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PSORIASIS-ARTHRITIS
randomisierte Studienphase abgeschlossen hatten, Upadacitinib. Bis Woche 64 blieben 160 auf ihrer Therapie. Den primären Endpunkt eines ASAS40-Ansprechens in Woche 14 hatten signifikant mehr der mit Upadacitinib behandelten AS-Patienten (51,6 vs. 25,5 %; p<0,001) erreicht. Auch im Hinblick auf eine ASAS partielle Remission (PR) (19,4 vs. 1,1 %; p<0,001) oder das BASDAI50-Ansprechen (45,2 vs. 23,4 %; p=0,002) sowie eine Reihe weiterer sekundärer Endpunkte (ASDAS, BASFI, BASMI, SPARCC MRT-Index, Enthesitis, Lebensqualität), waren signifikante Vorteile des JAK-1-Inhibitors nachgewiesen worden.
Im weiteren Verlauf bis Woche 64 wurde die Effektivität von Upadacitinib aufrechterhalten bzw. weiter ausgebaut. So erreichten bei kontinuierlicher Upadacitinib-Einnahme 85 bzw. 72 % der Patienten („as-observed“ bzw. mit Non-ResponderImputation) ein ASAS40-Ansprechen, in der ab Woche 14 auf Upadacininib 15 mg umgestellten Gruppe waren es 81 bzw. 70 %. Ab Woche 14 auf Upadacitinib umgestellte Patienten hatten somit ein genau so rasches und starkes Ansprechen wie von Anfang an mit Upadacitinib behandelte Patienten. Ein ähnliches Bild zeigte sich bei den sekundären Endpunkten, so bei der ASAS partiellen Remission (PR) (46 bzw. 40 % und 39 bzw. 34 %), im BASDAI50-Ansprechen (82 bzw. 77 % und 70 bzw. 67 %) oder dem Erreichen einer ASDAS inaktiven Erkrankung (ID) (44 bzw. 42 % und 36 und 34 %). Bei allen 182 Teilnehmern, die Upadacitinib erhielten (237,6 Patientenjahre, PJ), wurden 618 UE dokumentiert (260,1/100 PJ). Die Rate zu einem Studienabbruch führender und schwerer UE (6,3 bzw. 5,9/100 PJ) war niedrig. Es wurden weder schwere Infektionen, Tuberkulose-Fälle, venöse thromboembolische Ereignisse, gastrointestinale Perforationen, schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE), renale Dysfunktion noch Todesfälle berichtet.
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Im Ergebnis zeigte sich somit bei auf NSAR versagenden, noch Biologika-naiven Patienten mit aktiver AS eine starke, anhaltende und im Verlauf meist noch ansteigende Effektivität von Upadacitinib 15 mg über ein Jahr. Auch erst in Woche 14 auf den JAK-1-Inhibitor umgestellte Patienten profitierten von einem guten Ansprechen, das bis Woche 64 ungefähr das Niveau der von Beginn an mit Upadacitinib behandelten Teilnehmer erreichte. Das Sicherheitsprofil war vergleichbar mit jenem aus den Phase-III-Studien zur rheumatoiden Arthritis und Psoriasis-Arthritis, es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. (2) m
Quellen:
1 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. L11 2 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 2023
Orale Therapieoptionen auf dem Vormarsch
Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) ist die Therapielandschaft nach wie vor in Bewegung. Jenseits der etablierten TNFα- und Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren stößt in Kürze der selektive IL-23-Hemmer Guselkumab hinzu. Nach Tofacitinib dürfte im nächsten Jahr mit Upadacitinib eine zweiter, gemäß den Phase-III-Studien potenziell noch stärker wirksamer Januskinase (JAK)-Inhibitor zugelassen werden. Neu vorgestellt wurden jetzt erste Phase-II-Daten zu dem oralen, selektiven Tyrosinkinase (TYK)-2-Inhibitor Deucravacitinib. Auch wenn die schwere Psoriasis wohl die Domäne der IL-17- bzw.- IL-23-Inhibitoren bleiben wird, sind diese, aber wohl auch Upadacitinib, bei den Gelenken auf Augenhöhe mit den Anti-TNF-Therapien. Letzteres scheint neuen Daten vom ACR zufolge auch bei „axialer PsA“ gut wirksam zu sein. Zusätzlich wurde zu Secukinumab eine Studie zur Therapie der Achillessehnen-Enthesitis vorgestellt.
