Без рибосомальной терапии

Рибосомальная терапия

488

267

488

217

7 202 руб.

7 029 152 руб.

3 485 768 руб.

основе разницы затрат на 1 человека, популяцию ЧБД и общую популяцию детей дошкольного возраста.

РЕЗУЛЬТАТЫ Согласно нашим данным [11], ЧБД составляют 30,5% популяции детей организованных детских коллективов. При этом на долю ЧБД приходится 62,4% всех ОРИ в популяции. В связи с этим оценку фармакоэкономической эффективности проводили как отдельно для популяции ЧБД, так и для общей популяции. Расчет затрат на проведение рибосомальной терапии Стоимость упаковки и разовой дозы препарата Рибомунил в форме гранул для приготовления раствора и таблеток представлена в таблице 1. Согласно схеме терапии, представленной на рисунке 2, за 3-месячный курс рибосомальной терапии пациент должен получить 20 разовых доз препарата Рибомунил. Таким образом, для лекарственной формы гранул для приготовления раствора стоимость 3-месячного курса составит 1 527,55 руб.

Таблица 4. Затраты, ассоциированные с ОРИ, за 2 года наблюдения в группе из 100 ЧБД Без рибосомальной Рибосомальная терапии терапия, гранулы

Группа затрат Затраты на рибосомальную терапию Прямые медицинские затраты на лечение ОРИ Затраты на выплату пособия по временной нетрудоспособности Недополученная прибыль ВВП Суммарные затраты на группу из 100 ЧБД Средние затраты на 1 ЧБД

Расчет затрат, ассоциированных с ОРИ у ЧБД При расчете затрат на лечение ОРИ у детей до рибосомальной терапии и после ее применения учитывали среднюю частоту заболеваний до лечения и в течение 1 и 2 года после терапии. Расчеты проводили на группу из 100 человек. Результаты расчетов представлены в таблице 3. Расчет затрат на выплату пособия по временной нетрудоспособности проводили так, как описано в материалах и методах. Как упоминалось выше, размер выплат зависит от стажа. При проведении расчетов было принято, что в большинстве случаев уход за больным ребенком осуществляют матери. По данным цитируемой работы, их возраст составил: для группы ЧБД 27,2 ± 0,91 года, а для группы детей с нормальной частотой ОРИ — 24,9 ± 0,46 года. Исходя из этого, а также учитывая среднюю продолжительность отпуска по уходу за ребенком 1,5 года, было принято, что рабочий стаж матерей в группе ЧБД составил 5–8 лет, а в группе детей с нормальной частотой ОРИ — менее 5 лет. При расчете длительности периода временной нетрудоспособности данные ранее полученные нами при исследовании (табл. 2) округляли в большую сторону. Результаты расчета размера выплат пособия по временной нетрудоспособно-

0

152 755

7 029 152

3 485 768

5 342 256

2 967 920

25 738 128

14 298 960

38 109 536

20 905 403

381 095

209 054

Затраты, тыс. руб.

Рисунок 3. Затраты, ассоциированные с ОРИ, для группы из 100 ЧБД за 2 года 40000 35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0

0 7029,15 5342,26

25738,13

14298,96

Без лечения

Недополученная прибыль ВВП Прямые медицинские затраты

79

152,76 3485,77 2967,92

Рибосомальная терапия, гранулы Оплата больничного Затраты на рибосомальную терапию

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

2015 | №1

2015 | №1

Таблица 5. Частота случаев ОРИ в общей популяции на 1 000 человек за 2 года

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

Критерий Процент в общей популяции Число детей на 1 000 человек Процент ОРИ в общей популяции Число ОРИ на группу за 2 года

ЧБД Без рибосомальной терапии

2 977

После рибосомальной терапии 30,5% 305 62,4% 1 476

Дети с нормальной частотой ОРИ Без рибосомальной После терапии рибосомальной терапии 69,5% 695 37,6% 1 794 889

ленные в таблице 3, можно определить общее число случаев ОРИ среди детей с нормальной их частотой. При расчетах было принято, что эффект от рибосомальной терапии у всех детей общей популяции будет одинаковым. Результаты расчетов представлены в таблице 5.

