Разработка геропротектора на основе гена gadd45 by Valdemar Shatc

Институт биологии Коми научного центра Уральского отделения РАН

Благотворительный Фонд Наука за продление жизни

ИНВЕСТИЦИОННЫЙ ПРОЕКТ:

«Разработка препарата для профилактики и терапии возрастзависимых заболеваний и увеличения продолжительности жизни»

Содержание I. II.

III. IV.

V. VI.

VII. VIII. IX.

Резюме проекта Исследования – Биологический стресс – Стрессоустойчивость организма – Ген GADD45 – Результаты исследований разработчиков Концепция препарата Рынок – Рынок лекарственных средств – Рынок противораковых препаратов – Рынок препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний – Рынок БАД – Конкуренты Команда проекта Реализация проекта – Стратегия развития проекта – План поисковых исследований – Бюджет поисковых исследований Риски проекта Перспективы инвестора Контакты 2

Резюме проекта Группой ученых Института биологии Коми научного центра Уральского отделения РАН был проведен ряд исследований, свидетельствующих о существенном влиянии экспрессии гена GADD45 на среднюю и максимальную продолжительность жизни модельных животных, а также на способность организма бороться с возрастзависимыми заболеваниями (рак, нейродегенеративные заболевания и др.) через механизмы собственной стрессоустойчивости организма

Общая задача проекта

Создание и вывод на рынок веществ, способных влиять на экспрессию гена GADD45 с целью терапии возрастзависимых заболеваний и профилактики старения

Задача текущего этапа

Проведение исследований с целью изучения влияния экспресии гена GADD45 на организм млекопитающих, а также поиск и синтез веществ, способных фармакологически вызывать экспрессию гена GADD45 (поисковые исследования)

Возможные показания

Профилактика и терапия раковых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера и Паркинсона, множественный склероз и др.), заболеваний, связанных с аутоимунными и воспалительными процессами

Поисковые исследования будут вестись группой ученых Института биологии Коми научного центра Уральского отделения РАН с привлечением российских и зарубежных коллабораторов 3

Противораковые показания – 162.5 млрд.$ в год Нейродегенеративные показания – 43.4 млрд.$ в год Возможен вывод нетерапевтических доз препарата на рынок БАД – 40-50 млрд.$ в год

Требуемые инвестиции

60 млн. руб. (для осуществления поисковых исследований)

Срок исследований

3 года для завершения текущего этапа

Глобальная стратегия

После выполнения поисковых исследований планируется привлечь стратегичекого инвестора для осуществления дальнейших доклинических и клинических исследований препарата по разным показаниям. Для цели реализации проекта планируется создание новой компании

Биологический стресс    

В течение жизни организм подвергается разнообразным биологическим стрессам (температурный, оксидативный, химический и другие стрессы) Воздействие подобных стрессов приводит к различным наршениям в процессах жизнедеятельности клетки В организме животных выработаны разнообразные способы борьбы с различными биологическими стрессами и вызванными ими патологиями Установлено, что с возрастом происходит существенное снижение уровня стрессоустойчивости организма

Стрессоустойчивость организма

СТРЕССОУСТОЙЧИВОСТЬ:

способность противостоять разрушительному действию биологического стресса на клеточном и организменном уровне

Клеточная репарация

Иммунитет

Тканевая репарация

Нейроэндокринная регуляция гомеостаза

В данном проекте поиск путей продления жизни может сводиться к поиску средств регулирования экспрессии генов, отвечающих за собственную стрессоустойчивость организма 6

Стрессоустойчивость организма

Связь между стрессоустойчивостью и продлением жизни • Короткоживущие мутанты модельных организмов имеют сниженную устойчивость к неблагоприятным факторам среды • Долгоживущие мутанты модельных организмов наоборот характеризуются повышенной устойчивостью к голоданию, окислительному стрессу, тепловому и холодовому шоку

• Умеренные стрессы приводят к продлению жизни (гормезис) • Большинство долгожителей среди людей не вели здоровый образ жизни • С возрастом, как правило, происходит снижение стрессоустойчивости и увеличение риска развития возрастзависимых заболеваний

