ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Schatten über der JAK-Inhibition – oder ist es nur ein Einzelfall?

Am 27. Januar schreckte eine Pressemeldung zu ORAL Surveillance, einer von der FDA für den Januskinase-Inhibitor (JAKi) Tofacitinib geforderten Post-Marketing-Studie die Rheumatologenwelt doch ein wenig auf. Nachdem schon frühere Daten dieser Studie Warnhinweise in Bezug auf venöse Thromboembolien (VTE) und Altersrestriktionen zur Folge hatten, zeigte sich jetzt gegenüber TNFα-Inhibitoren (TNFi) ein signifikant höheres Risiko für Malignitäten und ein Trend für mehr schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE). Welche Konsequenzen dies hat und ob es sich um einen Klasseneffekt handelt, ist aber noch unklar.

Primäres Ziel der randomisierten Open-label-Studie war die Untersuchung der Sicherheit von Tofacitinib 2x 5 bzw. 10 mg/ Tag im Vergleich zu TNFi (Adalimumab oder Etanercept) bei 4.362 eingeschlossenen Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in einem Alter ≥50 Jahre und ≥1 zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor. Ko-primäre Endpunkte der ORAL Surveillance-Studie waren der Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit von Tofacitinib versus TNFi sowohl in Bezug auf MACE als auch Malignitäten (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs, NMSC). Nach einem Signal für ein erhöhtes Risiko für Lungenembolien und Mortalität mit der höheren Dosierung wechselten diese Patienten Anfang 2019 auf 2x 5 mg.

Erhöhtes Risiko für Malignitäten

Die primäre Analyse umfasste 135 Teilnehmer mit MACE und 164 mit Malignitäten (außer NMSC). Im Ergebnis wurden für die ko-primären Endpunkte die prä-spezifizierten Kriterien für eine Nicht-Unterlegenheit für die kombinierten Tofacitinib-Dosierungen im primären Vergleich nicht erfüllt, im sekundären Vergleich war kein Unterschied für die primären Endpunkt zwischen beiden Dosierungen erkennbar. Häufigste MACE unter Tofacitinib waren Myokardinfarkte, häufigste Malignität Lungenkrebs. In allen Therapiearmen war das Risiko bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für MACE und Tumoren (hohes Alter, Rauchen) erhöht.

Nun zu den Ergebnissen im Einzelnen: In Bezug auf Malignitäten war gegenüber TNFi die Rate unter Tofacitinib (kombiniert 2x 5 und 10 mg) signifikant erhöht (1,13 vs. 0,77 pro 100 Personenjahre, PJ, mit entsprechender Exposition; Hazard ratio, HR 1,48, 95% KI 1,04-2,09). Im Hinblick auf MACE zeigten sich numerisch höhere Raten unter dem JAKi (0,98 vs. 0,73/100 PJ; HR 1,33, 95% KI 0,91-1,94). Die Inzidenzrate (IR) für MACE war unter der 2x 10 vs. 5 mg-Dosierung etwas höher (1,05 vs. 0,91/100 PJ), für Malignitäten war keine entsprechende Differenz feststellbar (je 1,13/100 PJ).

Schon die früheren Zwischenanalysen der bereits im Jahr 2014 begonnenen ORAL Surveillance-Studie, die (insbesondere unter der höheren Dosierung, in höherem Alter und bei VTE in der Anamnese oder bekannten Risikofaktoren hierfür) auf ein erhöhtes Thrombose- und Sterberisiko hinwiesen, hatten zu mehreren Warnhinweisen und Einschränkungsempfehlungen geführt. Gegenwärtig sind nur die Analysen der ko-primären Endpunkte zu MACE und Malignitäten abgeschlossen, andere Sicherheitsendpunkte wie Lungenembolien oder die Mortalität können noch nicht final bewertet werden. Dennoch dürfte der Druck auf die Zulassungsbehörden FDA und EMA steigen, vor allem falls die noch ausstehenden Analysen zu besagten Endpunkten ebenfalls ungünstig ausfallen (selbst wenn in mehreren Langzeit-Patientenregistern die Daten auch andere Schlüsse zulassen).

Auch für die anderen in Europa zugelassenen JAKi Baricitinib, Upadacitinib und Filgotinib gibt es Warnhinweise etwa zu Malignitäten und Thromboembolien. Im Fall von Baricitinib wurde gleichfalls eine Post-Marketing-Sicherheitsstudie veranlasst, mit deren Ergebnissen für die primären Endpunkte aber wohl erst 2025 zu rechnen ist. Nicht gilt dies für Upadacitinib und Filgotinib (dessen Zulassungsantrag in den USA zurückgezogen wurde). Angesichts der Unterschiede zwischen den verfügbaren JAKi kann derzeit nur spekuliert werden, ob hier ein Klasseneffekt zu befürchten ist. Schon das primär an JAK-1/2 ansetzende Baricitinib ist vom unspezifischeren JAKi Tofacitinib abzugrenzen, noch mehr dürfte das für die präferenziell an JAK-1 ansetzenden Substanzen Upadacitinib und Filgotinib gelten. m

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Nicht-invasive Vagusnervstimulation könnte Option sein

Eine erste Studie bei Patienten mit therapierefraktärer rheumatoider Arthritis (RA) hatte gezeigt, dass die Vagusnervstimulation (VNS) mit einem implantierten Device eine deutliche Reduktion der Krankheitsaktivität bietet. Erstmals auf dem virtuellen ACR 2020 vorgestellt, publizierten nun spanische und US-amerikanische Experten um Sara Marsal, Barcelona, die Ergebnisse einer Pilotstudie zum Einsatz einer nicht-invasiven VNS bei Patienten mit mäßiger bis schwerer RA. Der Ansatzpunkt ist, so ergaben frühere Untersuchungen, ein Eingreifen in den TNF-Signalweg.

In die prospektive, multizentrische, openlabel, einarmige Proof-of-concept-Studie wurden erwachsene Patienten mit aktiver RA und Versagen auf csDMARDs und max. einem bDMARD (letzteres wurde vier Wochen zuvor gestoppt) eingeschlossen. Die 30 Teilnehmer erhielten nicht-invasiv ein tragbares VNS-Device (einen drahtlosen Kopfhörer) für bis zu 30 min./Tag, das Pulse von 20 kHz in den Ramus auricularis des Vagusnervs abgab. Follow-up-Visiten erfolgten in Woche 1, 2, 4, 8 und 12 nach Studienbeginn. Primärer Endpunkt war die Veränderung im DAS28-CRP bis Woche 12, sekundäre Endpunkte waren der HAQ-DI-Verlauf, der Anteil von Patienten mit minimaler klinisch relevanter Differenz im HAQ-DI (MCID 0,22), das ACR20/50/70-Ansprechen und die Sicherheit.

