Cr multivitaminici def[1] by Sergio Santucci

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Multivitaminici

NELLA PREVENZIONE DELLE MALATTIE CRONICHE: IL PHYSICIANS’ HEALTH STUDY II

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MULTIVITAMINICI NELLA PREVENZIONE DELLE MALATTIE CRONICHE: IL PHYSICIANS’ HEALTH STUDY II Congresso Pianeta Nutrizione & Integrazione Parma, 16-18 maggio 2013

issn: 2239-6853 Content Symposium Series Registrazione del Tribunale di Roma n. 216/2011 del 6 luglio 2011 Anno 3, n. 5 del 2013

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Multivitaminici

NELLA PREVENZIONE DELLE MALATTIE CRONICHE: IL PHYSICIANS’ HEALTH STUDY II Congresso Pianeta Nutrizione & Integrazione Parma, 16-18 maggio 2013

Indice Introduzione

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 2

Integratori alimentari: le basi scientifiche

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 3

Chi assume integratori? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 4 L’importanza degli integratori multivitaminici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 5 Il Physicians’ Health Study II: efficacia di un integratore multivitaminico nella prevenzione di cancro e CVD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 9 Efficacia nella prevenzione delle patologie oncologiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 12 Conclusioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 17 Efficacia nella prevenzione delle patologie cardiovascolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 17 Conclusioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 20 I risultati del PHS II: quali prospettive? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 20 Key Points . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 23 Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 24

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Introduzione Nella nostra pratica clinica quotidiana, ci troviamo sempre più spesso di fronte a pazienti che ci confidano di stare assumendo integratori alimentari. Infatti, anche se l’utilizzo di integratori alimentari è molto più diffuso negli Stati Uniti – una realtà completamente diversa dalla nostra in termini di abitudini alimentari e di frequenza di assunzione di farmaci – anche in Italia non siamo da meno. Un ampio studio italiano, condotto dall’Istituto Superiore di Sanità e pubblicato a fine 2013, mostra come, su un campione di 1723 soggetti adulti, il 49% assumesse integratori e, tra questi, il 54% più di un integratore (1); è inoltre emerso come gli integratori vitaminici e/o minerali fossero quelli maggiormente utilizzati (61% del campione). Lo stesso studio ha evidenziato un’associazione inversa fra consumo di integratori ed età; tale associazione è risultata significativa per i soggetti appartenenti alla fascia di età più elevata (≥66 anni), quando in realtà sono proprio gli anziani a poter trarre maggior giovamento da una supplementazione di nutrienti. Come medici, dobbiamo quindi essere sempre più consapevoli di questa realtà e cercare di indirizzare il paziente che necessita di integratori a un utilizzo consapevole. Inoltre, è nostro compito ricordare sempre al paziente come l’assunzione di integratori non sia una “panacea”, ma deve essere necessariamente affiancata a uno stile di vita corretto e ad abitudini alimentari sane. Ma quale integratore consigliare? Sappiamo come il mondo degli integratori sia molto eterogeneo e purtroppo la maggior parte delle formulazioni non sono comprovate secondo i principi della evidence-based medicine. Ecco perché dovremmo, quando possibile, preferire integratori che sono stati testati in studi metodologicamente rigorosi. Purtroppo, tali studi sono pochi a causa della complessità della loro esecuzione. A oggi, il Physicians’ Health Study II, pubblicato sull’autorevole rivista JAMA, è l’unico trial randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo, a testare in un ampio numero di pazienti l’efficacia a lungo termine di un integratore multivitaminico nella prevenzione di patologie oncologiche e cardiovascolari. I risultati del PHS II sono presentati nell’ambito di questa pubblicazione, che discute criticamente le principali evidenze a sostegno dell’utilizzo di integratori alimentari e in particolare di quelli multivitaminici e multiminerali. È stato un piacere e un onore ricevere in Italia, all’interno del congresso Pianeta Nutrizione & Integrazione, uno dei principal investigator del PHS II: il Prof. Howard Sesso, che ci ha illustrato nei dettagli questa importante ricerca e i suoi sviluppi, per poi confrontarsi con i clinici italiani interessati alla materia. Prof. Michele Carruba Direttore del Centro di Studi e Ricerca sull’Obesità Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale Università degli Studi di Milano

1. Giammarioli S, Boniglia C, Carratù B, et al. Use of food supplements and determinants of usage in a sample Italian adult population. Public Health Nutr 2013;16:1768-81

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Physicians’ Health Study II Prof. Howard Sesso Principal Investigator dell’Harvard Medical School Dipartimento di medicina e Brigham & Women’s Hospital di Boston, Massachusetts US

Integratori alimentari: le basi scientifiche L’utilizzo di integratori alimentari è, a partire dagli anni ’70, in costante aumento (1). Tuttavia, nonostante un’ampia percentuale della popolazione generale assuma questi supplementi, spesso non vi sono evidenze scientifiche a sostegno di tutti i prodotti in commercio e non sempre esiste un processo di ricerca alle spalle. Uno schema come il Supplement Cycle (Figura 1) riportato potrebbe costituire un valido approccio scientifico a questo tipo di ricerche.

Il Supplement Cycle

Prom ett

studi preclinici

Prom ett

te en

studi crosssectional e caso controllo

aumento nell’utilizzo dell’integratore

Non

om e

ttente

ampi trial clinici randomizzati

ten te

“risposta”

identificazione di un nuovo integratore

m Pro

Figura 1: il “Supplement Cycle”.

Più nel dettaglio, la ricerca di base potrebbe identificare possibili formulazioni, caratterizzate da determinate proprietà, le quali vengono verificate nel corso di studi preclinici, anche in modelli animali. In alcuni casi, l’integratore può venire ulteriormente valutato nell’uomo, con studi di natura osservazionale (cross-sectional, caso-controllo, studi di coorte), mirati ad approfondirne i potenziali benefici. Pertanto sono disponibili studi che suggeriscono un buon rapporto sicurez-

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Sono disponibili molti dati derivanti da studi clinici con integratori, ma sono ancora rari studi clinici randomizzati su ampie popolazioni. L’assunzione di integratori, per quanto importante e associata a benefici, non è il sostituto di uno stile di vita corretto o di un trattamento farmacologico.

za/efficacia degli integratori nell’uomo, ma sono ancora rari trial clinici randomizzati su ampie popolazioni di soggetti. Tali studi possono confermare o meno l’efficacia dell’integratore ed eventualmente suggerire nuove formulazioni da valutare ulteriormente. Nonostante il rigore scientifico che nella maggior parte dei casi – ma purtroppo non sempre – sottende l’identificazione di un nuovo integratore, spesso il consumatore tende a considerare tali supplementi alimentari come una sorta di “panacea”, in grado di guarire da ogni patologia. Tuttavia, è fondamentale chiarire come l’assunzione di integratori, per quanto importante e associata a benefici, non sia il sostituto di uno stile di vita corretto o di un trattamento farmacologico.

Chi assume integratori?

