PCR Patient and Cardiovascular Risk - n°4 Ottobre/Dicembre 2009

T R I M E ST R A L E

D I

A G G I O R N A M E N TO

S C I E N T I F I CO A nno I - N. 4, 2 0 0 9

Un chirurgo e il suo paziente, da un'enciclopedia del 1482 - Medioevo, Francia

TRIMESTRALE D I AG G I O R N A M E N TO S C I E N T I F I CO Anno I - N. 4, 2009

S

O M M A R I O

5

La magia della comunicazione: perchè un sito Web? Dr. Francesco Vittorio Costa

7

Il blocco del sistema renina-angiotensina nella protezione cardiovascolare: le nuove evidenze dagli studi ONTARGET/TRANSCEND Prof. Pasquale Perrone Filardi

10

Una nuova strategia di intervento: lo studio JUPITER Prof. Giovanni B. Vigna, Renato Fellin

13

I riflessi della disfunzione endoteliale nella pratica clinica Prof. Francesco Perticone, P. Naccarato, M. Perticone, R.D. Grembiale, R. Cerra, I. Laino, M. Quero, P. Scarpino

15

Obesità e rischio cardiovascolare Prof. Alessandro Rappelli

19

Aspetti psicologici dell’automonitoraggio pressorio Dr.ssa Lucia Lukovic

23

Quella maschera di ferro chiamata ipertensione Prof. Claudio Ferri, Dr. Davide Grassi

28

Un calcolo molto rischioso: il costo del rischio cardiovascolare è ancora una domanda attuale?

Dr. Ezio Degli Esposti

30

Quel vuoto incolmabile chiamato rischio residuo Prof. Pietro Amedeo Modesti

Editore SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l.

Via la Spezia, 1 - 20143 Milano Tel./Fax 02 58118054 E-mail: redazione@edizionisinergie.com www.patientandcvr.com www.edizionisinergie.com

Redazione scientifica

Daniela Degli Espositi Marco Pombeni Elisa Rebecca Rinaldi

Segreteria di redazione

SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l. redazione@edizionisinergie.com

Impaginazione

SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l.

Direttore responsabile

Mauro Rissa

Stampa

Direttore scientifico

Ettore Ambrosioni

ROTO 3 Industria Grafica S.p.A. Via Turbigo, 11/b - 20022 Castano Primo (MI)

Tiratura

37.000 copie

Comitato scientifico

Claudio Borghi Vittorio Costa Ada Dormi Guido Grassi Giuseppe Mancia Simone Mininni Pietro Putignano Enrico Strocchi Stefano Taddei Bruno Trimarco Paolo Verdecchia Augusto Zaninelli

Capo redattore

Eugenio Roberto Cosentino

Registrazione presso Tribunale di Milano n. 207 del 28-03-2006 Pubblicazione fuori commercio riservata alla Classe Medica.

L’Editore è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright per qualsiasi immagine utilizzata e della quale non si sia riusciti ad ottenere l’autorizzazione alla riproduzione.

Nonostante la grande cura posta nel compilare e controllare il contenuto, l’Editore non sarà ritenuto responsabile per ogni eventuale utilizzo di questa pubblicazione nonchè per eventuali errori, omissioni o inesattezze nella stessa.

Copyright ©2009 SINERGIE S.r.l.

Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiata o riprodotta senza l’autorizzazione dell’Editore.

Anno I - N. 4, 2009

La magia della comunicazione: perchè un sito Web? Quelli della mia generazione ricordano ancora le lunghe ore passate nelle biblioteche a consultare i grossi volumi dell' Index Medicus alla ricerca dei lavori scientifici. Poi, la richiesta delle fotocopie al bibliotecario, l'inevitabile delusione quando qualche articolo mancava o quando, leggendolo, ci accorgevamo che non era come ce l'eravamo immaginati. Un procedimento molto laborioso, lungo e molto poco produttivo.

Tutto è cambiato da quando nel nel 1991 è nata la World Wide Web. Da allora si è avuta una crescita esponenziale di Internet, che in pochissimi anni ha cambiato per sempre la società moderna rivoluzionando il modo di lavorare e di relazionarsi delle persone.

Oggi, in pochi minuti di ricerca sulla rete si possono ottenere molte più informazioni, aggiornate all'ultimo minuto, di quante se ne ottenessero in ore di ricerca in biblioteca vent'anni fa. Tuttavia, se un volta il problema era quello di reperire le informazioni oggi il problema è scegliere nella mole enorme dei dati che compaiono in rete, quelli veramente importanti in modo da metterli a disposizione in una forma facilmente accessibile.

Questa consapevolezza ci ha convinti che un sito Web che contenga informazioni selezionate e presentate in forma sintetica, può essere uno strumento di enorme utilità per i medici, una piccola biblioteca aperta 24 ore su 24, 7 giorni su 7 e che elimina qualsiasi distanza geografica. Un sito web è importante per comunicare meglio costruendo relazioni personali/professionali sfruttando strumenti diretti che ci permettono di restare in contatto in qualsiasi momento.

Nel definire i contenuti del nostro sito abbiamo convenuto che, perchè un sito sia veramente utile deve innanzitutto essere continuamente aggiornato e questa è la ragione per cui ogni due settimane vengono pubblicati i riassunti com-

mentati con relativi riferimenti bibliografici dei lavori più interessanti riguardanti le malattie cardiovascolari.

Abbiamo inoltre previsto che, in caso di presentazione a congressi o di pubblicazione di studi particolarmente rilevanti e/o innovativi, ne sarà data immediatamente notizia (breaking news) inviando una mail a tutti gli iscritti .

Insomma, in pochi minuti di lettura si potrà avere un aggiornamento completo su tutto ciò che di rilevante compare giorno per giorno in letteratura. Si privilegiano gli studi d'interesse clinico pratico ma non mancano informazioni sulla ricerca di base quando queste siano particolarmente interessanti.

Ma il sito non è solo questo.

Infatti vi troverete un archivio contenente tutti gli articoli comparsi sulla rivista, i commenti di esperti su questioni controverse e/o di particolare rilevanza, una serie di diapositive d'interesse clinico-pratico,linee guida,tavole del rischio,inserti, calendario di congressi e corsi cardiologici, collegamenti alle società scientifiche, oltre a collegamenti utili per la vita di tutti i giorni (traduttore on line, meteo, orari ferroviari).

Siamo consapevoli che lo schermo del PC non sostituisce la lettura "su carta" e quindi gran parte dei contenuti che troverete sul sito sono scaricabili in formato Pdf e stampabili.

Potrete così selezionare il materiale che vi interessa e leggerlo quando e dove volete.

Insomma, uno strumento semplice e soprattutto pratico.

Naturalmente il contributo dei lettori è fondamentale e la redazione la redazione è pronta ad accogliere tutte le vostre osservazioni e suggerimenti per migliorare funzionalità e contenuti del sito.

Buona navigazione!

Dr. Francesco Vittorio Costa Università di Bologna

5

Anno I - N. 4, 2009

Il blocco del sistema renina-angiotensina nella protezione cardiovascolare: le nuove evidenze dagli studi ONTARGET/TRANSCEND Prof. Pasquale Perrone Filardi Dipartimento di Medicina Clinica, Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche Università Federico II di Napoli La pubblicazione nell’anno 2000 dello studio HOPE (1) segnò una tappa fondamentale nella storia della cardiologia. Per la prima volta, partendo da osservazioni di fisiopatologia sperimentale e clinica che supportavano il ruolo del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) nello sviluppo e progressione della aterosclerosi, si dimostrava, in uno studio clinico randomizzato, che il blocco con un inibitore dell’enzima di conversione (ACE) del RAAS era in grado di ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori (morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale ed ictus) del 22% in pazienti ad alto rischio cardiovascolare ma senza disfunzione ventricolare sinistra. La portata dei risultati dello studio HOPE sancì in maniera definitiva la valenza clinica del concetto, in quegli anni emergente, del rischio cardiovascolare globale e la possibilità di ridurlo in maniera significativa antagonizzando il RAAS. Nello stesso tempo, dal punto di vista fisiopatologico, i risultati dello studio dimostravano, sia pure indirettamente, il ruolo chiave della angiotensina II (AGII) nella patogenesi della malattia aterosclerotica, spostando l’attenzione dalla AGII circolante, bersaglio degli studi con i bloccanti del RAAS nella disfunzione ventricolare, alla AGII tissutale, ovvero prodotta localmente dalle cellule dell’endotelio vascolare, di cui sono noti gli effetti pro-aterosclerotici e pro-infiammatori, capaci di promuovere un aumento dello stress ossidativo sulla parete vasale e di iniziare la catena di eventi cellulari e biochimici che determina la progressione della malattia aterosclerotica (2).

Tuttavia, nel momento in cui lo studio HOPE sanciva il ruolo degli ACE-inibitori nella protezione cardiovascolare, apriva nuovi interrogativi e prospettive terapeutiche sul blocco del RAAS in pazienti ad alto rischio cardiovascolare, riassunti nella tabella 1. In particolare, andava verificato il ruolo cardioprotettivo del blocco dei recettori AT1 dell’AGII in pazienti assimilabili a quelli arruolati nell’HOPE e, come dimostrato nella insufficienza ventricolare da disfunzione sistolica, andava verificata la possibilità che il contemporaneo blocco recettoriale e dell’ACE determinasse un beneficio aggiuntivo in termini di riduzione degli eventi cardiaci maggiori rispetto ai singoli trattamenti.

Dopo poco meno di dieci anni dallo studio HOPE, gli studi ONTARGET (3) e TRANSCEND (4) hanno fornito una definitiva risposta a questi interrogativi, il cui portato clinico è stato recentemente recepito dall’Ente regolatorio Europeo dei farmaci (EMEA) che ha allargato l’indicazione di telmisartan alla riduzione della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia ateroscleortica o diabete mellito di tipo II con evidenza di danno d’organo. In particolare, i risultati dei due studi (3,4) hanno risposto alle seguenti domande: 1. Il telmisartan riduce il rischio cardiovascolare?

Fino alla pubblicazione dell’ONTARGET, nessuno studio clinico aveva dimostrato un effetto di cardioprotezione sugli eventi cardiovascolari maggiori da parte di un sartano, sebbene questi farmaci avessero dimostrato effetti favorevoli sul danno d’organo cardiaco e renale. Nello studio ONTARGET si sono confrontati testa a testa due gruppi di pazienti,

7

Anno I - N. 4, 2009

arruolati con criteri simili a quelli dello studio HOPE, che, in aggiunta alla terapia in corso, venivano randomizzati ad assumere ramipril 10 mg per die o telmisartan 80 mg per die. L’obiettivo del confronto era quello di verificare se gli effetti dei due trattamenti fossero simili riguardo alla occorrenza di morte cardiaca, ictus, infarto del miocardio e scompenso cardiaco (obiettivo primario) e, per avere un confronto equivalente allo studio HOPE, riguardo alla occorrenza dei soli eventi maggiori, morte cardiaca, ictus ed infarto miocardico (obiettivo secondario pre-specificato). I risultati di questo confronto hanno perfettamente centrato l’ipotesi di non-inferiorità tra i due trattamenti, dimostrando che il telmisartan ha la stessa capacità di cardioprotezione del ramipril, con una minore incidenza di effetti collaterali. Tale evidenza, recepita nella recente disposizione dell’EMEA, è oggi a disposizione del cardiologo clinico per il trattamento dei pazienti con elevato rischio cardiovascolare.