Insgesamt schlossen 27 Patienten (90 %) die Studie in Woche 12 ab. Die mittlere DAS28-CRP-Veränderung nach 12 Wochen betrug -1,4 (95% KI -1,9 bis -0,9; p<0,0001) ausgehend von einem Baseline-Wert von 5,3. 11 (37 %) der Teilnehmer erreichten einen DAS28-CRP ≤3,2 und 7 (23 %) eine DAS28-CRP-Remission <2,6 in Woche 12. Die mittlere HAQVeränderung betrug -0,5 (95% KI -0,7 bis -0,2; p<0,0001), ausgehend von einem Baseline-Wert von 1,6, 17 (57 %) der Patienten erreichten eine MCID ≥0,22 im HAQ-DI. Ein ACR20/50/70-Ansprechen in Woche 12 erzielten 53, 33 und 17 % der Teilnehmer. Es kam zu vier unerwünschten Ereignissen (keines schwer), die ohne Intervention abklangen.

Im Ergebnis zeigte sich bei guter Verträglichkeit eine gute Wirksamkeit des VNS-Device, auch wenn das Openlabel-Design und Fehlen einer Kontrollgruppe zu berücksichtigen ist. Eine weitere Evaluation „on top“ medikamentöser Therapien erscheint definitiv sinnvoll. m

Quelle: Lancet Rheumatol 2021; 3(4): e262-e269

Nur geringe Hoffnung auf neues Therapieprinzip

Zum ersten Mal war man beim EULAR-Kongress 2019 auf ein mögliches neues Therapieprinzip bei rheumatoider Arthritis (RA) aufmerksam geworden, den monoklonalen Anti-Fraktalkin (FKN, CX3CL1)-Antikörper E6011. Japanische Experten um Yoshiya Tanaka, Kitakyushu, berichteten nun vollumfänglich über zwei Phase-II-Studien, die aber insgesamt doch eher enttäuschend verliefen und eher gegen eine weitere Evaluation sprechen.

Noch etwas Hoffnung lässt eine doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIStudie, in der insgesamt 190 Patienten mit mäßiger bis schwerer RA und unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX) für 24 Wochen im Verhältnis 2:1:2:2 auf Placebo oder E6011 100 mg, 200 mg oder 400/200 mg (s.c., Woche 0, 1, 2, dann alle 2 Wochen) randomisiert wurden.

Der primäre Endpunkt eines signifikant besseren ACR20-Ansprechens in Woche 12 (Non-Responder Imputation) wurde verfehlt mit (in absteigender Dosierung) 46,3, 48,1 und 39,2 % vs. 37,0 % (Placebo). Signifikante Vorteile der beiden höheren Dosierungen im ACR20-Ansprechen waren dann in Woche 24 erkennbar (57,4, 53,7 und 39,3 % vs. 35,2 %).

Größer war die Differenz in einer exploratorischen Subgruppenanalyse bei Patienten mit einem zu Baseline höheren Anteil von CD16+-Monozyten mit einem ACR20-Ansprechen in Woche 24 von 69,6 % (400/200 mg) und 57,7 % (200 mg) gegenüber 30,0 % unter Placebo. Die Verträglichkeit war gut, die Effektivität von E6011 aber doch eher bescheiden. (1) gramm wohl nicht lohnt, bestätigt eine zweite Phase-II-Studie bei 64 RA-Patienten mit unzureichendem bDMARDAnsprechen, in der E6011 400 mg 1:1 gegen Placebo getestet wurde. Weder im ACR20- noch ACR50/70-Kriterium war in Woche 12 ein klinisch relevantes Ansprechen bzw. ein Vorteil im Vergleich zu Placebo erkennbar. (2) m

Quellen:

1 Arthritis Rheumatol 2021; doi: 10.1002/art.41555 2 Mod Rheumatol 2021; doi: 10.1080/14397595.2020.1868675

FRÜHE RHEUMATOIDE ARTHRITIS Autoantikörper: Nicht nur ACPAs im Blick behalten

Bei der Entwicklung einer rheumatoiden Arthritis (RA) spielt die Immunantwort gegen post-translational modifizierte Antigene, insbesondere von Autoantikörpern gegen citrullinierte Proteine (ACPA), eine wichtige Rolle. Neben den ACPAs sind aber auch Antikörper gegen carbamylierte und acetylierte Proteine (ACarP bzw. AAPA) zu beachten. Aufgrund der Kreuzreaktivität werden diese autoreaktiven Immunantworten heute als AMPA („anti-modified protein antibodies“) bezeichnet. Britische Rheumatologen um Karim Raza, Birmingham, untersuchten jetzt die Beziehung zwischen verschiedenen AMPA-Profilen und der radiologischen Progression bei Patienten mit neu aufgetretener RA.

In der Studie wurden Proben und Daten der Scottish Early Rheumatoid Arthritis (SERA)-Inzeptionskohorte und -Biobank ausgewertet, die Patienten mit neu aufgetretener RA oder undifferenzierter Arthritis mit mindestens einem geschwollenen Gelenk einschloss. AMPAs in Plasmaproben wurden zu Baseline per ELISA bestimmt. Gepaarte Röntgenaufnahmen der Hände und Füße wurden zu Baseline und Monat 12 anhand des Sharp-van der Heijde (SvH)-Scores bewertet. Unterschiede in der radiologischen Progression wurden als Veränderung von Baseline bis Monat 12 unter Berücksichtigung mehrerer Kovariablen (SvH-Score zu Beginn, RF-Positivität, Alter, Geschlecht, Symptomdauer, DAS28CRP) analysiert.

Zwischen 2011 und 2015 wurden 1.073 Patienten in die SERA-Studie eingeschlossen. 362 RA-Patienten mit verfügbarem AMPA-Profil wurden in 4 Gruppen aufgeteilt: einfach positiv für ACPAs (n=73, 20 %), doppelt positiv für ACPAs und AAPAs (n=45, 12 %), Triple-positiv für ACPAs, AAPAs und ACarPs (n=151, 42 %) oder AMPA-negativ (n=74, 20 %).

