ISSN-1983–3512
REPRODUÇÃO
HUMANA Medicações Utilizadas capafinal sexta-feira, 13 de abril de 2012 10:38:46
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BOLETIM INFORMATIVO DA ASSOCIAÇÃO DE GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO OUTUBRO/DEZEMBRO - 2011
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1º Produto específico para prevenção de DTN em mulheres de Baixo Risco
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400 mcg de ácido fólico | Dose preconizada para prevenção de DTN em mulheres de baixo risco1,2,3,4
Único com vitamina E | 4
Cápsula gelatinosa mole
Antioxidante 2
Instituições que recomendam 400 mcg de ácido fólico/dia para prevenção de DTN 1998 1998 1999 1998 2005 2009 2009
Institute of Medicine (IOM) 8 American Academy of Neurology 9 American Academy of Pediatrics 10 6,7,11
Central of Disease Control and Prevention (CDC) American Academy of Family Physicians 12
2009 U.S. Preventive Services Task Force 13 2010 FEBRASGO 14
DTN-fol® - ácido fólico 400 mcg e acetato de dextroalfatocoferol 10 mg. Uso adulto. Indicações: DTN-FOL® está especificamente indicado para a prevenção de distúrbios do tubo neural relacionados à deficiência de ácido fólico, em mulheres que estejam em idade fértil, especialmente as que desejam engravidar. As mulheres que faziam uso de anticoncepcionais e interromperam o tratamento para programar uma gestação, têm uma indicação absoluta. Contraindicações: DTN-FOL® é contraindicado a pacientes com história prévia de sensibilidade ao ácido fólico ou aos componentes da fórmula. O ácido fólico é contraindicado no tratamento da anemia perniciosa e também da anemia megaloblástica. Registro MS – 1.0974.0202. Material de distribuição e uso exclusivo aos profissionais de saúde. DEZEMBRO 2011. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.
Contraindicações: DTN-FOL® é contraindicado a pacientes com histórico de sensibilidade ao ácido fólico ou aos componentes da fórmula. Interações medicamentosas: colestipol, anticonvulsivantes (como a fenitoína), pancreatina e sulfassalazina podem diminuir a absorção do ácido fólico. Referências bibliográficas: 1. Monografia do produto; 2. Bula do produto; 3. Resolução RDC nº 269, de 23 de setembro de 2005. Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Regulamento técnico sobre a ingestão diária recomendada (IDR) de proteína, vitaminas e minerais; 4. Auditoria Farmacêutica; PMB/IMS, Classe Terapêutica B03X, Outros produtos antianêmicos, incluindo ácido fólico e folinicos, nov./ 2008;T 5. Teratology society consensus statement on use of folic acid to reduce the risk of birth defects. Wiley Liss, 1997; 6. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) - 2009. Preventing Neural Tube Birth Defects: A Prevention Model and Resource Guide. Acessado em 30-junho-2011 em http://www.cdc.gov/ncbddd/orders/ pdfs/09_202063-A_Nash_Neural%20Tube%20BD%20Guide%20FINAL508.pdf. 7. Almeida LC, Cardoso MA. Recommendations for folate intake in women: implications for public health strategies. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 26(11):2011-2026, nov, 2010. 8. Institute of Medicine. Dietary reference intake: folate, other B vitamins, and choline. Washington, DC: National Academy Press, 1998. 9. American Academy Neurology. Practice parameter: management issues for women with epilepsy (summary statement). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Epilepsia, v. 39, n. 11, p. 1226-31, 1998. 10. American Academy of Pediatrics. Folic acid for the prevention of neural tube defects. American Academy of Pediatrics. Committee on Genetics. Pediatrics, v. 104, n. 2 (Pt 1), p. 325-327, 1999. 11. Central of Disease Control and Prevention. Folic Acid Now. 2005. Disponível em <http://www.cdc.gov/ncbddd/folicacid. November 2005 CDC-NCEH99-0463>. Acesso em: Julho/2011 12. American Academy of Family Physicians. Summary of recommendations for clinical preventive services. American Academy of Family Physicians, p. 1-16, 2009. 13. U.S. Preventive Services Task Force. Folic acid supplementation for the prevention of neural tube defects: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med.,2009, v. 150, n. 9, p. 626-632. 14. FEBRASGO, 2010. Manual de Orientação: Perinatologia.
