Ensayo clínico

ARTÍCULO ORIGINAL

Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2011; 12(1): 11-19.

Ensayo clínico: inmunoglobulina humana enriquecida en pacientes con sepsis severa y shock séptico que presentan inmunoparálisis Marco A. González, MD.(1); Rodrigo Murillo, MD. (2); Bladimir A. Gil, MD.(3); Pablo Patiño, MD., MSc., PhD.(4)

Resumen OBJETIVO: evaluar la inmunoglobulina humana enriquecida en pacientes con sepsis severa y choque séptico que se presentan con inmunoparálisis.

DISEÑO:

estudio clínico prospectivo, controlado, aleatorizado.

PARTICIPANTES:

unidades de cuidado intensivo polivalentes de la ciudad de Medellín.

PACIENTES:

entre diciembre de 2001 y abril de 2010 se estudiaron 278 pacientes con diagnóstico de sepsis severa y choque séptico. De ellos, 46 se clasificaron con el criterio de inmuno-paralizados y se incluyeron en los grupos de intervención.

INTERVENCIÓN: 23 pacientes se asignaron al grupo control y 23 al grupo de intervención.

A todos se les hizo el tratamiento recomendado en la guía de campaña en sobrevivencia de sepsis y al grupo de intervención se le suministró también inmunoglobulina humana enriquecida por 72 horas.

RESULTADOS: la severidad de la enfermedad usando los score APACHE II, SAPS II y SOFA, fue similar en ambos grupos (18, 39,9 vs. 17, 41,8 respectivamente); en cuanto a edad, peso y comorbilidades no hubo diferencia. La mortalidad fue de 4,3% en el grupo de intervención y 13% en el control (p< 0,29 OR 0,29 IC 0,01-4,23). El grupo intervenido evidenció menos días de ventilación mecánica (p< 0,23) y menos días de hospitalización en UCI (p < 0,53). Los días libres de falla orgánica múltiple fueron similares en ambos grupos.

CONCLUSIONES: la adición de inmunoglobulina humana enriquecida en el tratamiento

de los pacientes con sepsis severa y shock séptico, inmuno-paralizados, disminuye la mortalidad, así como los días de ventilación mecánica y de hospitalización. Estos hallazgos sugieren que los pacientes que tienen expresión de inmunoparálisis en la respuesta inflamatoria de la sepsis, se benefician del tratamiento con inmunoglobulina enriquecida.

PALABRAS CLAVE: sepsis

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Correspondencia: Dr. Marco González, mga@une.net.co Recibido: 02/12/2011.

Aceptado: 15/02/2012.

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severa, shock séptico, inmunoparálisis.

Especialista en Medicina Interna y Medicina Crítica, Grupo de investigación en Medicina Crítica. Profesor Universidad Pontificia Bolivariana. Medellín, Colombia.

Especialista en Medicina Interna y Medicina Crítica. Grupo de Investigación en Medicina Crítica.Medellín, Colombia.

Especialista en Anestesiología y Medicina Crítica. Grupo de investigación en Medicina Crítica. Profesor Universidad Pontificia Bolivariana.Medellín, Colombia.

Doctor en Ciencias Básicas Biomédicas. Magíster en Inmunología. Profesor Titular, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.

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Clinical trial: enriched human immunoglobulin in patients with severe sepsis and septic shock with immunoparalysis Abstract OBJECTIVE:

To assess enriched human immunoglobulin in patients with severe sepsis and septic shock who present with immunoparalysis.

DESIGN:

Prospective controlled randomized clinical trial.

PARTICIPANTS:

Polyvalent intensive care units of Medellin (Colombia).

PATIENTS: 278 patients diagnosed with severe sepsis and septic shock were studied over the period December 2001-April 2010. 46 of these patients met the criteria for immunoparalysis and were included in the trial.

INTERVENTION:

23 patients were allotted to the control group and the remaining 23 to the intervention group. All patients received treatment as recommended by the guidelines of the Surviving Sepsis Campaign. The intervention group also received enriched human immunoglobulin for 72 hours.

