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Módulo VI

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Módulo VI Índice VI. Pág.

El Paciente Febril ¿De qué hablamos? ¿Cuándo hablamos de fiebre de origen desconocido? ¿Cómo haremos el diagnóstico en una FOD? Cuándo y cómo debemos tratar la fiebre? ¿Qué tratamientos antipiréticos podemos usar?

3 3 5 6 8 9

Infección, inflamación y lesión orgánica múltiple Elementos y mediadores inflamatorios Predictores para la FMO Mortalidad y FMO Medios diagnósticos y complementarios Tratamiento Referencias bibliográficas

10 12 12 13 14 14 18

Respuesta sistémica inflamatoria y el sistema nervioso central Generalidades Respuesta inflamatoria sistémica Sepsis y sistema nervioso central: encefalopatía séptica Fisiopatología Reflejo colinérgico antiinflamatorio Implicaciones del reflejo inflamatorio Conclusión

21 21 22 25 27 32 34 34

Sepsis Introducción Definición Fisiopatogenia Diagnostico Diagnostico diferencial Tratamiento Conclusiones

34 34 35 36 38 39 39 41

Las Infecciones nosocomiales Introducción Historia Neumonía intrahospitalaria Agentes patógenos Linezolida Sepsis, síndrome de reacción inflamatoria sistémica y falla orgánica múltiple IL-8 IL-10 Vasopresina Peritonitis terciaria

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El Paciente Febril

¿De qué hablamos?

La temperatura corporal, medida en boca o recto, oscila escasamente en torno a un valor basal (37º± 0,5º C), a pesar de las condiciones ambientales que rodean al individuo. La temperatura axilar suele ser 0? 6ºC más baja. La temperatura normal es variable en individuos sanos, y en ella influyen el ciclo ovárico, el ejercicio, las comidas& Sigue un ritmo circadiano constante que se mantiene en la enfermedad (aumenta desde un mínimo de unos 36º C de madrugada hasta un máximo de aproximadamente 37,5º C por la tarde, para volver a bajar de noche.)

La fiebre se define como la elevación de la temperatura por encima de la variación diaria normal, cuyo mecanismo consiste en un reajuste al alza del centro termorregulador, y se reserva para la temperatura mayor de 38º C; febrícula define la temperatura entre 37-38º C. La temperatura resulta del balance entre la producción y la pérdida de calor, controlado por el centro termorregulador situado en el hipotálamo anterior. El calor se genera a través de la producción endógena en los procesos metabólicos y cuando la temperatura ambiente supera a la corporal; y se pierde a través de las superficies corporales (piel y pulmones) El mecanismo fisiopatológico fundamental de la fiebre es el reajuste hipotalámico de regulación de la temperatura a un nivel más elevado que el normal, debido a algún proceso patológico. El factor desencadenante del aumento de la temperatura podría ser la liberación de prostaglandinas, sobre todo las de clase E, por las células endoteliales de los microvasos cerebrales próximos al área hipotalámica termorreguladora. Este mecanismo es estimulado por dos tipos de sustancias circulantes: pirógenos exógenos y endógenos.

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Los pirógenos exógenos están constituidos por diversos agentes, como bacterias y sus endotoxinas, virus, hongos, protozoos, reacciones inmunológicas, tumores, fármacos y otros. Además pueden desencadenar la liberación de pirógenos endógenos por macrófagos y otras fuentes.

Los principales pirógenos endógenos son la interleucina 1, la caquectina o factor de necrosis tumoral y los interferones. Estos últimos producen la activación de los macrófagos y pueden incrementar la producción de interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral.

La patogénesis de la fiebre tiene el mismo mecanismo fisiopatológico para procesos de muy diferentes etiologías, lo que la convierte en un signo totalmente inespecífico. Sólo es la expresión de la ruptura del equilibrio entre los sistemas termogenético y termolítico, y puede ser producida por enfermedades infecciosas y no infecciosas.

Habitualmente la fiebre es causada por patologías banales y suele ser de corta duración, resolviéndose con o sin tratamiento. Cuando el síndrome febril se prolonga más de 3 semanas sin llegar a un diagnóstico etiológico, se habla de fiebre de origen desconocido.

¿Cuándo hablamos de fiebre de origen desconocido?

Los criterios clásicos definidos por Peterdorf y Beeson para el diagnóstico de fiebre de origen desconocido (FOD) son: 1. Temperatura mayor de 38,3ºC en determinaciones repetidas 2. Duración de la fiebre de más de tres semanas 3. No encontrar diagnóstico tras una semana de estudio hospitalario.

Actualmente no es imprescindible que el estudio sea hospitalario o, si lo es, puede ser de corta duración.

Se define como FOD recurrente a aquella que cumple estos criterios clásicos y presenta un patrón fluctuante, con períodos libres de fiebre de al menos dos semanas (supone el 20% de la FOD) Generalmente la FOD es debida a una enfermedad común con manifestación atípica, y no a una enfermedad rara con manifestación típica.

Infecciones (30-40%) - Bacterias: TB, endocarditis, brucelosis, salmonelosis, abscesos intraabdominales, procesos supurativos en tracto biliar, hígado o riñón, sinusitis, osteomielitis, gonococemia, meningococemia crónica, fiebre Q, fiebre recurrente, psitacosis.

- Virus: CMV, mononucleosis, VIH - Protozoos: toxoplasmosis, amebiasis, paludismo, Kala-azar - Hongos: candidiasis, criptococosis Neoplasias (20-30%) - Hematológicas: linfomas, leucemias, histiocitosis maligna

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Tumores sólidos: riñón, colon, hígado, pulmón, páncreas, melanoma, mixoma auricular.

Colagenosis y vasculitis (15%) - Arteritis de la temporal, fiebre reumática, artritis reumatoide, enfermedad de Still, LES, PAN, granulomatosis de Wegener.

Miscelánea (15%) - Fiebre medicamentosa - Fiebre facticia - Enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Whipple - TEP, tromboflebitis, hematomas - Cirrosis hepática, hepatitis alcohólica - Pericarditis - Tiroiditis subaguda, insuficiencia suprarrenal - Mielofibrosis Idiopática (10-15%) - Situaciones particulares Pacientes con VIH: Causa infecciosa (75%): Mycobacterium tuberculosis, My.avium, Pneumcystis carinii, Toxoplasma gondii, Cryptococcus neoformans, etc. Causa no infecciosa: linfoma no Hodgkin, fiebre por drogas, etc.

Pacientes neutropénicos: Causa infecciosa: bacterias, hongos (Candida, Aspergillus) Pacientes hospitalizados: Causa infecciosa, secundaria a cirugía o procedimientos invasivos.

¿Cómo haremos el diagnóstico en una FOD? La estrategia diagnóstica va encaminada a encontrar datos de focalidad o indicios que sugieran un posible origen de la fiebre, evitando exploraciones innecesarias y cruentas.

1. Pruebas iniciales.

Datos de laboratorio. o Hemograma y extensión de sangre periférica:  Leucocitosis con neutrofilia: infecciones bacterianas.  Leucopenia con linfocitosis relativa o absoluta, y monocitosis: viriasis, micobacterias, Brucella, Salmonella, Rickettsia y Leishmania.  Leucopenia: LES, hemopatías malignas y sepsis graves, sobre todo en pacientes ancianos, alcohólicos e inmunodeprimidos.  Eosinofilia: parasitosis, tumores y vasculitis. o Estudio de coagulación. Tiempo de cefalina prolongado: LES, coagulopatía de consumo en la sepsis, etc. o Bioquímica hepática: alterada en sepsis, enfermedad granulomatosa, hepatopatía crónica. o Proteinograma: aumento de alfa-2-globulinas (como reactante de fase aguda) o aumento de gammaglobulinas (si existe banda monoclonal se debe realizar cuantificación de inmunoglobulinas e inmunoelectroforesis

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en sangre y orina de 24 horas). La determinación de otros reactantes de fase aguda (proteína C reactiva [PCR] y velocidad de sedimentación globular [VSG]): VSG muy elevada puede encontrarse en la polimialgia reumática-arteritis de la temporal, artritis reumatoide y sepsis. o Orina elemental y sedimento: se debe completar con proteinuria de 24 h y recuento de Addis de 12 h si están alteradas. La piuria sin bacteriuria orienta hacia tuberculosis renal.

Estudios microbiológicos. Hemocultivos seriados (hasta un máximo de 6 a lo largo de 48 h) en el momento de subida de temperatura (tiritona) Urocultivo, coprocultivos y búsqueda de parásitos en heces. Mantoux e investigación de micobacterias en esputo, orina y jugo gástrico, con tinciones rápidas (ZiehlNeelsen, auramina) y cultivo en medio de Lowenstein. Serología para Brucella.

Estudios de imagen. Radiografías de tórax y abdomen.

Electrocardiograma. Bloqueo AV (fiebre reumática), alteraciones de la repolarización (pericarditis), arritmias (miocarditis) 2. Ampliación ante estudio previo negativo. Si con los estudios iniciales no se llega a un diagnóstico, se recomienda repetir la exploración física y la anamnesis, y luego pasar a los estudios siguientes: Estudios serológicos. Aumento del título de anticuerpos de 4 veces o más (seroconversión) en dos determinaciones separadas al menos dos semanas: serología para Salmonella, lúes, fiebre Q, psitacosis, CMV, VEB, virus de hepatitis, Legionella, Toxoplasma, Leishmania y VIH. Estudios inmunológicos. Factor reumatoide (70% de las artritis reumatoides, no es específico) ANA (muy sensible pero no específica para LES; si son positivos, hay que determinar autoanticuerpos de mayor especificidad: anti-DNA y antiENA.) Estudios de imagen. Ecografía abdominal, tomografía computarizada toracoabdominal, resonancia magnética nuclear (estudio de huesos, médula espinal, órganos pélvicos y vasos torácicos de gran tamaño), gammagrafía con radioisótopos (localiza áreas inflamatorias o tumorales), gammagrafía con leucocitos marcados con 111Indio y con IgG policlonal humana marcada con 111Indio.

3. Pruebas posteriores. Estudios anatomopatológicos: Biopsia-aspirado de médula ósea (MO) Biopsia hepática.

Actitud final: Si tras toda esta evaluación no se ha llegado a un diagnóstico y el paciente permanece con fiebre y sin datos orientadores, se puede adoptar una de estas tres actitudes: Laparotomía exploradora. Enfermos con síntomas abdominales persistentes no filiados tras estudio exhaustivo.

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Tratamiento de prueba. En función de la gravedad del paciente y la sospecha clínica: (tuberculostáticos), endocarditis bacteriana subaguda (penicilina G y Aminoglucósidos), arteritis de la temporal (corticoides) y fiebre tumoral (antiinflamatorios no esteroideos) Seguimiento periódico. En aquellos casos sin deterioro del estado general, está indicada la observación en espera de la desaparición de la fiebre o la aparición de datos orientadores.

Cuándo y cómo debemos tratar la fiebre?

Existe la creencia generalizada de que la fiebre es perjudicial siempre y se tiende a tratarla precoz y contundentemente. Algunas de las razones que justifican esta actitud se enumeran a continuación.

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Para prevenir las convulsiones febriles en niños entre 3 meses y 5 años: no se ha demostrado experimentalmente que los fármacos antitérmicos por sí solos disminuyan la recurrencia de convulsiones febriles.

Para prevenir el deterioro cognitivo de pacientes ancianos: tampoco ha sido demostrada que la relación riesgo/beneficio sea favorable.

Para disminuir el gasto metabólico aumentado en enfermos broncópatas y/o cardiópatas con fiebre: no ha sido demostrado que el riesgo de usar antitérmicos sea inferior a los beneficios.

Para alivio sintomático: se basa en que muchos fármacos antitérmicos también son analgésicos; sin embargo, no hay evidencias de que el grado de alivio sea significativo.