2. Il doppio blocco del RAAS conferisce un maggior grado di protezione cardiovascolare?

Nello studio ONTARGET un terzo braccio di pazienti assumeva entrambi i trattamenti (ramipril 10 mg e telmisartan 80 mg per die) e veniva confrontato agli altri due gruppi sopra descritti. Questo gruppo di pazienti serviva a valutare la ipotesi, fortemente fondata sul piano della fisiopatologia, che il blocco contemporaneo dell’ACE e dell’AT1, determinando un antagonismo molto più efficace dell’azione dell’AGII,

risultasse in una incrementale cardioprotezione. Viceversa, piuttosto sorprendentemente, i risultati di tale approccio non hanno determinato alcun beneficio aggiuntivo sugli eventi cardiaci e su quelli renali, oggetto di uno studio separato (5), provocando un aumento di effetti collaterali.

Dallo studio HOPE allo studio ONTARGET/TRANSCEND è cambiato il profilo di rischio dei pazienti?

I pazienti degli studi ONTARGET/TRANSCEND sono stati arruolati con criteri sovrapponibili a quelli dell’HOPE, presumendo di ottenere un gruppo di soggetti con lo stesso rischio cardiovascolare. La presenza di un braccio di pazienti che nello studio TRANSCEND assumevano il placebo, in quanto intolleranti per selezione agli ACE, ha consentito di verificare se questo assunto fosse vero in relazione ai progressi ed alla implementazione crescente di terapie cardioprotettive nei pazienti ad alto rischio. L’analisi, riportata in Figura 1, degli eventi cardiovascolari nei gruppi placebo dello studio HOPE e TRANSCEND dimostra che il miglior trattamento dei pazienti ha ridotto sensibilmente il rischio cardiovascolare, tanto che la percentuale di eventi nel braccio ramipril dello studio HOPE è solo di poco inferiore a quella del braccio placebo dello studio TRANSCEND. Dunque la riduzione del 13% dell’end point combinato di morte cardiaca, infarto miocardico ed ictus osservata nello studio dimostra, in un contesto contemporaneo di pazienti sensibilmente variato rispetto al passato, che il blocco del recettore AT1 con telmisartan determina un signi-

Percentuale di eventi maggiori (morte cardiaci, infarto non fatale del miocardio ed ictus nello studio HOPE e nello studio TRANSCEND

20

-17% riduzione del rischio

17,8% 15

14,8%

14%

13%

10

5

0 HOPE control

HOPE ramipril

TRANSCEND control

Figura 1

8

TRANSCEND telmisartan

Anno I - N. 4, 2009

Percentuali di pazienti affetti da cardiopatia ischemica, con precedente rivascolarizzazione miocardica, in terapia con statine, e in terapia con beta bloccanti nei principali studi di cardioprotezione con inibitori del sistema renina angiotensina aldosterone

CAD Concomitante

Rivascolarizzazione miocardica 80 70 60 50 % 40 30 20 10 0

120 100 80 % 60 40 20 0

HOPE (2000)

EUROPA (2003)

PEACE (2004)

HOPE (2000)

TRANSCEND (2008)

Uso di statine

EUROPA (2003)

PEACE (2004)

TRANSCEND (2008)

PEACE (2004)

TRANSCEND (2008)

Uso di beta bloccanti

80 70 60 50 % 40 30 20 10 0

80 70 60 50 % 40 30 20 10 0

HOPE (2000)

EUROPA (2003)

PEACE (2004)

TRANSCEND (2008)

HOPE (2000)

EUROPA (2003)

Figura 2 ficativo effetto cardioprotettivo sugli eventi cardiovascolari maggiori. Tale effetto è aggiuntivo a quello determinato da farmaci quali i beta bloccanti e le statine che i soggetti del TRANSCEND assumevano in percentuali sensibilmente maggiori rispetto a quelli dell’HOPE (figura 2). In aggiunta alla riduzione degli eventi maggiori, il telmisartan ha ridotto del 37% rispetto al placebo, la occorrenza di nuovi casi di ipertrofia ventricolare sinistra (7) con un trend di maggiore efficacia, ma non statisticamente significativo, rispetto al ramipril mentre, anche in questo caso, non si sono osservati vantaggi dalla terapia di combinazione.

Conclusioni I risultati degli studi ONTARGE/TRANSCEND forniscono al cardiologo clinico una nuova evidenza in tema di riduzione del rischio cardiovascolare, dimostrando per la prima volta il ruolo di cardioprotezione del telmisartan sugli eventi cardiovascolari maggiori, in pazienti con pregressa patologia ateroscleorotica o diabetici di tipo II ad alto rischio, trattati al meglio della terapia attuale. Nel contempo rinforzano le raccomandazioni delle linee guida correnti relative al mancato vantaggio della doppia inibizione del RAAS in pazienti senza disfunzione ventricolare sinistra.

BIBLIOGRAFIA 1. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in highrisk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-53.

2. Münzel T, Keaney JF Jr. Are ACE inhibitors a "magic bullet" against oxidative stress? Circulation. 2001;104:1571-4.

3. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547-59.

4. Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators, Yusuf S, Teo K, Anderson C, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:1174-83.

5. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, Wang X, Maggioni A, Budaj A, Chaithiraphan S, Dickstein K, Keltai M, Metsärinne K, Oto A, Parkhomenko A, Piegas LS, Svendsen TL, Teo KK, Yusuf S; ONTARGET investigators. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2008;372:547-53.

6. Messerli FH, Mancia G, Conti CR, Hewkin AC, Kupfer S, Champion A, Kolloch R, Benetos A, Pepine CJ. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med. 2006;144:884-93.

7. Verdecchia P, Sleight P, Mancia G, Fagard R, Trimarco B, Schmieder RE, Kim JH, Jennings G, Jansky P, Chen JH, Liu L, Gao P, Probstfield J, Teo K, Yusuf S; ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Effects of telmisartan, ramipril, and their combination on left ventricular hypertrophy in individuals at high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial and the Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease.

Circulation. 2009;120:1380.

9

Anno I - N. 4, 2009

Una nuova strategia di intervento: lo studio JUPITER Prof. Giovanni B. Vigna, Renato Fellin Sezione di Medicina Interna,Gerontologia e Geriatria,Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,Università di Ferrara È ampiamente documentato il ruolo di un alterato profilo lipidico (in particolare elevati valori di colesterolo / lipoproteine a bassa densità, LDL) nel favorire la comparsa di eventi coronarici: questi ultimi non appaiono tuttavia in rapporto ad un solo determinante, ma sono correlati ad un vasto spettro di fattori che si manifestano in maniera diversa in ciascun individuo. Il “rischio cardiovascolare globale” (RCG) rappresenta, appunto, la sommatoria di tali contributi.

Le linee guida privilegiano il trattamento ipolipemizzante dei soggetti a maggior RCG, in particolare di coloro che presentano cardiopatia ischemica, un equivalente coronarico, diabete, oppure dislipidemia familiare. Anche molti individui con fattori di rischio raggruppati mostrano un RCG elevato (>20% di probabilità di manifestare un evento cardiovascolare maggiore in 10 anni), ma il riconoscimento di tale soglia convenzionale attraverso i comuni algoritmi di calcolo (basati su parametri tradizionali quali età, sesso, fumo, diabete, valori pressori e di colesterolemia, HDL) costituisce una modalità ancora dibattuta. Inoltre, secondo il “paradosso di Rose”, gli individui considerati a basso rischio svilupperanno nel loro complesso un numero di eventi vascolari acuti superiore a quello degli individui ad elevato RCG, semplicemente perchè sono molto più numerosi.

Per migliorare la predittività dei modelli di calcolo, e dunque l’efficienza di un trattamento preventivo, può essere opportuno ridurre la soglia a livello della quale risulta ancora vantaggioso un intervento oppure considerare nuovi fattori aggiuntivi che permettano una migliore stratificazione del rischio stesso. …secondo il “paradosso di Rose”, gli individui considerati a basso rischio svilupperanno nel loro complesso un numero di eventi vascolari acuti superiore a quello degli individui ad elevato RCG, semplicemente perchè sono molto più numerosi.

10

PCR La proteina C reattiva (PCR) è una proteina di sintesi epatica, composta da 5 subunità (famiglia delle pentraxine) che riveste un ruolo importante nella risposta immune innata. La sua principale funzione è quella di riconoscere una molteplicità di agenti patogeni (pattern recognition) e di condurre alla loro distruzione o inattivazione tramite la via del complemento e l’azione macrofagica.

Numerosi studi epidemiologici hanno correlato elevati livelli ematici di PCR con il futuro sviluppo di eventi vascolari acuti. In tal caso, tuttavia, la concentrazione di PCR risulta inferiore a quella evidenziata in corso di altre malattie infiammatorie sistemiche e deve essere determinata con metodiche di laboratorio ad elevata sensibilità (da cui il nome di hsPCR, ovvero high-sensitivity, attribuito al test). In rapporto a tali considerazioni l’American Heart Association ha identificato tre livelli di rischio che riguardano la PCR: basso (per valori <1,0 mg/L), moderato (1,0-3,0 mg/L) ed elevato (>3,0 mg/L), con la ulteriore sottolineatura che livelli >10,0 mg/L non attribuibili ad una sindrome coronarica acuta (se in atto) devono essere ricontrollati e, in caso di conferma, ricondotti o ad altre cause non cardiovascolari (infezioni, neoplasie, autoimmunità, …).

Non è chiaro se la PCR svolga un ruolo patogenetico nel processo aterosclerotico o rappresenti solamente un marcatore flogistico. È tuttavia interessante notare come gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine), farmaci estremamente efficaci nella prevenzione cardiovascolare, determinano una riduzione consensuale dei livelli di colesterolo-LDL (C-LDL) e di PCR. Il loro utilizzo in presenza di alti livelli basali, potrebbe determinare una diminuzione del RCG maggiore rispetto a quanto atteso da considerazioni limitate al solo C-LDL. Lo studio JUPITER Lo studio “Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin” (JUPITER),

Anno I - N. 4, 2009

Gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine), determinano una riduzione consensuale dei livelli di colesteroloLDL (C-LDL) e di PCR.

I dati dello studio JUPITER mostrano una riduzione del rischio relativo di eventi quasi doppia, e ciò giustifica la elevata significatività statistica dei risultati e la precocità del suo raggiungimento in meno di 2 anni.

recentemente pubblicato, tenta di fornire una risposta a quanto sopra esposto.

Il trial ha randomizzato tra rosuvastatina 20 mg e placebo, 17.802 soggetti apparentemente sani, con C-LDL<130 mg/dl (normale) e PCR>2,0 mg/L (elevata). L’end-point primario composito era costituito da infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione coronarica, ospedalizzazione per angina e morte cardiovascolare. Dopo solo 1,9 anni (anzichè i 5 anni inizialmente previsti) lo studio veniva interrotto, perchè un’analisi predeterminata di efficacia documentava un’importante e significativa riduzione del numero di eventi tra i soggetti in trattamento farmacologico, sia cumulativamente intesi che in modo scorporato (figura 1). Tale risultato sorprendente era confermato in entrambi i sessi, indipendentemente da età, razza, storia di fumo o ipertensione, presenza di sindrome metabolica e livello iniziale di rischio (calcolato con l’algoritmo di Framingham).

