Synergi #2 2017 (Swedish)

I antibiotikaresistensens spår: Jakten på nya botemedel ETT MAGASIN FRÅN SCILIFELAB

#2 –– 2017 Dessutom Ny kunskap om diabetes leder till mer effektiv behandling Ett steg närmare att förstå evolutionen Studera proteiner med Cellatlasen Utdöd men inte uträknad – varför försvann mammuten?

Omfattande detektivarbete kring många men ovanliga sjukdomar

Ett magasin från SciLifeLab

Synergi #2 –– 2017

1

Innehåll

Förord Våga hoppa!

11

S

ciLifeLab är nu inne på sitt femte år som nationellt resurscentrum och vårt utbud av service fortsätter att breddas och fördjupas. En del av vår vision är också att fungera som mötesplats både inom och mellan discipliner. Genom att sammanföra människor med olika kompetenser kan vi bidra till att möta mångfacetterade utmaningar som kräver djup biovetenskaplig kunskap i kombination med hög teknisk kompetens.

Sprunget ur fyra värduniversitet har SciLifeLab kommit att bli en brygga mellan lärosäten runtom i landet, genom vilken forskare får en chans att mötas, utbyta idéer och inspireras för att tillsammans initiera större projekt.

Vi vill vara en trampolin som gör att forskare både vågar och kan hoppa längre än vad de annars skulle göra.

Vår förhoppning är att magasinet du håller i din hand ska väcka tankar kring hur SciLifeLabs tekniker kan främja just din forskning eller ge uppslag till nya samarbetsprojekt för att skapa – ja, just det – Synergi.

I detta nummer möter du Love Dalén som är professor vid Naturhistoriska Riksmuseet. Genom att kartlägga DNA från urgamla prover undersöker han evolutionen hos olika arter och hur tidigare miljöförändringar påverkat vissa organismers utbredning.

Vi har också träffat Anna Wedell, vars arbete med att utveckla nya diagnosmetoder för genetiska sjukdomar kan rädda liv. Möjligheten att sekvensera en människas hela arvsmassa på endast ett par dagar och effektivt analysera de stora datamängderna hjälper nu läkare att snabbt och korrekt bedöma tillståndet hos patienter, ofta spädbarn, med misstänkta medfödda sjukdomar.

14

Redaktionen

15 Synergi är ett magasin om forskning som ges ut av SciLifeLab två gånger per år, på svenska och ­p å engelska.

Magasinet kan beställas kostnadsfritt eller läsas online via scilifelab.se/infrastructure/synergy

06

Redaktör: Sara Engström Redaktionsråd: Susanna Appel, Ellenor Devine och Annica Hulth Design och produktion: zellout.se Tryck: Danagård Litho Kontakt: synergy@scilifelab.se

05 12

Läs och låt dig inspireras!

16

Foto: Mikael Wallerstedt

#2 –– 2017 Siv Andersson, Vicedirektör för SciLifeLab siv.andersson@scilifelab.se

02 / Förord

06 / Reportage

13 / Inblick – proteiner

Våga hoppa!

Omfattande detektivarbete kring många men ovanliga sjukdomar

Studera proteiner med Cellatlasen

11 / Inblick – antibiotika

Mänskligheten är ett steg närmare att förstå evolutionen

04 / I korthet Honungsbinas räddning, öppen mjukvara, SciLifeLab på Twitter m.m.

SciLifeLab (Science for Life Laboratory) startade sin verksamhet 2010 och är ett samarbete mellan Kungliga Tekniska högskolan, Karolinska Institutet, Stockholms universitet och Uppsala universitet. 2013 fick SciLifeLab uppdraget från regeringen att skapa ett nationellt center för molekylära biovetenskaper. Syftet var att kunna erbjuda f­ orskare i hela Sverige tillgång till teknik och kompetens för avancerad forskning till en rimlig kostnad. SciLifeLab är helt integrerat i lärosätenas ­v erksamhet och är inte vinstdrivande. SciLifeLabs vision är att vara ett nationellt nav för molekylära biovetenskaper. I dag använder över tusen forskargrupper per år centrets tjänster.

2

Synergi #2 –– 2017

Ett magasin från SciLifeLab

05 / Inblick – diabetes Ny kunskap om diabetes leder till mer effektiv behandling

Ett magasin från SciLifeLab

I antibiotikaresistensens spår: jakten på nya botemedel

12 / Porträtt Utdöd men inte uträknad – varför försvann mammuten?

15 / Inblick – evolution

16 / Hallå där!

Marcela Pekna forskar om immunförsvarets roll vid funktionsåterkomst efter skador i hjärnan

Synergi #2 –– 2017

3

I korthet

Inblick

Text: Peter Johansson / Foto: Mikael Wallerstedt

Ny kunskap om diabetes leder till mer effektiv behandling

Beräkningskraft

Foto: Mikael Wallerstedt

Visste du att faciliteten Bioinformatics Compute and Storage vid SciLifeLab har...

11,2 795 2,3

Alla vetenskapliga publikationer som hör ihop med respektive artikel i Synergi hittar du på scilifelab.se/infrastructure/synergy

Petabyte lagringsutrymme

aktiva projekt

miljoner beräkningstimmar per månad, vilket motsvarar 210 år på en enskild processorkärna

Molekylära Masters

Twittra med oss!