RESULTS:

The severity of illness as determined by the APACHE II, SAPS II, and SOFA scores was similar for both groups (18, 39,9 vs. 17, 41. 8 respectively); age, weight, and comorbidities without differences. Mortality was 4,3% in the intervention group and 13, % in the control group (p< 0,29 OR 0,29 CI 0,01- 4,23). Fewer days on mechanical ventilation (p< 0,23) and fewer days of ICU stay (p < 0,53) were observed in the intervention group. The number of days without multiple organ failure was similar in both groups.

CONCLUSIONS:

The addition of enriched human immunoglobulin to the standard treatment of patients with severe sepsis and septic shock who presented with immunoparalysis decreased the mortality rate, the number of days without mechanical ventilation, and the length of the ICU stay. These findings suggest that patients who express immunoparalysis in their inflammatory response to sepsis benefit from treatment with enriched immunoglobulin.

KEY WORDS: severe

sepsis, septic shock, immunoparalysis, immunoglobulins.

Introducción

La sepsis es un problema de salud pública; es así como en los Estados Unidos, por ejemplo, se reportaron 750.000 casos por año, de ellos 380.000 requirieron manejo en servicios de cuidados intensivos con un costo de $USD 22.000 por paciente (1, 2).

La sepsis severa y el shock séptico son manifestaciones complicadas de la sepsis; se presentan en 30% y 20% de los casos, respectivamente, y arrojan una mortalidad cruda de 20% y 45% para cada una (1-3). A pesar de las nuevas intervenciones aportadas por estudios realizados desde 2001, la mortalidad sigue siendo muy alta.

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En la actualidad, en la campaña de sobrevida a la sepsis, se recomienda la reanimación temprana con el protocolo de Rivers, el control de la glicemia con cifras por debajo de 150 mg/ dL, el uso de antibióticos efectivos en las primeras horas, los drenajes requeridos para controlar el foco, la ventilación mecánica con estrategias de protección pulmonar, los moduladores de la respuesta inflamatoria como la proteína C activada y la nutrición temprana (7-14).

Adicionalmente, hay un subgrupo de pacientes con sepsis que sufren una depresión de la respuesta inflamatoria conocida como CARS; a éstos se les clasifica como inmunoparalizados y

su respuesta inflamatoria es menos eficaz para combatir la infección; así mismo desarrollan falla orgánica múltiple con mayor frecuencia y mueren posteriormente (3, 4). No obstante, este subgrupo de pacientes puede ser intervenido con terapia inmuno-moduladora para activar su sistema inmunológico y adaptar su respuesta proinflamatoria a fin de evitar la progresión a falla orgánica múltiple y muerte (3, 5, 6).

En este estudio se pretende demostrar que los pacientes con respuesta a la sepsis caracterizada por inmunoparálisis, podrían modularse con inmunoglobulina enriquecida y así disminuir la mortalidad, los requerimientos de inotrópicos y vasopresores, y los días de ventilación mecánica y de hospitalización en la UCI. Metodología

Estudio prospectivo de intervención, aleatorizado, controlado, triple ciego, realizado en unidades de cuidado intensivo de adultos polivalentes de hospitales privados y públicos de Medellín, Colombia (Clínica Medellín, Clínica Soma, Clínica las Américas, Clínica Universitaria Bolivariana, Hospital General de Medellín), que se inició en diciembre de 2001 y terminó en abril de 2010.

Criterios de inclusión

Pacientes en sepsis severa o shock séptico (según definiciones del consenso de ACCP/SCCM (3), inmunoparalizados, con consentimiento informado, mayores de 18 años y menores de 70 años a quienes se les diagnosticó su primer episodio de sepsis severa o shock séptico al ingreso al hospital o a la UCI. Criterios de exclusión

Pacientes con posible inmunosupresión [HIV (+), utilización de prednisona > 10 mg/día por más de 10 días o equivalente a algún otro esteroide, falla renal crónica, en diálisis peritoneal o hemodiálisis, quimioterapia o radioterapia en los últimos 45 días, trasplante de órgano sólido o médula ósea, neoplasia hematológica, diabetes mellitus, ICC (NYHA IV)], pacientes en embarazo y pacientes con diagnóstico previo de sepsis durante su estancia hospitalaria o en la UCI.

