Neumonitis

Neumonitis y hepatitis aguda tras instilación intravesical de inmunoterapia BCG. Análisis del manejo actual de las complicaciones posinstilación con BCG

Artículos de Revisión

urol.colomb. Vol XX, No. 2: pp. 51-60, 2011

Raúl Montoya Chinchilla1, Emilio Izquierdo Morejón1, Bogdan Pietricica1, Mª Carmen Cano García1, Guillermo Hidalgo Agulló1, Tomás Fernández Aparicio1, Gregorio Hita Villaplana1, Andrés Nieto Olivares2 Servicio de Urología, Hospital Morales Meseguer, Murcia, España1 Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Morales Meseguer, Murcia, España2

Diseño del estudio: observacional descriptivo Nivel de evidencia: III El autor declara que no tiene conflicto de interés.

Resumen

Palabras clave: vacuna bacilo Calmette-Guerin, neoplasias vejiga urinaria, mycobacterium bovis, tuberculosis miliar.

Recibido: 9 de mayo de 2011 Aceptado: 11 de julio de 2011

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La utilización del bacilo de Calmette-Guerin (BCG) como terapia local en el cáncer de vejiga puede provocar reacciones adversas, algunas de ellas muy graves, cuyo conocimiento es fundamental para la prevención y el manejo terapéutico. Presentamos un caso, varón de 56 años, diagnosticado con tumor vesical superficial de alto grado y sometido a inmunoterapia intravesical adyuvante con BCG. Tras la cuarta instilación presenta leve uretrorragia acompañada de síndrome miccional y desarrolla un cuadro febril diagnosticado y tratado como una infección urinaria secundaria a la manipulación uretral. Ante la persistencia de la fiebre vespertina, la aparición de clínica respiratoria y de un patrón micronodular en la radiografía de tórax, y el aumento de los niveles de enzimas hepáticas, se completa el estudio (tomografía de tórax, cultivos y serologías), siendo diagnosticado de neumonitis y hepatitis aguda por diseminación de mycobacterium bovis.

El enfermo presenta buena respuesta a triple terapia antituberculosa, aunque al inicio del tratamiento precisó asociación de un antiinflamatorio esteroideo. Se ha realizado una revisión y actualización del manejo de estas complicaciones y su importancia en la práctica clínica.

Montoya R.; Izquierdo R.; Pietricica B.; Cano Mª C.; Hidalgo G.; Fernández T.; Hita G.; Nieto A.

Acute pneumonitis and hepatitis after intravesical instillation of BCG immunotherapy.Analysis of current management of complications post-instillation with BCG. The use of the bacillus of Calmette-Guerin (BCG) as a local therapy for bladder cancer can cause adverse reactions, some of them very serious. Its recognition is of main importance in order to prevent them and treat them. We present a case, 56-year-old man, diagnosed with high grade superficial bladder tumor and submitted to adjuvant intravesical BCG immunotherapy. After the fourth instillation he presented mild urinary syndrome accompanied by urethral bleeding and fever. He was thought to have a urinary tract infection secondary to urethral manipulation. Due to the persistence of fever that appeared mostly at the evening and the presence of respiratory symptoms, a chest X ray that showed a micronodular pattern was performed. Increased levels of liver enzymes were also found. With the suspicion of a systemic disease, the study was completed (thorax CT, urine culture and serology for CMV, EBV, HAV, HBV, HCV and HIV were taken). The patient was diagnosed with pneumonitis and acute hepatitis because of the spread of mycobacterium bovis. He showed a good response to triple anti-TB therapy, although at the beginning of the treatment it was necessary to associate a steroidal anti-inflammatory. A review of the management of these complications and their importance in clinical practice is presented.

Key Words: Calmette Guerin bacillus vaccine, urinary bladder neoplasms, mycobacterium bovis and miliary tuberculosis.