Ai fini di ottimizzare il counselling del medico e del farmacista al paziente, risulta importante avere una fotografia dei soggetti magL’utilizzo di integratori giormente propensi ad assumere integratori. è più frequente negli I risultati di uno studio condotto negli Stati Uniti su un campione di anziani, in soggetti oltre 9000 pazienti mostrano come il 49% della popolazione genecon uno stile di vita più rale assuma integratori e il 33% integratori multivitaminici (1). L’u“sano” e in pazienti affetti tilizzo di integratori è, nel complesso, maggiormente frequente da condizioni patologiche nelle donne (53% vs 44% negli uomini) e negli anziani: il 71% dei soggetti di età ≥71 anni è risultato assumere integratori, a fronte croniche. del 39% osservato in quelli di età compresa tra i 19 e i 30 anni. È inoltre da sottolineare come, in circa il 50% dei casi, lo stesso soggetto prenda 2 o più integratori, aumentando potenzialmente il rischio di sovradosaggi ed eventuali interazioni, qualora non ci fosse un’adeguata supervisione da parte del medico e del farmacista. I risultati di un altro studio statunitense attualmente in via di pubblicazione, che ha analizzato la popolazione arruolata nel Physicians’ Health Study, confermano come l’utilizzo di integratori sia più frequente negli anziani e, inoltre, suggeriscono come la loro assunzione sia associata a un minor indice di massa corporea (body mass index, BMI) e uno stile di vita più “sano”, con migliore dieta e maggiore esercizio fisico, ma anche alla presenza di condizioni patologiche croniche come l’ipercolesterolemia, che possono quindi rappresentare una ragione per iniziare tale supplementazione nutrizionale (Tabella 1) (2). Questi dati, raccolti negli Stati Uniti, non possono comunque essere direttamente trasferiti alla popolazione europea e, in particolare, a quella italiana, in quanto nella nostra esperienza l’utilizzo di integratori è molto meno diffuso.

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Multivitaminici nella prevenzione delle malattie croniche: il Physicians’ Health Study II

Tabella 1. Caratteristiche dei soggetti arruolati nel Physicians’ Health Study II, in relazione agli integratori assunti prima della randomizzazione (2). Solo multivitaminici (n=1456)a

Multivitaminici e altri integratori (n=5695)a

Solo altri integratori (n=4748)a

1,00 (rif)

66-80

1,23 (1,08-1,39)

1,35 (1,25-1,47)

>80

1,98 (1,55-2,54)

1,84 (1,54-2,20)

1,66 (1,38-1,98)

1,14 (0,66-1,97)

0,43 (0,27-0,68)

1,11 (0,77-1,60)

1,00 (rif)

25 – 29,9

0,89 (0,79-1,01)

0,84 (0,77-0,91)

0,90 (0,83-0,98)

≥30

0,94 (0,77-1,15)

0,76 (0,66-0,87)

0,82 (0,71-0,94)

1,00 (rif)

Ex-fumatore

1,20 (1,06-1,35)

1,32 (1,22-1,42)

1,14 (1,05-1,23)

Fumatore

1,59 (1,21-2,10)

1,08 (0,87-1,34)

0,95 (0,76-1,18)

Attività fisica (≥1 vs <1/settimana)

1,09 (0,96-1,22)

1,24 (1,15-1,34)

1,19 (1,10-1,29)

Utilizzo di aspirina (sì vs no)

1,37 (1,21-1,55)

1,87 (1,72-2,02)

1,50 (1,38-1,63)

Malattia oncologica

1,13 (0,92-1,38)

1,28 (1,13-1,46)

1,12 (0,98-1,29)

Infarto miocardico e/o ictus

1,13 (0,88-1,45)

0,91 (0,77-1,08)

1,16 (0,98-1,37)

Ipercolesterolemia

1,18 (1,05-1,33)

1,61 (1,49-1,73)

1,40 (1,29-1,51)

Ipertensione

1,10 (0,97-1,24)

1,18 (1,09-1,28)

1,16 (1,07-1,25)

Diabete

0,95 (0,75-1,20)

1,01 (0,87-1,18)

0,95 (0,81-1,11)

Frutta/verdura (≥5 vs <5 porzioni/die)

1,07 (0,95-1,21)

1,29 (1,19-1,40)

1,16 (1,07-1,26)

Caratteristiche Età (anni) ≤65

1,20 (1,11-1,31)

Indice di massa corporea (kg/m2) <18,5 18,5 – 24,9

Abitudine al fumo Non fumatore

OR vs soggetti che non assumono integratori

L’importanza degli integratori multivitaminici Numerosi studi in modelli animali hanno indicato come l’assunzione di vitamine e sali minerali con la dieta sia associata a una potenziale riduzione del rischio di cancro e malattie cardiovascolari (cardiovascular diseases, CVD) (3). Tali osservazioni sono state confortate dai risultati dell’ampio studio europeo EPIC, che ha valutato un campione di oltre mezzo milione di persone per un follow-up mediano di 8,7 anni: nel complesso, una maggiore assunzione di frutta e verdura è

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stata associata a una riduzione significativa del rischio di patologia oncologica (con l’eccezione dei tumori cutanei di natura diversa dal melanoma) (Tabella 2) (3). Per quanto riguarda le CVD, i risultati di un’ampia meta-analisi di 13 studi di coorte (n=278.459) hanno mostrato come il consumare più di 5 porzioni di frutta o verdura al giorno riduca del 17% il rischio di malattia coronarica cronica (Tabella 3) (4). Tabella 2. Associazione tra assunzione di frutta e verdura e rischio di patologia oncologica (con l’eccezione dei tumori cutanei di natura diversa dal melanoma) nel corso dello studio europeo EPIC (3). Uomini Tipo di alimento

Donne

Totale

HR (IC 95%)

Continuo (200 g/die, non calibrati)

9604

0,96 (0,94-0,98)

21000

0,98 (0,97-0,99)

30604

0,97 (0,96-0,99)

Continuo (200 g/die, calibrati)

9604

0,95 (0,92-0,99)

21000

0,96 (0,93-0,98)

30604

0,96 (0,94-0,98)

Quintile 1 (0-226 g/die)

2988

1,00 (rif)

3174

1,00 (rif)

6163

1,00 (rif)

Quintile 2 (227-338 g/die)

2260

0,98 (0,92-1,03)

3934

0,94 (0,90-0,99)

6194

0,95 (0,92-0,99)

Quintile 3 (339-462 g/die)

1729

0,93 (0,87-0,97)

4534

0,91 (0,87-0,96)

6263

0,91 (0,88-0,95)

Quintile 4 (463-646 g/die)

1351

0,88 (0,82-0,94)

5131

0,95 (0,90-0,99)

6482

0,93 (0,89-0,97)

Quintile 5 (≥647 g/die)

1276

0,89 (0,82-0,97)

4226

0,90 (0,85-0,95)

5502

0,89 (0,85-0,93)

Frutta e verdura

Categorico

Trend per p

<0,001

0,002

<0,001

Verdura Continuo (100 g/die, non calibrati)

9604

0,98 (0,96-1,00)

21000

0,98 (0,97-0,99)

30604

0,98 (0,97-0,99)

Continuo (100 g/die, calibrati)

9604

1,02 (0,97-1,07)

21000

0,95 (0,92-0,98)

30604

0,97 (0,94-0,99)

Quintile 1 (0-97 g/die)

2810

1,00 (rif)

3466

1,00 (rif)

6276

1,00 (rif)

Quintile 2 (98-146 g/die)

2126

0,99 (0,93-1,05)

3867

0,97 (0,92-1,01)