Secondo i raffronti eseguiti tra i principali studi di intervento con statine, per ogni riduzione di 1 mmol/L di colesterolo (circa 40 mg/dl) si otterrebbe una riduzione di eventi cardiovascolari del 20%. I dati dello studio JUPITER mostrano una riduzione del rischio relativo di eventi quasi doppia (figura 2), e ciò giustifica la elevata significatività statistica dei risultati e la precocità del suo raggiungimento (meno di 2 anni).

Inoltre una analisi secondaria dello studio ha mostrato

come i benefici maggiori fossero ottenuti dai soggetti in cui i livelli di LDL e PCR risultavano più bassi.

Commenti e considerazioni per la pratica clinica Il rischio basale della popolazione studiata, desumibile dal gruppo ‘placebo’ (1,36 per 100 soggetti/anno, traducibile in 13,6% a 10 anni per singolo individuo) rappresenta un RCG “intermedio”. Considerando i soli eventi principali (infarto miocardico, ictus e morte cardiovascolare) esso è di 8,5% a 10 anni (RCG basso), e si riduce a 4,5% nel gruppo dei trattati (con un rapporto di rischio di 0,53, altamente significativo). Ciò significa una riduzione del rischio assoluto (RRA) di 4% a 10 anni, ed un numero di pazienti da trattare per prevenire un singolo evento maggiore (NNT, equivalente a 1/RRA) di 25 per 10 anni, ovvero 250 per 1 anno: un valore sicuramente appropriato!

Tuttavia lo studio presenta alcuni limiti. Per prima cosa è stata forse inopportuna l’interruzione del trial:nasce il sospetto che un follow-up più prolungato avrebbe potuto rendere più solidi e credibili i risultati. In secondo luogo il reclutamento dei pazienti ha richiesto lo screening di un numero 5 volte superiore di soggetti (quasi 90.000), e ciò sta ad indicare costi crescenti ed una relativa rarità della condizione ricercata,che mal si adattano alla pratica ambulatoriale routinaria.

Lo studio JUPITER (p < 0,00001)

Eventi/100 persone-anno

2

(p = 0,02) 2

1,36

1

0,77

0

1,26

1

1,00

0 Outcome primario Rosuvastatina (n = 8,901)

Mortalità totale Placebo (n = 8,901)

Disegno del trial • Soggetti apparentemente sani con: - C-LDL <130 mg/dl e hs-CRP ≥ 2 mg/dl • Randomizzati a rosuvastatina 20 mg al dì o placebo • Gli effetti clinici sono stati confrontati dopo un tempo mediano di 1,9 anni.

Risultati • Il trattamento con statina si è associata ad una significativa ↓ dell’outcome primario (IMA, ictus, angina instabile, rivascolariz-zazione o morte cardiovascolare) (HR 0,56, IC 95% 0,46-0,69, p < 0,00001) • Il trattamento con statina ha ↓ la mortalità per tutte le cause (p = 0,02) • Gli effetti avversi seri erano simili nei gruppi statina e placebo (p = 0,60) Legenda: HR, hazard ratio; IC 95%, intervallo di confidenza al 95%

Figura 1

11

Anno I - N. 4, 2009

La PCR non riceve alcuna valorizzazione “patogenetica” dallo studio JUPITER, in quanto la sua riduzione con rosuvastatina potrebbe essere secondaria alla riduzione dei livelli di LDL ed esprimere il ruolo di marcatore dell’infiammazione che si ‘sta spegnendo’ nei soggetti trattati.

Riduzione proporzionale della frequenza di eventi CV (IC 95%)

Inoltre lo studio avrebbe ricevuto maggior forza dal possibile arruolamento di un braccio di soggetti con bassi valori di PCR. A questo proposito gli Autori, consapevoli del fatto, ritengono ipotizzabile un limitato tasso di eventi che avrebbe richiesto una numerosità campionaria troppo elevata, rendendo di fatto improponibile uno studio dai costi elevatissimi. È bene precisare che la PCR non riceve alcuna valorizzazione “patogenetica” dallo studio JUPITER, in quanto la sua riduzione con rosuvastatina potrebbe essere secondaria alla riduzione dei livelli di LDL (che rivestono un ruolo pro-infiammatorio a livello di parete arteriosa) ed esprimere il ruolo di marcatore dell’infiammazione che si “sta spegnendo” nei soggetti trattati. Altri studi hanno recentemente mostrato che alcuni polimorfismi genetici del gene PCR si associano ad un incremento dei livelli plasmatici di questa proteina ma, contrariamente alle attese, non ad un aumento del RCG. Ciò sembra contrapporsi all’ipotetico ruolo causale della PCR nell’aterogenesi e, prospetticamente, induce a guardare con minor attenzione la ricerca volta a caratterizzare “inibitori” selettivi o “antagonisti” di questa proteina.

L’inclusione della PCR in un algoritmo di calcolo del RCG è

stato oggetto di sforzi da parte di alcuni ricercatori, e ha portato alla formulazione del cosiddetto ‘Reynolds Risk Score’ (www.reynoldsriskscore.org). Esso ha permesso una riclassificazione apparentemente più predittiva del RCG dei pazienti esaminati, attraverso l’utilizzo di hsCRP e dell’anamnesi familiare cardiovascolare in aggiunta ai classici fattori impiegati per stratificare il rischio.

Possiamo dunque concludere che i risultati dello studio JUPITER rappresentano una indicazione all’utilizzo delle statine anche nei soggetti con RCG intermedio e livelli di PCR>2 mg/L, indipendentemente dai valori di colesterolemia. Il beneficio ottenuto è comunque funzione sia del raggiungimento di bassi livelli di C-LDL che di un’azione antinfiammatoria diretta o mediata dalla riduzione dei livelli lipidici. Non è ancora prevista rimborsabilità da parte del SSN dei farmaci ipolipemizzanti eventualmente impiegati, ma essa appare auspicabile per l’entità dei risultati ed il favorevole rapporto rischi/benefici.

Bibliografia essenziale • Vigna GB, Fellin R. Dislipidemie e rischio cardiovascolare globale: linee guida per il trattamento. Ital Heart J 2003; 4 (Suppl 7): 4S-12S. • Hingorani AD, Shah T, Casas JP, et al. C-reactive protein and coronary heart disease: predictive test or therapeutic target? Clin Chem 2009; 55: 239-55.

• Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. ESC Committee for Practice Guidelines. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Atherosclerosis 2007; 194:1-45.

• Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-207.

• Ridker PM, Buring JE, Rifai N, et al. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women. The Reynolds Risk Score. JAMA 2007; 297: 611-19.

Relazione tra la riduzione proporzionale del tasso di eventi cardiovascolari e la differenza media della colesterolemia LDL tra gruppi nei trial con statine Legenda 55 50

JUPITER OSSERVATO

45 40 35 30 CTT

25 20 15 10

TNT PROVE-IT

A-to-Z IDEAL

5 0.5 1.0 Differenza media del C-LDL tra trattamenti (mmol/l)

Figura 2

12

JUPITER PREVISTO

CTT: metanalisi del gruppo ‘Cholesterol Treatment Trialists’ di studi condotti vs. placebo; A-to-Z, IDEAL, TNT, PROVE-IT: studi confrontanti statine a diversa posologia; JUPITER previsto: attesa teorica di beneficio nello studio JUPITER in accordo a quanto osservato nei trial riportati; JUPITER osservato: beneficio reale ottenuto

Anno I - N. 4, 2009

I riflessi della disfunzione endoteliale nella pratica clinica Francesco Perticone*, P. Naccarato, M. Perticone, R.D. Grembiale, R. Cerra, I. Laino, M. Quero, P. Scarpino * Professore Ordinario di Medicina Interna UO di Malattie Cardiovascolari, Università Magna Græcia di Catanzaro

Introduzione L’endotelio è il principale organo deputato al mantenimento dell’omeostasi vascolare; infatti, la sua integrità anatomica e funzionale svolge un ruolo chiave nella prevenzione della comparsa e progressione del processo aterosclerotico (1). I fattori di rischio cardiovascolare (CV), sia tradizionali che emergenti, sono associati alla disfunzione endoteliale (DE), caratterizzata da una ridotta vasodilatazione endoteliodipendente e dall’attivazione di processi pro-coagulanti, proinfiammatori e proliferativi. Da un punto di vista bioumorale essa è caratterizzata da una ridotta biodisponibilità di ossido nitrico (NO) (2), potente sostanza vasodilatante, da un elevato stress ossidativo e da un’aumentata sintesi di endotelina-1 (ET-1), potente agente vasocostrittore di origine endoteliale.

metanalisi, Lerman e Zeiher (4) hanno analizzato l’insieme di questi studi eseguiti in pazienti ipertesi, con malattia coronarica lieve o ad elevato rischio CV (Figura 1). Nell’analisi sono stati inclusi circa 2500 pazienti, la durata del follow-up variava da 1 a 92 mesi, mentre gli eventi CV osservati includevano la morte cardiaca, l’infarto acuto del miocardio, lo stroke e le procedure di rivascolarizzazione miocardica. I risultati hanno dimostrato che la DE, valutata sia a livello coronarico che periferico, risultava essere predittiva di eventi CV indipendentemente dalla presenza dei tradizionali fattori di rischio CV. Pertanto, sulla scorta di tali risultati si può pensare che la DE rappresenti, comunque essa venga valutata, un elemento clinico importante per la stratificazione del rischio CV globale del singolo paziente con uno o più fattori di rischio (5).

Valore prognostico della disfunzione endoteliale Il danno endoteliale è l’evento più precoce del processo aterosclerotico, manifestandosi quando non è ancora dimostrabile alcuna lesione morfologica della parete vasale (3). La valutazione della DE potrebbe, pertanto, essere un utile strumento per la stratificazione precoce del rischio CV. Infatti, già da tempo, alcuni studi longitudinali hanno dimostrato il valore prognostico della DE quale predittore indipendente di eventi CV in differenti setting di pazienti. In una successiva

Fattori di rischio e funzione endoteliale Ipertensione arteriosa La DE è coinvolta nella fisiopatologia dell’ipertensione arteriosa (IA) e, per molto tempo, si è discusso se essa causasse il danno endoteliale o se quest’ultimo precedesse la comparsa dell’IA. Tale ipotesi era suggestiva dal momento che la ridotta biodisponibilità di NO, conseguente ad una minore sintesi e/o ad una aumentata inattivazione da parte dei radicali liberi dell’ossigeno (ROS), induce aumento delle resistenze vascolari periferiche con conseguente aumento dei valori pressori (6). È noto, altresì, che l’IA è caratterizzata, fin dalle sue prime fasi, da una ridotta vasodilatazione endoteliodipendente, condizione che promuove la comparsa e progressione del processo aterosclerotico a livello coronarico ed extracoronarico. In tal senso, abbiamo dimostrato che la ridotta vasodilatazione endotelio-mediata, valutata mediante pletismografia strain-gauge e puntura dell’arteria brachiale, era in grado di predire i successivi eventi CV (7). Inoltre, va ricordato che la DE risulta essere associata con l’instabilizzazione della placca aterosclerotica che è il meccanismo patogenetico più accreditato delle sindromi coronariche acute.

Dati personali dimostrano, inoltre, una stretta correlazione tra l’ipertrofia ventricolare sinistra e la DE, essendo entrambe

Endothelial Dysfunction and CV Events Coronary Brachial Overall -8.0 -6.0 -4.0 -2.0 0.0 2.0 4.0 Standardized effect

6.0

8.0

Figura 1 - Si riporta graficamente l’impatto prognostico della disfunzione endoteliale, documentata a livello coronarico o dell’arteria brachiale, sugli eventi cardiovascolari (da Lerman A et al. Circulation 2005;111:363-8).