Von den 233 Patienten mit verfügbaren Antikörperprofilen und Röntgenbildern zeigten jene mit Triple-Positivität im Mittel eine größere radiologische Progression bis Monat 12 (ΔSvH-Score 1,8; 95% KI 0,9-2,6) als einfach positive Patienten (Δ 1,2; 95% KI 0,1-2,4). Kein Unterschied bestand zwischen einfach positiven und AMPA-negativen Patienten (Δ 0,7; 95% KI 0,1-1,4). Auch wenn die radiologische Progression heutzutage bei frühzeitiger Diagnose eine geringere Rolle spielt, würde zu deren Prädiktion bei früher RA die Erstellung eines kompletten AMPAProfils hilfreich sein. m

Quelle: Lancet Rheumatol 2021; 3(4): e284-e293

Zahl der Risikofaktoren bestimmt den klinischen Verlauf

Das Management der frühen Arthritis basiert auf der Früherkennung von Individuen mit hohem Risiko für die Entwicklung einer persistierenden Arthritis bzw. manifesten RA. Niederländische Rheumatologen um Nathalie Luurssen-Masurel, Rotterdam, untersuchten jetzt anhand des Therapieziels einer (anhaltenden) DMARD-freien Remission nach einem Follow-up von zwei Jahren, ob die Anzahl von Risikofaktoren für eine persistierende Arthritis oder die Therapie den klinischen Verlauf der frühen Arthritis beeinflussen.

Ausgewertet wurden hierfür Daten aus tREACH, einer stratifizierten, einfach verblindeten multizentrischen Strategiestudie mit einem Treat-to-target (T2T)-Ansatz. Eingeschlossen wurden hierin alle Patienten mit ≥1 geschwollenem Gelenk, die nicht die 1987er- und/oder 2010erRA-Klassifikationskriterien erfüllten. Die Anzahl vorliegender Risikofaktoren, wie Autoantikörper-Positivität, Polyarthritis (>4 Gelenke), erosive Erkrankung und erhöhte Akute-Phase-Reaktanten bestimmte die Stratifizierung in Risikogruppen. Multivariate logistische Regressionsanalysen wurden durchgeführt mit der (anhaltenden) DMARD-freien Remission, (s)DFR, als abhängige Variable und Baseline-DAS, Therapie, Krankheitsdauer und Anzahl der Risikofaktoren als unabhängigen Variablen.

Insgesamt flossen 130 Patienten in die Analyse ein, von denen bei 31, 66 und 33 entweder 0, 1 oder ≥2 Risikofaktoren vorlagen. Die Raten für eine DFR betrugen in entsprechender Abstufung 74, 48 und 45 %, jene für eine sDFR 61, 32 und 30 %. In dem hier angewandten logistischen Regressionsmodell wurde das Erreichen einer sDFR bei Stratifizierung auf diese Risikogruppen nicht von der initialen Behandlungsstrategie beeinflusst. Somit schwindet mit einer steigenden Anzahl von Risikofaktoren für eine persistierende Arthritis die Chance für eine (anhaltende) DMARD-freie Remission der frühen Arthritis, unabhängig davon, welche Ersttherapie im Rahmen des T2TAnsatzes zum Einsatz kam.

Die Autoren plädieren anhand ihrer Daten für ein auf dem individuellen Risikoprofil basierendes stratifiziertes Management der Früharthritis, eine Validierung steht aber noch aus. m

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Rauchen macht positive Effekte des Alkohols zunichte

Mehrere, aber nicht alle Studien haben eine dosisabhängige, inverse Assoziation zwischen Alkoholkonsum und rheumatoider Arthritis (RA) gezeigt, während Rauchen ein etablierter Risikofaktor für RA ist. Schwedische Experten um Louise Hedenstierna, Stockholm, untersuchten jetzt in einer prospektiven Studie die Assoziation zwischen einerseits Alkoholkonsum und RA-Inzidenz sowie andererseits eine potenzielle Interaktion zwischen Alkohol und Rauchen in Bezug auf die Inzidenz von RA.

In die Kohortenstudie gingen 41.068 Teilnehmer mit detaillierten Informationen zu deren Alkoholkonsum, Rauchgewohnheiten sowie potenziellen Einflussfaktoren zu Baseline im Jahr 1997 ein. Durch Verknüpfung mit nationalen Datenbanken konnten nach einem Follow-up von im Mittel 17,7 Jahren 577 Fälle mit inzidenter RA gesichert werden. Multivariate Cox-proportionale HazardModelle wurden zur Berechnung der Hazard ratios (HRs) genutzt, die Interaktion zwischen Alkohol und Rauchen wurde anhand der Kalkulation des attributablen Anteils (AP) aufgrund einer Interaktion beider Faktoren geschätzt. Im Ergebnis war Alkoholkonsum mit einer um 30 % reduzierten RA-Inzidenz assoziiert (HR 0,69, 95%KI 0,55-0,86) mit einer dosisabhängigen Beziehung (p für Trend <0,001), die auch nach Stratifizierung nach Alter und Rauchgewohnheiten signifikant blieb.

Die positive Assoziation zwischen Rauchen und RA-Inzidenz (adj. HR 2,80; 95% KI 1,96-4,01) reduzierte sich bei Alkoholkonsum (adj. HR 1,45; 95 % KI 1,211,74). Mit steigendem Alkoholkonsum verstärkte sich dieser abschwächende Effekt (p für Trend <0,001). Beobachtet wurde dabei ein synergistischer Effekt zwischen Alkohol und Rauchen (AP 0,40; 95% KI 0,15-0,64), was bedeutet, dass 40 % der Fälle bei den doppelt exponierten Teilnehmern auf die Interaktion per se zurückzuführen wären.

Die Resultate deuten auf eine inverse Assoziation zwischen Alkoholkonsum und RA-Inzidenz und einen synergistischen Effekt zwischen Alkohol und Rauchen hin. Rauchen hebt somit das durch Alkohol verminderte RA-Risiko weitgehend auf. m

Quelle: RMD Open 2021; 7(1): e001379

Luftverschmutzung ist erheblich mit Schubrisiko assoziiert

Während eine Assoziation von Luftverschmutzung mit der Pathogenese der RA schon länger diskutiert wurde, fehlte es an einem Nachweis, dass höhere Konzentrationen von Luftschadstoffen mit Schüben einer RA in Verbindung stehen. Letztere Frage adressierten nun italienische Experten um Giovanni Adami, Verona, in einer groß angelegten Studie.

Die Arbeitsgruppe sammelte Querschnittdaten von Patienten mit RA und den täglichen Konzentrationen von Luftschadstoffen im Großraum Verona. Im Rahmen einer speziell designten FallCrossover-Studie erfolgte ein Vergleich der Exposition auf Luftschadstoffe in 30- und 60-Tages-Zeiträumen vor einem RA-Schub gegenüber den 30 bzw. 60 Tagen vor einem Arztbesuch in einem Zustand mit niedriger Krankheitsaktivität. Insgesamt wurden 888 RA-Patienten mit 3.396 Follow-up-Visiten in die Studie eingeschlossen. Zugleich wurden die Daten von 13.636 täglichen Luftschadstoffmessungen mit einbezogen.

Als Resultat dieser Bemühungen fand sich eine Expositions-Wirkungs-Beziehung zwischen der Konzentration von Luftschadstoffen und dem Risiko für einen abnorm erhöhten CRP-Spiegel als Entzündungsmarker für einen Schub.