Zunächst lohnt sich allerdings ein genauerer Blick auf die Strategiestudie CONTROL. Die minimale Krankheitsaktivität (MDA) ist bei PsA ein valides Treat-to-target (T2T)-Kriterium. Der Teil 1 der internationalen, randomisierten, open-label Phase-IV-Studie CONTROL mit 246 erwachsenen bDMARD-naiven Patienten (50 % Frauen, in Mittel 50 Jahre) mit aktiver PsA (keine MDA, SJC/TJC ≥3 3, im Mittel SJC/TJC 11 bzw. 22) hatte gezeigt, dass nach einem initialen Therapieversuch mit Methotrexat (MTX) 15 mg für ≥4 Wochen die Kombination mit Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen gegenüber einer Eskalation der MTX-Dosis auf 20-25 mg/Woche oder die höchste tolerierte Dosis (im Mittel 21,8 mg, 55 % orales MTX) nach 16 Wochen in einem signifikant häufigeren Erreichen einer MDA resultierte (41,5 vs. 13,1 %; p<0,001).
Neue Daten aus Strategiestudie CONTROL
Im jetzt von Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen vorgestellten Teil 2 der CONTROL-Studie (Woche 16-32) war die Therapie auf Basis des MDA-Ansprechens fortgesetzt oder modifiziert worden. So wurde bei Patienten der Adalimumab/ MTX-Gruppe mit MDA in Woche 16 (n=54) MTX abgesetzt und Adalimumab in Monotherapie weitergeführt, während bei jenen, die darunter keine MDA erreicht hatten (n=63), die Kombination bei Eskalation auf Adalimumab 40 mg/Woche fortgeführt wurde. Jene Patienten der MTX-Eskalationsgruppe, die eine MDA in Woche 16 erreicht hatten (n=15), führten dieses mit der eskalierten Dosis fort, jene, die dieses Ziel nicht erreich-
ten (n=95), wurden auf Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen plus MTX 20-25 mg oder die höchste tolerierte Dosis eskaliert.
In Woche 32 waren 80 % der Adalimumab-Responder (bei denen MTX abgesetzt wurde) im MDA-Status im Vergleich zu 67 % der MTX-Responder, die ihre Therapie bis zum Ende der 2.Studienphase beibehielten. Umgekehrt erreichten von den MTX-Non-Respondern, die ab Woche 16 auf die Kombination mit Adalimumab eskaliert wurden, 55 % eine MDA in Woche 32, während dies bei den Adalimumab-Non-Respondern, deren Adalimumab-Dosis auf 1x wöchentlich eskaliert wurde, zu 30 % gelang (Abb. 1). In den jeweiligen Gruppen wurden bei 44,4 und 66,7 % (Adalimumab-Responder bzw. Non-Responder) sowie 33,3 bzw. 56,8 % (MTX-Responder bzw. Non-Responder) unerwünschte Ereignisse (UE) verzeichnet, schwere UE waren jeweils selten (<5 %). Es gab weder opportunistische Infektionen, Todesfälle noch neue Sicherheitssignale. Bei Patienten mit MDA-Ansprechen in Teil 1 blieb die Effektivität somit in Teil 2 weitgehend erhalten trotz einer Reduktion der Erhaltungstherapie bei den Adalimumab-Respondern, die numerisch in Woche 32 das beste Ansprechen aufwiesen. Bei den ursprünglichen Non-Respondern wurde nach Therapieeskalation bei deutlich mehr Patienten eine MDA erzielt. (1)
Erste Daten zur oralen TYK-2-Inhibition bei der aktiven PsA