13

Anno I - N. 4, 2009

Insulin Sensivity and ACh-stimulated Vasodilatation Before and After Weight Loss 45

450 P < .001

before weight loss

Foream Blood Flow, % of Increase

predittive della comparsa di eventi CV nei pazienti ipertesi (8). La dimostrazione che tali condizioni possano regredire mediante terapia farmacologica potrebbe rappresentare un nuovo target di intervento terapeutico nei pazienti ipertesi.

P < .0001 vs before weight loss

30 300 Iperglicemia Nei pazienti diabetici il danno vascolare è condizionato sia dalla insulino-resistenza (IR)/iperinsulinemia che da P < .005 15 150 una azione tossica diretta della iperglicemia.

L’iperglicemia influenza negativamente la funzione vascolare aumentando il breakdown dell’NO ad opera dei ROS. L’NO reagendo con i ROS produce perossinitri0 0 7.5 15 30 Fasting Insulin (µU/ml) Homa to, un potente agente ossidante, che svolge un’azione ACh µg/mL/min citotossica interferendo con la trasmissione del segnale intracellulare. Numerosi trials clinici hanno dimostrato Figura 2 - Si riporta graficamente l’effetto dellla perdita di peso che la terapia con statine o con inibitori del sistema reni- sulla sensibilità insulinica (grafico a sinistra) e sulla vasodilataziona-angiotensina induce un miglioramento della DE nei ne endotelio-dipendente (grafico a destra) (da Sciacqua A et al. pazienti diabetici (9, 10), anche se un buon controllo gli- Diabetes Care 2003;26:1673-8). cemico resta un cardine irrinunciabile del trattamento diabetico. Clinicamente rilevante è la recente evidenza e progressione del danno d’organo subclinico fino agli eventi che la DE, unitamente alla PCR, è un predittore indipendente clinici.Diversi sono i meccanismi responsabili della DE,anche se di nuovo diabete,dimostrando l’esistenza di meccanismi bidil’aumentato stress ossidativo sembra essere quello maggiorrezionali che si influenzano reciprocamente (11). mente coinvolto nel danno vascolare.Essendo la DE una alterazione puramente funzionale, passibile di miglioramento con Obesità opportuni interventi farmacologici e non, essa potrebbe rapL’obesità addominale induce DE mediante meccanismi indiretpresentare un nuovo target di intervento terapeutico. ti,come l’IR,l’ipertensione e la dislipidemia (12), e diretti,produ-

cendo adipochine e citochine pro-infiammatorie che riducono la biodisponibilità di NO. Il nostro gruppo ha dimostrato (13) che gli obesi sono caratterizzati da una ridotta vasodilatazione endotelio-dipendente, inversamente proporzionale all’indice di massa corporea ed al grado di IR, e che la somministrazione intra-arteriosa di vitamina C, antagonizzando lo stress ossidativo, era in grado di migliorare la risposta vasodilatante.

Particolare interesse clinico riveste il fatto che la riduzione di peso e del grado di IR si associa ad un miglioramento della DE (14) (Figura 2).

Insufficienza renale Anche l’insufficienza renale risulta essere correlata alla DE. Oltre ai tradizionali fattori di rischio CV, anche la mild inflammation vascolare correla con la DE ed il danno renale così come dimostrato dal nostro Gruppo in ben 500 pazienti con IA non trattata (15). Tutto ciò può supportare l’ipotesi che la DE è un meccanismo intermedio che media gli effetti dell’infiammazione sul sistema renale.

Considerazioni conclusive Da quanto sopra esposto si evince che la DE, associata ai classici fattori di rischio CV, opera significativamente nella comparsa

14

BIBLIOGRAFIA 1. Landmesser U, Hornig B, Drexler H. Endothelial function: A critical determinant in atherosclerosis? Circulation 2004;109(Suppl 1): II-27-II-33.

2. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987;327:524-6.

3. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986;315:1046-51.

4.Lerman A,Zeiher AM.Endothelial function:cardiac events.Circulation 2005;111:363-8.

5. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:168-75.

6. Quyyum AA. Endothelial function in health and disease: insights into the genesis of cardiovascular disease. Am J Med 1998;105:32S-39S. 7. Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001;104:191-6.

8. Sciacqua A, Scozzafava A, Pujia A, et al. Interaction between vascular dysfunction and cardiac mass increases the risk of cardiovascular outcomes in essential hypertension. Eur Heart J 2005; 26:921-7.

9. O’Driscoll G, Green D, Maiorana A, et al. Improvement in endothelial function by angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 1999;33:1506-11.

10.O’Driscoll G,Green D,Taylor RR.Simvastatin,an HMG-coenzyme A reductas inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation 1997;95:1126-31.

11.Perticone F,Maio R,Sciacqua A,et al.Endothelial dysfunction and C-reactive protein are risk factors for diabetes in essential hypertension.Diabetes 2008;57:167-71.

12. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, et al. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation 1983;67:968-77.

13. Perticone F, Ceravolo R, Candigliota M, et al. Obesity and body fat distribution induce endothelial dysfunction by ossidative stress: protective effect of vitamin C. Diabetes 2001,50:159-65.

14. Sciacqua A, Candigliota M, Ceravolo R, et al.Weigth loss in combination with physical activity improves endothelial dysfunction in human obesity. Diabetes Care 2003;26:1673-8.

Anno I - N. 4, 2009

Obesità e rischio cardiovascolare Prof. Alessandro Rappelli Clinica di Medicina Interna,Università Politecnica delle Marche-Ancona

L’obesità, definita tale sulla base di valori di BMI (Body considerato come semplice accumulo o deposito di grasMass Index) superiori ai 30 Kg/m2, è stata definita l’episi dal quale l’organismo poteva attingere, tramite la lipolidemia del terzo millennio nei paesi industrializzati. In si, nei momenti di incrementato fabbisogno e/o in preeffetti negli ultimi 20 anni la crescita della prevalenza senza di privazione alimentare. dei soggetti soprappeso ed obesi nella popolazione è Si è invece, negli ultimi anni, documentato che il tessustata impressionante; basti pensare che mentre nel to adiposo può essere considerato a tutti gli effetti un 1999 in tutti gli Stati degli USA la percentuale di obesi organo “endocrino”, capace cioè di produrre e liberare in oscillava fra il 10 ed il 15%, nel 2008 in tutti gli Stati circolo sostanze biologicamente attive come la leptina (tranne il Colorado) la prevalenza di obesità era fra il 20 e l’adiponectina, la resistina ed i costituenti del Sistema e 25% superando il 30% in ben sei Stati del Sud.(1) In Renina Angiotensina (SRA) (angiotensinogeno, renina, Italia la prevalenza di obesità oscilla fra il 15 ed il 20% al ACE) (6).

Centro-Nord ma supera il 30% delle donne al Sud e Inoltre si è dimostrato che sulla superficie degli adipocinelle Isole (2). ti sono presenti recettori specifici non solo per il sisteQuesto fenomeno diventa particolarmente preoccupante se si considera che è ormai Rappresentazione schematica dei principali meccanismi pienamente dimostrato che l’obesità si di interazione fra obesità ed ipertensione arteriosa associa a numerose patologie, la maggior OBESITÀ ED IPERTENSIONE parte delle quali, tuttavia, sono strettamente connesse all’incidenza degli eventi carVASOCOSTRIZIONE TESSUTO ADIPOSO diovascolari maggiori. endotelina-1 Tutti i dati epidemiologici ed osservaziomediatori dell’infiammazione (IL-6, TNF-α, ecc.) nali di cui disponiamo dimostrano in angiotensinogeno modo inconfutabile che l’incremento leptina angiotensina II patologico della massa grassa non solo rappresenta uno dei maggiori fattori di NEFA SODIO RITENZIONE RESISTENZA INSULINICA rischio cardiovascolare (3) ma si associa anche a numerose altre patologie quali le STRESS neoplasie (4), l’osteoartrosi e la gotta, la OSSIDATIVO IPERATTIVITÀ SNS SODIO SENSIBILITÀ OSSIDO NITRICO litiasi biliare, il reflusso gastro- esofageo, la steatosi epatica (5).

OSA fluido VASODILATAZIONE intravascolare Per meglio comprendere i meccanismi ridotta attività fisiopatologici che mettono in relazione NP l’obesità con il rischio cardiovascolare è IPERTENSIONE necessario innanzitutto soffermarci sulle funzioni della cellula adiposa. Fino a qualche decennio fa il tessuto adiposo veniva Figura 1

15

Anno I - N. 4, 2009

suto adiposo contribuisca all’incremento dei valori pressori attraverso tre principali meccanismi: l’esaltazione del tono simpaSNC volume ematico output toadrenergico, l’insulinoresistenza ed inficentrale cardiaco outflow ne la sodioritenzione. pressione simpatico arteriosa Per quanto riguarda il primo meccanismo sono numerosi i dati sperimentali ed distensione resistenze ↓ vascolari osservazionali che dimostrano l’iperattiviatriale tà del SNS negli obesi. Rilevanti sono in ↓ vasopressina questo ambito le documentazioni da permeabilità ANP parte del gruppo di Grassi e Mancia di capillare incremento del traffico nervoso simpatico ↓ aldosterone nei pazienti con obesità prevalentemente shift extravasale viscerale rispetto ai soggetti magri (8,9), dei fluidi Ang II ↓ iperattività adrenergica che viene attenatriuresi e ↓ renina nuata in seguito a calo ponderale (10). diuresi L’insulinoresistenza che è indotta prevalentemente dalla liberazione da parte del Figura 2A tessuto adiposo delle adipochine e dei mediatori dell’infiammazione quali l’IL-6 Il sistema dei recettori per i Peptidi Natriuretici ed i TNF-alfa (11) è a sua volta significativamente correlata non solo all’insorgenza CNP BNP ANP del diabete tipo 2 ma, anche attraverso la tendenza alla sodio ritenzione, allo svilupr-C r-B r-A EC po e mantenimento dell’ipertensione arteriosa.

M Per quanto riguarda infine la ritenzione ST di sodio che accompagna l’obesità, oltre TK TK alla facilitazione indotta dalla resistenza ATP ENDOCITOSI IC insulinica, un ruolo rilevante è stato ricoGC GC nosciuto negli ultimi anni alla capacità CLEARANCE del tessuto adiposo in eccesso di sbilancGMP EFFETTO BIOLOGICO ciare il delicato equilibrio fra il sistema Figura 2B Renina-Angiotensina-Aldosterone ed il Sistema dei Peptidi Natriuretici (7). ma adrenergico e per il SRA ma anche per il Sistema dei Diversi anni fa, infatti, il nostro gruppo aveva dimostrato Peptidi Natriuretici (NPs) (7). Considerate quindi tali una spiccata espressione genica dei recettori dei Peptidi premesse, non stupiscono le correlazioni esistenti fra Natriuretici nel tessuto adiposo sia del ratto che dell’uoobesità e diabete e fra obesità ed ipertensione arteriomo (12, 13). sa: la maggiore incidenza di queste due condizioni morConsiderato che l’effetto biologico complessivo dei bose nei soggetti obesi spiega agevolmente la maggior Peptidi Natriuretici (Fig. 2 A) dipende non solo dalla incidenza di eventi cardiovascolari negli obesi rispetto quantità di molecole immesse in circolo ma anche dalla ai soggetti magri a parità di altri fattori di rischio assopossibilità delle stesse di legarsi ai recettori biologicaciati. mente attivi e tenendo presente che in molti tessuti, tra Per quanto riguarda i rapporti fra obesità ed ipertensione i quali quello adiposo, vi è abbondanza di recettori di arteriosa (Fig.1), sebbene complessi, si può dire che il testipo C, detti anche recettori di clearance, che non svolPrincipali funzioni dell’ANP

↓

↓

↓

↓

↓

16

Anno I - N. 4, 2009

BIBLIOGRAFIA Sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) e Sistema dei peptidi natriuretici nel paziente c on adiposità viscerale e sindrome metabolica

1. CDC State Specific Prevalence of Obesity Among Adults-United States 2007. MMWR 2008; 57:765-8.

2. Donfrancesco C, Lo Noce C, Brignoli O et al.

“Italian network for obesity and cardiovascular disease surveillance: a pilot project”. BMC Fam Pract eccesso di calorie, vita sedentaria, Sistema 2008; 9:53-64. fattori genetici dei peptidi 3. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, Castelli WP: natriuretici “Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study”. Circulation 1983; 67: Adiposità 968-76. viscerale 4. Garfinkel L: “Overweight and cancer”. Ann Intern Med 1985; 103: 1034-36.

