Riflessioni Universo Pediatria - n°1 Marzo 2007 by Sinergie Edizioni Scientifiche

e P o s r e v i Un

a i r id at

TRIMESTRALE A CARATTERE SCIENTIFICO Anno II, N.1 - Marzo 2007

Una strana acrodermatite di Gianotti-Crosti recidivante

... il solito neonatino che mangia poco e male al seno ...!”

Un bambino di 8 anni ci viene inviato con una sospetta diagnosi di sindrome di Gianotti-Crosti. Il pediatra, nonostante la buona salute complessiva del bambino, ha deciso di chiedere un consulto dermatologico ...

Un neonato gravemente pretermine e di bassissimo peso neonatale, dopo lunga e penosa degenza in Terapia Intensiva Neonatale, viene finalmente dimesso a ben 75 giorni di vita ...

Un’età difficile P, 13 anni, pubere, soffre, da alcune settimane, di disturbi dell’umore, crisi di pianto, difficoltà scolastiche non abituali. Presenta inoltre un eritema al volto che la affligge ulteriormente e condiziona i suoi rapporti con i compagni. Negli ultimi giorni è inoltre comparsa una lieve, continua cefalea, per cui la ragazza viene condotta dal pediatra.

Un piccolo clown T., 4 anni, ex pretermine (32 settimane, PN 1900 gr) senza complicanze significative legate alla prematurità, proviene da una famiglia socialmente disagiata e viene portato ad una visita di controllo per la prima volta dall’età di 2 anni e mezzo. All’ingresso in ambulatorio il pediatra viene colpito dall’andatura del bimbo ...

Aggiornamenti farmacologici. Febbre, infiammazione, dolore nel bambino

Edizione

Presentazione

Universo

ia r t a i Ped

Anno II, N. 1 Marzo 2007 Periodico trimestrale a carattere scientifico Registrazione Tribunale di Milano n. 607 del 02/10/2006 Editore SINERGIE S.r.l. Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 Milano Sede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 Milano Tel./Fax 02 58118054 E-mail: sinergie.milano@virgilio.it

L’accoglienza favorevole che i lettori hanno riservato a questa nuova rivista ci conforta nella scelta di fondo di presentare uno strumento di aggiornamento basata su casi clinici, su immagini e su una selezione delle informazioni ricavabili da Internet. La redazione si è particolarmente impegnata nella ricerca di casi significativi e di immagini correlate che possano costituire col tempo una piccola banca di immagini, che col tempo, questo è un nostro progetto, possano rappre-

Direttore responsabile Mauro Rissa

sentare un archivio online di facile e diretta fruibilità.

Redazione Sinergie S.r.l.

L'articolo di apertura è, come sempre, rappresentato da

Coordinatori e consulenti scientifici Baroukh Maurice Assael Direttore Centro Fibrosi Cistica Regione Veneto - Verona

un caso dermatologico, disciplina che ha da sempre contato molto sulla presentazione di immagini. I casi selezionati per questo numero sono forse di meno

Milena Bray Pediatra

frequente riscontro nella pratica clinica ambulatoriale,

Impaginazione Sinergie S.r.l.

però permettono di discutere importanti aspetti diagno-

Stampa Galli Thierry Stampa S.r.l. Via Caviglia, 3 - 20139 Milano Tiratura 10.000 copie

stici con immagini di particolare interesse che potranno arricchire le conoscenze del lettore. Prosegue la rubrica Internet Café, l'angolo riservato agli approfondimenti con una selezione di articoli da parte della redazione per costituire una piccola bibliografia di riferimento. La redazione resta aperta a eventuali richieste e suggerimenti da parte dei lettori per orientare la scelta dei casi

Sommario 3 4 6 8 10 12

Una strana acrodermatite di Gianotti-Crosti recidivante ... il solito neonatino che mangia poco e male al seno …! Un’età difficile Una brutta complicanza Un piccolo clown Gli omega-3 nella pratica clinica AGGIORNAMENTI FARMACOLOGICI. FEBBRE, INFIAMMAZIONE, DOLORE NEL BAMBINO

Trattamento dell’emicrania e del dolore nell’otite media e nella tonsillite

da presentare nei prossimi numeri della rivista.

La redazione

Una strana acrodermatite di Gianotti-Crosti recidivante Un bambino di 8 anni ci viene inviato con una sospetta diagnosi di sindrome di Gianotti-Crosti. Il pediatra, nonostante la buona salute complessiva del bambino, ha deciso di chiedere un consulto dermatologico non solo per il decorso che si è esteso oltre alle solite quattro-sei settimane ma anche perché l’eruzione sembrava avere delle fluttuazioni irregolari a cura di Carlo Gelmetti La visita dermatologica mostrava delle lesioni maculo-papulose acroposte non pruriginose localizzate agli arti con il risparmio del tronco, più abbondanti agli arti inferiori dove coinvolgevano anche i glutei (Fig.1 ). L’età del bambino, ma soprattutto una diascopia che mostrava la persistenza delle lesioni alla vitropressione (Fig. 2) faceva porre la diagnosi di porpora anafilattoide o porpora di Schönlein Henoch. La porpora anafilattoide è una forma di vasculite, assai frequente nel bambino, soprattutto in età prepuberale con una leggera prevalenza maschile e nella stagione invernale. Le lesioni dermatologiche sono formate da elementi maculo papulosi o edematosi che si apprezzano alla palpazione e che, nei casi più tipici formano lesioni “a bersaglio” o policicliche che possono associarsi ad edemi dolenti, soprattutto declivi. In altri casi, come questo,

le lesioni sono più discrete e rimangono di pochi millimetri con scarsa tenenza a fondersi tra loro. I quadri più classici associano inoltre dolori e tumefazioni articolari (più frequentemente alle caviglie e alle ginocchia), dolori addominali vaghi o di tipo colico (con presenza di sangue nelle feci) e stigmate di nefrite (sangue e/o proteine nelle urine). La porpora cutanea è l’unico segno certo sempre presente mentre gli altri sintomi sono molto variabili da bambino a bambino e possono passare inosservati. Nel nostro caso la diagnosi di porpora anafilattoide è stata confermata dall’esame delle urine e delle feci che ha mostrato presenza di sangue in entrambi i casi. Per il resto non vi era una apprezzabile sintomatologia soggettiva e la mobilità articolare era buona nonostante un leggero edema vicino alle caviglie. Il quadro clinico nei giorni successivi mostrava un andamento favorevole ed i controlli ulteriori mostravano una scomparsa del sangue nelle urine e nelle feci, motivi per i quali si decideva un’astensione terapeutica. Gli esami virologici erano tutti nella norma. La sindrome di Gianotti-Crosti, altrimenti nota come acrodermatite papulosa infantile è una comune virosi infantile che, a differenza della porpora anafilattoide predilige bambini più piccoli, da 1 a 3 anni di vita e che si presenta come un esantema papu-

loso composto da elementi regolari acroposti e coinvolgenti anche il viso. La causa più frequente, soprattutto dopo l’introduzione della vaccinazione contro l’HBV, è il virus EBV. Ha un periodo rapido di efflorescenza, in genere meno di due settimane e si spegne nelle due-quattro settimane successive senza recidivare. La porpora anafilattoide, oltre ad essere sempre purpurica, si presenta tipicamente “a poussées” anche per mesi, ed anche se la maggioranza dei casi guarisce senza complicazione, i controlli vanno estesi per lungo tempo per escludere recidive a distanza. Il quadro in questione era un caso in cui effettivamente le lesioni cutanee erano molto suggestive per sindrome di Gianotti-Crosti (lesioni regolari ed isolate) ma l’età del paziente, l’andamento a gettate e evidentemente la diascopia dovevano far pensare anche alla porpora anafilattoide.