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Introducción

Caso clínico

La terapia con el bacilo de Calmette-Guerin (BCG) ha sido utilizada tanto en la vacuna contra la tuberculosis, como en la terapia coadyuvante del cáncer vesical no infiltrante de alto grado citológico desde años (1) quedando claramente documentada su capacidad para controlar la recidiva y progresión en estos casos (2, 3).

El uso intravesical de la misma puede provocar diversas reacciones adversas, algunas de ellas graves, actualmente bien conocidas. Debido a ello, y al empleo generalizado de la BCG en la actualidad, es necesario mantener un elevado índice de sospecha para identificar y tratar lo antes posible tales reacciones, especialmente aquellas que potencialmente podrían comprometer la seguridad y la vida del paciente. Presentamos el caso de un paciente con tumor vesical superficial de alto grado histológico que tras la cuarta instilación de inducción con BCG presenta cuadro febril de varios días de evolución y termina padeciendo una neumonitis y una hepatitis aguda que es tratada de forma exitosa con triple terapia antituberculosa.

Varón de 56 años, con diagnóstico de neoformación vesical tras la resección transuretral de una neoformación amplia sésil, con áreas de aspecto infiltrante. El estudio anatomopatológico se informó como carcinoma urotelial vesical sin infiltración de capas musculares, pero de alto grado citológico (T1G3). Ante este resultado, se decide iniciar inmunoterapia intravesical adyuvante con BCG, según el protocolo aprobado en nuestra Unidad (81 mg BCG Connaught durante 6 sesiones semanales como ciclo de inducción y cuatro ciclos de 3 instilaciones semanales cada 6 meses como mantenimiento). Durante el sondaje de la cuarta instilación intravesical el paciente refiere dolor, leve uretrorragia y leve hematuria.

A las tres horas de terminar la instilación se inicia un cuadro de escalofríos y disuria asociados a hematuria leve pero persistente, presentando una temperatura axilar de 39 ºC, motivo por el cual el paciente acude al Servicio de Urgencias de nuestro Centro. En el reconocimiento inicial presentó una temperatura ótica de 37´6 ºC, frecuencia cardiaca de 60 lpm, frecuencia respiratoria de 16 rpm, tensión arterial

Neumonitis y hepatitis aguda tras instilación intravesical de inmunoterapia BCG.

Durante el ingreso hospitalario el paciente presentó mejoría clínica con desaparición de disuria y ausencia de otra sintomatología, aunque seguía presentando picos febriles vespertinosnocturnos de 38,4-39,5 ºC. Ante la sospecha clínica de persistencia de la infección urinaria secundaria a la manipulación uretral se asoció ampicilina 1 gramo intravenoso cada 8 horas.

Al quinto día de ingreso se siguen manteniendo los picos febriles vespertinos, motivo por el que consulta con la Unidad de Enfermedades Infecciosas que cambia tratamiento por piperacilinatazobactam 4/0,5 g intravenoso cada 8 horas ampliando el espectro para posible infección por pseudomonas. En el séptimo día del ingreso el paciente comienza con tos escasamente productiva, por lo que se realizó una radiografía de tórax que mostraba un aparente patrón micronodular y pinzamiento de senos costofrénicos.

Una analítica de control evidenció una mejoría en cifras de creatinina, leucocitaria y plaquetaria, aunque presentó una alteración de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa 437 UI/l, aspartato aminotransferasa 261 UI/l, fosfatasa alcalina 1052 UI/l y gamma glutamil transferasa 775 UI/l) sin alteraciones en las cifras de bilirrubina ni albúmina.

Figura 1. Ecografía abdominal: vejiga inflamada que presenta burbujas de aire en su interior atribuibles a los tratamientos de lavado. La pared está engrosada de forma difusa e irregular.

