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Partikelcharakterisierung pharmazeutischer Wirkstoffe

Trockendispergierung organischer Substanzen

Die Wahl der geeigneten Dispergiermethode in Abhängigkeit der zu analysierenden Substanz hat einen erheblichen Einfluss auf die Ergebnisse der Partikelgrössenmessungen mittels Laserbeugung (auch statische Laserlichtstreuung). Die Verwendung einer neuartigen Dispergiereinheit für die Trockendispergierung pharmazeutischer Wirkstoffe ermöglicht sowohl die schonende Probenvorbereitung als auch die Partikelgrössenmessung bei minimalem Probenverbrauch.

Dr. Frederik Schleife ¹

Die allumfassende Analyse der chemischen und physikalischen Eigenschaften pharmazeutischer Wirk- und Hilfsstoffe bildet die entscheidende Grundlage für deren spezifische Entwicklung sowie Formulierung zum massgeschneiderten Einstellen der finalen Produkt- bzw. Medikamenteneigenschaften. Somit muss deren Charakterisierung nicht nur eine zentrale Rolle der Produktentwicklung, sondern vor allem auch der Qualitätssicherung entlang der Produktionskette zuteilwerden. Auch für die Applikation in Tablettenform ist die Primärpartikelgrösse mehr als entscheidend. Geringe Korngrössen der Ausgangssubstanzen ermöglichen zwar einen hohen Grad an Kompaktierbarkeit und somit an finaler Tablettenfestigkeit, verhindern jedoch aufgrund nur geringer Kornzwischenräume ein effektives und schnelles eindiffundieren von Flüssigkeit und setzen somit die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung herab. Zur Verarbeitung von Pulvergemischen, z. B. von Wirk- und Hilfsstoffen ist die Kenntnis der Partikelgrössen der Einzelsubstanzen essenziell. Nur eine nach Möglichkeit homogene Partikelgrössenverteilung des Pulvergemischs verhindert effektiv ein Entmischen der Einzelkomponenten während einzelner Produktionsschritte und garantiert somit eine gleichbleibende Qualität hinsichtlich der Zusammensetzung und Wirkstoffkonzentration im finalen Medikament.

Art der Probenvorbereitung ist zentral

Die weit verbreitete und am häufigsten verwendete Methode für die Partikelgrössenanalyse pulverförmiger Substanzen stellt

Die Partikelgrössenverteilung ist entscheidend

Besonders die Partikelgrössenverteilung stellt einen der wichtigsten charakteristischen Parameter pulverförmiger Substanzen dar, welcher über die finale Produktperformance entscheidet und muss somit im Entwicklungsprozess zielgenau eingestellt bzw. während der Produktion fortlaufend kontrolliert werden. Grund dafür ist der direkte Zusammenhang zwischen der Löslichkeit, und somit der Bioverfügbarkeit, einer pulverförmigen Substanz und deren Partikelgrössenverteilung. Die grosse Oberfläche sehr feinteiliger Pulver sorgt für eine höhere Löslichkeit in beispielsweise einem Trägermedium für die Verabreichung oder im Körper selbst. Anderenfalls neigen Pulver mit sehr geringer Partikelgrösse stark zum Stauben, was wiederum deren sichere Handhabung während der Produktion, Abfüllung und auch medizinischen Anwendung erschwert.

Bild 2: Standard-Venturi-Geometrie (links) und Koaxial-Venturi-Geometrie (rechts).