Universo Pediatria

... il solito neonatino che mangia poco e male al seno …! Un neonato gravemente pretermine e di bassissimo peso neonatale, dopo lunga e penosa degenza in Terapia Intensiva Neonatale, viene finalmente dimesso a ben 75 giorni di vita in apparente benessere, ottima alimentazione al seno, e costante incremento ponderale. Ma se al controllo dopo tre settimane dalla dimissione è aumentato di soli 100 g., cosa fare?? Dr. Paolo Manzoni Neonatologia e TIN Ospedaliera. Ospedale Sant’Anna. Torino

Filippo M. è un neonato di 25+3 sett EG, nato da parto spontaneo per PROM da madre con sospetta amniosite. Il suo peso neonatale era di 610 g, l’Apgar di 4/5. Durante il ricovero in una TIN di III livello è stato intubato e ventilato per 20 gg., ed ha necessitato di ossigenoterapia fino alla 32a giornata di vita per il verificarsi di crisi di apnea e di desaturazione recidivanti. Tra le complicazioni della prematurità grave, ha manifestato un GER di III grado, trattato con ranitidina + postura, un pneumotorace alla 4a settimana di ricovero, drenato e regredito senza esiti, ed una infezione da Candida albicans trattata con amfotericina B liposomiale per 20 gg.

Dimesso a 79 gg. di vita con peso di 1930 g, in apparente benessere, e con terapia a base di antiacidi (ranitidina 3 mg/kg/die per os) alla dimissione. Alimentato con LM (al seno o con tettarella) esclusivo, che assume bene. L’incremento ponderale medio nelle ultime 4 settimane di ricovero è stato di 180 g/settimana. Il bambino viene prenotato per un controllo ambulatoriale a 10 gg. dalla dimissione, ma non si presenta. I genitori, contattati telefonicamente, affermano che il piccolo sta bene e mangia bene, e che lo vedrà la Pediatra di base il giorno dopo. Viene raccomandato loro di effettuare la visita, e -ad ogni buon conto- si ri-prenota il con-

Universo Pediatria

trollo a 21 gg. dalla dimissione. Due giorni dopo, comunque, i genitori consultano telefonicamente il Reparto riferendo che la pediatra di base ha riscontrato un aumento ponderale di 120 g, ma per il fatto che proprio negli ultimi due gg. il bimbo si attacca meno voracemente al seno e si lamenta o piange spesso, ha consigliato un incremento del dosaggio di ranitidina, che passa così a 4 mg/kg/die per os. A 21 gg dalla dimissione, Filippo viene finalmente portato alla visita Ambulatoriale di reparto. I genitori riferiscono che nell’ultima settimana la svogliatezza ad attaccarsi al seno è diventata vera e propria inappetenza,

e che però il bambino non si lamenta, quindi -secondo loro“l’aumento del dosaggio del farmaco ha funzionato perché il bimbo non piange più”. Alla visita il bimbo si presenta in condizioni di trofismo appena sufficienti, con colorito roseopallido diffuso, a tratti tendente al grigiastro; vi è acrocianosi spiccata, scarsa vivacità, pianto flebile e poco evocabile. All’esame obiettivo, AR e AC si presentano nella norma. L’addome è piano, trattabile; il podice ed il cavo orale sono detersi; la fontanella è depressa, gli occhi alonati, le mucose asciutte. La T° esterna è di 37.2 C, e la Sat Hb02 è del 95-96%. Il peso è di 2030 g. (cioè solo 100g. in più che alla dimissione 3 settimane prima).

COMMENTO N. 1 • Il bambino era cresciuto benino nei primi 10 giorni dopo la dimissione, poi non più. • Non vengono riferiti né febbre, né vomito, né alvo irregolare, né sintomi neurologici. • E allora? Quali esami fare? E per quali ipotesi? Di seguito si riportano gli esiti degli accertamenti effettuati in regime d’urgenza: • Emocromo ----> GB 19250/mm3, N 70% • PCR = 88 mg/dl • Dextrostix: 58 mg/dl • Es Urine ----> pH 7.5, densità 1035, chetoni +, emazie +, leucociti ++. Sedimento: qualche cellula di sfaldamento, leucociti 5-10 per campo, alcuni batteri. • EGA ----> pH 7.33, PCO2 50. Vengono chiaramente effettuati molteplici esami colturali (urocoltura, emocoltura), che si inviano al laboratorio di microbiologia.

COMMENTO N. 2 • La diagnosi è fatta! E’ una infezione urinaria. Con un antibiotico ad ampio spettro per una settimana (o anche meno), tutto passerà! Chiaramente, la diagnosi è quella appena enunciata. Purtuttavia, occorre chiedersi se è una “IVU ......e basta !”, oppure se non vi sia qualche situazione patologica che sottenda a questo episodio. Va ricordato che siamo di fronte ad una “grande prematuro” (ex-25 sett.di e.g.), con storia di GER grave documentato durante il ricovero in TIN, e con terapia antiacida a dosaggio terapeutico in atto. Occorre quindi approfondire la diagnosi con alcuni opportuni esami strumentali: • Eco Addome superiore ----> nulla di patologico • Eco Addome inferiore ---->a carico del rene di dx, si reperta una calico-pielectasia importante con diametro antero-posteriore della dilatazione di circa 15 mm. • Una successiva Cistografia Minzionale metterà in evidenza la presenza di notevole reflusso vescico-ureterale (RVU) destro, con ureterectasia omolaterale. In attesa dell’esito dell’urocultura, il bimbo viene trattenuto in ricovero e trattato con amikacina 10 mg/kg/die i.m in unica dose. Tale terapia viene mantenuta invariata quando giunge l’esito dell’esame in corso (isolamento di Klebsiella Pneumoniae, in numero di 106 colonie/ml). Viene nel frattempo richiesta una consulenza urologica, che -sulla scorta degli esami disponibili- conferma la dia-

gnosi di IVU in RVU destro, programma follow-up mensile con esecuzione di urocolture mensili, consiglia profilassi con amoxicillina 25 mg/kg/die per os, e rimanda ai mesi successivi l’esecuzione di eventuali altri esami strumentali (scintigrafia, ecografie renali di controllo, etc.) Dopo due soli giorni dal ricovero, si registra una completa risoluzione clinica con ripresa dell’appetito e della vivacità; dopo una settimana l’incremento ponderale è di 200 g. (=2230g.), con parallelo soddisfacente controllo della patologia da GER concomitante.

COMMENTO FINALE ........... in un grande prematuro possono coesistere più patologie concomitanti che interferiscono insieme sul benessere post-dimissione (concetto del “piove sul bagnato”). Non è raro che i genitori -o il pediatra stesso- focalizzino l’attenzione sul problema già noto, senza andare a indagare l’esistenza di un problema aggiuntivo. In particolare, la presenza contemporanea di disturbi “sfinteriali” a carattere di “reflusso” in apparati diversi (quali l’esofagogastrico, e il vescico-ureterale) è tutt’altro che rara. Inoltre, la presenza di alterazioni anatomiche a carico dell’apparato nefrourinario deve essere ancor più tenuta presente se al neonato -essendo prematuro- non è stato possibile porre un adeguato sospetto diagnostico sulla scorta delle ecografie gravidiche che -per ovvie ragioni- non ha fatto in tempo ad eseguire.