Informações adicionais disponíveis à classe médica mediante solicitação.
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editorial
Vera Fonseca Presidente da SGORJ
Encerramos mais um ano com a sensação de dever cumprido. Procuramos levar o nome da SGORJ a todas as esferas que influenciem direta ou indiretamente a atuação dos ginecologistas de nosso estado. Participamos ativamente da política de valorização salarial e profissional de nossa especialidade, e permanecemos em contato com o legislativo em âmbito Municipal, Estadual e Federal. Neste contexto a Câmara Municipal do Rio de Janeiro, através do vereador e médico Eduardo Moura, agraciou 31 ginecologistas e obstetras com uma moção honrosa. O conjunto de Medalhas de Mérito Pedro Ernesto me foi concedida pelos bons caminhos que trilhei como presidente da nossa associação. Esta medalha é de todos os associados da SGORJ.
Nesta ultima edição do ano de 2011, na Seção “A opinião do especialista”, o colega Marcelo Burlá responde sobre a indicação do ecocardiograma no pré-natal. Apresentamos o Programa completo do Curso para Residentes 2012, pois se trata de instrumento de educação continuada gratuita para quem está em formação técnica e ética. Por fim, relembramos as principais medicações utilizadas na área de Reprodução Humana em artigo de Maria Lucia dos Santos Lima, Mario Vicente Giordano e Luiz Augusto Giordano. Boa leitura e que 2012 seja um excelente ano para todos. Afetuosamente, Vera Lúcia Mota da Fonseca
sumário 4
G&O notícias Medalha Pedro Ernesto para a Presidente da Sgorj
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G&O na especialização Marcelo Burlá tira dúvidas sobre o Ecocardiograma fetal
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Atualização Curso para residentes em Ginecologia e Obstetrícia em 2012
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G&O na técnica Medicações utilizadas em reprodução humana
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Correção No artigo HORMÔNIO ANTI-MULLERIANO EM GINECOLOGIA, na seção G&O na técnica publicado no número anterior do boletim G&O Rio foi omitido na lista de autores o nome de Luiz Augusto Giordano. A lista correta de autores é: Alcenir Caverzan Alves Júnior, Cláudia Roberta de Miranda, Guilherme Fernandes Lambert Silva e Mário Vicente Giordano, da Universidade Estácio de Sá (UNESA) / Disciplina de Ginecologia; e Luiz Augusto Giordano, Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO - Disciplina de Ginecologia
Órgão informativo oficial da Associação de Ginecologia e Obstetrícia do Estado do Rio de Janeiro ASSOCIAÇÃO DE GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO Largo do Machado, 54/1206 - Catete – Rio de Janeiro – RJ - CEP 22221-020 Tel.: (21) 2285-0892 www.sgorj.org.br sgorj@sgorj.org.br
Presidente Vera Lucia Mota da Fonseca 1º Vice-Presidente Hugo Miyahira Vice-Presidentes Ricardo Oliveira e Silva Paulo Maurício Soares Pereira Mauro Romero Leal Passos Secretário-Geral Marcelo Burlá
Secretários Adjuntos Augusta Maria Batista de Assumpção Karen Soto Perez Panisset Marcelo Trindade Alves de Menezes Mario Vicente Giordano Silvio Silva Fernandes
projeto gráfico João Ferreira
Tesoureiro-Geral José Carlos de Jesus Conceição
Fotolito e Impressão Editora Teatral Ltda.
