Revista médica octava edición 2017 by Clínica del Country

ISSN 2248-860X • JUNIO DE 2015 • VOLUMEN 5 - NÚMERO 1

Contenido

 Editorial

• El arte de la oncología: cómo dar malas noticias

 Investigación

• Confiabilidad de la refracción automatizada en niños

 Revisión de temas • Bioseguridad en el manejo de terapias oncológicas en el Centro de Oncología • Manejo quirúrgico de metástasis hepáticas de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos • Utilización de paneles multigenéticos en cáncer hereditario • Utilidad del PET-CT con análogos de somatostatina marcados con 68Ga y PET-CT con 18F-FDG en tumores neuroendocrinos • Nuevas tecnologías de tratamiento en radioterapia oncológica • Nódulos tiroideos: utilidad de los patrones ecográficos • Tratamiento sistémico de los tumores neuroendocrinos pancreáticos y gastrointestinales metastásicos • Malaria complicada y no complicada  Casos clínicos

• Tumor neuroendocrino gastrointestinal (carcinoide) metastásico

Junta Directiva Camilo Casas Ortiz, MD Mario Rivas Carlos Mahecha Díaz, MD Eduardo Urrutia Hewstone

Presidente Consuelo González Pardo

Editor Jorge Ospina Londoño, MD Director Médico

Consejo Editorial Alfonso Correa Uribe, MD Subdirector Médico de Desarrollo

Ángela Hoyos Restrepo, MD Jefe Neonatología

Santiago López, MD Jefe Infectología

Carlos Alberto Ortiz, MD Oncólogo clínico Centro de Oncología

Lizbeth Ortiz Tovar Epidemióloga Centro de Investigaciones

Mauricio Vergara Edwards

Volumen 5 Número 1 Junio de 2015  EDITORIAL

El arte de la oncología: cómo dar malas noticias �� 4

Carlos Alberto Ortiz S, MD

 INVESTIGACIÓN

Confiabilidad de la refracción automatizada en niños �� 6 María Clara Herrera, MD; Mauricio Vergara, MSc

 REVISIÓN DE TEMAS

Bioseguridad en el manejo de terapias oncológicas en el Centro de Oncología �� 10

Mauricio Molina, MD; Marcela Quiroga, EO

Manejo quirúrgico de metástasis hepáticas de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos �� 12

Germán Gómez, MD, FACS

Utilización de paneles multigenéticos en cáncer hereditario �� 16

Yeni Rodríguez, MD

Utilidad del PET-CT con análogos de somatostatina marcados con 68Ga y PET-CT con 18F-FDG en tumores neuroendocrinos �� 20

María Cristina Martínez Becerra, MD

Físico asesor

Nuevas tecnologías de tratamiento

Coordinación y producción

Iván Bobadilla, MD; Armando Gaitán, MD; Ricardo Cendales, MD MSc; Juan Arbeláez, MD; Felipe Torres, MD; Javier Cifuentes, MD; Elizabeth Alwers, Md MSc

Nódulos tiroideos: utilidad de los patrones ecográficos �� 29

Tratamiento sistémico de los tumores neuroendocrinos pancreáticos y gastrointestinales metastásicos �� 35

Aylen Vanessa Ospina Serrano, MD

Malaria complicada y no complicada �� 42

Antonio Lara, MD

Mónica Jimeno Jiménez

en radioterapia oncológica �� 25

Subgerente de Comunicaciones

Producción editorial

Publicidad & Mercadeo en salud

Teléfonos: (571) 6109375 / 73 / 86 Carrera 46 No 103 B - 32, Bogotá, D.C. - Colombia

 CASOS CLÍNICOS

Preprensa e impresión

Tumor neuroendocrino gastrointestinal (carcinoide) metastásico �� 52

Aylen Vanessa Ospina Serrano, MD; Germán Gómez Santos, MD; Carlos Alberto Ortiz Santacruz, MD

ITG SAS

Carrera 16 Nº 82-57 Teléfonos: 530 0470 - 530 1270 www.clinicadelcountry.com

Encuentre la guía para autores en:

www.clinicadelcountry.com

Editorial

El arte de la oncología: CÓMO DAR MALAS NOTICIAS CARLOS ALBERTO ORTIZ S, MD*

¿Cuánto me queda de vida? ¿Cómo me voy a morir? ¿Y si el tratamiento no sirve? ¿Qué les va a pasar a mis hijos? ¿Cómo le decimos que tiene cáncer?

áncer es una de las palabras que más generan temor, dolor e inseguridad ante el futuro inmediato. Es un diagnóstico al que la gente teme, huye y en ocasiones no es capaz de enfrentar, y aunque en los últimos 10 años los adelantos en los diferentes tipos de tratamientos han logrado prolongar la vida de los pacientes con cáncer, sigue siendo un reto muy grande en medicina el arte de dar malas noticias, de enfrentar al paciente ante una realidad palpable y evidente, ya que tarde o temprano, de pronto más temprano que tarde, va a perder la batalla y va a morir de cáncer.

Es importante conocer el entorno en que se darán las malas noticias y entender lo que siente el paciente, lo que entiende cuando el oncólogo le informa, y lo que siente el médico.

Lo que siente el paciente Es claro que la noticia ocasiona en el paciente un síntoma emocional o de conducta que persiste y se incrementa al llegar a la casa, al trabajo o al estar en contacto con seres queridos. El impacto depende del contenido y del proceso por medio del cual el oncólogo informa. No se puede cambiar la mala noticia, pero el arte está en que sea tan sutil, tan llena de esperanza, compañía, soporte y acompañamiento que el paciente y su familia mejoren la experiencia de recibirla. Los síntomas cardinales que el paciente experimenta al recibir malas noticias son: colapso, miedo, aceptación, tristeza y en un muy pequeño porcentaje despreocupación; por esta razón el oncólogo no debe ser rudo. El ambiente y el momento deben ser los adecuados y no se debe menospreciar la esperanza. El arte de dar malas noticias está en balancear la sensibilidad con la honestidad.

Lo que entiende el paciente cuando el oncólogo le informa El paciente suele no estar listo para oír cuando el médico está listo para hablar. Por ello

cuando se enfrenta a la mala noticia sufre una pérdida total de control: bajo el dominio de la enfermedad, su cuerpo comienza a sentir síntomas físicos y psicológicos que no existían antes, lo que le lleva a delegar a terceros la toma de decisiones. Estas emociones interfieren con la comprensión de la información tanto del diagnóstico como del tratamiento: el paciente puede paralizarse y evadir la información y horas después buscarla, pero en Internet o con familiares que le pueden dar información errónea que afectará sus decisiones. Para el buen control de la enfermedad es necesario que las decisiones terapéuticas sean tomadas entre el paciente, la familia y el oncólogo. Esto le da al paciente una fortaleza interior que hace que no baje los brazos y que luche hasta el final. Esto solo se logra con una buena comunicación verbal y no verbal, en un ambiente adecuado para asegurarle que la mala noticia está acompañada de la esperanza de que no va a enfrentar su enfermedad solo.

Lo que siente el médico Tener que dar malas noticias todos los días puede disgustar al oncólogo. En ocasiones se sentirá sin motivación, agotado, distanciado, y muy cansado con su trabajo; estos mecanismos de defensa ante el sufrimiento hacen que el oncólogo marque una distancia y trate de no involucrarse con la evolución de sus pacientes, dejándolos a la deriva, sin esperanza y sin opción de confiar en él durante la enfermedad y el proceso de muerte. Por eso es fundamental que el manejo del paciente con cáncer sea multidisciplinario: que además del cirujano y el radioterapeuta tratante, el paciente tenga respaldo psicológico, nutricional y espiritual. Eventualmente los grupos que tratan cáncer sufren síndrome de fatiga profesional (burnout) que requiere medidas de apoyo para evitar el aburrimiento, la aversión a dar malas noticias, la sensación de ineficacia en el trabajo y las dificultades de comunicación, que en el arte de dar malas noticias son un obstáculo fundamental.

* Medicina interna y oncología, Clínica del Country.

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El paciente debe oír lo que le genere esperanza y no desesperanza. Las frases que se muestran en la tabla 1 hacen que el paciente se sienta acompañado por su oncólogo, por su familia, por el equipo multidisciplinario y por la institución.

En últimas, poder dar malas noticias hace parte del arte de la oncología. Puede que el paciente sienta que su enfermedad va a ser un camino largo y lleno de escollos, pero debe sentir que su muerte va a ser una aventura.

TABLA 1. Frases de acompañamiento para el paciente oncológico. FRASES COTIDIANAS

FRASES QUE GENERAN ESPERANZA

Usted es un paciente terminal.

Usted tiene una enfermedad oncológica avanzada.

Está desahuciado.

Me temo que nos quedamos sin opciones de tratamiento.

Está invadido de cáncer.

Su enfermedad nos ganó la batalla.

No se le puede hacer nada y se va a morir.

Ya hicimos lo que teníamos que hacer, cuando había que hacerlo y sin perder tiempo; desafortunadamente, la enfermedad fue más agresiva de lo que pensábamos.

No hay más tratamientos.

Es hora de que paremos.

Le queda poco tiempo de vida.

Le queda el tiempo suficiente para que no sufra.

Arregle sus cosas.

Reúnase con su familia y diseñen un plan para que no le falte ni le sobre nada en estos días.

JUNIO 2015 / VOLUMEN 5 - NÚMERO 1

Investigación

Confiabilidad de la refracción AUTOMATIZADA EN NIÑOS MARÍA CLARA HERRERA, MD*; MAURICIO VERGARA, MSc

Resumen La refracción cicloplégica es la técnica aceptada para el diagnóstico y formulación refractiva en niños por el impacto que tiene la acomodación en el examen. Este estudio compara la refracción realizada en 60 niños entre 6 y 16 años con autorrefractómetro y la realizada con retinoscopia bajo cicloplegia. Los resultados muestran que el componente esférico de la refracción cicloplégica es consistentemente más positivo, reafirmando la indicación de hacer cicloplegia en forma rutinaria para diagnóstico refractivo preciso en este rango de edad.

El efecto de la acomodación en el examen refractivo de pacientes pediátricos le resta confiabilidad al resultado y hace indispensable la medicación cicloplégica para evaluar en forma confiable el estado refractivo y determinar la prescripción óptica cuando esta es requerida. Hay consenso entre los supraespecialistas en oftalmología pediátrica en que el examen refractivo de los niños debe hacerse bajo el efecto de medicación cicloplégica durante la evaluación inicial, técnica que además permite el examen adecuado del fondo de ojo a través de la pupila dilatada. Sin embargo, no todos los niños pueden ser evaluados en una consulta especializada, y el advenimiento de herramientas tecnológicas impone la necesidad de evaluar cuán confiable es su aplicación en niños y si esta tecnología podría eventualmente reemplazar la cicloplegia. Los cicloplégicos tópicos son ampliamente usados y tienen un comprobado índice de seguridad, pero tienen algunas contraindicaciones y efectos secundarios, principalmente incapacidad para la visión cercana y fotofobia, que pueden extenderse por 12 a 24 horas y son motivo de molestia e incapacidad significativas para los niños en edad escolar. Vale la pena determinar si su uso es necesario en cada paciente para un examen refractivo totalmente confiable. El autorrefractómetro es un instrumento electrónico que toma en forma sistematizada los parámetros

refractivos del ojo; sus ventajas en la población adulta son reconocidas ampliamente ya que permite un examen rápido, completo y confiable de la mayoría de los pacientes, agilizando la consulta y brindando información que complementa el examen clínico oftalmológico. Sin embargo, su uso en niños es más controvertido y menos extendido, en parte por la dificultad para obtener colaboración adecuada de los pacientes y en parte porque no hay consistencia en los resultados, ya que no compensa el efecto de la acomodación y no elimina la necesidad de usar cicloplegia. Este estudio se propone comparar los resultados del examen refractivo con autorrefractómetro frente a la refracción manual cicloplégica en niños para determinar la confiabilidad del examen automatizado sin cicloplegia en la población pediátrica.

Materiales y métodos Se hizo una evaluación prospectiva de los resultados de la refracción automatizada con autorrefractómetro bajo cicloplegia a 60 pacientes entre 6 y 16 años que asistieron a la consulta privada del autor. Fueron incluidos consecutivamente todos los niños mayores de 6 años aptos para colaborar en la prueba; no se tuvo en cuenta si su consulta era de primera vez o control, si usaba gafas o no o si tenía desviaciones u otra condición ocular concomitante; los únicos criterios de exclusión establecidos fueron que el niño fuera incapaz de colaborar o que no tuviera fijación central. Se elaboró la historia clínica con el interrogatorio completo habitual, seguido de la toma de visión monocular y binocular, examen de motilidad, estereopsis y visión de color. Todos los pacientes tuvieron un examen completo de segmento anterior y retina. Utilizamos el autorrefractómetro Nidek ARK 500® para la toma de registros estándares de queratometría y refracción (promedio de 10 registros); registramos el resultado promedio de la esfera (positiva o negativa), el cilindro y el eje para cada ojo.

* Oftalmóloga, Supraespecialista en Estrabismo y Oftalmología Pediátrica. Clínica del Country, Bogotá, Colombia.

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Guía de práctica de cefalea en el adulto

calculamos el intervalo de confianza (IC) del estudio. Si el intervalo de confianza (DP – IC a DP + IC) incluye el valor 0 (cero), las muestras son significativamente iguales (95% de significancia).

Se aplicó una gota de ciclopentolato al 1% (Cyclogyl®) y una gota de tropicamida (Mydriacyl®) en cada ojo con el fin de obtener cicloplegia para la evaluación refractiva y midriasis para examinar el fondo de ojo. Después de 40 minutos se hizo refracción manual de cada ojo mediante retinoscopia estándar con retinoscopio de hendidura Welch Allyn; de la misma forma registramos la esfera, el cilindro y el eje obtenidos en cada ojo. Todos los datos fueron registrados en una hoja en Excel de características básicas en la que además se calculó matemáticamente el equivalente esférico de cada refracción. Comparamos el grupo de datos obtenidos para las variables establecidas: esfera (ESF), cilindro (CIL) y equivalente esférico (EE) de ojo derecho (OD) y ojo izquierdo (OI) obtenidos con el autorrefractómetro (AR) y los mismos datos (ESF, CIL, EE) del mismo ojo (OD/OI) obtenidos con la refracción cicloplégica (RC). Aplicamos dos pruebas estadísticas a los dos grupos de datos (AR frente a RC): • Test de Student: cuando su resultado es p<0,05 se considera significativamente diferente (95% de significancia); si obtenemos p cercano a 1, las muestras son significativamente iguales. • Test de Diferencia: comparando la diferencia de promedios (DP) de los dos grupos

Resultados Registramos una muestra de 60 pacientes, con 120 ojos. El promedio de edad fue de 8 años, con un rango de 6 a 16 años. El 52% de los pacientes son niñas y 48% son niños. El promedio y desviación estándar (DE) de las esferas, cilindros y equivalentes esféricos con autorrefracción y con cicloplegia están consignados en la tabla 1. Los ejes no fueron tenidos en cuenta para este análisis. El análisis comparativo para la esfera mostró una diferencia estadísticamente significativa (p<0,05) entre los datos obtenidos con los dos métodos de examen. Los equivalentes esféricos también mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos. Para el cilindro no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los datos obtenidos con uno u otro método de examen; esto es, desde el punto de vista estadístico estas dos muestras fueron iguales. Los resultados de las pruebas estadísticas aplicadas a cada variable están registrados en la tabla 2.

TABLA 1. Registro de número de casos, promedio y desviación estándar de los casos en los grupos AR y RC. Estadísticas de muestras AR

AR ESF OD

AR CIL OD

AR EE OD

AR ESF OI

AR CIL OI

AR EE OI

N.° casos

Promedio

0,53

–1,05

–0,02

0,63

–1,12

0,04

1,72

1,13

1,57

1,70

1,20

1,59

RC ESF OD

RC CIL OD

RC ESF OI

RC CIL OI

RC EE OI

Estadísticas de muestras RC

RC EE OD

N.° casos

Promedio

1,19

–0,69

0,75

1,26

–0,78

0,82

1,64

1,13

1,60

1,61

1,22

2,80

TABLA 2. Resultados comparativos AR vs RC de la aplicación de las pruebas estadísticas. Estadísticas de muestras: AR frente a RC

ESF OD

CIL OD

EE OD

ESF OI

CIL OI

EE OI

0,017

0,163

0,004

0,031

0,166

0,006

dif prom

0,76

0,37

0,85

0,72

0,38

0,88

dif prom – IC

0,15

–0,15

0,29

0,08

–0,15

0,27

dif prom + IC

1,37

0,89

1,41

1,36

0,91

1,48

diferentes p<0,05 no incluye 0

iguales p>0,05 incluye 0

diferentes p<0,05 no incluye 0

iguales p>0,05 incluye 0

diferentes p<0,05 no incluye 0

muestras

JUNIO 2015 / VOLUMEN 5 - NÚMERO 1

Investigación La gráfica de distribución de datos de esfera para AR y RC es diferente, lo que confirma los resultados de las pruebas estadísticas (test de Student y test de Diferencia); la curva correspondiente a la RC aparece en la gráfica 1 desplazada a la derecha (1 dioptría más positiva) con relación a la de los datos de AR.

AR ESF OD frente a RC ESF OD corregido 60%

Casos (%)

40%

AR ESF OD frente a RC ESF OD 50%

30% 20%

AR ESF OD RC ESF OD

10%

40%

–3

Casos (%)

30%

20%

–2

–1

–2

–1

Dioptrías

GRÁFICA 2. Distribución de los datos de ESF OD corregidos en 1 dioptría en el grupo RC.