Universo Pediatria

Un’età difficile P, 13 anni, pubere, soffre, da alcune settimane, di disturbi dell'umore, crisi di pianto, difficoltà scolastiche non abituali. Presenta inoltre un eritema al volto che la affligge ulteriormente e condiziona i suoi rapporti con i compagni. Negli ultimi giorni è inoltre comparsa una lieve, continua cefalea, per cui la ragazza viene condotta dal pediatra

Esame obiettivo

sono riferiti contatti recenti con malati infettivi o assunzione di farmaci.

Alla visita P. appare in condizioni generali discrete, T° di 37,5°C, sensorio integro, non sono presenti segni di meningismo. La mobilizzazione degli arti sembra causare una modesta dolenzia. Appaiono evidenti delle caratteristiche manifestazioni cutanee e mucose: un eritema malare lievemente rilevato (Fig. 1) e la presenza di ulcerazioni, peraltro non dolenti, al palato (Fig. 2). La pianta dei piedi è arrossata ed insolitamente ruvida (Fig. 3). E’ inoltre riscontrabile una linfoadenopatia generalizzata e una modica epatosplenomegalia. P. ha presentato il menarca circa 3 mesi prima. L’anamnesi personale e familiare è muta per patologie rilevanti e non

Diagnosi differenziale Diagnosi La presenza di febbricola, manifestazioni neurologiche quali disturbi dell’umore, difficoltà di apprendimento, cefalea, in associazione con le manifestazioni dermatologiche di tipo osservabili nelle figure suggeriscono fortemente una vasculite sistemica, probabilmente LES.

Esami di laboratorio Nel sospetto di malattia autoimmune P. viene sottoposta ad una batteria di esami di cui si riportano i più significativi: ANA positivi ad alto titolo, anticorpi anti-DNA nativo,

ipocomplementemia, lieve anemia emolitica (Coombs positivo), aumento di VES ed Immunoglobuline.

Universo Pediatria

Lupus eritematodes sistemico. Il LES è una malattia multisistemica caratterizzata da infiammazione dei vasi e del tessuto connettivo. E’ più frequente nel sesso femminile (F:M= 8:1 in età post-puberale). Gli elemen-

Fig. 1: Si noti l’eritema malare e al naso, lievemente rilevato Fig. 2: Ulcerazioni, non dolenti al palato duro Fig. 3: Pianta del piede arrossata e ruvida

ti clinici più tipici sono rappresentati da artralgie (sempre presente, può essere associata a tumefazione fusiforme delle dita, Fig. 4), manifestazioni cutanee (75%), febbre remittente-intermittente (55%), linfoadenopatia generalizzata (40%), alopecia (55%), ma tutti gli organi e apparati possono essere interessati. La American Rheumatism Association richie-

de la presenza di 4 dei seguenti 11 riscontri clinici/umorali per la diagnosi di LES: - rash a farfalla (con risparmio delle pieghe nasolabiali) - eritema discoide (chiazze eritematose rilevate con zone cicatriziali atrofiche nelle lesioni croniche) - fotosensitività (30%) - ulcere orali o nasofaringee (indolori)

Internet café Appare importante sottolineare il fatto che le manifestazioni neurologiche con cui esordisce il LES in questa paziente non rappresentano una eccezione, bensì un riscontro frequente. Occasionalmente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) può essere l’unica manifestazione di LES. Le manifestazioni neuropsichiatriche vanno dai disturbi della personalità fino alle psicosi e alle crisi convulsive. I pazienti con anticorpi antifosfolipidi [anticardiolipina e LAC (lupus anticoagulant activity)] sono a rischio trombotico e possono sviluppare accidenti cerebrovascolari con emiparesi. Uno studio retrospettivo di coorte del 2006 su 106 pazienti

Fig. 4: Tumefazione fusiforme delle dita e lesioni vasculitiche carico dell’ultima falange in paziente diversa

- artrite (non erosiva, a carico di due o più articolazioni periferiche) - sierosite (pleurite, pericardite) - nefrite (presente nell’80% dei casi, proteinuria > 0,5 g/dl o cilindruria) con alterazioni istologiche ben codificate) - alterazioni ematologiche (anemia emolitica, leucopenia (< 4000/mm3 in 2 occasioni) o linfopenia (<1500/mm 3 in 3 occasioni) - alterazioni immunologiche (fenomeno LE, anticorpi antiDNA nativo o anti-antigene nucleare Sm o falsa positività della VDRL) - anticorpi anti-nucleo (ANA), non associati ad assunzione di farmaci LES-inducenti (f e n i t o i n a , p r o c a i n a m i d e , idralazina) - manifestazioni neurologiche.

Approfondimenti sul caso selezionati dalla redazione dai migliori siti clinici

pediatrici e adolescenti con LES riporta la prevalenza delle manifestazioni neuropsichiatriche e analizza l’associazione con la presenza di anticorpi antifosfolipidi. Nel 24% dei pazienti erano presenti disturbi del SNC tra cui: crisi convulsive (9,4%), cefalea (4,7%), disturbi dell’umore (4,7%), disturbi cognitivi (4,7%), accidenti cerebrovascolari (ACV), psicosi e pseudotumor cerebri (2,8% ciascuno), meningite asettica (0,9%), stato confusionale acuto (0,9%), ansia (0,9%). Tali disturbi non si accompagnavano necessariamente ad una riacutizzazione della malattia. Anticorpi antifosfolipidi erano presenti nel 70% di tutti i pazienti con LES ma la loro associazione con eventi neu-

ropsichiatrici era statisticamente debole, a differenza di quanto si osserva negli adulti, ad eccezione della significativa presenza di IgG anticardiolipina negli ACV. Il meccanismo patogenetico della sintomatologia neurologica resta ancora parzialmente sconosciuto. Risulta talvolta difficile differenziare tra l’effetto della malattia e quello della terapia steroidea. Bibliografia Harel L, Sandborg C, Lee T, von Scheven E. Neuropsychiatric manifestations in pediatric patients with lupus erythematosus and association with antiphospholipid antibodies. J. Rheumatol. 2006 Sep; 33(9): 1873-7.

Universo Pediatria

Una brutta complicanza R., un lattante di 6 mesi, viene ricoverato su indicazione del curante perchè presenta, da una settimana, wheezing, tosse e dispnea moderata nonostante la terapia cortisonica e con broncodilatatori inalatori. Il piccolo era stato dimesso due settimane prima, in apparente buona salute, dallo stesso ospedale dove era stato ricoverato per 20 giorni per una polmonite da adenovirus. Nel corso del precedente ricovero il paziente aveva necessitato di supplementazione di ossigeno per 10 giorni circa. Dall’anamnesi non emergono altri elementi significativi se non familiarità positiva per ipereattività bronchiale (due sorelle) Esame obiettivo e quadro radiologico Al ricovero riscontro di dispnea, subcianosi (SaO2 86% in aria), ipercapnia con modesta acidosi respiratoria, Alla Rx del torace si osserva iperespansione di entrambi i polmoni (Fig 1).