Två mastersprogram som är kopplade till SciLifeLab är Molecular Medicine och Molecular Techniques in Life Science.

Kanske är det något för dig eller någon du känner? För den som vill veta mer eller anmäla sig finns mer information på scilifelab.se/education/masters-programmes

105

miljoner beräkningstimmar har analyserat data sedan starten 2010

@SciLifeLab

Vill du se vår kod?

Många bioinformatiker och programmerare vid SciLifeLab tillgängliggör sin mjukvara för alla. Ta en titt på vår open source portal opensource.scilifelab.se och använd eller bidra gärna till verktygen där.

Anpassning kan vara räddningen Genom att sekvensera arvsmassan hos olika typer av honungsbin har man kommit ett steg närmare en lösning på hur de senaste årens massdöd av bin runtom i världen skulle kunna bromsas. Universitetslektor Matthew Webster och hans forskargrupp vid Uppsala universitet har jämfört DNA från olika bisamhällen för att kunna dra slutsatser om sjukdomar, beteende och livsmiljö.

De första resultaten från denna kartläggning beskriver bland annat hur bisamhällen med mixat genetiskt ursprung anpassar sig till nya omgivningar eller förhållanden. I mitten på 1900talet infördes en liten grupp bin från Afrika till Sydamerika för att hybridiseras med en variant med europeisk härkomst, odlad

4

Synergi #2 –– 2017

i brasilianska kupor. Den nya bisorten lyckades sedan sprida sig över de bägge amerikanska kontinenterna och passar därför för att studera acklimatisering hos honungsbin, inte minst till nya klimat.

Forskarna har också upptäckt att bipopulationer som lever i kenyanska höghöjdsområden har annorlunda DNA-sekvenser på kromosom 7 och 9 jämfört med sina motsvarigheter på den låglänta savannen. Detta skulle kunna förklara varför bergslevande bin beter sig annorlunda när de söker efter nektar och pollen. Att finna mekanismerna bakom en sådan anpassning skulle kunna ge uppslag till strategier för att få bukt med dagens stora minskning av bin, som har påverkat exempelvis pollineringen av blommor till frukter och grönsaker negativt.

Forskningsprojektet ingår i SciLifeLabs satsning på nationella genomikprojekt inom biodiversitet och medicin. Sekvenseringen inom de nationella projekten genomförs vid SciLifeLabs genomikplattform och möjliggörs genom stöd från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

Ett magasin från SciLifeLab

En femtedel av de tusentals patienter som årligen opereras för fetma har typ 2-diabetes. De senaste forskningsrönen ökar förhoppningen om att man i framtiden ska kunna behandla diabetespatienterna med medicinering istället för operation.

N

ils Wierup, lektor vid Lunds universitet hoppas att

hans studier ska öppna nya vägar i form av mer effektiv medicinering. En del av hans forskning handlar om mättnadshormonet CART som kan agera som kroppens eget försvarssystem för att sänka blodsockernivån vid typ 2-diabetes.

CART har tidigare mest studerats i hjärnans centrum för aptitreglering, men hormonet förekommer även i människans alfa- och betaceller i bukspottkörteln. Det regleras av glukos och finns i större mängd hos patienter med typ 2-diabetes.

Forskare runt om i världen har letat i mer än 20 år men nu verkar det som om Nils Wierup och hans forskargrupp har identifierat receptorn som CART binder till. Den upptäckten är avgörande för att kunna förklara de biologiska mekanismerna bakom hormonets funktion och för att ta fram läkemedel som kan härma effekten.

– I dag behandlas typ 2-diabetes med mediciner som härmar effekten av tarmhormonet GLP-1. Vår förhoppning är att våra fynd på sikt leder till nya läkemedel med bättre effekt, kanske genom att kombinera CART-baserade och GLP-baserade mediciner, säger Nils Wierup.

Parallellt med det tittar Nils Wierups forskargrupp på varför merparten av de typ 2-diabetiker som opereras för fetma tillfrisknar från sjukdomen bara några dagar efter ingreppet, det vill säga långt innan kroppsvikten minskar. Flera förändringar i tarmens ämnesomsättning till följd av operationen har upptäckts och kan vara en del av förklaringen. Om forskarlaget dessutom lyckas identifiera den bakomliggande mekanismen, öppnar det upp för mer individanpassade operationer redan i närtid. Ännu mer intressant blir det på lite längre sikt; då kanske det går att få samma resultat med medicinering som med operation.

Nils Wierup letar också efter gener som skiljer sig åt mellan friska och diabetessjuka individer. Tack vare ett samarbete med ett forskarlag på Karolinska Institutet kan de mäta genuttryck i enskilda celler, något som har lett till att hundratals nya gener med hittills okänd roll för sjukdomen har identifierats.

– Vår nästa utmaning är att genomföra studier på ett stort antal patienter. Så småningom kanske vi kommer kunna dela in sjukdomen i undergrupper med olika behandlingar, så kallad precisionsmedicin, säger Nils Wierup.

Teknik och service I alla tre projekten har SciLifeLabs bioinformatikservice använts för att analysera RNA-sekvenseringsdata. SciLifeLab har kontrollerat kvaliteten på datan, samt analyserat gen– uttryck och vilka processer som generna är involverade i.