Bislang sind im Hinblick auf tsDMARDs die JAK-Inhibitoren in der Rheumatologie allein auf weiter Flur, umso mehr nachdem zwei Bruton’s Tyrosin-Kinase (BTK)-Inhibitoren sowohl bei RA als auch SLE enttäuschten. Mit dem selektiven TYK-2-Inhibitor Deucravacitinib, der den JAK-Inhibitoren nahe verwandt ist, könnte sich das künftig ändern. In einer Phase-II-Studie zur Plaque-Psoriasis hatten beachtliche 67-75 % der Patienten unter Deucravacitinib 2x ≥3 mg/Tag in Woche 12 ein PASI 75-Ansprechen erreicht (vs. 7 % unter Placebo), ohne dass es zu schwerwiegenden UE kam. Als Late-breaking Abstract präsentierte nun wiederum Philip J. Mease die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIStudie zu Deucravacitinib bei aktiver PsA. In die noch laufende 1-Jahres-Studie (placebokontrolliert bis Woche 16) wurden 203 Patienten mit aktiver PsA (gemäß CASPAR-Kriterien, SJC/ TJC je ≥3, CRP ≥3 mg/l und ≥1 psoriatische Läsion ≥2 cm) eingeschlossen, die auf ≥1 NSAR, Kortikosteroid und/oder csDMARD oder einen TNFα-Inhibitor (≤30 %) versagt oder diese nicht vertragen hatten. Diese erhielten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert Deucravacitinib 1x 6 mg/Tag oder 1x 12 mg/Tag oder Placebo. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 16, sekundäre Endpunkte Verbesserungen ab Baseline im HAQ-DI und der physischen Komponente im SF36 (PCS). Insgesamt 89 % der Teilnehmer (im Mittel 50 Jahre, Krankheitsdauer 4,5 Jahre, 66 % csDMARDs und 15 % mit vorheriger Anti-TNF-Therapie) schlossen die ersten 16 Wochen ab.
Der primäre Endpunkt wurde mit dem Nachweis einer DosisWirkungs-Beziehung signifikant erreicht (p<0,001). Sowohl unter Deucravacitinib 6 mg (n=70) als auch 12 mg (n=67) wurde mit 52,9 bzw. 62,7 vs. 31,8 % unter Placebo (n=66) signifikant öfter ein ACR20-Ansprechen in Woche 16 erreicht. Im ACR50/70-Ansprechen zeigten sich gleichfalls signifikante Vorteile von Deucravacitinib (24,3 und 32,8 vs. 10,6 % bzw. 14,3 und 19,4 vs. 1,5 %) versus Placebo (Abb. 2). Auch im Hinblick auf die körperliche Funktion schnitten beide Dosierungen von Deucravacitinib gegenüber Placebo signifikant besser ab (ΔHAQ-DI -0,37 und -0,39 vs. -0,11; p=0,0020 bzw. 0,0008; ΔSF36 PCS 5,6 und 5,8 vs. 2,3; p=0,0062 bzw. 0,0042). Ein HAQ-DIAnsprechen fand sich bei 38,6 und 40,3 vs. 15,2 % (je p<0,002) der Patienten, eine Resolution der Enthesitis gemäß Leeds Enthesitis Index (LEI) bei 51,3 und 50,0 vs. 22,6 % (je p<0,04) und eine MDA in Woche 16 erreichten 22,9 und 23,9 vs. 7,6 % (je p<0,02). Die häufigsten UE unter Deucravacitinib waren Nasopharyngitis, Sinusitis, Kopfschmerzen und Hautausschläge, meistens waren diese mild bis mäßig stark ausgeprägt. Jedoch wurden erneut keine schwerwiegenden UE wie schwere Infektionen, Herpes zoster, opportunistische Infektionen oder thrombotische Ereignisse verzeichnet. (2)
Für eine genauere Bewertung ist es noch zu früh, gerade die Wirksamkeit der höheren Dosierung kann sich bislang aber sehen lassen. Interessant dürfte zu sehen sein, wie es sich im Langzeitverlauf und folgenden Studien mit dem bis dato sehr positiven Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil verhält.