Patienten, die höheren Konzentrationen an Luftschadstoffen ausgesetzt waren, hatten tatsächlich ein höheres Risiko für einen CRP-Spiegel ≥5mg/l. Die Konzentrationen von CO, NO, NO2, NOx, Feinstaubteilchen (PM10, PM2,5 – mit letzterem Grenzwert dürften viele spätestens seit der verbreiteten Nutzung von FFP2Masken vertraut sein) und Ozon (O3) waren höher in der 60-Tages-Periode, die einem Flare vorausging.

Trotz gewisser Unwägbarkeiten bei solchen Analysen zeigte sich doch eine frappierende Assoziation zwischen der vorhandenen Luftverschmutzung, Ozon- und Feinstaubbelastung und der Krankheitsschwere der RA sowie dem Schubrisiko in einer größeren Kohorte über einen Messzeitraum von 5 Jahren.

Die Exposition auf hohe Luftschadstoffkonzentrationen war mit höheren CRPSpiegeln und einem erhöhten Schubrisiko verknüpft. Doch etwas überraschend war der Befund, dass dieses Exzessrisiko für RA-Patienten bereits bei relativ geringer Schadstoffexposition evident war. m

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Niedrige Krankheitsaktivität in Schwangerschaft oft möglich

Bei Patientinnen mit rheumatoider Arthritis (RA) mit hoher Krankheitsaktivität verschlechtert sich die Fertilität und erhöht sich das Risiko für Komplikationen im Schwangerschaftsverlauf. In der PreCARA-Studie untersuchten nun niederländische Rheumatologen um Hieronymus T.W. Smeele, Rotterdam, die Durchführbarkeit eines modernen Therapieansatzes mit Treat-to-target (T2T)-Strategie und der Verordnung von TNFα-Inhibitoren bei RA-Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch oder solchen, die bereits schwanger waren.

Bei den 309 Patientinnen der Preconception Counseling in Active RA (PreCARA)-Kohorte erfolgte eine Behandlung nach einem modifizierten T2TAnsatz unter Berücksichtigung der jeweiligen Therapierestriktionen vor allem bei bereits Schwangeren. Die Ergebnisse der PreCARA-Studie wurden sodann mit den Resultaten der Pregnancy-induced Amelioration of Rheumatoid Arthritis (PARA)-Studie als historischer Kontrolle mit bereits schwangeren RA-Patientinnen verglichen, die zwischen den Jahren 2002 und 2010 nach den damals gültigen Standards betreut wurden. Unterschiede in der Krankheitsaktivität über die Zeit zwischen den beiden Kohorten wurden anhand eines gemischten linearen Modells getestet.

Bei den Patientinnen der PreCARAStudie wurde die Geburt von insgesamt 188 Kindern dokumentiert. 47,3 % der Teilnehmerinnen erhielten über eine gewisse Zeit auch noch während der Schwangerschaft einen TNFα-Inhibitor. Die durchschnittliche Krankheitsaktivität im zeitlichen Verlauf war in der PreCARA-Kohorte signifikant niedriger als in der PARA-Vergleichskohorte (p<0,001). In der PreCARA-Kohorte befanden sich vor der Schwangerschaft 75,4 % der RA-Patientinnen in niedriger Krankheitsaktivität (LDA) oder Remission, im dritten Trimester waren es sogar 90,4 %. Deutlich niedriger waren diese Anteile mit 33,2 bzw. 47,3 % in der historischen Kontrolle. Die erste derartige Studie zu einem T2T-Therapieansatz bei schwangeren RA-Patientinnen ergab somit, dass das Erreichen einer LDA oder gar Remission während der Schwangerschaft ein umsetzbares Zielkriterium ist, das in PreCARA im dritten Trimester gut 90 % erfüllten. m

Quelle: Ann Reum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219547

Nach Herzinfarkt ist besondere Aufmerksamkeit gefragt

Das über die systemische Inflammation im Rahmen einer RA vermittelte erhöhte Risiko für einen Myokardinfarkt (MI) ist wohl bekannt, weniger gut erfasst ist hingegen das Langzeitergebnis von RA-Patienten nach einem akuten MI. Mehr Licht ins Dunkel brachten nun finnische Experten um Antti Palomäki, Turku, die anhand der Analyse einer nationalen Fall-Kontroll-Registerstudie nachwiesen, dass in einem solchen Patientenkollektiv besondere Vorsicht angebracht ist..

In der retrospektiven Kohortenstudie wurden MI-Patienten mit RA (n=1.614, im Mittel 74 Jahre) mit im Verhältnis 1:5 Propensity-Score gematchten MI-Patienten ohne RA (n=8.070) verglichen und auch der Einfluss der Krankheitsdauer sowie von Glukokortikoiden (GK) und DMARDs bei RA-Patienten ins Kalkül gezogen. Das mediane Follow-up betrug 7,3 Jahre.

Das Vorliegen einer RA war mit einem signifikant erhöhten 14-Jahres-Mortalitätsrisiko nach MI im Vergleich zu Patienten ohne RA assoziiert (80,4 vs. 72,3 %; Hazard ratio, HR 1,25; p<0,0001). Auch hatten RA-Patienten nach dem Indexereignis ein im Vergleich signifikant höheres Risiko für einen Reinfarkt (HR 1,22; p=0,0001) und eine erforderliche Revaskularisation (HR 1,28; p=0,002), während sich die kumulative Schlaganfallrate nicht unterschied (p=0,322). Die RA-Krankheitsdauer und Einnahme von GK vor dem MI, aber nicht von Methotrexat (MTX) oder bDMARDs, waren unabhängig mit einer höheren Mortalität (p<0,001) und einem erneuten MI (p=0,009) assoziiert.

Eine höhere GK-Dosierung vor dem MI war zudem unabhängig mit einer erhöhten Langzeitmortalität assoziiert (p=0,002), für MTX fand sich ein Signal für eine geringere Schlaganfallrate (p=0,034). Der serologische Status der RA-Patienten war nicht mit dem kardiovaskulären Langzeitergebnis assoziiert.

Als Fazit bleibt somit, dass die RA mit einer schlechteren Prognose nach MI verbunden ist. Krankheitsdauer und GK (sowie deren Dosis) waren Prädiktoren der Mortalität bei RA-Patienten nach stattgehabtem MI. Für diese vulnerable Gruppe bedarf es daher spezieller Therapiekonzepte, um die Sterblichkeit und das kardiovaskuläre Folgerisiko zu minimieren. m

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Subklinische Synovitis oft auch bei klinischer Remission

Eine subklinische Synovitis im Ultraschall (US) ist ein häufiger Befund bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in Remission und ist assoziiert mit der Progression von Erosionen, dem Risiko für Schübe und dem Scheitern eines Therapieabbaus. Dänische Rheumatologen um Lene Terslev, Kopenhagen, untersuchten nun in einer DAS28/Treat-to-target (T2T)-gesteuerten Studie das Auftreten einer subklinischen Entzündung im US bei RA-Patienten in Langzeitremission unter b- bzw. csDMARSDs bei Anwendung unterschiedlicher Remissionskriterien.