5993

0,97 (0,94-1,01)

Quintile 3 (147-208 g/die)

1854

0,97 (0,91-1,03)

4355

0,97 (0,92-1,01)

6209

0,97 (0,93-1,00)

Quintile 4 (209-306 g/die)

1506

0,92 (0,85-0,97)

4830

0,95 (0,91-1,00)

6336

0,95 (0,91-0,98)

Quintile 5 (≥307 g/die)

1308

0,95 (0,87-1,03)

4482

0,92 (0,87-0,97)

5787

0,93 (0,89-0,97)

Categorico

Trend per p

0,04

0,005

<0,001

Frutta Continuo (100 g/die, non calibrati)

9604

0,98 (0,97-1,00)

21000

1,00 (0,99-1,01)

30604

0,99 (0,98-1,00)

Continuo (100 g/die, calibrati)

9604

0,98 (0,96-1,01)

21000

0,99 (0,97-1,01)

30604

0,99 (0,98-1,00)

Quintile 1 (0-90 g/die)

2884

1,00 (rif)

3339

1,00 (rif)

6223

1,00 (rif)

Quintile 2 (91-162 g/die)

2212

0,97 (0,91-1,02)

3974

0,96 (0,92-1,01)

6186

0,96 (0,93-0,99)

Quintile 3 (163-246 g/die)

1765

0,94 (0,88-1,00)

4554

0,95 (0,90-0,99)

6319

0,94 (0,91-0,97)

Quintile 4 (247-366 g/die)

1388

0,90 (0,84-0,97)

5001

0,97 (0,92-1,02)

6389

0,95 (0,91-0,98)

Quintile 5 (≥367 g/die)

1355

0,89 (0,82-0,97)

4132

0,97 (0,92-1,02)

5487

0,94 (0,90-0,98)

Categorico

Trend per p

<0,001

0,5

0,006

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Multivitaminici nella prevenzione delle malattie croniche: il Physicians’ Health Study II

Tabella 3. Associazione tra assunzione di frutta e verdura e rischio di patologia coronarica cronica, secondo una meta-analisi di 13 studi di coorte (4). n di coorti

n di partecipanti (eventi)

Frutta e verdura (porzioni/die) <3

Tutti gli studi

3-5

RR (IC 95%)

I2, valore di p per eterogeneità

RR (IC 95%)

I2, valore di p per eterogeneità

278.459 (9143)

0,93 (0,86-1,00)

58,8%, 0,005

0,83 (0,77-0,89)

37,5%, 0,08

Uomini

95.055 (4792)

0,90 (0,82-0,98)

58,3%, 0,04

0,84 (0,78-0,90)

0%, 0,72

Donne

125.763 (1402)

0,76 (0,55-1,05)

59,1%, 0,09

0,76 (0,64-0,90)

51,1%, 0,13

<10 anni

141.101 (3838)

0,87 (0,73-1,04)

73,0%, 0,005

0,85 (0,75-0,95)

35,9%, 0,18

≥10 anni

137.358 (5305)

0,95 (0,87-1,04)

48,2%, 0,07

0,81 (0,73-0,90)

44,1%, 0,08

Questionario

272.100 (8498)

0,95 (0,88-1,03)

57,4%, 0,01

0,86 (0,81-0,92)

12,4%, 0,33

Altro

6359 (645)

0,78 (0,66-0,92)

0%, 0,91

0,70 (0,56-0,88)

49,8%, 0,14

Auto-somministrato

251.778 (6349)

0,91 (0,84-0,99)

48,9%, 0,05

0,81 (0,75-0,89)

36,1%, 0,12

Sulla base di intervista

26.681 (2794)

0,97 (0,80-1,17)

79,7%, 0,007

0,87 (0,73-1,04)

59,9%, 0,08

Frutta

241.190 (5603)

0,90 (0,83-0,98)

29,4%, 0,20

0,87 (0,80-0,95)

20,1%, 0,27

Verdura

229.937 (6288)

0,92 (0,87-0,97)

0%, 0,46

0,84 (0,76-0,92)

49,2%, 0,06

Sesso

Durata del follow-up

Valutazione della dieta

Strumento di somministrazione della dieta

Dieta

Sulla base di questi risultati, la somministrazione di integratori multivitaminici, in grado di sopperire a eventuali carenze nutrizionali, risulta quindi particolarmente promettente. In particolare, integratori comprendenti una pluralità di vitamine e altri nutrienti a basse dosi possono riflettere la naturale composizione di queste molecole negli alimenti. Appare quindi di fondamentale importanza selezionare accuratamente le fonti di informazione sugli integratori multivitaminici, privilegiando studi clinici condotti con una metodologia rigorosa. Studi osservazionali sugli integratori multivitaminici ne hanno dimostrato la sicurezza in ambito oncologico e cardiovascolare ma anche in termini di tollerabilità generale.

Integratori multivitaminici comprendenti una pluralità di vitamine e altri nutrienti a basse dosi riflettono la naturale composizione di queste molecole negli alimenti, evitando al tempo stesso il rischio di sovradosaggio.

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Lo studio NIH-AARP, promosso dal National Institute of Health statunitense, ha indagato la correlazione tra la frequenza dell’assunzione di integratori multivitaminici e l’incidenza di carcinoma prostatico in un campione di circa 300.000 soggetti seguiti per un follow-up di 5 anni (5). Nel complesso, i risultati hanno confermato l’assenza di una corÈ fondamentale relazione tra l’assunzione di multivitaminici e insorgenza di carcinoma prostatico. selezionare A ulteriore supporto della sicurezza degli integratori multivitamiaccuratamente le nici sono i risultati di un altro ampio (n=161.808) studio di coorte fonti di informazione nell’ambito della Women’s Health Initiative (6): non è stata evidenziata sugli integratori alcuna associazione tra l’assunzione di tali supplementi alimenmultivitaminici, tari e l’insorgenza di diversi tipi di tumori solidi, come quello alla privilegiando studi mammella, al colon-retto, all’endometrio, al rene, alla vescica, allo (6) clinici condotti con una stomaco, al polmone e alle ovaie (Tabella 4) . Parimenti, non sono metodologia rigorosa. state messe in luce correlazioni tra la somministrazione di integratori multivitaminici e l’aumento del rischio di CVD (Tabella 5) (6). Tabella 4. Correlazione tra assunzione di integratori multivitaminici e rischio di diversi tumori solidi nel corso di uno studio di coorte nell’ambito della Women’s Health Initiative (6). Tipo di cancro Utilizzo di multivitaminici Qualunque multivitaminico No Si Tipo di multivitaminico Nessuno Solo multivitaminico Multivitaminico con minerali Multivitaminico ad alto dosaggio

Carcinoma mammario invasivo n (%) HR (IC 95%) Valore di p

Colon-retto n (%) HR (IC 95%)

0,53 955 (0,13)

1928 (0,47) 0,98 (0,91-1,05)

635 (0,12)

0,99 (0,88-1,11)

Valore di p

n (%)

Rene HR (IC 95%)

0,53 410 (0,08)

Valore di p

0,37 181 (0,02)

1,05 (0,90-1,21)

0,90 955 (0,13)

1,05 (0,89-1,25)

Endometrio HR (IC 95%)

502 (0,07)