Inmunoparálisis

En el estudio se usa este término para definir a los pacientes con sepsis severa o shock séptico que tienen un número total de monocitos menor de 400/mL³ en muestra sanguínea por recuento automatizado (referencia del equipo), y una expresión de receptores HLA DR de monocitos menor del 9%, el punto de corte se seleccionó de acuerdo con los datos obtenidos en los sujetos sanos de la población del área geográfica en estudio.

Selección de pacientes

A los pacientes que ingresaron a la UCI con diagnóstico de sepsis severa o shock séptico se les realizaron las siguientes pruebas sanguíneas: hemoleucograma y sedimentación, hemocultivos, cultivo de secreciones, proteína C reactiva, perfil renal, electrolitos, gases arteriales, ácido láctico, imágenes requeridas. Posteriormente éstas fueron procesadas en los laboratorios de las instituciones y todas se sometieron a controles rigurosos de calidad con laboratorios externos.

A aquellos pacientes con sepsis severa o shock séptico con criterios de ingreso y conteo de monocitos menores de 400 mm³, se les tomaron las muestras sanguíneas para citometría de flujo, y se sangró igualmente un control sano, en dos tubos, los cuales se enviaron al laboratorio de inmunología del centro de investigaciones médicas de la Universidad de Antioquia, para la comparación de resultados y la verificación de la inmunoparálisis del paciente con respecto al control sano (T0). Cuando el resultado era compatible con inmunoparálisis, el participante se ingresaba al estudio. Aquellos que no cumplieron criterios de inmunoparálisis con la primera muestra, continuaron un proceso de estudio y vigilancia consistente en una nueva muestra de sangre a las 24 horas siguientes de la primera muestra (T1); si aun no se documentaba inmunoparálisis se hacía una última muestra a las 48 horas (T2).

Aleatorización

En orden de frecuencia, a los pacientes inmunoparalizados se les asignó un tratamiento suministrado y rotulado con un número del 1 al 46 en

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una presentación similar a la de la casa matriz distribuidora del medicamento en Colombia; ninguno de los médicos ni el investigador conocía esta presentación. Posteriormente, se les entregó el medicamento a los clínicos para que lo suministraran al paciente con igual dosis y vía de administración.

A los pacientes que ingresaron al estudio se les efectuó una historia clínica completa y se les tomaron muestras de laboratorio cada 24 horas; éstas incluyeron: hemoleucograma y sedimentación, electrolitos, proteína C reactiva, pruebas hepáticas, perfil renal, gases arteriales, mediciones de lactato. Adicionalmente, se realizaron los estudios imaginológicos que requirieron. A diario se les hizo el score SOFA. A quienes se les diagnosticó sepsis independientemente de que estuvieran o no en el protocolo de investigación, se les aplicó el manejo recomendado por la campaña de sobrevivencia en sepsis de la Sociedad Americana de Medicina Crítica y Cuidado Intensivo, sin excepción (8).

La dosis de inmunoglobulina enriquecida humana administrada a los pacientes inmunoparalizados fue de 250 mg/kg día por 72 horas, (5 mL/kg/ día). Su nombre comercial es Pentaglobina® y fue suministrada por laboratorios Biotest Alemania por intermediación del Laboratorio Amarey Novamedical, su distribuidor en Colombia.

El placebo se preparó en la casa matriz BIOTEST, y corresponde a solución salina al 0,9% a una dosis de 5 mL/kg/día por 72 horas.

Variables estudiadas

En cada paciente se estudiaron las variables demográficas: edad, sexo y comorbilidades.

Otras variables de control fueron: fecha de ingreso al hospital y a la UCI, diagnóstico inicial, origen de la sepsis, fecha de diagnóstico de la sepsis severa, cultivos (+), número de cultivos (+), germen y sensibilidad, tratamiento antibiótico (nombre, si es tratamiento empírico, fue adecuado o no y cambios de antibióticos), APACHE II, SAPS II, SOFA, ventilación mecánica (fecha de inicio, finalización,

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causa), inotrópicos (cuántos, horas de inotrópicos), mortalidad en UCI y a 28 días y fecha de egreso de la UCI y del hospital.