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de 120/80 mm/Hg, y saturación tisular del 98% respirando aire ambiente. La auscultación cardiopulmonar no mostró ninguna alteración, así como la coloración cutáneomucosa y el estado neurológico. El abdomen se mostraba blando, depresible, sin masas ni megalias. Analíticamente presentó un pH venoso de 7,33, lactato de 1,3 mmol/l, creatinina sérica de 1,44 mg/ dl, sodio de 131 mmol/l, hemoglobina de 12,3 mg/dl, leucocitos 8,3 109/l (95% polimorfos nucleares y 3% linfocitos) y plaquetopenia de 85 109/l, estando el resto del análisis (bioquímica, hemograma y coagulación) en cifras fisiológicas. El uroanálisis evidenció una leucocituria de >100 leucocitos/campo y microhematuria con 20-50 eritrocitos/campo, quedando en rangos normales el resto de parámetros. Se realizó una ecografía abdominal que puso de manifiesto una ectasia bilateral renal (grado I derecha y II izquierda) con un engrosamiento irregular y difuso vesical asociado a pequeñas burbujas de aire en su interior probablemente relacionadas con los lavados previos (figura 1). Se tomaron uro y hemocultivos ante la posibilidad de una infección urinaria en el contexto de instilaciones de BCG y se decidió ingreso a cargo del Servicio de Urología bajo cobertura antibiótica con ceftriaxona 2 gramos intravenosos diarios.

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Ante sospecha de diseminación por mycobacterium bovis se realizó una TC torácica (figura 2) que mostró la presencia de un patrón micronodular miliar que afectaba a la totalidad de ambos campos pulmonares, con presencia de infinidad de micronódulos de distribución aleatoria, difusa y bilateral sin alteraciones mediastínicas, por lo que tras confirmar la sospecha de neumonitis por BCG, se aisló respiratoriamente al paciente y se inició terapia triple con isoniazida 300 mg diarios, rifampicina 600 mg diarios y etambutol 1200 mg diarios durante 6 meses. No se realizó aspirado de secreciones bronquiales por la negativa del paciente. Tras 5 días de tratamiento el paciente continuaba con picos febriles por lo que se adicionó prednisona 40 mg diarios, quedando afebril tras 4 días de tratamiento combinado, al decimosexto día de ingreso. Los cultivos obtenidos en el transcurso del mismo fueron todos negativos, tanto urocultivos como hemocultivos.

La serología de CMV, VEB, VHA, VHB, VHC y VIH fueron negativas para enfermedad activa.

A los 23 días de su ingreso fue dado de alta hospitalaria para control ambulatorio por parte de ambas Unidades. En la actualidad no hay evi-

dencia de enfermedad TBC activa ni de secuelas secundarias al cuadro descrito tras 6 meses de tratamiento. Ante la imposibilidad de seguir con instilaciones de BCG se realizó un nuevo control quirúrgico objetivándose carcinoma in situ vesical asociado a granulomas intraparietales (figura 3), por lo que se propuso cistoprostatectomía radical asociada a neovejiga.

Discusión Mycobacterium bovis fue identificada por Nocard en 1904, y es el principal productor de la tuberculosis bovina. La terapia con bacilos de Calmette-Guerin, conocida como BCG, es un modulador de la respuesta biológica compuesto por micobacterias mycobacterium bovis vivas atenuadas, que puede utilizarse como vacuna para la inmunización contra la tuberculosis en personas expuestas a riesgo de contagio o bien como inmunoterapia para el cáncer de vejiga no infiltrante de moderado-alto riesgo de progresión. No fue hasta 1976 cuando Morales (1) describió su uso como inmunoterápico en los tumores superficiales de vejiga de moderado y alto grado histológico.

Figura 2. TC de tórax: patrón micronodular (miliar) que afecta a la totalidad de los lóbulos pulmonares con presencia de infinidad de micronódulos de distribución aleatoria y difusa.

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Figura 3. Estudio microscópico de muestra quirúrgica vesical posbcgitis: agregado de histiocitos epiteloides, en los que el citoplasma se diferencia claramente, y corresponde a un granuloma

durante un año. El grupo español CUETO (4), en el año 2002, demostró que la terapia con 27 mg de BCG mostraba la misma eficacia de forma general que la clásicamente utilizada de 81 mg, pero sugiriendo que si la neoplasia es multifocal la dosis de 81 mg es más efectiva.