Diagnosi differenziale Bronchiolite, polmonite virale, fibrosi cistica, polmonite da reflusso

Principali esami Indici di flogosi ed IgE totali nella norma, aspirato tracheale

negativo per RSV, virus influenzali e parainfluenzali. Rx digerente con mezzo di contrasto e pH-metria escludono la presenza di reflusso gastro-esofageo. Test del sudore negativo. Viene eseguita una TAC torace che mostra un quadro di opacità diffusa a vetro smerigliato (Fig 2). Una successiva broncoscopia

2 1 Fig. 1: Rx torace in AP e LL. Iperinflazione di entrambi i polmoni. Fig. 2: Due sezioni della TAC torace ad alta risoluzione senza m.d.c. Zone focali di ridotta densità polmonare di aspetto globulare, più evidenti nei segmenti polmonari anteriori, bilateralmente, e nella lingula. Si osservano inoltre piccole aree atelettasiche multifocali e numerose opacità nodulari a livello della lingula. Fig. 3: Sezione colorata (Gomori tricromica) mostra polipi di tessuto di granulazione all’interno degli spazi alveolari e nelle vie aeree distali. Si osservano inoltre ispessimento dei setti e lieve infiammazione con presenza di macrofagi alveolari.

Universo Pediatria

esclude la presenza di corpi estranei o tracheomalacia. In considerazione del quadro TAC e della persistenza di un quadro clinico invariato con necessità di supplementazione di ossigeno (FiO2 30%) dopo una settimana di terapia con broncodilatatori per aerosol e cortisone per os, oltre che fisioterapia respiratoria, viene eseguita una

biopsia a cielo aperto della lingula polmonare.

E’ una malattia polmonare ostruttiva cronica dell’infanzia caratterizzata dall’ostruzione dei bronchi minori e dei bronchioli causata da tappi di tessuto fibroso endoluminale. La tabella mostra le possibili eziologie in età pediatrica; la vasta maggioranza dei casi è dovuta peraltro ad infezioni polmonari da adenovirus, particolarmente dai sierotipi 3, 7 e 21. L’infezione scatenante può essere contratta in utero o in qualunque momento dell’infanzia. L’incidenza di bronchiolite obliterante è massima quando l’infezione avviene tra 6 mesi e 2 anni d’età. Il rischio di sviluppare un malattia polmonare cronica sintomatica durante una infezione da adenovirus è di circa il 30%. In generale, l’incidenza di bronchiolite obliterante postinfettiva è significativamente aumentata quando si è resa necessaria una ventilazione artificiale.

Cause di bronchiolite obliterante in età pediatrica Inalazione di sostanze irritanti • fumi • ammoniaca concentrata • acido nitrico, HCl, solforico • radiazioni X iperdosate • polvere di talco • stearato di zinco Infezioni • adenovirus • virus influenzali • pertosse • morbillo • tubercolosi Aspirazione • liquido amniotico • lipidi • corpi estranei • acido gastrico (reflusso gastro-esofageo)

Bronchiolite obliterante.

Anatomia patologica

Decorso L’esame istologico dimostra la presenza di masse polipoidi di tessuto di granulazione che riempiono ed ostruiscono il lume bronchiolare e gli spazi alveolari (Fig 3). Non si osservano virus, batteri o miceti.

Internet café Bronchiolite obliterante

Diagnosi

Ricovero per circa un mese, terapia cortisonica, con broncodilatatori e fisioterapia respiratoria. Supplementazione calorica. Dimissione in ossigenoterapia domiciliare, sospesa dopo 2 mesi.

Approfondimenti sul caso selezionati dalla redazione dai migliori siti clinici

Patogenesi. La bronchiolite obliterante inizia come una grave polmonite necrotizzante, con distruzione dell’epitelio bronchiolare. Il lume si riempie di detriti cellulari e, nella fase di guarigione, voluminose masse polipoidi di tessuto di granulazione ostruiscono il lume bronchiolare e dei bronchi minori. In seguito si assiste all’organizzazione fibrosa del contenuto luminale con obliterazione parziale delle vie aeree, riduzione del letto capillare polmonare ed aumento delle resistenze respiratorie, ipossia cronica ed edema polmonare. Clinica. Nella fase acuta la malattia è indistinguibile dalla bronchiolite acuta o dalla polmonite virale. Dopo un breve periodo di benessere, parziale o anche completo vi è un ritorno graduale ai sintomi della malattia polmonare con dispnea, cianosi e tosse cronica. Diagnosi. Il reperto auscultatorio è di broncospasmo e l’Rx torace mostra iperinflazione ed aumento della trama interstiziale, spesso associate ad edema polmonare. Alla broncografia si osserva l’arresto del mezzo di contrasto prima del raggiungimento delle vie aeree periferiche, l’arteriografia mostra un caratteristico aspetto ad “albero potato”, associato alla riduzione del letto vascolare. Occasionalmente il processo di obliterazione che segue un’infezione è prevalentemente unilaterale, dando origine al “polmone iperdiafano unilaterale”, osservabile alla radiografia del torace; le alterazioni broncografiche ed angiografiche del polmone o lobo polmonare affetto sono le stesse descritte sopra. Terapia. La terapia è di supporto e comprende fisioterapia respiratoria e dieta adeguata per soddisfare l’elevato fabbisogno calorico dovuto all’aumentato lavoro respiratorio. E’ spesso necessaria una supplementazione cronica di

ossigeno, sia in ospedale che a domicilio, per evitare l’ipertensione polmonare e lo scompenso cardiaco congestizio. I diuretici sono indicati nel trattamento dell’edema polmonare franco e si può fare un tentativo con i broncodilatatori. E’ possibile che la terapia steroidea sia d’aiuto, limitando il danno a lungo termine. L’azitromicina somministrata a basse dosi per periodi prolungati si è recentemente dimostrata efficace in pazienti con bronchiolite obliterante post-trapianto. Se è coinvolto solo o in netta prevalenza un lobo è talvolta utile procedere alla rimozione chirurgica. Prognosi. Alcuni bambini sembrano migliorare gradualmente, specialmente dopo gli 8-10 anni. In altri persiste una patologia polmonare significativa con caratterizzata da ostruzione cronica, bronchiectasie ed infezioni ricorrenti. Alcuni infine hanno un decorso drammatico con sviluppo di insufficienza respiratoria e decesso a poca distanza dall’esordio clinico. Bibliografia - Chang AB, Masel LP, Masters B. Post-infectious bronchiolitis obliterans: clinical, radiological and pulmonary function sequelae. Pediatr Radiol. 1998 Jan;28(1):23-9 - Colom AJ, Teper AM, Vollmer AM, Diette GB. Risk factors for development of bronchiolitis obliterans in children with bronchiolitis. Thorax 2006 Jun; 61(6): 503-6 - Ratjen F., Rjabko O, Kremens B. High-dose corticosteroid therapy for bronchiolitis obliterans after bone marrow transplantation in children Bone Marrow Transplant. 2005 Jul;36(2):135-8 - Yates B, Murphy DM, Forrest IA et al. Azythromycin reverses airflow obstruction in established bronchiolitis obliterans syndrome. Am J Resp Crit Care Med. 2005 Sep 15;172 (6): 772-5.

Universo Pediatria

All’ingresso in ambulatorio il pediatra viene colpito dall’andatura del bimbo. Il piccolo procede infatti a piccoli passi, ondeggiando il corpo, come un piccolo clown; le spalle sono curve ed il viso poco espressivo, forse un po’ triste, ma si illumina in un bel sorriso appena il medico gli si rivolge con un saluto scherzoso (Fig 1). Il padre riferisce di aver notato questa andatura strana, in peggioramento, oltre ad una certa lentezza nei movimenti volontari ed alla tendenza a “muovere la testa invece degli occhi” per seguire con lo sguardo.

Anamnesi familiare e personale remota Primogenito di genitori non consanguinei. Gentilizio riferito indenne da patologie neurologiche. Nato pretermine (32 settimane, PN 1900 gr) senza complicanze perinatali significative, il piccolo ha camminato a 14 mesi. Ha presentato, nei primi 2 anni,

due sinusiti ed una polmonite batterica. Le principali tappe dello sviluppo risultavano normali alla visita dei 2 anni e 6 mesi. Attualmente frequenta la scuola materna e viene considerato sveglio, socialmente adattabile e “con buon senso dell'umorismo”.