Comités de ética

Este estudio se sometió a análisis en el comité de estudios clínicos y ética de cada institución donde se reclutaron pacientes y fue aprobado sin objeciones.

Análisis estadístico

A cada grupo se le aplicaron pruebas estadísticas que evaluaran su homogeneidad para conocer si eran comparables o no, con pruebas de varianza y medianas.

Para el análisis de variables se aplicó ANOVA, desviación estándar y se tuvo en cuenta un error alfa de 0,05, y un error, beta de 0,15 debido a la muestra de pacientes que fue baja por ser una caracterización de la sepsis poco frecuente y por el costo del tratamiento de intervención.

Para el análisis se utilizaron los programas estadísticos SPPS 10 y EPIINFO 5.

Resultados

Se estudiaron 248 pacientes con diagnóstico de sepsis severa o shock séptico; de estos 46 cumplieron los criterios de inmunoparálisis, equivalente a 18,5%.

Se hizo un seguimiento del número total de pacientes hasta el egreso hospitalario o 28 días post-tratamiento.

Se asignaron en dos grupos, uno control y otro de intervención; no hubo variabilidad entre los grupos como se muestra en la tabla 1.

Hubo diferencia entre los grupos de acuerdo con el origen de la sepsis, siendo la peritonitis secundaria la más frecuente en 70% de los pacientes del grupo de intervención y en 48% del grupo control. La otra causa más frecuente de sepsis severa o shock séptico, en ambos grupos, fue la neumonía adquirida en la comunidad (Tabla 2).

En ambos grupos se utilizaron esquemas con múltiples antibióticos pero en el grupo de intervención hubo más uso de carbapenem que en el grupo control.

Los microorganismos aislados con mayor frecuencia en la peritonitis secundaria fueron E. coli y K. pneumoniae. En 23% de los pacientes en ambos grupos no se aislaron microorganismos como causantes de la peritonitis. Cuando se trató de neumonía los gérmenes más frecuentes fueron también los bacilos gram-negativos en ambos grupos, pero el porcentaje de aislamientos fue menor.

La mortalidad global fue cercana al 9%: 13% para el grupo control y 4,3% para el de intervención (p< 0,29 OR 0,1-4,2; IC 95%) (Figura 1).

Los desenlaces secundarios mostraron un día menos de disfunción orgánica en el grupo intervenido con respecto al control pero sin significancia estadística, excepto para la disfunción hematógena y renal que no hubo diferencia; llama la atención que en el estudio fueron pocos los días de compromiso multiorgánico, lo que contrasta con la presentación de sepsis severa y shock séptico, que se evidencia en un compromiso multiorgánico de siete días en promedio cuando la desarrollan.

En los días de ventilación mecánica hubo una diferencia de tres días menos de ventilación mecánica (p < 0,23), a favor del grupo intervenido respecto al control y dos días menos de uso de unidad de cuidados intensivos en el grupo de intervención (p< 0,53) (Tabla 3).

No hubo ninguna diferencia con respecto a inotrópicos y estancia hospitalaria global.

Discusión

Este ensayo clínico muestra que 18,5% de los pacientes con sepsis severa o shock séptico se manifiestan ante la injuria microbiológica con una respuesta de inmunoparálisis, y que el origen de la sepsis severa y el shock séptico en estos pacientes inmunoparalizados es, primordialmente, la peritonitis secundaria, seguida por la neumonía severa adquirida en la comunidad.

En otros estudios, como el recientemente publicado por el grupo de Pelekanou se evidenció inmunoparálisis como respuesta a la sepsis puesto que encontraron una disminución en la respuesta al número de linfocitos CD4 en pacientes con sepsis secundaria a neumonía asociada al ventilador.

TABLA 1. Características demográficas.

Variable

Grupo placebo (n 23)

Grupo intervención (n 23)

Sexo Edad Peso APACHE II SAPS II SOFA

H: 14 M: 9 52 años 66,5 kg 17 41 8

H: 15 M: 8 46 año 66,2 kg 18 39 9

Significancia estadística

NS 0,243 0,95 0,566 0,606 0,145

TABLA 2. Origen de la infección.