10%

–3

AR ESF OD RC ESF OD

50%

Dioptrías

tiene aplicación práctica y es útil en niños en edad escolar cuando pueden colaborar para la toma del examen y que en muchos casos puede usarse como herramienta de control refractivo. Sin embargo, la refracción cicloplégica sigue siendo obligatoria en la valoración inicial de los niños y en el seguimiento de casos particulares con patologías refractivas y/o acomodativas, sobre todo las asociadas a hipermetropía. Las características del aparato usado para este trabajo facilitan descartar a los pacientes incapaces de colaborar, ya que solo registra la refracción cuando el paciente es capaz de sostener la fijación central por un tiempo determinado. La muestra utilizada para este trabajo es representativa de la población que asiste a la consulta de oftalmología pediátrica en general;

GRÁFICA 1. Distribución de los datos de ESF OD en las dos muestras (AR y RC).

Para confirmar la veracidad del hallazgo aplicamos nuevamente las pruebas estadísticas a la muestra, esta vez restando 1 dioptría a los datos de las esferas obtenidos bajo cicloplegia (grupo RC); las curvas así obtenidas para los datos de AR y RC son estadísticamente iguales (tabla 3 y gráfica 2).

Discusión Los resultados comparativos de la muestra permiten afirmar que la refracción automatizada

TABLA 3. Resultados comparativos (AR frente a RC) de la aplicación de las pruebas estadísticas con la corrección de 1 dioptría a la esfera en el grupo RC.

Estadísticas de muestras: AR frente a RC (ESF corregidos)

ESF OD

CIL OD

EE OD

ESF OI

CIL OI

EE OI

0,262

0,089

0,623

0,227

0,133

0,552

dif prom

–0,35

0,35

–0,14

–0,37

0,33

–0,17

dif prom – IC

–0,95

–0,05

–0,71

–0,96

–0,10

–0,73

dif prom + IC muestras

0,26

0,76

0,43

0,23

0,76

0,39

iguales p>0,05 incluye 0

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Guía de práctica de cefalea en el adulto

algunos pacientes asisten a sus controles periódicos sin ser sintomáticos ni tener patología ocular alguna. Otros tienen defectos refractivos, patologías relacionadas con la motilidad o enfermedades oculares no relacionadas con defectos refractivos, especialmente conjuntivitis, patologías de vía lagrimal y párpados. Nuestra muestra incluye pacientes en todos los rangos refractivos y de edades diversas y no tiene en cuenta los valores considerados como fisiológicos en determinadas edades ni el proceso normal de emetropización, ya que nuestro interés se limita a comparar resultados entre la refracción manual con cicloplegia y la automatizada; sin embargo, creemos que, si analizáramos como grupo separado la muestra de esferas positivas altas (>3 dioptrías), podríamos obtener un resultado diferente; en nuestra muestra registramos pocos casos de pacientes con esferas en este rango y ninguno con estrabismo acomodativo, casos que pueden comportarse de manera especial con la autorrefracción. Uno de nuestros casos correspondía a un paciente que manifestaba síntomas acomodativos importantes; la refracción automatizada dio un resultado fuertemente negativo (miopía) y con la cicloplegia tenía en realidad una hipermetropía baja. Está descrito que el autorrefractómetro es capaz de inducir este tipo de resultados cuando provoca un fuerte estímulo de acomodación; sin embargo, aunque en la práctica clínica lo observamos ocasionalmente, es fácil discriminar estos casos y no se presentaron con frecuencia significativa en esta muestra. Los oftalmólogos pediatras insistimos en que todos los niños tengan al menos en su evaluación inicial una refracción bajo cicloplegia y un examen completo de fondo de ojo. Además, no deberían formularse gafas a niños sin una refracción cicloplégica y esta es obligatoria para hacer seguimiento, sobre todo para los defectos hipermetrópicos significativos, ambliopía y estrabismo de tipo acomodativo, para cuyo tratamiento es fundamental mantener una corrección plena.

JUNIO 2015 / VOLUMEN 5 - NÚMERO 1

El autorrefractómetro es de especial utilidad para la valoración del componente cilíndrico, el eje y la queratometría, y su precisión está bien documentada. A partir de la revisión de la literatura y los resultados de los estudios, la recomendación más adecuada parecería ser el uso del autorrefractómetro bajo cicloplegia en los niños. Para hacer precisiones sobre los rangos en los que puede ser confiable el uso del autorrefractómetro sin cicloplegia se necesita evaluar una muestra más amplia que permita discriminar los hallazgos según los rangos de resultados. Mientras tanto, la cicloplegia seguirá siendo una herramienta fundamental del examen oftalmológico pediátrico.

Referencias 1. Choong YF, Chen AH, Goh PP. A comparison of autorefraction and subjective refraction with and without cycloplegia in primary school children. Am J Ophthalmol. 2006;142(1):68-74. 2. Ko DS, Lee BH. Optics of refractometers for refractive power measurement of the human eye. J Opt Soc Kor. 2006;10(4):145-56. 3. Helveston EM, Pachtman MA, Cadera W, Ellis FD, Emmerson M, Weber JC. Clinical evaluation of the Nidek AR auto refractor. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1984;21(6):227-30. 4. Kirschen D, Isenberg SJ. The effectiveness of an autorefractor with eyetracking capability in pediatric patients. J AAPOS. 2014;18(3):217-21. 5. McKendrick AM, Brennan NA. Clinical evaluation of refractive techniques. J Am Optom Assoc. 1995;66(12):758–65. 6. Oral Y, Gunaydin N, Ozgur O, Arsan A, Oskan S. A comparison of different autorefractors with retinoscopy in children. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2012;49(6):370-7. 7. Saunders RA, Trivedi RH, Wilson ME. Pediatric Ophthalmology: Current Thought and a Practical Guide. Springer: New York; 2009. 8. Spencer JB, Mets MB. Refractive abnormalities in childhood. Ophthalmol Clin North Am. 1990;3:265-79. 9. Verboven L, Missotten L. Possibilities and limitations of refraction measurement by an automatic refractor. Bull Soc Belge Ophtal. 1982;201:65-70. 10. Wood MG, Mazow ML, Prager TC. Accuracy of the Nidek ARK-900 objective refractor in comparison with retinoscopy in children ages 3 to 18 years. Am J Ophthalmol. 1998;126(1):100-8. 11. Zhao J, Mao J, Luo R, Li F, Pokharel GP, Ellwein LB. Accuracy of noncycloplegic autorefraction in school-age children in China. Optom Vis Sci. 2004;81(1):49-55.

Revisión de temas

Bioseguridad en el manejo de terapias oncológicas EN EL CENTRO DE ONCOLOGÍA MAURICIO MOLINA, MD; MARCELA QUIROGA, EO

El Centro de Oncología tiene como objetivo la aplicación eficiente y oportuna de tratamientos para el manejo del cáncer, asegurando la protección del paciente contra efectos secundarios potencialmente nocivos. Del amplio arsenal de medicamentos antineoplásicos disponibles, la quimioterapia clásica ejerce su efecto sobre todas las células del organismo, tanto cancerosas como sanas, y sus efectos secundarios pueden ser tóxicos para las células que son más susceptibles por compartir características con las células tumorales, especialmente en los tejidos de división rápida, como la médula ósea, el tracto gastrointestinal y los folículos pilosos. La ciencia médica de hoy permite hacer diferentes combinaciones terapéuticas con mejores resultados y menos efectos secundarios. Los agentes biológicos, procedentes de organismos vivos o versiones sintéticas de estos, explotan la capacidad natural del sistema inmune para actuar directamente sobre blancos moleculares, que pueden ser proteínas o mecanismos implicados en la proliferación de las células cancerosas, sin afectar las células sanas. Existe una gran variedad de agentes biológicos: proteínas modificadoras del ciclo celular, moduladores de la apoptosis o muerte celular, moléculas de señalización intracelular, factores de crecimiento y moléculas implicadas en la invasividad tumoral o en la angiogénesis. Estos mecanismos específicos representan mayor seguridad para los pacientes y, por ende, una mejor adherencia al tratamiento. Sin embargo, el uso prolongado de terapias dirigidas también tiene efectos secundarios. Los más frecuentes son los síntomas gripales, que pueden aparecer durante o después de la infusión del

medicamento. También pueden presentarse erupciones acneiformes, cambios en las uñas, alteraciones de la función hepática o cardíaca, problemas de coagulación, hipertensión, cicatrización retardada e incluso perforaciones gastrointestinales. Los mecanismos que desencadenan estos efectos no se comprenden del todo, y el reto para el personal médico y paramédico está en que su severidad es diferente en cada paciente. Por esta razón toda terapia antineoplásica debe ser administrada y monitoreada por personal entrenado en el tratamiento y posibles complicaciones del paciente oncológico, en un centro de infusión con condiciones apropiadas de almacenamiento, conservación estéril, transporte, preparación y administración de este tipo de terapias. En la Clínica del Country funciona un estricto proceso administrativo y asistencial, con diferentes filtros de seguridad a cargo de personal interdisciplinario experto, que garantiza la seguridad del paciente desde que sale del consultorio oncológico hasta 24 horas después de la administración del tratamiento. Este proceso incluye: verificación de órdenes médicas; solicitud, conservación y preparación de la mezcla en cámara de flujo laminar vertical; control de calidad en el empaque; y rotulado de las mezclas con identificadores de paciente, dosis exacta, concentración final, fecha de preparación, fecha de caducidad y condiciones de conservación. Al ingresar el paciente es valorado por personal médico y paramédico, que emite el aval para la aplicación del tratamiento. Luego de hacer un chequeo final se da inicio a la terapia con todas las medidas de asepsia y antisepsia, controlando periódicamente la aparición de

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hipersensibilidad o toxicidad temprana. Al final de la infusión se dan recomendaciones generales de cuidado en casa y manejo de efectos secundarios y signos de alarma, y se continúa en constante comunicación con el paciente, verificando posibles reacciones tardías dentro de las 24 horas posteriores a la terapia. Como institución nos interesa que el paciente se sienta seguro de recibir la mejor atención, por lo cual nos mantenemos a la vanguardia de los tratamientos y en actualización permanente con diferentes estudios de investigación que llevan al desarrollo de nuevas terapias oncológicas.

JUNIO 2015 / VOLUMEN 5 - NÚMERO 1

Referencias 1. Hudis CA. Trastuzumab — mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med. 2007;357(1):39-51. 2. Instituto Nacional de Cáncer, EE.UU. Apoyo y Recursos; Inhibidores de la angiogénesis. (en línea): http://www.cancer.gov/espanol/recursos/hojas-informativas/tratamiento/inhibidores-angiogenesis (consultado marzo 15 de 2015). 3. Instituto nacional de Cáncer, EE.UU. Apoyo y Recursos; Terapias dirigidas contra el cáncer. (en línea): http://www.cancer.gov/espanol/recursos/hojasinformativas/tratamiento/terapias-dirigidas. (consultado marzo 15 de 2015). 4. Instituto Nacional de Cáncer. EE.UU. Apoyo y Recursos; Terapias biológicas para el cáncer. (en Línea): http://www.cancer.gov/espanol/recursos/hojasinformativas/tratamiento/terapias-biologicas-respuestas. (consultado marzo 15 de 2015). 5. Krause DS, Van Etten RA. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med. 2005;353(2):172-87.

Revisión de temas

Manejo quirúrgico de metástasis hepáticas de tumores neuroendocrinos GASTROENTEROPANCREÁTICOS GERMÁN GÓMEZ*, MD, FACS

Diagnóstico correcto

Diagnóstico Intestino irritable Resumen Han aumentado los diagnósticos de tumores neuroendocrinos de origen gastroenteropancreático. Las metástasis hepáticas son el principal factor pronóstico de sobrevida. De las múltiples modalidades terapéuticas existentes, la metastasectomía ofrece los mejores resultados en sobrevida y control de los síntomas causados por la sobreproducción hormonal. La selección adecuada de los pacientes es crucial.

Muerte

Síntomas abdominales inciertos Diarrea

Neurokinina A

Enrojecimiento

Pancreastatina Cromogranina

Metástasis Crecimiento del tumor primario

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

6,00

Incidencia total de neoplasias malignas Incidencia de tumores neuroendocrinos

600

5,00

500

4,00

400

3,00

300

2,00

200

1,00

100

SEER13

Base de datos SEER9

SEER17

Incidencia de tumores neuroendocrinos por cada 100 000 habitantes

FIGURA 1. Historia natural de los tumores carcinoides. Tomado de: Endocrinol Metab Clin North Am. 2011;40(1):19-63.

2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993 1992 1991 1990 1989 1988 1987 1986 1985 1984 1983 1982 1981 1980 1979 1978 1977 1976 1975 1974 1973

Los tumores neuroendocrinos de origen gastroenteropancreático (GEP-NET, por sus siglas en inglés) tienen un cuadro clínico variable y difícil en la gran mayoría de los pacientes. El diagnóstico puede tardar hasta décadas (figura 1), no solo porque se pueden presentar síntomas inciertos durante largo tiempo o síndromes variables según el tipo de producción hormonal del tumor, sino además por la existencia de múltiples algoritmos de diagnóstico y manejo, siendo uno de los más utilizados el de Norfolk.1 Un alto porcentaje de los pacientes son diagnosticados en etapas avanzadas de la enfermedad, muchos con metástasis hepáticas. Un mejor entendimiento de la enfermedad y la estandarización de los parámetros de diagnóstico y clasificación anatomopatológica (figura 2) han ayudado a elevar el número de casos identificados en las últimas décadas. Para el manejo de la enfermedad metastásica hepática, es claro que el tratamiento con mejor potencial curativo es la resección quirúrgica completa en pacientes adecuadamente seleccionados.2

Incidencia de tumores neuroendocrinos por cada 100 000 habitantes

Introducción

Año

FIGURA 2. Incidencia de los tumores neuroendocrinos en el tiempo. Tomado de: J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-72.

* Cirugía vascular, hepatopancreatobiliar y trasplantes. Clínica del Country, Bogotá. ggomezsa@gmail.com

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Con un diagnóstico preciso, la sobrevida de los tumores neuroendocrinos es definitivamente mejor que la observada en los carcinomas de las mismas localizaciones anatómicas (figura 3).

B. Cánceres

A. GEP-NET

Recto Intestino delgado Estómago Colon Páncreas Hígado Todos los GEP-NET

100

Supervivencia (%)

80 60 40 Recto Intestino delgado Estómago Colon Páncreas

20 0 0

Años de supervivencia

FIGURA 3. Supervivencia a 5 años de tumores neuroendocrinos (A) y cánceres gastroenteropancreáticos (B). Tomado de: Lancet Oncol. 2014;15(1):e8-21.

Metástasis hepáticas La presencia de metástasis hepáticas es definitivamente el principal factor pronóstico de sobrevida en pacientes con GEP-NET, independientemente del sitio de origen del tumor. La sobrevida a 5 años en pacientes sin metástasis es de 75-99% y desciende al 13-54% en cohortes de pacientes no tratados.3 El sitio más frecuente del tumor primario es el intestino delgado, seguido por el páncreas. El recto y el apéndice son los sitios menos frecuentes. En casos raros con lesiones hepáticas y tumor primario desconocido, podría tratarse de un tumor neuroendocrino primario del hígado. Dependiendo del grado de actividad neuroendocrina y el volumen tumoral, los pacientes con metástasis hepáticas pueden ser asintomáticos o desarrollar síntomas muy incapacitantes causados por el exceso hormonal, como el síndrome carcinoide o la hipoglicemia severa en pacientes con insulinoma. La hepatomegalia, la alteración de la función hepática y la insuficiencia hepática son raras. Las metástasis hepáticas pueden ser la primera manifestación de la enfermedad, y su diagnóstico requiere un estudio bioquímico e imagenológico específico. El estudio inicial se hace con una tomografía computarizada multifase y/o resonancia nuclear con protocolo para hígado. El comportamiento de la lesión en la fase arterial es el parámetro que sugiere el

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origen neuroendocrino del tumor primario en los pacientes con metástasis hepática. El estudio bioquímico más utilizado es el marcador tumoral cromogranina A en plasma (CgA). También se hace una medición del principal metabolito de la serotonina en orina: el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). En caso de síndrome clínico, se practica un estudio hormonal específico (por ejemplo, niveles de gastrina si hay sospecha de gastrinoma).4 En los pacientes con tumores pancreáticos y duodenales hay que descartar neoplasia endocrina múltiple tipo I, de la que existen tumores funcionales o no funcionales, siendo los más frecuentes el gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison) y el insulinoma. Los estudios de medicina nuclear en pacientes con tumores con expresión de receptores de somatostatina son el estándar actual; los más utilizados son el Octreoscan® y últimamente, con mejor sensibilidad y especificidad, el DOTATOC. En casos seleccionados debe tomarse un PET-CT; los estudios de fusión 68Ga-DOTATOC PET-CT son de gran utilidad en la evaluación de los pacientes con enfermedad metastásica. Hasta el 70% de los pacientes con síndrome carcinoide desarrolla enfermedad cardíaca carcinoide, la cual siempre debe ser descartada con ecocardiograma debido a la alta mortalidad que implica el compromiso del corazón derecho. Estos pacientes también presentan hígado pulsátil, por lo que se debe evitar cualquier manejo que implique atravesar la cápsula hepática. A partir de la experiencia de la Clínica Mayo, se recomienda la reparación quirúrgica de la enfermedad valvular cardíaca, con lo cual en un porcentaje de pacientes se podría llevar a cabo la cirugía del hígado.5

Enfoque Un alto porcentaje de los pacientes con GEP-NET y metástasis hepáticas se presenta con enfermedad muy avanzada, lo cual se confirma con el 68GaDOTATOC PET-CT. En esta población el manejo será paliativo, y la elección del tipo de terapia dependerá del compromiso extrahepático, las lesiones en el hígado y el estado del paciente. Existen varias modalidades de manejo: • Bioterapia con análogos de somatostatina • Terapia antiproliferativa con interferón • Everolimus • Sunitinib • Quimioterapia • Radioterapia interna selectiva (microesferas con 90Y) • Terapias ablativas percutáneas (radiofrecuencia o microondas)

Revisión de temas Embolización transarterial Quimioembolización transarterial Radioterapia conformacional Terapia con radionúcleos Los resultados con estas terapias son variables. Dependiendo de la evolución del paciente, existe la posibilidad de practicarlas de manera secuencial. En los pacientes candidatos a cirugía y en manejo paliativo el tratamiento es multimodal y con frecuencia secuencial, con diferentes terapias según la enfermedad, su evolución y el control de los síntomas causados por sobreproducción hormonal.

requiere una selección apropiada de los pacientes. Esta cirugía está indicada para control del dolor, alivio de síntomas obstructivos y mejoría de la calidad de vida cuando el manejo médico no ha logrado un control adecuado de los síntomas hormonales. Se obtiene alivio sintomático hasta en el 90% de los pacientes operados.6 El resultado más importante de la citorreducción es la prolongación de la sobrevida, como se demuestra en la serie de la Clínica Mayo, con una sobrevida a 5 años de 61% para el grupo total.7

Cirugía

Como se anotó arriba, esta es la terapia con los mejores resultados de sobrevida y control de síntomas hormonales. La revisión Cochrane demuestra un aumento en la sobrevida a 5 y 10 años en los pacientes llevados a resección hepática cuando se comparan con otras terapias dirigidas al hígado en pacientes con metástasis hepáticas resecables.8 Debido a la dificultad de diagnosticar los GEP-NET a tiempo, solo el 10-20% de los pacientes son candidatos a resección.9 La elección del tipo de cirugía se basa en el planeamiento preoperatorio con las imágenes apropiadas, y teniendo en cuenta los prerrequisitos arriba descritos. Para propósitos de la cirugía, el compromiso hepático metastásico se clasifica en: • Tipo I: metástasis única de cualquier tamaño • Tipo II: metástasis grandes aisladas acompañadas de pequeños depósitos bilobares • Tipo III: extensa enfermedad bilobar metastásica diseminada Los casos ideales para resección son los pacientes con compromiso hepático tipo I. Las lesiones tipo III se consideran irresecables. Entre los pacientes con lesiones tipo II se debe seleccionar cuáles podrían ser candidatos a cirugías más complejas. En los centros de referencia se puede mejorar la resecabilidad de los pacientes con metástasis sincrónicas bilobares empleando varias modalidades terapéuticas. Estas incluyen ablación con radiofrecuencia de algunas de las metástasis, en conjunto con resección de las lesiones dominantes. También se puede embolizar la vena porta en el preoperatorio para inducir hipertrofia hepática contralateral, lo que permite una resección derecha extendida más segura. Otra posibilidad es la cirugía en dos etapas: en el primer procedimiento se practica resección no anatómica de las lesiones del hígado izquierdo y ligadura de la vena porta derecha, y en un segundo procedimiento, si hay hipertrofia que asegure un adecuado volumen hepático residual izquierdo, se practica la resección del hígado derecho.