Ett magasin från SciLifeLab

“Vår förhoppning är att våra fynd på sikt leder till nya läkemedel med bättre effekt, kanske genom att kombinera CART-baserade och GLP-baserade mediciner.”

Synergi #2 –– 2017

5

Reportage Text: Per Johansson / Foto: Mikael Wallerstedt

Omfattande detektivarbete kring många men ovanliga sjukdomar I 50 år har barn som fötts med sjukdomen PKU tack vare forskningen kunnat få ett normalt liv istället för att tvingas leva med svåra hjärnskador. Anna Wedell är professor i medicinsk genetik vid Karolinska Institutet och jobbar med att spåra mekanismerna bakom medfödda ämnesomsättningssjukdomar.

6

Synergi # #22–– ––2017 2017

Ett magasin från SciLifeLab

Ett magasin från SciLifeLab

Synergi Synergi##2 2 –– 2017

7

Reportage

S tockholms lokaltrafiks blåa linje 3 är framme vid sin ändhållplats vid Karolinska Universitetssjukhusets huvudentré.

I en byggnad en kort promenad därifrån ligger Centrum för medfödda metabola sjukdomar, CMMS. Utanför hissen finns ett litet väntrum och intill dörren hänger en korg med klassiska ljusblå skoskydd av plast.

– Nu befinner du dig i sjukvården. Det här är en klinik där vi tar emot patienter.

Men CMMS finns på flera ställen. Vi har även ett stort labb på Karolinska Institutet där vi gör själva basforskningen och så finns vi vid SciLifeLab, förklarar Anna Wedell när vi har slagit oss ned på hennes kontor i ett hörn av avdelningen.

Hon kommer gång på gång under vårt möte att betona att teknik, forskning och sjukvård inte kan betraktas separat, och inom hennes forskningsområde är de aldrig långt borta från varandra. Det är fynd från patienterna här på avdelningen som med hjälp av den tekniska utvecklingen driver forskningen framåt. Och när det handlar om medfödda monogena metabola sjukdomar, det vill säga ämnesomsättningssjukdomar som har uppstått på grund av förändringar i en enda gen, kan vägen tillbaka till patienterna ibland vara ganska kort.

– Det är ett tacksamt område att arbeta med just eftersom forskningsresultaten kommer till klinisk nytta så fort och fyller en så viktig funktion för våra patienter, berättar Anna Wedell.

Det är också anledningen till att hon 2014 återvände till sjukvården och blev klinik chef på CMMS efter att hon varit

8

Synergi #2 –– 2017

Reportage

verksam som Clinical Director på SciLifeLab under tre år.

– Vid SciLifeLab har vi gjort allt det vi sa att vi skulle göra när vi ansökte om att få starta verksamheten och mer därtill.

Jag gick tillbaka in i sjukvården för att verkligen få in de nya kunskaperna här.

För att se till att forskningen inte skulle vara ett parallellt spår utanför sjukvården, förklarar hon.

När patienter med misstänkta metabola sjukdomar kommer till CMMS undersöks de av läkare och deras prover skickas till SciLifeLab för analys. Tack vare teknikutvecklingen kan proverna idag analyseras på ett oerhört mycket effektivare sätt än tidigare genom att patienternas hela genom sekvenseras.

Hur fungerar det?

– Genomet innehåller tre miljarder byggstenar och mer än 20 000 gener. Men vi tittar inte på allt, utan vi har byggt ett system för att extrahera relevant information. Först gör vi våra strikta kliniska tester där vi jämför provet med en databas som innehåller alla gener som är kända för att orsaka vår typ av sjukdomar.

Med hjälp av ett rankningssystem tas en lista fram åt det medicinska teamet som sedan, utan att behöva sätta sig in i all teknik, får en presentation av vilka sjukdomar som provsvaret ger indikation på.

– Sedan får vi ta hjälp av vår kliniska kunskap och utvärdera vad som stämmer med patienten, symptomen, röntgensvaret och biokemin. Det räcker inte med bara genetik utan vi måste också se om det stämmer med helheten, förklarar hon.

Kommer man fram till en diagnos skickas svaret tillbaka till sjukvården där patienten kan få hjälp. Men går det inte att upptäcka någon känd sjukdom hos patienten övergår arbetet i forskning om patienten eller deras förmyndare ger sitt godkännande. Då kan det ta tid, och forskarna har inte heller möjlighet att ta sig an alla patienter samtidigt, utan väljer ut fall där de tror att de har störst möjlighet att lyckas utifrån sin kompetens och sina

befintliga forskningsmetoder.

– Då försöker vi verkligen förstå vad som har gått fel på molekylär nivå. När vi forskar om metabola sjukdomar handlar det väldigt mycket om att förstå hur hjärnan fungerar.

Hur går forskningen till?

– För det första handlar det inte bara om att hitta en gen utan även om att förstå vilka mekanismer som ligger bakom sjukdomen. Då är vi inne på avancerad grundforskning på modellorganismer som flugor och möss, och kanske även omprogrammerade celler från patienter.

Det är spännande när det är kopplat till ämnesomsättning för ibland kan man, om man bara förstår vad det är som har gått fel, ganska enkelt kompensera med kost eller läkemedel.