5. Kral JG: “Morbid obesity and related health risk” Ann Intern Med 1985; 103: 1043-7.

• Alterata relazione SRAA 6. Matsuzawa Y: “The metabolic syndrome and adipocypressione/natriuresi tokines”. FEBS 2006; 580: 2917-21.

• Effetti metabolici 7. Grassi G, Serravalle G, Cattaneo BM et al.

• Danno d’organo “Sympathetic activation in obese normotensive subjects” Hypertension 1995; 25: 560-3.

8. Sarzani R, Salvi F, Dessì-Fulgheri P, Rappelli A “Reninangiotensin system, natriuretic peptides, obesità, metaFigura 3 bolic sindrome and hypertension: an integrated view in humans” J Hypertens 2008; 26:831-43.

9. Grassi G, Dell’Oro R, Facchini A et al. “Effect of central gono alcuna funzione ma che comunque catturano le and peripheral body fat distribution on sympathetic and baroreflex molecole circolanti rendendole inattive, (Fig. 2B) si comfunction in obese normotensives”. J Hypertens 2004; 22: 2363-9 10. Grassi G, Serravalle G, Colombo M et al. “Body weight reduction, sympaprende facilmente che in una situazione di sovrabbonthetic nerve traffic and arterial baroreflex in obese normotensive humans”. danza di tessuto adiposo, come nell’obesità, vi possa Circulation 1998; 97: 2037-42.

11. Fasshauer M, Paschke R: “Regulation of adipocytokines and insulin resiessere una minore efficacia del Sistema dei NPs. È intetance”. Diabetologia 2003; 46: 1594-603. ressante notare che la dieta ipocalorica è in grado di 12. Sarzani R, Paci MV, Dessì-Fulgheri P, Espinosa E., Rappelli A: “Comparative ridurre l’espressione genica selettivamente dei recettori analysis of atrial natriuretic peptide receptor expression in rat tissues”. J Hypertens Suppl 1993; 11: S214-S215.

C di clearance nel tessuto adiposo facilitando, pertanto, 13. Sarzani R, Dessì-Fulgheri P, Paci MV, Espinosa E., Rappelli A:“Expression of l’effetto biologico dei NPs (14, 15). Se consideriamo natriuretic peptide receptors in human adipose and other tissues”. J Endocrinol Invest 1996; 19: 581-5. quindi che il tessuto adiposo esprime tutti i componen14. Sarzani R, Paci MV, Zingaretti CM et al: “Fasting inhibits natriuretic peptiti del SRAA (16) si comprende come un eccesso di tessudes clearance receptor expression in rat adipose tissue”. J Hypertens 1995; 13:1241-46. to adiposo possa sbilanciare in senso sfavorevole il deli15. Dessì-Fulgheri P, Sarzani R, Serenelli M et al: “Low calorie diet enhances cato equilibrio fra un sistema che tende alla vasocostrirenal, hemodynamic and humoral effects of exogenous atrial natriurtic pepzione e alla sodioritenzione e quello che, invece, protide in obese hypertensives”. Hypertension 1999; 33: 658-62.

16. Engeli S, Negrel R, Sharma AM: “Physiology and pathophysiology of muove l’escrezione di sodio e facilita la riduzione delle the adipose tissue renin-angiotensin system”. Hypertension 2000; 35: resistenze periferiche (Fig.3).

1270-77.

In conclusione, anche senza poterci soffermare ulteriormente sul ruolo dell’obesità nel facilitare le alterazioni del metabolismo glucidico e di favorire l’insorgenza del diabete che è ben noto rappresentare, da solo, un rilevantissimo fattore di rischio cardiovascolare, anche soltanto il contributo dell’obesità allo sviluppo e persistenza dell’ipertensione arteriosa è motivo più che sufficiente per richiamare l’attenzione del mondo medico e dei mass media sull’importanza di evitare l’incremento ponderale e, se questo già è presente, sull’assoluta necessità di rientrare nei limiti del peso ideale per contribuire a ridurre il rischio cardiovascolare globale.

17

OMRON M6 COMFORT MISURATORE DI PRESSIONE

Il misuratore della pressione Omron M6 comfort è Clinicamente validato secondo i protocolli della European Society of Hypertension e della British Hypertension Society, anche per popolazioni speciali come obesi e anziani.

Tutte le validazioni sono pubblicate su riviste scientifiche internazionali (riferimenti bibliografici sul sito www.dableducational.org) Le validazioni cliniche sono conseguenza della grande accuratezza e ripetibilità delle misurazioni dello strumento, garantite anche dagli esclusivi sensori Omron che rilevano pulsazioni irregolari e movimenti anomali del braccio: i due principali fattori di inaccuratezza degli sfigmomanometri digitali.

Il misuratore è dotato di BRACCIALE COMFORT che grazie alla sua doppia camera d’aria assicura una compressione del braccio non dolorosa ma estremamente efficace; adatto anche al paziente obeso per il quale non è richiesto un bracciale apposito.

Display di grandi dimensioni, unico bottone di funzionamento e memorie automatiche per rendere estremamente semplice l'utilizzo anche per un pubblico anziano.

RI A T I N SA I L O C I I ART D I Z O G E ORI N I L G I M I E N E A I C A M R A IN F CORMAN S.p.A. - via Sciesa, 10 - 20084 Lacchiarella (MI) - 02 9008097 www.omron-healthcare.it - info@corman.it

Anno I - N. 4, 2009

Aspetti psicologici dell’automonitoraggio pressorio Dr.ssa Lucia Lukovic Gruppo di Ricerca in Psicometria, Assessment e Testistica Dipartimento di Psicologia, Bologna

Abstract L’automonitoraggio della pressione arteriosa può facilitare la gestione dell’ipertensione. Diversi studi concludono che le caratteristiche del paziente possono influenzare positivamente o negativamente l’automonitoraggio e possono pertanto rappresentare punti di leva sui quali intervenire per aumentare efficacemente l’aderenza, oppure individuare i punti critici per poterli attentamente monitorare e intervenire quando funzionano da ostacolo.

Introduzione L’automisurazione della pressione si è sviluppata maggiormente negli ultimi dieci anni, incoraggiata dalle attuali linee guida che hanno come obiettivo l’aderenza del paziente al suo trattamento. Rappresenta una preziosa aggiunta alla gestione dell’ipertensione.

Ad esso sarebbe opportuno accompagnare anche un automonitoraggio del regime alimentare, delle abitudini di vita , quindi la compilazione di un self-report, in modo da costituire essi stessi,come l’automonitoraggio pressorio,dei feed-back positivi o negativi.

Nonostante i potenziali vantaggi esistono, tuttavia, una serie di preoccupazioni.

In primo luogo, vi sono dispositivi in commercio inesatti; in secondo luogo, non tutti gli individui sono in grado di ottenere letture soddisfacenti; in terzo luogo, la maggior parte dei pazienti richiede una formazione .

Vi sono, pertanto, diversi aspetti tecnici che meritano attenzione fra cui l’esattezza, la precisione e l’attendibilità e accettabilità del paziente, auspicabilmente motivato alla partecipazione del processo di cura e monitoraggio delle condizioni cliniche.

Quando parlo della necessità di motivare il paziente non intendo tentativi di persuasione diretti, o nel dare consigli per indurre i cambiamenti desiderati . Spesso il risultato di questi tentativi è un conflitto con il paziente. È necessario sviluppare un modello d’intervento concentrando la nostra attenzione su

alcuni principi di base e rimandando in un secondo momento la valutazione delle differenze tra i vari comportamenti.

Perché, non è sufficiente dare consigli al paziente?

Tale procedura presenta dei limiti evidenti, non tanto in linea generale, ma all’interno dei colloqui che hanno per oggetto cambiamenti comportamentali, dove spesso i professionisti della salute e i loro pazienti rimangono parimenti frustrati dai risultati di questo approccio. I consigli, anche se dati con le migliori intenzioni, risultano una modalità di persuasione inefficace, e provocano nei pazienti contrarietà e disappunto, anche se sembra ragionevole con alcuni pazienti , soprattutto quando vi è un buon rapporto. Circa la validità di questo approccio come cornice di riferimento teorica per affrontare il cambiamento dei comportamenti vi sono numerosi dubbi.

Un’utile cornice di riferimento esplicativa delle dinamiche relazionali per lo studio del comportamento di gestione della salute e della malattia, è quello della Social cognition . Negli ultimi anni è stato nuovamente recuperato il modello della self-regulation o del modello del senso comune, o delle rappresentazioni di malattia che era stato proposto più di venti anni fa da Leventhal, et al. (1980) e poi ridefinito, più di recente, da Diefenbach, Leventhal, 1996, Leventhal 1998.

Tale modello intende identificare i fattori coinvolti nell’elaborazione da parte del paziente, delle informazioni sulla malattia e nella loro integrazione in una visione cognitivamente ed emotivamente congruente,in grado non solo di attivare le strategie di coping, ma anche di influenzare il decorso della malattia.

Il punto centrale di questo modello è che l’uomo costruisce la propria realtà anche nel corso della malattia e, congruentemente a tale costruzione, si pone degli obiettivi e stabilisce ed attua dei piani comportamentali per realizzarli.

I comportamenti che adotta influiscono a loro volta sugli esiti (out come) della malattia.

La costruzione della realtà della malattia è il risultato di un processo,anzi di due processi paralleli,uno cognitivo e uno emotivo, attraverso i quali tutte le informazioni raccolte da molte fonti,

19

Anno I - N. 4, 2009

concrete e astratte, vengono sintetizzate simultaneamente in una rappresentazione della malattia ,che contemporaneamente la spiega e le da un senso, un significato esistenziale soggettivo.

Modello integrato del processo di stress

Modello integrato del processo di stress Cassidy, 2002 variabili personali, valutazione cognitive, controllo percepito, sostegno percepito, motivazione alla riuscita, stile attribuzionale, stile di problem solving, reattività emozionale, ottimismo.

eventi ambientali in tutti i domini della vita

disponibilità di potere decisionale in tutti i domini della vita

salute malattia

sostegno sociale effettivo in tutti i domini della vita Cassidy, 2002

Figura 1 L’utilizzo di apparecchi per la automisurazione della pressione arteriosa (PA) sia manuali sia automatici, consente al paziente di avere la conoscenza del suo valore, per cui la misurazione registrata diventa un simbolo di certezza di "quantità di malattia", ossia: più alto é il valore di PA massima o minima, più importante e potenzialmente grave è la malattia, e inoltre, la constatazione di eventuali variazioni nella misurazione,che rientrano nella fisiologia di una certa variabilità pressoria, può a volte indurre nel paziente l'inutile angoscia di un aggravamento che magari non esiste, o al contrario di una presunta “guarigione”.