In der Studie hatten 87 RA-Patienten (42 mit bDMARD und mit 45 csDMARD) mit einer DAS28-CRP-gesteuerten Therapie in der Routineversorgung eine DAS28CRP-Remission ohne radiologische Progression für ≥12 Monate erreicht. 24 Gelenke wurden im US (0-3) bewertet (Ellbogen, Handgelenke, Knie, Knöchel, MCP/MTP-Gelenke 2-5) für Graustufen synoviale Hypertrophie (GS) und Farbdoppler-Aktivität (FD) nach dem OMERACT Scoring-System. Eine US-Remission war definiert als strikt (GS-Score=0 und FD-Score=0), halb-strikt (GS-Score ≤1 und Doppler-Score=0) und DopplerRemission (Doppler-Score=0).

Im Ergebnis zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für den GS- und DopplerSummenscore (median 6 und 0). Ein Doppler-Score>0 in mindestens einem Gelenk wurde gesehen in 44 %, ein GSScore ≥1 in mindestens einem Gelenk in 93 % und ein GS-Score ≥2 in mindestens einem Gelenk in 54 % der Patienten.

Eine strikte US-Remission wurde nur bei mit bDMARD behandelten Patienten beobachtet (7 %; p=0,01). 37 % waren in einer halb-strikten US-Remission und 56 % in einer Doppler-Remission (ohne signifikante Differenz zwischen der bDMARD- und csDMARD-Gruppe) mit vergleichbaren Resultaten hinweg über die Subgruppen von Patienten, die auch die deutlich strengeren Kriterien für eine klinische Remission (ACR/EULAR Boolean-, CDAI- und SDAI-Remission) erfüllten.

Somit zeigt sich auch bei Patienten in langanhaltender klinischer Remission häufig eine subklinische Synovitis, unabhängig von der RA-Therapie und den angewendeten US-Remissionskriterien. Eine US-Remission nach den strengen Kriterien war sehr selten.

Die Forderung nach einer Aufnahme des US in die ACR/EULAR-Remissionskriterien macht vermutlich wenig Sinn, bei geplantem Therapieabbau sollte der USBefund aber in die Entscheidung dafür oder dagegen berücksichtigt werden. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2021; 23(1): 48

Orale Dysbiose womöglich Vorläufer von klinischer Arthritis

Bei RA-Patienten wurden sowohl eine erhöhte Prävalenz von Parodontose als auch Störung der oralen Mikrobioms nachgewiesen. Das parodontale Pathogen Porphyromonas gingivalis kann eine lokale Citrullinierung von Proteinen verursachen und somit potenziell eine ACPA-Produktion anstoßen. Unklar ist bislang, ob eine orale Dysbiose dem Beginn einer klinischen Arthritis vorangeht. Britische Experten um Deirdre Devine, Leeds (Großbritannien), untersuchten nun das orale Mikrobiom bei ACPA-positiven Personen mit dem Risiko für die Entwicklung einer RA, aber noch ohne klinische Synovitis.

Mittels DNA-Datenbanken ausgewertet wurden bei 48 ACPA-positiven Risikoindividuen, 26 Patienten mit früher RA und 32 asymptomatischen gesunden Kontrollen die von parodontal gesunden und kranken Stellen gesammelten subgingivalen Plaques. An parodontal gesunden Stellen fand sich bei den ACPA-positiven Risikoindividuen im Vergleich zu den gesunden Kontrollen und Patienten mit früher RA eine signifikant geringere mikrobielle Diversität (p=0,004und 0,021). Die Veränderung des oralen Mikrobioms zeigte sich auf jeder Ebene (Stamm, Gattung, Spezies). Ein großer Teil des Mikrobioms unterschied sich beim Vergleich von ACPA-positiven Risikoindividuen mit den gesunden Kontrollen signifikant in puncto Zugehörigkeit (523 Spezies; 35,6 %) und Struktur (575 Spezies; 39,1 %). Bestimmte Leitarten einschließlich P. gingivalis hatten einen höheren relativen Anteil bei den ACPA-positiven Risikoindividuen (adjustiert p<0,05).

Als Fazit kann somit gezogen werden, dass ACPA-positive Risikoindividuen noch ohne klinische Synovitis ein dysbiotisches subgingivales Mikrobiom und einen erhöhten Anteil von P. gingivalis im Vergleich zu Kontrollen aufweisen.

Dieser Befund stützt die Hypothese, dass das orale Mikrobiom und speziell P.gingivalis eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer manifesten RA spielen könnten. m

GICHTARTHRITIS Anakinra mögliche Alternative bei akuter Gicht

Wenn bei Patienten mit akuter Gicht NSAR, Colchicin und Glukokortikoide (GK) nicht eingesetzt werden können oder unzureichend wirksam sind, steht als letzte Option Canakinumab zur Verfügung, das aber aufgrund der hohen Kosten eher selten zur Anwendung kommt. Als Alternative prüften nun US-amerikanische Rheumatologen um Kenneth G. Saag, Birmingham, erneut den Interleukin (IL)-1-Rezeptorantagonisten Anakinra in einem solchen Patientenkollektiv.

In die randomisierte, doppelblinde, aktivkontrollierte Phase-II-Studie ANAGO wurden für bis zu 2 Jahre 165 Patienten (im Mittel 55 Jahre, 87 % Männer, Krankheitsdauer 8,7 Jahre, 4,5 Gichtattacken in den vorherigen 12 Monaten) eingeschlossen, bei denen NSAR und Colchicin nicht einsetzbar waren. Diese wurden im Verhältnis 2:1 auf Anakinra (100 oder 200 mg/Tag für 5 Tage; n=110) oder Triamcinolon (eine i.m. 40 mg-Injektion; n=55) randomisiert. Das Studienziel war der Nachweis einer Überlegenheit von Anakinra im primären Endpunkt, der Veränderung der Schmerzintensität von Baseline bis 24-72 h danach im am meisten betroffenen Gelenk (VAS 0-100). Insgesamt wurden 301 akute Gichtattacken behandelt (214 mit Anakinra; 87 mit Triamcinolon). Beide Anakinra-Dosierungen und Triamcinolon boten eine klinisch bedeutsame Reduktion der Schmerzintensität der ersten und nachfolgenden Gichtattacken. Für den ersten Flare fand sich eine mittlere Abnahme der Schmerzintensität von Baseline bis 24-72 h für Anakinra (gepoolt) und Trimacinolon von -41,2 und -39,4 (p=0,688). Bei den meisten sekundären Endpunkten, so etwa dem globalen Patienten- und Arzturteil (PtGA/PhGA), beim CRP-Wert und geschwollenen/druckschmerzhaften Gelenken zeigten sich signifikante Vorteile von Anakinra, ohne dass neue Sicherheitssignale berichtet wurden. Anti-Drug-Antikörper waren weder mit unerwünschten Ereignissen noch der Schmerzreduktion assoziiert.