Esame obiettivo Alla esame neurologico: significativa atassia con Romberg negativo (non aumento dell’oscillazione del tronco alla chiusura degli occhi). Riflessi osteo-tendinei profondi normali, Babinski negativo. Lieve ipotonia profonda e lentezza nell’esecuzione di movimenti volontari. Sensibilità tattile, termica e dolorifica conservata. Apparente impossibilità ad evocare movimenti oculari di tipo saccadico. Lieve disartria. Lo sviluppo psichico appare nella norma.

patologie: tumori cerebellari, atrofie spinocerebellari familiari, gangliosidosi, leucodistrofia metacromatica, malattia di Krabbe, malattia delle urine a sciroppo d’acero, encefalopatie progressive post-infettive (rosolia, morbillo), encefaliti, altre polineuropatie. Ad un esame clinico più approfondito della cute e delle mucose (in considerazione delle numerose sindromi neuro-cutanee) il pediatra notava, agli angoli degli occhi, una dilatazione dei vasi congiuntivali, senza arrossamento delle sclere. Le teleangectasie non si associavano ad emorragie congiuntivali (Fig 2).

Diagnosi Si delinea il sospetto diagnostico di Atassia-Teleangectasia. Il piccolo viene indirizzato ad un Istituto specializzato dove viene confermata la diagnosi. Verrà

Diagnosi differenziale Si tratta evidentemente di una atassia di origine cerebellare e non spinale/sensitiva (tipo atassia di Friedreich) in quanto tutte le modalità sensitive sono conservate e il Romberg è negativo. Oltre alla possibilità che si tratti di una paralisi cerebrale di tipo cerebellare atassico, forse riconducibile ad una sofferenza perinatale (ex-pretermine) dovranno essere prese in considerazione le seguenti

Universo Pediatria

2 Fig. 2: Teleangectasie, più evidenti agli angoli degli occhi, senza arrossamento delle sclere né emorragie congiuntivali

periodicamente rivisitato dal pediatra curante che assisterà al progressivo peggioramento del quadro atassico, alla perdita dei ROT ed allo sviluppo di una coreoatetosi con componente distonica, oltre che di frequente mioclono, responsabile di brusche cadute così da rendere il piccolo non deambulante.

All’età di 10 anni il paziente necessiterà di trasporto in carrozzina. Non ci sarà deterioramento significativo del QI. Caratteristico l’aspetto progerico, con riscontro di capelli grigi, cute facciale atrofica ed anelastica con aree cutanee atrofico cicatriziali (Fig 3).

Internet café

Approfondimenti sul caso selezionati dalla redazione dai migliori siti clinici

Atassia-teleangectasia (A-T)

Fisiopatologia

Patologia sistemica complessa ad ereditarietà autosomica recessiva, caratterizzata da deterioramento neurologico progressivo, atassia cerebellare, vario grado di immunodeficienza, ipersensibilità ai raggi-X, teleangectasie oculari e cutanee e predisposizione alle neoplasie maligne. La malattia è eterogenea sia clinicamente che geneticamente. Il gene responsabile (ATM, A-T Mutation) è stato mappato sulla banda q22-23 del cromosoma 11. Dal punto di vista neurologico si osserva una forma prevalentemente cerebellare di degenerazione spinocerebellare che evolve progressivamente fino al coinvolgimento del motoneurone con atrofia muscolare spinale e neuropatia periferica. Può essere considerata tra le sindromi neurocutanee, con lesioni cutanee di vario tipo, spesso con aspetto progerico. Comporta inoltre una immunodeficienza, caratterizzata da un deficit di IgA, IgE, IgG2 e IgG4 oltre a difetti dell’immunità cellulo-mediata. In particolare i pazienti con A-T hanno una risposta anticorpale alterata verso numerosi sierotipi dello Streptococcus pneumoniae, da cui la tendenza a sviluppare infezioni seno-polmonari ricorrenti. Non si osserva una aumentata frequenza di infezioni batteriche sistemiche, virali gravi o da germi opportunistici. Può infine essere classificata tra le sindromi con suscettibilità allo sviluppo di neoplasie (linfosarcomi, leucemie, adenocarcinomi, disgerminomi, medulloblastomi), e tra quelle caratterizzate da instabilità cromosomica, abnorme radio-sensibilità e difetti di riparazione del DNA.

Un difetto fondamentale (che può peraltro mancare in un sottogruppo di pazienti) è rappresentato da una abnorme sensibilità delle cellule A-T ai raggi X (ma non agli ultravioletti) che porta alla rottura random dei cromatidi. A questa segue il riarrangiamento cromosomico non-random che coinvolge selettivamente i cromosomi 7 e 14 in punti codificanti per i recettori dei linfociti T e delle catene pesanti delle immunoglobuline. Tali meccanismi potrebbero essere alla base della frequenza di infezioni e neoplasie ematologiche.

Frequenza e prognosi Presente in tutto il mondo con una frequenza intorno a 1/100.000 nati vivi. L’allele mutante in eterozigosi è presente in 1,4-2% della popolazione generale. L’aspettativa mediana di vita è di circa 20 anni, ma può arrivare a 40. Nella maggioranza dei casi il decesso è dovuto ad infezioni polmonari, seguite da neoplasie o entrambe le cause. L’atassia compare nel 20% dei casi entro il primo anno, nel 65% entro il secondo e nel 85% entro i 4 anni di vita. Tipicamente i pazienti non sono più ambulanti entro i 10-11 anni. Le teleangectasie oculari compaiono tra 3 e 6 anni. Si segnala inoltre un ritardo di crescita staturale, ipogonadismo ed alterato metabolismo glucidico.

Terapia Nonostante non esista un trattamento specifico l’aspettativa di vita è aumentata dalla terapia antibiotica e la somministrazione periodica di gammaglobuline è considerata utile. Le manifestazio-

ni neurologiche sono difficilmente contrastabili ma risultano utili fisioterapia, terapia occupazionale e logopedia. Di fondamentale importanza è lo screening per neoplasie. L’impiego e il dosaggio di radio e chemioterapia in caso di neoplasie sono controversi, alcuni autori raccomandano dosaggi standard mentre altri suggeriscono di evitare alcuni chemioterapici e di ridurre le dosi. Si raccomanda infine un’adeguata consulenza genetica ai familiari e lo screening per neoplasie dei portatori eterozigoti del gene ATM, in quanto tali soggetti sono da ritenersi a rischio aumentato per lo sviluppo di neoplasie e per la radiosensibilità. Tra i futuri sviluppi terapeutici, attualmente ipotizzabili, vi è il trapianto di midollo, la terapia con chelanti del ferro (che sembrano aumentare in vitro la sopravvivenza delle cellule AT, sensibili al danno ossidativo da ferro libero) ed, infine la correzione definitiva del difetto mediante terapia genica. Bibliografia - Perlman S, Becker-Catania S, Gatti RA. Ataxia-telangiectasia: diagnosis and treatment. Seminar Pediatr Neurol. 2003 Sep; 10(3):173-82. - Nowak-Wegrzyn A, Crawford TO, Winkelstein JA et al. Immunodeficiency and infections in ataxia-telangiectasia. J Pediatr. 2004 Apr; 144(4): 505-11. - Bagley J, Cortes ML, Breakefield XO, Iacomini J. Bone marrow transplantation restores immune system function and prevents lymphoma in Atm-deficient mice. Blood 2004 Jul 15; 104(2):572-8 - Shackelford RE, Fu Y, Manuszak RP et al. Iron chelators reduce chromosomal breaks in ataxiatelangiectasia cells. DNA Repair (Amst) 2006 Nov 8;5(11): 1327-36.