• • • •

El hígado es el sitio dominante de las metástasis en más del 50% de los pacientes. El estándar terapéutico es la resección hepática, tanto en el manejo paliativo como en cirugía con intención curativa. Dependiendo del compromiso del hígado, los pacientes pueden ser candidatos a: • Citorreducción (R2) • Resección (R0/R1) • Trasplante hepático Los candidatos a cirugía deben ser seleccionados cuidadosamente para obtener los mejores resultados. La resecabilidad de las lesiones se evalúa con base en los hallazgos de la tomografía computarizada o resonancia nuclear preoperatoria. Para decidir el tipo de manejo quirúrgico existen unos prerrequisitos a tener en cuenta: • GEP-NET bien diferenciado • Estado general y comorbilidades • Exclusión de enfermedad extrahepática no resecable • Posibilidad de resección R0 con remanente hepático suficiente • Ausencia de enfermedad carcinoide cardíaca avanzada • Si está indicado, realizar cirugía valvular cardíaca previa • Idealmente, resección previa del tumor primario o considerar resección sincrónica En el planeamiento prequirúrgico no solo son importantes los estudios imagenológicos para decidir el tipo de resección; también se debe hacer una completa evaluación hormonal. En los pacientes con tumores productores de hormonas está indicado el uso de octreótido desde el período preoperatorio para evitar una crisis carcinoide.

Citorreducción (R2) Para que la citorreducción sea eficaz debe resecarse al menos el 90% del volumen tumoral, lo que

Resección (R0/R1)

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Después de la resección hepática se reporta una sobrevida global de 46-86% a 5 años y de 35-79% a 10 años.7

Trasplante hepático Las metástasis hepáticas de GEP-NET son la única indicación aceptada de trasplante hepático en pacientes con enfermedad secundaria hepática debidamente seleccionados.10 El trasplante se reserva para las metástasis irresecables, y la selección de los pacientes utiliza los criterios de Milán: • GEP-NET bien diferenciados • Tumor primario con drenaje portosistémico • Edad menor de 55 años • Enfermedad estable por al menos 6 meses antes del trasplante • Antes del trasplante, haber recibido resección R0 del tumor primario, incluyendo linfadenectomía extensa • Compromiso tumoral del hígado menor al 50% del volumen hepático • Ki-67 <5% • Ausencia de enfermedad extrahepática • Laparoscopia de estadificación previa al trasplante Siguiendo protocolos estrictos de inclusión se han reportado tasas de sobrevida a 5 años de hasta 90%.

La resección R0/R1 es la modalidad quirúrgica de elección. En algunos pacientes está indicada la citorreducción R2 con resección de por lo menos el 90% del volumen tumoral. El trasplante hepático, bajo protocolos de manejo estrictos, también desempeña un papel en el manejo de pacientes irresecables.

Referencias 1.

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Conclusiones Las metástasis hepáticas son frecuentes en la evolución de los tumores neuroendocrinos de origen gastroenteropancreático. La elección entre las múltiples terapias disponibles debe individualizarse según el paciente. Los mejores resultados de sobrevida y control de síntomas se obtienen con cirugía, pero los candidatos deben ser seleccionados cuidadosamente.

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10. Foss A, Lerut JP. Liver transplantation for metastatic liver malignancies. Curr Opin Organ Transplant. 2014;19(3):235-44.

Revisión de temas

Utilización de paneles multigenéticos EN CÁNCER HEREDITARIO YENI RODRÍGUEZ, MD*

Resumen La utilización de paneles multigenéticos para la evaluación del riesgo de cáncer se ha generalizado en las últimas dos décadas y específicamente en síndromes hereditarios como el cáncer de mama y ovario (BRCA1 y BRCA), síndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM), poliposis adenomatosa familiar (APC), cáncer gástrico difuso hereditario (CDH1), síndrome de Li-Fraumeni (TP53), síndrome de Cowden (PTEN) y algunas otras condiciones que han requerido asesoramiento genético e intervenciones reductoras de riesgo. En consecuencia se han desarrollado estas técnicas para genes con alta penetrancia y condiciones autosómicas dominantes. El mayor desafío a la fecha es establecer cuál sería la prueba ideal, cuántos genes se deberían examinar y cuáles serían las consecuencias de detectar genes con penetrancia moderada. Esta revisión se ha enfocado en el uso clínico de estas pruebas, incluyendo sus beneficios, limitaciones, desafíos, asesoramiento genético y guías de manejo. Palabras clave: panel multigenético, secuenciación de nueva generación, cáncer hereditario, asesoría genética en cáncer.

Introducción Las pruebas genéticas de predisposición al cáncer son ahora parte rutinaria de la atención oncológica. Solo una pequeña fracción (5-10%) de pacientes desarrolla el cáncer como resultado de una variante genética heredada, y para ellos la identificación del gen específico asociado con su cáncer puede tener una utilidad clínica importante. Estos genes se denominan genes con predisposición hereditaria al cáncer y a la fecha se han identificado más de 100 genes, cuya utilización clínica ha tenido un impacto sustancial en las tareas de diagnóstico y prevención.

Avances recientes como la secuenciación genética de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés) han permitido reducir los costos de los análisis, simplificar la metodología de trabajo y aumentar la capacidad y velocidad de secuenciación para un gran número de muestras o para muestras que requieren estudio de un gran número de genes. Sin embargo, también requieren de una comprensión y valoración meticulosas para evitar aplicaciones clínicas inadecuadas o interpretaciones erróneas. El objetivo de los paneles multigenéticos es ayudar en el diagnóstico de una serie de condiciones genéticas heterogéneas, tales como el cáncer, debido al tiempo y la rentabilidad. Estos paneles han aumentado la sensibilidad (probabilidad de detección) de la mutación causante de la enfermedad de un individuo afectado mediante el análisis simultáneo de múltiples genes. Una ventaja adicional es la posibilidad de identificación inesperada de portadores de mutaciones atípicas en familias con fenotipos no concluyentes. Pero este no ha sido el único papel de las pruebas de susceptibilidad al cáncer: la demostración de la actividad de los inhibidores de poli-ADP-ribosapolimerasas (PARP) en pacientes con cáncer que son portadores de mutaciones en genes BRCA ha llevado a la necesidad de identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de estos agentes.1,2 La evidencia en apoyo de las diferentes aplicaciones de las pruebas genéticas varía ampliamente en extensión y calidad. Algunos estudios han demostrado una mejoría en la supervivencia, resultado de las intervenciones guiadas por una prueba genética de predisposición al cáncer.

Paneles multigenéticos Las pruebas genéticas de riesgo de cáncer han manejado tradicionalmente un enfoque iterativo,

* Asesor genético en cáncer y alto riesgo, Centro de Oncología, Clínica del Country.

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que asigna al médico la elección del gen con más probabilidad de ser detectado según el fenotipo familiar (antecedentes personales y familiares de cáncer). El médico aconseja al candidato hacerse la prueba, pero si esta revela que no hay variante causal, se vuelve a evaluar y se decide si está indicado seguir con otro gen. La ventaja de este enfoque es que la prueba puede limitarse a aquellos genes que a juicio del médico son relevantes para la circunstancia particular; sin embargo, puede tener una sensibilidad limitada si se escogen los genes equivocados o si existe una historia familiar atípica que no revele una mutación en particular. Este enfoque también puede ser lento y costoso si se requieren múltiples iteraciones para llegar a una conclusión. La secuenciación de nueva generación es una tecnología que facilita procesar con rapidez y de manera simultánea un gran número de genes para representar las posibles causas de un cuadro personal o familiar de cáncer. Sus ventajas incluyen: • Un mejor entendimiento de la heterogeneidad genética (mutaciones en diferentes genes que ocasionan el mismo cáncer) (figura 1) • Identificación de presentaciones clínicas similares en diferentes síndromes hereditarios, que dificultan la selección de un solo test genético o un solo gen causal • Mayor eficiencia al mismo costo de un solo test genético

Las desventajas de este método son: • Aumento del número de variantes de significado incierto2-5 • Desafíos en la comunicación al paciente (consentimiento informado) durante la valoración inicial6 • La interpretación de los resultados es más compleja, por lo que muchas guías recomiendan una valoración previa por asesoramiento genético3 • Resultados inesperados El primer estudio clave que destacó la importancia de un nuevo enfoque para el diagnóstico de cáncer hereditario fue publicado en 2011, cuando Walsh et al. investigaron la prevalencia de mutaciones genéticas hereditarias en un grupo no seleccionado de pacientes con cáncer de ovario.6 Se examinó a 360 mujeres con tumores primarios de ovario, de las cuales 24% eran portadoras de mutaciones en 12 genes diferentes. BRCA1-2 representó la mayoría de las mutaciones, pero un cuarto de las pacientes portadoras de mutación podrían no haber sido detectadas en un análisis con un solo test genético. Los autores concluyen que se justifica adoptar el enfoque de paneles genéticos en esta población (criterios para BRCA1-2), en quienes es más económico hacer una valoración simultánea de un conjunto más amplio de genes. Posteriormente, múltiples estudios de líderes de opinión en el ámbito de cáncer genético2-9 han dado su apoyo a los paneles genéticos hereditarios. Tres estudios de pacientes que cumplían criterios de

Múltiples genes pueden aumentar el riesgo de un mismo cáncer

Múltiples cánceres pueden estar asociados con un mismo gen

BRCA1/2 STK11

MAMA

PTEN

OVARIO

ENDOMETRIO BARDI

ATM

Cáncer mamario

CDHI

PALB2

TP53

PRÓSTATA

TP53

ESTÓMAGO

CHEK2 INTESTINO

MELANOMA BRCA1/2

NBN BRIPI

PÁNCREAS

FIGURA 1. Heterogeneidad genética.

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Revisión de temas síndrome hereditario de seno y ovario y síndrome de Lynch han mostrado un aumento del 40-60% de sensibilidad con el uso de paneles genéticos en comparación con el test genético único.2,4-6

Utilidad clínica Los paneles multigenéticos son útiles si un síndrome es genéticamente heterogéneo o si la representación del cáncer puede ser el resultado de más de un síndrome. Los paneles suelen abarcar dos categorías de genes. El primer grupo son los genes de “alta penetrancia” que claramente podrían estar relacionados con el cuadro personal y familiar del paciente. Estos genes normalmente causan síndromes autosómicos dominantes y a la fecha tienen utilidad clínica establecida, más aún cuando el cuadro familiar sugiere síndrome hereditario. Un ejemplo es detectar una alteración hereditaria en el gen BRCA1-2 en una familia con cáncer de seno y ovario.8,9 El tiempo de estudio que llevan estos genes y el trabajo de reclasificación que se ha hecho con ellos ha reducido el número de variantes de significado incierto.10 La segunda categoría de genes son los de “moderada penetrancia”, para la mayoría de los cuales se ha establecido asociación con el riesgo de cáncer en estudios de casos y controles. A diferencia de los genes de alta penetrancia, estos no son comúnmente reconocibles como causantes del fenotipo, en parte debido al menor riesgo que confieren, y por lo tanto durante el curso de la enfermedad no suelen ser identificables. Sus mutaciones han mostrado una prevalencia apreciable en varios estudios.6 Aunque los genetistas especializados en cáncer han sido conscientes de estas asociaciones durante varios años, la falta de pruebas que demostraran asociaciones con los fenotipos hacía que en el pasado los paneles multigenéticos no fueran de uso rutinario. Ha habido, además, una reserva considerable acerca de la utilidad clínica de las pruebas para estos genes. Los riesgos relativos asociados en cohortes menos seleccionadas han sido insuficientes para tomar una decisión clara sobre las intervenciones, y el contexto de una fuerte historia familiar puede ser más relevante. Por ejemplo, en un análisis de segregación familiar (transmisión de variantes patógenas) en PALB2, el riesgo de cáncer de mama a los 70 años fue sustancialmente mayor en presencia de parientes cercanas con aparición temprana de cáncer de mama (58% frente a 33%).11 Esta observación también ha sido relevante en el contexto de mutaciones específicas

en CHEK2, las cuales han sugerido aumento en el riesgo de cáncer de mama.12 Ello puede explicar claramente que la detección de mutaciones en estos genes cambiará el enfoque médico para prevenir la enfermedad. Uno de los paneles genéticos más utilizados en la actualidad evalúa 25 genes que aumentan significativamente el riesgo de 8 tipos de cáncer: mama, ovario, intestino grueso, próstata, páncreas, piel (melanoma), útero y estómago. Los genes fueron seleccionados a partir de datos publicados que demostraban un riesgo mayor de cáncer. Los genes no seleccionados incluían los basados en especulaciones, asociaciones hipotéticas, estudios bioquímicos en ausencia de datos clínicos o poca elevación de riesgo.

Guías de manejo Existen guías para reforzar la vigilancia y reducir la probabilidad de desarrollar cáncer en personas que están en mayor riesgo debido a una alteración genética hereditaria. La Sociedad Americana de Cáncer (ACS) y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)13 proporcionan recomendaciones especiales para estas personas. Las implicaciones clínicas de los genes de “moderada penetrancia” que carecen de guías de manejo son menos claras,14 y a la fecha se deben manejar de forma empírica.

Conclusiones Los avances en genética y genómica han expandido el campo de la atención del cáncer en términos de evaluación de riesgos, terapias dirigidas y prevención.15 El uso de paneles de genes cancerígenos es un ejemplo de la genómica traslacional, que está siendo rápidamente adoptada en la práctica clínica. El impacto de detectar poblaciones portadoras de alteraciones genéticas hereditarias con riesgo incrementado de cáncer es de gran interés y tiene el potencial de proporcionar beneficios de salud y oportunidades de prevención. En circunstancias específicas, las pruebas múltiples ofrecen ventajas teóricas sobre el paradigma de las pruebas tradicionales, como, por ejemplo, cuando la historia personal o familiar evidencia alteraciones genéticas deletéreas de utilidad clínica que explican el fenotipo familiar. Debido a la gran cantidad de genes evaluables y de resultados posibles, se considera pertinente que estos paneles sean solicitados por médicos familiarizados con el tema y capacitados para hacer una interpretación adecuada. A veces es inevitable

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enfrentarse a la interpretación de variantes de significado incierto o a resultados inesperados, lo que puede llevar a diferentes juicios sobre la vigilancia y el manejo del paciente.

Queda mucho por aprender sobre los genes con moderada penetrancia, por lo que se necesita más investigación para poder definir pautas específicas de vigilancia y manejo.

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Revisión de temas

Utilidad del PET-CT con análogos de somatostatina marcados con 68 Ga y PET-CT con 18F-FDG

EN TUMORES NEUROENDOCRINOS MARÍA CRISTINA MARTÍNEZ BECERRA*

Introducción Los tumores neuroendocrinos (TNE) son un grupo heterogéneo de neoplasias derivadas de células del sistema endocrino difuso. La mayor concentración de células neuroendocrinas se localiza en el sistema gastroenteropancreático, en la mucosa y submucosa del sistema digestivo e islotes pancreáticos, además del sistema respiratorio, timo, sistema urogenital y piel. Su incidencia en Estados Unidos es de 5 casos por cada 100 000; en Colombia, el Instituto Nacional de Cancerología recopiló 317 casos nuevos de TNE entre 2003 y 2011. La expresión de receptores de somatostatina es una característica definida de los TNE que ha ampliado el campo de la medicina nuclear y de las imágenes moleculares. En el diagnóstico, evaluación y tratamiento de estos tumores, los análogos de somatostatina radiomarcados han desempeñado un importante papel. La captación de 18F-FDG refleja el aumento en el consumo de glucosa por parte de los tumores malignos. En años anteriores, numerosos estudios han demostrado que la captación de 18F-FDG está relacionada con el grado y el estado de proliferación en una amplia variedad de tumores; en general, tumores de bajo grado y de crecimiento lento tienen baja captación de 18F-FDG, mientras que los tumores de alto grado y de crecimiento rápido presentan una alta captación de este trazador, por lo que resulta útil en la evaluación de los TNE de alto grado y la evaluación pronóstica de los TNE de bajo grado.