ности — порядка 14%; при этом стоимость рибосомальной терапии в общей структуре затрат составляет менее 1% (0,73%). Нужно отметить, что снижение прямых затрат на лечение ОРИ на фоне применения рибосомальной терапии является еще большим — в 1,9 раза. При этом затраты на приобретение препарата Рибомунил составляют всего 4,2% от прямых медицинских затрат. Другими словами, каждый рубль, потраченный на рибосомальную терапию, в течение ближайших 2 лет позволит сэкономить 22 руб. Таким образом, становится очевидно, что применение 3-месячного курса рибосомальной терапии позволяет существенно снизить затраты, ассоциированные с ОРИ. Так, для группы из 100 ЧБД снижение затрат на лечение за 2 года составит порядка 3 390 629 руб., а снижение суммарной нагрузки на бюджет — 17 204 133 руб.

Прямые затраты на лечение острых респираторных инфекций на фоне применения рибосомальной терапии снижаются почти в 2 раза Учитывая представленные в таблице 5 данные, были рассчитаны затраты, ассоциированные с ОРИ, в группе детей с нормальной их частотой. Длительность заболевания была взята из работы Т.Н. Ёлкиной и др. (2014) и составила 7,5 сут. [9]. При расчете размера пособия по временной нетрудоспособности и размера недополученного ВВП продолжительность временной нетрудоспособности округляли в большую стоимость до 8 дней. Результаты расчетов представлены в таблице 6. Таким образом, применение рибосомальной терапии позволяет снизить затраты в общей популяции на 1 ребенка в 1,87 раза: с 188 446 руб. в группе без лечения до 100 607 руб. за 2 последующих года в группе детей, получивших 3-месячный курс Рибомунила.

Расчет затрат, ассоциированных с ОРИ, в общей популяции детей дошкольного возраста Для оценки затрат, ассоциированных с ОРИ, в общей популяции детей необходимо было оценить заболеваемость в группе детей с нормальной частотой развития ОРИ. Для удобства расчет было принято проводить на группу из 1 000 детей. Как было указано выше, согласно нашим данным [11], на долю ЧБД приходится 62,4% всех ОРИ в популяции. Учитывая данные расчетов, представ-

Таблица 6. Затраты, ассоциированные с ОРИ, на 1 000 детей общей популяции за 2 года Критерий Дети с нормальной частотой ОРИ Число детей с нормальной частотой ОРИ на 1 000 человек Затраты на рибосомальную терапию у детей с нормальной частотой ОРИ Прямые медицинские затраты на лечение ОРИ у детей с нормальной их частотой Оплата больничного в группе детей с нормальной частотой ОРИ Недополученная прибыль ВВП в группе детей с нормальной частотой ОРИ Суммарные затраты в группе детей с нормальной частотой ОРИ Затраты на 1 ребенка с нормальной частотой ОРИ дошкольного возраста ЧБД Число ЧБД на 1 000 человек Суммарные затраты ЧБД * Общая популяция Суммарные затраты на 1 000 детей общей популяции Средние затраты на 1 ребенка общей популяции * Учитывая средние затраты на 1 человека, определенные в таблице 2.

80

Без рибосомальной терапии

Рибосомальная терапия, гранулы 695

0 12 920 388 7 986 601 5 130 469 72 211 657 103 902

1 061 647 6 402 578 3 957 686 25 423 551 36 845 462 53 015 305

116 234 085

63 761 479

188 445 742 188 446

100 606 941 100 607

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

2015 | №1

Сходная тенденция наблюдается в общей популяции — применение Рибомунила позволяет снизить затраты в 1,9 раза — с 94 223 до 50 304 руб. на 1 ребенка в год.

Согласно данным Федеральной службы государственной статистики России, в 2014 г. в нашей стране насчитывалось порядка 7 млн детей в возрасте 3–6 лет. То есть в масштабе Российской Федерации применение рибосомальной терапии может позволить экономить на расходах, ассоциированных с ОРИ, порядка 307,5 млрд руб. ежегодно.

Каждый рубль, потраченный на рибосомальную терапию, в течение 2 лет после лечения позволит сэкономить 22,20 руб.

ВЫВОДЫ Рибосомальная терапия оказывает значимый клинический эффект, существенно снижая заболеваемость ОРИ. В группе ЧБД рибосомальная терапия с использованием Рибомунила позволяет значительно снизить затраты, ассоциированные с ОРИ. В 1,9 раза снизились прямые затраты на лечение ОРИ – с 35 146 до 18 193 руб. на одного ребенка в год. Суммарные затраты с учетом выплат пособия по временной нетрудоспособности и размера недополученного ВВП снижаются при этом более чем в 1,8 раза — с 190 548 до 104 527 руб. на одного ребенка в год.