V

arje enskild medfödd metabol sjukdom är ovanlig i sig, men antalet olika sjukdomar är desto fler – det finns idag fler än 1 000 kända – och det är därför många patienter och anhöriga som påverkas. Anna Wedell berättar att de egentligen bara har börjat arbetet med de nya storskaliga genetiska metoderna, men redan har hunnit ställa flera hundra diagnoser. De allra vanligaste kontrolleras hos alla nyfödda barn genom de så kallade PKU-testerna, ett blodprov som skickas till CMMS för analys. PKU-testerna görs inte med dessa nya metoder utan med biokemisk metodik.

– I dag kan vi upptäcka 24 olika sjukdomar med hjälp av PKU-testet. Det är väldigt strikt reglerat och det är flera sjukdomar som vi väntar på att få godkänt från Socialstyrelsen för att få kontrollera med testet.

Hon tycker att sjukdomen PKU, eller fenylketonuri som den egentligen heter, är ett väldigt bra exempel på hur stor nytta relativt enkel behandling kan göra mot den här typen av sjukdomar. Sjukdomen beror på att kroppen inte kan omvandla fenylalanin, en aminosyra som är vanligt förekommande i mat. Det leder i sin tur

“Genomet innehåller tre miljarder byggstenar och mer än 20 000 gener.

Men vi tittar inte på allt, utan vi har byggt ett system för att extrahera relevant information.”

Ett magasin från SciLifeLab

Klinisk kunskap i kombination med forskning och teknik är kärnan i Anna Wedells forskargrupp.

till att hjärnan hos den drabbade exponeras för giftiga metaboliter som orsakar hjärnskador. Men tack vare att sjukdomen upptäcks redan några dagar efter födseln kan de drabbade i dag med en strikt diet leva ett i övrigt normalt liv.

Vad hände med dem som hade PKU för 100 år sedan?

– De hade svåra hjärnskador och vårdades på institutioner. De var aggressiva och skrek ofta. Antagligen skrek de för att de hade en väldig huvudvärk. Och eftersom det är en ärftlig sjukdom kunde det födas flera sådana barn inom samma familj. Även om alla metabola sjukdomar inte är lika lättbehandlade som PKU menar Anna Wedell att det i de allra flesta fall ändå går att förbättra patientens situation litegrann.

– Det är oerhört mycket värt att kunna förbättra livskvaliteten för patienten och de anhöriga. Dessutom är det bra för samhällskostnaderna. Varje IQ-poäng man kan rädda är värdefull både mänskligt och ekonomiskt. Så tänkte man inte i sjukvården förr i tiden.

Kan er forskning hjälpa även mot andra typer av sjukdomar?

– Vi vet att ämnesomsättningen är

Ett magasin från SciLifeLab

Zusanna Kazior vid den kliniska verksamheten på CMMS rengör PCR-produkter inför sekvensering.

inblandad i vanligare sjukdomar, som autism, Parkinsons och Alzheimers, men vi förstår inte mekanismerna. Genom att bena ut de här mer ovanliga sjukdomarna och lära oss hur de fungerar kan vi finna nya verktyg för att hitta den metabola komponenten i vanligare sjukdomar. Det här öppnar för helt nya möjligheter och kan leda väldigt långt om man arbetar på rätt sätt.

Tekniksprånget, som hon kallar framgångarna inom genomsekvensering, passade utmärkt för hennes eget forskningsområde och var en självklarhet för henne att kasta sig in i.

Varför då?

– Det passar mitt sätt att tänka, att vara och att driva saker på. Det här helhetstänket. ➔

Synergi #2 –– 2017

9

Inblick

Reportage

Text: Kristina Tilvemo / Foto: Mikael Wallerstedt

I antibiotikaresistensens spår:

Jakten på nya botemedel “Vi får inte bara rusa iväg och tro att det är enkelt.

Biologi är aldrig enkelt.”

Teknik och service SciLifeLabs sekvenseringsservice har tillsammans med Anna Wedells grupp utvecklat en analysstrategi för diagnostik av ovanliga ärftliga sjukdomar. Strategin bygger på helgenomsekvensering av patienter och i vissa fall av friska syskon eller föräldrar. Samarbetet inkluderar även bioinformatikstöd och utveckling av verktyg för kliniskt beslutsstöd.

F

ör helheten är viktig, poängterar hon. Det är en lätt fälla att fastna i tekniken och tro att allt handlar om ren genetik.

– Vi får inte bara rusa iväg och tro att det är enkelt. Biologi är aldrig enkelt. Det är på samma sätt som hon ser helheten i forskningen och sjukvården. Det har inte alltid varit lätt att få till samarbetet mellan de båda som hon menar är en förutsättning för att allt ska fungera.

En konkurrens mellan områdena eller mellan människor som verkar inom dem menar hon bara är hämmande. Då uppnås inte det gemensamma målet att åstadkomma största möjliga nytta.

Kapillärerna suger upp det DNA-prov som ska sekvenseras.

10

Synergi #2 –– 2017

Är du en tävlingsmänniska?

– Nej, jag är verkligen inte det, men det är ingen som tror mig när jag säger det. Det är en diskussion jag hamnar i ibland, men som jag är väldigt trött på.

Jag tror på framgång genom samarbete.