Utilidad del PET-CT con análogos de somatostatina marcados con 68Ga, y PET-CT con 18F-FDG, en tumores neuroendocrinos Los TNE se originan en células endocrinas caracterizadas por la presencia de gránulos secretores y la capacidad de producir aminas biógenas y hormonas polipeptídicas.1 Estos tumores comprenden un amplio espectro de neoplasias originadas en diferentes sitios del cuerpo: médula suprarrenal, paratiroides, pituitaria, islotes pancreáticos y tiroides; o en el sistema endocrino difuso, localizado principalmente en el sistema respiratorio y digestivo.2 La mayoría de los TNE crecen lentamente, aunque ocasionalmente se observan tumores malignos muy agresivos.3 El desenlace de la enfermedad dependerá en gran parte de su detección temprana, que representa un gran reto para el diagnóstico por imágenes debido a su heterogeneidad biológica. Las técnicas de imagen estructural tienen una sensibilidad subóptima en la mayoría de las series publicadas, y el diagnóstico a menudo se retrasa hasta que ha aparecido la enfermedad metastásica.4 La medicina nuclear tiene un papel importante en el diagnóstico y tratamiento de los TNE. Se han hecho considerables avances en la síntesis de radiotrazadores para la evaluación de estos tumores, pero el método de imagen ideal, con la mejor sensibilidad y localización topográfica del tumor primario y de la enfermedad metastásica,

* Especialista en medicina nuclear, Clínica del Country.

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continúa siendo objeto de estudio en múltiples investigaciones. El entendimiento creciente de las bases moleculares de los TNE, especialmente la expresión de los receptores de somatostatina, ha fomentado el desarrollo e introducción de múltiples trazadores para tomografía por emisión de positrones (PET), los cuales han mejorado significativamente la capacidad para obtener imágenes de estas lesiones con alta resolución espacial.5 La introducción de la gammagrafía de receptores de somatostatina (SRS, por sus siglas en inglés) ha representado la piedra angular en el diagnóstico por imagen de los TNE, con una tasa de detección global de los tumores con receptores de somatostatina positivos de 80-100%;6 sin embargo, tiene algunas limitaciones, como detección de lesiones en órganos con alta concentración del trazador (p. ej. hígado), detección de lesiones pequeñas (debido a la baja resolución espacial de los isótopos usados para imágenes SPECT) y protocolos de adquisición largos. La estructura de los 68Ga-DOTA-péptidos consta de: un isótopo emisor de positrones (68Ga), un quelante (DOTA) y un ligando del receptor de somatostatina (NOC, TOC, TATE), los cuales se unen con diferente afinidad a los receptores de somatostatina sobreexpresados en los TNE7 (figura 1). El primer reporte de sobreexpresión de receptores de somatostatina en el tejido tumoral fue publicado en 1984.8 Hasta el momento se han identificado 5 tipos de receptores (SSSR 1, 2, 3, 4, 5). Todos los radiotrazadores pueden ligarse a los receptores SSSR2 y SSSR5; únicamente el 68Ga-DOTANOC tiene buena afinidad por SSSR3. Todos tienen una exactitud diagnóstica comparable: se reporta una sensibilidad global de 90-98% y una especificidad global de 92-98%; y la captación está correlacionada con la expresión tumoral de receptores de somatostatina. El 68Ga se obtiene de un generador Ge-68/Ga-68 disponible comercialmente. Su vida media es de 68 minutos. La larga vida media del isótopo padre Ge-68 (270,8 días) hace posible utilizar el generador por un período de 9 a 12 meses. Las indicaciones para tomar esta imagen en TNE son: • Estadificación • Reestadificación • Detección del tumor primario • Selección de pacientes para terapia dirigida

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Modifica PK

BLANCO

Receptor

LIGANDO

Péptido

LINKER

ISÓTOPO

DOTA

TOC NOC TATE

FIGURA 1. Estructura de los 68Ga-DOTA-péptidos. • Búsqueda de recaídas y seguimiento El PET-CT-68Ga tiene estas ventajas sobre la gammagrafía de receptores de somatostatina: • Alta resolución espacial • Baja captación fisiológica en el hígado y en el intestino • Tiempo de adquisición más corto (2 horas frente a 4-24 horas) Uno de los estudios con mayor número de pacientes (n=84) demostró que el 68Ga-DOTATOC PET-CT tiene una exactitud diagnóstica (96%) significativamente mayor que el CT (75%) y que la gammagrafía de receptores de somatostatina 111In SPECT (58%), siendo particularmente exacta para la detección de lesiones en ganglios, huesos e hígado, y ocasionando cambio en el manejo clínico del paciente en el 14% de los casos frente al SPECT y en un 21% frente al CT.9 Las lesiones con alta captación de 68Ga-DOTA-péptidos cuentan con un alto grado de diferenciación, se asocian con un mejor pronóstico y con mayor probabilidad de respuesta a los tratamientos con análogos de somatostatina o a la terapia con radionúclidos.10 Las imágenes con 68Ga-DOTA-péptidos pueden incurrir en error.7 Los falsos positivos pueden ser: • Bazo accesorio • Inflamación • Linfoma • Cabeza de páncreas Y los falsos negativos pueden ser: • Lesiones <5 mm • Baja expresión tumoral de receptores de somatostatina • Cáncer medular de tiroides • Neuroblastoma • Feocromocitoma • Insulinoma 21

Revisión de temas Aunque el 68Ga representa el trazador más promisorio para el estudio de TNE bien diferenciados, con ventajas demostradas sobre otros trazadores metabólicos (18F-DOPA, 18F-FDG), su uso en Europa está limitado a centros de referencia especializados. En Colombia está disponible en el Instituto Nacional de Cancerología y podría estar recomendado en casos en que la gammagrafía de receptores de somatostatina es negativa, o no arroja hallazgos concluyentes. La elección entre estas dos modalidades de imagen dependerá de su disponibilidad local, la capacidad de interpretación de los médicos y el potencial impacto en el manejo de los pacientes.

Papel de la 18F-fluorodesoxiglucosa en la evaluación de los tumores neuroendocrinos Las imágenes de medicina nuclear han sido una poderosa herramienta en el diagnóstico y manejo de los pacientes con TNE. El radiofármaco más usado en la práctica clínica diaria es el 18F-FDG, un análogo de la glucosa (substrato del metabolismo energético) capaz de detectar tumores malignos porque estos muestran un incremento de la glicólisis en comparación con los tejidos normales. El 18F-FDG es transportado de la sangre al interior de la célula a través de proteínas transportadoras de membrana (GLUT). Dentro de la célula, tanto la glucosa como el 18F-FDG son fosforilados por la hexoquinasa como primer paso de la glicólisis. Una vez fosforilada la glucosa, continúa la vía glicolítica para la producción de energía. Sin embargo, el FDG-6-fosfato no es substrato de la reacción enzimática y permanece atrapado intracelularmente (figura 2).

GLUCOSA

DESHIDROGENASA

GLUCOSA-6P

GLUCOSA GLUT F-FDG

F-FDG

F-FDG-6P

FIGURA 2. Mecanismo de captación de 18F-FDG. 22

Las células malignas tienen una alta actividad metabólica, con incremento en la demanda de glucosa y en el número de transportadores de glucosa, particularmente los GLUT-1 y GLUT-3, así como altos niveles de hexoquinasa. La desfosforilación de 18F-FDG mediada por la glucosa-6-fosfatasa ocurre lentamente en muchos tumores. Hay dos limitantes para la evaluación de tumores con 18F-FDG: • Las lesiones con alta concentración de células inflamatorias, como neutrófilos y macrófagos activados, muestran un incremento de actividad de 18F-FDG • Las neoplasias con bajo metabolismo de glucosa, como los tumores bien diferenciados, muestran baja actividad de 18F-FDG, reflejando el grado de diferenciación tumoral y comportamiento biológico Siendo baja la actividad metabólica de los TNE, el uso de una prueba con sensibilidad global limitada como el 18F-FDG es controversial. Sin embargo, nuevas evidencias indican que el incremento de la actividad glicolítica en los TNE podría indicar una mayor tendencia a la invasión, las metástasis y por ende un peor pronóstico. Las imágenes de TNE tienen un papel crucial en el diagnóstico y manejo de la enfermedad, en gran parte debido a su capacidad para proporcionar información anatómica importante para el planeamiento quirúrgico. Los factores que afectan la elección del método o la combinación de diferentes modalidades de imagen son: el tipo de tumor primario, la presencia o ausencia de actividad hormonal, la presencia de receptores de somatostatina y la extensión de la enfermedad.11 A pesar de las características de los TNE, el PET-CT 18F-FDG tiene un importante valor para la estratificación pronóstica.12 Existe una relación inversa entre la captación de 18F-FDG y la diferenciación tumoral, y se reconoce una asociación entre el aumento del metabolismo glicolítico y la actividad proliferativa en los TNE pobremente diferenciados,13 evidencia que sustenta que un incremento de la actividad glicolítica indicaría un peor pronóstico.11 El PET-CT 18F-FDG es el estudio de primera elección para la estadificación de TNE bien diferenciados con Ki-67 de 10% o más.14 Estudios más recientes han enfocado su aplicación a pacientes

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con TNE agresivos para determinar las características metabólicas del pronóstico. Garin et al.15 evaluaron prospectivamente el papel del PET-CT 18F-FDG en 38 pacientes con TNE metastásicos en comparación con 111In-octreótido y CT toracoabdominal. De los pacientes, 4 tenían TNE de alto grado y 34 TNE de bajo grado. De los 15 pacientes con PET positivo, 14 tenían enfermedad en progresión temprana, mientras que 21 de 23 pacientes con PET negativo tenían enfermedad estable. El valor predictivo positivo (VPP) y el valor predictivo negativo (VPN) del PET-CT 18 F-FDG para la detección de la progresión de la enfermedad dentro de los primeros 6 meses de seguimiento fue de 93% y 91%, respectivamente. En la predicción temprana de la enfermedad rápidamente progresiva, el PET-CT 18F-FDG fue más sensible que la diferenciación patológica y que el índice proliferativo, siendo un factor predictivo independiente de sobrevida libre de progresión. El PET 18F-FDG tiene una utilidad potencial en la identificación de pacientes de alto riesgo con enfermedad agresiva asociada a un pobre desenlace. También tiene valor potencial en la evaluación de la extensión de la enfermedad y en la elección del sitio para la toma de biopsias. Es una herramienta útil para la evaluación de tumores de células cromafines, con una sensibilidad de 76-100%. Muchos pacientes con

feocromocitoma benigno y casi todos aquellos con feocromocitoma maligno tienen tumores ávidos por el 18F-FDG, con una sensibilidad para tumor no metastásico de 76,8% y una sensibilidad para enfermedad metastásica de 82,5%.11 En el cáncer medular de tiroides, el PET-CT 18F-FDG es el mejor método diagnóstico de segunda línea en pacientes con características de enfermedad agresiva: niveles de calcitonina mayores de 1000 pg/ml, tiempo de doblaje corto, incremento del nivel del CEA mayor que el de la calcitonina y alto índice de proliferación tumoral (Ki-67).11

Conclusión Aunque el PET-CT con análogos de somatostatina parece ser superior al PET-CT 18F-FDG en la evaluación de los TNE, su papel es complementario para el manejo de estos pacientes. El PET con 68GaDOTA-péptidos puede superar la baja sensibilidad del PET-CT 18F-FDG y este a su vez puede superar la baja especificidad del PET con 68Ga-DOTA-péptidos cuando las lesiones no son ávidas por el galio. La combinación de la evaluación de la expresión de los receptores de somatostatina (PET-CT 68GaDOTA-péptidos) y la imagen del metabolismo de glucosa (PET-CT 18F-FDG) en pacientes con TNE nos ayudaría a demostrar la carga total de morbilidad y a seleccionar las modalidades terapéuticas más adecuadas (figura 3).

FIGURA 3. Paciente con TNE en íleon y mesenterio con metástasis hepáticas. Se muestra la foto de la muestra quirúrgica y la imagen diagnóstica PET-CT 68Ga donde se pudo ubicar tanto el tumor primario como las metástasis. Cortesía de los Departamentos de Medicina Nuclear y Gastroenterología del Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia.

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Revisión de temas Referencias 1. Rufini V, Calcagni ML, Baum RP. Imaging of neuroendocrine tumors. Semin Nucl Med. 2006;36(3):228-47. 2. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev. 2004;25(3):458-511. 3. Brom M, Boerman O, Gotthardt M, Oyen WJ. Preclinical studies of SPECT and PET tracers for NET. PET Clin. 2014;9(1):63-9. 4. Hicks RJ. Use of molecular targeted agents for the diagnosis, staging and therapy of neuroendocrine malignancy. Cancer Imaging. 2010;10 Spec no A:S83-91. 5. Maffione AM, Karunanithi S, Kumar R, Rubello D, Alavi A. Nuclear medicine procedures in the diagnosis of NET: a historical perpective. PET Clin. 2014;9(1):1-9. 6. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Breeman WA, Kooij PP, Oei HY et al. Somatostatin receptor scintigraphy with 111In-DTPA-Phe1 and 123ITyr-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med. 1993;20(8):716-31. 7. Ambrosini V, Fanti S. 68Ga-DOTA-peptides in the diagnosis of NET. PET Clin. 2014;9(1):37-42. 8. Reubi JC, Waser B, Schaer JC, Laissue JA. Somatostatin receptor sst1-sst5 expression in normal and neoplastic human tissues using receptor autoradiography with subtype-selective ligands. Eur J Nucl Med. 2001;28(7):836-46.

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Nuevas tecnologías de tratamiento EN RADIOTERAPIA ONCOLÓGICA IVÁN BOBADILLA, MD; ARMANDO GAITÁN, MD; RICARDO CENDALES, MD MSc; JUAN ARBELÁEZ, MD; FELIPE TORRES, MD; JAVIER CIFUENTES, MD; ELIZABETH ALWERS, MD MSc

a los volúmenes de tratamiento, buscando que estos reciban una dosis menor a aquellas, con dosis máximas permisibles evitando efectos secundarios indeseables, especialmente a largo plazo. Los últimos veinte años han traído grandes avances en el campo de la radioterapia. La radioterapia bidimensional con simulación convencional con base en imágenes radiográficas ortogonales ha sido reemplazada por la radioterapia conformada tridimensional y radioterapia de intensidad modulada (IMRT) con simulación tridimensional con base en imágenes de tomografía axial computarizada (TAC). Los desarrollos más recientes incluso han permitido reemplazar la IMRT por la arcoterapia de modulación volumétrica (VMAT), que permite una administración rotacional del haz de radiación.2,3 Estas nuevas técnicas de tratamiento permiten administrar la radiación de manera exacta al contorno del tumor, lo cual reduce la cantidad de radiación que reciben los órganos sanos y en consecuencia reduce los efectos adversos asociados al tratamiento. En la figura 1

FIGURA 1. IMRT en adenocarcinoma de páncreas. 1: hígado; 2: marcador fiducial; 3: canal medular; 4: volumen blanco de tratamiento; 5: riñón derecho; 6: riñón izquierdo. Se muestran las isodosis de 50% (izquierda) y 95% (derecha). Autor de correspondencia: Iván Bobadilla, Centro de Control de Cáncer Ltda. Cra. 16A # 83-19, Bogotá, Colombia. Teléfono: 2366927 Ext. 1502/1701, ivanbobadilla77@gmail.com

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Revisión de temas

El cáncer es una enfermedad que en Colombia actualmente presenta una tasa de incidencia para el sexo masculino de 124,5 casos por 100 000 habitantes y para el sexo femenino de 135,4 por 100 000 habitantes. En los hombres la mayor incidencia y mortalidad corresponde al cáncer de próstata y cáncer gástrico, y en mujeres al cáncer de mama y de cuello uterino.1 La radioterapia oncológica es una especialidad médica clínica que se basa en el uso de radiaciones en el tratamiento de patologías tumorales con el fin de alcanzar un control locorregional satisfactorio, erradicando un volumen tumoral determinado, preservando los tejidos sanos adyacentes y mejorando la calidad de vida de los pacientes. Este tratamiento puede ser usado de forma exclusiva o en combinación con otros tratamientos oncológicos como la cirugía y la quimioterapia, dependiendo de cada patología. Las nuevas tecnologías que diariamente permiten lograr los objetivos fundamentales de la radioterapia están basadas en la precisión de la administración de altas dosis de radiación y de la protección de forma efectiva de los órganos sanos adyacentes