• Эволюционно близкие виды с разной продолжительностью жизни (летучие и домовые мыши) существенно отличаются по стрессоустойчивости

• На молекулярном уровне факторы, обеспечивающие долголетие модельным животным, вовлечены в механизмы стрессоустойчивости клетки

• Селекция животных по признаку устойчивости к одному из стресс-факторов приводит одновременно и к устойчивости к другим стресс-факторам и ведет к общему увеличению продолжительности жизни

• Экспрессия генов, обеспечивающих повышенную стрессоустойчивость продлевает жизнь и способствует борьбе возрастзависимыми заболеваниями

Ген GADD45 Объектом исследований, проводимых командой разработчиков, является ген GADD45, его влияние на стрессоустойчивость и способы фармакологического регулирования его экспрессии Ген GADD45 (Growth Arrest and DNA Damage inducible) – ген, активируемый различными факторами стресса, который регулирует ответ клеток организма такой стресс (включает изомеры GADD45a, GADD45b, GADD45y)

GADD45

Регуляция старения клеток и апоптоза

Препятствует: •онкогенезу

Дифференцировка клеток

Поддержание пула покоящихся стволовых клеток

Способствует регенерации: •нервных клеток •мышц хряща •гепатоцитов

Регуляция дифференцировки и выживаемости иммунных клеток

Препятствует: •аутоиммунным заболеваниям •воспалительным процессам •иммуностарению

Ген GADD45 Факты о GADD45: • Ген GADD45 играет важную роль в защите клетки и организма от возраст-зависимых патологий и участвует в интеграции клеточного ответа на внешнесредовые и физиологические факторы. • Белки GADD45 участвуют в контроле клеточного цикла, репарации ДНК, апоптозе, выживаемости клеток, а также в регуляции воспaления через сложную сеть межбелковых взаимодействий. • Результаты исследований научной группы проекта показали, что сверхэкспрессия гена dGADD45 в нервной системе дрозофилы продлевает максимальную продолжительность жизни, снижая спонтанный уровень повреждений ДНК и не ухудшая качество жизни – физическую активность и плодовитость самок (Plyusnina EN, Shaposhnikov MV, Moskalev AA. Increase of Drosophila melanogaster lifespan due to D-GADD45 overexpression in the nervous system. Biogerontology, 2010). • Сверхэкспрессия Gadd45 не токсична для клеток млекопитающих (Yang et al., 2001; De Smaele et al., 2001; Nakayama et al., 1999; Smith et al., 1996; Smith et al., 2000; Hoffmeyer et al., 2001; Zazzeroni et al., 2003a). • Мыши с пониженной экспрессией GADD45a демонстрировали значительную геномную нестабильность и повышенный кацерогенез в ответ на ионизирующее излучение (Hollander, 1999).

Ген GADD45

GADD45 поддерживает стрессоустойчивость клеток и их выживаемость (подтверждено научными исследованиями)

ВОЗМОЖНЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Индукция активности GADD45 без внесения клеточных повреждений

ВЕРОЯТНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ

Улучшение состояния организма при различных возрастзависимых патологиях и лечении раковых заболеваний 10

Результаты исследований разработчиков Исследования, проведенные разработчиками, позволили установить, что сверхэкспрессия гена dGADD45 в нервной системе дрозофилы позволяет продлить максимальную и среднюю продолжительность жизни

(Plyusnina EN, Shaposhnikov MV, Moskalev AA. Increase of Drosophila melanogaster lifespan due to D-GADD45 overexpression in the nervous system. Biogerontology, 2010).

Результаты исследований разработчиков Показатели локомоторной активности дрозофил свидетельствуют об отсутствии снижения качества жизни

(Plyusnina EN, Shaposhnikov MV, Moskalev AA. Increase of Drosophila melanogaster lifespan due to D-GADD45 overexpression in the nervous system. Biogerontology, 2010).

Результаты исследований разработчиков Показатели плодовитости самок дрозофил свидетельствуют об отсутствии снижения качества жизни

(Plyusnina EN, Shaposhnikov MV, Moskalev AA. Increase of Drosophila melanogaster lifespan due to D-GADD45 overexpression in the nervous system. Biogerontology, 2010).