die Laserbeugung (auch statische Laserlichtstreuung genannt) dar. Nicht zuletzt aufgrund des mit dieser Methode abdeckbaren, breiten Partikelgrössenbereichs (von wenigen Nano- bis Millimetern), höchster Reproduzierbarkeit (bei richtiger Anwendung liefern moderne Messgeräte Abweichungen zwischen Wiederholungsmessungen < 0,5 %), kürzester Messdauer (Einzelmessung < 10 Sekunden) und einfachster Anwendung, dank SOP-gestützter und somit vollautomatischer Messdurchführung. Auch wenn die Anforderungen an Partikelgrössenanalysatoren in zahlreichen Normen (z. B. ISO 13320:2020, USP <429>) genau definiert und somit streng reglementiert sind, obliegt die jeweilige Messdurchführung und vor allem Probenvorbereitung in Abhängigkeit der anwendungsspezifischen Anforderungen dem Anwender. Dafür unterscheidet man im Wesentlichen zwischen den Möglichkeiten der Nass- und Trockendispergierung der Probe. Obwohl sich nahezu jedes gängige Lösemittel für eine Nassdispergierung verwenden lässt, sind für die Analyse von Substanzen mit hoher Wasserlöslichkeit (pharmazeutische Wirkstoffe aber auch Hilfsstoffe wie Zucker oder Salze) die Anforderungen an die Reinheit bzw. Wasserfreiheit des Dispergiermediums von höchster Priorität. Gerade deshalb eignet sich eine Trockendispergierung mit Druckluft hervorragend für die Partikelgrössenanalyse wasserlöslicher Pulver im Zuge der Qualitätskontrolle dieser. Denn für eine reproduzierbare Probenvorbereitung und -förderung mittels Trockendispergierung ist im Wesentlichen nur eine konstante Druckluftqualität hinsichtlich des Drucks und der Reinheit zu gewährleisten, was aber dank integrierter, digitaler Druckregler und vorgeschalteter Luftfilter keinerlei Herausforderung für moderne Systeme (wie z. B. den Bettersizer 2600) darstellt.

Unterschiede in der Trockendispergierung

Dennoch gibt es Unterschiede bei der Wahl des Designs und Aufbaus der Trockendispergiereinheit. Die sehr häufig verwendete Standard-Venturi-Geometrie (Bild 2, links) sorgt für eine Separation der Partikel durch einen Aufprall dieser auf einer sogenannten Prallplatte. Dies birgt die Gefahr der zusätzlichen Veränderung der Primärpartikelstruktur. Besonders im Fall kristalliner, organischer und somit weicher Substanzen kann dies zu einem Aufbrechen der Primärpartikel führen, wodurch das Ergebnis der anschliessenden Korngrössenmessung einen fälschlicherweise zu hohen Feinanteil suggeriert und nicht mehr die partikulären Eigenschaften der ursprünglichen Probe widerspiegelt. Da dies für eine repräsentative Partikelgrössenmessung unter allen Umständen zu vermeiden ist, muss bei der Wahl der Trockendispergiereinheit auf den zur Probenart passenden Aufbau des Venturi-Systems geachtet werden. Eine Alternative zum Standard-Venturi-Aufbau mit Prallplatte stellt der sogenannte Koaxiale-Venturi-Aufbau dar (Bild 2, rechts).

Evaluierung eines Trockendispergiersystems

Wie findet man nun heraus, ob das verwendete Trockendispergiersystem für die zu messenden Proben geeignet ist? Zunächst, unabhängig von der Geometrie des Venturi-Systems, benötigt es für eine Deagglomeration der Partikel eine gewisse mechanische Beanspruchung dieser, welche sich über die Stärke des angelegten Luftdrucks einstellen lässt. Je nach Stärke der interpartikulären Wechselwirkungen und dem daraus resultierenden Agglomerationsgrad einer Probe wird dafür ein spezifischer Luftdruck für die vollständige Deagglomeration benötigt. Eine darüber hinaus weitere, schrittweise Erhöhung des angelegten Drucks sollte dann jedoch stabile Ergebnisse liefern, da die Probe bereits vollständig deagglomeriert für die Messung vorliegt. Kommt es dennoch weiterhin zu einer Probenverfeinerung ist dies auf ein Brechen der Primärpartikel zurückzuführen.