Universo Pediatria

Gli omega-3 nella pratica clinica Gli acidi grassi omega-3 conte-

parto prematuro con olio di

dimostrato protettivo nei con-

nuti nell’olio di pesce sono stati

pesce e omega-3.

fronti di coronaropatia e della

studiati per oltre 30 anni.

Questi acidi grassi presenti pre-

mortalità

Tuttavia, oggi si avanzano dubbi

valentemente nell’olio di pesce

studi di coorte. Sono anche

sulla loro sicurezza dato l’eleva-

sono rappresentati da acido

stati condotti studi clinici rando-

to contenuto di mercurio e di

eicosapentanoico (EPA) e doco-

mizzati.

tossine ambientali riscontrati

saesaenoico (DHA) dotati di

Il Diet and Reinfarction Trial

nei pesci. Questo articolo pren-

effetti anti-infiammatori, anti-

(DART) è uno studio randomizza-

de in rassegna le evidenze

trombotici, antiaritmici e antia-

to che ha reclutato 2.033 uomini

disponibili sulle applicazioni

terogeni. L’acido arachidonico

con infarto miocardico. I pazien-

cardiovascolare

pratiche dell’olio di pesce nella

è un acido grasso omega-6 che

ti trattati con olio di pesce hanno

pratica clinica ambulatoriale.

viene convertito a prostaglandi-

avuto una riduzione del 29% di

La ricerca bibliografica è stata

ne e leucotrieni proinfiammatori

mortalità in due anni rispetto al

condotta attraverso le parole

attraverso le vie enzimatiche

gruppo di controllo.

chiave “fish oil”, “docosahexa-

delle ciclossigenasi e delle lipos-

Lo studio italiano GISSI ha ran-

noic” e “eicosapentanoic” nei

sigenasi. L’aumentato consumo

domizzato 11.324 pazienti col-

titoli e negli abstract pubblicati

di omega-3 riduce l’incorporazio-

piti recentemente da infarto del

su PubMed e sono stati selezio-

ne di acido arachidonico nelle

miocardio supplementando un

nati gli articoli relativi a studi cli-

membrane cellulari e riduce

sottogruppo con 850mg di olio

nici nell’uomo.

anche la produzione di trombos-

di pesce e dimostrando una

Oltre trent’anni fa ricercatori

sano A2. Gli effetti sperimentali

riduzione del 15% degli endo-

danesi hanno avanzato l’ipote-

sono antiaritmici, grazie alla sta-

point clinici.

si che l’incidenza inferiore di

bilizzazione del tessuto di con-

La American Heart Association

cardiopatia

duzione cardiaco, di riduzione

(AHA) ha avanzato queste rac-

popolazioni esquimesi fosse

dei trigliceridi e antitrombotici.

comandazioni per l’uso dell’olio

associata a un elevato consumo

L’uso di omega-3 è stato studia-

di pesce.

presente

nelle

di carne di balena e di pesce.

to nella patologia umana e vi

Da allora sono stati pubblicati

sono prove importanti della sua

Bibliografia

circa 900 studi sul trattamento

efficacia nelle malattie cardiova-

Oh R. Practical applications of

delle malattie cardiovascolari,

scolari con riduzione della mor-

fish oil (W-3 fatty acids) in pri-

dell’iperlipemia, dell’artrite reu-

talità e dei casi di infarto. Un

mary care. J Am Board Fam

matoide e nella prevenzione del

elevato consumo di pesce si è

Pract 2005;18:28-36.

Universo Pediatria

Aggiornamenti farmacologici

FEBBRE,

INFIAMMAZIONE, DOLORE

NEL BAMBINO

Trattamento dell’emicrania e del dolore nell’otite media e nella tonsillite L’emicrania è uno dei dolori ricorrenti più frequenti fra i bambini e ne colpisce il 2,5-19%. Nell’adulto i farmaci più studiati sono stati gli antinfiammatori non steroidei, l’ergotamina e il sumatriptan, ma pochi sono gli studi sul trattamento del bambino in cui il paracetamolo e l’ibuprofene sono stati usati per lo più in maniera empirica. Questo studio è stato condotto in Finlandia e sono stati reclutati bambini nell’arco di circa due anni i cui sintomi rispondevano ai criteri stabiliti dall’International Headache Society per l’emicrania e che non avevano risposto a terapie precedenti. Sono stati seguiti 84 bambini di 415,8 anni inclusi in uno studio randomizzato in doppio cieco e in cross over confrontando ibuprofene, placebo e paracetamolo. Entrambi i farmaci hanno ottenuto risultati significativamente migliori del placebo e l’ibuprofene ha dato migliori risultati sulla riduzione del dolore rispetto al paracetamolo con 60% di risoluzione del sintomo a due ore

rispetto al 39% del paracetamolo 28% del placebo. L’otite media è una delle patologie ambulatoriali più frequenti e maggiormente studiata nell’infanzia per quanto riguarda il trattamento antibiotico. Nella maggior parte dei casi la malattia si risolve da sè senza bisogno di terapia antinfettiva e la sola terapia antifebbrile o antidolorifica è sufficiente a risolvere i sintomi. Sono stati inclusi in uno studio randomizzato 290 bambini, in doppio cieco, multicentrico disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’ibuprofene nel trattamento sintomatico dell’OMA dimostrata otoscopicamente. I bambini sono stati assegnati a uno dei tre gruppi: ibuprofene, placebo o paracetamolo. Il quadro otoscopico si è risolto egualmente in tutti i gruppi, ma i due farmaci hanno permesso di migliorare più rapidamente del placebo il sintomo dolore, senza differenza fra di loro. Analogamente, l’ibuprofene si è dimostrato più efficace del paracetamolo nel trattamento a breve

Universo Pediatria

termine del dolore associato alla tonsillite, in associazione alla fenossimetilmipenicillina. Bibliografia - Hamalainen ML, Hoppu K, Vlakeila E, Santavuori P. Ibuprofen or acetaminophen for the acute treatment of migraine in children. Neurology 1997;48:103-107. - Bertin L, Pons G, Duhamel JF, Maudelonde C, Lasfargues g, Guillot M, Marsac A, Debregeas B, Olive G. A randomized, double-blind, multicentre controlled trial of ibuprofen versus acetamoniphen and placebo for symptoms of acute otits media in children. Fundam Clin Pharmacol 1996;10:387-392. - Bertin L, Pons G, Duhamel JF, Maudelonde C, Lasfargues g, Guillot M, Marsac A, Debregeas B, Olive G. A randomized, double-blind, multicentre controlled trial of ibuprofen versus acetamoniphen (paracetamolo) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children. J Pediatr 1991; 119:811-814.

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NUREFLEX 2% Sospensione Orale Bambini - Arancia. NUREFLEX 2% Sospensione Orale Bambini - Fragola 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di sospensione orale contiene 20 mg di ibuprofene. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Sospensione orale. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento della febbre e del dolore. Trattamento dei sintomi dell’artrite reumatoide giovanile. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La posologia è strutturata in base all’età ed al peso del soggetto da trattare. Impiegare le dosi minime efficaci per il periodo più breve possibile. Per somministrazione orale a lattanti e bambini di età compresa fra 3 mesi e 12 anni, mediante siringa dosatrice o cucchiaino dosatore forniti con il prodotto. La scala graduata presente sul corpo della siringa riporta in evidenza le tacche per i due diversi dosaggi: la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibuprofene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene. Il cucchiaino dosatore riporta due tacche per i due diversi dosaggi: la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibuprofene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene. Per il trattamento del dolore e della febbre la dose giornaliera di 20-30 mg/kg di peso corporeo può essere somministrata sulla base dello schema che segue.