ЛИТЕРАТУРА 1. Bousquet J, Fiocchi A. Prevention of recurrent respiratory tract infections in children using a ribosomal immunotherapeutic agent: a clinical review. Paediatr Drugs. 2006, 8(4): 235-43.

2. Fiocchi A, Omboni S, Mora R et al. Efficacy and safety of ribosome-component immune modulator for preventing recurrent respiratory infections in socialized children. Allergy Asthma Proc.

2012, 33(2): 197-204.

3. Fiocchi A, Terracciano L, Martelli A et al.

Ribosome-component immune modulation of respiratory tract infections in children. Allergy Asthma Proc. 2009, 30 Suppl 1: 21-31.

4. Ribomunil. Ed. F.B. Michel. Сhester: Adis International Limited, 1996.

5. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты. Пути оздоровления. Саратов, 1986.

6. Вакцины и вакцинация. Национальное руководство. Под ред. В.В. Зверева, Б.Ф. Семенова и Р.М. Хаитова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

7. Генеральное тарифное соглашение по реализации Московской областной программы ОМС (применение с мая 2014 г.). Приложение 3б «Тарифы на медицинские услуги, оказываемые в условиях дневных стационаров всех типов, детскому населению до 18 лет» от 06.05.2014 (протокол №27).

Экономия бюджетных средств, обусловленная снижением заболеваемости детей ОРИ на фоне рибосомальной терапии с использованием Рибомунила, в масштабах Российской Федерации может достигать 307,5 млрд руб. в год. Применение Рибомунила с целью профилактики ОРИ является экономически обоснованным и позволяет почти вдвое сократить затраты, ассоциированные с этими заболеваниями. Высвобождаемые при этом средства могут быть перераспределены на реализацию других потребностей здравоохранения, что особенно важно в современных условиях.

8. Грипп и гриппоподобные инфекции. Фундаментальные и прикладные аспекты изучения. Бюллетень проблемной комиссии. Под ред. В.И. Покровского, Д.К. Львова, О.И. Киселева, Ф.И. Ершова. СПб.: Роза мира, 2008.

109. 20.

9. Ёлкина Т.Н., Пирожкова Н.И., Грибанова О.А., Лиханова М.Г. Комплексная терапия острых респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста на педиатрическом участке. Лечащий врач, 2014.

10. Заплатников А.Л., Гирина А.А., Бурцева Е.И. и др. Иммунопрофилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций в достижении контроля над течением бронхиальной астмы у детей. Педиатрия. 2013. 92. 1. 51-56 11. Заплатников А.Л., Коровина Н.А., Гирина А.А. и др. Современные возможности эффективной иммунопрофилактики острых респираторных инфекций в программах оздоровления часто болеющих детей. Детские инфекции, 2011, 1: 59–62.

12. Заплатников А.Л., Коровина Н.А.. Часто болеющие дети: современное состояние проблемы. Вопросы практической педиатрии. 2008.

3. 5. 103-109.

13. Маркова Т.П., Ярилина Л.Г. Острые респираторные инфекции. Профилактика и лечение. РМЖ. 2012, 20(12): 628–632 14. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М. Частые острые респираторные заболевания у детей:

82

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

современные представления. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2009. 3. 7-13. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2013 году. Государственный доклад. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. 2002. 73. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научнопрактическая программа Союза педиатров России. 2002. 73. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. Рибосомальная иммунокоррекция в практике педиатра. Под ред. проф. Н.А. Коровиной. М., 2006. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии.

Consilium medicum Педиатрия, 2004, 2: 3-10. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., Нисевич Н.И. Инфекционные болезни у детей. М.: ГЭОТАРМедиа, 2013. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Механизм действия и клиническое применение иммуномодуляторов. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2003, 8: 43-49.