Tesoureiros Adjuntos Deyse Barrocas Luiz Augusto Giordano
Fotografia José Renato
Conselho Editorial Vera Lúcia Mota da Fonseca Marcelo Burlá, Hugo Miyahira Mario Vicente Giordano
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Produção Foco Notícias Jornalista Responsável Nicia Maria – MT 16.826/76/198
Tiragem 3.000 exemplares DISTRIBUIÇÃO DIRIGIDA
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G&O notícias
Medalha Pedro Ernesto para a Presidente da Sgorj A Presidente da Associação de Ginecologia e Obstetrícia do Estado do Rio de Janeiro (Sgorj), Vera Fonseca, também Vice-Presidente do Conselho Regional de Medicina do Estado do Rio de Janeiro (Cremerj), recebeu a Medalha de Mérito Pedro Ernesto, em sessão realizada, no dia 5 de dezembro, na Câmara Municipal do Rio de Janeiro. A homenagem, concedida pelo vereador e médico Eduardo Moura (PSC), foi dedicada à médica por seu trabalho na área de ginecologia e obstetrícia. Durante a solenidade, que contou com a participação do Coral da Câmara, Vera Fonseca lembrou sua trajetória e os desafios na especialidade de ginecologia e obstetrícia, à qual se dedica há 20 anos. Ela ressaltou ainda seu trabalho na Maternidade Carmela Dutra e sua atuação como professora universitária na Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e na Universidade Gama Filho. - Estou honrada em receber a Medalha Pedro Ernesto, pois ele também foi um médico dedicado à educação e à saúde. Defendo que mais informações sejam levadas às escolas no sentido de prevenção das DST´s e, posteriormente, equipando os hospitais públicos, em busca de um melhor diagnóstico da infertilidade - declarou Vera Fonseca. Pouco antes da homenagem, a paciente Carla Cavalcante prestou um testemunho cheio de emoção e alegria pelo nascimento de seu filho, hoje com seis meses, após longo tratamento contra infertilidade. A Presidente do Cremerj, Márcia Rosa de Araujo, uma das integrantes da mesa no plenário, destacou que a homenagem da
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Infertlidade
Acima, a Presidente da SGORJ, Vera Fonseca, recebendo a medalha. À direita, Luiz Augusto Giordano com sua moção
Câmara representa uma valorização aos profissionais que lutam pela ginecologia, e um estímulo para as novas lideranças. - Vera representa a mulher médica e trabalhadora. Todos juntos podemos conquistar e cobrar apoios para a aprovação do projeto de lei que tramita no Congresso sobre a liberação do uso do FGTS para tratar a infertilidade - disse a Presidente do Conselho.
Também participaram da mesa os médicos Paulo Gallo de Sá, José Carlos de Jesus Conceição, Luiz Augusto Giordano, Guttemberg de Almeida Filho, que receberam moções por seu trabalho em benefício do diagnóstico e tratamento da infertilidade. Já os médicos Anna Lydia do Amaral, Flavio Tanure, Karen Panisset, Therezinha Sanfim Cardoso, entre outros, receberam moções por sua atuação profissional.
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A taxa de concepção mensal, atualmente no Brasil, para casais em que as mulheres tenham até 35 anos de idade e que mantenham relações sexuais regulares é de até 25%. A infertilidade é diagnosticada após período de um ano para mulheres nesse perfil que não conseguem engravidar. - A doença atinge até 20% da população em idade reprodutiva - destacou a médica Tainá Moura, que fez rápido painel sobre infertilidade ao elogiar a atuação de Vera Fonseca na luta para assegurar acesso a exames e tratamentos de alta complexidade para a população no Sistema Único de Saúde (SUS).
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G&O na especialização
Ecocardiograma fetal Marcelo: Sim. Mas nestes casos, a família pode ser poupada de fazer um enxoval, investir em reformas e acabar com um quarto de bebê vazio.
Muitos ginecologistas e obstetras têm dúvidas sobre a necessidade de
SGORJ: E quando é a época ideal de realizá-lo? Marcelo: Idealmente deve ser realizado entre 20 e 24 semanas. Porém, a partir de 18 semanas, o ecocardiograma pode ser feito com boa qualidade, chegando até cerca de 28 semanas. É importante relembrar que, com as máquinas mais modernas e um melhor preparo técnico dos examinadores, as janelas de tempo ideais para realização dos exames acabam sendo alargadas. Devemos também levar em conta as dificuldades individuais, como espessura do tecido adiposo e diminuição do volume de líquido que dificultam a realização de todos os exames ultrassonográficos.