0,69 171 (0,47)

n (%)

0,84

2472 (0,44)

Valore di p

137 (0,03)

1,13 (0,87-1,46)

0,78 502 (0,07)

0,37 181 (0,02)

60 (0,14)

1,05 (0,79-1,41)

35 (0,08)

0,99 (0,68-1,45)

10 (0,02)

0,90 (0,44-1,85)

1620 (0,47) 0,97 (0,90-1,04)

532 (0,12)

0,98 (0,86-1,11)

344 (0,08)

1,04 (0,90-1,22)

120 (0,03)

1,17 (0,90-1,54)

105 (0,45)

0,94 (0,75-1,17)

30 (0,10)

0,89 (0,57-1,37)

26 (0,09)

1,24 (0,80-1,91)

4 (0,01)

0,51 (0,16-1,64)

n (%)

Vescica HR (IC 95%)

n (%)

Stomaco HR (IC 95%)

Tipo di cancro Utilizzo di multivitaminici Qualunque multivitaminico No Si Tipo di multivitaminico Nessuno Solo multivitaminico Multivitaminico con minerali Multivitaminico ad alto dosaggio

Valore di p

0,13 236 (0,03) 143 (0,03)

Valore di p

40 (0,01)

Valore di p

0,96 (0,60-1,53)

Ovaio HR (IC 95%)

545 (0,11)

Valore di p

0,50 315 (0,04)

1,00 (0,88-1,13)

0,68 61 (0,01)

n (%)

0,95 795 (0,11)

0,44 236 (0,03)

Polmone HR (IC 95%)

0,85 61 (0,01)

0,83 (0,65-1,06)

n (%)

264 (0,05)

1,07 (0,88-1,29)

0,57 795 (0,11)

0,74 315 (0,04)

12 (0,03)

0,84 (0,46-1,55)

1 (<0,01)

0,33 (0,05-2,40)

54 (0,12)

1,19 (0,88-1,61)

23 (0,05)

1,06 (0,66-1,72)

120 (0,03)

0,82 (0,63-1,05)

36 (0,01)

1,00 (0,61-1,62)

452 (0,10)

0,97 (0,85-1,11)

216 (0,05)

1,04 (0,85-1,27)

9 (0,03)

1,05 (0,51-2,17)

1 (<0,01)

0,56 (0,07-4,20)

28 (0,10)

0,88 (0,56-1,37)

16 (0,05)

1,35 (0,79-2,32)

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Multivitaminici nella prevenzione delle malattie croniche: il Physicians’ Health Study II

Tabella 5. Correlazione tra assunzione di integratori multivitaminici e rischio di CVD nel corso di uno studio di coorte nell’ambito della Women’s Health Initiative (6). Evento CV Infarto miocardico Utilizzo di multivitaminici Qualunque multivitaminico No Si Tipo di multivitaminico Nessuno Solo multivitaminico Multivitaminico con minerali Multivitaminico ad alto dosaggio

n (%)

HR (IC 95%)

Ictus

Valore n (%) di p

HR (IC 95%)

0,27

Tromboembolismo venoso Valore n (%) di p

0,75 2173 (0,30)

354 (0,10)

1765 (0,35) 0,96 (0,89-1,03)

1427 (0,28) 0,99 (0,91-1,07)

204 (0,10)

0,10 176 (0,40)

1,08 (0,91-1,28)

140 (0,32)

1,05 (0,85-1,29)

Valore di p

0,48 3954 (0,77) 1,02 (0,97-1,07)

0,85 354 (0,10)

1,10 (0,91-1,33)

HR (IC 95%)

5911 (0,80)

0,68 2173 (0,30)

Valore n (%) di p

0,64

2828 (0,39)

HR (IC 95%)

Mortalità totale

0,69 5911 (0,80)

21 (0,12)

0,91 (0,52-1,60)

372 (0,83)

1,03 (0,92-1,16)

1497 (0,35) 0,96 (0,89-1,03)

1201 (0,28) 0,98 (0,90-1,06)

173 (0,10)

1,07 (0,86-1,32)

3335 (0,77) 1,02(0,97-1,07)

64 (0,22)

65 (0,22)

6 (0,05)

0,80 (0,33-1,99)

181 (0,61)

0,75 (0,56-0,99)

0,97 (0,73-1,29)

0,94 (0,80-1,10)

Infine, una meta-analisi recente di 21 studi randomizzati controllati in un setting di prevenzione primaria o secondaria ha mostrato come il rischio di mortalità per tutte le cause associato all’assunzione di multivitaminici per un periodo mediano di 43 mesi fosse confrontabile a quello osservato con il placebo (Rischio Relativo Dati raccolti in ampi [RR]: 0,98; Intervallo di Confidenza al 95% [IC 95%]: 0,94, 1,02) (7). studi osservazionali Analogamente, non sono state osservate differenze in termini di o in meta-analisi di mortalità cancro-correlata o per cause vascolari. studi randomizzati Nel complesso, questi dati, raccolti in ampi studi osservazionali o sostengono la sicurezza in meta-analisi di studi randomizzati, sostengono la sicurezza dee la tollerabilità gli integratori multivitaminici, in termini di rischio di tumori solidi o di CVD. Tuttavia, fino a oggi non sono disponibili studi metododegli integratori logicamente rigorosi in grado di fornire precise indicazioni di tipo multivitaminici, in termini causale circa l’efficacia degli integratori multivitaminici nella predi rischio di tumori solidi venzione di patologie di natura oncologica o CV.

e di CVD.

Il Physicians’ Health Study II: efficacia di un integratore multivitaminico nella prevenzione di cancro e CVD Il Physicians’ Health Study II (PHS II), recentemente pubblicato su JAMA, una delle più importanti riviste mediche del mondo, è il primo e a oggi unico studio di ampia scala, randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo, a testare l’efficacia a lungo termine di un integratore multivitaminico comunemente disponibile in commercio (Centrum Silver, in Italia corrispondente da un punto di vista qualitativo a Multicentrum Select 50+) nella prevenzione di alcune patologie croniche di natura oncologica e CV (8,9). Si tratta della seconda fase dello studio PHS: nel corso della prima fase (PHS I), condotta tra il 1982

Materiale ad uso esclusivo del personale medico

Il PHS II è l’unico studio di ampia scala, randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo, a testare l’efficacia a lungo termine di un integratore multivitaminico comunemente disponibile in commercio nella prevenzione di patologie oncologiche e CV.

e il 1996, 22.071 medici maschi residenti negli Stati Uniti sono stati arruolati in un “trial by mail” con aspirina e beta-carotene nella prevenzione di cancro e CVD. Al termine del PHS I, nel 1997, 7.641 medici inclusi nel PHS I– e quindi con già 14 anni di partecipazione a un rigoroso trial clinico alle spalle – di età ≥50 anni e altri 7.000 nuovi partecipanti di pari età sono stati arruolati nel PHS II (Figura 2). È da sottolineare come il PHS II sia stato reso possibile grazie a uno sforzo congiunto dell’NIH, dell’industria (Pfizer Consumer Healthcare, BASF, Roche Vitamins) e di prestigiose istituzioni accademiche come l’Harvard Medical School: in questo modo, sono stati contenuti i costi ed evitati sprechi di risorse ottimizzando al tempo stesso la qualità del trial.