Placebo Inmunoglobulina

Peritonitis secundaria

Neumonía

Otras

11 (48%) 16 (70%)

10 (43%) 3 (13%)

2 (9%) 4 (17%)

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DR. Los pacientes que expresan esta cascada antiinflamatoria tienen una mayor expresión de falla orgánica múltiple y mortalidad (16-18).

Así mismo, en una excelente publicación realizada por Ward, se relaciona la respuesta inmunológica del complemento y sus subproductos a la caracterización de la inmunoparálisis y el estímulo de diferentes caspasas que desencadenan la apoptosis de los linfocitos, teniendo un resultado desfavorable en el modelo experimental utilizado (18).

Varios autores postulan que el fracaso de los tratamientos inmunológicos en las sepsis por gérmenes Gram negativos o Gram positivos se debe a esta manifestación de inmunoparálisis en los pacientes con sepsis (16, 18).

FIGURA 1: Sobrevida de pacientes con inmunoglobulina enriquecida vs. placebo.

De igual forma, en nuestro estudio, se encontró una respuesta deprimida en monocitos HDL DR, pero con peritonitis secundaria como patología desencadenante de la sepsis. En el grupo de Pelekanou, también se relacionó la respuesta inmunológica al predominio de las bacterias Gram-negativas en la etiología de la infección, lo cual también se observó en nuestro trabajo en el que predominaron los microorganismos Gramnegativos en los pacientes inmunoparalizados.

Es así como a partir de este hallazgo se puede inferir que es posible que la infección con bacterias Gram-negativas tipo Enterobacteriaceas desencadenen en algunos huéspedes una respuesta inmune deprimida que ponga en mayor riesgo de eventos fatales a este grupo de pacientes (15).

Desde la definición de sepsis como una respuesta inflamatoria sistémica a la infección propuesta por Bone (3, 4), se viene discutiendo la fisiopatología de la sepsis caracterizando la respuesta inflamatoria comandada por la expresión de linfocitos Th1 y la respuesta anti-inflamatoria liderada por la línea Th2 caracterizando una respuesta de inmunoparálisis, y aumentando la expresión de ciertas citokinas y la depresión de la respuesta de monocitos HLA

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Con estos argumentos se escogió la inmunoglobulina humana enriquecida como un controlador de la modulación de la respuesta inmunológica para los linfocitos, el complemento y los macrófagos, como un modulador de la inmunoparálisis, y como un medio para permitirle al sistema inmune del individuo inmunoparalizado adecuar su respuesta al dejar al complemento opsonizar las bacterias y favorecer la fagocitosis, además de modular las citokinas depresoras y montar la respuesta inmune necesaria para sortear de manera eficiente la injuria microbiológica (20).

En este estudio la mortalidad global fue muy baja (9%) con respecto a la que se reporta en los diferentes estudios en pacientes con sepsis severa y shock séptico que oscila entre 30% a 60% (1, 2, 7, 8) en este grupo de pacientes, y si se revisara la mortalidad esperada según el score APACHE II, sería del 12%, aun menor en los pacientes que recibieron tratamiento con inmunoglobulina enriquecida (4,3% vs. 13%) aunque no estadísticamente significativa. No obstante, sí se puede observar la tendencia en el análisis de sobrevida de Kaplan–Meier.

También hubo menor número de días de ventilación mecánica, días de hospitalización en UCI y días de falla orgánica múltiple en los pacientes sometidos a tratamiento con inmunoglobulina humana enriquecida, hallazgo secundario compa-

rable con los estudios publicados con las nuevas intervenciones referidas en resucitación temprana basada en metas, control de glicemia, nutrición temprana y proteína C activa (7-13).

terapia en un grupo específico de pacientes. Los demás estudios que han demostrado un resultado favorable con esta intervención no caracterizan un grupo de pacientes especial.

A pesar de las diferentes estrategias de manejo de la sepsis enmarcada en antibióticos, intervenciones quirúrgicas para drenar los focos, resucitación temprana, tratamientos enfocados a los target inflamatorios, proteína C activada e inmunoglobulinas (6-14), no se ha enfocado el tratamiento según la respuesta inflamatoria o anti-inflamatoria de los pacientes comprometidos.