2015 | №1

Н.С. ЛЕВ, к.м.н., Обособленное структурное подразделение Научно-исследовательского клинического института педиатрии, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ ПНЕВМОНИТ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ Гиперчувствительный пневмонит – наиболее частая форма интерстициальных болезней легких в детском возрасте. В статье рассмотрены вопросы этиологии, диагностики, особенностей клинического течения этого заболевания у детей. Представлены собственные наблюдения 186 детей, у которых был диагностирован гиперчувствительный пневмонит. В основе гиперчувствительного пневмонита лежит иммунологически индуцированное воспаление легочной паренхимы, при котором в процесс вовлекаются стенки альвеол и бронхов вследствие неоднократного вдыхания разнообразной органической пыли и других веществ [10]. Наиболее частыми причинами заболевания являются белки животного и растительного происхождения, грибы, простейшие, химические вещества. Самыми значимыми из неблагоприятных факторов домашней среды считаются термофильные актиномицеты, которые встречаются в почве, компосте, воде, в фильтрах кондиционеров, а также антигены птиц и грибковые антигены [11]. Птичьи антигены представлены в основном сывороточными белками – гамма-глобулином, альбумином. Эти белки содержатся в экскрементах, секретах кожных желез различных птиц. Болезнь может развиться при использовании пуховых одеял и подушек. Среди грибковых антигенов при гиперчувствительном пневмоните наибольшее значение имеют грибы рода Aspergillus, Candida, Cladosporium, Alternaria. Концентрация спор этих грибов повышена в сырых, плохо проветриваемых помещениях. Гиперчувствительный пневмонит может возникнуть в результате воздействия нескольких антигенов, что доказывается обнаружением у пациентов сразу нескольких видов антител. Необходимым условием развития гиперчувствительного пневмонита является ингаляция антигена в достаточной дозе и в течение определенного времени. При этом, судя по данным литературы, среди тех, кто подвергается действию аллергена, заболевают примерно 5–15% [12]. Тот факт, что большинство людей, подвергшихся воздействию антигена, не болеют гиперчувствительным пневмонитом, предполагает наличие, кроме внешних факторов, зависимости от генетической предрасположенности и особенности иммунного ответа. В пользу этого положения свидетельствуют семейные случаи заболевания [12]. Наши наблюдения касаются 186 детей от 8 месяцев до 16 лет, больных гиперчувствительным пневмонитом, в т. ч.

57 пациентов первого года жизни. Болезнь развивалась в различные возрастные периоды. У самого маленького пациента болезнь дебютировала в 2 мес. При этом обычно заболевали дети, имеющие предрасположенность к аллергическим реакциям. Мы отмечали отягощенность по аллергическим заболеваниям в семьях детей с гиперчувствительным пневмонитом практически в 74%.

Ключевые слова: дети интерстициальные болезни легких гиперсенситивный пневмонит гиперчувствительный пневмонит глюкокортикостероиды

Г

иперчувствительный пневмонит известен с начала XVIII в., впервые Рамаццини в 1713 г. описал симптомы болезни у сельскохозяйственных рабочих, занятых на работе с зерном. Кэмпбелл в 1932 г. диагностировал заболевание у 5 пациентов, работавших с заплесневевшим сеном. В литературе встречаются и другие названия этой патологии: «экзогенный аллергический альвеолит», «ингаляционные пневмопатии», «диффузная интерстициальная пневмония», «интерстициальный гранулематозный пневмонит» и др. [1–6]. Большей частью заболевание рассматривается как профессиональная патология. В МКБ-10 представлены различные формы заболевания в зависимости от этиологических профессиональных факторов под кодами J.67-J.67.9. Вместе с тем очевидно, что болезнь развивается не только под воздействием промышленных факторов, но и в результате загрязнения окружающей среды – воздуха, воды, почвы, а также в связи с неблагополучной экологией жилища, содержанием в домашних условиях животных, и особенно птиц. В 2009 г. гиперчувствительный пневмонит (ГП) был включен в классификацию клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей [7]. В детском возрасте ГП рассматривается как редкая патология. В зарубежной литературе за последние 50 лет описано всего 95 случаев гиперчувствительного пневмонита у детей [8]. Однако не исключено, что заболевание встречается чаще, чем диагностируется, поскольку у детей выявление гиперчувствительного пневмонита представляет существенные сложности, требует специальных методов исследования. В нашей стране наибольший опыт по наблюдению детей с этой патологией был накоплен в клинике пульмонологии МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ. Так, В.Н. Нестеренко (1992) наблюдала 126 детей разного возраста [9].