Por el contrario, parece que algunos de estos fármacos prolongan el curso de infecciones víricas o empeoran sus manifestaciones clínicas.

Cuando los efectos secundarios del tratamiento antitérmico son menores que sus beneficios.

¿Qué tratamientos antipiréticos podemos usar?

Fármacos: Salicilatos: ácido Ácido acetilsalicílico Ibuprofeno Antiinflamatorios no esteroideos Paracetamol Medidas físicas: Friegas con agua tibia y/o alcohol Baños en agua fría Exposición de la piel a aire frío

Hay que tener en cuenta: Que algunos fármacos antitérmicos parecen prolongar el curso o las manifestaciones de determinadas infecciones víricas y parasitosis.

Que para minimizar las fluctuaciones de temperatura y los escalofríos, los fármacos deben administrarse a intervalos regulares, y no sólo con el aumento de temperatura.

Que no hay evidencia de que una respuesta positiva a determinado antipirético pueda ser usada para diagnóstico diferencial entre una patología severa y otra banal como causante del síndrome febril.

Que las medidas físicas inducen fluctuaciones de temperatura más amplias, más episodios de hipotermia, escalofríos con el consiguiente aumento del consumo de oxígeno, vasoespasmo en arterias coronarias patológicas, etc., por lo que deben usarse con precaución en pacientes graves con patología de base.

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Infección, inflamación y lesión orgánica múltiple

SRIS: Cuadro subclínico o clínico progresivo caracterizado por una respuesta inflamatoria sistémica, asociado a una agresión orgánica, independientemente de su causa; y que se denomina sepsis cuando está relacionado con un proceso infeccioso.

FMO: Cuadro clínico que se caracteriza por la disfunción progresiva, y en ocasiones secuencial, de más de un sistema fisiológico y que puede ser el resultado directo de una lesión conocida (FMO primario) o consecuencia de la respuesta del huésped a una agresión englobándose en el SRIS (FMO secundario); en ambos casos la lesión puede ser de tipo infeccioso o no.

Históricamente, la sepsis se ha planteado como la causa de este síndrome. Su presencia se consideró como requisito indispensable para realizar el diagnóstico de FMO. Sin embargo, en los años 80 se evidenció que gran parte de los casos con FMO no tenían focos sépticos clínicamente ni en las necropsias y aunque se detectara y drenara un absceso no siempre se revertía la falla multiorgánica, lo que sugería que el complejo SRIS-FMO no necesitaba un foco infeccioso para mantenerse.3 Posteriormente, se desarrolló la teoría "intestinal" o "de la translocación bacteriana", que aboga por la migración de bacterias y endotoxinas del intestino a la sangre y la producción de sepsis y FMO. Hay evidencias de que en diferentes enfermedades humanas ocurre la translocación bacteriana, que puede provocar un desequilibrio en mediadores de la inflamación.4 Para que se produzca esta translocación debe haber una isquemia de la mucosa y ruptura de la barrera intestinal. Este paso de bacterias (bacteriemia endógena) y/o endotoxinas (sepsis abacteriémica) induce la activación del sistema inmune inflamatorio local y de las células de Kupffer en el hígado con producción de mediadores que exacervan la respuesta inflamatoria sistémica y una mayor permeabilidad intestinal, lo que lleva a un círculo vicioso. Por lo que se plantea que si el sistema inmune inflamatorio es el "motor" de la FMO, el intestino es el "pistón" de dicho "motor".5 Este aumento de la permeabilidad intestinal se mantiene durante toda la evolución de la FMO.

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Los factores implicados en la translocación bacteriana se exponen a continuación: 1. Alteraciones de la flora bacteriana gastrointestinal    

Aumento del ph gástrico (antiácidos, anti-H2).

Parálisis intestinal (sedantes, relajantes musculares, decúbito prolongado).

Administración de antibióticos de amplio espectro.

Infusión de dietas enterales no estériles directamente en duodeno y yeyuno.

2. Alteraciones de los mecanismos defensivos locales del huésped  

Factores mecánicos: mucus y empalizada epitelial.

Factores inmunológicos: disminución de la IgA.

3. Lesión anatómica y funcional de la mucosa intestinal   

Hipoxia celular: disminución del aporte de O2, aumento de las necesidades tisulares y descenso de la capacidad para la extracción de O2.

Mediadores citotóxicos: radicales libres de O2, factor de necrosis tumoral, factor activador plaquetario.

Factores nutricionales: Ausencia de estímulo intraluminal, deficiencia del porte o utilización de glutamina, ácidos grasos de cadena corta.

La sepsis puede ser considerada como un SRIS causado por infección, y si se presenta una activación persistente y excesiva de los mecanismos humorales y celulares puede llevar a la FMO.10 Pero la descontaminación intestinal selectiva de pacientes internados en UCI no ha probado mejorar su supervivencia.11 A pesar de estar demostrada la relación entre translocación bacteriana y FMO, ésta no parece ser su única causa.

Más recientemente, y apoyada en la identificación de mecanismos relacionados con el SRIS y la FMO como son: la activación de macrófagos y leucocitos, lesión por mediadores de la inflamación y lesión por isquemia/reperfusión; se desarrolla la teoría del "undos" o "dos golpes" inflamatorios. Esta teoría plantea que independientemente de una infección, una lesión inicial (1er. golpe) impacta y prepara los mecanismos inflamatorios en un proceso predominantemente subclínico en su inicio, y una 2da. agresión (2do. golpe) desencadena la liberación de poderosos mediadores en una respuesta inflamatoria exagerada ya en el ámbito clínico, que conduce a la falla multiorgánica.12 Cuando se evalúa la translocación como factor causal de FMO en ausencia de focos sépticos deben ser analizados el tipo de evento inicial y el tiempo a partir del cual se desarrolla la falla multiorgánica. Cuando la FMO es temprana, posiblemente sea causada por una activación celular endotelial masiva derivada de una respuesta inflamatoria extensa de origen no bacteriano. En caso de ser tardía, puede ser originada primariamente por una translocación bacteriana que induce un desbalance entre citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias.4

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Elementos y mediadores inflamatorios Se ha logrado identificar numerosos elementos y mediadores de la respuesta inflamatoria implicados en el SRIS/FMO. Los leucocitos neutrófilos (LN) juegan un papel de pivote en la inflamación que precede a la FMO. Están entre los primeros elementos que se ceban y activan ante una lesión, liberan extracelularmente una gran cantidad del anión superóxido que es citotóxico, hay un incremento de su adherencia al endotelio de los órganos diana y son secuestrados en su parénquima por lo que disminuyen en sangre.13-15 También se presenta una disregulación de la expresión CD11b (integrina B2 de los LN).

Esta integrina parece jugar una función en la liberación del anión superóxido. La citotoxicidad de los LN lleva a un daño o inflamación endotelial que probablemente sea el causante de aumentos tardíos de la molécula-1 de adhesión intercelular (sICAM-1).16 La liberación de radicales de oxígeno por los LN produce una inactivación irreversible de la acetilhidrolasa del factor activador plaquetario (PAF-AH), por lo que éste se acumula.17. La activación de la liberación extracelular exagerada del anión superóxido por los LN secuestrados, constituye parte del mecanismo central de la FMO y de daño en los órganos diana.13 Los mediadores involucrados en el SRIS/FMO incluyen los sistemas se la cascada mayor del plasma (complemento, coagulación y sistema fibrinolítico). Hay un aumento de los niveles del antígeno factor tisular, fibrinopéptido A, D-dímeros, neopterina, las interleukinas 1,6 y 8 (IL-1, IL-6, IL-8), los factores de necrosis tumoral alfa, receptor soluble (TNF-alfa y TNF-sR) y de crecimiento, PAF, proteína C reactiva (PCR), eicosanósidos, óxido nítrico, radicales libres de oxígeno, elastasa granulocitaria y Eselectina soluble, complejo trombina antitrombina, antitrombina III (AT-III) y del antígeno inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno (PAI-1). El óxido nítrico, la endotelina-1 y el TNF se involucran en la disfunción celular endotelial y la producción de apoptosis celular en la FMO. La coagulación intravascular diseminada está asociada con generación masiva de trombina y su activación está envuelta en la patogénesis del SRIS sostenido.

Predictores para la FMO En toda la circulación extracorpórea (CEC) aumentan los niveles de IL-6, IL-8 y TNFalfa. A mayor tiempo de CEC estos aumentos son más significativos y se asocian al SRIS/FMO.31 Se ha comprobado mediante monitoreo del pH intramucoso gástrico que en la CEC con flujo no pulsátil hay una reducción de la perfusión esplácnica.32 Se reporta que la transfusión sanguínea temprana es un factor de riesgo independiente para el desarrollo ulterior de FMO, con una relación dosis-respuesta.33 La fosfolipasa A2 es útil para diagnosticar una sepsis severa y predecir la letalidad de la FMO.34 La IL-8 puede ser un marcador bioquímico temprano predictor de FMO y de su mortalidad.35

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La relación proteína C reactiva/prealbúmina tiene una fuerte correlación con la severidad de la disfunción orgánica.36 Davis et al.37 señalaron que en el momento de admisión de un traumatizado en el hospital hay un déficit de bases arterial menor o igual a -6 que predice un mayor requerimiento de transfusiones y mayor frecuencia de distress respiratorio del adulto, coagulopatías, fallo renal, falla multiorgánica y mortalidad.

La FMO y la mortalidad es tres veces más alta en pacientes con dosificaciones plasmáticas de selenio menores o iguales a 0,70 micromol/L, y en pacientes con SRIS permanecen sus niveles bajos hasta por dos semanas aún con los suplementos requeridos de ese oligoelemento.38 Otros predictores para mortalidad en la FMO reportados son el número de órganos simultáneos que disfuncionan, valor de pH intramucoso gástrico menor de 7,25 y de PaCO2 mayores de 18 mmHg.39,40 Durante el uso de dispositivos de asistencia ventricular izquierda se presenta, en el 20 % de los casos, fallo cardíaco derecho que provoca deterioro de la circulación esplácnica y subsecuentemente se desarrolla una FMO.41 Frecuencia de afectación de los diferentes sistemas26,27,42,43      

Renal: > 40 % en adultos y 8 % en niños.

Hematológico: > 25 % en adultos, 14 % en niños.

Cardiovascular: 78,6 %.

Respiratorio: 51-74,4 %.

Hepático: 6,4-90 %.

Neurológico: 35-50 %.

Independientemente de que las cifras varían de acuerdo con la población estudiada, por lo general los sistemas más afectados son el respiratorio, el cardiovascular (los primeros en fallar), el hígado y el riñón.

Mortalidad y FMO Se reporta entre el 30 y el 80 % de mortalidad de los casos con FMO.28,30,40 Como causa de muerte, la FMO se señala en el 13,8 % de pacientes sometidos a transplantes cardíacos;44 en el 19 % de casos con pancreatitis necrotizante infecciosa;45 de 2,4 a 11 % en cirugía de aorta torácica41 y del 29 al 54 % en politraumatizados.46 La mortalidad según el órgano o sistema afectado se reporta de la siguiente manera: Sistema nervioso 87,2 %, renal 84,6 a 78,6 %, hematológico 78,8 %, respiratorio 65,5 a 78,6 %, hígado 77,8 % y cardiovascular 77,2 %.26,27,47 Debemos añadir, que además de la alta morbimortalidad de la FMO en UCI; hay un deterioro a largo plazo de la calidad de vida. Nielsen et al.48 encontraron que los

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pacientes con FMO, un año después de su egreso hospitalario, tienen menos energía, movilidad física y reacciones emocionales; y más limitaciones en el trabajo del hogar, pasatiempos y vida sexual que los pacientes que no sufren FMO.

