RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Mehrere Strategiestudien geben Einblicke in optimiertes Therapiemanagement

Auf dem ACR Convergence 2020 mit gut 16.000 Online-Teilnehmern aus 111 Ländern stand natürlich auch das Therapiemanagement bei der rheumatoiden Arthritis (RA) wieder im Fokus. Ein Thema war die Frage, ob bei Arthralgie-Patienten ohne klinische Arthritis, aber mit subklinischer Synovitis bereits eine csDMARD-Therapie eingeleitet werden sollte. Die Antwort einer niederländischen Studie darauf lautet eher Nein. Wieder stärker ins Bewusstsein gerät die Bedeutung eines frühen Therapieansprechens, das prädiktiv für eine spätere DMARD-freie Remission zu sein scheint – dies aber offenbar nur bei ACPA-negativen RA-Patienten. Interessant waren zudem die Daten der SEAM-RA-Studie, die zwei Strategien einer Therapiedeeskalation nach erreichter Remission unter einer Kombinationstherapie aus Methotrexat (MTX) und einem bDMARD miteinander verglich. Der Abbau von MTX scheint hier mit einem geringeren Risiko für einen Remissionsverlust verbunden zu sein. Für einen gehörigen Knalleffekt sorgte schließlich die Präsentation des Entwurfs der neuen ACR-Leitlinie zur RA.

Gemäß den europäischen Leitlinien ist das Vorliegen einer klinischen Arthritis zwingend für die Diagnosestellung einer RA. Selbst bei fehlender klinischer Synovitis wird jedoch mitunter bereits bei Vorliegen einer suklinischen Synovitis im Ultraschall eine DMARD-Therapie ins Auge gefasst. Niederländische Rheumatologen um Cleo Rogier, Rotterdam, bemühten sich um Evidenz zum natürlich Verlauf von Arthralgien und erfassten in drei Querschnitt-Kohortenstudien mit Arthralgie-Patienten mit subklinischer Synovitis die Häufigkeit einer Nicht-Progression zu einer klinisch manifesten entzündlichen Arthritis (EA).

Subklinische Synovitis bei Arthralgie: Wegweiser für manifeste Arthritis?

Eine subklinische Synovitis in Händen oder Füßen von Arthralgie-Patienten wurde entweder mittels Ultraschall (zwei Kohorten; definiert als Graustufen-Score ≥2 und/oder Power-Doppler ≥1) oder MRT (eine Kohorte; definiert als SynovitisScore ≥1, von zwei Auswertern beurteilt) erfasst. Die Patienten wurden über 12 Monate bezüglich der Entwicklung einer manifesten RA verfolgt, aus zwei der Kohorten lagen sogar 3-Jahres-Daten vor. Die Analysen wurden stratifiziert nach dem Vorliegen von ACPA-Antikörpern. Zu Studienbeginn lag in den drei Kohorten eine subklinische Synovitis bei 36, 41 (Ultraschall) und 31 % (MRT) der Teilnehmer vor. Von den ACPA-positiven Arthralgie-Patienten mit subklinischer Synovitis entwickelten nach 12 Monaten 54, 44 und 68 % keine EA. Diese Prozentsätze waren bei ACPA-negativen Arthralgie-Patienten mit 66, 85 und 89 % noch höher. Auch nach drei Jahren Follow-up war die Situation ähnlich. Das Ersetzen einer klinischen Arthritis durch subklinische Synovitis in der Bildgebung führt somit zu einer hohen „Falsch-Positiv“-Rate von 44-89 %, insbesondere bei ACPA-Negativität. Eine DMARD-Therapie bei Abwesenheit einer klinischen Arthritis könnte daher zu einer beträchtlichen Übertherapie führen, so das Resümee der Arbeitsgruppe. (1)

Frühes DAS-Ansprechen prädiktiv für anhaltende DMARD-freie Remission

Eine anhaltende DMARD-freie Remission ist zwar selten, wird aber bei sehr früher Diagnosestellung und sofortigem Behandlungsbeginn zunehmend zu einem realistischen Therapieziel bei Patienten mit früher RA.