MTX Dosiseskalation → Fortführung MTX ADA alle 2 Wochen + MTX → ADA alle 2 Wochen Monotherapie
100 A Erhaltung einer MDA Ansprechen zu Ende von Teil 2
80
Patienten (%) 60
40 66,7 80,4
20
MTX Dosiseskalation → ADA alle 2 Wochen + MTX ADA alle 2 Wochen + MTX → ADA 1x/Woche + MTX
B
Erreichen einer MDA Ansprechen zu Ende von Teil 2
54,9
29,8
0
n=15 n=51
MTXResponder
ADAResponder n=91 n=57
MTX-NonResponder ADA-NonResponder
Abb. 1: CONTROL-Studie: Erhalt oder Erreichen einer MDA in Woche 32 in Abhängigkeit von der Therapiestrategie mit Adalimumab (ADA) und/oder MTX (1)
Primär für den IL-17A-Inhibitor Secukinumab (MAXIMISE-Studie), aber auch für den IL-23-Inhibitor Guselkumab (gepoolte DISCOVER-1/-2-Analyse) konnte eine Wirksamkeit auch auf axiale Symptome einer PsA demonstriert werden, die mit einer höheren Krankheitsaktivität und schlechteren Lebensqualität assoziiert sind. Offenbar gilt dies auch für den JAK-1-Inhibitor Upadacitinib, der bei ankylosierender Spondylitis (AS) nach
NSAR-Versagen eine gute Effektivität in einer Phase-II/III-Studie gezeigt hatte. Atul Deodhar, Portland (USA), stellte nun eine entsprechende Analyse zu dessen beiden Phase-III-Studien bei der PsA vor.
In SELECT-PsA 1 (n=1.705, nach csDMARD-Versagen) and SELECT-PsA 2 (n=642, auch bDMARD-Versagen) waren Patienten mit aktiver PsA (SJC/TJC je ≥3), aktiver oder früherer Psoriasis und Versagen auf ≤2 csDMARDs auf Upadacitinib 15 mg oder 30 mg, Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (nur in SELECT-PsA 1) oder Placebo randomisiert worden. Zu Baseline war auch eine psoriatische Spondylitis nach Urteil der Studienärzte erfasst worden. Auf Basis gepoolter Daten beider Studien wurde die Effektivität von Upadacitinib (versus Placebo) bis Woche 24 bei PsA-Patienten mit axialer Beteiligung bewertet, so etwa gemäß BASDAI, ASDAS-CRP, BASDAI 50-Ansprechen, ASDAS inaktive Erkrankung (ID), ASDAS niedrige Krankheitsaktivität (LDA) und ASDAS deutliche oder klinisch bedeutsame Verbesserung (MI, CII). Eine axiale Beteiligung lag bei 31,3 % der Patienten in SELECT-PsA 1 und 34,2 % in SELECT-PsA 2 vor, eine solche war mit einer höheren Krankheitslast zu Baseline assoziiert.