» Ampio trial randomizzato » Condotto via mail (costi inferiori) » Iniziato nel 1997

ø Inizialmente finanziato da industria (reclutamento) (enrollment)

ø Ulteriore finanziamento da NIH (follow-up)

» 14.641 medici statunitensi di età ≥50 anni » Centrum Silver, un multivitaminico molto utilizzato negli USA » 11,2 anni di follow-up (completato l’1/6/2011) ø >164.000 persone-anno di follow-up » Endpoint primari

ø CVD

ø Cancro

Composizione di Centrum Silver Vitamina o minerale

Quantità

Vitamina A (50% come beta-carotene) Vitamina C Vitamina D Vitamina E Vitamina K Tiamina Riboflavina Niacina Vitamina B6 Acido Folico Vitamina B12 Biotina Acido pantotenico Calcio Ferro Fosforo Iodio Magnesio Zinco Selenio Potassio

5000 UI 60 mg 400 UI 45 UI 10 μg 1,5 mg 1,7 mg 20 mg 3 mg 400 μg 25 μg 30 μg 10 mg 200 mg 4 mg 48 mg 150 μg 100 mg 15 mg 20 μg 80 mg

Tracce di rame, manganese, nichel, cromo, molibdeno, cloro, boro, silicio e vanadio

Figura 2. Caratteristiche principali del PHS II e composizione di Centrum Silver.

Anche questa fase è stata condotta via mail, al fine di ridurre i costi garantendo al tempo stesso un’elevata affidabilità dei risultati. I nuovi partecipanti sono stati selezionati per l’inclusione nello studio dopo un periodo di run-in di tre mesi, volto a valutarne la compliance. I medici inclusi nel PHS II sono stati randomizzati a Centrum Silver (una dose/die) o placebo, secondo un disegno fattoriale 2×2×2×2, per tutta la durata dello studio (Figura 3). Tale integratore multivitaminico è stato scelto per la sua qualità, l’ampia diffusione nel mercato e per la sua composizione, che comprende tutti i principali nutrienti alle dosi giornaliere rac-

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Multivitaminici nella prevenzione delle malattie croniche: il Physicians’ Health Study II

Fase II Invitati 254.597 nuovi medici

Fase I Invitati 18.763 partecipanti al PHS I

41 76 0 00

11.128 Arruolati in una fase di run-in con placebo

14.641 Randomizzati Vitamina E attiva

Vitamina C attiva

Multivitaminico

Placebo

Vitamina E placebo

Vitamina C placebo

Multivitaminico

Placebo

Vitamina C attiva

Multivitaminico

Placebo

Vitamina C placebo

Multivitaminico

Placebo

Figura 3. Schema di randomizzazione del PHS II.

comandate. Gli endpoint primari sono stati l’incidenza di patologie oncologiche (con l’eccezione di tumori cutanei diversi dal melanoma) e quella di eventi CV maggiori (infarto miocardico acuto [IMA] non fatale, ictus non fatale, morte per CVD). Lo studio è stato chiuso a giugno 2011, con un follow-up mediano di 11,2 anni (164.000 soggetti-anno). Nonostante il lungo periodo di osservazione, la compliance è stata particolarmente elevata: 77% a 4 anni, 72% a 8 anni, 67% al termine del trial. Si tratta di valori più elevati rispetto a quelli riportati in studi simili. Al fine di ottimizzare la compliance, ai medici arruolati nello studio era fornito un calendar pack contenente tutte le dosi mensili da assumere (Figura 4).

L’integratore multivitaminico utilizzato nel PHS II, Centrum Silver, è stato scelto per la sua qualità, l’ampia diffusione nel mercato e per la sua composizione, che comprende tutti i principali nutrienti a basso dosaggio. Nonostante il lungo periodo di osservazione, la compliance nel PHS II è stata particolarmente elevata: 77% a 4 anni e 67% al termine del trial, a 11,2 anni di follow-up mediano.

Figura 4. Calendar pack per il PHS II.

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L’osservazione delle caratteristiche basali dei medici arruolati mostra – oltre ovviamente alla sovrapponibilità dei diversi parametri tra i due gruppi, conseguenza della corretta randomizzazione – come si trattasse di soggetti attenti ad uno stile di vita sano (Tabella 6): BMI non particolarmente elevato, pochi fumatori, alta percentuale di soggetLa popolazione arruolata ti fisicamente attivi e elevato consumo di frutta e verdura. Inoltre, la presenza di patologie in grado di aumentare il rischio CV, come nel PHS II era a basso ipertensione, ipercolesterolemia e diabete, nonché il frequente utirischio di sviluppare lizzo di aspirina, contribuisce ulteriormente a delineare una popopatologie oncologiche o CV. lazione attenta alla propria salute e, complessivamente, a basso rischio di patologie oncologiche o CV. Tabella 6. Caratteristiche basali dei medici arruolati nello studio PHS II. Multivitaminico (n=7317)

Placebo (n=7324)

Età, media (DS)

64,2 (9,1)

64,3 (9,2)

IMC, media (DS)

25,9 (3,4)

26,0 (3,4)

Fumatore, %

3,5

3,7

Esercizio ≥1 volte/settimana, %

62,2

60,7

Utilizzo di aspirina, %

77,5

77,3

Storia di ipertensione, %

41,8

42,7

Storia di ipercolesterolemia, %

36,0

37,3

Storia di diabete, %

6,5

5,9

Colesterolemia, media (DS)

203,5 (35,5)

203,7 (36,0)

Frutta e verdura, porzioni/die (IQR)

4,26 (2,95-5,75)

4,19 (2,94-5,77)

Cereali integrali, porzioni/die (IQR)

1,13 (0,49-2,00)

1,07 (0,49-1,99)

P>0,05 per tutti i confronti tra i gruppi

Efficacia nella prevenzione delle patologie oncologiche Nel complesso, i risultati del PHS II mostrano una riduzione significativa, pari al -8%, nel rischio di malattia oncologica nei soggetti assegnati all’integratore multivitaminico, rispetto a quelli randomizzati a placebo (Figura 5 e Tabella 7) (9). Tale risultato è stato consistente e addirittura più evidente (-12%) dopo aver rimosso dal campione i soggetti che hanno sviluppato carcinoma prostatico, una condizione di elevata incidenza nei maschi di età ≥50 anni come quella valutata nello studio.

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Multivitaminici nella prevenzione delle malattie croniche: il Physicians’ Health Study II

Malattia oncologica (ogni tipo) 0,25

______ Placebo ______ Multivitaminico

Incidenza cumulativa

0,20

0,15

0,10

0,05

0,0 0

Follow-up, anni Soggetti a rischio Placebo 7324 7179 7006 6825 6645 6443 6260 6049 5858 5660 5441 3533 2439 2148 Multivitaminico 7317 7168 7023 6857 6689 6481 6321 6116 5929 5725 5514 3597 2482 2179

Figura 5. Incidenza cumulativa di malattia oncologica (ogni tipo) nel gruppo integratore e nel gruppo placebo del PHS II (9).

Tabella 7. Incidenza di diversi tipi di tumore solido, mortalità totale e mortalità per cause oncologiche nel gruppo integratore e nel gruppo placebo del PHS II (9).