solicitar o ecocardiograma fetal rotineiramente. Marcelo Burlá, Diretor da SGORJ, responde a dúvidas sobre este assunto. SGORJ: Afinal de contas o ecocardiograma fetal deve ou não ser solicitado de rotina? Marcelo Burlá: Esta é uma pergunta que deve ser respondida em partes. Até o momento, as revisões científicas não têm demonstrado que a solicitação rotineira do ecocardiograma fetal apresenta impacto melhorando os resultados perinatais. Portanto, como política pública de saúde, até o momento, a solicitação rotineira do ecocardiograma fetal não apresenta respaldo. Porém, a segunda parte da resposta engloba o colega que está em seu consultório realizando um pré-natal e assumindo toda a responsabilidade pelo resultado final da gestação. Esta responsabilidade não se resume apenas ao pedido de exames, mas também à indicação de profissionais para realizarem os mesmos, a escolha da equipe e casa de saúde. Neste caso, penso que a gestante deve ser informada sobre os benefícios do ecocardiograma fetal e participar da decisão sobre a necessidade ou não da solicitação. Passa a ser uma responsabilidade compartilhada. SGORJ: Quer dizer que são duas medicinas diferentes? Marcelo: De maneira alguma. São duas responsabilidades diferentes. Uma instituição pode e deve criar suas rotinas de solicitação de exames e, neste caso, o emprego de recur-
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A partir de 18 semanas o ecocardiograma pode ser feito com boa qualidade, chegando até cerca de 28 semanas. É importante relembrar que com as máquinas mais modernas e um melhor preparo técnico dos examinadores as janelas de tempo ideais para realização dos exames acaba sendo alargada. Marcelo Burlá, Secretário Geral da SGORJ
sos deve ser respaldado pelas evidências científicas. Por outro lado, imagino que um colega que sofra um processo judicial pelo nascimento de um cardiopata terá muita dificuldade perante a um juiz para explicar porque não solicitou um exame inócuo, de custo relativamente baixo e que poderia ter diagnosticado a afecção cardíaca. SGORJ: Existem casos sem possibilidades terapêuticas e mesmo assim o abortamento é proibido pela nossa legislação?
SGORJ: Quem deve realizar o exame? Marcelo: O ecocardiograma pode ser realizada por profissionais provenientes de diferentes especialidades, desde que os mesmos tenham se preparado adequadamente para a realização do exame. Só discordamos de sua realização dentro do exame morfológico, que já é longo, difícil e com uma remuneração muito aquém da responsabilidade e dificuldade. SGORJ: E a repetição do exame deve ser remunerada? Marcelo: Quando a repetição se deve a uma estática desfavorável, na qual não conseguimos realizar todas as incidências necessárias, não deve haver nova remuneração, porém se a reavaliação for com o intuito de identificar a evolução de um achado, este é um exame inteiramente novo e deve ser remunerado. SGORJ: É alta a ocorrência de falso negativo? Marcelo: Como todo método de imagem nem todas as alterações podem ser identificadas. Algumas comunicações entre os ventriculos ou entre os átrios podem ser muito dificeis de diagnosticar. O importante é o profissional estar preparado tecnicamente, se atualizar, conhecer, os limites do método, e informar adequadamente estas dificuldades às pacientes.
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Atualização Programação do curso para residentes em 2012 A temporada 2012 da SGORJ de cursos de atualização para residentes em ginecologia e obstetrícia está aberta. Com variados temas, as atividades começam às 18h30 e vão atés às 20h40. As inscrições são gratuitas e podem ser feitas através do telefone (21) 2285-0892 ou pelo e-mail sgorj@sgorj.org.br. A seguir veja a programação que a SGORJ já montou. Analise os temas e agende-se para não perder. 10/04 (3ª feira)
13/09 (5ª. feira)
OBSTETRÍCIA Coordenadores: Marcelo Burlá / Antonio Braga Neto 18h30 - 19h00 Welcome coffee 19h00 - 20h20 Mesa Redonda Redonda: Obstetrícia: Uma ciência hemorrágica: • Sangramento primeira metade da gestação. • Sangramento segunda metade da gestação. • Pós parto e puerperal. • Caso clínico: Gravidez abdominal. 20h20 - 20h40 Conferência Conferência: Infecção no ciclo gravídico strepto - HIV - Puerperal.
10/07 (3ª. feira)
OBSTETRÍCIA Coordenadores: Marcelo Burlá / Antonio Braga Neto 18h30 - 19h00 Welcome coffee 19h00 - 20h20 Mesa Redonda: Obstetrícia fundamental: • Pré-natal - rotina laboratorial. • Assistência ao parto. • Indicações de cesárea. • Caso Clínico / Discussão. 20h20 - 20h40 Conferência: Rotina básica de imagem em obstetrícia.