Результаты исследований разработчиков Влияние сверхэкспрессии гена D-GADD45 на устойчивость особей Drosophila melanogaster

(Plyusnina EN, Shaposhnikov MV, Moskalev AA. Increase of Drosophila melanogaster lifespan due to D-GADD45 overexpression in the nervous system. Biogerontology, 2010).

Результаты исследований разработчиков Уровень повреждений ДНК

Возрастная динамика активности гена Gadd45 у дрозофилы линии дикого типа Canton-S

•

Пониженный уровень повреждений ДНК у особей со сверхекспрессией GADD45 свидетельствует о роли этого гена в репарации повреждений генома

•

Практически полное отсутствие активности GADD45 у обычной дрозофилы в старшем возрасте подтверждает связь активности этого гена и долголетия (Plyusnina EN, Shaposhnikov MV, Moskalev AA. Increase of Drosophila melanogaster lifespan due to D-GADD45 overexpression in the nervous system. Biogerontology, 2010).

Концепция препарата

ОСНОВНАЯ ЗАДАЧА ПРИ СОЗДАНИИ ПРЕПАРАТА: поиск веществ (или способов генной терапии), активирующих ген GADD45 у млекопитающих, в том числе у человека

ПРИМЕРЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ МИШЕНЕЙ: факторы p38

FOXO

NF-kB

p53

и прочие регуляторные белки, взаимодействующие с геном GADD45

Концепция препарата

ИТОГОВАЯ ЦЕЛЬ ПРОЕКТА: Создание препарата для продления жизни и лечения возрастозависимых заболеваний

Средство терапии и профилактики конкретных возрастозависимых заболеваний (лекарственное средство)

ОБЩЕЕ средство профилактики возрастозависимых заболеваний и старения (БАД)

Вывод препарата на рынок лекарственных средств:

Вывод препарата на рынок БАД:

• Необходимо проводить клинические исследования по каждому конкретному показанию • Нет ограничений на действующее вещество и дозировку (кроме результатов КИ и ДКИ) • Мировой рынок более 200 млрд. долл. • Относительно невысокая конкуренция

• Естественно получаемые организмом вещества в дозах существенно ниже терапевтических • Нет необходимости проводить дорогостоящие клинические исследования • Мировой рынок более 40 млрд. долл. • Высокая конкуренция

Рынки лекарственных средств Учитывая основные функции гена GADD45 (регуляция старения и апоптоз, дифференцирование имунных клеток и т.д.) и его значительное влияние на возрастозависимые заболевания, потенциальные рынки могут включать в себя:

Рынок противораковых препаратов

162,5 млрд.$*

Рынок препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний

43,4 млрд.$*

Рынки прочих заболеваний и состояний: Воспалительные процессы Аутоиммунные заболивания Ревматоидный артрит Заболевания печени

Общий объем рынка лекарственных средств исходя из возможных показаний нового препарата – более 200 млрд. долларов в год.

* - прогноз на 2015 год

Рынок противораковых препаратов Основные пути медикаментозного лечения раковых заболеваний:

Химиотерапия

Моноклональные антитела

• Основывается на уничтожении всех быстро делящихся клеток организма, имеет серьезные побочные эффекты

• Лечение основано на введении антител для блокировки различных путей канцерогенеза или стимулировании иммунного ответа

• Около 50% мирового рынка противораковых средств

• Около 25% рынка противораковых средств

• Объем рынка в 2012 году – 49 млрд.$

• Стоимость курса варьируется от 3 до 7 тыс.$ в месяц

• Стоимость курса варьируется в среднем от 100$ до 400$ в месяц • Химиотерапия входит в категорию нецелевой терапии, куда также входят гормональная терапия и прочие виды лечения

• Объем рынка в 2012 году – 29,3 млрд.$

• Особенно эффективны в сочетании с химиотерапией, препараты обладают значительно менее тяжелыми побочными эффектами • Большое количество блокбастеров на рынке (годовыми продажами от 1 до 6 млрд. $) несмотря на высокую цену

Рынок противораковых препаратов Основные пути медикаментозного лечения раковых заболеваний:

Противораковые вакцины • Стимулируют собственный иммунный ответ организма путем введения в организм специфических антигенов раковых клеток • Объем препаратов на рынке в настоящее время невелик, однако прогнозируется быстрый рост данного сегмента лекарств • По стоимости и эффективности во многом аналогичны моноклональным антителам • Разделяются на: А) Профилактические (предотвращение заболеваний); Б) Терапевтические (лечение заболеваний) • Прогнозы продаж большинства разрабатываемых вакцин – 1 и более млрд.$

Прочие целевые виды лечения • Лечение, основанное на вмешательстве в пути канцерогенеза на внутриклеточном уровне • Ингибиторы тирозин-киназ • Генная терапия • Продажи блокбастеров этой категории средств составляют от нескольких сотен миллионов до миллиарда долларов в год

Рынок противораковых препаратов

Рынок противораковых средств 2010

Рынок противораковых средств 2015

Общие тенденции рынка: • • • •

В будущем ожидается значительное снижение доли химиотерапии и увеличение доли новых методов лечения Тенденция к комбинации нескольких препаратов в ходе лечения для максимизации эффекта Увеличение количества нишевых блокбастеров (в сегменте новых таргетных лекарств) Появление профилактических противораковых средств с высоким прогнозом продаж (вакцины)

Рынок противораковых препаратов

ВЫВОДЫ: •

Тенденция к комбинации средств и увеличение количества рыночных ниш способствуют снижению конкуренции

•

Большое количество блокбастеров среди дорогих препаратов свидетельствует о высокой платежеспособности спроса

•

Конкуренция в сегменте профилактических противораковых средств пока еще минимальна

•

В случае доказанной клинической эффективности, прогноз продаж большинства разрабатываемых таргетных препаратов (в том числе профилактических) в большинстве случаев составляет более 1 млрд. $ в год

Появление нового препарата с новым подходом к лечению (экспрессия GADD45), потенциально обладающим как профилактическим, так и терапевтическим эффектом может создать новую нишу на рынке и обеспечить высокий объем продаж препарата в случае применения его по онкологическим показаниям (~2.2 млрд. $)

Рынок препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, в т.ч. болезнь Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и прочие, являются в высокой степени возрастозависимыми

БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА Заболевание сопровождается апоптозом клеток, вызванным аномальным накоплением бета-амилоида (Aß42) Существующих средств немного и зачастую они оказывают лишь симптоматическое лечение: • Ингибиторы ацетилхолинестеразы (Арицепт, Экселон) • Регулятор глютамата (Мемантин) • Стоимость традиционной терапии около 150 $/месяц Ненаполненность рынка вынуждает разработчиков искать препараты в следующих направлениях: • Моноклональные антитела • Ингибиторы бета-секретазы • Ингибиторы гамма-секретазы • Агенты, снижающие Aß42 Активируя GADD45 в клетках нервной ткани, новый препарат поможет бороться с апоптозом – основным фактором дегенерации (для максимальной эффективности на ряду с препаратами, снижающими основную причину – избыток Aß42)

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА Заболевание сопровождается гибелью некоторых допамин-содержащих нейронов в мозге в результате ненормального накопления альфа-синуклеинов Традиционные лекарства относительно эффек-тивны лишь на ранних стадиях и оказывают в основном симптоматическое лечение: • Агонисты допамина • Леводопа • Антихолинергетики Усилия разработчиков сейчас направлены на усиления действия существующих препаратов.

БОЛЕЗНЬ ХАНТИНГТОНА Специфических препаратов для лечения болезни Хантингтона до сих пор не существует

На рынке существует острый недостаток эффективных препаратов для терапии нейродегенеративных заболеваний. В настоящее время препаратов, направленных на регуляцию апоптоза нервных клеток, на рынке не существует. 24

Рынок препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний Глобальный рынок лекарств для нейродегенеративных заболеваний в 2015 году превысит 43,3 млрд. долларов

• К 2040 году смертность от нейродегенеративных заболеваний может превысить смертность от рака • Предложение эффективных препаратов на рынке существенно меньше спроса • Продажи одного из лидеров рынка – препарата Арицепт – 3.9 млрд.$ в 2010;