El mecanismo por el que la instilación de BCG produce sintomatología no es del todo conocido, y supone un debate continuo entre la infección activa y la reacción de hipersensibilidad, aunque probablemente sean ambas teorías las responsables de la patogénesis de esta afectación sistémica. Al día de hoy existen diferentes argumentos que respaldan cada una de las teorías. A favor de la infección activa por diseminación de mycobacterium bovis, existen casos donde han sido cultivadas en medios específicos o incluso han conseguido replicar ADN bacteriano a través de técnicas de PCR en gran variedad de tejidos infectados o abscesificados (5), supuestamente afectados por dicha diseminación. Se debe tener en cuenta que otros tantos estudios no han podido demostrar la existencia de dichos microorganismos en sus pacientes, aunque las

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El mecanismo concreto de actuación continúa siendo desconocido, aunque las teorías actuales suponen una estimulación a través de la respuesta inmunológica celular Th (1) a expensas de los linfocitos T helper, macrófagos y citoquinas específicas. Estos fenómenos provocan una inflamación crónica vesical que termina con la destrucción de las células tumorales del urotelio.

El papel de la inmunoterapia en los tumores vesicales no infiltrantes de riesgo moderado de progresión tras cirugía endoscópica ha sido objeto de estudio en diversas ocasiones, considerándose efectivo en la disminución de las recurrencias tumorales respecto a la resección transuretral sola (2). Además, existe grado de recomendación 1a de que la inmunoterapia previene, o al menos retrasa, la probabilidad de progresión tumoral hacia tumores infiltrantes utilizando esquemas de inducción y mantenimiento (3). No está claro cuál debe de ser la frecuencia y la duración mínima-máxima del tratamiento, aunque ciertos estudios parecen demostrar que deberían mantenerse al menos

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necesidades estrictas de crecimiento en cultivo de micobacterias pueden suponer falsos negativos en los cultivos realizados (6). A su vez, la mejoría clínica al asociar glucocorticoides apoya la teoría no infecciosa de la hipersensibilidad celular tipo IV. Debido al riesgo de toxicidad, ya sea local o sistémica, las indicaciones deben ser claras. Así, los pacientes que padezcan un tumor no infiltrante de bajo riesgo de progresión y recurrencia no deberían seguir este tratamiento, pues no se ha visto una eficacia suficiente para aceptar los efectos secundarios, por lo que estarían sobretratados. Para los pacientes con neoplasia vesical no músculo-infiltrante con alto riesgo de progresión, la primera opción es la inmunomodulación con BCG a altas dosis. En caso de ausencia de respuesta la cistoprostatectomía radical está indicada. En pacientes con riesgo moderado que fracasen al tratamiento con MTC o presenten mala tolerancia, así como aquellos con carcinoma in situ también está indicada la terapia BCG. Las contraindicaciones formales para su aplicación son:

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1. Hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes.

2. Situación de inmunodepresión.

3. Lactancia.

4. Antecedentes de radioterapia vesical.

5. Tuberculosis activa.

6. Síndrome febril en el momento de la instilación.

7. Infección reciente del tracto urinario o hematuria.

8. Resección transuretral previa en los últimos 15-21 días.

9. Cateterización traumática en el momento de la instilación.

Esta última quizá sea la más complicada de valorar pues puede no evidenciarse uretrorragia ni hematuria en el momento del sondaje, sino tan solo dolor al introducir el catéter.