84

дозах. Нераспознанный или нелеченый подострый гиперчувствительный пневмонит также может приобрести хроническое течение. У всех наблюдавшихся у нас детей было хроническое течение болезни. У большинства из них (76%) в дебюте присутствовали острые эпизоды болезни с высокой температурой, одышкой, кашлем, выделением мокроты. Лишь у 24% детей начало болезни было постепенным, одышка длительное время оставалась незамеченной. При этом эпизоды острых атак или отсутствовали, или возникали через несколько месяцев от дебюта болезни. Истинный характер заболевания у большинства детей устанавливался не сразу, пациенты, как правило, наблюдались по поводу обструктивного бронхита, бронхиальной астмы, пневмонии. От дебюта заболевания до постановки правильного диагноза нередко проходило от 2 мес. до 5 лет. Только у 14% больных в течение первых 2 мес. было заподозрено интерстициальное заболевание легких, и больные были направлены в специализированные пульмонологические отделения. Клиническая картина гиперчувствительного пневмонита не имеет специфических признаков. Основным симптомом является одышка в покое, усиливающаяся при физическом напряжении. Мы наблюдали одышку у большинства наших пациентов (84%). Достаточно характерны физикальные изменения в легких – крепитирующие хрипы на вдохе, т. н. целофановые хрипы. Нередко им сопутствовали свистящие хрипы, указывающие на наличие бронхообструкции (64%). Заболевание протекало с различной степенью тяжести. У большинства детей периоды относительно благополучия сопровождались обострениями болезни до 4–6 раз в год. Обострения нередко провоцировались присоединением респираторной инфекции. При прогрессировании болезни эпизоды обострений становились более тяжелыми и длительными. Довольно часто имели место т. н. внелегочные симптомы. Характерна потеря веса, отставание в физическом развитии. При тяжелом течении наблюдалось изменение ногтей и концевых фаланг пальцев рук в виде «часовых стекол» и «барабанных палочек».

У большинства больных удавалось проследить причинно-следственный фактор, приведший к болезни. В частности, заболевание было связано с проживанием ребенка в сырых помещениях, тесным контактом с домашними животными и птицами. По нашим наблюдениям, для заболевания достаточно непродолжительного и непостоянного контакта с причинно-значимым аллергеном, например пребывание на отдыхе в деревне, где имелись птицы и домашние животные, поездки к родственникам, проживающим в сыром помещении. Годовалая девочка заболела после недельного контакта с попугаем. В развитии гиперчувствительного пневмонита ведущая роль принадлежит аллергическим реакциям 3-го и 4-го типов (по классификации P.E. Gell, R.R. Coombs, 1968). Иммунокомплексные реакции (3-й тип) имеют основное значение на ранних этапах развития заболевания. Образование иммунных комплексов (ИК) происходит in situ в интерстиции при взаимодействии ингалируемого антигена и IgG. Иммунные реакции, опосредованные Т-лимфоцитами (4-й тип), включают CD4+-Т-клеточную гиперчувствительность замедленного типа и CD8+-Т-клеточную цитотоксичность. Биологическая сущность и направленность иммунного воспаления заключается в разрушении и удалении из организма конкретного аллергена. В иммунологически индуцированное воспаление легочной паренхимы вовлекаются стенки альвеол, бронхов и бронхиол [10, 13]. Образование гранулем, альвеолит и бронхиолит составляют т. н. триаду морфологических признаков при гиперчувствительном пневмоните, хотя все элементы триады представлены не всегда [2]. В воспалительный процесс также могут вовлекаться плевра, средостение и даже дыхательная мускулатура. По особенностям клинического течения и длительности заболевания выделяют острый, подострый и хронический варианты болезни. Термин острый обычно относится к эпизоду болезни с бурным началом, но чаще указывает на любой вид гиперчувствительного пневмонита с симптомами продолжительностью менее одного месяца. Проявления острого гиперчувствительного пневмонита описывают как «гриппопоподобный симптомокомплекс», который включает в себя лихорадку, озноб, слабость, кашель, одышку. Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, однако часто повторяются вновь после нового контакта с «виновным» антигеном. Острая форма диагностируется довольно редко, и правильный диагноз во многом зависит от настороженности врача. Подострым течением считается заболевание от нескольких недель до 4 мес. Большинство больных с острым и подострым течением гиперчувствительного пневмонита могут полностью выздороветь при условии удаления аллергена. Хроническим считается течение болезни более 4 мес. Оно характеризуется формированием фиброза, эмфиземы, сотового легкого. Замечено, что хроническое течение гиперчувствительного пневмонита, как правило, развивается при длительном воздействии ингалируемого антигена в невысоких

Очевидно, что болезнь развивается не только под воздействием промышленных факторов, но и в результате загрязнения окружающей среды – воздуха, воды, почвы, а также в связи с неблагополучной экологией жилища, содержанием в домашних условиях животных, и особенно птиц Нельзя не заметить, что у детей раннего возраста заболевание имело некоторые клинические особенности. Процесс у большинства детей раннего возраста начинался остро, сопровождался выраженной одышкой, кашлем, хрипами в легких, гипертермией, интоксикацией. Тяжесть клинических проявлений в дебюте заболевания была настолько выражена, что практически всегда требовала госпитализации детей в отделения реанимации и неотложной терапии.