Niederländische Rheumatologen um Marloes Verstappen, Leiden, fahndeten nun nach Prädiktoren hierfür, darunter auch nach dem DAS-Verlauf über die Zeit in Relation zum Erreichen einer DMARD-freien Remission. Zu diesem Zweck wurden 772 konsekutive RA-Patienten analysiert, die sofort nach der RA- Diagnose csDMARDs (überwiegend MTX mit Treat-to-targetAnpassungen) erhielten und bei denen als primärer OutcomeParameter eine anhaltende DMARD-freie Remission (definiert als keine Synovitis für ≥12 Monate nach dem DMARD-Stopp) festegelegt wurde. Stratifiziert nach ACPA-Positivität wurde der DAS-Verlauf von Patienten mit und ohne anhaltende DMARDfreie Remission über ein Follow-up von 7 Jahren verglichen. Die Assoziation zwischen dem 4-Monats-DAS (<1,6, 1,6-2,4, 2,4-3,6, ≥3,6) und der Wahrscheinlichkeit für eine anhaltende DMARDfreie Remission (ADFR) wurde mittels logistischer Regression analysiert.

ACPA-negative Patienten, die eine ADFR erreichten, zeigten einen deutlich stärkeren DAS-Rückgang in den ersten 4 Monaten gegenüber jenen ohne ADFR (-1,73 vs. -1,07; p<0,001). Bei APCA-positiven Patienten war ein solcher Unterschied nicht erkennbar. Bei ACPA-negativer RA waren die DAS-Reduktion bis Monat 4 und der absolute DAS-Wert in Monat 4 in gleichem Maße prädiktiv für die Entwicklung einer ADFR. Deren Inzidenz bei ACPA-negativen Patienten war hoch (70,2 %) bei einem 4-Monats-DAS <1,6, aber niedrig (7,1 %) bei einem 4-MonatsDAS ≥3,6. Bei ACPA-negativer RA ist ein frühes Therapieansprechen mit starker DAS-Reduktion in den ersten 4 Monaten demnach mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für eine spätere ADFR assoziiert, der DAS-Wert in Monat 4 könnte somit als Anhaltspunkt für die spätere Entscheidung für oder gegen das Absetzen eines DMARDs hilfreich sein. (2)

Anhaltende Remission: Zwei Strategien der Therapiedeeskalation im Fokus

Bei RA-Patienten, die sich unter einer Kombinationstherapie aus Etanercept und MTX in Remission befinden, stellt sich die Frage nach einer möglichen Deeskalation in Richtung Monotherapie, um die langfristige Therapiesicherheit zu erhöhen. In der internationalen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten SEAM-RA-Studie wurde bei RA-Patienten in anhaltender, stringenter Remission von Jeffrey R. Curtis, Birmingham (USA), und Kollegen untersucht, ob sich diese bei Weglassen von Etanercept oder MTX besser aufrechterhalten lässt.

In die Studie eingeschlossen wurden 371 RA-Patienten, die unter Etanercept 50 mg/Woche plus MTX 10-25 mg/Woche die ACR/EULAR-Remissionskriterien (SDAI ≤3,3) nach einer 24-wöchigen Open-label-Phase erfüllten. Nach 24 Wochen wurden die 253 in Remission gebliebenen Patienten (68,2 %; im Mittel 55,6 Jahre, Krankheitsdauer 10,3 Jahre, MTX-Dosis 16,3 mg, SDAI 1,3) in einer 48-wöchigen doppelblinden Phase im Verhältnis 2:2:1 auf (1) den Entzug von Etanercept (MTX mono) oder (2) von MTX (Etanercept mono) oder (3) die Fortführung der Kombination randomisiert. Patienten mit einer Krankheitsverschlechterung, definiert als SDAI >11 zu jeder Zeit oder SDAI >3,3 und ≤11 bei 2 konsekutiven Visiten in ≥2-wöchigem Abstand oder bei ≥3 separaten Visiten, erhielten die Kombination als Rescue-Therapie und wurden als Non-Responder gewertet. Primärer bzw. sekundärer Endpunkt war der Anteil von Patienten in Remission ohne Verschlechterung in Woche 48 im Etanercept mono- vs. MTX mono-Arm bzw. im Kombinations- vs. MTX mono-Arm (mit Non-Responder Imputation, NRI).

In Woche 48 blieb die SDAI-Remission signifikant häufiger unter der Etanercept- gegenüber der MTX-Monotherapie erhalten (49,5 vs. 28,7 %; p=0,004) und häufiger unter fortgeführter Kombinationstherapie im Vergleich zu MTX mono (52,9 vs. 28,7 %; p=0,006) (Abb.). Die Zeit bis zu einer Verschlechterung war kürzer unter MTX mono im Vergleich zu sowohl Etanercept mono als auch der Kombination (je p<0,001). Bei Patienten mit erforderlicher Rescue-Therapie erreichten 71, 75 und 80 % im MTX mono-, Etanercept mono- und Kombinations-Arm wieder eine SDAI-Remission bis Woche 48. Im Ergebnis bot nach anhaltender SDAI-Remission die Etanercept- gegenüber der MTX-Monotherapie ein klar geringeres Risiko für den Verlust einer Remission und war fast gleichauf mit der Fortführung der Kombination. Da sich nach Wiederaufnahme der Kombination bei 75-80 % der Patienten wieder eine Remission einstellte, erscheint insbesondere das Absetzen von MTX vertretbar zu sein. (3)