Debido a que el mantenimiento de la terapia con BCG es fundamental para el éxito del tratamiento, el papel de las reacciones adversas del

mismo resulta una pieza clave. Estas reacciones se clasifican según el orden de frecuencia (7). a. Reacciones adversas muy frecuentes: apa­ recen en más del 10% de los casos y se incluyen trastornos generales como fiebre < 38,5 ºC, escalofríos, malestar general; trastornos gastrointestinales tipo náuseas, vómitos, anorexia o pérdida de peso; y trastornos genitourinarios como disuria, irritación vesical, urgencia miccional, hematuria e infección urinaria, siendo estos últimos los más frecuentes, alcanzando una tasa de aproximadamente el 60% de los casos. b. Reacciones adversas frecuentes: tienen una frecuencia del 1 al 10% y engloban a su vez trastornos generales como fatiga, cefalea, rash cutáneo, leucopenia, coagulopatía, trombocitopenia o artralgia; trastornos gastrointestinales tipo diarrea, dolor abdominal o estreñimiento; trastornos genitourinarios como dolor genital, cistitis hemorrágica, espasmos vesicales, incontinencia urinaria, nicturia o incluso inflamación/absceso genital. c. Reacciones adversas infrecuentes: aparecen en menos del 1% y engloban cuadros más graves que pueden poner en peligro la vida del paciente y habitualmente son relatadas de manera aislada en casos clínicos publicados en la literatura actual, así destacan los trastornos del sistema inmunológico tipo síndrome de Reiter (8, 9) (conjuntivitis, oligoartritis asimétrica y cistitis) y reacciones de hipersensibilidad o alérgicas; trastornos respiratorios como la neumonitis miliar o los granulomas pulmonares; trastornos gastrointestinales tipo hepatitis, fístula intestinal o peritonitis; trastornos cutáneos como erupciones o abscesos (10, 11, 12); trastornos genitourinarios como orquiepididimitis que suelen precisar orquiectomía (13, 14), uropatía obstructiva, contractura vesical (15), prostatitis granulomatosa abscesificada (16, 17, 18), infección regional de ganglios linfáticos o granulomas en la vía urinaria (19); trastornos renales como síndrome nefrótico (20) y fallo renal agudo por nefritis intersticial (21);

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En nuestro caso, el paciente sufrió una hepatitis asociada a una neumonitis miliar en un contexto de episodio febril vespertino nocturno que no cedía a tratamiento empírico. La hepatitis, generalmente granulomatosa, puede aparecer tanto como complicación precoz como tardía. La presentación típica es de malestar general, fiebre, ictericia y astenia asociada a elevación de transaminasas y posible hepatomegalia dolorosa. Al no ser una patología específica de BCGitis debe realizarse diagnóstico diferencial con otras patología granumolamosas hepáticas como sarcoidosis, toxoplasmosis o infecciones micóticas. Histológicamente, los granulomas por lo general se localizan alrededor de la vena centrolobulillar y presentan una caseificación intensa con un infiltrado inflamatorio intenso además de necrosis caseosa y ausencia de células gigantes de Langhans (27). La biopsia hepática ofrece el diagnóstico definitivo, aunque puede ser obviada si el cuadro es claro según el contexto clínico.

La neumonitis suele ser intersticial con patrón miliar o nodular, y debe ser evaluada con radiografía simple de tórax o con una tomografía computarizada a tenor de la clínica del paciente.

La diseminación de las micobacterias de la BCG puede ser evidenciada a través de múltiples técnicas microbiológicas como los cultivos o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Debe tenerse en cuenta que todas estas técnicas pueden mostrar ausencia de microorganismos debido a una posible etiología inmunológica.

La tinción de Ziehl-Neelsen es un procedimiento fácil y rápido para evidenciar micobacterias, aunque suele dar resultados falsos negativos con asiduidad. El cultivo de micobacterias si-

gue siendo el gold estándar para la confirmación diagnóstica, sin embargo, es un medio lento con un tiempo de crecimiento promedio de 14 días, además de la posibilidad de resultados falsos negativos en caso de recogida o procesamiento inadecuados. La detección de ADN micobacteriano con PCR es una técnica rápida que amplifica secuencias específicas de ácidos nucleicos con sondas marcadas. La especificidad de la PCR ronda el 100% mientras que la sensibilidad depende de la localización de la muestra siendo las respiratorias alrededor de un 75-100. Entre 30-60% de las muestras negativas al examen microscópico son positivas para la PCR (28).