Ogni malattia oncologica Neoplasie cutanee Ogni malattia oncologica tranne prostatica Carcinoma prostatico Carcinoma del colon-retto Mortalità per cause oncologiche Mortalità totale Carcinoma polmonare Carcinoma vescica Carcinoma pancreatico Linfoma Leucemia Melanoma Altre neoplasie

Multivitaminico (n=7317)

Placebo (n=7324)

HR (IC 95%)

1290 1158 641 683 99 403 1345 74 41 43 100 50 108 154

1379 1244 715 690 111 456 1412 88 57 36 88 60 96 175

0,92 (0,86-0,998) 0,92 (0,85-0,997) 0,88 (0,79-0,98) 0,98 (0,88-1,09) 0,89 (0,68-1,17) 0,88 (0,77-1,01) 0.94 (0,88-1,02) 0,84 (0,61-1,14) 0,72 (0,48-1,07) 1,19 (0,76-1,85) 1,13 (0,85-1,51) 0,83 (0,57-1,21) 1,12 (0,85-1,47) 0,87 (0,70-1,08)

0,04 0,04 0,02 0,76 0,39 0,07 0,13 0,26 0,10 0,45 0,40 0,33 0,42 0,20

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Analizzando separatamente i singoli tipi di tumore, non sono emerse correlazioni tra l’incidenza di carcinoma prostatico e l’assunzione dell’integratore, mentre è stato osservato un trend verso una minore incidenza di carcinoma del colon-retto (Fi(9) L’assunzione a lungo gura 6 e Tabella 7) . L’assenza di effetto sul manifestarsi di carcinoma prostatico potrebbe essere attribuibile, almeno in parte, termine dell’integratore all’aumentata diffusione dello screening per tale patologia rilevatasi multivitaminico determina negli anni di conduzione del PHS II. Va inoltre sottolineato il fatuna riduzione dell’8% to che l’ampia maggioranza dei casi di questa patologia osservati nel rischio di sviluppare nello studio fosse di natura precoce, associata a una prognosi nel malattia oncologica. complesso favorevole.

Carcinoma prostatico

a 0,12

______ Placebo ______ Multivitaminico

Incidenza cumulativa

0,10

0,08

0,06

0,04

0,02

0,0 0

Follow-up, anni Soggetti a rischio Placebo 6992 6895 6774 6641 6505 6358 6220 6054 5886 5728 5540 3652 2537 2240 Multivitaminico 6988 6886 6791 6678 6546 6374 6252 6095 5951 5772 5583 3688 2529 2240

Figura 6a. Incidenza cumulativa di carcinoma prostatico nel gruppo integratore e nel gruppo placebo del PHS (9).

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Multivitaminici nella prevenzione delle malattie croniche: il Physicians’ Health Study II

Carcinoma colon-retto

b 0,020

______ Placebo ______ Multivitaminico

0,018

Incidenza cumulativa

0,016 0,014 0,012 0,010 0,008 0,006 0,004 0,002 0,0 0

Follow-up, anni Soggetti a rischio Placebo 7264 7203 7137 7039 6947 6840 6726 6601 6469 6325 6178 4136 2916 2594 Multivitaminico 7255 7197 7128 7052 6973 6862 6777 6643 6519 6388 6252 4188 2938 2607

Figura 6b. Incidenza cumulativa di carcinoma colon-retto nel gruppo integratore e nel gruppo placebo del PHS (9).

In analogia a quanto osservato per il carcinoma prostatico, non è stata riportata una riduzione nell’incidenza di alcun altro tumore solido, ma tale effetto è probabilmente attribuibile alla bassa numerosità campionaria dei singoli sottogruppi (Tabella 7) (9). La mortalità totale e quella per cause oncologiche sono state confronL’assunzione quotidiana tabili nei due gruppi, nonostante un vantaggio, sia pure non statidell’integratore sticamente significativo, per i soggetti che assumevano l’integratore multivitaminico (Tabella 7) (9). determina una riduzione È stata inoltre condotta un’analisi pre-pianificata, relativa a indagadel 27% nel rischio di re possibili differenze nell’effetto dell’integratore multivitaminico sviluppare patologia in un contesto di prevenzione primaria o in uno di prevenzione secondaria. I risultati hanno mostrato come l’assunzione quotidiana oncologica nei soggetti in dell’integratore multivitaminico determini una riduzione del 27% prevenzione secondaria. nel rischio di sviluppare patologia oncologica nei soggetti in prevenzione secondaria (Hazard Ratio [HR], 0,73; IC 95% 0,56-0,96; p=0,02), mentre non sono stati evidenziati effetti per quanto concerne la prevenzione primaria (Figura 7) (9).

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Prevenzione primaria

0,25

Prevenzione secondaria

0,25

_____ Placebo _____ Multivitaminico

0,20

Incidenza cumulativa

0,20

_____ Placebo _____ Multivitaminico

0,15

0,10

0,05

0,15

0,10

0,05

0,0

0,0 0

Follow-up, anni

Soggetti a rischio

Placebo 6660 6385 6094 5775 5433 5065 2283 Multivitaminico 6669 6425 6130 5811 5475 5103 2302

Placebo 664 621 551 485 425 376 156 Multivitaminico 648 598 559 510 454 411 180

Figura 7. Incidenza cumulativa di malattia oncologica (ogni tipo) nel gruppo integratore e nel gruppo placebo del PHS II, dopo stratificazione per il setting di prevenzione (primaria o secondaria) (9).

Tabella 8a. Fattori predittivi relativi allâ&#x20AC;&#x2122;incidenza di patologia oncologica nel gruppo integratore e nel gruppo placebo del PHS II (9). Precedente malattia oncologica

Nessuna precedente malattia oncologica

Multivitaminico (n=648)

Placebo (n=664)

HR (IC 95%)

Multivitaminico (n=6669)

Placebo (n=6660)

HR (IC 95%)

Ogni malattia oncologica

126

0,73 (0,56-0,96)

0,02

1195

1253

0,94 (0,87-1,02)

0,15

Neoplasie cutanee

119

0,66 (0,50-0,88)

0,004

1077

1125

0,95 (0,87-1,03)

0,21

Ogni malattia oncologica tranne prostatica

100

0,78 (0,58-1,04)

0,09

561

615

0,90 (0,80-1,01)

0,07

Carcinoma prostatico

0,56 (0,30-1,04)

0,07

667

662

1,00 (0,90-1,11)

0,98

Carcinoma colon-retto

0,70 (0,32-1,52)

0,37

0,92 (0,69-1,23)

0,58

Carcinoma polmonare

0,48 (0,20-1,19)

0,11

0,91 (0,65-1,27)

0,57

Melanoma

1,16 (0,42-3,21)

0,97

100

1,12 (0,84-1,49)

0,44

MortalitĂ per cause oncologiche

114

143

0,81 (0,63-1,04)

0,10

289

313

0,91 (0,78-1,07)

0,26

MortalitĂ totale

253

278

0,93 (0,78-1,10)

0,40

1092

1134

0,94 (0,87-1,03)

0,17

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Tabella 8b. Fattori predittivi basali relativi all’incidenza di patologia oncologica in tutta la popolazione studiata (9).