Medios diagnósticos y complementarios - Diagnóstico del aumento de permeabilidad intestinal: Cociente urinario lactulosamanitol: La lactulosa normalmente no se absorbe por vía enteral, su absorción intestinal se produce por una vía paracelular mientras que la del manitol es primariamente transcelular, por lo que un aumento de la lactulosa en orina indica una lesión de esa vía paracelular. El uso simultáneo de estos azúcares evita el efecto del peristaltismo intestinal, superficie de absorción, precisión en la recogida de la muestra, el grado de función renal y el gasto cardíaco. Un aumento de este cociente se correlaciona con la aparición de complicaciones sépticas tardías, la severidad de la disfunción orgánica y es uno de los pocos indicadores tempranos para la FMO.49 - Determinación del pH intramucoso gástrico: Permite detectar de manera precoz y fiable la isquemia y oxigenación en un territorio específico y clave en el desarrollo de la FMO, y la efectividad de las maniobras de resucitación a diferencia de otros parámetros clásicos como la tensión arterial, gasto cardíaco, diuresis, saturación, consumo, transporte y extraccción de oxígeno y niveles plasmáticos de ácido láctico que reflejan la situación hemodinámica y metabólica global de la economía. Su medición puede realizarse de manera sencilla a la cabecera del paciente mediante tonometría con sonda gástrica de balón común. EL pH intramucoso varía de manera independiente al pH gástrico intraluminal. Valores de pH intramucoso menores de 7,32 a 7,25 implican un peor pronóstico y se asocian al desarrollo del síndrome posperfusión en pacientes sometidos a circulación extracorpórea. La persistencia de este pH bajo por 6-24 h se asocia a mayor número de episodios de sepsis, FMO y mortalidad.39,50,51 - Concentración urinaria de ácidos grasos intestinales unidos a proteínas: Lieberman et al.52 plantean que es un marcador sensible de isquemia intestinal, y que su aumento se correlaciona con el desarrollo clínico del SRIS, incluso antes de su detección clínica.

Tratamiento - Prevención: Es el mejor tratamiento de la falla multiorgánica. Rapidez y óptimo volumen en la resucitación, reducción del tiempo de CEC, adecuada protección miocárdica en las operaciones cardíacas, nutrición adecuada, detección y tratamiento adecuado del bajo gasto cardíaco, uso apropiado de antibióticos y un manejo pulmonar agresivo previenen la espiral fisiológica descendente que lleva a la FMO y la muerte.

- Nutrición adecuada: Tiene tanta importancia como las medidas farmacológicas o quirúrgicas. Una intervención nutricional agresiva y temprana es un componente

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esencial en el tratamiento del paciente crítico. Una alimentación enteral dentro de las 24 h de la lesión o cirugía del paciente es óptima y permite una reducción de las complicaciones sépticas y de la respuesta hipermetabólica al daño severo, mejor cicatrización e impacto significativo sobre la integridad gastrointestinal y los mecanismos de defensa inmunológicos.53 En las enfermedades graves hay una disminución en la producción de glutamina, aminoácido no esencial que tienen un papel importante en la división celular como por ejemplo las células del sistema inmune y el intestino. Una disminución de este aminoácido produce una pérdida de la capacidad de barrera del intestino. La alimentación de estos casos debe ser precoz, balanceada y ajustada a los tipos de disfunción orgánica que presente, con suplementos vitamínicos (vitamina E, C y betacarotenos), fortalecida con glutamina, arginina, ácidos omega-3, nucleótidos, zinc y fibras; recomendándose de esta última más de 10 g al día.7,54 Para la alimentación parenteral total existen diversos preparados industriales que permiten lograr los objetivos anteriores; sin embargo, se debe tener en cuenta la posibilidad de comenzar la alimentación enteral o mixta lo antes posible. La alimentación enteral ofrece ventajas con respecto a la parenteral. En el contexto de la FMO la alimentación enteral puede prevenir la isquemia esplácnica y hepática, mejora el flujo sanguíneo de la mucosa, previene la acidosis intramucosa y evita la ruptura de la barrera intestinal. Elementos que juegan su papel en la translocación bacteriana y desarrollo o retroalimentación de la disfunción multiorgánica. Además es menos costosa. Frost y Bihari55 plantean que es un concepto erróneo el que la presencia de estasis gástrico, la ausencia de ruidos intestinales y la cirugía abdominal reciente excluyan la alimentación enteral. Con un equipo médico motivado, el uso de procinéticos y la disponibilidad de sondas de alimentación yeyunal, la mayoría de los pacientes de cuidados intensivos pueden ser alimentados enteralmente. La alimentación por sonda yeyunal ofrece ventajas sobre la gástrica: recuperación metabólica más rápida, menos vómitos y menor riesgo de regurgitación y aspiración.54 Por otro lado, cuando sea posible la vía oral, ésta debe implementarse. La saliva contiene sustancias antimicrobianas, la acidez gástrica sustenta la liberación de óxido nítrico, que influye en el flujo sanguíneo de la mucosa, la motilidad gastrointestinal, la formación de mucus y la bacteriostasis. Un suplemento oral de sustancias donantes de óxido nítrico y la masticación de alimentos ricos en nitratos como la lechuga y la espinaca pueden ser útiles.54 También debe renovarse la flora normal, que se ve afectada tanto por la enfermedad como por la administración de antibióticos y otros fármacos, mediante la administración de lactobacilos como el plantarum.54 - Fármacos: Sarantos et al.56 plantean que la dexametasona induce a la glutamina sintetasa en la mucosa yeyunal, lo que puede proveer glutamina para el intestino durante situaciones de estrés donde puede estar limitado su aporte exógeno. Meduri et al.57 señalan que la administración prolongada de metilprednisolona a 2 mg/kg/día mejoran la función pulmonar en el distress respiratorio, reducen los puntajes de FMO (MOF score, APACHE, ISS, MPM) y la mortalidad.

El sulfato de heparán es un glicosaminoglicano similar a la heparina pero con mínima actividad anticoagulante que mejora la función inmunológica y restaura la oxigenación y función de mucosas. La administración de heparán previene la constricción de

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arteriolas de diámetro A1 y mejora significativamente la perfusión intestinal, lo que puede proteger la barrera mucosa y disminuir la incidencia de FMO.58 De las catecolaminas se ha favorecido el uso en la prevención de la FMO de la dopexamina, y se aboga por evitar dosis excesivas que agraven la isquemia esplácnica.

Furnaga et al.59 plantean que la terapia anticitoquina y la administración agresiva de ulinastatina son útiles contra las complicaciones posoperatorias incluida la FMO. Barquist et al.60 señalan que el uso combinado de folato, manitol y bajas dosis de isoproterenol disminuyen la incidencia de la FMO en pacientes con acidosis intramucosa gástrica. También se ha señalado el uso de enalapril en dosis de 0,625 mg intravenoso en bolo o infusión para mejorar la perfusión intestinal y que este efecto parece ser independiente de cambios en la perfusión sistémica.61 Hoffman et al.62 plantean que la pentoxifilina intravenosa a dosis de 1,5 mg/kg/h como tratamiento suplementario pudiera disminuir la incidencia de FMO en pacientes de riesgo para el SRIS después de la cirugía cardíaca.

Otros nuevos agentes terapéuticos han sido descritos en el tratamiento de la falla multiorgánica: Factor de crecimiento, glucano, ketoconazole, AT-III y la PAF-AH, que se obtiene por clonaje molecular del plasma humano e hidroliza el PAF a liso-PAF y lo inactiva.17,63 La AT-III parece ejercer su efecto terapéutico de manera independiente a su efecto anticoagulante. Se plantea que previene el daño vascular por inhibición de la activación leucocitaria, efecto mediado por la estimulación de la liberación endotelial de prostaciclina a través de la interacción de la AT-III con glicosaminoglicanos similares a la heparina en la superficie celular del endotelio.64 Previene el aumento continuo de sICAM- 1 plasmático y lleva a una disminución significativa de la E-selectina y la PCR.65 Se han reportado buenos resultados en la resolución y prevención de fallas orgánicas con AT-III a dosis de ataque de 3000 UI y 1500 UI cada 12 horas como mantenimiento.66 Aunque Waydhaset al.67 no encontraron que su administración temprana y a dosis altas atenuara la respuesta inflamatoria postraumática o mejorara el resultado final en politraumatizados.

La inhalación de prostaglandina E1 en la disfunción respiratoria de la FMO mejora la oxigenación y disminuye la mezcla venosa sin afectar las variables hemodinámicas sistémicas.68 En la pancreatitis aguda puede ser útil el lexipafant, un potente antagonista de PAF administrado por infusión endovenosa continua a la dosis de 100 mg/día por 7 días.69 También se ha señalado el uso de anticuerpos monoclonales y policlonales, anticuerpos anti-TFL e interleukinas como la IL-10 en la neutralización de endotoxinas y mediadores.70,71 - Otras medidas: La descontaminación selectiva del intestino previa a la cirugía con CEC se ha mostrado efectiva en la disminución de endotoxemia y de los niveles de TNF e IL-6, factores implicados en la génesis de la FMO.72

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Las purificaciones sanguíneas en sus variantes de hemodialfiltración, hemofiltración veno-venosa continua, la arterio-venosa espontánea y la hemofiltración de alto volumen han ganado popularidad en el manejo del paciente críticamente enfermo, en el tratamiento del fallo renal agudo, la pancreatitis y el SRIS/FMO;10,73,74 al ser efectivas en la eliminación de sustancias tóxicas y de algunos mediadores humorales inflamatorios, aunque con relación a estos últimos Sander et al.75 plantean que la hemofiltración aumenta los niveles de aclaramiento de IL-6, no así el de TNF-alfa, pero además no disminuye los niveles plasmáticos de ambos y que el éxito de este proceder debe ser por otro medio.

Otras medidas adicionales son la eliminación del dolor, inhibición de la inflamación y la citotoxicidad y la descompresión gástrica.

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Respuesta sistémica inflamatoria y el sistema nervioso central

Generalidades Hasta hace algún tiempo, se consideraba al Sistema Nervioso central (SNC) como un santuario, que albergaba un sin fin de actividades corticales superiores, realizadas por células privilegiadas,nacidas para ese fin y rodeadas por sus fieles y cercanos colaboradores,dedicadas al culto del pensamiento y razonamiento y alejadas de otras actividades como la inflamación. El conocimiento actual, enseña la gran actividad inflamatoria que se puede llegar a desarrollar en el SNC. La inflamación es un proceso complejo, cuyo evento inicial es la activación de los neutrófilos, los cuales se adhieren al endotelio mediante varias moléculas de adhesión: las selectinas y las moléculas de adhesión intercelular (ICAMs) (figura 1). Este proceso de adhesión de por sí deletéreo altera el flujo en la microvasculatura.

Posteriormente los neutrófilos se desplazan a través de la pared vascular hasta llegar al intersticio, guiados por factores quimiotácticos liberados por las células lesionadas. Una vez en este punto de la inflamación, el neutrófilo libera sustancias con efecto tóxico directo (ej.radicales libres) así como mediadores (ej. prostaglandinas, leucotrienos, citoquinas, etc.), que a su vez, inducen mayor lesión (ej. agregación plaquetaria, daño capilar). Aproximadamente a las 24 horas, el macrófago entra a la escena inflamatoria, convirtiéndose en la célula predominante.

Esta secuencia de eventos ocurre en el cerebro después de la lesión, que origina disrupción de la barrera hematoencefalica y permite el paso de los neutrófilos. ¿Cuáles son los mediadores primarios de esta respuesta? La mayor atención se ha enfocado a la interleucina 1[β)](IL1[β]) y a factor de necrosis tumoral [] (TNF[]). Estos compuestos, liberados por la microglia y los astrocitos al inicio del proceso inflamatorio, llevan a la amplificación de la respuesta inmunológica con daño neuronal secundario. Ambos compuestos son activadores de neuttrofilos e inducen la expresión de moléculas de adhesión, llevando a la cascada inflamatoria explicada previamente.