09/05 (4ª feira)
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GINECOLOGIA Coordenadores: Marcelo Burlá / Mario Vicente Giordano 18h30 - 19h00 Welcome coffee 19h00 - 20h20 Mesa Redonda Redonda: Como identificar e tratar as doenças vulvares: • Líquen escleroso. • Câncer vulvar • Condilomas vulva perineais • Caso clínico / Discussão 20h20 - 20h40 Conferência Conferência: Uso de telas em cirurgia vaginal. Onde Estamos?
09/10 (3ª. feira)
EMERGÊNCIA GINECOLÓGICA Coordenadores: Marcelo Burlá / Mario Vicente Giordano 18h30 - 19h00 Welcome coffee 19h00 - 20h20 Mesa Redonda Redonda: Conduta na: • Torção aguda tumores anexiais. • Infecção urinária aguda (cistite / pielonefrite). • Doença inflamatória pélvica aguda. • Caso clínico / Discussão 20h20 - 20h40 Conferência: Abordagem da mulher com hemorragia genital na emergência.
08/08 (4ª. feira)
ATUALIZAÇÃO EM TERAPIA HORMONAL Coordenadores: Marcelo Burlá / Mario Vicente Giordano 18h30 - 19h00 Welcome coffee 19h00 - 20h20 Mesa Redonda: Como realizar a terapia hormonal no(a): • Sangramento uterino disfuncional • Climatério • Indução da ovulação • Caso Clínico / Discussão 20h20 - 20h40 Conferência Conferência: Atualização em terapia hormonal contraceptiva intra-uterina.
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14/06 (5ª. feira)
OBSTETRÍCIA Coordenadores: Marcelo Burlá / Antonio Braga Neto 18h30 - 19h00 Welcome coffee 19h00 - 20h20 Mesa Redonda Redonda: Toxemia gravídica: • Diagnóstico e classificação. • Pré-eclampsia leve - conduta e interrupção. • Pré-eclampsia grave - condução e interrupção. • Caso clínico / Discussão 20h20 - 20h40 Conferência Conferência: Predição e prevenção.
OBSTETRÍCIA Coordenadores: Marcelo Burlá / Antonio Braga Neto 18h30 - 19h00 Welcome coffee 19h00 - 20h20 Mesa Redonda Redonda: Medicina Fetal: • Procedimentos invasivos - indicações. • Sofrimento fetal crônico a luz da imagem. • RNM Papel em obstetrícia. • Caso clínico / Discussão. 20h20-20h40 Conferência Conferência: Cirurgia Fetal
21/11 (4ª. feira) ENDOSCOPIA GINECOLÓGICA Coordenadores: Marcelo Burlá / Mario Vicente Giordano 18h30 - 19h00 Welcome coffee 19h00 - 20h20 Mesa Redonda Redonda: Tratamento endoscópico dos(as): • Pólipos endometriais assintomáticos. Precisa? • Septos uterinos. Técnicas. Resultados. • Sangramento uterino anormal. Ablação do endométrio é eficaz? • Caso clínico / Discussão. 20h20 - 20h40 Conferência Conferência: Tratamento endoscópico dos miomas. Limites. Particularidades.
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G&O na técnica
Maria Lucia dos Santos Lima, Mario Vicente Giordano e Luiz Augusto Giordano*
Medicações Utilizadas em
REPRODUÇÃO HUMANA A medicina reprodutiva é área de constantes avanços tecnológicos. Estudo genético pré-implantacional e criopreservação de embriões e gametas eram possibilidades inimagináveis há alguns anos. Abrange conhecimentos altamente especializados, incluindo o estudo da embriologia, fisiologia genital, endocrinologia reprodutiva, entre outras. Há grande variedade de medicamentos utilizados na especialidade. A indução ovulatória é requisito frequente para a reprodução humana. Em outras situações, é necessário o bloqueio do pico precoce do LH e consequente inibição da ovulação propriamente dita. Os esteróides sexuais também podem fazer parte do arsenal terapêutico na infertilidade, como no suporte à fase lútea. Como vimos, o conhecimento dos preparados hormonais e de outras medicações de uso frequente neste setor da medicina é de grande valia na abordagem das pacientes. Há diferentes posologias, vias de administração e indicações destes preparados.