85

ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ

2015 | №1

ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ

2015 | №1

общего количества воспалительных клеток с преобладанием доли лимфоцитов, более 50%, и уменьшением соотношения CD4/CD8 [18]. Для детей этот показатель не имеет существенного диагностического значения, т. к. зачастую не отличается от нормы [19]. Иммунологические исследования при гиперчувствительном пневмоните в основном сосредоточены на поиске специфических IgG к «виновному» антигену [20]. Обнаружение достоверного уровня IgG в плазме крови является важным маркером заболевания, позволяющим не только подтвердить диагноз гиперчувствительного пневмонита, но и разработать для каждого больного индивидуальный план элиминационных мероприятий. У наблюдавшихся детей методом Immunocap были определены IgG к Penicillium, Aspergilus, Candida, Cladosporium, антигенам попугая, голубя, клещей домашней пыли рода Farina, Pteronissinus. У подавляющего большинства из них (95,7%) выявлены достоверные титры специфических IgG. В наибольших титрах IgG определялись к грибам рода Candida, к антителам пера, помету голубя, клещам рода Farina. При этом у пациентов с гиперчувствительным пневмонитом уровень специфических IgG в плазме крови не коррелировал с активностью и тяжестью заболевания. Сенсибилизация к единственному антигену наблюдалась редко, в основном отмечена полисенсибилизация к грибам 3–4-го типов, иногда в сочетании с сенсибилизацией к антигенам птиц и клещам домашней пыли. При повторных обследованиях с интервалом в 1–2 года у некоторых пациентов отмечалось нарастание титра антител, у отдельных больных спектр выявляемых антител расширялся. При гиперчувствительном пневмоните, особенно у детей, могут отмечаться сопутствующие IgE-опосредованные реакции гиперчувствительности немедленного типа. Умеренное повышение уровня общего IgE обнаруживалось у большинства наших пациентов, средний уровень IgE составил 142 МЕ. Сенсибилизация c участием специфических IgЕ чаще всего выявлялась к бытовым аллергенам, реже к пыльцевым и грибковым аллергенам. По данным различных авторов, сочетание гиперчувствительного пневмонита и бронхиальной астмы достигает 5–25%. Мы диагностировали бронхиальную астму у 18% наблюдавшихся нами больных с гиперчувствительным пневмонитом. У большинства детей приступы бронхиальной астмы предшествовали симптомам гиперчувствительного пневмонита. Тяжелым осложнением гиперчувствительного пневмонита является легочное сердце. Данные ЭХО-кардиографии свидетельствовали о формировании легочного сердца у большинства наблюдавшихся нами детей уже на ранних сроках заболевания. Отмечалось увеличение давления в легочной артерии выше 35 мм рт. ст., расширение правых отделов сердца. Несмотря на то что биопсия легких в настоящее время остается «золотым» стандартом в диагностике многих форм диффузных болезней легких, в практической педиатрии этот метод применяется крайне редко из-за высокого риска осложнений [8, 19]. Гистологическая оценка