Erwähnenswert ist eine spanisch-US-amerikanische Pilotstudie zur transkutanen Vagusnervstimulation (VNS) bei 30 Patienten mit mäßiger bis schwerer RA. Das nicht-invasive Verfahren bot nach 12 Wochen eine moderate Effektivität (DAS28-CRP -1,4, ACR20/50/70-Ansprechen 53, 33 und 17 %) und könnte perspektivisch als Ergänzung zur Pharmakotherapie interessant sein. (4)

Ausblick auf neue ACR-Leitlinie

Zum Abschluss sei noch kurz auf den Entwurf der neuen ACRLeitlinie zum RA-Management eingegangen – nicht in ihrer Gänze, sondern nur auf die spektakulärste Empfehlung. So wird als Initialtherapie zwar wie gehabt ein csDMARD (also in der Regel MTX) vorgeschlagen, das aber – als konditionale Empfehlung – möglichst nicht mit einem Glukokortikoid (GK) kombiniert werden soll. Auch wenn die Intention sicher anbetracht des später schweren Absetzens von GK gut ist, stellt sich schon die Frage nach der Praktikabilität in der Praxis - intensive Diskussionen sind garantiert. m

Quellen:

1 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0481 2 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0479 3 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0939 4 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 1955

Abb.: SEAM-RA-Studie: Remissionserhaltung gemäß SDAI nach 48 Wochen unter Etanercept-Monotherapie, MTX-Monotherapie oder beibehaltener Etanercept/MTX-Kombination (3)

60

Patienten in Remission (%) 50

40

30

20

10

0 p=0,006 p=0,004

49,5

28,7 52,9

MTX Etanercept Kombination

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

JAK-Inhibitoren bleiben wohl einzige orale Option

In puncto bDMARDs und tsDMARDs gibt es zur rheumatoiden Arthritis (RA) vom virtuellen ACR-Kongress 2020 nicht allzu viel Neues zu vermelden. Nennenswert sind die weiterhin positiven 1-Jahres-Ergebnisse der FINCH-1-Studie zu dem seit Kurzem zugelassenen Januskinase (JAK)-1-Inhibitor Filgotinib sowie Phase-II-Daten zu einem weiteren Vertreter dieser Substanzklasse, der in China vorangetrieben wird. Hingegen dürfte sich das orale Therapieprinzip der Bruton’s Tyrosinkinase (BTK)-Inhibition bei der RA nach dem Scheitern von Evobrutinib in einer Phase-II-Studie erledigt haben.

Erst kürzlich wurde in Europa Filgotinib als nunmehr vierter JAK-Inhibitor zugelassen. Eine Schlüsselstudie des Phase-IIIProgramms war die noch nicht voll publizierte, randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte FINCH-1-Studie mit 1.755 RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX).

Filgotinib: Positive 1-Jahres-Daten aus FINCH-1-Studie

Bernard Combe, Montpellier (Frankreich), stellte nun die 52-Wochen-Ergebnisse der Studie zu dem selektiven JAK-1-Inhibitor vor. In der Studie waren Patienten mit aktiver RA trotz MTX auf dem Boden einer stabilen MTX-Therapie im Verhältnis 3:3:2:3 auf Filgotinib 200 mg oder Filgotinib 100 mg 1x täglich, s.c. Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen oder Placebo für bis zu Woche 52 randomisiert worden (jene auf Placebo wurden in Woche 24 auf Filgotinib 200 oder 100 mg re-randomisiert). Die Vergleiche zu Woche 52 sind nicht auf Multiplizität adjustiert, es wurden die nominalen p-Werte berichtet.