Análogos do GnRH A estrutura química do GnRH foi revelada em 1971 por Roger Guillemin e Andrew V. Schally. A identificação do peptídeo proporcionou aos pesquisadores o prêmio Nobel de medicina em 1977. As alterações estruturais conseguidas em seus análogos facultam maior afinidade aos receptores específicos e menor degradação enzimática. Os análogos podem ser classificados em agonistas ou antagonistas do GnRH. Os agonistas são utilizados em reprodução humana para dessensibilização dos receptores hipofisários, culminando em prevenção do pico precoce do LH, danoso à qualidade oocitária. Também impedem a ovulação espontânea permitindo a progra-
mação da aspiração folicular para fertilização “in-vitro”. Estudos demonstraram que o uso desta substância em reprodução assistida diminuiu o índice de cancelamento de ciclos de indução ovulatória, aumentou o número de oócitos coletados e melhorou os índices de gestação clínica por embrião transferido. Os protocolos mais utilizados são o longo, curto e ultracurto. No protocolo longo, a administração do fármaco é feita na fase lútea do ciclo anterior ao do estímulo. Sabese que inicialmente a medicação determina maior secreção das gonadotrofinas (efeito “flare-up”) e posteriormente há ocupação e bloqueio dos receptores (“down-regulation”). Assim, no protocolo longo, ao início do estímulo ovulató-
Figura 1- Esquemas de uso dos análogos do GnRH
rio já haverá bloqueio hipofisário. No protocolo curto, os agonistas são administrados na fase folicular precoce em associação às gonadotrofinas. No protocolo ultracurto, a medicação é prescrita por cerca de três dias, no início da fase folicular; as gonadotrofinas são administradas a seguir (figura 1). As vias mais comuns de prescrição dos agonistas do GnRH são a muscular, subcutânea e nasal. Em pacientes com endometriose, o uso do agonista do GnRH por período prolongado (3 meses), antes da FIV, consegue melhorar as taxas de gestação. Os antagonistas do GnRH possuem efeito imediato de bloqueio dos receptores com diminuição da secreção hipofisária das gonadotrofinas. Em reprodu-
ção humana é utilizado por menor período de tempo. Há apenas formulações subcutâneas e que são aplicadas diariamente. Em geral a prescrição é feita conjuntamente com as gonadotrofinas exógenas na fase folicular ou se inicia quando há folículo maior ou igual a 14 mm de diâmetro médio. Os antagonistas também são utilizados para prevenção do pico precoce do LH. Além disso, determinam menor influência na fase lútea, pois há retorno rápido da função hipofisária após a suspensão da medicação. Outro benefício é a menor incidência de hiperestímulo ovariano quando se utiliza o antagonista na fase folicular e um agonista (efeito “flare-up”) para a maturação final do oócito.
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Atualização ■ continuação Citrato de Clomifeno Indubitavelmente, é a medicação mais utilizada para indução ovulatória. Foi sintetizado inicialmente em 1956 e, em 1961, foi identificada sua ação na anovulação. Sua utilização mundial teve início em 1967 quando da aprovação do FDA (Food and Drugs Administration). Possui metabolização hepática e é possível a identificação de seus metabólitos até 30 dias após sua administração. Pode ser considerado um SERM (modulador seletivo do receptor do estrogênio) e como tal possui ação estrogênica em alguns tecidos e anti-estrogênica em outros. O real mecanismo de ação ainda não é totalmente esclarecido, mas sabese que há acoplamento aos receptores estrogênicos no hipotálamo, ocasionando diminuição do retro controle negativo do estrogênio ovariano. Assim, há maior liberação de GnRH e conseqüente incremento na liberação da gonadotrofinas hipofisárias. Este efeito é dependente de nível estrogênico normal das pacientes. Não há efeito em pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico. O clomifeno é indicado para as pacientes com anovulação crônica e com queixa de infertilidade. Até hoje, permanece como droga de primeira escolha para indução ovulatória em pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP). Também pode ser utilizado em ciclos induzidos em reprodução assistida, de alta ou baixa complexidade. Em geral, é prescrito na dose de 50-100mg/dia por cinco dias na fase folicular, pela via oral. O início da prescrição pode ocorrer entre o 1º e 5º dias do ciclo. Confirmada a resposta ovariana ao medicamento, o esquema é mantido de 3 a 6 meses. A taxa de ovulação conseguida é da ordem de
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Figura 2- Ciclo monofolicular 80% e de gestação de 40%. Alguns autores acreditam que esta defasagem ocorre em virtude do efeito antiestrogênico no muco cervical e endométrio. Vinte por cento das pacientes não apresentará ovulação mesmo com o incremento da dose até 150mg/dia. Estas são chamadas de resistentes ao clomifeno e necessitam de associação de outras drogas (ex: metformina, corticóides), troca do esquema terapêutico (ex: gonadotrofinas) ou de procedimento cirúrgico ovariano (“drilling” ovariano). Ainda existe a possibilidade de estender o número de dias de prescrição do clomifeno, de cinco para sete ou dez dias. Esta prática não é comum. O hiperestímulo ovariano ocorre em menos de 5% das pacientes. Os principais efeitos colaterais são alterações visuais, fogachos, mastalgia, náuseas e inchaço abdominal.