В отечественной терапевтической практике принято выделять три клинические формы заболевания: пневмоническую, бронхитическую, астматическую [2]. У детей, на наш взгляд, такое разделение достаточно условно, т. к. в большинстве случаев клиническая картина меняется в зависимости от периода заболевания. Для диагностики гиперчувствительного пневмонита чрезвычайно важны данные рентгенологического обследования, и особенно компьютерная томография (КТ). Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) является точным и чувствительным методом визуализации гиперчувствительного пневмонита, патологические изменения при этом выявляются более чем у 90% пациентов [14]. Для гиперчувствительного пневмонита характерно наличие мелкоочаговых теней, которые могут быть столь выраженными и обильными, что иногда имитируют картину милиарного туберкулеза. Определяются области матового стекла, а также зоны повышенной прозрачности и неравномерного вздутия легочной ткани [15–17]. Распространенный фиброз легочной ткани при гиперчувствительном пневмоните у детей наблюдался довольно редко. Чаще встречались локальные фиброзные изменения в средней доле, базальных и верхних отделах легких. У большинства детей были обнаружены изменения интерстиция по типу «матового стекла» (95%). Практически у всех выявлялись рентгенологические признаки бронхиальной обструкции, что было подтверждено и данными компьютерной томографии [15]. У отдельных больных при компьютерной томографии выявлялись дисковидные ателектазы, инфильтрация плевры, увеличение лимфоузлов средостения, высокое стояние купола диафрагмы и снижение ее подвижности, признаки легочной гипертензии. Существенные изменения претерпевали показатели функции внешнего дыхания. Наши исследования, проведенные совместно с к.м.н. С.Э. Цыплёнковой, показали, что на первый план выступали проявления бронхиальной обструкции. Было отмечено снижение объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), снижение коэффициента Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ), увеличение остаточного объема легких (ООЛ) и его доли в общей емкости легких (ОЕЛ). У некоторых больных (11%) увеличение ООЛ было стабильным, что свидетельствовало о формировании эмфиземы. Вместе с тем у больных с тяжелым течением гиперчувствительного пневмонита преобладали рестриктивные нарушения. При наличии распространенного фиброза легких было отмечено стойкое снижение ЖЕЛ до 42,7%, ОЕЛ до 64,5%. Характерным функциональным проявлением гиперчувствительного пневмонита считается снижение диффузионной способности легких вследствие вентиляционно-перфузионных нарушений и обеднения микроциркуляторного русла. Гипоксемия на ранних этапах заболевания выявляется обычно при физической нагрузке, а по мере прогрессирования процесса регистрируется и в покое. Определение клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) у взрослых больных с гиперчувствительным пневмонитом часто свидетельствует об увеличении

86

флутиказон пропионат (от 250 до 1 000 мкг/сут) в форме дозированного аэрозоля с использованием спейсера. Положительный эффект от глюкокортикостероидов в течение первого месяца лечения является благоприятным прогностическим признаком. При отсутствии клинического и рентгено-функционального эффекта от терапии глюкокортикостероидами решался вопрос о назначении цитостатических препаратов, которые относятся к терапии второй линии. Циклофосфамид в дозе 2 мг/кг/сут вводился внутривенно 2 раза в неделю, длительность курса лечения определялась индивидуально, но составляла не менее 3–6 мес. Использовалась симптоматическая терапия: антибиотики при присоединении бактериальной инфекции, бронхолитические препараты при наличии клинических и функциональных признаков обструкции, кислородотерапия. Мы убедились в том, что при адекватном и систематическом лечении у большинства больных удается достичь стабилизации и даже улучшения состояния. Тяжелое прогрессирование болезни отмечено лишь у отдельных пациентов. У 9 больных сформировался диффузный легочный фиброз и легочно-сердечная недостаточность, которые привели к катастрофическому течению болезни и явились причиной летального исхода двоих детей в возрасте 12 и 15 лет. Основными причинами неблагоприятного исхода гиперчувствительного пневмонита у наблюдавшихся детей явились длительное воздействие аллергенов, т. к. дети продолжали проживать в сырых квартирах и домах, а также отсутствие адекватной терапии из-за позднего диагностирования болезни. Таким образом, гиперчувствительный пневмонит у детей является тяжелой патологией, приводящей к инвалидизации. Заболевание может дебютировать уже в первые месяцы жизни ребенка, принимая хроническое течение. Вместе с тем своевременная диагностика и адекватная терапия позволяют предотвратить прогрессирование болезни и улучшить прогноз заболевания.

легочной ткани, как правило, не требуется для диагностики ГП и используется только при затруднении постановки диагноза. Следует заметить, что при хроническом течении гиперчувствительного пневмонита патоморфологическая картина утрачивает свои специфические черты, в основном определялся лимфоцитальный альвеолит, признаки фиброза легочной ткани. При этом т. н. неспецифический легочный фиброз может быть конечным проявлением универсальных реакций при большинстве интерстициальных болезней легких. Так, у 3 наблюдавшихся нами детей, у которых были представлены данные биопсийного материала легких, выявлена картина неспецифического интерстициального пневмонита. По нашему мнению, биопсию легких у детей следует проводить в исключительных случаях, когда диагноз гиперчувствительного пневмонита вызывает сомнения, а от верификации болезни зависит выбор терапии и прогноз жизни пациента.