Upadacitinib 15 und 30 mg/Tag waren von Baseline bis Woche 24 (und auch bereits Woche 12) mit signifikant größeren Verbesserungen im BASDAI (Δ-2,61 bzw. -2,71 vs. -1,00) und ASDAS-CRP (Δ-1,53 bzw. -1,70 vs. -0,41) verbunden (je p<0,001). Gleiches galt in Woche 24 auch für das BASDAI 50-Ansprechen (49,3 bzw. 47,1 vs. 18,5 %), eine ASDAS ID (37,2 bzw. 43,2 vs. 9,3 %), ASDAS LDA (57,7 bzw. 65,0 vs. 22,0 %), ASDAS MI (34,9 bzw. 38,3 vs. 5,9 %) und ASDAS CII (56,3/59,2 vs. 20,5 %) (alle p<0,001). Es kam unter Upadacitinib weder zu einem Anstieg der Uveitis-Rate noch CED-assoziierten Ereignissen. Konsistent mit den Daten zu AS-Patienten zeigte sich Upadacitinib somit auch wirksam in der Behandlung axialer Symptome einer PsA. (3)
ACHILLES-Studie: Daten zu Secukinumab bei Enthesitis
Eine Enthesitis ist eine schmerzhafte Manifestation der PsA und axialen Spondyloarthritis (axSpA), die erheblich zur Krankheitslast beiträgt und für die positive Effekte der Inhibition von IL-17, IL-23 und TNF in diesen Indikationen belegt sind. Nachdem für den IL-17A-Inhibitor Secukinumab zuvor eine signifikante Reduktion der enthesialen Entzündung bei PsAPatienten nachweisbar war, wurde in der von Frank Behrens, Frankfurt/M., vorgestellten 52-wöchigen internationalen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIIb-Studie ACHILLES in einer heterogenen Population von PsA- und axSpA-Patienten die Effektivität von Secukinumab in der Therapie einer Achillessehnen-Enthesitis untersucht. 204 Patienten ≥18 Jahre mit aktiver PsA (CASPAR-Kriterien, SJC/TJC ≥1; n=128) oder axSpA (ASAS-Kriterien, BASDAI ≥4; n=76) und MRT-positiver Fersenenthesitis nach Beurteilung der Studienärzte, die zuvor auf NSAR bzw. Anti-TNF-Therapien nicht ansprachen, wurden im Verhältnis 1:1 auf s.c. Secukinumab 150 mg bzw. 300 mg oder Placebo zu Baseline und in Woche 1, 2, 3 und 4 und danach alle 4 Wochen randomisiert. In Woche 24 wechselten auch die Placebo-Patienten auf Secukinumab 150 oder 300 mg. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit einer Resolution der Achillessehnen-Enthesitis des betroffenen Fußes in Woche 24 (gemäß der Subkomponente des LEI). Zusätzlich erfasst wurden in Woche 24 und 52 u. a. der LEI, Fersenschmerz (NRS 0-10) und das Arzt-/Patientenurteil zur Aktivität der FersenEnthesiopathie und globalen Krankheitsaktivität (VAS 0–100).
Den primären Endpunkt einer Resolution der AchillessehnenEnthesitis des betroffenen Fußes (42,2 vs. 31,4 %; p=0,136) und im LEI (33,3 vs. 23,5 %; p=0,148) erreichten in Woche 24 nur numerisch mehr der mit Secukinumab behandelten Patienten. Eine signifikant größere Verbesserung im LEI wurde unter Secukinumab bei den PsA-Patienten verzeichnet (35,9 vs. 18,8 %; p=0,025). Auch Patienten mit einem BMI <30 kg/m2 profitierten beträchtlich stärker von Secukinumab (49,2 vs. 24,6 %). Signifikante Vorteile des IL-17A-Inhibitors im Vergleich zu Placebo in Woche 24 zeigten sich beim Rückgang von Fersenschmerzen (-2,7 vs. -1,9; p=0,027) und jeweils in der Arzt-/Patientenbewertung der globalen und enthesialen Krankheitsaktivität. Bis Woche 52 kam es zu einer Zunahme der Effektivität. So erreichten unter fortgeführter Secukinumab-Therapie 58 bzw. 48 % der Patienten eine Resolution der Achillessehnen-Enthesitis des betroffenen Fußes bzw. im LEI. Trotz Verfehlen des primären Endpunkts zeigte sich somit bei therapierefraktären SpAPatienten eine signifikante Verbesserung der Fersenenthesitis und deren Krankheitslast unter dem IL-17A-Inhibitor. (4) m