Tamoxifeno Pertence à mesma classe do clomifeno e pode ser utilizado na indução ovulatória, porém não possui aprovação de órgãos reguladores para este fim. Sua efetividade é semelhante ao clomifeno, mas seu uso na prática clínica é menos comum. Para algumas pacientes pode ser prescrito como alternativa ao clomifeno em virtude de efeitos colaterais intoleráveis. Sua prescrição é parecida com o clomifeno, ou seja, é utilizado por cinco dias na fase folicular e a dose varia de 20 a 40mg/dia. Zakherah M. S. et al, 2010, mostraram benefício na associação de tamoxifeno e clomifeno para estímulo ovulatório.
Inibidores da Aromatase (IA) Com indicação preferencial para pacientes com câncer mamário, vêm despertando interesse
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como indutor ovulatório. A enzima aromatase pode ser encontrada nos músculos, fígado e tecido adiposo e possui a capacidade de converter androgênios em estrogênios. A inibição da aromatase determina menor síntese de estrogênios e diminuição do retro controle negativo no hipotálamo e hipófise. Há conseqüente incremento na secreção de gonadotrofinas e maior desenvolvimento folicular. Na fase folicular tardia (9º 10º dias) o efeito da medicação é reduzido e há aumento do estradiol produzido no folículo dominante. Como os inibidores não afetam os receptores estrogênicos no sistema nervoso central, o maior nível de estrogênio é capaz de inibir a secreção de FSH. Os folículos menores se tornam atrésicos e é freqüente o desenvolvimento de ciclo mono folicular (figura 2). Os IA possuem meia-vida curta comparados ao clomifeno, cerca de
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mento da gonadotrofina altamente purificada (FSH-HP), com baixíssima concentração de LH, inferior a 0,1%. Desde 1996, está disponível o FSH recombinante (FSHr), sintetizado por células ovarianas geneticamente modificadas de Hamster chinesas. Os benefícios relatados são: pureza, atividade específica, atividade do LH praticamente nula e ausência de contaminação com proteínas urinárias. O FSH se liga a receptores nas células da granulosa dos folículos antrais e pré-ovulatórios estimulando a atividade mitogênica, da aromatase e o desenvolvimento folicular. A principal indicação do uso do FSH recai sobre o estímulo ovulatório, que pode ser para ciclos monofoliculares, em pacientes sem resposta ao clomifeno, ou para ciclos multifoliculares em reprodução assistida. Existem inúmeros protocolos para o uso do FSH. A dosagem utilizada, em geral, é dependente da idade da paciente, do nível de FSH sérico na fase folicular inicial, da causa da anovulação e da resposta a tratamentos anteriores. De maneira simplificada as dosagens utilizadas são: - 75 a 150 UI/dia – pacientes jovens, com FSH basal normal ou com SOP - 150 a 225 UI/dia – pacientes entre 30 e 35 anos - 300 UI/dia – pacientes com mais de 35 anos ou com reserva ovariana comprometida. Conforme o desenvolvimento folicular e os níveis séricos de esteróides sexuais, as doses são ajustadas, tanto para mais (“step-up”) ou para menos (“step-down”). Apresentação moderna de FSH-r está sendo introduzida no Brasil, com diferencial de possuir ação prolongada do medicamento. O LH também pode ser utiliza-
45 horas. Por não atuarem diretamente nos receptores estrogênicos, não determinam alterações endometriais ou no muco cervical. Os medicamentos mais pesquisados desta classe são o anastrozole e o letrozole. Ainda não sabemos qual a melhor posologia, porém a maioria das publicações utiliza os IA por cinco dias na fase folicular. O anastrozole é utilizado em comprimidos orais de 1mg e o letrozole possui apresentação em comprimidos de 2,5mg e é prescrito na dose de 2,5 a 7,5mg/dia. Estes medicamentos ainda não foi liberados para uso em reprodução humana, porém é cada vez maior o número de publicações sobre o tema. Há pesquisas demonstrando bons resultados com relação à taxa de gravidez em mulheres com resistência ao clomifeno e que utilizam os IA. Ainda não está definido se há melhor desempenho do anastrozole ou do letrozole.