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Muchos estudios han documentado relación entre el grado de inflamación y la severidad de la lesión. La acumulación de neutrófilos en el tejido cerebral lesionado, se correlaciona con el grado del edema. En el ECV, los niveles de TNF[alpha] se relacionan directamente con la extensión del infarto (en trabajos experimentales se evidenció que bloqueando el TNF[alpha] se lograba la disminución del tamaño del infarto). La respuesta inflamatoria, el cerebro y la temperatura están estrechamente interconectados. Tanto es así, que la presencia de fiebre en el ECV (relacionada con la liberación de citoquinas), se correlaciona con mal pronóstico. En forma paralela, el ECV incrementa su frecuencia cuando existen procesos inflamatorios asociados (ej. herpes, clamydia, etc). Es por ello que las terapias antiinflamatorias junto con el control de la hipertermia han mostrado efectos neuroprotectores, en parte debido a la disminución de la acumulación de neutrófilos y al control de la cascada inflamatoria.

Otro concepto preocupante no sólo se relaciona con los efectos inmediatos inflamatorios, sino con el efecto tardío inflamatorio, originando inclusive cambios degenerativos, tales como demencias. Por ejemplo, la IL-1[β] es un potente estimulante de la [β]-APP, componente crítico para el desarrollo de la demencia tipo Alzheimer.

El trauma craneoencefálico (TCE), también está asociado al deposito de [β]-APP, siendo este antecedente predictor para el desarrollo de demencia.

Respuesta inflamatoria sistémica La respuesta a la infección es compleja, pero sigue un patrón predecible. Los cinco eventos cardinales que caracterizan esta respuesta fueron documentados hace cerca de 2000 años por Celsus. Dependiendo del sitio de infección, incluían calor, dolor, edema, enrojecimiento (rubor) y pérdida de la función. Fue en 1992 cuando todos estos eventos fueron colectivamente definidos como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) o sepsis cuando se asocian a infección. El paciente séptico se presenta con mínimo dos de los criterios de SIRS (tabla 1). Se considera la sepsis severa cuando existe disfunción de uno o más órganos. Shock séptico es la sepsis severa con disfunción cardiovascular que no responde a la reanimación hídrica. Es por ello que la fisiopatología de la sepsis se considera como una serie de eventos continuos y progresivos y no como un evento estático e inerte. La sepsis puede ser causada por un sinnúmero de patógenos incluyendo bacterias, hongos, virus o parásitos. Sin embargo, él pronóstico puede llegar a ser el mismo: falla orgánica multisistémica y muerte.

La disfunción orgánica se refiere a la función anormal de los riñones, pulmón, hígado, intestino, piel, corazón y sistema nervioso central. El síndrome de disfunción orgánica multisistemica (SDOM) o falla orgánica múltiple se definió por la presencia de alteración funciónal de los órganos en el paciente críticamente enfermo, que ocasiona la incapacidad de mantener por sí mismo la adecuada homeostasis. En 2001se recomendó la incorporación de los criterios de SIRS en categorías más amplias de muestras y síntomas con el fin de mejorar la identificación y la definición de los síndromes relacionados con sepsis (tabla 2). Nuevos códigos CIE-9 para la sepsis, sepsis severa, y el choque séptico deberán mejorar la divulgación de su diagnóstico, incidencia y mortalidad. Sin embargo, los términos de sepsis y choque séptico (tabla 1), han probado tener poca sensibilidad y especificidad.

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En un esfuerzo de varias sociedades internacionales de cuidado crítico, se llegó al acuerdo de revisar las definiciones de sepsis y síndromes asociados. El reporte final fue presentado en 2003: 

Los conceptos actuales de sepsis, sepsis severa y choque séptico parecen ser definiciones robustas y deben permanecer tal como fueron descritos hace 10 años.



Las definiciones actuales no permiten una estadificación precisa de la respuesta del huésped a la infección



Los signos y síntomas son más variados que los criterios inicialmente descritos en 1991.



Se presentó una lista de signos y síntomas para él diagnostico de sepsis, (tabla 2).

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Módulo VI

• El futuro radica en el desarrollo de sistemas de estadificación que caractericen la progresión de la sepsis.

Un nuevo sistema, PIRO, para caracterizar y estadificar la respuesta del huésped a la infección. En dicha reunión se presentó un modelo hipotético, llamado PIRO, basados en P: predisposición. I: lesión o infección. R: respuesta. O: disfunción orgánica. Este modelo está orientado a la mejor identificación de la sepsis y síndromes relacionados, con base en factores predisponentes y condiciones premorbidas (por ejemplo, el análisis genético para el gen promotor de polimorfismo de la IL-10), la naturaleza de la infección, las características de la respuesta del huésped, junto con una lista extendida de signos y parámetros de laboratorio (tabla 3) y, finalmente, la extensión de la lesión en la forma de disfunción orgánica multisistémica.

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La sepsis es un síndrome complejo caracterizado por activación simultánea de la inflamación y la anticoagulación en respuesta a lesión microbiana. Estos eventos se manifiestan como respuesta sistémica inflamatoria (SIRS) / sepsis, síntomas relacionados por la liberación de citoquinas pro inflamatorias, pro coagulantes, moléculas de adhesión por parte de células inmunes y daño endotelial.

Los mediadores inflamatorios liberados en los síndromes sépticos, ocasionan lesión pulmonar aguda (ALI) y síndrome de dificultad respiratorio aguda (SDRA).

La alteración de la integridad de la membrana alvéolo capilar lleva a edema pulmonar no cardiogénico, resultando en falla respiratoria hipoxémica. La tasa de mortalidad del SIRS es de aproximadamente 7%, de la sepsis 16-20% y del choque séptico mayor de 45%.

El tratamiento convencional de la sepsis se ha enfocado en el control del origen de la infección, uso de antimicrobianos, vasopresores y reanimaciòn hídrica; sin embargo, existe en los tres últimos años un enfoque adicional: el tratamiento temprano de la respuesta inflamatoria que incluye terapias con metas hemodinámicas puntuales, uso de drotrecogin alfa (activado) y soporte nutricional. Los múltiples mecanismos del drotrecogin alfa activado han mostrado reducción de la mortalidad en pacientes con sepsis severa cuando se combina con el tratamiento convencional. Las terapias enfocadas a la optimización de flujo sanguíneo, oxigenación, reducción de apoptosis, radicales libres y control estricto de las cifras de glicemia, se encuentran bajo investigación, pero han mostrado resultados promisorios.

El diagnóstico temprano de la sepsis mediante la detección de procalcitonina, proteína C reactiva, CO2 sublingual o factores genéticos puede ser útil.

Finalmente, el tiempo de intervención parece ser el factor más importante para la reducción de mortalidad en la sepsis severa.

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A pesar de estos avances, la sepsis y el choque séptico siguen siendo causas significativas de morbilidad y mortalidad en las unidades de cuidados intensivos.

Hace cerca de 30 años, la mortalidad del choque séptico excedía el 70% a pesar de décadas de investigación, la morbi-mortalidad de la sepsis y el choque séptico permanece muy elevada con cifras cercanas a 50%, a pesar de la disponibilidad de potentes antibióticos y de soporte en unidades de cuidados críticos.

Incluso, la incidencia de sepsis ha ido en aumento, este incremento se ha atribuido a factores innatos del paciente que incluye el uso de terapias citotóxicas e inmunosupresoras, la edad de la población, el aumento de infecciones por organismos multiresistentes y al incremento de dispositivos invasivos, tales como los catéteres intravenosos.

Para algunos investigadores, la relación de mortalidad y sepsis estriba en el disbalance en las fases de la respuesta inflamatoria, con un proceso inicial de hiper inflamación seguido de una repuesta anti-inflamatoria conocida como síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria (CARS).

Históricamente los síntomas de la respuesta séptica se relacionaban a la respuesta inmunológica del proceso en sí. Trabajos recientes sugieren que el síndrome séptico es el resultado de interacciones complejas entre la inflamación, la coagulación y la alteración de la fibrinolisis, que ocurren en respuesta a un factor desencadenante (por ejemplo: una bacteria). Esta iniciación de la disfunción inflamatoria, fibrinolítica y de la cascada de la coagulación se convierten en el eje central de la fisiopatología de la sepsis.

La mayoría de los estudios orientados a controlar o estimular la respuesta inflamatoria en sepsis han fallado en demostrar mejoría en la supervivencia o la disminución de la morbilidad. Inicialmente se creyó que las reacciones inflamatorias en la sepsis eran reacciones amplificadas, pero el conocimiento actual del proceso inflamatorio considera que la eficiencia de estas reacciones disminuye en el tiempo llevando al paciente al estado de “inmunoparálisis “, hecho que ocurren en la sepsis severa.

Sepsis y sistema nervioso central: encefalopatía séptica La inflamación en el cerebro no es una entidad nueva. Fue descrita hace más de 150 años cuando Virchow (1847), implicó la inflamación de las arterias cerebrales como origen de los aneurismas cerebrales. El término “inflamación ha variado en forma considerable desde esa época. La encefalopatía séptica se ha reportado de los pacientes sépticos entre 8% a 70%, y es la forma de encefalopatía más frecuente en las unidades de cuidados intensivos (UCI). Esta variación de la incidencia resulta de las diferentes definiciones empleadas en la sepsis y en la encefalopatía séptica.

La definición de encefalopatía comprende el deterioro del estado mental o nivel de conciencia iniciado por enfermedades extrínsecas al cerebro. Hipócrates, hace más de 2500 años describió la asociación entre la infección y la disfunción cerebral.

Posteriormente, Galeno (200 d.C), postuló que la inflamación generalmente afecta la mente “simpáticamente” originando delirium. Sir William Osler (1892) anotó que la sepsis afecta ha la función cerebral.

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La encefalopatía séptica puede ser clasificada como encefalopatía séptica temprana que se presenta antes que ocurra la disfunción orgánica multisistemica o encefalopatía tardía que hace parte de la disfunción orgánica multisistemica (índice de Marshall o SOFA) El concepto de encefalopatía es relativamente nuevo, inicialmente fue definida como “función cerebral alterada relacionada con la presencia de microorganismos o sus toxinas en el torrente sanguíneo“. Sin embargo, esta definición no es precisa porque ni los microorganismos ni sus productos pueden aislarce de la sangre en la mayoría de los pacientes sépticos. El concepto relativamente nuevo de encefalopatía séptica es: “encefalopatía como entidad que no puede ser explicada por disfunción hepática o renal, ni por hipotensión o hipoxia. Posiblemente esta sea originada por la acción de mediadores inflamatorios en el cerebro o la respuesta citotóxica de las células cerebrales a estos mediadores”.

Recientemente se ha definido la encefalopatía séptica en términos neurofisiológicos como “alteración de las vías corticales y subcorticales dada por la prolongación de las latencias pico de los potenciales evocados somatosensoriales en ausencia de otro posible origen reconocido“. Las latencias pico de los potenciales evocados están prolongadas si el valor se encuentra por encima del intervalo de confianza 95% del límite superior del valor de referencia. Los trabajos de algunos grupos mostraron compromiso de los potenciales evocados somatosensoriales (PES) del nervio mediano en 34% y de las vías corticales PES (84%), las cuales estaban asociadas a la severidad de la sepsis.

Igualmente han relacionado la incidencia del compromiso córtico- subcortical que sugiere disfunción cerebral en el paciente séptico como un hallazgo probablemente más frecuente de lo que se creia. Hay datos que sugieren un subregistro de la encefalografía séptica, debido a que muchos pacientes críticamente enfermos estan bajo tratamiento de sedaciòn, ventilación mecánica y bloqueo neuromuscular, que puede enmascarar los signos de disfunción cerebral. Estas situaciones, junto con enfermedades sistémicas de base tales como desequilibrio ácido-base o electrolítico, hipo/hipertermia o alteraciones endocrinas generan dificultad para el estudio aislado del efecto de la sepsis en el cerebro, haciendo del estudio neuro-fisiológico un elemento indispensable para su diagnóstico y seguimiento.