Vi ska ställa höga krav på oss själva och på varandra. Men jag tycker inte att det gör mig till en tävlingsmänniska. Vi ska vara de bästa för våra patienter, tro på det vi gör, hålla ihop och skapa en kreativ miljö där vi lyfter varandra. Det låter väldigt mycket som floskler, men det är oerhört viktigt. Jag får många frågor om varför vi har lyckats med det här och svaret är just vår sammanhållning.

Hur blev du forskare från början?

– Jag trodde en gång i tiden att jag skulle bli barnläkare. Men när jag var klar med utbildningen kände jag mig inte färdig. Jag förstod fortfarande inte varför man blev sjuk. Jag insåg att det fanns så otroligt mycket mer vi behöver veta och då blev det forskningsbanan.

Vid sidan av sitt ordinarie arbete är hon sedan 2016 medlem i Kungliga vetenskapsakademien där hon är ledamot nummer 1688.

– Vi står för ett stort samhällsansvar och har en viktig funktion, så det är väldigt hedrande att få vara med. Nu har jag inte hunnit vara med så länge och hunnit vara så aktiv, men en del saker har jag gjort. Bland annat har jag jobbat med vårt europeiska samarbete. Men jag lägger mer tid på Nobelkommittén; priskommittén för Nobelpriset i fysiologi eller medicin.

Och där har du varit med längre?

– Jag har varit med där sedan 2011 och är ordförande sedan 2016. Det innebär väldigt mycket arbete, men jag får med mig viktig kunskap därifrån som är relevant för min egen forskning. Vi har långa heldagsmöten med kreativa diskussioner som ger mig väldigt mycket.

Jag tror att det är viktigt att läkare orkar axla den typen av uppdrag och samtidigt vara chefer i sjukvården.

Varför det?

– Det är viktigt som chef inom sjukvården att veta var forskningens frontlinje finns eftersom det är ditåt vi måste sträva. Sedan tror jag att det jag som läkare kan föra in i Nobelkommittén är den bredare bilden av vad som är till nytta för mänskligheten.

Vad gör du när du inte jobbar?

– Vetenskap är mitt stora intresse så jag tycker inte att det bara är ett jobb att ligga hemma i soffan och läsa vetenskap.

Men visst, jag har en familj, ett hus, två barn, en man och två katter. Jag gör andra saker och njuter av livet.

Anna Wedell tystnar.

– Men periodvis har det varit ganska hårt att dra det här hela vägen i mål så att det blev ett riktigt samarbete med sjukhuset. Det har varit ett stort arbete, men ett stort arbete av många människor. Det är en ny fas som börjar nu när det här är etablerat och jag ser verkligen fram emot att ta det vidare.

Ett magasin från SciLifeLab

Det började som ett uppdrag att studera bakteriers förmåga att kommunicera med varandra och hur mänskliga celler svarar på det. Resultaten ger hopp om nya alternativ till antibiotika.

E

gentligen är bakterier små i jämförelse med

våra egna celler. Det som gör att vissa av dem ändå kan framkalla sjukdomar är att bakterierna kan kommunicera, så kallad quorum sensing. De kan uttrycka olika saker med hjälp av homoserinlaktoner, små signalmolekyler, som gör att de känner av hur många de är i en population och kan reglera bildningen av biofilmer och produktion av farliga ämnen.

– På det sättet fungerar bakterier nästan som en vävnad trots att de inte är flercelliga organismer. Genom quorum sensing-kommunikationen kan de reglera produktionen av toxiner och enzymer som skadar kroppens celler och vävnader, och bilda biofilmer. Sådana filmer kan man till exempel upptäcka när tandläkaren färgar in barnens tänder för att se hur väl de borstat. Likadana biofilmer bildas i våra lungor och tarmar, förklarar Elena Vikström, förste forskningsingenjör på institutionen för klinisk och experimentell medicin vid Linköpings universitet.

Men även kroppens egna celler kan känna igen bakteriernas signalmolekyler. De kan göra en bedömning av hur snabbt bakterierna rör sig och hur många de är, och svara genom att ändra sitt eget beteende; förmågan att äta upp inkräktande bakterier, som motåtgärd.

– Resultaten av vår forskning ökar förståelsen för balansen mellan bakterier och immunförsvar, huruvida en infektion ska utvecklas till sjukdom eller om kroppen klarar angreppet och vi blir friska, berättar Elena Vikström.

På sikt kan vi försöka lära oss manipulera bakteriernas språk och blockera deras förmåga att producera farliga ämnen.

Målet är att hitta alternativa botemedel – i takt med att antibiotikaresistensen ökar – som inte dödar bakterier utan bara hämmar deras förmåga att skada oss. Forskargruppen har bland annat kunnat visa att immunceller med tillräckligt bra vattenbalans kan förflytta sig snabbare och genomföra sin fagocytos (äta upp partiklar) bättre. Ungefär som att det är lättare att cykla med välpumpade däck.

– Just nu fortsätter att undersöka receptormolekylen iGAP och ser fram emot att använda ett nytt mikroskop, säger Elena Vikström.

Teknik och service SciLifeLab har hjälpt Elena Vikströms grupp att avbilda molekylära processer och analysera resultaten. Med hjälp av ett högupplösande mikroskop har de bland annat tittat på molekylen IQGAP, en receptor på ytan av humana celler som bakterier interagerar med.