Revisión de temas se presenta la dosimetría de planeación del tratamiento con radioterapia de intensidad modulada (IMRT) en un paciente con adenocarcinoma de páncreas. La técnica permite administrar dosis curativas al volumen blanco de tratamiento, en este caso con localización mediante marca fiducial colocada bajo guía ecográfica, con dosis bajas a los órganos sanos adyacentes y disminución de efectos secundarios derivados del tratamiento. Estos avances se han presentado de forma concomitante con los progresos en ayuda informática, lo cual se traduce en la utilización de sistemas especializados para el diseño y la planeación de los tratamientos: desde la planeación directa, que trabaja con base en el potencial de cálculo limitado del ser humano, hasta una planeación inversa, que explota la capacidad de cálculo de los computadores modernos, y más recientemente hasta una planeación inversa con optimización biológica, en la que, con ayuda de la capacidad de cálculo del computador y haciendo uso de funciones radiobiológicas como parte del proceso de planeación inversa, se logra maximizar la probabilidad de control tumoral al tiempo que se minimiza la probabilidad de complicaciones de tejidos sanos.4,5 En la era de la radioterapia moderna el tratamiento se programa de manera automática, lo cual es indispensable para su planeación y ejecución, debido a que existen múltiples variables que deben ser programadas, imposibilitando su ejecución manual. Sin embargo, una técnica terapéutica más compleja también demanda un control de calidad más estricto y un entrenamiento específico del talento humano que administra el tratamiento.6 Las ventajas clínicas de estas nuevas tecnologías de tratamiento en radioterapia son especialmente valiosas en el manejo de tumores en contacto estrecho con órganos sanos. Las técnicas modernas tienen aplicación en diversas localizaciones tumorales: en tumores de cabeza y cuello, mejoran la supervivencia por causa específica7 y reducen el riesgo de xerostomía, de ceguera y de osteorradionecrosis, lo cual mejora la calidad de vida del paciente;8 en tumores de mama anatómicamente complejos, reducen la posibilidad de secuelas pulmonares y cardíacas, así como de radiodermitis;9 en tumores ginecológicos y de próstata, reducen el riesgo de inflamación aguda y crónica del recto y la vejiga y permiten hacer escalamiento de dosis para aumentar la probabilidad de curación;10,11 en tumores seleccionados del sistema nervioso 26

central, disminuyen la posibilidad de causar alteraciones auditivas y visuales;12,13 y en cáncer del canal anal y en general de localización gastrointestinal, disminuyen las interrupciones del tratamiento, las lesiones de la piel, las alteraciones gastrointestinales y la toxicidad hematológica.14,15

Radioterapia en el manejo de tumores neuroendocrinos El concepto de que los tumores de origen neuroendocrino son radiorresistentes ha sido ampliamente discutido en libros de texto. Esto ha hecho que la radioterapia no sea considerada en el manejo de este grupo de tumores, con la excepción de indicaciones paliativas, lo que constituye una paradoja entre la “resistencia” del tumor primario y la radiosensibilidad de las metástasis. La baja incidencia de estos tumores y su comportamiento biológico generalmente lento dificultan evaluar el resultado del tratamiento. En 1975 se reportó por primera vez el potencial curativo de la radioterapia en tumores carcinoides abdominales utilizando dosis relativamente bajas, con equipos de la época y con campos sencillos que cubrían por igual todos los órganos intraabdominales.16,17 Publicaciones posteriores han venido ampliando estos resultados,18,19 reportando la utilidad de la radioterapia en el manejo local del tumor primario20 y sugiriendo una relación dosis-efecto. Con la radioterapia moderna se han obtenido excelentes resultados en varias localizaciones, por ejemplo, en tumores primarios de recto y páncreas.21 Recientemente ha crecido el interés en el manejo de tumores neuroendocrinos del páncreas porque en casos avanzados irresecables o con enfermedad residual posquirúrgica se consiguen muy buenos resultados en la paliación de los síntomas y en el tiempo libre de progresión mediante la administración de radioterapia con técnicas modernas de IMRT, VMAT, radioterapia guiada por imágenes (IGRT) y radiocirugía, ya sea como tratamiento exclusivo o en combinación con quimioterapia.22-25 El Centro de Control de Cáncer cuenta con una completa plataforma tecnológica con las técnicas más innovadoras de radioterapia, las cuales incluyen IMRT, VMAT con RapidArc®, radioterapia guiada por imágenes (IGRT), radiocirugía intracraneal (SRS) y radiocirugía extracraneal (SBRT). El Centro tiene la mayor experiencia del país en el uso de nuevas REVISTA MÉDICA / CLÍNICA DEL COUNTRY

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FIGURA 2. Acelerador lineal TrueBeam STX.

tecnologías en radioterapia, y su cumplimiento de los estándares dosimétricos de calidad tiene el aval del MD Anderson Cancer Center, uno de los centros de radioterapia con mejor reconocimiento en Estados Unidos. En la figura 2 se presenta uno de los aceleradores lineales utilizados en el Centro de Control de Cáncer. El TrueBeam STX permite brindar

al paciente las más avanzadas y seguras técnicas de tratamiento incluyendo IMRT, VMAT con RapidArc®, IGRT, SRS y SBRT, con precisiones submilimétricas. Su sistema completamente digital y adaptable emplea dispositivos de detección infrarroja, imágenes de CT 4D e imágenes fluoroscópicas que garantizan el correcto posicionamiento del paciente y su monitoreo en tiempo real.

Referencias 1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C et al. Globocan 2012. Cancer incidence and mortality worldwide. IARC CancerBase No.11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. 2013. Disponible en: http://globocan.iarc.fr 2. Teoh M, Clark CH, Wood K, Whitaker S, Nisbet A. Volumetric modulated arc therapy: a review of current literature and clinical use in practice. Br J Radiol. 2011;84(1007):967-96. 3. Vieillot S, Fenoglietto P, Moscardo CL, Aillères N, Lemanski C, Dubois JB et al. Which intensity modulated radiation therapy? From “step and shoot” to volumetric modulated arc therapy, point of view of the radiation oncologist. Cancer Radiother. 2010;14(6-7):550-3. 4. Nahum AE, Uzan J. (Radio)Biological optimization of external-beam radiotherapy. Comput Math Methods Med. 2012;2012:329214. 5. Das S. A role for biological optimization within the current treatment planning paradigm. Med Phys. 2009;36(10):4672-82. 6. Donaldson SR. Towards safer radiotherapy. The Royal College of Radiologists, Institute of Physics and Engineering in Medicine, National Patient Safety Agency, British Institute of Radiology. Londres: The Royal College of Radiologists; 2008. 7. Beadle BM, Liao KP, Elting LS, Buchholz TA, Ang KK, Garden AS et al. Improved survival using intensity-modulated radiation therapy in head and neck cancers: a SEER-Medicare analysis. Cancer. 2014;120(5):702-10.

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Nódulos tiroideos:

UTILIDAD DE LOS PATRONES ECOGRÁFICOS ALFREDO VILLA, MD* Los nódulos tiroideos son una patología frecuente debido a múltiples factores patogénicos y cada día son más relevantes en la práctica clínica gracias a la evolución de la ecografía de alta resolución como herramienta invaluable para su valoración y seguimiento. Los nódulos son descubiertos por palpación durante un examen físico rutinario, o durante una ecografía, escanografía, resonancia magnética o PET. El mejor de estos exámenes diagnósticos es sin duda la ecografía de alta resolución, por lo cual es muy importante conocer claramente los patrones ecográficos de los nódulos. Los puntos a considerar para su valoración son: • Composición interna • Ecogenicidad • Márgenes • Calcificaciones • Forma • Vascularización • Contornos de la glándula • Ganglios peritiroideos

1. Composición interna C

2. Ecogenicidad La ecogenicidad de los nódulos se compara con el parénquima tiroideo circundante y con los músculos pretiroideos. Pueden por lo tanto ser isoecoicos, hiperecoicos, hipoecoicos o muy hipoecoicos con respecto al tejido tiroideo (figura 2) y tejidos blandos adyacentes. Son especialmente riesgosos los nódulos hipoecoicos o muy hipoecoicos.

3. Márgenes Pueden ser bien definidos, microlobulados, irregulares o espiculados. Los nódulos de contornos bien definidos son por lo general de naturaleza benigna, mientras que los de contornos irregulares o espiculados se consideran nódulos con riesgo de malignidad (figura 3).

FIGURA 1. Composición interna de los nódulos tiroideos. A: sólido, B: quístico, C: mixto.

4. Calcificaciones Los nódulos pueden tener microcalcificaciones (<1 mm), macrocalcificaciones o calcificaciones en anillo o cáscara de huevo. Aun cuando las calcificaciones

Revisión de temas

Los nódulos pueden ser sólidos, quísticos o mixtos. En los nódulos mixtos se debe valorar si son predominantemente sólidos o predominantemente quísticos (figura 1).

* Radiólogo. Clínica del Country, Bogotá. corales29@gmail.com

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Revisión de temas A

FIGURA 2. Ecogenicidad de los nódulos tiroideos. A: isoecoico, B: hiperecoico, C: hipoecoico con respecto al tejido tiroideo adyacente.

FIGURA 3. Márgenes de los nódulos tiroideos. A: bien definidos, B: mal definidos, C: irregulares.

son otro criterio de riesgo, algunos nódulos benignos también pueden tenerlas (figura 4).

cual se traduce en que el nódulo es más ancho que alto (ovalado), criterio característico de posible benignidad, o si por el contrario el nódulo es más alto que ancho, lo cual se considera un signo muy importante de riesgo de malignidad (figura 5).

5. Forma Es importante observar si el eje principal del nódulo es paralelo al eje mayor de la glándula, lo

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B D

C FIGURA 4. Calcificaciones de los nódulos tiroideos. A: mixtas, B y C: macrocalcificaciones, D: calcificaciones en cáscara de huevo.

FIGURA 5. Forma de los nódulos tiroideos. A y B: nódulos ovalados, C: nódulo más alto que ancho.

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Revisión de temas 6. Vascularización

7. Contorno de la glándula

Los nódulos pueden no estar vascularizados o tener vascularización periférica, intranodular o mixta. Sigue siendo hoy en día otro punto importante, pero al igual que con las calcificaciones se pueden observar nódulos tanto benignos como malignos vascularizados (figura 6).

Debemos valorar si los nódulos se encuentran rodeados completamente por parénquima tiroideo o si, por el contrario, sobrepasan sus contornos y comprometen los tejidos blandos adyacentes (figura 7).

FIGURA 7. Contorno de la tiroides. A: nódulo intratiroideo, B: nódulo que sobrepasa los contornos de la glándula.

8. Ganglios peritiroideos

FIGURA 6. Vascularización de los nódulos tiroideos. A: periférica, B: intranodular, C: mixta. 32

Luego de valorar los criterios ya mencionados, se debe determinar si existen ganglios normales y/o adenomegalias asociadas en las diferentes estaciones del cuello. Los ganglios aumentados de tamaño, con pérdida del hilio ecogénico central, con ecogenicidad alterada, redondeados, con calcificaciones en su interior y/o con un componente quístico, son ganglios sospechosos y deben ser descritos detalladamente en cuanto a su número, forma, tamaño y localización (figura 8). En general y para concluir, se puede decir que aquellos nódulos de contornos bien definidos, no calcificados ni vascularizados, con halo hipoecoico completo a su alrededor, o aquellos predominantemente quísticos, son nódulos más probablemente benignos, mientras que aquellos nódulos sólidos, muy hipoecoicos, calcificados, de contornos irregulares, más altos que anchos y con compromiso de los tejidos blandos adyacentes y/o de los ganglios peritiroideos, son muy sospechosos de malignidad.

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FIGURA 8. Ganglios peritiroideos. A: morfología de un ganglio normal, ovalado, homogéneo, con el hilio ecogénico central, B-F: diferentes ganglios metastásicos.

Los criterios ecográficos bien utilizados permiten al radiólogo y al clínico tener un mejor criterio para clasificar los nódulos tiroideos como probablemente benignos, indeterminados o probablemente malignos,

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para decidir sobre su seguimiento y sobre la necesidad de realizar o no exámenes complementarios como el BACAF.

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Tratamiento sistémico de los tumores neuroendocrinos pancreáticos Y GASTROINTESTINALES METASTÁSICOS AYLEN VANESSA OSPINA SERRANO, MD*

Introducción El propósito de esta revisión es describir los diferentes tipos de tratamiento sistémico disponible para los TNE metastásicos y sus indicaciones según la evidencia científica disponible en la literatura médica. Para cumplir este objetivo se hizo una búsqueda en las bases de datos PubMed y Google Scholar con las palabras “tratamiento” y “tumores neuroendocrinos metastásicos”. Se seleccionaron los estudios fase II con el mayor número de pacientes y todos los estudios fase III. Igualmente se revisaron las guías europeas * Medicina interna y oncología clínica, Centro de Oncología, Clínica del Country

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de manejo de tumores neuroendocrinos (ENETS), las norteamericanas (NANETS) y las del National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

1. Generalidades El tratamiento sistémico actual de los TNE metastásicos tiene como objetivo disminuir los síntomas asociados a la liberación tumoral de aminas vasoactivas (control sintomático) y disminuir tanto el volumen como el crecimiento tumoral (control antiproliferativo). Para decidir el tipo de tratamiento a administrar se deben tener en cuenta los siguientes factores: • Grado histológico. Según la clasificación de la OMS, los TNE bien y moderadamente diferenciados (grado 1 y 2) tienen mejor pronóstico, crecen lentamente y responden a los análogos de somatostatina y a la terapia blanco-dirigida. Por otro lado, los grado 3 son carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados y tienen un comportamiento clínico agresivo similar al de los carcinomas pulmonares de células pequeñas, por lo cual requieren tratamiento con quimioterapia basada en platino.1 • Funcionalidad. Ocurre hipersecreción hormonal en el 25% de los TNE y en fases avanzadas de la enfermedad, generalmente con lesiones mayores a 2 cm y enfermedad metastásica. En este caso está indicado el uso de análogos de somatostatina como tratamiento de la hipersecreción tumoral.2 • Origen del tumor primario. Los tumores de origen pancreático presentan peor pronóstico, con una supervivencia global a 5 años de 40-50%, frente a 70-90% con los tumores originados en el tracto GI.

Revisión de temas

Resumen Durante los últimos años, el tratamiento de los tumores neuroendocrinos (TNE) metastásicos ha evolucionado junto con el conocimiento de las bases moleculares de la enfermedad. La terapia inicial se basó en medicamentos como la estreptozocina y las antraciclinas. En la última década se introdujeron los análogos de somatostatina, en un principio considerados útiles solo para el tratamiento sintomático de la hipersecreción hormonal asociada a estos tumores; sin embargo, en estudios fase III, más maduros y con mayor seguimiento, se evidenció además su efecto antiproliferativo y su impacto en la supervivencia, lo cual cambió el enfoque terapéutico de la enfermedad. Secuencialmente se identificaron blancos terapéuticos moleculares: el receptor del factor de crecimiento endotelial (VEGF-R) y la vía de señalamiento mTOR, implicados en favorecer la angiogénesis y la proliferación tumoral, lo que permitió desarrollar terapias blancodirigidas con mejores desenlaces clínicos y menor toxicidad. En esta revisión se describirá la evidencia más relevante que respalda el uso de los agentes de tratamiento existentes en TNE metastásicos, para poder establecer posteriormente una guía de tratamiento basada en la evidencia según las características de la neoplasia y el origen pancreático o gastrointestinal (GI).

Revisión de temas • Presencia de receptores de somatostatina en imágenes especializadas. Este dato predice la respuesta clínica al tratamiento con análogos de somatostatina.2 • Volumen y presencia de metástasis extrahepáticas. Los casos sin síntomas y con poco volumen tumoral pueden dejarse en observación, mientras que los de alto volumen tumoral y sintomatología asociada requieren un inicio temprano del tratamiento.3 1.1 Tumores neuroendocrinos pancreáticos En Estados Unidos se presentan 1000 casos nuevos anuales, que corresponden al 3-5% de las neoplasias pancreáticas. La supervivencia global a 5 años es del 55% en caso de tumores localizados y resecados, pero disminuye a 15% cuando no es posible la resección quirúrgica.4 Se originan en las células de los islotes pancreáticos y la mayoría son esporádicos, pero algunos se presentan como parte del síndrome de neoplasia endocrina múltiple autosómica dominante tipo 1 (MEN-1) por inactivación del gen oncoinhibidor Menin ubicado en el cromosoma 11q13.5 Pueden ser funcionales o no funcionales (15%). Los tumores funcionales con hipersecreción hormonal comprenden: gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, somatostatinoma y VIPoma. Los tumores no funcionales no producen síndromes clínicos específicos, pero pueden secretar productos amino y péptidos inactivos como la neurotensina, subunidad α de la gonadotropina coriónica humana (α-hCG), enolasa neuronal específica, polipéptido pancreático y cromogranina A.5 El manejo primario es la resección quirúrgica con intención curativa. El tratamiento complementario o adyuvante no tiene beneficio comprobado y, en consecuencia, solo está indicado en contextos de investigación.6 1.2 Tumores neuroendocrinos gastrointestinales/carcinoides La incidencia ajustada por edad es de 2 por cada 100 000 habitantes. La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 61,4 años. Representan cerca del 0,5% de todas las neoplasias.7 Pueden originarse en el intestino anterior (25%: estómago, duodeno), medio (50%: yeyuno, íleon, apéndice, colon ascendente y transverso) o posterior (15%: colon descendente y recto).8 1.3 Síndrome carcinoide Se presenta en menos del 20% de los casos, principalmente en tumores del intestino medio. Se

produce por liberación a la circulación sistémica de aminas vasoactivas no degradadas, principalmente serotonina. Debido a que el hígado las metaboliza de manera eficaz, el síndrome carcinoide es poco común si no hay metástasis hepáticas. El síndrome carcinoide se divide en típico y atípico. El 95% son típicos, siendo el síntoma más frecuente el flushing o enrojecimiento cutáneo de la parte superior del cuerpo, diarrea, fibrosis cardíaca, sibilancias, disnea, telangiectasias faciales y pelagra. El mediador principal de esta sintomatología es la serotonina. La enfermedad carcinoidea del corazón se presenta en más de un tercio de los pacientes. Se caracteriza por el engrosamiento de las válvulas cardíacas debido a la fibrosis. Las válvulas tricuspídea y pulmonar son las más afectadas. Los síntomas que pueden presentarse son regurgitación tricuspídea y pulmonar, estenosis pulmonar, insuficiencia mitral y aórtica, y disritmias cardíacas. Se relacionan con un peor pronóstico y una supervivencia más corta. El síndrome carcinoide atípico se presenta en el 5% de los casos y consiste en flushing prolongado, cefalea, lagrimeo y broncoconstricción. El tratamiento específico en ambos casos se basa en el uso de análogos de somatostatina.9 El tratamiento sintomático consiste en evitar la ingesta de alcohol, ciertos quesos y comidas con capsaicina y nueces, así como evitar situaciones de estrés y algunos tipos de actividad física. Para el tratamiento de la diarrea se puede administrar loperamida o difenoxilato; en caso de que no haya respuesta con ellos, está indicado el uso de ciproheptina. Para las erupciones en la piel se recomienda loratadina o difenhidramina. El broncoespasmo puede manejarse con teofilina o albuterol.10