Gli aspetti più frequentemente esaminati in questo ambito sono stati le interazioni tra le caratteristiche o stati psicologici, come l'ostilità,l'ira,l'ansia e,in minor misura,i caratteri di tipo A e B e la PA; altri lavori hanno cercato di misurare la reattività emozionale di fronte ad una serie di condizioni correlate all'attività lavorativa. L'esame sistematico di questi aspetti ha sempre cercato di mettere in evidenza alcuni punti fermi nel ruolo tra psiche e ipertensione arteriosa. L’analisi della letteratura effettuata da A. Engel fa emergere che vi sono correnti di pensiero a favore di un ruolo che stimoli affettivi ed emozionali possono avere nella storia naturale dell'ipertensione arteriosa e correnti di pensiero contrarie.I primi sostengono che qualunque sentimento o sensazione può essere dannoso, e i lavori sperimentali riferibili a tale cornice teorica hanno considerato questi stimoli emozionali come "eventi stressanti", apparentemente allo scopo di dimostrare il loro punto di vista. I secondi, anche se critici sul ruolo che emozioni ed affetti possano avere nell'eziologia dell'ipertensione arteriosa, sembrano accettare il

20

concetto di "evento stressante", soprattutto nel contesto del rapporto medico/paziente. Nonostante che l'interesse per la patologia ipertensiva sia sempre andato crescendo nella popolazione per una serie di motivi è purtroppo noto il problema dell’aderenza terapeutica e della modificazione degli stili di vita non salutari. Secondo Engel, in alcuni lavori si conclude troppo facilmente che lo stress causa ipertensione attraverso l'aumento di attività del sistema nervoso simpatico, e spesso invocano il sillogismo che, visto che lo stress causa l'aumento della PA attraverso l'incremento di attività del sistema nervoso simpatico, lo stress di conseguenza deve causare ipertensione.

Altro tema largamente discusso in letteratura é il rapporto medico/paziente.Esso è fonte di controversie, vi sono coloro che enfatizzato l'importanza di uno stimolo "iatrogeno" nella valutazione del paziente: alcuni sono a favore del beneficio clinico di un rapporto positivo medico/paziente, altri ritengono che l'atteggiamento del medico incida sulla risposta del paziente alla terapia, vi sono poi studi nei quali si afferma che la relazione interpersonale aumenti comunque la PA. Quindi il medico, così come qualunque altro operatore sanitario, non può essere considerato uno stimolo neutrale. Inoltre, l'effetto "iatrogeno" della figura del medico si evidenzia maggiormente in quella che definiamo ipertensione da "camice bianco", la quale è evitata con dall'automisurazione, modalità che controcondiziona l'effetto iatrogeno della misurazione clinica;ossia,la risposta pressoria del paziente davanti al medico va nella direzione di un aumento dei valori pressori, quindi il medico viene a costituire uno stimolo negativo involontario.

Quale concetto di ipertensione emerge da questi lavori scientifici?

In primo luogo, la PA è considerata un dato fisico estremamente variabile nella popolazione, vi sono infatti fattori individuali come età, sesso, circostanze ambientali e le altre patologie che contribuiscono alla sua variabilità. Alcuni lavori cercano di sottolineare eventuali fattori favorenti la genesi dell'ipertensione. Tra quelli che prevedono l’influenza di fattori psicogeni, ritengono che la collera cronicamente inibita si possa manifestare nella cronica elevazione pressoria,altri ritenevano le personalità passive e dipendenti, incapaci di esprimere liberamente impulsi ostili come caratteristiche tipiche degli ipertesi.Un altro studio epidemiologico riferisce che la depressione e l'ipertensione, in una popolazione adulta,aumentano significativamente il rischio cardiovascolare e lo stroke. Molti studi hanno valutato il ruolo dell’ansia come fattore predittivo e prognostico della patologia ipertensiva considerando la possibilità di utilizzare, ad esempio, tecniche di terapia dell'ansia così come quella degli altri fattori di rischio dell'ipertensione, anche con le tecniche di terapia comportamentale, di rilassamento e di biofeedback, che potrebbero essere considerate aggiuntive alla terapia non farmacologica dell'ipertensione. Pickering muove una critica fondamentale sul

Anno I - N. 4, 2009

fatto che in questi studi vengono somministrati dei questionari per individuare le caratteristiche della personalità dei soggetti in esame, i quali tentano di distinguere lo "stato", cioè la misura dello "stato d'animo" che è soggetto a variazioni situazionali, dalle caratteristiche di “tratto”, che sono invece una misura della personalità e quindi considerate relativamente stabili.

Più volte nel corso degli studi clinici è stato affrontato il problema dell’ipertensione clinica isolata. Dall’esame della letteretura emerge che la correlazione tra ipertensione da camice bianco ed eventuali stati psicologici, si nota che non c'è assolutamente opinione unanime sull'argomento. Soggetti non ipertesi sottoposti a misurazione clinica e ad automisurazione domiciliare della PA non hanno dimostrato differenze significative tra la differenza delle due metodiche di misurazione e le loro problematiche psicologiche quali ansia, depressione o altra sintomatologia,per cui Donner conclude che l'ipertensione da camice bianco è una reazione specifica "idiosincrasica" all'ambiente clinico di per sé. Come si concilia questa ipotesi con quella di altri studiosi che hanno posto una "classificazione" dell'ipertensione da camice bianco, considerandola una condizione meritevole di osservazione e forse di terapia medica? Più recentemente vari disturbi della psiche sono stati considerati da Jula per valutare l'eventuale associazione con l'ipertensione. Si sa che fattori psicologici possono aumentare acutamente la PA, ma come poi possano condurre ad una stabile elevazione pressoria, come descritto da alcuni, non è ben noto. In uno studio che valutava disordini quali l'espressione della collera, l'ansia, l'ostilità, la depressione e l'alexitimia, cioè la scarsa capacità di provare ed esprimere emozioni e la scarsa propensione ad esternare il proprio pensiero, si è visto che solo quest'ultima condizione sembrava correlata all'ipertensione e poteva differenziare il gruppo in osservazione rispetto ai controlli.

Emerge un interrogativo fondamentale circa la modalità con cui disturbi psichici, espressione di stress genericamente inteso possano influenzare l'insorgenza dell'ipertensione? Non solo ma di tutte le altre patologie in cui si suppone un ruolo dello stress? E cosa rende conto della diversa vulnerabilità alle malattie stress-correlate in persone che vivono esperienze di vita simili? Dobbiamo riallacciarci al concetto di "carico allostatico" di McEwen per cercare di capire qual'è l'effetto a lungo termine della fisiologica risposta allo stress. Con il termine “ carico allo statico”ci si riferisce alla cronica iper-attività del sistema psicologico stress-controllato, che si manifesta come fallimento nel recupero dopo la cessazione della domanda;la traduzione in un comune modo di dire quotidiano costituisce l'incapacità a "staccare la spina. Vi sono due fattori che determinano la risposta individuale a situazioni potenzialmente stressanti: il modo di percepire una situazione e lo stato generale di salute, determinato non solo da fattori genetici ma anche dalle scelte comportamentali e dello stile di vita. Se un individuo percepisce una

situazione come un pericolo,fisico o psicologico,ciò sarà cruciale nel determinare la risposta comportamentale, sia che questa si manifesti con la fuga da una situazione,con il combattimento o con la paura,e la risposta fisiologica,cioè la perdita del controllo o le palpitazioni o l'aumento del livello del cortisolo.Per esempio, una popolazione di uno studio su 3310 soggetti normotesi e senza problemi cardiaci mostra che le emozioni negative sono un significativo predittore dell’incidenza dell’ipertensione.

Tornando a quanto già accennato in precedenza, è verosimile che alcune terapie comportamentali di rilassamento possano essere di utilità nell'influenzare lo stato psicologico di pazienti ipertesi o potenzialmente tali:alcuni hanno dimostrato cambiamenti significativi nello stato d'ansia, negli atteggiamenti di difesa, nell'autostima e anche in alcune abitudini quali l'alimentazione dopo terapie di rilassamento di sole cinque settimane.

L’evoluzione e la rilevanza del ruolo della cardiologia nei percorsi assistenziali delle malattie cardiovascolari, hanno favorito lo sviluppo di conoscenze,di esperienze e di specifiche competenze tecnico-scientifiche, organizzative e culturali da parte delle diverse figure professionali che operano insieme al medico nella gestione dei programmi riabilitativi. Nasce perciò l’esigenza di definire le caratteristiche dell’intervento psicologico nei programmi di gestione e riabilitazione del paziente iperteso, sulla base di evidenze scientifiche e sulla specifica esperienza di tipo clinico e di ricerca. Il contesto di riferimento psicologico è quello della Psicologia della Salute che in ambito cardiovascolare ha trovato da oltre un decennio un proprio spazio espressivo e operativo. L’incontro tra la medicina e la psicologia nasce da una competenza mutata della psicologia clinica e sperimentale che volge il suo interesse verso i temi della malattia e della tutela/promozione della salute.Nel corso degli anni e nell’ambito di molti paesi la Psicologia della Salute ha dimostrato il proprio impegno nell’individuare le domande assistenziali di competenza e nello sviluppare un percorso formativo che potesse generare adeguate risposte.L’evidenza scientifica non è solo un prodotto che distribuisce su una scala di valore il risultato della ricerca,ma è anche un preciso criterio che deve guidare la parassi del lavoro psicologico.

Costituisce, inoltre, un metalinguaggio che consente alla medicina e alla psicologia di interfacciarsi al di fuori di ambiguità per offrire al paziente un affidabile riferimento assistenziale nelle diverse declinazioni del malessere e del benessere. Parlare di aderenza è importante, dato che essa non è scontata: la si può favorire, coltivare oppure ostacolare. Quando parliamo di aderenza,non intendiamo un comportamento( che probabilmente sarebbe più facile da gestire), ma di un processo, pertanto risponde ad un codice “nascosto” delle cognizioni e degli stati affettivi. Da ciò inferiamo che il paziente sarà aderente al trattamento, in base al modo in cui, nel corso della malattia, elabora, vive ciò che gli viene consigliato di fare. Occorre inoltre tenere

21

Anno I - N. 4, 2009

presente che il sistema cognitivo attraverso cui questo processo elabora e gli stati emozionali che lo accompagnano, evolvono anch’essi in rapporto a molte variabili personali, situazionali, pregresse o attuali, individuali e relazionali- sociali. L’aderenza è fortemente connessa alla lunga durata e alla complessità del trattamento terapeutico. Entrambi questi fattori sono presenti nelle malattie croniche. Pertanto, l’aderenza è forse il più importante, tra i fattori modificabili, che possono compromettere l’outcome del trattamento.