Varias publicaciones se han realizado en pacientes sépticos a quienes se les suministra inmunoglobulina humana enriquecida o no, estudios con pocos pacientes y en poblaciones heterogéneas, de un solo centro, con diseños no controlados que hacen que las conclusiones no sean contundentes aunque en algunos de ellos se muestren resultados favorables (21, 22).

Atendiendo al subgrupo de quienes expresan su respuesta a la infección con inmunoparálisis, se sumó al tratamiento estándar según la campaña de sobrevivencia de la sepsis, la inmunoglobulina enriquecida, que de acuerdo con los anteriores estudios tiene un efecto favorable en cuanto a opsonización, aumento de anticuerpos neutralizantes, bloqueo de los receptores Fc de las células fagocíticas, modulación de la expresión de receptores Fc, intervención favorable con la activación del complemento y modulación de la respuesta a citoquinas y células inmunes (20).

Recientemente, Palizas y colaboradores publicaron un estudio en pacientes sépticos quirúrgicos controlado pero abierto, en donde encontraron una respuesta favorable en los pacientes intervenidos con inmunoglobulina enriquecida con una mortalidad de 8,7% vs. 33,3%, hecho que coincide con nuestro estudio, al parecer por ser pacientes con peritonitis secundaria, la infección que más inmunosupresión manifiesta en respuesta a la sepsis (23).

En este estudio se demostró una tendencia a disminuir la mortalidad en el grupo de pacientes que teniendo una inmunoparálisis se sometieron a la administración la inmunoglobulina humana enriquecida; es el único estudio que utiliza esta

TABLA 3. Desenlaces secundarios Variable estadística

Placebo

Intervención

Significancia

Días UCI Días VM D. CVS (días) D. pulm. (días) D. renal (días) D. hep. (días) D. hem. (días) D. GI (días)

18 14 2 5 1 0 2 1

16 11 3 4 1 1 2 2

0,53 0,23 0,169 0,047 0,88 0.22 0,69 0,12

Por el escaso número de pacientes y los diferentes diseños se han hecho varias revisiones sistemáticas y meta-análisis con resultados diversos que no permiten caracterizar a quienes realmente se benefician de este tratamiento. (21, 22).

Creemos que con el enfoque dado y los resultados obtenidos los pacientes con respuesta de inmunoparálisis en la sepsis serían el subgrupo que más se beneficiaría de esta terapia.

Este tratamiento, además de disminuir la mortalidad, favorece la resolución de la falla orgánica múltiple manifestada por un día menos la falla pulmonar, hepática, y hematológica, lo que también se suma para favorecer su indicación en la sepsis del inmunoparalizado, pues estos resultados blandos pesan a la hora de tomar decisiones en la indicación de los medicamentos moduladores de la respuesta inmune.

Al disminuir los días de ventilación mecánica baja también el riesgo de neumonía asociada al ventilador, así como los días de hospitalización en UCI,

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lo cual favorece una de las estrategias actuales de minimizar todos los factores de riesgo para desarrollar infecciones; uno de ellos son los días de ventilación mecánica.

Un punto desfavorable para la evaluación de esta investigación es el bajo número de pacientes, pero por lo elaborado del diseño del estudio, la baja frecuencia de sepsis severa y shock séptico y de éstos los que se expresan con inmunoparálisis, hacen de la consecución de pacientes una labor lenta y prolongada, de ahí el intervalo de tiempo de ocho años en este ensayo clínico.

Adicionalmente, el número reducido de pacientes le quita poder al estudio pero muestra tendencias que ameritan hacer un trabajo multicéntrico con el número de pacientes necesarios para obtener resultados con mayor significancia estadística.

Un aspecto importante a profundizar es la correlación entre el número de monocitos y la inmunoparálisis; es posible inferir que un número menor de 400 monocitos/mm³ en sangre periférica signifique un estado de inmunoparálisis y sean estos pacientes los candidatos a intervención con inmunoglobulina enriquecida.