ETÀ 3 mesi - 6 mesi 6 mesi - 12 mesi 1 anno - 3 anni 4 anni - 6 anni 7 anni - 9 anni 10 anni - 12 anni

PESO Kg 5,6 – 7,7 7,8 - 10 11 – 15 16 – 20 21 – 28 29 – 40

POSOLOGIA 2,5ml 3 volte al dì (150mg) 2,5ml 3 volte al dì (150mg) 5ml 3 volte al dì (300mg) 7,5ml 3 volte al dì (450mg) 10ml 3 volte al dì (600mg) 15ml 3 volte al dì (900mg)

DOSE mg/kg (media) 8,9 – 6,5 (7,7) 6,4 - 5,0 (5,7) 9,1 - 6,7 (7,9) 9,4 - 7,5 (8,5) 9,5 - 7,1 (8,3) 10,3 - 7,5 (8,9)

DOSE GIORNALIERA mg/kg/giorno (media) 26,7 – 19,5 (23,1) 19,2 – 15,0 (17,1) 27,3 - 20,1 (23,7) 28,2 - 22,5 (25,4) 28,5 - 21,3 (24,9) 30,9 - 22,5 (26,7)

L’azione del prodotto ha una durata fino a 8 ore, ma il medico potrà adottare, se necessario, intervalli più brevi, non superando comunque la dose giornaliera massima di 30 mg/kg. Per il trattamento sintomatico dell’artrite reumatoide giovanile la posologia giornaliera è di 30-40 mg/kg di peso corporeo suddivisi in 3 o 4 somministrazioni. Istruzioni per l’utilizzo della siringa dosatrice: 1 – Svitare il tappo spingendolo verso il basso e girandolo verso sinistra. 2 – Introdurre a fondo la punta della siringa nel foro del sottotappo. 3 – Agitare bene. 4 – Capovolgere il flacone, quindi, tenendo saldamente la siringa, tirare delicatamente lo stantuffo verso il basso facendo defluire la sospensione nella siringa fino alla tacca corrispondente alla dose desiderata. 5 – Rimettere il flacone in posizione verticale e rimuovere la siringa ruotandola delicatamente. 6 – Introdurre la punta della siringa nella bocca del bambino, ed esercitare una lieve pressione sullo stantuffo per far defluire la sospensione. Dopo l’uso chiudere il flacone, avvitando il tappo e lavare la siringa con acqua calda. Lasciarla asciugare, tenendola fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 4.3 Controindicazioni • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. • Bambini di età inferiore a 3 mesi o di peso inferiore a 5,6 Kg. Il medicinale è inoltre controindicato nei soggetti con ipersensibilità all’acido acetilsalicilico o ad altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei (FANS), in particolare quando l’ipersensibilità è associata a poliposi nasale e asma. • Ulcera peptica attiva. • Grave insufficienza renale od epatica. • Grave insufficienza cardiaca. • Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti attivi o storia di emorragia / ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento). • Gravidanza e allattamento (vedere p. 4.6). 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego L’uso di Nureflex deve essere evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2. Gli analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei possono causare reazioni di ipersensibilità, potenzialmente gravi (reazioni anafilattoidi), anche in soggetti non precedentemente esposti a questo tipo di farmaci. Il rischio di reazioni di ipersensibilità dopo assunzione di ibuprofene è maggiore nei soggetti che abbiano presentato tali reazioni dopo l’uso di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei e nei soggetti con iperreattività bronchiale (asma), poliposi nasale o precedenti episodi di angioedema (vedere “Controindicazioni” ed “Effetti indesiderati”). Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali. Anziani: I pazienti anziani hanno un aumento della frequenza delle reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedi sezione 4.2). Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedi sezione 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedi sotto e sezione 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedi sezione 4.5). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Nureflex il trattamento deve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcersa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedi sezione 4.8). Occorre cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché, in associazione alla terapia con FANS, sono state riportate ritenzione idrica ed edema. Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens–Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedi sezione 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Nureflex deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. L’uso di ibuprofene, di acido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei, richiede particolare cautela: • in caso di asma: possibile broncocostrizione; • in presenza di difetti della coagulazione: riduzione della coagulabilità; • in presenza di malattie renali, cardiache o di ipertensione: possibile riduzione critica della funzione renale (specialmente negli anziani o nei soggetti con funzione renale o epatica compromessa, insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici), nefrotossicità o ritenzione di fluidi; • in presenza di malattie epatiche: possibile epatotossicità. Inoltre, l’uso di ibuprofene, di acido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei, richiede adeguate precauzioni: • reidratare il soggetto prima dell’inizio e nel corso del trattamento in caso di disidratazione (ad esempio per febbre, vomito o diarrea); (le seguenti precauzioni assumono rilevanza nel corso di trattamenti prolungati): • sorvegliare i segni o sintomi di ulcerazioni o sanguinamenti gastrointestinali; • sorvegliare i segni o sintomi di epatotossicità; • sorvegliare i segni o sintomi di nefrotossicità; • se insorgono disturbi visivi (vista offuscata o ridotta, scotomi, alterazione della percezione dei colori): interrompere il trattamento e consultare l’oculista; • se insorgono segni o sintomi di meningite: valutare la rara possibilità che essa sia dovuta all’uso di ibuprofene (meningite asettica; più frequente nei soggetti affetti da lupus eritematoso sistemico o altre collagenopatie). Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile che occorre per controllare i sintomi. Poiché questo medicinale contiene maltitolo, è controindicato nei pazienti con intolleranze ereditarie al fruttosio. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Le seguenti interazioni sono comuni all’ibuprofene, all’acido acetilsalicilico e agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei (FANS): • evitare l’uso contemporaneo di due o più analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei: aumento del rischio di effetti indesiderati; • corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedi sezione 4.4); • antibatterici: possibile aumento del rischio di convulsioni indotte da chinolonici; • anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin (vedi sezione 4.4); • agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragie gastrointestinali (vedi sezione 4.4); • antidiabetici: possibile aumento dell’effetto delle sulfaniluree; • antivirali: ritonavir: possibile aumento della concentrazione dei FANS; • ciclosporina: aumentato rischio di nefrotossicità; • citotossici: metotressato: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità); • litio: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità); • tacrolimus: aumentato rischio di nefrotossicità; • uricosurici: probenecid: rallenta l’escrezione dei FANS (aumento delle concentrazioni plasmatiche). Diuretici, ACE inibitori e