Fisiopatología La fisiopatología de la encefalopatía séptica es multifactorial. Los estudios iniciales sugerían como origen la presencia de micro abscesos diseminados en el parénquima cerebral pero estudios recientes post-mortem no han podido validar en forma generalizada estos hallazgos. Así mismo, en forma proporcional pacientes con bacteremia por gérmenes gram positivos, negativos, fungemia o sin organismo aislado desarrollan encefalopatía séptica, que junto con el hecho de que la encefalopatía séptica se desarrolla en pacientes con condiciones no infecciosas como pancreatitis, sugiere que los microorganismos o sus toxinas no causan directamente la encefalopatía. La respuesta inflamatoria sistémica que resulta de la infección o de otras causas, parece ser la causa del desarrollo de la encefalopatía séptica.

Los mediadores inflamatorios liberados por los leucocitos tienen un efecto importante sobre las células endoteliales y los astrocitos, las citoquinas, y la alteración del eje hipotálamo-hipofisiario, efectos que sumados dan origen a la disfunción neuronal.

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Leucocitos Aunque la inflamación es inicialmente un proceso local, en infecciones severas,la lesión masiva de tejidos o la presencia de tejido necrótico, estimula la generación de un importante número de mediadores inflamatorios (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) con efectos nocivos en el hígado, el pulmón, el riñón, y el corazón. Estos organos sufren lesión endotelial severa, acumulando leucocitos activados en sus capilares, generando hipoperfusión y liberación de enzimas lisosomales y radicales libres.

A pesar de que la acumulación de leucocitos en el sistema nervioso central no es factor primordial en la generación de disfunción, son los mediadores inflamatorios y por su efecto al cruzar la barrera hematoencefálica, los promotores de la encefalopatía séptica.

El factor de necrosis tumoral [] y el interferón-[ β], incrementan la permeabilidad de las células endoteliales, promoviendo la pinocitosis, con efecto leve sobre las uniones estrechas. La inyección intraventricular de IL-1 o IL-2 en animales de experimentación genera los mismos cambios electroencefalográficos y depresión del nivel de conciencia vistos en la encefalopatía séptica.

Los leucocitos activados en la sepsis, generan radicales libres de oxigeno que reaccionan con las membranas celulares eritrocitarias reduciendo su deformabilidad en los capilares y exacerbando la hipoperfusión cerebral.

Endotelio En la encefalopatía séptica la disfunción de la barrera hematoencefálica (BHE) parece ser un factor importante en su fisiopatología, esta disrupción genera un incremento en los niveles de proteínas en el liquido cefalorraquídeo.

Los estudios iniciales de Clawson reportaron incremento de la pinocitosis en el endotelio cerebral asociado a edema de los astrocitos expuestos a modelos de endotoxina. Recientemente, los trabajos experimentales de Papadopoulos, mostraron edema severo en la periferia de los vasos cerebrales asociado a engrosamiento y edema de los podocitos, junto con ruptura del endotelio. Este edema perivascular genera alteraciones del movimiento molecular del oxigeno, nutrientes y metabolitos a través de las membranas celulares, junto con disrupción severa de la barrera hematoencefálica.

Los trabajos de Janzer & Raff, mostraron que el daño de los astrocitos (fuente de factores tróficos para la integridad de las uniones estrechas) provocaba disfunción severa endotelial de la barrera hematoencefálica.

Otro factor de vital importancia es el flujo sanguíneo cerebral, el cual se encuentra disminuido en la sepsis. Esta alteración de flujo no es suficiente para originar degeneración neuronal, sin embargo, los mediadores inflamatorios penetran al parénquima cerebral, facilitados por la disrupción de la BHE, actuando directamente sobre las neuronas produciendo daño en la homeostasis de aquél o iniciando procesos que faciliten la apoptosis, que junto con la disminución del flujo puedan amplificar la lesión neuronal.

El sistema adrenérgico se ha implicado en la respuesta inflamatoria por sepsis. Los adrenoreceptores [β]2- han mostrado propiedades antiinflamatorias, disminuyendo la permeabilidad endotelial en estudios in vitro y por ende inhiben la respuesta inflamatoria cerebral a la sepsis. Caso contrario ocurre con la estimulación de los Pág. 27

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adrenoreceptores []1-que estimulan la cascada inflamatoria junto con disrupción de la barrera hematoencefálica, aun en ausencia del estimulo séptico. Se requieren estudios adicionales para determinar si los inotrópicos con actividad []1 como la norepinefrina agravan la encefalopatía séptica en el humano o si la actividad [β]2 la protegen.

Astrocitos Los astrocitos poseen receptores para mediadores inflamatorios. En cultivos de astrocitos humanos, el interferón recombinante (INF) [β] y la IL 1[β], inducen la formación de radicales libres de oxigeno, lo que favorece la influencia de los astrositos sobre las neuronas, incrementando su vulnerabilidad para la lesión hipóxica, excitotóxica o mediada por radicales libres. Igualmente el astrocito tiene un papel vital en la regulación extracelular del ion potasio, así como sobre el transporte de sustratos de energía, generando cambios vasculares en el flujo sanguíneo cerebral local. La lesión del astrosito altera los procesos energéticos neuronales, reduciendo la actividad sináptica y favoreciendo la disrupción de la BHE, tal como se describió previamente.

Neuronas En modelos animales de encefalopatía séptica, existe información sobre cambios degenerativos neuronales junto con aumento de los procesos de apoptosis, principalmente en la corteza frontal, siendo estos hallazgos impor tantes bajo el concepto que se tenia sobre lo “reversible de la encefalopatía séptica”, a pesar que no existe información concreta sobre el daño neuronal en humanos Un punto importante de la encefalopatía séptica radica en que no es determinada por la hipoperfusión cerebral (hipoxia / isquemia), pero ésta última sí es determinante para la amplificación del daño celular.

En pacientes sépticos, el flujo cerebral se reduce aproximadamente 62% del nivel basal.

Esta disminución per se no altera la viabilidad neuronal o genera cambios electroencefalográficos (EEG), debido a que es necesaria una disminución al menos de 45% antes que aparescan cambios en el EEG al -33% o más para iniciar los fenómenos de despolarización por anoxia y cambios en el flujo transmembrana neuronal. Estos cambios de flujo sanguíneo vascular sí limitan la actividad sináptica y los procesos de información complejos, contribuyendo a los síntomas corticales de la encefalopatía séptica, como alteración del nivel de conciencia, concentración, convulsiones.

Un factor importante para tener en cuenta, es que dada la disminución del flujo sanguíneo cerebral existente en el paciente con encefalopatía séptica, no es claro si la hiperventilación puede comprometer mayormente el flujo exacerbando la encefalopatía, por lo que es recomendable evitar la hiperventilación en estos pacientes, hasta que no exista mayor información al respecto.

Dado este compromiso neuronal, uno de los circuitos neuronales afectados es el sistema reticular activador que controla la conciencia y la atención. En modelos animales de sepsis se ha documentado aumento de la utilización de glucosa en el locus coeruleus junto con disminución global del contenido de norepinefrina, estos cambios también se han reportado en pacientes con encefalopatía hepática y uremica, sugiriendo un patrón común bioquímico de las encefalopatías.

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Durante la encefalopatía séptica existen alteraciones de neurotransmisores, pero éstas deben ser interpretados con precaución debido al efecto aditivo que presentan las alteraciones renales o hepáticas en los pacienteS sépticos y su relación con los cambios de los mismos.

En el paciente séptico se ha encontrado aumento de los aminoácidos tirosina, triptófano y fenilalanina, teniendo relación directa entre sus niveles y la severidad de la encefalopatía séptica, sugiriendo un papel en su fisiopatología. Estos aminoácidos afectan el sistema activador reticular (el triptófano incrementa los niveles de serotonina potenciando el sistema) y causan inhibición del sistema noradrenérgico (la beta – feniletilamina y la octopamina, productos del metabolismo de la tirosina y la fenilalanina, el cual mediante un papel de falso neurotransmisor genera la inhibición del sistema).

Durante la sepsis los aminoácidos ramificados se usan como fuente energética, pero en la evolución de la sepsis el contenido de estos aminoácidos se depleta, en parte por su consumo y por disminución de su transporte por la BHE. Los tratamientos orientados a la corrección del déficit de aminoácidos ramificados en la encefalopatía séptica han mostrado resultados prometedores.

Citoquinas Un tema excitante y actual tiene que ver con la relación entre la producción, acción y regulación de las citoquinas y el sistema nervioso central. Bajo las teorías actuales el pilar fundamental en el desarrollo de encefalopatía séptica se basa en el papel que desempeñan los diferentes moduladores de la respuesta inflamatoria en el SNC. Las citoquinas son un grupo diverso de polipéptidos pleiotrópicos. Estos polipéptidos son rapidamente inducidos en la respuesta a lesión tisular, infección o inflamación. Tienen múltiples mecanismos de acción, entre ellos la acción clásica de secreción endocrina con acción en sitios distantes a su origen, o acción paracrina o autocrina, como mecanismo regulador celular.

Las citoquinas actúan e ingresan al SNC mediante varios mecanismos: 1. Uniéndose a receptores de citoquinas en el endotelio de la BHE con la posterior activación de PGE2 y la activación del eje hipotálamo-hipofisiario (IL-1[β], TNF[].

2. Mecanismos de transporte activos y específicos para IL-1, IL-6, factor inhibitorio de leucemia (LIF), INF, y TNF-[alpha] 3. A través de órganos circunventriculares (sitios del SNC donde los capilares presentan uniones abiertas y fenestraciones) 4. Síntesis de novo en el SNC 5. Por acción de los nervios periféricos.

La modulación de la química cerebral por parte de las citoquinas incluye interacciones importantes entre citoquinacitoquina, citoquina–neurotransmisor y citoquina– neuropéptido y hormona, las influencias pueden ser recíprocas.

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Las citoquinas afectan el sistema de neurotransmisores (ejemplo: monoaminas o aminoácidos excitatorios), incluyendo su liberación, metabolismo y acción. Existe en forma recíproca acción y modulación de las citoquinas por parte de los neurotransmisores, teniendo respuestas recíprocas en su resultado.

Un factor a tener en cuenta es la acción por parte de las citoquinas al poder generar tanto respuesta pro-inflamatoria (estimulación) o anti-inflamatoria (inhibitoria).

Un perfil pro inflamatorio sin tener contrapeso anti-inflamatorio podría agravar la respuesta citotóxica cerebral, llevando inclusive a los casos de encefalopatía multifocal necrotizante. Estas respuestas se pueden reflejar en varios aspectos, como: 1. La calidad y magnitud de las manifestaciones neurológicas del paciente con encefalopatía séptica.

2. El patrón de severidad neuro-inflamatoria e inmunológica.

3. La progresión de la patología de base 4. Complicaciones neurológicas 5. Desarrollo de disfunción orgánica multisistémica 6. La eficacia de las intervenciones terapéuticas.

En la respuesta inflamatoria, la citoquina de mayor rapidez de producción es el factor de necrosis tumoral alfa TNF [], siendo la primera citoquina identificada en la sepsis. Y su grado de elevación está asociado a la severidad de la enfermedad y posiblemente a la variabilidad genética individual. Es una potente citoquina pro inflamatoria, producida por monocitos, macrófagos, neutrófilos o células endoteliales activadas, que a su vez han sido activadas por el TNF [] para la liberación de factor tisular (TF) y factor activador plaquetario (PAF), responsable de la fiebre en la respuesta inflamatoria sistémica.

En adición, el TNF [] suprime la fibrinolisis mediante la disminución del factor activador del plasminógeno tisular (tPA) e incrementa los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). La IL -1 es otra potente citoquina pro inflamatoria, con funciones similares al TNF [].