2. Tratamiento sistémico de los tumores neuroendocrinos y gastrointestinales/carcinoides metastásicos El tratamiento sistémico de esta entidad puede hacerse con 3 tipos de terapias: análogos de somatostatina, terapia blanco-dirigida y quimioterapia. 2.1 Análogos de somatostatina Estos agentes se utilizaban exclusivamente para reducir los síntomas de los TNE funcionales (20 mg de octreótide de liberación prolongada cada 4 semanas), pero más tarde se documentó su eficacia en disminución del volumen tumoral y su impacto en la supervivencia con el aumento de la dosis (30 mg de

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octreótide de liberación prolongada cada 4 semanas y 102 mg de lanreótide cada 4 semanas). De tal modo, en la actualidad se reconoce que los análogos de la somatostatina tienen ambos efectos: control sintomático y antiproliferativo. Los pacientes con metástasis de TNE pancreáticos funcionantes, que corresponden al 10-30% de todos los TNE pancreáticos, se vuelven sintomáticos más por la hipersecreción hormonal que por el volumen tumoral. En los TNE GI, el síndrome carcinoide es más frecuente en los casos originados en el intestino medio. Se ha comprobado que los análogos de somatostatina son altamente efectivos para controlar los síntomas asociados con los VIPomas (diarrea) y los glucagonomas (mejoría en las características del rash y del eritema necrolítico migratorio).11,12 Este tratamiento también es útil para los casos que en imágenes presentan expresión de receptores de somatostatina.2 En uno de los primeros estudios realizados con análogos de somatostatina se evidenció control sintomático en el 73% de los casos y respuesta bioquímica por disminución de marcadores sanguíneos en el 77%. De 58 pacientes, 27 permanecieron con enfermedad estable por 6 meses (rango: 6-32 meses) y una mediana de supervivencia de 22 meses (rango: 1-32 meses).2 Dado el curso indolente de algunos TNE, el tiempo óptimo de inicio del tratamiento con análogos de somatostatina en pacientes asintomáticos es incierto. La recomendación de los expertos, siguiendo las guías de la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS),13 la North American Neuroendocrine Society (NANETS)3 y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN),14 es administrar este tratamiento a pacientes con enfermedad irresecable, sintomáticos, con receptores positivos de somatostatina y alto volumen tumoral. Los análogos de somatostatina disponibles y aprobados para el tratamiento de los TNE metastásicos en la actualidad incluyen octreótide y lanreótide. La evidencia de estabilización de enfermedad tumoral y aumento de supervivencia libre de progresión con estos agentes se obtuvo en los estudios PROMID (octreótride) y CLARINET (lanreótide), ambos estudios fase III comparados con placebo. En el primero se administraron 30 mg de octreótide de liberación prolongada cada 28 días a pacientes con TNE de intestino medio y metástasis hepática con volumen <10%, grado histológico 1, Octeoscan positivo y negativo. Como

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resultado se encontró un aumento de 8 meses en la mediana de tiempo hasta la progresión y enfermedad estable en el 66% de los pacientes que recibieron octreótide frente a 37% en el grupo placebo. Los tumores funcionantes y no funcionantes respondieron de manera similar. El mayor efecto se evidenció en pacientes con bajo volumen metastásico en el hígado y pacientes a quienes se les había resecado el tumor primario.15 En el estudio CLARINET, publicado más recientemente, se administraron 120 mg de lanreótide en autogel cada 28 días. Incluyó a pacientes con tumores grado 1 y 2 (Ki-67 <10%), no funcionantes, 40% de origen pancreático y 33% con mayor volumen de enfermedad metastásica hepática (>25%). Como resultado se encontró aumento marcado de la supervivencia libre de progresión (mediana no alcanzada en el grupo lanreótide frente a 18 meses en el grupo que recibió placebo), con 65% de supervivencia libre de progresión a 24 meses en el grupo lanreótide frente a 33% en el grupo placebo.16 2.2 Terapia blanco-dirigida Incluye agentes dirigidos contra el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), porque los TNE se caracterizan por ser altamente vascularizados y por expresar frecuentemente VEGF y su receptor VEGF-R, y everolimus (inhibidor de mTOR, mammalian target of rapamicin), porque la vía de la mTOR, una treoninkinasa que media muchas vías de señalización de proliferación celular, está fuertemente implicada en el estímulo de crecimiento de los TNE.17 Este tipo de agentes se recomiendan para los pacientes con enfermedad avanzada o rápidamente progresiva. Los dos agentes aprobados en la actualidad para el tratamiento de los TNE de origen pancreático son el sunitinib (inhibidor VEFG-R) y el everolimus (inhibidor mTOR). Para los TNE GI el beneficio de estas terapias moleculares está menos establecido. El sustento del uso del sunitinib en TNE pancreáticos es un estudio fase III que comparó la administración continua de 37,5 mg de este medicamento frente al placebo en 171 pacientes con enfermedad en progresión. La supervivencia libre de progresión fue significativamente más larga con sunitinib (11,4 frente a 5,5 meses); el desenlace clínico predominante fue enfermedad estable. Los efectos secundarios de todos los grados con mayor frecuencia fueron síndrome mano-pie (23%) e hipertensión (26%); los efectos grado 3 y 4 fueron

Revisión de temas neutropenia (12%) e hipertensión arterial (10%). A pesar de estos efectos secundarios, no hubo diferencias en el índice de calidad de vida.18 La eficacia del everolimus en TNE pancreáticos se evidencia en el estudio RADIANT 3, que incluyó a 410 pacientes con tumores en progresión y comparó 10 mg/día orales de este inhibidor mTOR frente al mejor cuidado de soporte. Se encontró un aumento significativo de la mediana de supervivencia libre de progresión (11,0 frente a 4,6 meses; HR de progresión: 0,35%; IC 95%: 0,27–0,45). Los efectos secundarios grado 1 y 2 fueron mayores en el grupo everolimus: mucositis (64% frente a 17%), rash (49% frente a 10%), diarrea (34% frente a 10%), fatiga (31% frente a 14%) e infecciones (23% frente a 6%). Los efectos grado 3 fueron mucositis (7%), anemia (6%) e hiperglicemia (5%). No se encontró diferencia en la supervivencia global entre los dos grupos, lo cual se ha interpretado como consecuencia del alto número de pacientes que se cambiaron de placebo a everolimus (85%).19 Para los TNE GI se llevó a cabo el estudio RADIANT 2, que incluyó a 429 pacientes con historia de síndrome carcinoide y progresión serológica durante los 12 meses previos al estudio.20 Fueron asignados aleatoriamente a recibir 30 mg de octreótide de liberación prolongada cada 28 días, con o sin everolimus. La terapia combinada estuvo asociada con prolongación de la supervivencia libre de progresión, pero con una significancia estadística limítrofe (14,4 frente a 11,3 meses; HR: 0,77; IC 95%: 0,59–1,0) y sin diferencias en supervivencia global, lo que se interpretó como consecuencia de un desbalance entre los grupos de estudio, y luego de un ajuste de la aleatorización mostró beneficio en el grupo everolimus (HR de progresión: 0,62; IC 95%: 0,51– 0,87; p=0,003).21

Los agentes que se han utilizado incluyen: estreptozocina, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, clorozotocina y dacarbazina.22 La respuesta inadecuada de los TNE bien diferenciados a la quimioterapia se debe a conteos mitóticos bajos, niveles elevados de proteína antiapoptótica bcl-2 e incremento en la expresión de genes multirresistentes a medicamentos (MDR). Las tasas de respuesta para los TNE GI bien diferenciados oscilan entre 10% y 15%, mientras que para los TNE pancreáticos bien o moderadamente diferenciados se han descrito tasas de respuesta objetiva (RR) de 39% y 33%, respectivamente y una mejor supervivencia global.23 Los estudios disponibles han utilizado históricamente estreptozocina, con modestos rangos de respuesta y alta toxicidad. Durante los últimos años han surgido estudios con temozolamida, y es de resaltar el que ha mostrado mayor rango de respuesta (70%), un estudio fase II en el que se administró temozolamida más capecitabina a pacientes con tumores originados en el páncreas, y se reportó una supervivencia de 18 meses; sin embargo, es un estudio pequeño, con 30 pacientes, y es retrospectivo, por lo cual ha sido criticado.24 Posteriormente se presentó un reporte preliminar de un estudio prospectivo fase II en el congreso ASCO GI de 2014, donde se evidenció respuesta parcial del 36% con una mediana de supervivencia libre de progresión >20 meses, pero se requieren datos más maduros y estudios fase III para confirmar estos hallazgos.25 Se han estudiado también esquemas con oxaliplatino y bevacizumab, pero se requieren igualmente datos prospectivos para poder tener una conducta con suficiente apoyo en la literatura.

2.3 Quimioterapia

Después de esta revisión de la literatura para el tratamiento de los TNE metastásicos se puede concluir: • La observación es apropiada para la enfermedad asintomática de bajo volumen tumoral. • Los análogos de somatostatina (octreótide o lanreótide) están indicados en el manejo sintomático y antiproliferativo y han demostrado además tener impacto en la supervivencia, con respuesta clínica dada en la mayoría de casos por enfermedad estable. Representan la primera línea de tratamiento para los pacientes con TNE pancreáticos y GI.

Existen diversos estudios con quimioterapia para el tratamiento de los TNE metastásicos, pero pocos son aleatorizados controlados. Los primeros estudios con quimioterapia no fueron homogéneos y no utilizaron los criterios de RECIST para evaluar respuesta tumoral ni reportaron la supervivencia libre de progresión, lo cual ha dificultado interpretarlos. Se ha evaluado la quimioterapia combinada o como monoagente, y se había visto un leve efecto antitumoral, pero la evidencia científica es débil o contradictoria sobre su efecto en la supervivencia global.

Conclusiones

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• La terapia blanco-dirigida con everolimus o sunitinib ha demostrado aumentar la supervivencia libre de progresión, con un perfil de seguridad favorable, en pacientes con TNE pancreáticos avanzados o en progresión. La evidencia en TNE GI con estos agentes es menos contundente. • La quimioterapia está generalmente asociada a respuestas tumorales modestas y variables, asociadas a una alta incidencia de efectos secundarios en comparación con la terapia blanco-dirigida, sin datos claros sobre impacto en supervivencia. • Para pacientes altamente sintomáticos o con TNE pancreáticos de crecimiento muy rápido, se recomienda la quimioterapia como tratamiento inicial por los altos rangos de respuesta frente a otros tratamientos. • Se puede considerar quimioterapia en pacientes con TNE GI y enfermedad metastásica progresiva sin más opciones de tratamiento, aunque es poco probable obtener una respuesta radiológica objetiva. Falta evidencia de su impacto en la supervivencia libre de progresión y supervivencia global en estudios clínicos robustos.

La elección del régimen de tratamiento debe ser individualizada teniendo en cuenta los deseos del paciente (terapia oral o parenteral), estado funcional y perfil de toxicidad. Según las recomendaciones de los expertos, la elección del tratamiento de los TNE metastásicos puede enfocarse de la siguiente manera: • Paciente candidato a tratamiento con quimioterapia: – Enfermedad con alto volumen tumoral – Progresión rápida de la enfermedad – Tumores grado 2 o 3, ocasionalmente grado 1 – Requerimiento de respuesta radiológica • Paciente candidato a tratamiento con análogos de somatostatina: – Tumor funcional – Bajo volumen tumoral – Tumores con grado histológico 1 o 2 (Ki-67 <20%) – Poca o ninguna progresión de la enfermedad – Como medida para aumentar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad • Paciente candidato a tratamiento con terapia blanco-dirigida: – Bajo volumen tumoral – Tumores con grado histológico 1 o 2 (Ki-67<20%) – Progresión tumoral lenta – Como medida para aumentar el tiempo de progresión de la enfermedad

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(CULEBRILLA)

DURANTE SU VIDA Yo soy una de ellas Deicy Carrero. Tuvo herpes zóster en el costado derecho del torso.

SI USTED TUVO VARICELA Y TIENE MÁS DE 50 AÑOS, EL HERPES ZÓSTER (CULEBRILLA) PUEDE AFECTARLE EN CUALQUIER MOMENTO, NO IMPORTA LO SALUDABLE QUE SE SIENTA. El herpes zóster (culebrilla) es una erupción en la piel MUY DOLOROSA, acompañada de AMPOLLAS, PICAZÓN y QUEMAZÓN. Incluso después que la erupción se ha curado, se puede sufrir de un dolor crónico a largo plazo (neuralgia postherpética) que puede durar meses o hasta años.

Foto de una erupción del herpes zóster

Consulte a su médico sobre los riesgos del herpes zóster (culebrilla).

WWW.HERPESZOSTER.COM.CO

DR © 2015 Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., E.U.A. Todos los derechos reservados. Prohibida su reproducción parcial o total. 03-17-VACC-1136796-0003 JUNIO 2015 / VOLUMEN 5 - NÚMERO 1

Revisión de temas

Malaria complicada

Y NO COMPLICADA ANTONIO LARA, MD*

Caso clínico Paciente femenina de 56 años, azafata de una aerolínea internacional. Consultó por cuadro de malestar general, fiebre y vómito mientras cubría las rutas Ghana-Ámsterdam-Bonaire. Los síntomas se acentuaron en el curso de 48 horas. Llegó a Bonaire y fue encontrada 12 horas después inconsciente en el hotel, de donde fue transferida al hospital. Se inició reanimación hídrica y estabilización, y fue posteriormente remitida a la Clínica del Country en Bogotá, Colombia. A su ingreso se presentó con alteración de estado mental, escasa respuesta a estímulos dolorosos, episodios de apnea, hipotensión, hipoperfusión y cianosis distal. No había irritación peritoneal. Se consideró cuadro de choque de presunto origen séptico con compromiso multiorgánico incluyendo SNC, renal, hematológico, hepático y cardiovascular. Dentro de las consideraciones hubo que descartar fiebre de origen tropical, neuroinfección o infección gastrointestinal. Se inició monitoreo invasivo, soporte ventilatorio, soporte vasoactivo, reanimación guiada por metas con cristaloides, coloides, cubrimiento antibiótico de amplio espectro, sedación para RASS –4 y profilaxis antitrombótica y antiulcerosa. Se solicitó química sanguínea completa, incluyendo gota gruesa, LDH (lactato deshidrogenasa), CPK (creatinfosfokinasa), perfil de hemólisis, ecografía abdominal total, policultivos, valoración por infectología y tomografía axial computarizada (TAC) de cráneo simple. Se inició manejo con diagnósticos de trabajo: • Choque séptico de origen por determinar (neuroinfección, gastrointestinal o fiebre de origen tropical) • Disfunción multiorgánica • Estado mental alterado • Falla renal aguda • Trombocitopenia severa, sospecha de CID • Hipoglucemia sintomática A las 8 horas de ingreso se encontraba estable hemodinámicamente con soporte vasopresor,

recibiendo soporte transfusional con plasma y plaquetas, con ligero aclaramiento de lactato, acoplada a ventilación mecánica y en oligoanuria con hiperazoemia. La evaluación neurológica, que se hizo bajo efectos de sedación, mostraba pupilas isocóricas, sin rigidez nucal ni signos meníngeos. Con TAC cerebral simple normal se descartó lesión aguda isquémica o hemorrágica. Se obtuvo reporte positivo para hemoparásitos y reporte verbal desde Curaçao de presencia de Plasmodium falciparum en sangre. Con hiperbilirrubinemia directa presente, se inició clindamicina/doxiciclina en espera de inicio de artesunato o quinina. Posteriormente se obtuvo resultado de parasitemia de gota gruesa, positiva con P. falciparum (800 000/μl). Se obtuvo tratamiento de la Secretaría de Salud y a las 10 horas se inició manejo de malaria por P. falciparum con quinina IV. Continuó con inestabilidad hemodinámica, en falla multiorgánica, trastorno ácido/base y de hipoperfusión. Con requerimiento de aumento de soporte vasopresor noradrenalina/ vasopresina alcanzó estabilidad hiperdinámica normovolémica vasoplégica. El deterioro de oxigenación fue atribuido a balance positivo de líquidos por reanimación con SDRA (síndrome de dificultad aguda del adulto) incipiente. Presentaba además anuria y acidosis metabólica con indicación de HDVC (hemodiálisis continua venosa) por inestabilidad hemodinámica. Por anemización y trombocitopenia requirió corrección con soporte transfusional. Siguió bajo efectos de sedación, con pupilas isocóricas con metas de RASS 4. La paciente continuó los días 2 a 5 sin mayores cambios, dependiente de alto soporte vasopresor, con trastorno de oxigenación y bajo efectos de desecación. Al día 6 se encontraba en manejo de malaria con quinina con falla multiorgánica. Comenzó a tolerar el retiro de los vasopresores, además de mejoría del trastorno de oxigenación y de infiltrados en radiografía de tórax. La anuria persistía con la TRR (terapia de reemplazo renal) convencional.

* Neumólogo intensivista, Clínica del Country.

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Toleraba nutrición enteral, con abdomen blando depresible y transaminasas en descenso. Se observaban extremidades con necrosis de dedos y de grueso artejo en ambos pies. Presentaba mejoría neurológica, al despertar con RASS –2 y pupilas isocóricas, retirada al dolor y sin focalización, por lo cual se suspendió el control tomográfico de cráneo. Al día 10 no tenía picos febriles, toleraba la extubación y el retiro del soporte vasopresor, sin leucocitosis. La trombocitopenia persistía y se dio soporte transfusional y glucometrías en metas con aporte de dextrosa. Se practicó Doppler de miembros inferiores, con resultado dentro de límites normales, que sugería probable daño microvascular asociado a vasopresores. Al día 12 presentó evolución satisfactoria, por lo que se continuó con TRR, manejo por clínica de heridas para eventual amputación de dedos de miembros inferiores, con plan de rehabilitación y manejo en sala general. En resumen se trató de un caso importado de malaria severa, que desembocó en falla multiorgánica, pero que afortunadamente respondió al tratamiento, presentando una evolución satisfactoria. El presente caso es el motivo de esta revisión de malaria complicada.