Wahl des Dispergierdrucks

Soll nun bestimmt werden, bei welchem Druck die Probe für die Partikelgrössenmessungen dispergiert werden muss, empfiehlt sich ein Druck-Titrationsexperiment – sprich Messungen ein und derselben Probe bei unterschiedlichem Dispergierdruck. Bild 3 zeigt eine solche Druck-Titrationskurve für die Partikelgrössenmessung einer mikronisierten Probe des Wirkstoffs Domperidon (Bild 4). Die Einzelmessungen wurden in einem Druckbereich von 0,5 bis 4,0 bar mit schrittweiser Druckerhöhung um 0,5 bar und unter Verwendung des Koaxial-Venturi-Aufbaus durchgeführt. Dargestellt ist hier die Druckabhängigkeit der charakteristischen Durchgangswerte D10, D50 und D90 der Partikelgössenverteilungsfunktionen. Diese Dx-Werte beschreiben, dass x % der Partikel der Probe – in Bezug auf das Gesamtvolumen des Partikelkollektivs – kleiner als der angegeben Wert sind. Es zeigt sich eine Verringerung der Partikelgrösse (vor allem des D90-Werts) mit steigendem Druck. Der schnelle Abfall der

Tel. +41 31 972 31 52 Fax +41 31 971 46 43 info@msp.ch www.msp.ch

35

30

25

/ µm x

20

15

10 D10

D50

D90

5

0

0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45 Dispergierdruck / MPa

Bild 3: Partikelgrössen-Dispergierdruck-Titrationskurve der mikronisierten Domperidon-Probe.

Titrationskurve bereits bei niedrigem Druck bzw. der verhältnismässig grosse Einfluss relativ kleiner Druckdifferenzen bei geringem Dispergierdruck ist auf eine Deagglomeration zurückzuführen. Bei wei-

Bild 4: Lichtmikroskopaufnahme der kristallinen, mikronisierten Domperidon-Probe. terer Druckerhöhung stellt sich zwischen 2,0 bis 3,5 bar ein stabiler Plateau-Bereich in der Titrationskurve ein, innerhalb dessen es, dank des Koaxial-Venturi-Aufbaus, zu keiner weiteren Verfeinerung und somit zu keiner Änderung der Primärteilchenstruktur kommt. Dies wird erst ab einem Dispergierdruck von 4,0 bar beobachtet. Demzufolge kann für die Partikelgrössenmessungen der Domperidon-Probe eine Trockendispergierung mit Koaxial-VenturiGeometrie bei 2,0 bar empfohlen werden. Hier liegt die Probe weitestgehend deagglomeriert, aber eben gegenüber dem Originalzustand unverändert vor und somit spiegeln die Messergebnisse die partikulären Eigenschaften repräsentativ wider.

Neuartige Dispergiereinheit für den Pharma-Einsatz

Die gezeigten Messungen wurden mit dem Partikelgrössenmessgerät Bettersizer 2600 durchgeführt. Für diesen sind zwei unterschiedliche Trockendispergiereinheiten verfügbar. Während die Standard-Einheit BT-902 auch für den grossen Probendurchsatz geeignet ist, ermöglicht die Kleinvolumen-Trockeneinheit BT-903 Messungen mit wenigen Milligramm (Probenabhängig bereist ab 50–200 mg). Beide Einheiten nutzen den Koaxial-Venturi-Aufbau und eigenen sich somit hervorragend für die Charakterisierung fragiler, organischer Substanzen. Im Besonderen lässt sich der Bettersizer 2600 mit der Trockenheit BT-903 für den Einsatz in der PharmaIndustrie uneingeschränkt empfehlen: Er bringt alle Anforderungen an ein modernes Partikelgrössenmessgerät mit sich (Konformität mit ISO 13320, 21 CFR Part 11, etc.) und zeichnet sich darüber hinaus durch die besonders schonende Dispergierung bei minimalem Probenverbrauch aus.

Kontakt Dr. Frederik Schleife European Product Manager Bettersize 3P Instruments GmbH & Co. KG Rudolf-Diesel-Strasse 12 D-85235 Odelzhausen +49 8134 9324 0 info@3P-instruments.com www.3P-instruments.com

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