Età, anni 50-59 60-69 ≥70 Abitudine al fumo Non fumatore Ex fumatore Fumatore Utilizzo di aspirina No Si Storia familiare di cancro No Si

Multivitaminico (n=7317)

Placebo (n=7324)

HR (IC 95%)

335 529 426

349 523 507

0,96 (0,83-1,11) 1,01 (0,89-1,14) 0,82 (0,72-0,93)

657 579 53

721 587 70

0,89 (0,80-0,99) 0,99 (0,89-1,12) 0,72 (0,50-1,03)

256 1021

302 1062

0,83 (0,70-0,98) 0,95 (0,87-1,03)

476 652

528 639

0,86 (0,76-0,98) 1,05 (0,94-1,17)

0,06

0,20

0,18

0,019

Infine, l’analisi statistica ha confermato come l’effetto dell’integratore sia più marcato nei soggetti con precedente storia di cancro; inoltre, è stato evidenziato un maggiore effetto in alcune tipologie di soggetti, come quelli di età ≥70 anni (Tabella 8a e 8b) (9).

Conclusioni

È stato evidenziato un maggiore effetto dell’integratore multivitaminico nei soggetti di età ≥70 anni.

• La principale motivazione che spinge all’assunzione di un integratore alimentare multivitaminico multiminerale è la prevenzione di deficit nutrizionali di vitamine e sali minerali. • Il PHS II ha dimostrato che l’assunzione quotidiana di un integratore multivitaminico riduce dell’8% l’incidenza totale di malattia oncologica; tale effetto è determinato principalmente da tumori diversi dal carcinoma prostatico. • I meccanismi di tale riduzione del rischio di malattia oncologica, determinata dall’integratore, non sono ancora stati completamente definiti. • In futuro, sarà importante valutare come lo status nutrizionale al basale possa influenzare la riduzione nell’incidenza di cancro; inoltre, sono pianificate ulteriori analisi con un follow-up ancora più elevato.

Efficacia nella prevenzione delle patologie cardiovascolari L’analisi dei risultati del PHS II non ha evidenziato alcuna differenza in termini di incidenza di eventi CV maggiori tra il gruppo integratore e quello placebo (Figura 8) (8): tale effetto è stato osservato anche per quanto riguarda l’incidenza di IMA e quella di ictus (Figura 9) (8). Questo dato – che da un lato conferma la sicurezza CV dell’integratore anche su un periodo di osservazione di oltre 11 anni – può essere attribuito al modesto rischio di CVD riscontrato nei medici arruolati nel PHS II.

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Eventi CV maggiori

Incidenza cumulativa

0,15

______ Placebo ______ Multivitaminico

0,10

0,05

0,0 0

Follow-up, anni Soggetti a rischio Placebo 7324 7230 7114 6985 6855 6709 6563 6412 6262 6101 5938 3953 2766 2452 Multivitaminico 7317 7227 7112 7000 6861 6712 6589 6434 6295 6155 5996 3998 2783 2465

Figura 8. Incidenza cumulativa di eventi CV maggiori nel gruppo integratore e nel gruppo placebo del PHS II (8). IMA 0,06

Ictus 0,06

_____ Placebo _____ Multivitaminico

0,05

Incidenza cumulativa

0,05

_____ Placebo _____ Multivitaminico

0,04

0,03

0,02

0,01

0,04

0,03

0,02

0,01

P=0,44 0,0

Follow-up, anni

Soggetti a rischio

Placebo 7324 7151 6932 6666 6376 6069 2853 Multivitaminico 7317 7156 6948 6710 6427 6130 2868

Placebo 7324 7171 6952 6711 6434 6124 2872 Multivitaminico 7317 7158 6965 6738 6474 6196 2899

Figura 9. Incidenza cumulativa di IMA o ictus nel gruppo integratore e nel gruppo placebo del PHS II (8).

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È stata però riportata l’esistenza di una riduzione del 39% nel rischio di decesso per IMA (Tabella 9) (8), da approfondire nel corso di ulteriori analisi con un follow-up ancora più prolungato. Tabella 9. Incidenza di diversi eventi CV maggiori, mortalità totale e mortalità CV nel gruppo integratore e nel gruppo placebo del PHS II (8). Multivitaminico (n=7317)

Placebo (n=7324)

HR (IC 95%)

Eventi CV maggiori

876

856

1,01 (0,91-1,10)

0,91

IMA

317

335

0,93 (0,80-1,09)

0,39

Decesso per IMA

0,61 (0,38-0,0995)

0,048

Ictus

332

311

1,06 (0,91-1,23)

0,48

Morte per ictus

1,16 (0,85-1,58)

0,34

Ictus ischemico

277

250

1,10 (0,92-1,30)

0,29

Ictus emorragico

1,08 (0,72-1,63)

0,69

Mortalità per cause CV

408

421

0,95 (0,83-1,09)

0,47

Mortalità totale

1345

1412

0,94 (0,88-1,02)

0,13

Non sono state osservate differenze tra integratore multivitaminico e placebo nei medici in prevenzione primaria o in quelli in prevenzione secondaria. È interessante però osservare come l’analisi statistica abbia messo in luce l’esistenza di un effetto dell’integratore nella riduzione dell’incidenza di eventi CV maggiori nei soggetti di età ≥70 anni (-9% rispetto a placebo) (Tabella 10) (8). Questo risultato ha una possibile rilevanza ed è sicuramente meritevole di ulteriori approfondimenti, sempre condotti in modo scientificamente rigoroso. Tabella 10. Fattori predittivi relativi all’incidenza di eventi CV maggiori nel gruppo integratore e nel gruppo placebo del PHS II (8). Multivitaminico (n=7317)

Placebo (n=7324)

HR (IC 95%)

50-59

136

109

1,27 (0,99-1,63)

60-69

244

225

1,09 (0,91-1,31)

≥70

496

522

0,91 (0,81-1,03)

Non fumatore

412

414

0,95 (0,83-1,09)

Ex fumatore

419

401

1,06 (0,92-1,21)

Fumatore

1,11 (0,72-1,70)

199

169

1,20 (0,98-1,48)

654

663

0,96 (0,86-1,07)

Età, anni

P 0,04

Abitudine al fumo

Il PHS II non ha evidenziato alcuna differenza in termini di incidenza di eventi CV maggiori tra il gruppo integratore e quello placebo. Questo dato conferma la sicurezza CV dell’integratore e può essere attribuito al modesto rischio di CVD nei medici arruolati. È stata osservata una riduzione del 39% nel rischio di decesso per IMA, da approfondire nel corso di ulteriori analisi con un follow-up ancora più prolungato. L’integratore multivitaminico ha ridotto del 9% dell’incidenza di eventi CV maggiori nei soggetti di età ≥70 anni.

0,49

Utilizzo di aspirina

0,07

Storia di ipercolesterolemia

0,65

511

472

1,03 (0,91-1,16)

353

369

0,98 (0,85-1,13)

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Conclusioni • Il PHS II non ha mostrato, nel complesso, alcuna differenza tra integratore e placebo in termini di riduzione a lungo termine di eventi CV maggiori, sia complessivamente, sia nei diversi setting di prevenzione. • È stata però suggerita l’esistenza di una riduzione nel rischio di decesso per IMA; tale effetto è meritevole di ulteriori approfondimenti in una fase di estensione del trial. • Gli uomini di età ≥70 anni che assumono quotidianamente l’integratore multivitaminico beneficiano di una riduzione nell’incidenza di eventi CV maggiori. • Il modesto rischio CV e l’assunzione di trattamenti farmacologici volti a controllare i diversi fattori di rischio potrebbe avere mascherato i possibili benefici dell’integratore multivitaminico sull’incidenza di eventi CV maggiori.