Revisión La malaria ha infectado a los humanos durante más de 50 000 años, y puede que haya sido un patógeno humano durante toda la historia de nuestra especie. La primera exploración sobre su forma de transmisión la hizo el médico militar francés Charles Louis Alphonse Laveran (premio Nobel de Medicina en 1907), quien, trabajando en Argelia hacia 1880, observó parásitos dentro de los eritrocitos de personas con malaria. Propuso entonces que la malaria la causaba un protozoario. A su vez, Carlos Finlay, un médico cubano que trataba pacientes con fiebre amarilla en La Habana, sugirió un año más tarde que eran los mosquitos los que transmitían la enfermedad de un humano a otro. Posteriormente el británico Sir Ronald Ross (premio Nobel de Medicina en 1902), trabajando en la India, demostró finalmente en 1898 que la malaria era transmitida por los mosquitos, ya que ciertas especies transmitían la malaria a pájaros, y aisló los parásitos de las glándulas salivales de mosquitos los que que se alimentaban de las aves infectadas. Estos descubrimientos sucedieron al tiempo que avanzaba la construcción del Canal de Panamá, y la

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enfermedad terminó condicionando su ejecución. Aunque el Canal se había convertido en una obra imperiosa, el liderazgo asumido por los ingenieros franceses fracasó a finales del siglo XIX debido al importante número de muertes y deserciones laborales por malaria. Estados Unidos se hizo cargo de la construcción aprovechando además el esfuerzo en infraestructura logrado por los franceses y los recientes conocimientos que hasta la fecha habían surgido sobre la transmisión de la malaria. Los hallazgos de Finlay fueron adoptados por un comité médico dirigido por Walter Reed en 1900, y sus recomendaciones fueron implementadas por William C. Gorgas durante la construcción del canal. Teniendo como objetivo la lucha contra el vector de la enfermedad, el resultado fue el presente Canal de Panamá, inaugurado en 1914.1 Desde entonces conocemos el ciclo biológico del parásito. El Plasmodium muestra un ciclo de vida complejo, que implica un insecto vector (mosquito) y un hospedador vertebrado (humanos). Cuatro especies de Plasmodium pueden infectar a los humanos: P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae. Todas presentan un ciclo de vida similar, con solo variaciones menores.2 La infección se inicia cuando un mosquito se alimenta de sangre e inyecta los esporozoítos con su saliva. Estos son transportados por el sistema circulatorio hasta el hígado e invaden los hepatocitos, donde el parásito intracelular sufre una replicación asexual, conocida como esquizogonia exoeritrocítica. La siguiente etapa culmina en la producción de merozoítos que se liberan al torrente sanguíneo. Para P. vivax y P. ovale el período intrahepatocitario puede extenderse. Los parásitos permanecen en una “hibernación” por un período en lugar de pasar inmediatamente a la replicación asexual. Estos hipnozoítos se reactivarán luego de varias semanas, meses o incluso años después de la infección primaria y son responsables de las recaídas. A pesar de que el ciclo de vida de la malaria en el estadío sanguíneo y en el mosquito fue descrito en el siglo XIX y a comienzos del siglo XX, solo en 1980 se observó la forma latente hepática del parásito.

Epidemiología Se estima que entre 700 000 y 2 700 000 personas mueren al año por causa de la malaria. Las zonas endémicas se muestran en la figura 1. Más del 75% de los afectados son niños de países africanos. Para la malaria severa con compromiso del SNC, la mortalidad puede alcanzar el 15-20%

Revisión de temas

Transmisión de malaria Transmisión limitada Sin transmisión Malaria sensible a la cloroquina Malaria resistente a la mefloquina

FIGURA 1. Zonas endémicas de malaria en el mundo. Tomado de: Freedman DO. N Engl J Med. 2008;359(6):603-12.

500

Desastres geológicos

450

Desastres climáticos

etc.), aumentando la transmisibilidad y en ocasiones la resistencia a tratamientos. Colombia no es ajena a esas dificultades. Tenemos problemas de disponibilidad de medicamentos y de adherencia terapéutica; además, el cambio climático abre camino al vector en zonas donde antes la malaria estaba ausente, y el aumento en el número de desastres naturales puede desembocar en eventos biológicos o brotes epidémicos, especialmente en áreas donde el sistema de salud está impedido para actuar por razones de orden público, barreras políticas o simplemente falta de recursos7-10 (figuras 2 y 3). Estos hechos ayudan a comprender por qué persiste la malaria y por qué hasta nuestros días, siendo una enfermedad prevenible, no ha podido ser erradicada por la OMS. Si el 25% del total anual de muertes en el mundo se debe a infecciones, la malaria constituye la quinta causa en ese 400

Pérdidas económicas

350

Número de desastres

400

300

350

250

300 250

200

150

100

50 2012

2010

2008

2006

2004

2002

2000

1998

1996

1994

1992

1990

1988

1986

1984

1982

1980

1978

1976

1974

1972

1970

1968

1966

1964

1962

1960

1958

1956

1954

1952

0 1950

Pérdidas económicas (miles de millones de dólares de 2012)

con tratamiento, y más del 30% si se asocia a falla multiorgánica.3 En los últimos años se han reportado entre 1000 y 1600 episodios de malaria por año, diagnosticados en viajeros estadounidenses que retornan de zonas endémicas. De ellos se estima que el 5-10% cumple criterios de malaria severa. Desafortunadamente, los médicos no están acostumbrados a postular malaria como posible diagnóstico, pero siempre debe considerarse entre las causas de fiebre cuando hay antecedentes de viaje a zona endémica.2,4,5 A pesar de que en la actualidad se conoce el ciclo vital del parásito y del vector, la lucha contra la malaria ha sido infructuosa, en parte debido a que se presenta en zonas de conflictos políticos, bélicos y económicos que limitan la ejecución de políticas de salud pública (falta de medicamentos, tratamientos inadecuados, falta de seguimiento,

FIGURA 2. Número y tipo de desastres naturales, 1950-2012. Tomado de: Leaning J et al. N Engl J Med. 2013;369(19):1836-42. 44

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50 45 Total (USCRI) Total (UNHCR, IDMC)

Millones de personas

40 35 30

Desplazamiento interno (IDMC)

Desplazamiento interno (USCRI)

20 15

Refugiados (USCRI) Refugiados (UNHCR)

10 5

2009

2006

2003

2000

1997

1994

1991

1988

1985

1982

1979

1976

1973

1970

1967

1964

USCRI: Comité Estadounidense para los Refugiados e Inmigrantes; UNHCR: Alto Comisionado de las Naciones Unidas para los Refugiados; IDMC: Centro de Monitoreo del Desplazamiento Interno.

FIGURA 3. Población refugiada y desplazada, 1964-2011. Tomado de: Leaning J et al. N Engl J Med. 2013;369(19):1836-42. grupo, precedida de las infecciones respiratorias, enfermedades diarreicas, VIH y tuberculosis.11

Manifestaciones clínicas La presentación clínica de la malaria puede semejar cualquier cuadro viral o prodromo de enfermedad infecciosa en un contexto tropical, así que los síntomas de malestar general, astenia y adinamia asociados a fiebre no son lo suficientemente elocuentes para emitir con seguridad el diagnóstico de malaria. Por otro lado, la presencia de esos síntomas en una zona endémica lleva a sobrediagnóstico y sobretratamiento empírico. El tratamiento oportuno en una fase temprana de la enfermedad conduce a una recuperación rápida sin mayores inconvenientes. Si se inicia un tratamiento inadecuado, o si hay demora en el inicio del tratamiento, la carga parasitaria puede aumentar hasta desarrollar una malaria complicada en cuestión de horas, especialmente con P. falciparum, que puede desembocar en falla multiorgánica y muerte. En lugares donde la malaria es endémica, la presentación clínica severa suele ocurrir en pacientes pediátricos, extranjeros expuestos por primera vez, o emigrantes que vuelven a visitar su antiguo hábitat y han perdido la protección que lleva la exposición continua al parásito.

Fisiopatología de la falla multiorgánica En el transcurso de 12 horas, de los eritrocitos infectados emergen los merozoítos, capaces de

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expresar una alta carga antigénica por medio de proteínas adhesivas específicas de membrana (PfEMP1), encargadas de generar citoadherencia, en particular a ciertos receptores (p. ej. ICAM1, receptores de sulfato de condroitina, CD36) del endotelio vascular.11 De esta forma los eritrocitos se adhieren entre sí y a las células endoteliales, promoviendo a su vez la agregación plaquetaria. El resultado es entonces el secuestro de glóbulos rojos invadidos de parásitos maduros en el lecho vascular de diferentes órganos, comprometiendo su microcirculación y su perfusión, de tal manera que se tiende a subestimar el grado de parasitemia, ya que los parásitos jóvenes son los que se suelen ver en el examen directo de sangre. Plasmodium falciparum, al no invadir selectivamente al eritrocito, puede alcanzar mayor grado de parasitemia. El eritrocito infectado se deforma, disminuyendo además su flexibilidad en el capilar, deteriorando aún más la perfusión de la microcirculación.12 El bazo responde a la infestación aumentando la remoción y destrucción de los eritrocitos infectados y algunos sanos, lo que conduce a anemia y eritropoyesis ineficaz.13,14 Por otro lado, la exposición de los esquistocitos destruidos desencadena la activación de la cascada inflamatoria, con liberación de citoquinas proinflamatorias, produciendo la fiebre.15,16 La ictericia se debe a una combinación entre hemólisis, lesión hepática directa y colestasis.

Revisión de temas Con el tiempo el parásito va infectando más células, produciendo mayor obstrucción capilar, causando mayor compromiso microvascular e hipoperfusión en varios órganos y llevando a falla multiorgánica y acidosis hiperláctica producto de la glicólisis anaerobia.17-20

Diagnóstico Los criterios clínicos son demasiado inespecíficos para asegurar el diagnóstico de malaria, y la presentación clásica de fiebre terciaria o cuaternaria tampoco es patognomónica. La gran cantidad de enfermedades infecciosas que se pueden contraer en un entorno tropical obliga a establecer un diagnóstico certero. Se debe sospechar en pacientes con fiebre en una zona endémica que hayan estado expuestos en los últimos tres días, viajeros con fiebre que regresen de una zona endémica, o en pacientes con presentación de fiebre cada 48 horas asociada a anemia. Por otro lado, es de anotar que un resultado negativo obliga a buscar otra causa de fiebre. El examen de referencia para la confirmación de malaria sigue siendo la gota gruesa, que permite diagnosticar y además establecer el grado de severidad de la parasitemia. Sin embargo, existen pruebas inmunológicas, sobre todo para diagnóstico rápido (RDTs, del inglés rapid diagnostic tests), mucho más difundidas en países del primer mundo y usadas en viajeros para proceder al tratamiento empírico oportuno. A pesar de que el diagnóstico es posible con estas pruebas, sigue siendo necesaria la confirmación convencional por laboratorio. Además, la sensibilidad se reduce con parasitemias bajas, como sucede con P. vivax <500/μl.

Tratamiento Por ser una enfermedad confinada al ámbito tropical y al tercer mundo, las mejores guías de tratamiento proceden de la Organización Mundial de la Salud, donde se pueden encontrar los detalles de tratamiento, grupos a tratar y definiciones, además de las recomendaciones actualizadas hasta la fecha. Antes de iniciar el tratamiento hay que definir: • Tipo de malaria (complicada o no complicada) • Tipo de Plasmodium (P. vivax y P. ovale tienen un ciclo de hibernación hepática con merozoítos, lo que requiere un tratamiento diferente) • Características del paciente (embarazadas, niños, turistas, pacientes con VIH)

La prevención no es el tema de este escrito, pero es importante hacer algunas anotaciones. Aunque se ha intentado desarrollar una vacuna, los resultados no han sido todavía lo suficientemente satisfactorios para recomendar su administración masiva.21,22 Es un tanto desalentador, a pesar de estar en un país donde la malaria se presenta cada día, que la mayoría de los médicos no estén familiarizados con ella. Incluso si admitimos la enorme dificultad de conseguir los medicamentos profilácticos, que son de distribución privativa del Ministerio de Salud, cuando las personas planean viajar a regiones endémicas, o a otros países con zonas de alta prevalencia y resistencia a antimaláricos, los médicos deberíamos asumir una actitud más preventiva, como por ejemplo: • Sensibilizar a los viajeros que visitan zonas endémicas sobre la posibilidad de transmisión, la existencia de zonas con alta resistencia a medicamentos, etc. • Prescribir y promover el uso de repelentes (específicamente a base de dietiltoluamida), uso de mosquiteros, angeos, etc. • Recomendar el uso de ropa que cubra casi la totalidad de las extremidades • Idealmente, según la susceptibilidad de la zona geográfica, se debe administrar profilaxis antes del viaje así:6,23,24 – Para los medicamentos sin efecto tisular activo contra hipnozoítos, la quimioprofilaxis se debe recibir durante la exposición y hasta 4 semanas después para cubrir eventuales reactivaciones. – Si se sospecha resistencia, la profilaxis debe incluir medicamentos contra P. falciparum resistente, como atovacona-proguanil, doxiciclina, primaquina o mefloquina. Algunos de estos no previenen la infección, pues actúan en una etapa posterior a la maduración hepática, sobre el eritrocito infectado, de tal manera que se deben iniciar 4 semanas antes y continuar hasta 4 semanas después. La atovacona-proguanil actúa a nivel eritrocitario y a nivel hepático, inhibiendo la replicación en el hepatocito, de manera que se puede suspender unas semanas después de la exposición e iniciar 1-2 días antes del viaje.

Malaria no complicada Se define como malaria no complicada la que presenta síntomas pero no tiene signos de disfunción de ningún órgano vital en pruebas

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clínicas ni de laboratorio. Sin embargo, sus signos y síntomas son inespecíficos y se reducen simplemente a la presencia de fiebre o antecedentes de fiebre luego de visitar zonas endémicas. Existe malaria no complicada por P. falciparum y P. vixax. Los otros tipos de Plasmodium no se presentan en el territorio nacional, pero pueden venir de otras latitudes. El objetivo en lo posible es la cura farmacológica, es decir la eliminación del parásito del torrente sanguíneo para prevenir la progresión de la enfermedad y eliminar su reservorio. Malaria no complicada por P. falciparum El tratamiento de elección es una combinación en dosis fijas de dos o más antimaláricos con mecanismos de acción diferentes. Existe una alta resistencia a las combinaciones sin artemisinina, especialmente en el Sudeste Asiático, epicentro de resistencia a la mayoría de los tratamientos. Estas combinaciones son sulfadoxina–pirimetamina + cloroquina (SP+CQ) y sulfadoxina–pirimetamina + amodiaquina (SP+AQ). Se prefieren combinaciones con artemisinina o sus derivados (artesunato, arteméter, dihidroartemisinina). El artesunato produce un aclaramiento rápido de la parasitemia y rápida resolución de síntomas, reduciendo el número de parásitos en ciclo asexuado en 48 horas, mejor que cualquier otro antimalárico disponible. La artemisinina y sus derivados no se deben usar en monoterapia. Se requieren 3 días de tratamiento con artemisinina para eliminar el 90% de los parásitos, y el 10% restante es asumido por el medicamento de más lenta eliminación. Este esquema asegura efectividad y disminución de la presión de resistencia por monoterapia. Los medicamentos recomendados para combinar son:3,25 • Artesunato + sulfadoxina–pirimetamina (en África) • Artesunato + amodiaquina (en África) • Artesunato + mefloquina (en el Sudeste Asiático) • Arteméter + lumefantrina (en el Sudeste Asiático) • Dihidroartemisinina + piperaquina (en el Sudeste Asiático) Como segunda línea, la tetraciclina, doxiciclina o clindamicina pueden combinarse con artesunato o quinina. Esta combinación puede darse por siete días. En mujeres embarazadas se debe recordar que algunos medicamentos están contraindicados,

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como la doxiciclina. Se prefieren también las combinaciones con artemisinina, y se sugiere modificarlas según el trimestre del embarazo: • Primer trimestre: artemisinina + cloroquina, quinina + clindamicina, o artesunato + clindamicina • Segundo trimestre: artemisinina + mefloquina, quinina + clindamicina, o artesunato + clindamicina • Tercer trimestre: se debe evitar la quinina por la alta asociación con hipoglicemia Las mujeres que están en lactancia deben evitar la dapsona, la primaquina y las tetraciclinas. En niños la primera línea incluye los derivados de la artemisinina, con una dosis calculada para su absorción exacta. Si no se pueden administrar antimaláricos, el niño debe ser remitido a un centro de salud u hospital. Si la remisión tarda más de 6 horas, puede indicarse artesunato por vía rectal. Los viajeros que regresan a países no endémicos pueden recibir: • Atovaquina + proguanil • Arteméter + lumefantrina • Dihidroartemisinina + piperaquina • Quinina + doxiciclina • Quinina + clindamicina Debe recordarse que en el Sudeste Asiático surgen nuevas epidemias con Plasmodium resistentes al artesunato, producto del mal uso de tratamientos que se inician sin confirmar la enfermedad y sin cumplir el tiempo estipulado.26-28 Por otro lado, es difícil evaluar entre falla terapéutica y reinfección en contextos tropicales. Ante la persistencia de fiebre después de 14 días se debe sospechar falla de tratamiento o reinfección. En cualquier caso se dará tratamiento como si se tratara de una nueva infección. Malaria no complicada por P. vivax El tratamiento de malaria por P. vivax se basa en la cloroquina y en el tratamiento de formas tisulares hibernantes en el hepatocito o merozoítos con primaquina, por espacio de 14 días. En algunas latitudes se ha implantado el uso de primaquina + derivados de la artemisinina. Estos son el tratamiento indicado en zonas con resistencia a la cloroquina (Sudeste Asiático, Indonesia, Nueva Guinea, Timor Oriental y otras partes de Oceanía). Se debe hacer seguimiento al paciente por 28 días para monitoreo de antimaláricos, con excepción de los antimaláricos de más larga duración (mefloquina y piperaquina), cuyo seguimiento se hace hasta los 42 días.29,30

Revisión de temas Los esquemas de tratamiento incluyen:3 • 25 mg/kg de cloroquina divididos en 3 días + 0,25 mg/kg/día de primaquina con las comidas por 14 días (en Oceanía y el Sudeste Asiático, la dosis de primaquina puede ser 0,5 mg/kg) • Primaquina + un derivado de la artemisinina en zonas con resistencia a la cloroquina • En deficiencia leve a moderada de G6PD: 0,75 mg/kg de primaquina una vez a la semana por 8 semanas • En deficiencia severa de G6PD la primaquina está contraindicada Cuando se han adoptado derivados de la artemisinina como tratamiento de primera línea para P. falciparum, pueden usarse contra P. vivax en combinación con primaquina para una cura radical. En muchos lugares artesunato + sulfadoxina– pirimetamina no es eficaz contra P. vivax.