В подобных условиях выход на рынок нового препарата позволит увеличить существующий рынок, как за счет профилактического применения, так и за счет терапевтического применения совместно с другими средствами. Продажи нового препарата с новым подходом к терапии (регуляция апоптоза) для указанных заболеваний могут составить около 3 млрд.$ в год на пике. 25

Мировой рынок БАД

• Объем мирового рынка БАД – 40-50 млрд. $ • Наиболее крупный региональный рынок – США – 16 млрд.$ (около 32%) мирового рынка • Около половины рынка занимают добавки, имеющие геропротекторные свойства и направленные на борьбу с возрастозависимыми заболеваниями • Наиболее быстрорастущие добавки на рынке: Рыбий жир Пробиотики Лютеин

Коэнзим Q10 Глюкозамин Резвератрол

• Конкуренция на данном рынке весьма высока прежде всего по причине низких требований к исследованиям эффективности, отсутствия точных данных о влиянии той или иной добавки на конкретные заболевания человека в соответствующих дозах и большой роли рекламы в продажах • Основные способы конкурентной борьбы – широкая публикация результатов исследований препарата, реклама

Конкуренты Рынок лекарственных препаратов • ПРЯМЫЕ КОНКУРЕНТЫ препарату по способу воздействия при потенциальных показаниях – в настоящий момент не обнаружены. • КОСВЕННЫЕ КОНКУРЕНТЫ препарата по лечению и профилактике возрастозависимых заболеваний – специфические препараты для лечения конкретных заболеваний (в т.ч. профилактические противораковые вакцины, новые препараты генной терапии). Уровень конкуренции с ними будет невысок за счет тенденции к совмещению различных видов медикаментозного лечения и будет зависеть от конкретных показателей эффективности и цены нового препарата. • БЛИЗКИЕ КОНКУРЕНТЫ нового препарата: Препараты, разрабатываемые компанией Sirtis – вещества, аналогичные природному резвератролу, которые бы активировали ген SIRT1. Анализы на лабораторных животных показали увеличение продолжительности жизни и увеличение сопротивляемости раку, диабету и прочим возраст-зависимым заболеваниям.

В настоящее время препараты SRT2104 и SRT2379 находятся в 1 и 2 фазах клинических исследований по показаниям диабета, псориаза, сердечно-сосудистых заболеваний. Планируется начать клинические испытания SRT 3025 по показаниям нейродегенеративных заболеваний. По результатам поисковых исследований в 2008 году компания была приобретена GlaxoSmithKline за 720 млн. $ Sirolimus – вещество, применяемое в терапии рака (одобрено FDA в 1999 году); также улучшает продолжительность жизни мышей и снижает дегенерацию их нервных тканей при болезни Альцгеймера. Имеет ярко выраженное иммуноподавляющее действие, поэтому не может быть рекомендовано к массовому применению в качестве профилактического средства по увеличению продолжительности жизни. Ведутся поисковые исследования по применению этого вещества по показаниям для лечения болезни Альцгеймера. 27

Конкуренты

Рынок БАД • Резвератрол

• Мелатонин

Природное вещество, активирующее ген SIRT1. Эксперименты на животных показали определенный эффект по продлению средней продолжительности жизни и увеличению сопротивляемости возраст-зависимым заболеваниям (рак, нейродегенеративные заболевания, диабет). Содержится в винограде, некоторых винах, арахисе и порошке какао. Продается в виде БАД. Средняя цена в США – 40-50 $ за месячный курс. Продажи в США – около 31 млн. долл. под различными торговыми марками.

Природное вещество, встречающееся в животных, растениях и некоторых бактериях. По некоторым данным оказывает положительное влияние на суточные ритмы организма, способствует повышению иммунитета, устойчивости к раковым заболеваниям, продлению средней продолжительности жизни. Продажи в мире около 80-100 млн. долл. в качестве БАД.

• Прочие пищевые добавки

(Коэнзим Q10, Лютеин, Зеаксантин и др.)