Insgesamt 1.417 Patienten (82 % Frauen, mittlere Krankheitsdauer 7,8 Jahre, DAS28-CRP zu Baseline 5,7) erhielten ihre Studienmedikation bis Woche 52. Die gute Effektivität von Filgotinib blieb bis Woche 52 erreichten, eine DAS28-CRP-Remission <2,6 in Woche 52 hatten 54, 43 und 46 % der Patienten unter Filgotinib 200 und 100 mg bzw. Adalimumab (nominal p=0,024 für Filgotinib 200 mg vs. Adalimumab). Auch bei strengeren Remissionskriterien war mit Ausnahme des SDAI ≤3,3 jeweils ein signifikanter Vorteil der höheren 200 mg-Dosierung von Filgotinib gegenüber Adalimumab gegeben (Abb.). Ein ACR20/50/70-Ansprechen in Woche 52 wurde bei 78/62/ 44 % (Filgotinib 200 mg), 76/59/38 % (Filgotinib 100 mg) und 74/59/39 % (Adalimumab) der Patienten erreicht, ein DAS28CRP ≤3,2 bei 66 und 59 vs. 59 %. Die Röntgenprogression war in den drei Armen minimal (mTSS 0,18 und 0,45 vs. 0,61), die körperliche Funktion gemäß HAQ-DI verbesserte sich um -0,93 und -0,85 vs. -0,85. Weder im SF-36 noch FACIT-Fatigue waren relevante Unterschiede zwischen den Therapiearmen ersichtlich. Auch über 52 Wochen hinweg zeigte sich ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil von Filgotinib, sodass nach einem Jahr angesichts der konsistenten Wirksamkeit ein positives Fazit gezogen werden kann. (1)

60

Patienten in Remission (%) 50

40

30

20

10 54

43 46

30

24 23 Filgotinib 200 mg Filgotinib 100 mg Adalimumab

30

25 24 23

19 17

0

DAS28(CRP) <2,6 CDAI ≤2,8 SDAI ≤3,3 Boolean

Abb.: FINCH-1-Studie: Remissionraten in Woche 52 unter Filgotinib 100 mg oder 200 mg/Tag oder Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (1)

Nächster JAK-1-Inhibitor in klinischer Entwicklung

Kurz eingegangen sei auf eine chinesische randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie zu dem JAK-1-Inhibitor SHR0302, der wohl nur für den chinesischen und ggf. asiatischen Markt entwickelt wird, aber erneut die Wirksamkeit dieses Therapieprinzips untermauert. In die von Xiaofeng Zeng, Peking (China), vorgestellte Studie waren 194 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA (therapienaiv oder mit csDMARD-Versagen bzw. -Intoleranz) auf verschiedene SHR0302-Dosierungen oder Placebo randomisiert worden. Der primäre Endpunkt ACR20-Ansprechen in Woche 12 wurde signifikant erreicht mit SHR0302 2 mg (56,5 %; p=0,02), 4 mg (67,5 %; p<0,001) und 8 mg (77,8 %; p<0,001) versus Placebo (27,0 %). Signifikante Vorteile im Erreichen einer DAS28-CRPRemission <2,6 in Woche 12 wurden mit der 4 mg- (25,0 %; p=0,02) und 8 mg-Dosierung (33,3 %; p=0,002) gegenüber Placebo (5,4 %) erreicht. Therapie-assoziierte unerwünschte Ereignisse waren unter SHR0302 mit 73,9 vs. 62,2 % bis Woche 12 häufiger, insbesondere galt dies für Infektionen. Es kam zu 4 Herpes zoster-Fällen und einer opportunistischen Infektion – alle unter der andererseits klar am stärksten wirksamen 8 mg-Dosierung. Weitere Studien zu diesem JAK-1-Inhibitor sind offenbar in Planung. (2)

Enttäuschende Phase-II-Ergebnisse zu neuem BTK-Inhiitor

Nachdem zuvor schon Fenebrutinib in Phase-II nicht zu überzeugen wusste, scheiterte nun auch der hoch selektive orale BTK-Inhibitor Evobrutinib in einer von Maya Buch, Manchester (Großbritannien), vorgestellten größeren internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 12-wöchigen Phase-IIb-Studie mit 390 Patienten mit aktiver RA (≥6 Monate, SJC/TJC ≥6, hsCRP ≥5,0 mg/l), die auf MTX 7,5–25 mg/ Woche für ≥16 Wochen und eine stabile Dosis für ≥8 Wochen unzureichend angesprochen hatten. Die Patienten (80 % Frauen, im Mittel 53 Jahre, Krankheitsdauer 6,9 Jahre, hsCRP 21,8 mg/l) wurden für 12 Wochen im Verhältnis 1:1:1:1 auf Evobrutinib 1x 25 mg/Tag, 1x 75 mg/Tag, 2x 50 mg/Tag oder Placebo randomisiert; NSAR und Glukokortikoide ≤10 mg/Tag waren erlaubt. Der primäre Endpunkt ACR20-Ansprechen in Woche 12 wurde verfehlt, wohl auch aufgrund des hohen Ansprechens im Placeboarm (49,5 %). Signifikant besser waren alle Evobrutinib-Dosierungen nominal im Erreichen eines DAS28-CRP <3,2 bzw. <2,6. Auch MRT-Untersuchungen zeigten ein unerklärlich gutes Abschneiden der Placebogruppe (große Verbesserungen von Synovitis und Osteitis, kaum Progression von Erosionen). Angesichts einer fehlenden Dosis-Wirkungs-Beziehung scheint eine Weiterentwicklung von Evobrutinib bei RA trotz relativ guter Verträglichkeit sehr fraglich. (3) m