Quellen:
1 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0508 2 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. L03 3 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 1372 4 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl 10): Abstr. 0882
80
70
60
Ansprechen (%) 50
40
30
20
10
0
p=0,0004 p=0,0134
62,7
52,9
31,8
ACR20 Placebo Deucravacitinib 6 mg QD Deucravacitinib 12 mg QD
p=0,0016 p=0,0326
32,8
24,3
10,6
ACR50
p=0,0003 p=0,0044
14,3 19,4
1,5
ACR70
GICHTARTHRITIS Doch kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Febuxostat
Die von der FDA angemahnte CARES-Studie zur Erfassung der Langzeitsicherheit von Febuxostat versus Allopurinol bei Patienten mit symptomatischer Hyperurikämie und zusätzlich erhöhtem kardiovaskulären (CV-)Risiko hatte zwar nicht vermehrte CV-Ereignisse unter Febuxostat belegt, jedoch etwas überraschend eine um 22 respektive 34 % signifikant erhöhte Gesamt- und CV-Mortalität. Die jetzt von Thomas MacDonald, Dundee (Großbritannien), präsentierte FAST-Studie – das von der EMA geforderte europäische Pendant zu CARES – bestätigt diese Befunde explizit nicht.
In die prospektive, randomisierte, openlabel, Endpunkt-verblindete Studie wurden in Großbritannien, Dänemark und Schweden 6.128 Gicht-Patienten ≥60 Jahre (im Mittel 71 Jahre, 85 % Männer) auf Allopurinol und ≥1 zusätzlichen CVRisikofaktor (33,4 % mit etablierter KHK) eingeschlossen. Nach – falls erforderlich – einer Dosiseskalation zum Erreichen eines Serumharnsäure-Spiegels <6 mg/dl wurden sie nach kurzer Washout-Phase (7-21 Tage) im Verhältnis 1:1 auf die Fortführung von Allopurinol in optimierter Dosis oder Febuxostat 80 mg (bei Bedarf Steigerung auf 120 mg zum Erreichen des 6 mg/dl-Zielwerts) randomisiert. Primärer Endpunkt war ein Komposit aus Hospitalisierung aufgrund nicht-tödlichem Myokardinfakt bzw. akutem Koronarsyndrom, nicht-tödlicher Schlaganfall oder CV-Tod mit Berechnung der Hazard ratio (HR) für Nicht-Unterlegenheit von Febuxostat versus Allopurinol (Marge 1,3) in On-treatment (OT)- und Intention-to-treat (ITT)-Analysen. Nach einem medianen Follow-up von 4 Jahren hatten unter Allopurinol und Febuxostat 5,5 bzw. 6,2 % der Teilnehmer die Therapie bzw. das Follow-up abgebrochen.
In beiden Analysen zeigte sich Febuxostat Allopurinol in der Inzidenz des primären Endpunkts als nicht unterlegen (OT: 1,72 vs. 2,05 Ereignisse pro 100 Patientenjahre [PJ]; HR 0,85; p<0,001; ITT: 2,05 vs. 2,29/100 PJ; HR 0,89; p<0,001). Mit 7,2 vs. 8,6 % war auch die Gesamtmortalität unter Febuxostat im Trend niedriger.
Febuxostat war somit weder mit mehr kardiovaskulären Ereignissen noch einem höheren Sterberisiko als Allopurinol verbunden. Den Unterschied zwischen der FAST- und CARES-Studie könnte gemacht haben, dass die Patienten in letzterer (alle kardiovaskulär vorerkrankt) ein höheres CV-Ausgangsrisiko aufwiesen. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. L08
Vorherige Studien zu Behandlungssequenzen hatten gezeigt, dass Teriparatid gefolgt von einem Antiresorptivum gegenüber der umgekehrten Reihenfolge zu einem größeren Knochenmasse (BMD)-Gewinn speziell an der Hüfte führt. Felicia Cosman, New York (USA), stellte nun Romosozumab-Daten vor oder nach antiresorptiver Therapie mit Alendonat bzw. Denosumab vor.