Las complicaciones producidas por la instilación de BCG deben ser tratadas según el cuadro clínico y su severidad, interrumpiendo las instilaciones de manera temporal ante síntomas leves hasta la resolución de los mismos o suspendiéndolas definitivamente siempre que se produzcan reacciones suficientemente importantes como para comenzar terapia antituberculosa, sea cual sea el esquema utilizado. Realizar un diagnóstico preciso y precoz se convierte en un problema pues los pacientes suelen solicitar valoración médica en las primeras horas tras la instilación, por lo que generalmente se inicia terapia antibiótica empírica sospechando una infección de orina común por la manipulación del sondaje.

Los esquemas de tratamiento para la mayoría de las complicaciones que suponen síntomas de irritación vesical de duración inferior a 48 horas con o sin fiebre menor de 38,5 ºC, tan solo precisan tratamiento sintomático (antiinflamatorios, paracetamol) y una adecuada hidratación. Cuando la sintomatología irritativa o el cuadro febril persisten por más de 48 horas, o el cuadro febril sea mayor de 38,5 ºC se debe iniciar un tratamiento con quinolonas tipo levofloxacino 500 mg cada 12 horas. En el estudio llevado a cabo por Durek en el año 2000, en el que se realizó un análisis del antibiograma de las cepas BCG, se comprobó que la cepa Connaught era altamente sensible a fluorquinolona, doxiciclina y gentamicina, pero resistente a los betalactámicos, pirazinamida, cicloserina, macrólidos (excepto claritromicina) y algunos ami-

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trastornos vasculares como infección vascular, aneurisma micótico (22) o fístula vascular; trastornos infecciosos como sepsis por BCG (cuadro más fulminante de todos los diseminados), tuberculosis parotídea (23), infección por BCG de implantes; y trastornos reumatológicos tipo osteomielitis, discitis (24), absceso en partes blandas como psoas y poliartritis (25, 26).

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noglucósidos (29). Si a pesar del tratamiento continuara la sintomatología por más de 7-10 días, debería iniciarse terapia antituberculosa con isoniazida 300 mg diarios por 3 meses. Si a pesar del tratamiento existiera mala evolución clínica pueden asociarse corticoides como se indica en el estudio de Wittes del año 1999 (30).

En caso de aparecer reacciones tipo erupciones cutáneas, artralgias, artritis o síndrome de Reiter se deben administrar antiinflamatorios no esteroideos o bien antihistamínicos, asociando isoniazida 300 mg diarios durante 3 meses si persistieran los síntomas. Ante complicaciones locales genitourinarias más severas como prostatitis granulomatosa, orquiepididimitis o absceso renal se tratará durante 3-6 meses con isoniazida 300 mg y rifampicina 600 mg diarios, además del tratamiento requerido según la patología (drenaje de abscesos, orquiectomía, etc).

Ante afectación sistémica es conveniente consultar con un especialista en enfermedades infecciosas para el seguimiento adecuado del tratamiento y las complicaciones. En estos casos debe utilizarse el esquema de triple terapia durante 6-9 meses, sin usar pirazinamida ni cicloserina, además del tratamiento de soporte adecuado según los órganos afectados. La afectación pulmonar se trata similar a una infección pulmonar por mycobacterium tuberculosis, por lo que aunque no ha demostrado que los pacientes sean activamente contagiosos, parece recomendable el aislamiento respiratorio de los mismos.

Los glucocorticoides sistémicos se asocian al tratamiento por la posibilidad de que la etiología de la afectación diseminada sea mediada por respuesta de hipersensibilidad (31), siempre que la triple terapia no mejore la sintomatología en unos días (tabla 1).

Tabla 1. Manejo según clínica posinstilación BCG Clínica Síntomas de irritación vesical o fiebre <38,5 ºC de duración inferior a 48 horas

Tratamiento Tratamiento sintomático (AINE o paracetamol).