Команда проекта НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ ПРОЕКТА

Москалев Алексей Александрович Дата рождения: 05.11.1976 Доктор биологических наук, доцент, ведущий научный сотрудник Института биологии Коми научного центра Уральского отделения РАН, радиобиолог и геронтолог. Зам. председателя Сыктывкарского отделения геронтологического общества при РАН, член редколлегии международного журнала Biogerontology (Springer) Длительное время занимается вопросами генетической обусловленности старения и продолжительности жизни. Автор множества статей и публикаций, среди которых: • Increase of Drosophila melanogaster lifespan due to DGADD45 overexpression in the nervous system - Plyusnina EN, Shaposhnikov MV, Moskalev AA. Biogerontology, 2010 • Pharmacological Inhibition of Phosphoinositide 3 and TOR Kinases Improves Survival of Drosophila melanogaster A.A. Moskalev and M.V. Shaposhnikov. Rejuvenation Research. April / June 2010

• Role of apoptotic cell death in radioinduced aging in Drosophila melanogaster - Moskalev AA, Zaĭnullin VG, Radiats Biol Radioecol. 2001 Nov-Dec • Radiation-Induced Changes in the Life Span of Laboratory Drosophila melanogaster Strains - V. G. Zainullin, A. A. Moskalev, RUSSIAN JOURNAL OF GENETICS, Volume 37, Number 9

Шапошников Михаил Вячеславович Дата рождения: 03.09.1973 Кандидат биологических наук, доцент, старший научный сотрудник Института биологии Коми научного центра Уральского отделения РАН Результаты научных исследований опубликованы в 112 работах, среди которых наиболее значимыми являются монографии в издательствах Уральского отделения РАН, Екатеринбург и Наука, Санкт-Петербург и статьи в рецензируемых журналах «Радиационная биология. Радиоэкология», «Успехи геронтологии», «Генетика», «Biogerontology», «RejuvenationResearch».

Команда проекта Шосталь Ольга Андреевна, к.б.н., инженер. По результатам научной деятельности у О.А. Шосталь имеется 24 публикации, из них 4 – статьи в рецензируемых журналах «Успехи геронтологии», «Экологическая генетика», «Экология».

Романова Елена Александровна, аспирант, старший лаборантисследователь. Результаты проведенных Е.В. Романовой исследований опубликованы в рецензируемых журналах: «Экологическая генетика», «Радиационная биология. Радиоэкология», «Biogerontology».

Велегжанинов Илья Олегович, инженер. Автор и соавтор 18 публикаций, в том числе 3-х статей в рецензируемых журналах «Радиационная биология. Радиоэкология» и «Успехи геронтологии».

Плюснина Екатерина Николаевна, аспирант, старший лаборант-исследователь. По результатам проводимых исследований имеется 4 публикации в международных («Biogerontology») и российских рецензируемых журналах («Радиационная биология. Радиоэкология» и «Успехи геронтологии»).

Члены коллектива разработчиков являются обладателями различных премий, стипендий, конкурсов и грантов как за индивидуальную, так и за коллективную научную деятельность 30

Стратегия развития проекта После проведения поисковых исследований (или ДКИ) планируется привлечь стратегического инвестора (крупную фармкомпанию) для финанирования клинических исследований

Поисковые исследования

Доклинические исследования GLP

3 года 60 млн.руб.

1 год 5 млн.$

Мультицентровые клинические исследования GCP

Вывод на рынок

Противораковые показания Фаза 1 1 год 19 млн$

Фаза 2 2 года 29 млн$

Фаза 3 3-4 года 105 млн$

162,5 млрд.$

Нейродегенеративные показания

Фаза 1 1 год 19 млн$

Фаза 2 2 года 29 млн$

Фаза 3 3-4 года 105 млн$

43,4 млрд.$

Фаза 3 3-4 года 105 млн$

Вывод препарата на прочие рынки

Прочие показания Требуемые инвестиции на данном этапе

Возможный вывод препарата на рынок БАД

Фаза 1 1 год 19 млн$

Фаза 2 2 года 29 млн$

40-50 млрд.$ 31

План поисковых исследований

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЙ 1. Изучить возраст-зависимое снижение способности генов GADD45 индуцироваться при стрессе 2. Исследование способность разных форм диеты замедлять снижение индукции GADD45 с возрастом 3. Осуществить скрининг веществ, способных стимулировать экспрессию GADD45 и изучить их влияние на продолжительность жизни 4. Разработать методы внесения в организм старой мыши GADD45 в виде стабилизированной мРНК или белка

ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЙ 1. Создание линии мышей, в которых регуляторные элементы (промоторы) генов GADD45 соединены с геном флуоресцентного белка (luc). 2. Приобретение прибора IVIS Lumina II для прижизненного анализа флуоресценции на целом животном. 3. Изучение возрастной динамики индукции генов стрессоустойчивости GADD45 в различных тканях мышей при разных стресс-воздействиях (оксидативный и тепловой стресс). 4. Анализ возрастной динамики индукции генов стрессоустойчивости GADD45 на фоне различных диет (низкокалорийная, богатая полифенолами, высококалорийная). 5. Поиск синтетических и природных химических соединений, улучшающих способность к индукции GADD45 в ответ на стресс у старых мышей. 6. Тестирование влияния отобранных химических соединений на продолжительность жизни мышей. 7. Разработка подходов для внесения в ткани старых мышей дополнительного количества продуктов генов GADD45 в виде стабилизированной мРНК или белка.

Бюджет поисковых исследований

Этап

Стоимость (руб.)

Компьютерный дизайн химических соединений, способных ингибировать/активировать выбранные фармакологические мишени посредством взаимодействия с эволюционно-консервативными сайтами макромолекулы

1 000 000

Химический синтез смоделированных соединений

2 000 000

Анализ активности химических веществ против выбранных мишеней на моделях in vitro и in vivo

2 000 000

Тесты на безвредность и фармакокинетику

1 000 000

Изучение геропротекторных свойств на простых геронтологических моделях – репликативное старение дрожжей, выживаемость нематод и дрозофил

4 000 000

Исследование выживаемости и биохимических маркеров скорости старения у мышей

20 000 000

Исследование способности выбранных веществ предотвращать и замедлять возраст зависимые патологии на моделях грызунов

30 000 000

Итого:

60 000 000

Риски проекта

Технологический риск Представляется основным риском проекта на данном этапе и включает : •невозможность найти эффективные фармакологические или генотерапевтические средства экспрессии гена GADD45 •появление побочных эффектов или токсичность найденных средств экспрессии GADD45 •невозможность подтвердить эффективность найденных средств экспрессии GADD45 в ходе клинических исследований Исходя из статистики результатов проведения различных этапов разработки фармпрепаратов, риски (вероятность успеха этапа) проекта на каждом этапе оцениваются следующим образом*: Поисковые исследования – 62% Доклинические исследования Клинические исследования (фаза 1) Клинические исследования (фаза 2) Клинические исследования (фаза 3) Одобрение регулирующего органа

– 57% – (71-78%)** – (48-54%)** – (55-61%)** – (81-89%)**

Данные вероятности учтены при расчете инвестиционных показателей проекта

Прочие риски (в т.ч. рыночный риск, управленческий риск и т.д.) Определить затруднительно в силу незавершенности поисковых исследований

* – Clinical approval success rates by firm size – Tufts Center for Study of Drug Development, 2010 ** – в зависимости от показаний

Перспективы инвестора

Требуемые инвестиции – 60 млн. рублей Цель инвестиций – получение веществ-кандидатов на ДКИ и/или БАД Срок поисковых исследований – 3 года Стратегия инвестора – привлечение более крупного инвестора для проведения ДКИ и КИ, выход из проекта путем продажи компании или лицензии на препарат крупной фармацевтической компании Возможные продажи препарата: Противораковые показания

~ 2 млрд. $ в год на пике продаж

Нейродегенеративные показания

~ 3 млрд. $ в год на пике продаж

БАД

~10-20 млрд.$ в год на пике продаж

NPV проекта, млн. долл. 140,0

122,4

120,0 100,0 80,0 60,0 40,0

57,3 35,4

20,0 0,0 1

2 R&D

R&D->ДКИ

ДКИ->КИ