Ett magasin från SciLifeLab

Synergi #2 –– 2017

11

Porträtt

Text: Anna Jansson / Foto: Peter Mortensen, Staffan Waerndt

Året är 2010 och Love Dalén befinner sig på Asiens nordligaste punkt, Tajmyr-halvön i Ryssland. Teamet är på jakt efter ben och andra djurrester som förvarats i kylan i många tusen år.

De ska nämligen få med sig DNA från mammutar hem till labbet.

N Utdöd men inte uträknad

Varför försvann mammuten?

12

Synergi #2 –– 2017

Ett magasin från SciLifeLab

är Love Dalén, professor på Naturhistoriska riksmuseet, berättar om sina vetenskapliga frågeställningar används begreppen genetisk drift och genetisk härdsmälta i var och varannan mening. Han vill ta reda på vilka genetiska effekter som uppstår i små, utrotningshotade eller till och med utdöda populationer. Hur ser arvsmassan ut före och efter flaskhalsen? När det gäller mammuten handlar det helt enkelt om att ta reda på varför den dog ut.

Vad är genetisk härdsmälta?

– Det är när en art dör ut på grund av genetiska faktorer.

När en population minskar finns stora risker för att arvsmassan påverkas på ett, för artens fortlevnad, negativt sätt. Ju mindre gruppen är desto starkare blir den genetiska driften som i sin tur leder till att diversiteten minskar, samtidigt som mängden skadliga genvarianter kan öka. Om vi då tar mammutarna som ett exempel vet vi att de sista levande individerna hade 20 procent lägre genetisk variation än sina förfäder. Det kan vara anledningen till att de dog ut. Men vi vet inte än.

Pratar du om inavel?

– Färre individer leder till inavel, ja. Och även om inaveln i sig inte är skadlig för individerna så finns det något som heter inavelsdepression, vilket handlar om att skadliga genvarianter får fäste, förtydligar han.

Det är lätt att bli förtrollad av Love Daléns berättelser från fältet. I sin jakt på DNA från utdöda eller hotade arter tvingas han åka till svåråtkomliga platser, orörda landområden med storslagen natur och få avtryck från människan.

– Jag har nog sett mer av Arktis än gemene man. En helikopter släpper av oss mitt ute på tundran och vi får själva ta oss fram via gummibåtar på floden. Vi bor nästan alltid i tält och det händer att vi har ryska björnvakter med oss, säger Love Dalén.

Du tältar bland isbjörnar?

– Äsch det är faktiskt myggen som är värst, de driver människor till galenskap under en sån här expedition, säger Love Dalén.

Långa resor till trots tillbringar han merparten av sin tid på kontoret eller i labbet. Tillsammans med sin forskargrupp analyserar han de prover som följt med hem. Prover från till exempel utrotningshotade noshörningar, bisonoxar, fjällrävar, ripor och mammutar. Proverna består av ben, tänder och betar.

De behöver inte vara större än en tändsticksask för att gruppen ska kunna extrahera DNA som sedan kan sekvenseras för att kartlägga förändringar i arvsmassan.

Vad lär ni er av svaren?

– Genom att ta reda på om det skett förändringar i arvsmassan och hur den förändringen ser ut vet vi till exempel på vilket

Ett magasin från SciLifeLab

sätt vi kan bevara den svenska fjällräven från att utrotas trots att det finns så få individer kvar.

Love Dalén förklarar att vi kan veta vad resultatet blir om vi till exempel för samman den svenska fjällräven med den ryska motsvarigheten. Att vi kan blanda vissa gener utan att riskera genetiska problem som till exempel att förstöra lokala anpassningar hos arten. Vi måste alltså veta vad som händer med en art som minskar i populationsstorlek.

– Vi tar också reda på hur illa ställt det faktiskt är med hotade arter genom att analysera prover från en tidigare period då populationen var stor. Då ser vi vilka förändringar som skett på vägen.

E

n annan, viktig del av hans forskning hänger ihop med genetiska effekter hos små populationer, men fokuserar på klimatförändringar. Här är de förhistoriska djuren intressanta. Senast en stor klimatförändring drabbade jorden var nämligen under istiden. När vi lämnade den och gick mot högre temperaturer skedde en värmeökning med cirka tio grader på ett par decennier. Djuren får då två val, att anpassa sig eller flytta. Annars dör de ut. Genom att hämta hem och analysera DNA från de förhistoriska djuren kan Love Dalén och hans forskargrupp analysera arvsmassan före och efter klimatförändringen. Han tar fjällripan som ett exempel; den försvann från centrala Europa efter istiden, men utan att analysera DNA vet vi inte om den populationen dog ut eller flyttade. Ett annat exempel är lämlarna i östra Sibirien. De har genomlevt kraftiga klimatförändringar och genom de nya teknikerna inom forskningen kan vi ta reda på till vilken grad de anpassat sig.

– Om du bara visste hur tekniken påverkat det här forskningsområdet. Jag har haft förmånen att uppleva revolutionen på nära håll. När jag började jobba med ancient DNA kring 2004 hade den nya generationens DNA-sekvensering precis kommit.