La IL-6 es producida por los monolitos y células endoteliales activadas. A diferencia del TNF [], los niveles de IL-6 se mantienen en el tiempo, siendo útiles como marcador de la respuesta inflamatoria sistémica. Sus efectos incluyen la liberación de factor tisular, producción de proteína C reactiva, activación de células T y quimioatraccion de neutrófilos al sitio de infección.

La IL-8 es producida por los monolitos expuestos a lipopolisacarido. Inhibe la adhesión del neutrófilo, pero su función no está claramente definida.

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La IL-10, es producida por células T helper activadas, células B, monocitos y macrófagos, es la principal citoquina para la contra regulación de la respuesta inflamatoria innata, (función anti-inflamatoria).

La IL-10 reduce la producción en los monocitos del TNF [], IL-1, IL-6, e IL-8. Sus niveles se relacionan con la severidad de la sepsis.

Otro factor mediador importante es el factor nuclear de trascripción celular kappa β(NF [KAPPA] B). Este factor intracelular en su forma inactiva, al ser activado se dirige al núcleo celular, donde se une al ADN e induce la producción de citoquinas pro inflamatorias y activa los procesos de apoptosis, siendo uno de los iniciadores primarios de la respuesta celular inflamatoria.

En cuanto a la terapia dirigida a la encefalopatía séptica, el avance ha sido menor, en parte debido a que el compromiso del SNC no es aislado y este hace parte del gran componente Sistémico. No existen trabajos que informen mejoría del pronóstico de la encefalopatía séptica con los nuevos tratamientos propuestos para la sepsis (drotrecogin alfa activado) y metas hemodinámicas puntuales, pero a pesar de ello, el pilar fundamental para el tratamiento de la encefalopatía séptica es el control del factor primario precipitante, asociado a una adecuada reanimaciòn, control de temperatura, glicemia y evitando la hiperventilación.

Reflejo colinérgico antiinflamatorio La respuesta inflamatoria debe ser regulada finamente, debido a que tanto la deficiencia como el exceso de la respuesta producen efectos que pueden llegar a comprometer la vida del huésped.

El descubrimiento sobre el efecto antiinflamatorio de las neuronas colinérgicas ha permitido expandir el conocimiento sobre los mecanismos implicados en la regulación central de la inflamación.

Estudios recientes han identificado las vías neurales básicas que monitorizan y ajustan la respuesta inflamatoria, es así como el estímulo inflamatorio activa las vías sensitivas que tienen relevo en el hipotálamo, en comparación con el mecanismo del reflejo osteotendinoso, el estímulo inflamatorio activa la respuesta antiinflamatoria la cual es rápida y subconsciente, previniendo la liberación excesiva de productos inflamatorios a la circulación. El sistema nervioso regula la respuesta inflamatoria mediante tres mecanismos: • • •

Adquiere información sobre el evento invasivo local Moviliza las células de defensa Crea memoria para incrementar las oportunidades de sobrevida

El conocimiento derivado del mecanismo de inhibición de la activación del macrófago a través del estimulo parasimpático, ha permitido un importante avance en el conocimiento de la regulación inflamatoria. Este mecanismo de regulación es llamado “via antiinflamatoria colinérgica”, debido a que la acetil colina es el principal neurotransmisor parasimpático, y este neurotransmisor inactiva efectivamente los macrófagos activados (figura 2). El nervio vago inerva los principales organos, Pág. 31

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incluyendo aquellos que contienen el sistema reticuloendotelial (hígado, pulmón, bazo, riñón e intestino).

En estudios experimentales la activación de la via colinérgica antiinflamatoria mediante estimulación eléctrica directa del nervio vago inhibe la síntesis de FNT en el hígado, bazo y corazón, disminuyendo sus niveles durante la endotoxemia. La vagotomía exacerba significativamente la respuesta inflamatoria producida por el estímulo del TNF. La estimulación del nervio vago cervical, tanto derecho como izquierdo, inhibe la respuesta del TNF en el modelo de isquemia- reperfusion (figura 2).

La conexión molecular entre el sistema colinérgico y el sistema inmunológico innato, radica en el receptor nicotínico de acetil colina []-bungarotoxina, localizado en el macrófago. La exposición de macrófagos humanos a la acetil colina, inhibe la liberación de TNF, IL-1 y IL-18 en respuesta a la endotoxina. Igualmente la interacción entre el receptor colinérgico del macrófago y su ligando, inhibe la síntesis de citoquinas pro inflamatorias, pero no de citoquinas antiinflamatorias (como IL-10) Los monocitos son refractarios a los efectos inhibitorios de la acetil colina, y sólo las concentraciones suprafisiológicas pueden llevar a inhibición de la síntesis de citoquinas. La estimulación de la activación eferente del nervio vago, se asocia a la disminución de la frecuencia cardíaca, inducción de motilidad gástrica, dilatación arteriolar y constricción pupilar.

De un modo simplista, existen razones para las ventajas del sistema antiinflamatorio central. La vía antiinflamatoria de difusión, que incluye los glucocorticoides, citoquinas antiinflamatorias y otros mediadores humorales, es lenta, no integrada y dependiente de gradientes de concentración. En contraste, la vía antiinflamatoria colinérgica es específica, rápida, y localiza los tejidos donde la invasión y la lesión está ocurriendo.

Un aspecto importante del control neural en las funciones biológicas radica en su corta duración: posterior a un corto período refractario, las células reasumen su función y esto

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permite que la célula inmune tenga la capacidad necesaria para reasumir sus funciones en caso de persistir la lesión o infección.

El sistema nervioso central recibe información a través de rutas humorales y neurales.

La inervación sensitiva de los órganos inmunes a través de fibras del nervio vago, así mismo por otras vías de dolor, provée información sobre el estado de cambios o lesiones en los diferentes compartimientos del cuerpo humano. De manera importante, estas vías sensitivoneuro-inflamatorias, pueden funcionar como detectores de alta sensibilidad capaces de activar la respuesta contraregulatoria, aún en casos donde la cascada inflamatoria no se encuentre muy amplificada. La vía aferente vagal es activada por bajas dosis de endotoxina o IL-1, pero altas dosis activan directamente la respuesta termogénica a través de rutas neurohumorales.

Los estudios electrofisiológicos indican que las señales del nervio vago pueden ser activadas por el TNF, otras citoquinas, mecanoreceptores, quemorectores, sensores de temperatura y osmolaridad. La información sensitivo somática está organizada en forma somatotópica en el SNC, es así como la información sensitiva de un sitio periférico discreto es localizada en forma precisa en las fibras ascendentes y el cerebro. Es por ello que la información derivada de la inflamación y su estimulación sensitiva pueden ser procesadas en forma diferenciada en el cerebro, dependiendo de la localización y la naturaleza de la señal sensitiva.

Implicaciones del reflejo inflamatorio A medida que se avanza en el conocimiento del reflejo inflamatorio y la vía colinérgica antiinflamatoria, se ha causado mayor interés en el estudio de nuevas vías fisiológicas y sus implicaciones terapéuticas. Por ejemplo, es posible la activación de mecanismos neuro antiinflamatorios usando pequeñas moléculas que inician las señales en los componentes proximales de las vías al SNC, moléculas que podrían ser utilizadas como agentes terapéuticos anti-inflamatorios, en forma paralela el conocimiento derivado del efecto vagal inhibidor de la producción de TNF podría facilitar el desarrollo de terapias farmacológicas “estimulantes del nervio vago”.

Conclusión Los avances en el conocimiento de la cascada inflamatoria y su interacción con las diferentes patologías neurológicas, en especial en el estudio de la encefalopatía séptica llevará en los próximos años a una serie de eventos y terapias dirigidas que permitan optimizar el tratamiento y pronóstico del paciente neurocritico. En el momento actual, existe una importante corriente mundial para la identificación temprana de la sepsis, que junto con los nuevos marcadores, terapias, seguimientos (potenciales evocados somatosensoriales en la encefalopatía séptica), y del conocimiento mas profundo de las vías antiinflamatorias neurales y sus implicaciones clínicas, podrían lograr en algo equilibrar la balanza, que ha sido desfavorable en el transcurso del tiempo.

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Sepsis

INTRODUCCIÓN La sepsis es una entidad cada vez más común que se caracteriza por la presencia de alteraciones hemodinámicas, desproporción de la oxigenación y mal funcionamiento orgánico como resultado de la interacción del huésped con microorganismos invasores.

Pese a los avances tecnológicos y a la mejor comprensión de este cuadro, la sepsis continua siendo una causa dominante de morbimortalidad, sobre todo en los pacientes hospitalizados.

DEFINICIÓN La sepsis es un síndrome clínico que complica las infecciones severas. Representa la respuesta sistémica a la infección y se caracteriza por inflamación sistémica y por la injuria tisular diseminada. La inflamación es la respuesta esencial del huésped, siendo la disregulación de esta respuesta la que explicaría el inicio y el progreso de la sepsis.

En el año 1992, la sociedad médica de cuidados críticos definió los siguientes conceptos: - Infección: Es un fenómeno microbiológico caracterizado por la respuesta inflamatoria a la presencia de microorganismos o a la invasión de tejidos normalmente estériles del huésped por los mismos.

- Bacteriemia: Presencia de bacterias viables en sangre, confirmada por medio de cultivos. Puede ser transitoria.

- Septicemia: Similar a la bacteriemia, pero implica mayor severidad.

- Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS): Es una respuesta inflamatoria diseminada ante una variedad de insultos clínicos severos, los que pueden ser infecciosos o no. Ejemplos: pancreatitis, trauma severo, insuficiencia cardíaca severa. El SIRS se reconoce por la presencia de dos o más de los siguientes: -

Temperatura > a 38ºC o < a 36ºC. Frecuencia respiratoria > a 20 por minuto o PCO2 < a 32 mmHg

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-

Frecuencia cardíaca > a 90 latidos por minuto.

Recuento de glóbulos blancos > a 12000 por mm3 o < a 4000 por mm3 (o más de 10% de formas inmaduras).

- Sepsis: En dicha entidad existe evidencia clínica de infección (foco infeccioso), debiendo además estar presentes los signos de SIRS. - Sepsis severa: Se considera severa cuando se asocia a disfunción orgánica, hipoperfusión, (incluyendo acidosis láctica, oliguria, alteraciones agudas del status mental o hipoxemia) y/o hipotensión (definiéndose esta como presión sistólica < a 90 mmHg o caída de 40 mmHg o más de la basal del paciente).

- Shock séptico: Sepsis asociada a hipotensión luego de una resucitación adecuada con fluídos, con presencia de alteraciones de la perfusión de órganos, que pueden incluir pero no limitarse a acidosis láctica, oliguria, alteraciones agudas del estado mental.

- Shock refractario: Es aquel que persiste por más de 1 hora y no responde al suministro de fluídos ni de inotrópicos u otra medida terapéutica.

- Fallo orgánico múltiple: Alteración aguda de la función orgánica en un enfermo de modo tal que la homeostasis no puede mantenerse sin intervención médica.

En conclusión todos estos procesos forman un continuo de un síndrome que se inicia con la entrada de microorganismos a un huésped.

FISIOPATOGENIA La sepsis puede definirse como “una inflamación intravascular maligna”. Las consecuencias de la reacción proinflamatoria sistémica incluyen: daño endotelial, disfunción microvascular, alteración de la oferta de oxigeno a los tejidos e injuria orgánica.

- La sepsis se asocia con la estimulación de células específicas del huésped para que produzcan y liberen mediadores de la inflamación celular. Estos mediadores activan un complejo sistema de vías inflamatorias del huésped, las cuales interactúan entre sí.

Durante mucho tiempo se pensó que el factor iniciador clave era una endotoxina, un constituyente de la pared celular de los gram negativos; sin embargo existen otros componentes de la pared celular como el acido teicoico, los peptidoglicanos, las exo y enterotoxinas de los gram positivos, que pueden desencadenar la cascada de la sepsis.