Frühere Studien bestätigend, zeigte sich für Anakinra eine mit konventionellen Therapien vergleichbare Schmerzlinderung, jedoch keine signifikante Überlegenheit. Off-label wäre es also in der ausreichend wirksamen niedrigeren Dosis durchaus eine Option, wenn NSAR, Colchicin oder GK nicht in Frage kommen. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; doi: 10.1002/art.41699

PSORIASIS-ARTHRITIS Öfter Remissionserhalt bei fortgesetzter Biologika-Therapie

Während bei rheumatoider Arthritis schon zahlreiche Studien zum Abbau einer bDMARD-Therapie im Status einer anhaltenden Remission durchgeführt wurden, lagen hierzu bei Psoriasis-Arthritis (PsA) nur spärliche Erfahrungen vor. Ein Teil dieser Lücke wurde nun mit der von Laura C. Coates, Oxford (Großbritannien), und Kollegen vorgelegten randomisierten, doppelblinden Entzugsstudie SPIRIT-P3 mit dem Interleukin (IL)-17A-Inhibitor Ixekizumab geschlossen.

In die internationale, multizentrische SPIRIT‐P3-Studie waren 394 Biologikanaive PsA-Patienten eingeschlossen und zunächst offen mit Ixekizumab (160 mg in Woche 0, danach 80 mg alle 2 Wochen; Q2W) für 36 Wochen behandelt worden. Jene Patienten, die für >3 konsekutive Monate eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) erreichten, wurden zwischen Woche 36-64 im Verhältnis 1:1 verblindet auf den Entzug von Ixekizumab Q2W (Placebo) oder dessen Fortsetzung bis Woche 104 randomisiert. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zu einem Rezidiv, definiert als Verlust der MDA. Im Falle eines Rezidivs erfolgte eine Wiederaufnahme der Ixekizumab Q2W-Therapie bis Woche 104.

In der Open-label-Phase der Studie erreichten 158 Patienten (40 %) eine anhaltende MDA und erhielten danach Placebo oder weiterhin Ixekizumab Q2W (je n=79). Im Arm mit Ixekizumab-Entzug kam es gegenüber jenem mit kontinuierlicher Therapie früher zu einem MDAVerlust (nach median 22,3 Wochen, 95% KI 16,1‐28,3 vs. median nicht berechenbar; p<0,0001), von dem 85 vs. 38 % der Patienten betroffen waren. Die mediane Zeit bis zum Wiedererlangen einer MDA nach erneuter Ixekizumab-Therapie betrug nur 4,1 Wochen. Ebenfalls positiv: 96 % der Patienten, die nach dem Absetzen des IL-17A-Inhibitors ein Rezidiv erlitten, erreichten unter Ixekizumab Q2W erneut eine MDA. Als Fazit bleibt, dass auch nach fortgesetzter Remission eine Fortführung der Therapie besser als ein vollständiges Absetzen ist, interessant wäre ein dritter Arm mit Intervallverlängerung auf 4 Wochen gewesen. Erfreulich ist aber, dass eine Re-Therapie fast immer (und oft rasch) zum erneuten Erreichen einer MDA führte. m

PSORIASIS-ARTHRITIS Ixekizumab wirkt auch ohne Methotrexat gut

Die Zulassung des Interleukin (IL)-17A-Inhibitors Ixekizumab für Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) basierte auf den beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien SPIRIT-P1 und -P2. Eine Post-hoc-Analyse von Bernard Combe, Montpellier (Frankreich), und Kollegen untersuchte nun, inwiefern die Wirksamkeit bis Woche 52 von Methotrexat (MTX) als Komedikation beeinflusst wurde.

In den Studien wurden Patienten mit aktiver PsA, die Biologika-naiv waren (SPIRIT-P1) oder zuvor unzureichend auf TNFα-Inhibitoren angesprochen hatten (SPIRIT-P2), auf s.c. 80mg Ixekizumab alle 4 (Q4W) oder 2Wochen (Q2W) bzw. Placebo randomisiert worden (nach vorheriger Aufsättigung mit 160 mg-Dosis). In der Post-hoc-Analyse wurde die Effektivität und Sicherheit bis Woche 52 erfasst in den Subgruppen, die Ixekizumab als Monotherapie oder in Kombination mit einer stabilen MTX-Dosis (keine Dosisreduktion oder -erhöhung) erhalten hatten. Als primäres Wirksamkeitskriterium diente das ACR-Ansprechen. Von den 455 ursprünglich auf Ixekizumab randomisierten Patienten hatten dieses 177 (38,9 %) als Monotherapie und 230 (50,5 %) in Kombination mit MTX erhalten, 48 (10,5 %) waren zusätzlich mit einem anderen csDMARD behandelt worden. Insgesamt 183 (40,2 %) aller Teilnehmer hatten Ixekizumab in Kombination mit einer stabilen MTX-Dosis für 52 Wochen erhalten. Nach 12 Monaten betrugen die Anteile von Patienten mit einem ACR20/50/70-Ansprechen unter der Ixekizumab Q4W-Monotherapie im Vergleich zur Kombination mit MTX 66,3 vs. 55,3 %, 48,4 vs. 38,8 % bzw. 35,8 vs. 27,1 %. Die respektiven ACR-Ansprechraten unter Ixekizumab Q2W waren vergleichbar. Bezüglich des Sicherheitsprofils war kein relevanter Unterschied mit oder ohne MTX-Begleittherapie erkennbar.

Im Ergebnis bleibt festzuhalten, dass eine anhaltende Wirksamkeit von Ixekizumab mit und ohne MTX erreicht wurde. Die Unabhängigkeit von MTX im Wirkeffekt bei der PsA scheint tendenziell für IL-17A-Inhibitoren noch stärker als für Anti-TNF-Therapien zu sein. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2021; 23(1): 41

Gute Wirksamkeit von Guselkumab nach 52 Wochen

Der bei PsA neu zugelassene Interleukin (IL)-23p19-Inhibitor Guselkumab hatte in den Phase-III-Studien DISCOVER-1 und -2 überzeugende Ergebnisse geliefert. Christopher T. Ritchlin, Rochester (USA), und Kollegen publizierten jetzt die 52-WochenDaten der randomisierten, placebokontrollierten DISCOVER-1-Studie, in der Guselkumab bei Biologika-naiven oder bereits TNFInhibitor (TNFi)-erfahrenen PsA-Patienten geprüft wurde.