In ambito riabilitativo, è impensabile un’ottimizzazione dei risultati attesi senza che il paziente e i suoi familiari collaborino attivamente al processo di cura implementando a domicilio quanto appreso durante la degenza. Molte variabili implicate nel processo di aderenza sono di natura comportamentale e cognitiva pertanto suscettibili di cambiamento. Fra queste vi è la comunicazione tra medico e paziente o megliotra paziente e operatore sanitario. È stato dimostrato esistere una correlazione positiva tra aderenza e stile comunicativo dell’operatore: fornire informazioni, adottare un linguaggio in termini positivi, il porre domande specifiche sull’aderenza alle prescrizioni si sono rivelate tecniche utili. Inoltre, pazienti che si sentono attivamente coinvolti nel processo di cura sono più aderenti.

L’empatia dell’operatore facilita lo stabilirsi di un’alleanza terapeutica che a sua volta favorisce l’aderenza a lungo termine, oltre ad alzare il livello di soddisfazione del paziente per le cure ricevute.

L’ascolto attivo,che comprende un’attenzione estesa non solo al paziente ma anche a se stessi e al modo in cui la comunicazione si sta svolgendo, è il presupposto essenziale per una buona relazione con il paziente.Esso permette ai messaggi di essere codificati e decodificati con facilità ed efficacia, riducendo il rischio di fraintendimenti, focalizzare l’attenzione sui contenuti pertinenti, snellisce il passaggio da un messaggio al seguente. È utile ricordare la regola implacabile della comunicazione e cioè che è “impossibile non comunicare”, persino il silenzio o la dichiarata intenzione di non comunicare veicolano messaggi.

Spesso in ambito sanitario si identificano processo comunicativo con l’offerta di informazioni, ma queste, per quanto corrette e aggiornate siano,non possiedono il potere di attivare autonomamente la motivazione del paziente. L’informazione riguarda le conoscenze di una certa condizione medica: il suo sviluppo, il suo decorso, strategie efficaci per la sua gestione. La motivazione riguarda l’atteggiamento del paziente nei confronti dell’aderenza, il supporto che egli percepisce di ricevere nella spinta ad aderire, la percezione soggettiva di come gli altri si comporterebbero nella stessa condizione. L’informazione che il paziente possiede sono pertanto un prerequisito importante, essenziale, ma non sufficiente.Inoltre, l’aderenza è possibile solo in presenza di specifiche abilità comportamentali di autoregolazione. Il rapporto tra queste due variabili è bene esplicitato nel modello di Fischer e Fischer IMB (Information behavioural skill) che

22

behavioural skill information

motivation Fischer e Fischer, 1992

Figura 2 descrive efficacemente i concetti basilari del processo che guida l’aodozione di cambiamenti comportamentali (fig 2).

Durante il colloquio con il paziente è importante non perdere di vista il fatto che la rappresentazione mentale che il paziente ha della malattia e del conseguente trattamento può essere divergente rispetto alla situazione oggettiva. È inoltre utile, ricordare che il paziente ha certamente convinzioni e preoccupazioni che riguardano la sua condizione clinica.

Il dialogo deve quindi considerare questi due aspetti.

Tappe di una consultazione medico paziente orientata a facilitare l'aderenza terapeutica Il paziente viene incoraggiato a esprimere tutte le sue preoccupazioni che vengono discusse.

Medico e paziente definiscono: 1. il modello della malattia e dei suoi sintomi 2. le finalità del trattamento 3. le priorità del trattamento 4. le modalità del trattamento Medico e paziente definiscono i possibili ostacoli all’aderenza Medico e paziente formulano progetti per prevenire questa difficoltà Il medico fornisce informazioni scritte sulla malattia e sul regime terapeutico, informazioni sull’automonitoraggio e modificazioni stili di vita Daltroy

Tabella 1 Questo è un modello di interazione che facilita l’instaurarsi di una sorta di contratto terapeutico basato sull’accordo e la condivisione delle scelte. Il presupposto essenziale di ciò è la gestione delle preoccupazioni del paziente di cui la verbalizzazione deve essere facilitata e dove essere discusse non vuol dire minimizzate, banalizzate, ma accettate nell’ambito del dialogo, accolte come elementi degni di attenzione nell’interesse di entrambi.Saranno proprio le preoccupazioni non verbalizzate a ostacolare l’aderenza al trattamento inteso a tutto tondo ossia dal regime terapeutico allo stile di vita, agli ausili di automonitoraggio (self-report compresi).

Anno I - N. 4, 2009

Quella maschera di ferro chiamata ipertensione Prof. Claudio Ferri, Dr. Davide Grassi Università di L’Aquila, Dipartimento di Medicina Interna e Sanità Pubblica Introduzione L’ipertensione arteriosa è il più importante tra i comuni fattori di rischio cardiovascolari, risultando quello dall’impatto prognostico più negativo. Ciò soprattutto a causa della sua elevata prevalenza, essendo un’elevazione del regime pressorio presente in circa un terzo degli italiani adulti ed in più della metà degli ultrasessantenni (1).

In tale contesto, la pressione arteriosa varia notevolmente fra una persona e l'altra in rapporto all'età, alla costituzione fisica, allo stato emotivo e ad una piccola miriade di altre variabili. Malgrado ciò, la relazione tra pressione arteriosa e rischio cardiovascolare - inteso globalmente come probabilità di manifestare eventi coronarici e/o cerebrovascolari e/o renali - è sostanzialmente di tipo lineare. Tale linearità, anche se la pendenza della curva tende ad accentuarsi per valori pressori ≥ 140/90 mmHg, rende la diagnosi di “ipertensione arteriosa” del tutto arbitraria. Questa diagnosi, pertanto, è fondata su un criterio probabilistico che individua in un determinato livello tensivo - come pure nel “periodo” in cui tale livello è operante - la soglia oltre la quale ogni mmHg in più può determinare un significativo incremento degli eventi cardiovascolari (1, 2). Per questo motivo, una corretta misurazione della pressione arteriosa è di consistente rilevanza clinica.

Anche una minima differenza nei valori di pressione arteriosa sistolica oppure diastolica, infatti, come pure del periodo in cui tale livello risulta essere più o meno alterato, può avere un impatto prognostico estremamente importante, almeno nella popolazione generale.

In accordo completo con questo assunto, analizzando metaanaliticamente i molti studi epidemiologici osservazionali fin qui condotti, ad un aumento della pressione arteriosa diastolica pari ad appena 5 mmHg corrisponde un incremento del rischio di manifestare un ictus cerebri pari al 34% (1-4).Lo stesso aumento, d’altra parte, incrementa il rischio di presentare malattia coronarica del 21% (1-4). Ad ulteriore conferma di quanto ogni singolo aspetto relativo alla misurazione pressoria sia di estrema rilevanza prognostica, una nota meta-analisi ha dimostrato come per ogni “gradino”di pressione sistolica =

20 mmHg si assista al progressivo raddoppio del rischio di morire per ictus cerebri (1-4). Questo già a partire da un livello di pressione arteriosa sistolica = 115 mmHg (1-4).

In tale contesto, tuttavia, il livello di pressione arteriosa che viene generalmente considerato è quello rilevato ambulatorialmente dal medico, in una “singola” occasione. Anche nel contesto di un trial clinico controllato, infatti, la pressione arteriosa che viene registrata - sia pure nel contesto di visite ripetute nel tempo - è quella “singola” ambulatoriale. Al contrario di ciò, i livelli di pressione arteriosa sistolici, diastolici, differenziali e medi sono caratterizzati da una amplissima variabilità, sia durante le 24 ore che tra diversi periodi di 24 ore (1-4). In totale accordo con questo assunto, le più recenti Linee Guida per il management del paziente iperteso raccomandano al clinico di misurare più volte la pressione arteriosa in ogni singolo paziente (1, 4).

La misurazione della pressione nell’ambulatorio medico cosiddetta “pressione clinica”oppure “pressione office”- in particolare, pur rimanendo ancora quella di riferimento ai fini della diagnosi di ipertensione arteriosa, presenta numerosi limiti. La “pressione clinica”, infatti, non sempre è rappresentativa della “vera” pressione manifestata da quel singolo paziente nel periodo delle 24 ore e tra diversi periodi di 24 ore. Alcuni pazienti, infatti, presentano un discreto rialzo pressorio al momento della visita e della misurazione pressoria (ipertensione cosiddetta “da camice bianco” oppure “clinica isolata”), ma hanno normali valori pressori durante la giornata.

Altri pazienti, invece, possono presentare valori normali all’atto della misurazione pressoria nello studio del medico,ma presentare una più o meno consistente elevazione del regime Alcuni pazienti possono presentare valori normali all’atto della misurazione pressoria nello studio del medico, ma presentare una più o meno consistente elevazione del regime tensivo durante il resto della giornata e/o della notte. Questo tipo di ipertensione arteriosa è stata chiamata “ipertensione mascherata”.

23

Anno I - N. 4, 2009

tensivo durante il resto della giornata e/o della notte. Questo tipo di ipertensione arteriosa, a causa della elevata possibilità di sfuggire alla rilevazione da parte del medico e della sua insidiosità, è stata chiamata “ipertensione mascherata” (1, 4).

Studi di particolare consistenza, quali il Pressione Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) (5), hanno chiaramente indicato come la potenza prognostica rivestita tanto dalle rilevazioni pressorie eseguite fuori dell’ambulatorio del medico da parte del paziente quanto dal monitoraggio ambulatorio della pressione arteriosa nelle 24 ore (ABPM) sia consistentemente superiore rispetto alla sola rilevazione “clinica”(4, 5). Nel dettaglio, quindi, l’aggiunta a quest’ultima rilevazione dell’automisurazione domiciliare e dell’ABPM ha portato alla definizione di 4 possibili categorie di pazienti ipertesi (4-6): 1. Con normali valori di pressione arteriosa clinica nell’ambulatorio del medico e normali valori di pressione arteriosa al di fuori del medesimo, normale ABPM e normali valori domiciliari (ipertensione arteriosa ben controllata); 2. Con elevati valori di pressione arteriosa clinica, automisurata ed all’ABPM, sia dentro che fuori l’ambulatorio del medico (ipertensione non controllata); 3. Con elevati valori di pressione arteriosa nello studio del medico, ma normale regime tensivo al di fuori di esso, verificato con l’ABPM e/o l’automisurazione domiciliare (ipertensione “da camice bianco” o clinica isolata); 4. Con normali valori di pressione arteriosa all’interno dello studio del medico, ma elevati livelli pressori al di fuori di esso, verificati con l’ABPM e/o l’automisurazione domiciliare (ipertensione mascherata).

In questo ambito,le prime due categorie di pazienti sopra citate descrivono evidentemente una condizione, rispettivamente, di “raggiunta normotensione”e di “persistente ipertensione arteriosa”. Quest’ultima,a sua volta,ingloba le forme di ipertensione “non controllata”, “falsa resistente” e “vera resistente”, ma rappresenta nel suo insieme unna condizione dal rischio cardiovascolare ovviamente elevato. Molto meno ovvia, invece, è la comprensione del significato clinico delle altre due forme,in cui i valori pressori dentro e fuori lo studio del medico differiscono. La terza categoria, infatti, è ben nota. Essa indica la presenza di un effetto “camice bianco” ed ha fatto correre - praticamente da quando esiste l’ABPM - un fiume di inchiostro relativo all’effettivo rischio cardiovascolare ad essa connesso.

La quarta condizione, invece, è stata fino ad ora pressoché completamente misconosciuta, ritenendosi erroneamente la pressione “clinica” come in grado “comunque” di identificare il L’ipertensione “mascherata”, non è diagnosticabile nello studio del medico, ma, tuttavia, è prognosticamente dannosa come la non controllata vera e propria.