Quellen:

1 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0208 2 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0201 3 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 2012

COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE Aktuelle Erkenntnisse aus Patientenregistern

Die zu Beginn der SARS-CoV-2-Pandemie naheliegende Befürchtung, dass Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) unter Immunsuppressiva per se stärker gefährdet sind, ist nach Veröffentlichung der Daten aus dem europäischen, weltweiten und deutschen COVID-19-Register gewichen – ein erhöhtes Risiko lässt sich primär für Glukokortikoide (GK) ablesen. Zugleich sind die Hoffnungen auf gute Therapieergebnisse mit Interleukin (IL)-6-Inhibitoren nach mehreren Phase-III-Studien verflogen, der Optimismus bezüglich anderer Zytokin-Inhibitoren ist eher begrenzt. Bei schwerem COVID-19-Verlauf scheint Dexamethason die beste Option zu sein. Der virtuelle ACR brachte zwar viele Abstracts, aber eher wenig neue Erkenntnisse.

Eine spanische Untersuchung von Fernando López-Gutierrez, Madrid, und Kollegen zu weist darauf hin, dass speziell Sjögren-Syndrom und systemische Vaskulitis (andere Daten lassen dies auch für systemischen Lupus vermuten) mit einem erhöhten Risiko für Hospitalisierung aufgrund eines schweren COVID-19-Verlaufs assoziiert sind. (1) Eine zweite spanische Studie von Jesús Loarce-Martos, Madrid, fand dies auch bei Polymyalgia rheumatica-Patienten und solchen mit ERE-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung. (2) Bestätigt wurde, dass das Risiko unter Zytokin-Inhibitoren nicht erhöht oder (TNFα-Inhibitoren, Tocilizumab) niedriger ist, mit Ausnahme von Rituximab. (1, 2) Dass letzteres womöglich mit einem höheren Risiko als TNFαInhibitoren verbunden ist, legt auch ein Vergleich von mit Rituximab und Infliximab behandelten Patienten von Cathy Melong Pianta, Genf (Schweiz), und Kollegen nahe, wobei die Interpretation angesichts unterschiedlicher Indikationen (mehr RA-Patienten oder mehr mit Spondyloarthritiden) und der geringen Fallzahl schwierig ist. (3) Jedoch zeigte sich in einer weiteren spanischen Auswertung von Antía García-Fernández, Madrid, ebenfalls eine hohe Hospitalisierungs- und Sterberate unter Rituximab. (4) Jedoch ist zu berücksichtigen, dass Rituximab oft bei ERE-Patienten mit potenziell höherem Ausgangsrisiko (Vaskulitiden, Lungenbeteiligung, hohe GK-Dosen etc.) eingesetzt wird.

Inwieweit das COVID-19-Risiko unter bDMARDs tatsächlich eher niedriger ist oder durch bei diesen ERE-Patienten besonders intensive Vermeidungsstrategien getrieben wird, bedarf noch einer weiteren Klärung. Eine britische Untersuchung von Mark Yates, London, und Kollegen ergab auf Basis einer weltweiten Online-Befragung mit 3.714 ERE- und Psoriasis-Patienten, dass 61 % strenge Abschirmungs („Shielding“)-Maßnahmen ergriffen hatten. Bei Patienten auf bDMARDs zeigte sich gegenüber solchen ohne systemische Therapie (Odds ratio, OR 1,65; 95% KI 1,32-2,07) aber auch solchen mit systemischen Standardtherapien (OR 1,37, 95% KI 1,23-1,52) eine höhere Shielding-Rate. Wie andere etablierte COVID-19-Risikofaktoren (Alter, Übergewicht, Komorbiditäten etc.) war auch das Vorliegen einer ERE (OR 1,36; 95% KI 1,26-1,47) mit vermehrtem Shielding assoziiert. (5) m

Quellen:

1 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0014 2 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0629 3 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0467 4 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0641 5 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. L02