In DISCOVER-1 wurden Erwachsene mit aktiver PsA (SJC, TJC je ≥3, CRP ≥0,3mg/dl) trotz Standardtherapie (csDMARDs, Apremilast, NSAR; 31 % hatten bereits ≤2 TNFi erhalten) 1:1:1 auf Guselkumab 100mg alle 4 Wochen (Q4W), Guselkumab 100mg in Woche 0 und 4, danach Q8W, oder Placebo randomisiert –mit sich anschließendem Wechsel von Placebo auf Guselkumab 100mg Q4W in Woche 24 bis Woche 48. Die klinische Wirksamkeit wurde bis Woche 52 erhoben (Non-Responder Imputation), die Sicherheit bis Woche 60. Von 381 der behandelten Teilnehmer schlossen 90 % die Studie ab. Endpunkte erreicht wurden, kam es bis Woche 52 numerisch zu einem weiteren Anstieg der Ansprechraten. So betrug das ACR20/50/70-Ansprechen in Woche 52 unter Guselkumab Q4W und Q8W 73,9, 53,9 und 28,9 % bzw. 59,8, 38,6 und 26,0 %. Die erst später auf Verum umgestellten Patienten lagen etwas unter dem Niveau der durchgehend mit Guselkumab behandelten Teilnehmer. Die Unterschiede zwischen TNFi-naiven und -vorbehandelten Patienten waren marginal. Ein PASI 75/90-Ansprechen erreichten in Woche 52 unter Guselkumab Q4W bzw. Q8W 93,9 und 75,3 % bzw. 73,2 und 61,0 %, eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) 39,1 bzw. 29,9 %. Auch in puncto körperlicher Funktion (HAQ-DI) und Lebensqualität (SF-36) kam es noch zu einer leichten Verbesserung von Woche 24 bis 52 – jeweils ohne große Differenzen bei TNFinaiven oder -vorbehandelten Patienten. Schwere unerwünschte Ereignisse bzw. Infektionen blieben bis Woche 60 unter Guselkumab Q4W und Q8W rar (3 und 0 bzw. 6 und 2 %), es kam weder zu einer opportunistischen Infektion noch Fällen von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED).

Insgesamt bietet der IL-23-Inhibitor somit eine auch über 52 Wochen anhaltende, breite Wirksamkeit (auch auf Enthesitis und Daktylitis) bei einem bis dato sehr guten Sicherheitsprofil. m

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Mit TNF-Inhibition weniger radiologische Progression

Frühere Hinweise, dass sich mit Anti-TNF-Therapien bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) die radiologische Progression reduzieren lässt, scheinen sich weiter zu verdichten. Dies belegen neue Daten einer kanadischen Querschnittstudie, in der Nigil Haroon, Toronto, und Kollegen die Progressionsrate und Risikofaktoren erhoben und den Effekt von TNFα-Inhibitoren auf die radiologische Progression evaluierten.

Eingeschlossen in die Beobachtungsstudie wurden 350 AS-Patienten mit verfügbaren Baseline- und Follow-upRöntgenbildern der Hals- und Lendenwirbelsäule sowie Daten zur klinischen Präsentation, Laborbefunden und medikamentösen Therapie. Die radiologische Progression wurde anhand des modifizierten Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Scores (mSASSS) erfasst, wobei eine Veränderung um 2 mSASSS-Einheiten innerhalb von zwei Jahren als Progression definiert war. Im Ergebnis stieg der mittlere mSASSS von zu Beginn 9,3 auf 17,7 Einheiten bis zum sechsten Jahr des Follow-up. Die mittleren Veränderungen im mSASSS zwischen den Jahren 0-2, 2-4 und 4-6 beliefen sich auf 1,23, 1,47 und 1,52 Einheiten. Insgesamt kam es bis über zwei Jahre hinweg bei 24,3 % des Patientenkollektivs zu einem Progress.

Wie nicht anders zu erwarten, wurden als Prädiktoren für eine radiologische Progression männliches Geschlecht (Hazard ratio, HR 2,46; 95% KI 1,05-5,76), eine radiologisch nachweisbare Vorschädigung zu Baseline (HR 7,98; 95% KI 3,98-16) sowie Entzündungsmarker wie ein erhöhter CRP-Spiegel (HR 1,35; 95% KI 1,07-1,70) ausgemacht. Im Gegensatz dazu fand sich ein um knapp 20 % niedrigeres Risiko bei Anwendung von Anti-TNF-Therapien (HR 0,82; 95% KI 0,70-0,96).

Im Wesentlichen wurden somit die üblichen Risikofaktoren für eine radiologische Progression bestätigt. Erfreulich ist die sich bei Langzeitanwendung erneut abzeichnende Verlangsamung der Progressionsrate durch TNFα-Inhibitoren.m

Quelle: Arthritis Care Res 2021; 73(2): 275-281

Nur leicht erhöhtes CED-Risiko unter IL-17A-Inhibition

Das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer bereits manifesten chronisch-entzündlichen Darmerkrankung ist eine seltene Komplikation unter Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren – dies ist seit den Phase-III-Studien zu Secukinumab bekannt. Bis dato lagen jedoch relativ wenige Real-life-Daten zum mit Secukinumab assoziierten Risiko für gastrointestinale (GI)-Komplikationen bei Patienten mit einer AS oder Psoriasis-Arthritis (PsA) vor. Neue Erkenntnisse aus dem klinischen Alltag lieferten nun britische Rheumatologen um Ioana A. Onac, London.

In der retrospektiven Studie wurden die Daten von 306 neu in 10 britischen Kliniken zwischen 2016 und 2019 auf Secukinumab eingestellten Patienten ausgewertet. Dabei wurden GI-Komplikationen wie folgt definiert: gesichert (objektiver Nachweis einer CED mittels Biopsie, klare zeitliche Assoziation, Verschwinden der Symptomatik nach Absetzen, keine andere wahrscheinlichere Erklärung), wahrscheinlich (wie für gesichert, aber ohne Biospie-Bestätigung) oder möglich (GI-Symptome, die nicht die vorherigen Kriterien erfüllten).