Interrumpir el tratamiento con BCG hasta mejoría.

Iniciar tratamiento con quinolonas.

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Síntomas de irritación vesical o fiebre <38,5 ºC de duración superior a 48 horas. Fiebre >38,5 ºC

Si después de 10 días no se ha observado la resolución completa, administrar isoniazida 300 mg diarios por 3 meses.

Valorar el inicio de corticoterapia a altas dosis.

En caso de terapia antituberculosa, el tratamiento con BCG se interrumpirá definitivamente.

Interrumpir el tratamiento con BCG hasta mejoría.

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Administrar antihistamínicos o antiinflamatorios no esteroideos.

Erupción cutánea, artralgias artritis o síndrome Si no hay respuesta, administrar isoniazida durante 3 meses. de Reiter En caso de terapia antituberculosa, el tratamiento con BCG se interrumpirá definitivamente.

Interrumpir el tratamiento con BCG hasta mejoría.

Tratamiento específico urológico según afectación (drenaje absceso, orquiectoReacciones adversas genitourinarias: prostatitis mía, etc.). granulomatosa sintomática, orquiepididimitis o Administrar isoniazida y rifampicina, durante 3-6 meses según la gravedad. absceso renal En caso de terapia antituberculosa, el tratamiento con BCG se interrumpirá definitivamente.

Administrar inmediatamente triple terapia antituberculosa al menos 6 meses.

Reacción sistémica al BCG

Consultar con un especialista en enfermedades infecciosas.

Valorar el inicio de corticoterapia a altas dosis.

Suspender definitivamente la administración de BCG.

AINE: antiinflamatorios no esteroideos. BCG: Terapia con bacilo de Calmette-Guerin.

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do los mismos resultados de complicaciones locales entre los brazos que comparaban BCG y BCG+isoniazida. En cambio, en un ensayo clínico aleatorizado y prospectivo realizado en el 2009 por Damiano con 72 pacientes (33), se sugiere que el uso de prulifloxacino (una nueva fluorquinolona) tras las instilaciones mejora la incidencia de efectos locales moderados-severos aumentando así la adhesión al tratamiento.

Mientras se alcanzan adecuadas conclusiones en este campo, la posibilidad de prevenir complicaciones sistémicas tras el uso de BCG parece estar exclusivamente relegada al personal que lo administra. Así, una breve anamnesis respecto a la existencia de hematuria reciente o clínica sugestiva de infección urinaria, y la realización de una cateterización no traumática, podrían poner en evidencia la posible solución de continuidad del urotelio, factor favorecedor del paso al torrente circulatorio de las micobacterias. Ante estos hallazgos de riesgo sería conveniente posponer la dosis de BCG hasta la mejoría del paciente, disminuyendo las probabilidades de una complicación diseminada.

Conclusiones Las reacciones adversas por terapia inmunomoduladora con BCG son muy frecuentes y suelen desaparecer en menos de 48 horas con el adecuado tratamiento sintomático, la persistencia del cuadro más allá de este tiempo debe hacernos pensar en complicaciones más graves, que pueden llevar al paciente a cuadros sépticos asociados a importantes fracasos multiorgánicos con implicaciones letales.

Actualmente no existe ninguna medida profiláctica que impida la producción de reacciones adversas sistémicas, por lo que deben respetarse escrupulosamente las precauciones en la mani-

pulación uretral y las contraindicaciones de la técnica, puesto que cualquier solución de continuidad en el urotelio en contacto con la BCG puede llevar a la diseminación de las micobacterias atenuadas con el consiguiente riesgo de infección diseminado o cuadro sistémico de hipersensibilidad celular.

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No hay ningún estudio de alto nivel de evidencia al día de hoy que demuestre que exista alguna medida preventiva en relación con la diseminación por BCG. Respecto a la mejoría de sintomatología local, la administración concomitante de isoniazida durante las instilaciones fue estudiada por van der Meijden (32) en el año 2001, obtenien-

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