La inflamación localizada es una respuesta fisiológica protectora, controlada y localizada adecuadamente por el organismo en el sitio de la lesión. La pérdida de este control local o una respuesta exagerada, se traduce en una respuesta sistémica anormal, que se identifica clínicamente como SIRS. El inmunecito (macrófago, neutrófilo, linfocito), es responsable de la activación de la inflamación, participando en la producción y liberación de mediadores inflamatorios y antiinflamatorios (entre los primeros TNF A, IL-1, entre otros y entre los segundos IL-8 e IL-10), cuyo desequilibrio produce una respuesta sostenida y deletérea.

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La activación de los sistemas de coagulación, de complemento y de contacto, el aumento de la permeabilidad vascular y la alteración de la función de las células endoteliales, son sólo algunas de las características de la respuesta inflamatoria, siendo el resultado final de la inflamación persistente la lesión y muerte de los tejidos.

ETIOLOGÍA Como sabemos, la sepsis se puede observar tanto en pacientes con infecciones extrahospitalarias como intrahospitalarias, siendo más frecuente en el ámbito intrahospitalario debido tanto al estado inmunológico de los pacientes como a los múltiples procedimientos invasivos a los que se ven sometidos.

Con respecto a las infecciones nosocomiales, las más frecuentes son respiratorias, seguidas por las infecciones urinarias, las de heridas quirúrgicas y otros focos. Los gérmenes varían de acuerdo a si el paciente esta internado o no. En líneas generales, en los últimos años ha aumentado la incidencia de sepsis por gram positivos, manteniéndose estable la de gram negativos, con marcado incremento en la última década de sepsis por hongos y parásitos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas de la sepsis pueden ser muy pleomórficas y están supeditadas a la gravedad del cuadro. En cuanto a las infecciones bacterianas existen ciertos signos y síntomas que sugieren una infección sistémica.

1) Primarios - fiebre - escalofrios.

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- hiperventilación - hipotermia - lesiones en piel - cambios en el status mental.

2) Complicaciones - hipotensión - sangrados.

- leucopenia.

- trombocitopenia.

- fallas orgánicas:  pulmon: hipoxemia, acidosis, cianosis  riñon: oliguria, anuria , acidosis.  higado: ictericia.  corazón: falla congestiva.

Es importante comentar en este punto que las fallas orgánicas más importantes están representadas por el SDRA, la coagulopatía (CID) y la insuficiencia renal aguda (IRA).

DIAGNOSTICO Se basa en 3 pilares: A) MANIFESTACIONES CLÍNICAS. B) EXAMENES COMPLEMENTARIOS. C) EXAMENES MICROBIOLOGICOS. A) las manifestaciones clínicas incluyen un espectro muy grande, desde la infección hasta el shock séptico. En relación a este último debemos decir que existe una fase inicial o shock caliente caracterizado por vasodilatación e hipotensión y una fase terminal en la cual predomina la vasoconstricción y piel fría y seca, con hipotensión. Es importante la detección del foco infeccioso inicial, para dirigir la terapéutica.

B) Dentro de los estudios a solicitar son fundamentales los siguientes: Laboratorio completo incluyendo: Hemograma con fórmula, recuento plaquetario, bioquímica completa con calcio, fosforo y magnesio, coagulograma y factores, ESG, proteína C reactiva, proteinograma electroforético, estado ácido base y ionograma. Rx torax frente y perfil ECG Si se sospecha un foco abdominal de inicio es necesario realizar Rx abdomen y ecografía abdomino-renal. Si persistieran las dudas o no se llega al diagnóstico, se deberá realizar una TAC de abdomen ypelvis. Si existe deterioro del status mental se deberá evaluar la necesidad de realizar TAC de cerebro y posterior PL. C) En el laboratorio generalmente se encuentra leucocitosis con desviación a la izquierda, aunque puede existir leucopenia, lo cual esta asociado con un pronóstico más desfavorable. Generalmente se observa plaquetopenia, pudiéndose ver IRA, aumento

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ESG y PCR, viéndose en un principio alcalosis respiratoria, asociada a la hiperventilación, acompañada de hipoxemia y en una fase posterior acidosis metabólica.

D) microbiología: debemos contemplar infecciones bacterianas, virales, micóticas y parasitarias. Para ello se realizarán cultivos de todos los sitios y líquidos biológicos sospechosos, enviando muestras para cultivos de gérmenes comunes, micobacterias, hongos y parásitos, sin olvidar realizar serologias específicas para virus. Debemos recordar que los cultivos pueden resultar negativos debido a el tratamiento antibiótico precoz y debemos subrayar la necesidad de la toma de cultivos previo al comienzo de administración de los antibióticos.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Algunas patologías pueden tener formas clínicas que se confunden con la sepsis. Las reacciones por hipersensibilidad y las farmacodermias pueden cursar con fiebre elevada e hipotensión. Otra patología dermatológica a tener en cuenta es la psoriasis pustulosa, forma que cursa con pápulas y pústulas acompañadas de fiebre elevada.

Otras patologías importantes a descartar que también cursan con SIRS son la pancreatitis, el politraumatismo grave, los grandes quemados, el IAM extenso e ICC. También se debe diferenciar la sepsis de ciertos procesos vasculíticos como la poliarteritis nudosa y el LES, que pueden simular una sepsis; en estos casos se debe ser cauto debido a que estos pacientes generalmente están inmunodeprimidos y pueden presentar una sepsis secundaria.

Por último es importante mencionar como diagnóstico diferencial al tromboembolismo de pulmón, que suele acompañarse también de SIRS. Es importante además en presencia de un paciente en shock, establecer el diagnóstico de shock séptico y diferenciarlo fundamentalmente del shock hipovolémico, lo cual generalmente requiere complejizar al paciente con colocación de catéter venoso central y catéter de Swan Ganz y medición de resistencias periféricas y consumo de oxigeno.

TRATAMIENTO Es fundamental para tratar este tópico dividir la estrategia terapéutica en tres grandes puntos. a) tratamiento antimicrobiano específico. b) tratamiento de soporte. c) tratamiento de las complicaciones.

A) Para un tratamiento antimicrobiano específico y efectivo es necesario como ya mencionamos previamente la realización de cultivos previos al inicio de cualquier terapéutica de todos los sitios y líquidos biológicos que sea posible con el objeto de identificar el sitio de la infección. Otro punto importante es conocer el estado inmunitario del huésped, y saber si la infección se inicio en el medio hospitalario o no.

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De acuerdo al último punto mencionado y al sitio de origen de la infección debe iniciarse rápidamente tratamiento empírico inicial, que será modificado con los cultivos correspondientes. Deben extraerse y cultivarse todos los objetos extraños que posee el paciente. Generalmente el tratamiento inicial consta de 2 antibióticos diferentes, con el fin de sinergizar su acción y evitar resistencia a monodrogas.

1) Si se sospecha de una infección extrahospitalaria en un huésped inmunocompetente debe diferenciarse si el foco inicial es urinario o no. En el primer caso el esquema sugerido es usar una cefalosporina de 3ra generación o quinolona o piperazilina pudiendo o no agregar un aminoglucosido. De no evidenciarse un foco urinario se podrá utilizar cefalosporina de 3ra, ampicilina– sulbactam o piperazilina–tazobactam, con o sin aminoglucósido.

2) Infección intrahospitalaria en huésped inmunocompetente: Cefepime , cefalosporina de 3 ra generación + metronidazol o ampicilina –sulbactam o piperazilina – tazobactam siempre más un aminoglucósido.

3) infección intrahospitalaria en paciente neutropénico: Piperacilina/ tazobactam + aminoglucósido, imipenem + aminoglucósido, o ceftazidima + aminoglucósido.

4) quemaduras > al 20%: ceftriaxona + aminoglucósido o vancomicina + cefalosporina antiseudomona + aminoglucósido.

5) infección endovascular: agregar vancomicina.

Con respecto al punto 2 en adelante, si el paciente continua febril luego de dos días es necesario agregar al esquema vancomicina y si el paciente continua febril luego de 5 a 7 dias debe agregarse anfotericina B. La duración del tratamiento para los gram negativos es de 10 a 14 dias y para los gram positivos de 3 a 4 semanas. Debe tenerse en cuenta que el tiempo de tratamiento está también en relación al foco. Para los inmunocomprometidos se requiere que estén afebriles por 4 a 7 dias, debe haber evidencia de resolución del proceso infeccioso y los neutrófilos deben superar los 500 antes de suspender tratamiento.

B) TRATAMIENTO DE SOPORTE: lo más importante en las personas que cursan una infección, además de la rápida instauración del esquema antibiótico, es una reanimación adecuada, manteniendo la hemodinamia normal y una buena perfusión orgánica. Para ello es preciso la infusión de importantes cantidades de fluidos, sean coloides o cristaloides, no habiendo acuerdo acerca de cual es más beneficiosa. Inicialmente deben infundirse 2 litros de solución fisiológica, siempre siguiendo clínicamente de cerca al paciente para evitar el edema agudo de pulmón, pero debido a que generalmente estos pacientes requieren el uso de inotrópicos para mantener la hemodinamia, si los pacientes no responden rápidamente, se vuelve imprescindible la colocación de un cateter venoso central para manejo hemodinámico. Siempre optimizar el hematocrito (tranfusiones de sangre).

Uso de agentes inotrópicos: Se torna necesaria la utilización de inotròpicos cuando no hay respuesta a los lìquidos o cuando la PVC es elevada y debido a la depresión miocárdica la perfusión periférica no es adecuada. Los inotrópicos más utilizados son la DOPAMINA , la NORADRENALINA Y la ADRENALINA.

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DOPAMINA: tiene efectos diferentes de acuerdo a la dosis infundida: entre 2 y 5 gamas por kg/minuto el efecto es vasodilatador renal y cerebral produciendo un efecto diurético, de 5 a 10 gammas el efecto predominante es el β 1, por lo tanto es inotrópico y > a 10 gamas kg/minuto el efecto predominante es , produciendo vasoconstricción.

NORADRENALINA: Tiene efecto vasoconstrictor periférico pero no produce el efecto taquicardizante de la dopamina. Dosis :0,05mug kg min.

DOBUTAMINA: es un inodilatador, teniendo efecto inotrópico y a la vez produce vasodilatación a nivel de arteria pulmonar y presenta efecto β. Dosis 5 a 20 gamas/kg/min. NO DEBE USARSE CUANDO EXISTE HIPOTENSIÓN , EN ESE CASO DEBE ASOCIARSE CON DOPAMINA O ADRENALINA. Con respecto al tratamiento de soporte del paciente séptico existe discusión acerca de la utilidad de los corticoides en el shock séptico, por el momento no existen suficientes pruebas de la utilidad de los mismos exceptuando cuando existe SDRA. Con la teoría actual de la inflamación que desencadena la sepsis existen pruebas terapéuticas con agentes que intervendrían en la inflamación como inmunomoduladores, anticuerpos anti-IL 1 y TNF están en desarrollo, como así también agentes bloqueantes del óxido nítrico. Se ha comprobado – aunque sigue siendo objeto de controversia – que el uso de la hemofiltración sería útil para la remoción de mediadores inflamatorios.

La utilidad de los factores estimulantes de colonias es un tema muy discutido, así como la utilidad del interferon .

C) TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES: más frecuentemente se encuentra sepsis son SDRA, CID e IRA, siendo que cada una de ellas tiene su tratamiento específico.

CONCLUSIONES Según estadísticas de eeuu la mortalidad global del sirs es de 7% la mortalidad de la sepsis: 16% la mortalidad de sepsis severa: 20% la mortalidad del shock séptico: 46% Es importante realizar un rápido diagnóstico del foco infeccioso y realizar un sostén hemodinámico adecuado y precoz para disminuir la mortalidad del proceso.