Insgesamt 124 (40,5 %) der Patienten hatten eine AS, 182 (59,5 %) eine PsA. Bei 7,8 % aller Patienten wurden nach Initiierung von Secukinumab GI-Komplikationen verzeichnet, darunter galten 1,3 % als gesicherte CED, 2,3 und 4,2 % wurden als wahrscheinlich bzw. möglich eingestuft. Alle 4 gesicherten CED-Fälle wurden bei AS-Patienten dokumentiert, die Secukinumab daraufhin absetzten, davon hatten je zwei bereits zuvor eine CED oder waren de-novo-Fälle (einer bedurfte einer chirurgischen Intervention). Von den 7 (2,3 %) Patienten mit vorbestehender CED-Diagnose zeigten 5 GI-Komplikationen.

Aus diesen Ergebnissen lässt sich folgern, dass die absoluten Raten einer neuen CED unter Secukinumab niedrig und mit den Erfahrungen aus den klinischen Studien vergleichbar sind (bei Psoriasis ca. 0,08-0,11 Fälle pro 100 Patientenjahre, bei AS 0,4-0,7) Die meisten Patienten mit neuen GI-Komplikationen hatten keinen objektiven CED-Nachweis und mussten nicht die Therapie stoppen.

Allerdings ist bei vorbestehender CED und bei AS das Risiko für GI-Nebenwirkungen bzw. eine CED-Verschlechterung deutlich höher, sodass bei diesen Patienten – wie heute bereits in aller Regel praktiziert – möglichst alternative Therapien verordnet werden sollten. m

POLYARTIKULÄRE JIA Tocilizumab zeigt anhaltende Wirksamkeit

In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie CHERISH hatte der Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab seine Wirksamkeit bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) unter Beweis gestellt. Über die Ergebnisse nach einer 2-jährigen Open-label-Extension berichteten für die Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) und Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG) Hermine I. Brunner, Cincinnati (USA), und Kollegen.

In CHERISH hatten 188 2-17-jährige Patienten mit pJIA und Versagen auf Methotrexat für 16 Wochen open-label Tocilizumab i.v. in Teil 1 der Studie erhalten 1 (1x alle 4 Wochen: 8 oder 10 mg/kg bei KG <30 kg; 8 mg/kg bei KG ≥30 kg). Zielkriterium war ein JIA-ACR-Ansprechen (definiert als Prozentsatz der Verbesserung in ≥3 von 6 JIA-Kern-Variablen des Ansprechens, CRVs). 166 Patienten mit einem JIA‐ACR30-Ansprechen (definiert als Verbesserung ≥30 in ≥3 von 6 JIA CRVs ohne Verschlechterung in >1 anderen der CRVs um >30 %) in Woche 16 wurden in Teil 2 im 1:1-Design auf Tocilizumab oder Placebo randomisiert. Die Teilnehmer blieben in Teil 2 bis Woche 40 oder bis zum Auftreten eines Flares. In Teil 3 der Studie erhielten im Anschluss alle 160 Teilnehmer offen Tocilizumab. Die Effektivität wurde in Woche 104 anhand des JIA‐ACR50/70/90-Ansprechens, dem Erreichen einer inaktiven Erkrankung und dem Juvenile Arthritis Disease Activity Score in 71 Gelenken (JADAS‐71) bestimmt.

In Woche 104 betrug für die 188 Patienten mit Tocilizumab-Gabe das JIA‐ACR50/70/90-Ansprechen in einer modifizierten ITT-Analyse 80,3, 77,1 und 59,6 %, der mediane JADAS‐71-Score fiel von 3,6 in Woche 40 auf 0,7 in Woche 104.51,1 % der Patienten erreichten eine inaktive Erkrankung und 31 von 66, die Glukokortikoide erhalten hatten, konnten diese absetzen. Die Raten unerwünschter Ereignisse (UE) und schwerer UE betrugen 406,5 bzw. 11,1 pro 100 Patientenjahre (PJ), für alle und schwere Infektionen waren es 151,4 bzw. 5,2 pro 100 PJ. Bei einem konsistenten Sicherheitsprofil zeigte sich somit eine über bis zu 2 Jahre sehr gute Krankheitskontrolle der pJIA unter Tocilizumab. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; 73(3): 530-541

SYSTEMISCHE JIA Therapieabbau bei klinischer Remission möglich

Bei Patienten mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA) haben sich die Interleukin (IL)-1-Inhibitoren Canakinumab und Anakinra sowie Tocilizumab als IL-6-Rezeptorinhibitor als Biologika der ersten Wahl herausgestellt. Die Frage, ob nach dem Erreichen einer klinischen Remission ein Therapieabbau bei Remissionserhalt möglich ist, untersuchte eine internationale Studiengruppe um Pierre Quartier, Paris (Frankreich), nun am Beispiel von Canakinumab.

Die randomisierte Open-label Phase-IIIb/IV-Studie G2306 gliederte sich in zwei Teile. In Teil 1 wurden 182 sJIA-Patienten mit s.c. Canakinumab 4 mg/kg alle 4 Wochen (Q4W) bei, so möglich, Absetzen von Glukokortikoiden und/oder Methotrexat behandelt. Jene 75 Patienten, die unter einer Canakinumab-Monotherapie eine klinische Remission (inaktive Erkrankung für ≥24 Wochen) erreichten, wurden in Teil 2 der Studie im Verhältnis 1:1 auf zwei Deeskalationsstrategien mit Dosisreduktion oder Intervallverlängerung randomisiert. In Arm 1 wurde in drei Stufen die Dosis in 4-Wochen-Intervallen über 2 auf 1 mg/kg bis zum vollständigen Absetzen reduziert. Bei einer dreistufigen Verlängerung der Injektionsintervalle erhielten die Patienten in Arm 2 erst 4 mg/kg alle 8 Wochen, danach 4 mg/ kg alle 12 Wochen bis zum vollständigen Absetzen von Canakinumab. Primäres Ziel war der Nachweis eines Remissionserhalts bei >40 % der Patienten in beiden Armen.

Im Ergebnis hatten in Arm 1 (Dosisreduktion) und 2 (Spacing) 71,1 respektive 83,8 % der Patienten nach dem ersten Abbauschritt (auf 2 mg/kg Q4W oder 4 mg/kg 4 mg/kg Q8W) eine für 24 Wochen anhaltende Remission erreicht (p≤ 0,0001 für Arm 1 vs. Arm 2 bei jenen, die das 40 %-Kriterium erfüllten). Viele Patienten blieben auch nach dem Folgeschritt in einer Remission (68 bzw. 81 %), nicht mehr aber nach dem vollständigen Absetzen (45 bzw. 22 %). 33 % der Teilnehmer konnten bei erhaltener Remission Canakinumab ganz absetzen.

Ein schrittweiser Therapieabbau (nicht aber vollständiges Absetzen) ist somit bei einem größeren Teil der sJIA-Patienten durchaus möglich. In der Praxis dürfte die Intervallverlängerung am besten praktikabel sein. m