Analysiert wurde die BMD-Veränderung (%) an Gesamthüfte und Lendenwirbelsäule (LWS) ab Baseline in vier Studien, in denen Patienten Romosozumab vor (die Phase-III-Studien ARCH und FRAME) oder nach antiresorptiver Therapie (die Phase-III-Studie STRUCTURE und eine Phase-II-Studie) erhielten. Im Hinblick auf die Gesamthüfte stieg die BMD in ARCH nach 12 Monaten Romosozumab um 6,2 % und um 7,1 % nach der 2-Jahres-Sequenz aus Romosozumab/ Alendronat, sowie in FRAME um 6,8 % nach 12 Monaten und um 8,8 % nach 2 Jahren nach einer Romosozumab/Denosumab-Sequenz. STRUCTURE-Patienten, die ≥1 Jahr auf Alendronat waren, gewannen 2,9 % nach dem zweiten Jahr auf Romosozumab. In der Phase-II-Studie nach einem Jahr Denosumab stieg nach 12 Monaten Romosozumab die BMD um 0,9 %, der Gesamtgewinn betrug nach zwei Jahren 3,8 %. In Bezug auf die LWS stieg in ARCH nach 12 Monaten Romosozumab die BMD um 13,7 % und um gesamt 15,2 % nach der 2-Jahres Romosozumab/Alendronat-Sequenz, in FRAME waren es 13,3 % (erstes Jahr) bzw. 17,6 % nach der 2-jährigen Romosozumab/Denosumab-Sequenz. Patienten aus STRUCTURE (nach Alendronat) gewannen nach 12 Monaten Romosozumab gesamt 9,8 % BMD, jene der Phase-II-Studie (nach 1 Jahr Denosumab) 5,3 %, was einem BMD-Zuwachs um 11,5 % nach der 2-Jahres Romosozumab/ Denosumab-Sequenz entsprach.
Daraus folgt, dass beide Reihenfolgen einen BMD-Zuwachs gestatten, der aber nach Rosmosozumab gefolgt von einem Antiresorptivum deutlich höher ausfiel als im umgekehrten Fall. Bei HochrisikoPatienten empfiehlt sich daher der Beginn mit Romosozumab. m
SYSTEMISCHE SKLEROSE
Erste Langzeitdaten zu Nintedanib aus SENSCIS-ON
Bei Patienten mit einer mit systemischer Sklerose assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD) reduzierte der Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib in der Phase-III-Studie SENSCIS den jährlichen Verlust an Lungenfunktion gemäß forcierter Vitalkapazität (FVC) nach 52 Wochen um 44 % gegenüber Placebo bei in der Regel beherrschbaren gastrointestinalen Nebenwirkungen. Über die Ergebnisse einer ersten Interimsanalyse der offenen Verlängerungsstudie SENSCIS-ON zu einer fortgesetzten Nintedanib-Therapie berichtete Yannick Allanore, Paris (Frankreich).
An SENSCIS-ON teilnehmen konnten Patienten, die die 52-wöchige SENSCIS- bzw. eine Open-label-Studie (Nintedanib plus orale Kontrazeptiva für 28 Tage) abgeschlossen hatten. Insgesamt 197 Patienten setzten hierin die Nintedanib-Therapie fort, 247 (darunter 231 aus SENSCIS) begannen eine solche neu (zuvor Placebo bzw. nur 28 Tage auf Nintedanib). In der ersten Interimsanalyse nach 52 Wochen wurden erneut der (weitere) FVC-Verlauf und das Sicherheitsprofil von Nintedanib evaluiert.