Malaria severa por P. falciparum La malaria severa casi exclusivamente se refiere a la complicación de la infección por P. falciparum. Su definición implica la presencia de formas asexuadas sin otra causa de síntomas, además de una o más de las siguientes características: • Alteración del estado de conciencia o coma • Convulsiones • Postración • Incapacidad para realizar actividades básicas cotidianas • Choque hipotensivo (<70 mm Hg en adultos y <50 mm Hg en niños) • Ictericia y compromiso de algún órgano vital • Hemoglobinuria • Coagulopatía y sangrado • Edema pulmonar visible en radiografía de tórax • Hipoglicemia (<40 mg/dl) • Anormalidades en laboratorio: - Acidosis metabólica (HCO3 <15 mmol/l) - Hemoglobinuria - Anemia severa (Hb <5 g/dl) - Hiperparasitemia - Hiperlactatemia (>5 mmol/l) - Insuficiencia renal (creatinina sérica >26 μmol/l) La malaria en presentación severa es una urgencia médica. La posibilidad de falla multiorgánica obliga a contar con infraestructuras para el tratamiento de pacientes en estado crítico. Las instituciones deben estar equipadas para dar soporte respiratorio avanzado con ventilación mecánica, terapia de reemplazo renal, soporte metabólico nutricional, monitoreo invasivo, además de un banco de sangre para soporte

transfusional. También deben estar en capacidad de tratar la fiebre y monitorear la hipoglicemia, efecto secundario muy frecuente cuando se usa quinina (efecto hiperinsulinémico) o cuando se enfrenta la falla hepática. En los últimos años ha surgido más evidencia para basar la terapia en el artesunato intravenoso. El primer derivado de artesunato en ser estudiado en ensayos clínicos fue el arteméter. Se hicieron estudios comparativos entre arteméter IM y quinina en niños gambianos y en adultos vietnamitas. Un metaanálisis que reunía 11 estudios con 1919 pacientes no mostró diferencia significativa entre los dos tratamientos, pero en el grupo de adultos se notó una disminución en la mortalidad con arteméter.31-33 No obstante, el arteméter IM presentaba una absorción errática, por lo que se desarrolló un derivado hidrosoluble para mejorar su perfil farmacodinámico. El beneficio del artesunato fue inesperado, con mayor concentración y biodisponibilidad, además de una disminución más rápida de la parasitemia. Posteriormente se llevó a cabo un ensayo clínico entre artesunato y quinina (SEAQUAMAT) en el Sudeste Asiático, con 1461 pacientes. Se observó un beneficio significativo con el uso de artesunato: mortalidad de 15% frente a 22%, con un NNT para prevenir mortalidad entre 11,1 y 20,2. Esta disminución se evidenció a partir de las 48 horas de tratamiento, además de tener más efectividad en adultos. Los efectos adversos fueron más frecuentes con la quinina. Debido a que la mayoría de muertes en África ocurrieron en niños y en las primeras 48 horas, estos resultados no son del todo extrapolables aquí. La alta mortalidad en África en las primeras 48 horas no solo se podría atribuir a falta de efectividad de los antimaláricos, sino a una mezcla de factores asociados, como consulta tardía, sepsis asociada y no sospechada, o falta de infraestructura para pacientes críticos. Por estas razones surgió el estudio AQUAMAT, diseñado para evaluar el comportamiento del artesunato en niños africanos. En este estudio, cuyo criterio primario fue la mortalidad al día 28, se demostró reducción de la mortalidad: 8,5% frente a 10,9% (RR: 0,78, IC 95%: 0,66–0,91; OR: 0,75, IC 95%: 0,63–0,90; p=0,0022) con artesunato frente a la quinina en el grupo de menores de 15 años. Se presentaron menos alteraciones neurológicas (convulsiones, secuelas, deterioro y coma) en los pacientes tratados con artesunato y menos hipoglicemia. Además, el

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Artesunato

Quinina

OR (IC 95%)

230/2712 (8,5%)

297/2713 (10,9%)

0,75 (0,63–0,90)

0,002

1/33 (3,0%)

2,33 (6,1%)

0,48 (0,01–9,85)

0,56

0,75 (0,59–0,95)

0,002 0,0002

África AQUAMAT, 2010 Sudán, 2010 Subtotal (X =0,06, df=1; p=0,81) 2

Asia SEAQUAMAT, 2005

107/730 (14,7%)

164/731 (22,4%)

0,60 (0,45–0,79)

Tailandia, 2003

7/59 (11,9%)

12/54 (22,2%)

0,47 (0,14–1,44)

0,14

Vietnam, 1997

4/37 (10,8%)

5/35 (14,3%)

0,73 (0,13–3,75)

0,66

Vietnam, 1992

5/31 (16,1%)

8/30 (26,7%)

0,53 (0,12–2,17)

0,32

Birmania, 1992

2/24 (8,3%)

23/67 (34,3%)

0,17 (0,02–0,83)

0,02

0,58 (0,41–0,81)

0,0001

0,69 (0,57–0,84)

<0,0001

Subtotal (X =1,80, df=4; p=0,77) 2

Total (χ2=4,51, df=6; p=0,61) Heterogeneidad entre continentes: X2=2,65, df=1; p=0,10 0,1

0,3

 Favorece al artesunato

0,7 1

 Favorece a la quinina

FIGURA 4. Metaanálisis de todos los estudios aleatorizados comparativos con artesunato IV en malaria severa. La línea continua representa igualdad de beneficio entre los dos grupos. La línea discontinua representa diferencia de efectividad entre los dos grupos.17 riesgo de mortalidad se redujo en un 22,5%, para un NNT de 41 (IC 95%: 25–112). Cuando se reúne la mayoría de los estudios en un metaanálisis (figura 4), que abarca alrededor de 7000 pacientes, es decir, casi el 80% de los participantes en ensayos clínicos, es claro el beneficio del artesunato. Este radica en actuar en todas las formas del parásito, disminuyendo su circulación y posiblemente inhibiendo la formación de los conglomerados vasculares que llevan a falla multiorgánica. Por lo tanto, la recomendación es utilizar artesunato en malaria severa. Su administración es más sencilla y menos costosa que la de la quinina. Se recomienda administrar 3 días de artesunato IV por un mínimo de 24 horas, aunque el paciente tolere la vía oral, y continuar con combinaciones basadas en artesunato con una medicación de efecto prolongado por 7 días: • Artesunato + amodiaquina • Arteméter + lumefantrina • Dihidroartemisinina + piperaquina • Artesunato + clindamicina o doxiciclina • Quinina + clindamicina o doxiciclina Se prefiere doxiciclina por su dosificación una vez al día, aunque se debe recordar no administrarla a embarazadas ni a niños. Si hay alteración del estado de conciencia se debe evitar

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la mefloquina, pues está asociada a alteraciones neuropsiquiátricas.2,34,35

Guías de tratamiento Las recomendaciones de la OMS coinciden con las guías brasileñas en considerar la malaria severa una emergencia médica que, después de una rápida evaluación clínica y confirmación del diagnóstico, debe tratarse sin retraso con dosis completas de cualquier antimalárico endovenoso disponible, independientemente de la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento oral, como mínimo por 24 horas.17 Se recomiendan 2,4 mg/kg de artesunato IV o IM al momento de ingreso; luego de 12-24 horas se aplicaría la misma dosis una vez al día. Si no hay artesunato disponible, es aceptable dar 3,2 mg/kg de arteméter IM al momento de ingreso y luego 1,6 mg/kg/día, o 20 mg/kg de quinina IV o IM al momento de ingreso y luego 10 mg/kg cada 8 horas. La velocidad de infusión no debe exceder 5 mg/kg/h. Debe recordarse que los niños con malaria severa tienen exposición más baja al artesunato y a su principal metabolito activo, la dihidroartemisinina, que los niños mayores y los adultos. Una vez iniciado el tratamiento endovenoso puede iniciarse el tratamiento completo: • Arteméter + lumefantrina • Artesunato + amodiaquina

Revisión de temas • • • •

Dihidroartemisinina + piperaquina Artesunato + sulfadoxina–pirimetamina Artesunato + clindamicina o doxiciclina Quinina + clindamicina o doxiciclina En resumen, el artesunato es el tratamiento de elección; a falta de este, arteméter; y a falta de ambos, dihidrocloruro de quinina. El problema es que la producción de artesunato está fuera de los parámetros internacionales de producción industrial, lo que impide su despliegue comercial. No ha sido aprobado por la FDA, pero está disponible como título de medicina en investigación. En Colombia su distribución depende directamente de las Secretarías locales de Salud por causa del conflicto armado. Ante el deterioro progresivo es importante tener en cuenta la sepsis como evento concomitante con la malaria. Se recomienda el tratamiento empírico con antibióticos, específicamente asumiendo un foco pulmonar debido a la alta frecuencia de alteración del estado de conciencia y posibilidad de broncoaspiración. También

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se procura cubrir bacterias entéricas por la posibilidad de translocación bacteriana asociada a hipoperfusión. No hay evidencia sobre el uso rutinario de anticonvulsivos profilácticos, y estos podrían de hecho ser perjudiciales.36

Consideraciones finales Entre las fiebres de origen tropical, la malaria sigue siendo una de las causas más frecuentes, y en Colombia deberíamos adoptar una actitud más preventiva. En malaria complicada existe suficiente evidencia para preferir el artesunato, pero mientras esperamos el abastecimiento por parte de las autoridades, debemos iniciar un tratamiento alterno con clindamicina/doxiciclina. No hay que olvidar que la sepsis es muy frecuente en estos pacientes y por lo tanto es recomendable el inicio empírico de antibióticos. Por último, debido a la complejidad de la infección severa y la frecuente asociación con falla multiorgánica, el manejo usualmente requiere una infraestructura de alta complejidad, es decir una UCI.

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Casos clínicos

Tumor neuroendocrino gastrointestinal (CARCINOIDE) METASTÁSICO AYLEN VANESSA OSPINA SERRANO*; GERMÁN GÓMEZ SANTOS**; CARLOS ALBERTO ORTIZ SANTACRUZ*

Caso Clínico de la Clínica del Country, presentado en el 3er Encuentro de Grupos Multidisciplinarios de Tumores Neuroendocrinos. Bogotá, octubre de 2014. Se trata de un paciente de sexo masculino de 60 años, natural y procedente de Manizales, de ocupación contador, quien consultó por primera vez al grupo de oncología de la Clínica del Country en noviembre de 2012, con un cuadro clínico de dolor abdominal y emesis de 2 meses de evolución. Se iniciaron estudios diagnósticos con TAC abdominal, que reveló una masa retroperitoneal de 46 ✕ 40 mm y múltiples lesiones en hígado compatibles con metástasis (figuras 1 y 2). La endoscopia de vías digestivas altas y la colonoscopia fueron normales. Se tomó biopsia de una de las lesiones hepáticas dirigida por TAC, y el reporte de patología fue tumor neuroendocrino de bajo grado con Ki-67 del 2% (4 de marzo de 2013) y marcadores bioquímicos: ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en 20 (valor normal hasta 10) y cromogranina A en 233 (valor normal hasta 18). Se realizó ecoendoscopia del páncreas, reportada como normal, y escaneo 99Tc con octreótido, que dio negativo para lesiones con receptores de somatostatina. Por presencia de enfermedad metastásica hepática y síntomas de síndrome carcinoide se inició terapia con 30 mg de octreótido de liberación prolongada por vía IM cada 4 semanas. Después de recibir la primera dosis de tratamiento sistémico, el paciente consultó a urgencias el 15 de abril de 2013 por cuadro de dolor abdominal, fiebre y signos clínicos de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; además, al examen físico presentaba abdomen agudo. Se realizó laparotomía exploratoria que evidenció necrosis del íleon distal y requirió resección de 90 cm. El reporte de patología quirúrgica fue tumor neuroendocrino de bajo grado, con IK 2%. Durante el postoperatorio el paciente evolucionó adecuadamente y se reinició el octreótido de liberación prolongada en mayo de 2013; el resultado de cromogranina A en ese momento fue de 110.

FIGURA 1. MRI de abdomen con lesión hepática en segmento VII.

FIGURA 2. MRI de abdomen que muestra lesión hepática única en segmento VII. Al cumplir 6 meses de tratamiento con octreótido de liberación prolongada, en noviembre de 2013, los estudios de control fueron: cromogranina A en 192, y TAC de abdomen con lesión focal única. El escaneo 99Tc con octreótido mostró hipercaptación en el segmento VII del hígado. Se presentó en junta de tumores gastrointestinales de la Clínica del Country y se decidió llevar a cirugía para resección de lesión hepática. En abril de 2014 se realizó el procedimiento quirúrgico, con ecografía intraoperatoria que evidenció más de una lesión hepática. En total fueron 5 (figura 3), por lo que se realizó hepatectomía parcial derecha (segmentos

* Oncólogos Clínicos, Centro de Oncología, Clínica del Country. Grupo de Tumores del Tracto Digestivo. ** Cirujano de hígado y vía biliar. Clinica del Country. Grupo de Tumores del Tracto Digestivo.

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FIGURA 3. Ubicación anatómica de la metástasis por segmentos hepáticos y diseño de la cirugía de resección. VI, VII y VIII) y resección de la lesión ubicada entre los segmentos II y III. El reporte de patología fue: tumor neuroendocrino metastásico de células grandes, con márgenes libres, Ki-67 variable del 2% al 12% y signos patológicos de esteatosis hepática (figura 4). El paciente evolucionó satisfactoriamente en el postoperatorio, con cromogranina A de control en 30. Se reinició el tratamiento con 30 mg de octreótido de liberación prolongada.

En julio de 2014 se encontró cromogranina A en 3,5 y 5-HIAA en 3,8 (valores normales). En la resonancia magnética del abdomen no se vieron lesiones viscerales ni metástasis (figura 5). Se decidió suspender el octreótido e iniciar seguimiento trimestral. En septiembre de 2014 el paciente asistió a consulta. Se mostró asintomático, con cromogranina A en 3,5 y 5-HIAA en 10. El escaneo 99Tc con octreótido dio negativo (figuras 6 y 7). Se continuó el mismo seguimiento. El paciente fue valorado por última vez en febrero de 2015. Continúa asintomático, sin síntomas carcinoides, con cromogranina A en 3,0 y TAC de abdomen negativo. Ha completado 10 meses de supervivencia libre de enfermedad.

Discusión Los tumores neuroendocrinos de origen gastrointestinal se denominan tumores carcinoides. En el caso expuesto aquí, la neoplasia se presentó inicialmente como metástasis hepática sin un tumor primario evidente y sin lesiones en el páncreas, con endoscopia alta y colonoscopia negativas. Ello dejaba la posibilidad de que se tratara de un tumor primario del intestino delgado, lo cual fue confirmado en el tratamiento y seguimiento. El 50% de los tumores carcinoides se

FIGURA 4. Plano de cirugía que evidencia hepatectomía parcial.

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Casos clínicos

FIGURA 5. MRI de abdomen a los 3 meses del postoperatorio, sin evidencia de lesiones.

Se inició tratamiento con octreótido de liberación prolongada dados los síntomas de síndrome carcinoide y niveles elevados de cromogranina A. En este escenario los análogos de somatostatina en dosis de 30 mg cada 4 semanas mejoran los síntomas del síndrome carcinoide, y además tienen efecto antiproliferativo según los resultados del estudio PROMID.1 Se practicó una metastasectomía porque esta operación ofrece control de los síntomas y del crecimiento tumoral. Esta opción es posible en presencia de una adecuada reserva hepática sin compromiso bilobular difuso ni metástasis extrahepática. En la literatura médica está reportado que, aunque existe un alto grado de progresión y recurrencia, la resección de las metástasis hepáticas aumenta la supervivencia a 10 años hasta en un 50%.2-4 En vista de ello, guías como las de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan realizar cirugía citorreductiva en estos pacientes.5 Antes de la operación de metastasectomía se recomienda profilaxis con octreótido subcutáneo para prevenir la crisis carcinoide por manipulación tumoral.6 Se continuará el seguimiento del paciente con marcadores bioquímicos séricos e imágenes semestralmente; en caso de recidiva según volumen tumoral y distribución anatómica de la enfermedad, se ofrecerá tratamiento sistémico vs. quirúrgico.

FIGURA 6. Escaneo 99Tc con octreótido, tomado en septiembre de 2014, con resultado negativo.

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FIGURA 7. Escaneo 99Tc con octreótido, tomado en septiembre de 2014.

origina en el intestino medio, siendo el apéndice el origen más común. Esta forma de presentación de la enfermedad, que empezó con metástasis hepática sin evidencia de tumor primario, se ha descrito como frecuente y generalmente corresponde a tumores neuroendocrinos bien diferenciados.

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