ЛЕЧЕНИЕ В лечении гиперчувствительного пневмонита определяющее значение имеет исключение контакта с «виновным» агентом. Основой медикаментозной терапии являются глюкокортикостероиды, обладающие противовоспалительным и иммуносупрессирующим действием. Системные кортикостероиды (преднизолон 1–1,5 мг/кг/ сут) использовались в терапии у трети наблюдавшихся нами детей (29%), длительность курса составляла в среднем 3–6 мес., в дальнейшем при стабилизации процесса доза препарата постепенно уменьшалась вплоть до отмены. Всем больным назначались ингаляционные глюкокортикостероиды в средних и высоких терапевтических дозах в течение длительного времени, не менее года. Детям до двухлетнего возраста, как правило, назначали будесонид 500–1 000 мкг/сут через небулайзер. Более старшим –

ЛИТЕРАТУРА 1. Илькович М.М. Диссеминированные заболевания легких. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011, 480.

2. Шмелев Е.И. Экзогенные аллергические альвеолиты. Атмосфера. Пульмонология и аллергология, 2003, 4: 3-9.

3. Fan LL. Hypersensitivity pneumonitis in children. Curr Opin Pediatr 2002, 14: 323–326.

4. Лев Н.С., Шмелев Е.И., Розинова Н.Н. Гиперчувствительный пневмонит как одна из форм диффузных интерстициальных болезней легких у детей. Педиатрия, 2013, 92, 3: 96-101.

5. Хайннинкен Г.У., Ричерсон Г.В. Аллергический альвеолит. В кн. Внутренние болезни. Под ред. Т.Р. Харрисона. Пер. с англ. М.: Медицина, 1995: 45-48.

6. Финк Д.Н. Гиперчувствительный пневмонит. В кн.: Аллергические болезни. Диагностика и лечение. Под ред. Паттерсона, Л.К. Гремера, П.А. Гринберга. Пер. с англ. М.: ГЕОТАРМедицина, 2000: 574-584.

7.

Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Волков И.К., Мизерницкий Ю.Л. Российское респираторное общество. М., 2009. 18.

8. Clement А, Nathan N, Epaud R, Fauroux В and Corvol Н..Interstitial lung diseases in children.

Orphanet J Rare Dis. 2010, 5: 22. 1750-1172.

9. Нестеренко В.Н. Клинические варианты и критерии диагностики экзогенного аллергического альвеолита у детей: автореф. дис. … д. мед. наук. М., 1992:33.

10. Тернер-Уорвик М. Иммунология легких. Пер. с англ. М.: Медицина, 1982: 336.

11. Авдеев С.Н., Авдеева О.Е., Чучалин А.Г. Экзогенный аллергический альвеолит. РМЖ, 2007, 6: 20-32.

12. Hirschmann JV, Pipavath SNJ, Godwin JD. Hypersensitivity Pneumonitis: historical, Clinical, and Radiologic Review. RadioGraphics.

2009, 29: 1921-1038.

13. Clement А, Eber Е. Interstitial lung diseases in infants and children. Eur Respir J 2008, 31: 658-666.

87

14. Patel RA, Sellami D, Gotway MB, et al. Hypersensitivitypneumonitis: patterns on high-resolution CT. J Comp Assist Tomogr 2000, 24: 965-70.

15. Костюченко М.В. Современные методы рентгенодиагностики хронических неспецифических заболеваний легких у детей. Росс. вестник перинатологии и педиатрии, 2002, 2: 33–38.

16. Юдин А.Л., Абович Ю.А., Афанасьева Н.И. Компьютерная томография высокого разрешения в диагностике интерстициальных пневмоний. Пульмонология. Избранные вопросы, 2004: 1-7.

17. Travis WD. Handling and analysis of bronchoalveolar lavage and lung biopsy specimens with approach to pattens of lung injiry. ARP atlases, 2007, 1: 17–47.

18. Ratjen F, Costabel U, Griese M, Paul K. Bronchoalveolar lavage fluid findings in children with hypersensitivity pneumonitis. Eur Respir J. 2003, 21(1): 144–8.

19. Hilman BC, Amaro-Galvez R. Diagnosis of interstitial lung disease in children. Paediatr Respir Rev. 2004, 5(2): 101-7.

ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ

2015 | №1