I risultati del PHS II: quali prospettive? La popolazione del PHS II era composta da medici, particolarmente attenti alla propria salute e con modesti fattori di rischio CV e oncologico: questo potrebbe avere minimizzato possibili benefici dell’integratore multivitaminico sull’incidenza di eventi CV maggiori, mentre ha permesso comunque di riscontrare effetti positivi sull’incidenza di malattia oncologica.

Il PHS II è stato il primo studio randomizzato in doppio cieco, condotto su un’ampia popolazione di soggetti, volto a valutare l’efficacia di un integratore multivitaminico (Centrum Silver, corrispondente in Italia dal punto di vista qualitativo a Multicentrum Select 50+) nella prevenzione di malattie oncologiche o CV lungo un follow-up di oltre 11 anni. I risultati hanno mostrato una riduzione dell’8% nel rischio di malattia oncologica nei soggetti che assumevano l’integratore, mentre il profilo di rischio di CVD era confrontabile a quello del placebo. Va sottolineato come la popolazione inclusa nello studio fosse composta da medici, particolarmente attenti alla propria salute e con modesti fattori di rischio CV e oncologico: questo potrebbe avere minimizzato, almeno in parte, possibili benefici dell’integratore multivitaminico sull’incidenza di eventi CV maggiori; è stato invece possibile riscontrare nella medesima popolazione degli effetti positivi sull’incidenza di malattia oncologica.

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Un dato particolarmente interessante che emerge dal PHS II, e osservato sia per quanto riguarda il rischio di malattia oncologica sia quello di CVD, è l’esistenza di una maggiore efficacia preventiva dell’integratore multivitaminico nei pazienti più anziani, di età ≥70 anni. Tali effetti sono stati osservati in una popolazione ben circostanziata: medici maschi di età ≥50 anni. Inoltre, è stato utilizzato un solo tipo di integratore multivitaminico, il Centrum Silver, in una formulazione utilizzata nel 1997. Non è quindi chiaro se i risultati del PHS II possano essere direttamente estesi ad altre popolazioni – per esempio le donne o soggetti più giovani - o ad altri integratori multivitaminici. Saranno probabilmente necessari altri studi ad hoc per approfondire ulteriormente la possibilità di generalizzare l’efficacia dell’integratore multivitaminico nella prevenzione delle patologie oncologiche e CV osservata nel PHS II. In tali studi, potrebbero anche essere testate altre formulazioni di integratore multivitaminico, per indagare l’effetto di piccole variazioni nella composizione di nutrienti. Sarà inoltre interessante valutare il ruolo della dieta basale nell’influenzare l’efficacia dell’integratore. È di particolare importanza sottolineare l’elevata compliance riscontrata nel corso del PHS II, pari al 77% a 4 anni e al 67% al termine del trial, dopo oltre 11 anni di osservazione. Tale compliance, più elevata rispetto a quella osservata in altri studi su integratori, può essere in gran parte attribuita al profilo di sicurezza ottimale mostrato dall’integratore nel corso del trial. Questo risultato, ottenuto in un’ampia popolazione di soggetti (n=14.641), dissipa eventuali dubbi sulla possibilità di eventi avversi associati all’assunzione prolungata dell’integratore.

Un dato particolarmente interessante che emerge dal PHS II è l’esistenza di una maggiore efficacia preventiva dell’integratore multivitaminico nei pazienti più anziani.

Saranno necessari altri studi per approfondire la possibilità di generalizzare l’efficacia dell’integratore multivitaminico nella prevenzione delle patologie oncologiche e CV osservata nel PHS II. L’elevata compliance riscontrata nel PHS II può essere in gran parte attribuita al profilo di sicurezza ottimale mostrato dall’integratore anche in un’assunzione a lungo termine.

Sulla base dei risultati del PHS II e delle altre evidenze ben disponibili in letteratura, quale tipologia di paziente potrebbe trarre vantaggio dall’assumere un integratore multivitaminico? Sicuramente soggetti con deficit nutrizionali o con abitudini alimentari non corrette. Inoltre, come mostrato dal PHS II, un integratore multivitaminico potrebbe avere un ruolo in pazienti anziani o in quelli con precedente storia di cancro.

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La somministrazione di un integratore multivitaminico deve sempre essere affiancata a uno stile di vita salutare e a una sana alimentazione. È compito del medico e del farmacista indirizzare i propri pazienti verso abitudini più corrette. È auspicabile che altri studi, metodologicamente rigorosi, concorrano con il PHS II a definire con chiarezza i benefici degli integratori nella gestione complessiva del paziente.

Va comunque enfatizzato come l’eventuale somministrazione di un integratore multivitaminico debba essere necessariamente affiancata a uno stile di vita salutare e a una sana alimentazione. La pratica clinica quotidiana mostra infatti come i soggetti che assumono con costanza un’integrazione multivitaminica per un periodo prolungato nella maggior parte dei casi sono gli stessi che hanno particolare attenzione alla propria salute e al proprio stile di vita. È compito del medico e del farmacista, sempre più “dispensatore” di consigli in tema di salute globale e non mero prescrittore di terapie – indirizzare i propri pazienti verso abitudini più corrette. È comunque prevista un’ulteriore analisi dei risultati osservati nel PHS II. Saranno infatti osservati altri endpoint, come quelli di natura oftalmologica e quelli inerenti la funzionalità cognitiva e saranno valutati più nel dettaglio i diversi outcome oncologici e CV. Tali analisi sono in corso e permetteranno di approfondire ulteriormente l’utilizzo di integratori multivitaminici per la prevenzione delle malattie croniche. È inoltre auspicabile che altri studi, metodologicamente rigorosi, concorrano a definire con chiarezza i benefici degli integratori nella gestione complessiva del paziente.

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Key Points • La principale motivazione che spinge all’assunzione di un integratore multivitaminico è quella di contribuire a colmare eventuali carenze nutrizionali di vitamine e sali minerali quando il corretto fabbisogno può non essere raggiunto attraverso la sola alimentazione. • Il PHS II ha dimostrato in maniera inequivocabile, in un’ampia popolazione di pazienti, la sicurezza dell’integratore multivitaminico di qualità e a dosaggi bilanciati per periodi molto prolungati. • Il PHS II ha dimostrato che l’assunzione quotidiana di un integratore multivitaminico riduce dell’8% l’incidenza totale di malattia oncologica. • Nel consigliare un determinato integratore multivitaminico oggi si dovrebbe tenere in considerazione l’effetto statisticamente significativo sopra citato nella prevenzione delle malattie oncologiche. • Il PHS II non ha mostrato, nel complesso, alcuna differenza tra integratore e placebo in termini di riduzione a lungo termine di eventi CV maggiori. • A oggi, non sono disponibili altri trial così ben condotti sugli integratori multivitaminici. • Nella scelta finale di un integratore e in particolar modo di un integratore multivitaminico il medico e il farmacista dovrebbero tenere conto del livello di evidenza e della scienza della nutrizione che sostiene i vari preparati.

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