Och vi var snabba att utnyttja de nya metoderna. Helt plötsligt kunde vi hitta svar i prover från neandertalare och grottbjörnar.

Då försvann mycket frustration inom forskningsfältet.

Love Dalén berättar att det var slumpen som tog honom till mammutjakter i Arktis. Kombinationen att läsa biologi på Stockholm universitet, ett stort intresse för fjällvandring och ➔

“Jag har haft förmånen, att uppleva revolutionen på nära håll.”

Synergi #2 –– 2017

13

Inblick

Porträtt

N

är vi ses är Love Dalén i slutfasen av att planera nästa expedition. Om bara några veckor ska han på sin största expedition hittills. Tillsammans med bland annat botaniker, ekologer och paleontologer ska han besöka Wrangels ö strax norr om Sibirien. Under en månad ska de leta och samla in prover från jordens sista mammutar.

– Merparten av alla mammutar dog ut för ca 10 000 år sedan men de på Wrangels ö är ett undantag. Här levde mammutarna avskilda från resten av världen på grund av att havsnivån höjdes och de helt plötsligt fann sig isolerade. Det var en jättesensation när några forskare 1993 upptäckte att mammutarna på Wrangels

Foto: Staffan Waerndt

en nära kontakt med professorn Anders Angerbjörn ledde till ett examensarbete om fjällrävar, ett ämne han senare doktorerade i.

– Det var hittills ingen som hade tittat på genetiken hos de förhistoriska fjällrävarna som levde i Europa under senaste istiden, vilket ledde in mig på ancient DNA. Vi började samla in prover från rävar runtom i hela Arktis för att komma hem och studera s var med hjälp av korta DNA-sekvenser.

Efter att han doktorerat i Stockholm fick han en postdoktortjänst i Madrid som följdes av en Marie Curie postdoktortjänst i London inom mammutgenetik.

– Spanien är ett land jag ofta återvänder till, cirka tre gånger om året faktiskt.

Men det har väldigt lite med mitt arbete att göra och mer med det faktum att jag är gift med en spanjorska.

Text: Peter Johansson

Vendela Lagerholm (t.v.) och Love Dalén (t.h.) visar några av de skelettdelar som forskargruppen arbetar med. I det sterila labbet extraherar och analyserar de DNA från fynden.

ö fanns kvar på jorden i ytterligare 6000 år, förklarar Love Dalén.

De prover som följer med hem från expeditionen kommer huvudsakligen att användas för att titta i detalj på genetiska sjukdomar som orsakats av till exempel inavel. Finns det några skador? Hur levde mammutarna fram till slutet? Love Dalén förklarar att om de genetiska förändringarna kopplade till inavel har skett i början av isoleringen så är inte inaveln svaret på varför de dog ut.

– Det är naturligtvis även intressant att titta på hur de anpassade sig efter de nya förutsättningarna och vilka genetiska förändringar som skedde utifrån livet på en liten ö. Vi vet att de blev mindre till storleken, men troligtvis har de utöver det anpassat sig på andra sätt.

Letandet efter rester från mammutar sker i permafrosten, där gruppen utnyttjar den naturliga erosionen. Det innebär

alltså att de inte gräver djupt ner i marken utan istället hittar resterna i lerklumpar som rasat ner under den varmare sommartiden. Detta sker vid kusten, sjöar eller floder. Väl hemma, när alla prover testats, startar resan mot nya svar. Kanske kan svaren från mammutarna hjälpa oss att rädda hotade arter med genetiska problem, innan även de dör ut.

Teknik och service Love Dalén har framförallt använt SciLifeLab för att sekvensera förhistoriskt DNA från bland annat mammutar och istida vargar.

I vissa fall har även de-novo assemblies genererats från moderna prover och då har SciLifeLab bistått med bioinformatiska analyser av proverna. En av Love Daléns doktorander har också deltagit i SciLifeLabs mentorskapsprogram The Swedish Advisory Program.

Inblick Text: Kristina Tilvemo / Foto: Cellatlasen

Studera proteiner med Cellatlasen Eftersom sjukdomar ofta uppstår på grund av fel hos något av proteinerna i våra celler är det viktigt att kunna förstå hur proteinerna fungerar och hur de samspelar.

Cellatlasen, som är en del av Proteinatlasen (HPA), visar genom högupplösta bilder var i cellen som olika proteiner uttrycks. Genom att se var ett protein uttrycks blir det lättare att studera vilka cellulära processer som det proteinet är involverat i. Cellatlasen är en forskningsresurs som är tillgänglig via proteinatlas.org.

Proteinatlasen var det första initiativet till att skapa en atlas över människans proteiner på cell- och vävnadsnivå. Idag pågår flera andra stora atlasprojekt världen över, där Cellatlasen är en nyckelspelare tillsammans med initiativ från Chan-Zuckerberg, Allen Cell Institute och Human Cell Atlas.

I december 2016 släpptes en komplett Cellatlas på ASCB, American Society of Cell Biology och kort därpå publicerade tidskriften Science en artikel om arbetet med Cellatlasen och slutsatser som det lett till.

Teknik och service SciLifeLabs mikroskopiservice har bland annat bidragit till kartläggningen av var i cellerna som olika proteiner uttrycks.

Cellerna har sekvenserats vid SciLifeLab.