Con base en este estudio, se puede concluir que la patología que tiene una mayor manifestación de inmunoparálisis es la peritonitis secundaria, que la inmunoparálisis se presenta en 18,5% de los pacientes con sepsis severa y shock séptico, y que con la intervención adicional éstos con inmunoglobulina humana enriquecida mejoran su resultado en cuanto a menor mortalidad, menos días de ventilación mecánica y hospitalización en UCI como también menos días de órganos en falla (25).

2. Annane D, Aegerter P, Jars-Guincestre MC, et al. Current epidemiology of septic shock: the CUB-rea network. Am J Resp Crit Care Med 2003; 168: 165-172.

3. Rangel-Frausto M, Pittet D, Costigan M, et al. The natural history of the systemic inflamatory response syndrome (SIRS).

JAMA 1995; 273: 117-123.

4. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Consensus conference. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 864-874.

5. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003; 3458 (2): 138-50.

6. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.

N Engl J Med 2001; 344 (10): 699-709.

7. Kox WJ, Volk T, Kox SN, Volk HD. Immunomodulatory therapies in sepsis. Intensive Care Med 2000; 26 (Suppl. 1): S124-S128.

8. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345 (19): 1368-77.

9. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving sepsis campaign. International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock 2008; 36 (1): 296-327.

10. Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisones on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288 (7): 862-71.

11. Sprung SL, Annane D, Keh D, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008; 358 (2): 111-24.

12. Van Den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345 (19): 1357-67.

13. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al. intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006; 354 (5): 449-61.

14. Marik PE, Zaloga GP. Early enteral nutrition in acutely ill patients: a systematic review. Crit Care Med 2001; 29 (12): 2264-70.

15. Morrel MR, Micek ST, Kollef MH. The management of severe sepsis and septic shock. Infect Dis Clin N Am 2009; 23: 485-501.

Agradecimientos

16. Pelekanou A, Tsangaris I, Kotsaki A, et al. Decrease of CD4-lymphocytes and apoptosis of CD14-monocytes are characteristic alterations in sepsis caused by ventilator associated-pneumonia: results of observational study. Critical Care 2009; 13: R172.

A Amarey Novamedical por la contribución con el medicamento inmunoglobulina humana enriquecida (Pentaglobina®) y el placebo.

17. Monneret G, Debard A, Venet F, et al. Market elevation of human circulating CD4+CD25+ regulatory T cells in sepsis induced immunoparalysis. Crit Care Med 2003; 31 (7): 2068-71.

Bibliografía

18. Munford RS, Pugin J. Normal responses to injury prevent systemic inflammation and can be immunosupresive. Am J Resp Crit Care Med 2001; 163: 316-321.

1. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J. et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associatedcosts of care. Crit Care Med 2001; 29 (7): 1303-10.

18

Acta Colombiana de Cuidado Intensivo Volumen 12 Número 1

19. Docke WD, Randow F, Syrbe U, et al. Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFN-Gamma treatment. Nat Med 1997; 3: 678-681.

20. Ward PA sepsis, apoptosis and complement. Biochem Pharmacol 2008; 76 (11): 1383-1388.

21. Hoffman J, Fertmann J, Volimar B. et al. Immunoglobulin– M enriched human intravenous immunoglobulins reduce leukocyte-endothelial cell interactions and attenuate microvascular perfusion failure in normotensive endotoxemia.

Shock 2008; 29 (1): 133-139.

22. Norrby A, Haque K, Hammarstrom L. Intravenous polyclonal IgM enriched immunoglobulin therapy in sepsis: a review of clinical efficacy in relation to microbiological aetiology and severity of sepsis. J Int Med 2006; 260: 509-516.

23. Laupland K, Kirkpatrick P, Delaney A. Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2007; 35 (12).

24. Rodríguez A, Rello J, Neira J, Palizas F, et al. Effects of highdose of intravenous immunoglobulin and antibiotics on survival for severe sepsis undergoing surgery. Shock 2005; 23 (4): 298-304.

25. Schefold J. Measurement of monocytic HLA DR (mHLA DR) expression in patients with severe sepsis and septic shock: assessment of immune organ failure. Int Care Med 2010; 36: 1810-12.

Ensayo clínico: inmunoglobulina humana enriquecida en pacientes con sepsis . . .

González y cols.

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