Bei Einschluss in SENSCIS-ON betrug die FVC bei Patienten mit fortgeführter Nintedanib-Therapie 2.379 ml (70,4 % vom Sollwert) und bei „Neuinitiierung“ 2.443 ml (70,8 % vom Sollwert). Die durchschnittlichen Veränderungen der FVC von Baseline bis zur Woche 52 betrugen in den beiden Gruppen -58,3 bzw. -44,0 ml und über alle Studieneilnehmer hinweg -51,3 ml, was recht gut dem jährlichen FVC-Verlust unter Nintedanib in der SENSCIS-Studie bis Woche 52 entsprach (-42,7 ml).
Häufigste unerwünschte Ereignisse (UE) waren Diarrhöe (68 %), Übelkeit (16 vs. 24 %) und Erbrechen (14 vs. 22 %), die somit bei bereits Nintedanib-erfahrenen Patienten etwas seltener auftraten. Auch zu einem Studienabbruch führende UE waren in dieser Gruppe seltener (4,6 vs. 21,5 %). Gleiches galt für Leberwerterhöhungen (ALAT, ASAT) über das 3-fache des Normbereichs (1,5 vs. 8,1 %).
Im Ergebnis kann von einer fortgesetzten antifibrotischen Effektivität von Nintedanib im zeitlichen Verlauf und somit Verlangsamung der SSc-ILD-Progression ausgegangen werden, die Verträglichkeit lag im erwarteten Bereich und war konsistent mit den bisherigen Studiendaten zur idiopathischen Lungenfibrose. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl 10): Abstr. 2040
Neuartiges Wirkprinzip auf dem Prüfstand
Generell besteht bei diffus-kutaner SSc (dcSSc) ein großer Bedarf für neue, besser wirksame Therapien. Dinesh Khanna, Ann Arbor (USA), stellte beim virtuellen ACR-Meeting die internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIaStudie NOVESA zu Ziritaxestat, einem oralen Autotaxin-Inhibitor, vor.
In der als Late-breaking Abstract präsentierten Studie wurden 33 erwachsene Patienten mit dcSSc gemäß den ACR/EULAR-Kriterien und mRSS ≥10 (70 % Frauen, im Mittel 49 Jahre, Krankheitsdauer ca. 2 Jahre, mRSS 25) auf dem Boden einer für ≥3 Monate stabilen immunsuppressiven Basistherapie für 24 Wochen im Verhältnis 2:1 auf Ziritaxestat 1x 600 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Eine solche Basistherapie erhielten 95 vs. 83 % unter Ziritaxestat bzw. Placebo. Primärer Endpunkt war die Veränderung im mRSS von Baseline bis Woche 24.Weitere Endpunkte waren die Sicherheit, Veränderung der FVC, der HAQ-DI und der ACR CRISS-Score. Nach 24 Wochen zeigte sich ein signifikanter Vorteil von Ziritaxestat gegenüber Placebo im ΔmRSS (-8,3 vs. -5,7; Δ–2,8; p=0,0411). Der mediane ACR CRISSScore (von 0,0-1,0) in Woche 24 betrug 0,97 vs. 0,69 mit einer Verbesserung um ≥0,60 bei 64,7 vs. 57,1 % der Patienten. Im Hinblick auf die FVC und den HAQ-DI zeigten sich keine Veränderungen.
Die Verträglichkeit des Autotaxin-Inhibitors war gut, die meisten UE waren mild bis mäßig, kein therapieassoziiertes UE führte zu einem Studienabbruch. bleibt die zusätzlich zu einer immunsuppressiven Basistherapie signifikante Verbesserung des mRSS nach 24 Wochen stehen, die eine Wirksamkeit von Ziritaxestat suggeriert und zudem eine mögliche Rolle des Autotaxin-Signalwegs in der Pathogenese der Hautfibrose bei SSc zu bestätigen scheint. Angesichts des guten Sicherheitsprofils dürfte sich eine weitere Exploration von Ziritaxestat lohnen. m