Antagonisti dell’angiotensina II: I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono NUREFLEX in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante. 4.6 Gravidanza e allattamento È improbabile che soggetti di età inferiore a 12 anni vadano incontro a gravidanza, o allattino al seno. Peraltro, in tali circostanze bisogna tenere presente le seguenti considerazioni. L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi di prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrionefetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: • tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); • disfunzione renale che può progredire a insufficienza renale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: • possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; • inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente, considerata l’età del paziente. 4.8 Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati osservati con ibuprofene sono generalmente comuni agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei. Reazioni di ipersensibilità Raramente: reazioni anafilattoidi (gravi reazioni che possono comprendere: orticaria con o senza angioedema, dispnea (da ostruzione laringea o da broncospasmo), shock; sindrome caratterizzata da dolore addominale, febbre, brividi, nausea e vomito; broncospasmo (vedere “Controindicazioni” e “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Effetti sull’apparato gastrointestinale Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedi sezione 4.4). Dopo somministrazione di Nureflex sono stati riportati: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedi sezione 4.4). Meno frequentemente sono state osservate gastriti. Dolore epigastrico, pirosi gastrica. I disturbi gastrici possono essere ridotti assumendo il farmaco a stomaco pieno. Raramente: epatite, ittero, alterazione dei test della funzione epatica, pancreatite, duodenite, esofagite, sindrome epatorenale, necrosi epatica, insufficienza epatica. Effetti sul sistema nervoso e gli organi di senso Vertigine, cefalea, irritabilità, tinnito. Raramente: depressione, insonnia, difficoltà di concentrazione, labilità emotiva, sonnolenza, meningite asettica (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”), convulsioni, disturbi uditivi e visivi (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Effetti sull’apparato respiratorio Broncospasmo, dispnea, apnea. Effetti su cute e annessi Reazioni bollose includenti sindrome di Stevens–Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica (molto raramente). Eruzioni cutanee (anche di tipo maculopapulare), prurito. Raramente: eruzioni vescicolo-bollose, orticaria, eritema multiforme, alopecia, dermatite esfoliativa, dermatite da fotosensibilità. Effetti sul sangue Raramente: neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica (possibile test di Coombs positivo), piastrinopenia (con o senza porpora), eosinofilia, riduzione di emoglobina e ematocrito, pancitopenia. Effetti sul sistema endocrino e sul metabolismo Riduzione dell’appetito. Effetti sul sistema cardiovascolare Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono stati riportati in associazione al trattamento con FANS. Ritenzione di fluidi (generalmente risponde prontamente all’interruzione del trattamento) (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Raramente: accidenti cerebrovascolari, ipotensione, insufficienza cardiaca congestizia in soggetti con funzione cardiaca compromessa, palpitazioni. Effetti sui reni Raramente: insufficienza renale acuta nei soggetti con preesistente significativa compromissione della funzione renale (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”), necrosi papillare, necrosi tubulare, glomerulonefrite, alterazione dei test della funzione renale, poliuria, cistite, ematuria. Vari Raramente: secchezza degli occhi e della bocca, ulcere gengivali, rinite. 4.9 Sovradosaggio I sintomi più comuni sono: dolore addominale, nausea, vomito, letargia e sonnolenza. Meno frequentemente: cefalea, tinnito, depressione del sistema nervoso centrale e convulsioni. Raramente: acidosi metabolica, insufficienza renale acuta, apnea (specialmente nei bambini molto piccoli), ipotensione, bradicardia, tachicardia e fibrillazione atriale. Non esiste alcun antidoto dell’ibuprofene. Il trattamento consiste essenzialmente negli idonei interventi di supporto; particolare attenzione è dovuta al controllo della pressione arteriosa, dell’equilibrio acido-base e di eventuali sanguinamenti gastrointestinali. In caso di sovradosaggio acuto lo svuotamento gastrico (vomito o lavanda gastrica) è tanto più efficace quanto più precocemente è attuato; può inoltre essere utile la somministrazione di alcali e l’induzione della diuresi; l’ingestione di carbone attivo può contribuire a ridurre l’assorbimento del farmaco. 5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei, derivati dell’acido propionico. Codice ATC: M01AE01 Ibuprofene è un analgesico-antiinfiammatorio di sintesi, dotato di spiccata attività antipiretica. Chimicamente è il capostipite dei derivati fenil-propionici. L’attività analgesica è di tipo non narcotico. Ibuprofene è un potente inibitore della sintesi prostaglandinica ed esercita la sua attività inibendone la sintesi perifericamente. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Ibuprofene è ben assorbito dopo somministrazione orale: assunto a stomaco vuoto produce nell’uomo livelli serici massimi dopo circa 45 minuti. La somministrazione di pari dosi precedute da ingestione di cibo ha rivelato un assorbimento più lento ed il raggiungimento dei livelli massimi in un periodo di tempo compreso entro un minimo di un’ora e mezzo ed un massimo di 3 ore. L’ibuprofene si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, si distribuisce a livello tissutale e nel liquido sinoviale. L’emivita plasmatica della molecola è di circa due ore. L’ibuprofene è metabolizzato nel fegato in due metaboliti inattivi e questi, unitamente all’ibuprofene immodificato, vengono escreti dal rene sia come tali che coniugati. L’eliminazione dal rene è rapida e completa. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Le prove tossicologiche su diverse specie animali, per diverse vie di somministrazione, hanno dimostrato che ibuprofene è ben tollerato (la DL 50 nel topo albino è di 800 mg/kg per os; mentre nel ratto, sempre per os, è di 1600 mg/kg); inoltre non è teratogeno. Va però notato che la somministrazione di FANS a ratte gravide può determinare restrizione del dotto arterioso fetale. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nureflex 2% Sospensione Orale Bambini Arancia Polisorbato 80, glicerina, sciroppo di maltitolo, saccarina sodica, acido citrico, sodio citrato, gomma di xanthan, sodio cloruro, aroma arancia, bromuro di domifene, acqua depurata. Nureflex 2% Sospensione Orale Bambini Fragola Polisorbato 80, glicerina, sciroppo di maltitolo, saccarina sodica, acido citrico, sodio citrato, gomma di xanthan, sodio cloruro, aroma fragola, bromuro di domifene, acqua depurata. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Nessuna particolare. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Nureflex 2% Sospensione Orale Bambini - Arancia Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino. Siringa dosatrice con corpo in polipropilene e stantuffo in polietilene. Nureflex 2% Sospensione Orale Bambini - Fragola Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino. Siringa dosatrice con corpo in polipropilene e stantuffo in polietilene o cucchiaino dosatore in polipropilene. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione Nessuna particolare. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd – 103-105 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3UH (UK) Rappresentante per l’Italia: Reckitt Benckiser Healthcare (Italia) S.p.A. – via Lampedusa 11/a – 20141 Milano 8. NUMERO DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO NUREFLEX 2% Sosp.Orale Bambini – Arancia, flacone da 100 ml: A.I.C. n. 034102018 NUREFLEX 2% Sosp.Orale Bambini – Arancia, flacone da 150 ml: A.I.C. n. 034102020 NUREFLEX 2% Sosp.Orale Bambini – Fragola, flacone da 100 ml con siringa dosatrice: A.I.C. n. 034102259 NUREFLEX 2% Sosp.Orale Bambini – Fragola, flacone da 100 ml con cucchiaino dosatore: A.I.C. n. 034102246 NUREFLEX 2% Sosp.Orale Bambini – Fragola, flacone da 150 ml con siringa dosatrice: A.I.C. n. 034102261 NUREFLEX 2% Sosp.Orale Bambini – Fragola, flacone da 150 ml con cucchiaino dosatore: A.I.C. n. 034102273 9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Agosto 2000 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Dicembre 2006

Dep. AIFA in data 10/10/2006

In uno studio in doppio cieco su 84.192 bambini, la sicurezza di impiego dell’ibuprofene è risultata paragonabile a quella del paracetamolo. Boston University Fever Study - USA(1)

ar tire Già a pmesi dai 3

Antipiretico, analgesico, antinfiammatorio, sicuro per l’eccellente profilo di tollerabilità.

1. Lesko S. M. et al. JAMA, 273: 929-933, 1995