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Las Infecciones nosocomiales

Introducción Las infecciones nosocomiales y sepsis son un tema muy complejo; en esta conferencia se entregará una visión panorámica de los aspectos más relevantes. La reacción inflamatoria sistémica, que antiguamente se llamaba síndrome séptico, proviene de una serie de orígenes: sepsis, trauma y muchas otras etiologías. El aspecto que nos interesa, como especialistas en medicina intensiva, es la reacción sistémica del organismo hacia estas agresiones y vamos a revisar los aspectos más actuales de este tema.

La sepsis, en los pacientes quirúrgicos, generalmente proviene de peritonitis, infecciones de la herida operatoria, infecciones profundas, abscesos intraabdominales o infecciones nosocomiales. Entre éstas, las más frecuentes son las infecciones del tracto urinario, la neumonía, la sepsis por infecciones del acceso vascular y la colecistitis, pancreatitis y sinusitis, que se producen en pacientes que reciben tratamiento por lesiones secundarias a un trauma o lesión.

Historia Inicialmente, el tratamiento se dirigía a la infección misma, mediante drenaje quirúrgico y uso de antimicrobianos, que comenzó entre 1900 y 1920. Luego se inició la práctica de la resucitación con fluidos y se pensó que con esto la morbilidad y la mortalidad iban a mejorar notablemente, pero no fue así. En los años 50 y 60, la mortalidad era de 20% y, aun cuando el uso de fluidos mejoró el estado de los pacientes y les permitió vivir por más tiempo, la mortalidad se mantuvo en la misma cifra debido a las infecciones y aún quedaba mucho camino que recorrer.

Posteriormente, el desarrollo de múltiples elementos destinados a mejorar la fisiología del paciente, como el apoyo hemodinámico, el uso de inótropos y el catéter de Swan Ganz, fueron de gran ayuda. Lo más interesante de los 30 últimos años y, especialmente, del último decenio, ha sido la iniciativa de intervenir sobre las citoquinas, las moléculas que utilizan los leucocitos y otras células para la comunicación celular. Algunas citoquinas son útiles y otras no lo son tanto. Hoy se abordará el tema de las citoquinas y de todos los aspectos en que es posible intervenir.

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Las tasas de infecciones nosocomiales, intrahospitalarias, son muy altas. Lo que se les hace a los pacientes es muy útil en muchos sentidos, pero, en muchos otros aspectos, el ambiente hospitalario dificulta la recuperación del problema inicial.

Neumonía intrahospitalaria La neumonía intrahospitalaria aumenta la estadía en el hospital, el número de días con ventilación asistida y la mortalidad. El doctor Barquist señaló que esta entidad tiene un 3% de mortalidad, pero dentro de ella hay dos tipos distintos: uno es el de la mortalidad que se puede atribuir directamente a la neumonía y el otro corresponde a los casos en que el paciente con neumonía muere por otras causas. En todo caso, la neumonía asociada a los ventiladores tiene una incidencia muy alta. El criterio clínico es fundamental para hacer el diagnóstico de neumonía, pero suele ser exagerado y ocasionar exceso de tratamiento, lo que favorece la aparición de resistencia bacteriana.

En cuanto al tratamiento, en algunos lugares hay bastante controversia, ya que continuamente aparecen nuevos antimicrobianos y nadie sabe exactamente cuándo aplicarlos, es difícil determinar si se trata de aspiración o no etc. Estos y otros puntos se analizarán en el panel.

En cuanto a la posibilidad de prevenir la neumonía, se han intentado muchos métodos, como la traqueostomía y otros procedimientos, pero el más interesante es la descontaminación del tracto gastrointestinal. Hace algunos años, se hizo un estudio en el que se usaron antibióticos por vía oral y se demostró una disminución de la incidencia de neumonías, pero no hubo cambios en la mortalidad. En otro estudio, se hizo descontaminación orofaríngea limpiando la boca con una tórula que contenía el antiséptico bucal clorhexidina y se observó una disminución en la necesidad de ventilación mecánica; se utilizó un protocolo de weaning y se demostró que se producía una disminución de la media y de la mediana, en los días de ventilación en los pacientes tratados de esta forma.

Agentes patógenos El Stafilococo aureus es el patógeno predominante dentro de los grampositivos; también están el enterococo y el estafilococo coagulasa negativo, con 5% cada uno. Los grampositivos constituyen la mitad de las infecciones y los gramnegativos, la otra mitad.

Los Stafilococos aureus resistentes a meticilina prevalecen hoy mucho más debido a la presión excesiva que se ha ejercido sobre los microorganismos y por eso los de este tipo han aumentado de 2%, en 1974, a 29%, en 1991, es decir, más de 10 veces.

Linezolida Es una nueva clase de antibiótico que ataca las bacterias gram-negativas directamente; funciona de modo muy precoz sobre la síntesis ribosomal y no presenta resistencia cruzada conocida con otros antibióticos preexistentes. Generalmente, no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia renal o hepática, a menos que haya una falla renal

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considerable. Como inconveniente, se puede señalar que se acompaña de cierta supresión de la médula ósea, pero, en general, el perfil de efectos colaterales es favorable.

Analizando los estudios de fase III publicados hasta la fecha sobre linezolida, es decir, los estudios clínicos que comparan la eficacia de este medicamento con el estándar para los grampositivos, que son la oxicilina o la vancomicina, se observa que en ninguno de ellos aparece una diferencia de importancia estadística en resultados clínicos, intención de tratar o tratamiento empírico, y curación microbiológica.

La ventaja de la linezolida es que es un antibiótico de respaldo, al cual se podría recurrir cuando las bacterias sean resistentes a la vancomicina, pues los mecanismos de resistencia son distintos de los de ésta, pero no se debe olvidar que cuanto más se usan los antibióticos, más aprenden las bacterias a defenderse, por lo que hay que reservar la linezolida para cuando sea absolutamente necesario.

Sepsis, síndrome de reacción inflamatoria sistémica y falla orgánica múltiple En términos evolutivos, el ser humano no está configurado para afrontar las agresiones de la medicina moderna. Aunque es una simplificación, se puede decir que el sistema de señalización molecular que representan las citoquinas está dirigido a resolver agresiones locales y, cuando estas moléculas comienzan a diseminarse por la economía en concentraciones mayores que lo normal, el proceso culmina en una reacción inflamatoria sistémica.

Las infecciones bacterianas, sobre todo por gram-negativos, liberan endotoxinas que desencadenan una sobreamplificación de las citoquinas y esto puede llevar al síndrome de reacción inflamatoria sistémica, a la insuficiencia orgánica múltiple y a la muerte. Al comienzo, hay un estado hiperdinámico con vasodilatación, aumento del gasto cardíaco, disminución de la presión arterial, aumento y alteración del metabolismo y degradación de la glucosa. Todo el cuerpo se encuentra en un estado alterado y esto se debe, en gran parte, a las endotoxinas, que son lipopolisacáridos cuyo efecto estimula los macrófagos a liberar TNF, IL-1 e IL-6. La IL-1 es la principal mediadora de los síntomas clínicos.

A lo largo de los años, ha habido muchos intentos de modificar la evolución de este síndrome, pero nada ha tenido éxito realmente. Se ha pasado el plasma a través de resinas de intercambio para eliminarlas del sistema; se ha intentado interceptar las citoquinas con anticuerpos, pero una vez que las endotoxinas han estimulado los macrófagos, no se ha logrado hacer nada.

Las citoquinas dañinas para el organismo, o citoquinas proinflamatorias, son las más conocidas. También existen las antiinflamatorias, que son IL-10, IL-13 y TGF alfa, las que han suscitado gran interés en los diez últimos años, ya que se piensa que sobre ellas se podría intervenir de alguna manera.

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IL-8 Un grupo japonés está estudiando la IL-8, una nueva interleuquina que estaría correlacionada con la reacción inflamatoria sistémica. Todavía no está clara su importancia en la mediación, pero se ha demostrado su asociación con la reacción inflamatoria, en los pacientes con peritonitis, los grandes quemados y pacientes críticos en general; los pacientes que mueren tienen niveles más elevados de esta citoquina.

IL-10 Es una de las más interesantes. En algunos estudios, realizados en ratones. se ha visto que disminuye la mortalidad en un modelo de sepsis, pero no está claro cómo lo hace, ya que en estudios con condiciones controladas es difícil dilucidar lo que corresponde a cada variable. Hace poco se publicó un trabajo en el que la IL-10 benefició a los ratones machos, pero no así a las hembras.

En otra publicación, Oberholzer comunica que, en un grupo de ratones tratado previamente con un adenovirus que induce la expresión de IL-10, la mortalidad secundaria a algunos síndromes inflamatorios es menor que en el grupo que no fue tratado (J Immunol 2001 Jul 15;167(2):1053-9) . Esta interleuquina produciría una down regulation en la respuesta séptica, pero no se sabe si esto es bueno o malo, ni hasta qué punto hay que promoverlo, ya que, si se elimina completamente la reacción a la sepsis, puede haber problemas derivados de la incapacidad del organismo para reaccionar.

En el futuro, probablemente, aparecerán otros agentes novedosos. Los mediadores, como los anticuerpos contra la endotoxina, TNF, IL-1, etc., se han estudiados mucho en los veinte últimos años, pero no han aportado nada nuevo. Las citoquinas que producen una down regulation, la IL-10 y la IL-13, se ven más prometedoras, pero no son una receta mágica y todavía queda por aprender en cuáles circunstancias utilizarlas.

El fortalecimiento del sistema inmune con péptidos y con otros estimulantes no ha dado resultado. Quizás permitan focalizar la intervención, de manera parecida a como se manipula el sistema circulatorio, pero falta aprender más sobre las citoquinas para poder intervenir en el sistema inmune, fortalecer los efectos beneficiosos y eliminar los perjudiciales.

Vasopresina Otro elemento que está apareciendo en el manejo del paciente crítico, como medicamento presor, es la vasopresina. De lo que se ha publicado hasta ahora se desprendería que, en muchos de los pacientes críticos en shock hemorrágico o shock séptico, hay deficiencia de vasopresina y que esta deficiencia produciría resistencia a los presores que normalmente se utiliza en estos casos, como dopamina, epinefrina y norepinefrina. La administración de vasopresina normalizaría la capacidad de responder frente a esos medicamentos, además de tener un efecto propio.

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Datos no publicados (en prensa) obtenidos en nuestros estudios demuestran que la reacción es notable. La presión arterial aumenta en 20 mmHg, aproximadamente, apenas se comienza a usar y no sólo aumenta sino que se torna bastante estable y regular, lo que es muy importante. Probablemente, esto va a constituir un cambio serio en el manejo de la fisiología hemodinámica de nuestros pacientes.

Peritonitis terciaria La peritonitis terciaria es una enfermedad que se presenta después de haber tratado una peritonitis bacteriana secundaria, por ejemplo, una diverticulitis con peritonitis difusa.

Hay dos subgrupos de pacientes:  

Los pacientes inmunodeprimidos, que se infectan con estafilococos, cándidas, etc.

Los pacientes con infecciones multirresistentes, en quienes la terapia fracasa en más de 90% de los casos y no hay ninguna estrategia para tratarlos.

Los aspectos más controvertidos de la terapia antimicrobiana, en la actualidad, son lo que se puede hacer con elementos como el enterococo y los hongos, cuándo tratarlos y cuándo suponer que están como colonizadores y no como patógenos reales. No existe un agente antimicrobiano perfecto, ninguno puede matar todos los microorganismos y lo mejor que se puede esperar de ellos es que eliminen 90% de las bacterias, para que el organismo pueda continuar defendiéndose; para eso, evidentemente, se necesita un sistema inmune intacto.

Es importante señalar que, cuando se tratan las infecciones, no siempre se debe usar el mejor antimicrobiano, para evitar el desarrollo de resistencia en las bacterias, pero, al mismo tiempo, hay que tratar la infección en forma adecuada para evitar una suprainfección, como una peritonitis terciaria. Siempre hay que tener presente este equilibrio cuando se administran antibióticos.

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