Gonadotrofinas As gonadotrofinas são medicações largamente utilizadas em reprodução humana com o objetivo de desenvolvimento folicular. Há variadas formas de apresentação, porém, todas são utilizadas pelas vias subcutânea e intramuscular. As gonadotrofinas são degradadas no trato gastrointestinal, explicação pela não utilização da via oral. A gonadotrofina da mulher menopausada (HMG) foi extraída da urina em 1949. Esta apresentação possui a mesma proporção de LH e FSH e é comercializada em ampolas de 75 ou 150UI. Durante as últimas décadas houve considerável esforço da indústria farmacêutica no intuito de eliminar o LH da amostra. Assim, foi desenvolvida a gonadotrofina urinária purificada (FSH-p) com menos de 1% de atividade de LH. Posteriormente, obtivemos o desenvolvi-
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do para a indução ovulatória. Nas apresentações de HMG há fração relevante de LH (50%). As pacientes portadoras de hipogonadismo hipogonadotrófico apresentam boa indicação para esta apresentação. Hoje, também temos disponível o LH com tecnologia recombinante, em apresentações de 75UI. Em algumas pacientes, a utilização de LH na fase folicular tardia auxilia no desenvolvimento folicular, reduzindo a duração do estímulo. A utilização do LH também auxilia na esteroidogênese e no desenvolvimento endometrial. A dose comumente utilizada é de 75UI/dia. A gonadotrofina coriônica humana (HCG) possui apresentação urinária e recombinante. O HCG urinário é utilizado na dose de 5000 a 10000UI e o HCG recombinante possui apresentação de 250 mcg. O HCG é prescrito para mimetizar o pico do LH, resultando em maturação final do oócito e desencadeando a ovulação propriamente dita.
Conclusões Como vimos, muitas são as opções de prescrição em reprodução humana. Ainda podem ser utilizadas outras drogas como os corticoides, ácido acetilsalicílico, heparina, hormônio tireoidiano, estrógenos, progestágenos, cabergolina, metformina entre outras. É área de constante evolução na tentativa de facilitar o tratamento e melhorar os resultados da infertilidade conjugal. Esforços já foram feitos para utilização de vias de administração mais fáceis (subcutânea) e agora há possibilidade de redução na freqüência de administração das gonadotrofinas. A inovação farmacológica é instigante e ocasiona necessidade de atualização frequente para melhor abordagem das pacientes desejosas de gestação.
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Leituras Recomedadas 1) ASRM/ESHRE. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group* March 2–3, 2007,Thessaloniki, Greece. Fertil Steril 2008; 89:505-22. 2) Beck JI, Boothroyd C, Proctor M, Farquhar C, Hughes E. Oral anti-oestrogens and medical adjuncts for subfertility associated with anovulation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2008. 3) Meridis E. & Lavery S. Drugs in reproductive medicine. Curr Obstet Gynecol 2006;16:281-88. 4) Messinis IE. Ovulation induction: a mini review. Hum Reprod 2005; 20(10):2688-97. 5) Palomba S., Orio F., Zullo F. Ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2006; 86(Suppl 1):S267. 6) Steiner AZ et al. Comparison of tamoxifen and clomiphene citrate for ovulation induction: a metaanalysis. Hum Reprod 2005; 20(6):1511-15. 7) Zakherah MS, Nasr A, El Saman AM, Shaaban OM, Shahin AY. Clomiphene citrate plus tamoxifen versus laparoscopic ovarian drilling in women with clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome. Int J Gynecol Obstet 2010; 108:240–43.
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Congresso
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