Ett steg närmare att förstå evolutionen En några mil bred hybridzon genom Europa och Asien skiljer svartkråkor och gråkråkor åt. Troligen har artbarriären existerat ända sedan de sista glaciärerna smälte för cirka 10 000 år sedan och inget tyder på att barriären är på väg att suddas ut.

Nya rön beträffande kråkans arvsmassa innebär att vi har kommit ett steg närmare att förstå evolutionen och vad som styr bildningen av nya arter. Upptäckten har gjorts efter flera års studier under ledning av Jochen Wolf, gästprofessor i evolutionsbiologi vid Uppsala universitet och sedan förra året primärt baserad vid Munich University i Tyskland.

Svartkråkor och gråkråkor lever geografiskt åtskilda som två separata populationer bortsett från i en hybridzon, ett några mil brett område som sträcker sig genom Europa och Asien. I zonen är det vanligt att gråkråkor och svartkråkor parar sig och får hybridungar.

Det är dokumenterat att hybridzonen har varit stabil i mer än 100 år men trots att hybridungarna är fruktsamma finns inga tecken på att artbarriären mellan de båda kråkorna är på väg att suddas ut.

De hybridungar som inte fått en distinkt svart eller gråblandad färgteckning har svårt att hitta partners och

föröka sig eftersom individer med en färg troligen har en medfödd smak för antingen grå eller svart partner, vilket får en avgörande betydelse för om arterna hybridiserar eller inte.

Exakt varför artbarriären upprätthålls har förbryllat många inom fältet, så för att bättre förstå fenomenet har Jochen Wolfs forskargrupp genererat en högkvalitativ genomreferens av gråkråka till vilken de har kartlagt mer än en miljard baspar från ett stort antal gråkråkor och svartkråkor.

Förvånande nog fann forskargruppen att endast 82 baspar i genomet skilde sig mellan gråkråkor och svartkråkor.

Forskningsresultaten visar att barriärer mot genflöde kan uppstå under kort tid och på grund av mutationer i få gener. Kartläggningen av genomet, som skett med metoder som kan representera även de icke-kodande delarna av genomet, visar att så kallat genomic dark matter dessutom bidrar till att populationer inte blandas.

– Allt pekar mot att den här delen av genomet är viktig för centrala processer som rekombination och genreglering.

Kanske skulle man kunna säga att våra och andras studier är tidigt ute att betrakta hela genom av många individer i naturliga populationer. Sådant var inte möjligt för bara några år sedan och det öppnar vägen till att förstå hur evolutionen pågår på molekylär nivå, säger Jochen Wolf.

Hans forskargrupp började med att studera den europeiska hybridzonen, men 2014 utvidgades studien till att även omfatta hybridzoner genom Ryssland och Kina.

– Vi har sett att det inte är exakt samma genetiska förändringar som skett i alla tre zonerna, men det underliggande fysiologiska mönstret är detsamma, säger Jochen Wolf.

Teknik och service Jochen Wolf har använt SciLifeLab för att sekvensera både RNA och DNA från kråkorna och för att skapa referensgenom av gråkråka. Han har också använt SciLifeLabs service för beräkning och datalagring.

Foto: Mikael Wallerstedt

14

Synergi #2 –– 2017

Ett magasin från SciLifeLab

Ett magasin från SciLifeLab

Synergi #2 –– 2017

15

Hallå där!

Text: Kristina Tilvemo / Foto: Mikael Wallerstedt

Marcela Pekna ... ... professor i neuroimmunologi vid Göteborgs universitet som forskar om immunförsvarets roll vid funktionsåterkomst efter skador i hjärnan.

Berätta, vad är det ni har hittat?

– I hjärnan finns nervceller som med hjälp av elektriska impulser signalerar till varandra vad vi tänker, hur vi rör oss och vad vi kommer ihåg. Det finns även tre olika typer av så kallade gliaceller som stödjer och reglerar nervcellernas funktioner, nämligen mikroglia, astrocyter och oligodendrocyter. Vi har undersökt hur enskilda mikrogliaceller reagerar på skada i en mushjärna och visat att i den friska hjärnan är mikroglia och astrocyter helt olika celler, men efter skada dyker det upp en ny typ av cell som ser ut som astrocyt och mikroglia samtidigt.

Hur har ni gjort det här?

– Med hjälp av SciLifeLab har vi gjort vävnadsanalyser som visar att denna nya typ av cell som vi hittat i mushjärna även finns i hjärnvävnad från avlidna människor som haft stroke eller neurodegenerativa sjukdomar så som Alzheimers sjukdom.

Vad innebär resultaten för behandlingen av patienter med hjärnskador?

– Det vet vi inte än, det här är bara början. Målet med vår forskning är att få ny kunskap om immunförsvarets funktioner i hjärnan. Vi tror att det kommer bidra till bättre behandling av patienter så att de återfår funktioner som har gått förlorade på grund av exempelvis stroke. Vår nästa fråga är hur den nya cellen, en blandning av mikroglia och astrocyt, uppstår och vad den gör. Denna och andra frågor hoppas vi kunna besvara i kommande projekt.

Teknik och service SciLifeLabs mikroskopiservice har bidragit med visualisering av markörer i vävnadsprover, samt rådgivning.