24

La prevalenza di ipertensione mascherata sembra essere molto rilevante,oscillando nei diversi studi dal 3% (7) al 49%, con una apparente correlazione con l’età del paziente. raggiunto buon controllo pressorio. In contrasto con tale assunto, l’uso sistematico dell’ABPM e/o dell’automisurazione domiciliare ha consentito di svelare l’esistenza di una forma subdola di ipertensione non controllata. Tale forma, definita come anticipato “mascherata”, non è diagnosticabile nello studio del medico, ma, tuttavia, è prognosticamente dannosa come la non controllata vera e propria.

In questo contesto, l’ipertensione mascherata ha ricevuto anche altre denominazioni, quali “ipertensione ambulatoria”, “ipertensione domiciliare isolata”, “ipertensione da camice bianco inversa” oppure “normotesione da camice bianco” (1, 3-6). Tuttavia, il termine “mascherato” è a nostro avviso quello più idoneo ad individuare, con una sola parola, il vero significato clinico di questa forma di ipertensione arteriosa.

Essa, in realtà, è una semplice variante della ipertensione “non controllata”, ma non per questo è meno lesiva e, anzi, rispetto a quest’ultima è ben più difficile da individuare.

Definizione e prevalenza Come abbiamo anticipato, si definisce “ipertensione mascherata” una condizione in cui il paziente presenta una pressione arteriosa clinica <140/90 mmHg, ma valori di pressione arteriosa monitorati nelle 24 ore o domiciliari tali da definire una condizione di ipertensione arteriosa (ad esempio: > 135/85 mmHg con l’automisurazione) (1, 4).

La prevalenza di ipertensione mascherata sembra essere molto rilevante, oscillando nei diversi studi dal 3% (7) al 49% (8, 9), con una apparente correlazione con l’età del paziente.

Nello studio Self-Measurement of Blood Pressure at Home in the Elderly - Assessment and Follow-up (SHEAF) (6), infatti, in un campione pari a 4939 pazienti anziani ipertesi in trattamento seguiti in Francia da medici di famiglia la prevalenza di ipertensione mascherata (definita come una pressione arteriosa clinica <140/90 e con una pressione arteriosa domiciliare >135/85 mmHg) è risultata pari al 42% (6).

Sebbene questa prevalenza sembri essere decisamente eccessiva, l’età-dipendenza dell’ipertensione mascherata è stata confermata anche da un altro studio osservazionale, coinvolgente 438 pazienti ipertesi seguiti ambulatorialmente, in cui la rilevazione clinica, mediante ABPM e, infine, automisurazione domiciliare per 2 volte al giorno per dieci giorni, ha consentito di identificare una prevalenza di ipertensione mascherata < 5% fino alla settima decade di vita, pari al 7,6% nella settima decade e, infine, al 16,6% nella ottava decade di vita (10). Di particolare rilievo, in questo studio ABPM ed

Anno I - N. 4, 2009

L’ipertensione mascherata è una comune e subdola variante di ipertensione non controllata. L’esecuzione più frequente dell’automisurazione domiciliare, ma anche dell’ABPM, ne consente però la facile identificazione.

La prognosi dell’ipertensione mascherata: simile a quella dell’ipertensione non controllata 3,5 Morbilità Cardiovascolare - Eventi per 100 persone-anno

automisurazione erano sostanzialmente eguali ai fini della corretta identificazione dell’ipertensione mascherata (10).

Sempre in accordo con il particolare incremento della prevalenza dell’ipertensione arteriosa mascherata con l’età, nello studio Japan Home versus Office BP Measurement Evaluation (J-HOME) (11) circa il 50% dei pazienti ipertesi in trattamento e con pressione clinica controllata presentava una chiara ipertensione mascherata (pressione arteriosa domiciliare >135/85 mmHg). Rispetto agli altri, tali pazienti risultavano più anziani e, a testimoniare il rischio correlato all’involontario “mascheramento” del reale regime tensivo da parte del medico, presentavano più frequentemente una storia personale positiva per coronaropatia e/o insufficienza renale cronica.

In base a questi dati, pertanto, la presenza di una possibile ipertensione mascherata sembrerebbe dover essere particolarmente ricercata nel paziente anziano. A dover essere raccomandata con maggiore ostinazione, invece, dovrebbe essere non tanto l’esecuzione di un ABPM, comunque utile, quanto dell’automisurazione domiciliare (4). Malgrado questa considerazione, tuttavia, a causa della natura subdola dell’ipertensione mascherata sarebbe a nostro avviso ragionevole che almeno un ABPM fosse eseguito sempre nel singolo paziente iperteso in trattamento, anche in presenza di un controllo pressorio apparentemente buono nell’ambulatorio del medico curante. Tale considerazione, in particolare, sembrerebbe essere applicabile soprattutto ai pazienti di età più avanzata.

Malgrado quanto sopra, molto correttamente la Società Europea dell’Ipertensione Arteriosa (1) suggerisce che l’ipertensione mascherata possa essere particolarmente frequente anche nei soggetti giovani con pressione arteriosa clinica normale-alta ed evidenza di ipertrofia del ventricolo sinistro, nei soggetti con storia familiare di ipertensione arteriosa in entrambi i genitori e nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare multipli e/o diabete mellito di tipo 2. In questo contesto, se il possibile legame tra giovane età ed aumento della prevalenza di ipertensione mascherata è ancora materia di dibattito (12, 13), diversi altri fattori sono stati considerati come correlabili ad un aumento della prevalenza di ipertensione mascherata: obesità centrale (12,14), alterata sensibilità barorecettoriale (15), abitudine al fumo (9, 16), riduzione della funzione renale fino all’ipercreatininemia conclamata (16), aumentata escrezione urinaria di albumina (12, 16) e, infine, eccessivo consumo di alcool (9, 12).

3 2,5 2 1,5 1 0,5 0

Normotensione

Ipertensione mascherata

Ipertensione non controllata

Figura 1 - Morbilità cardiovascolare in pazienti normotesi, con ipertensione mascherata ed ipertensione non controllata.

Da ref. 2, modificata Ipertensione “mascherata” e rischio cardiovascolare L’ipertensione mascherata, rappresentando sostanzialmente una variante della forma non controllata, è ovviamente combinata ad un incrementato rischio di manifestare cardiopatia ischemica ed ictus cerebri (6, 12). Quattro studi prospettici hanno specificamente riportato come i pazienti con ipertensione mascherata presentino un profilo di rischio simile a quelli con ipertensione non controllata (12). Nello studio Ohasama (17) l’hazard ratio (HR) per l’endpoint composito (mortalità cardiovascolare e morbilità per ictus cerebri) era simile per i pazienti con ipertensione mascherata (HR= 2,13) e per quelli con ipertensione arteriosa non controllata (HR= 2,26) (Figura 1).In accordo con ciò, lo studio SHEAF (18) ha dimostrato prospetticamente in una popolazione di pazienti anziani (≥60 anni) come per ogni incremento di pressione arteriosa sistolica domiciliare = 10 mmHg si assistesse ad un simultaneo incremento del rischio di manifestare eventi cardiovascolar1 (+17,2%). Per la pressione diastolica domiciliare, il medesimo incremento era minore, ma comunque consistente (+11,7% per ogni aumento di 5 mmHg) (18). Al contrario, invece, i valori clinici di pressione arteriosa, dopo correzione per i fattori di rischio, erano scarsamente predittivi ed al loro crescere erano combinati incrementi non significativi del rischio di manifestare eventi cardiovascolari. Di ben maggiore rilievo, tuttavia, la diagnosi di ipertensione mascherata – posta grazie all’automisurazione nel 9% dei pazienti – era combinata ad un incremento (HR = 2,06) molto consistente del rischio cardiovascolare individuale (18) (Figura 2).

Conclusioni L’ipertensione mascherata è una comune e subdola variante di ipertensione non controllata. L’esecuzione più frequente del-

25

Anno I - N. 4, 2009

Eventi cardiovascolari per ogni 1.000 pazienti-anno

La prognosi dell’ipertensione mascherata: simile a quella dell’ipertensione non controllata 4939 pazienti ipertesi trattati e seguiti con un follow-up medio di 3.2 anni 35 30 25

16 milioni

128 milioni

Cardiovascolare globale

Cardiovascolare globale

20

7.8 milioni

4.3 milioni

59 milioni

39 milioni

15

Ipertensione arteriosa

Ipercolesterolemia

Ipertensione arteriosa

Ipercolesterolemia

10 5 0

Normale 23/685

Camice bianco 24-656

Mascherata 41/462

Non controllata 236/3125

Figura 2 - Prognosi cardiovascolare in pazienti con ipertensione mascherata.I numeri sottostanti le legende per le singole colonne indicano numero di eventi/numerosità del campione.

Da ref. 18, modificata. l’automisurazione domiciliare, ma anche dell’ABPM, ne consente però la facile identificazione.Pertanto,è opportuno divulgare il più possibile il sapere relativo a questa condizione, purtroppo ignorata da molti medici.L’ipertensione mascherata,infatti,implicando la presenza di ampi periodi quotidiani caratterizzati da franca ipertensione,è ovviamente gravata da un elevato rischio cardiovascolare. Conoscere la sua esistenza, identificarla correttamente e,infine,trattarla adeguatamente,sono tutti attesi contribuire a condurre l’ipertensione arteriosa a perdere quel triste primato negativo (Figura 3) (19) che, come detto, ancora le compete nel contesto dei fattori di rischio cardiovascolare.

Bibliografia 1. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).

J Hypertens. 2007;25(6):1105-87.

2.Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR, Giampaoli S, Hense HW, Joffres M, Kastarinen M, Poulter N, Primatesta P, Rodríguez-Artalejo F, Stegmayr B,Thamm M,Tuomilehto J, Vanuzzo D,Vescio F.Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries,Canada,and the United States.JAMA.2003 May 14;289(18):2363-9.

3. Krakoff, Nancy T. Artinian and David Goff, Thomas G. Pickering, Nancy Houston Miller,Gbenga Ogedegbe,Lawrence R.Call to Action on Use and Reimbursement for Home Blood Pressure Monitoring: A Joint Scientific Statement From the American Heart Association,American Society of Hypertension,and Preventive Cardiovascular Nurses Association. Hypertension. 2008;52;10-29.

4. Parati G, Stergiou GS, Asmar R, Bilo G, de Leeuw P, Imai Y, Kario K, Lurbe E, Manolis A, Mengden T, O'Brien E, Ohkubo T, Padfield P, Palatini P, Pickering T, Redon J, Revera M, Ruilope LM, Shennan A, Staessen JA, Tisler A, Waeber B, Zanchetti A, Mancia G; ESH Working Group on Blood Pressure Monitoring.

European Society of Hypertension guidelines for blood pressure monitoring at home: a summary report of the Second International Consensus Conference on Home Blood Pressure Monitoring. J Hypertens. 2008;26(8):1505-26.

5. Sega R, Facchetti R, Bombelli M, et al: Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general

26

La prima causa di morte e malattia nel mondo è quella cardiovascolare, il primo determinante di morte e malattia cardiovascolare è l’ipertensione arteriosa

2.3 milioni

30 milioni

Sovrappeso obesità

Sovrappeso obesità

Mortalità

Malattia

Figura 3 - Nel mondo, il primo determinante di morte e malattia cardiovascolare è rappresentato dall’ipertensione arteriosa.

Da ref 19, modificata. population: follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study. Circulation 2005; 111: 1777-1783.

6. Bobrie G, Genès N, Vaur L, Clerson P, Vaisse B, Mallion JM, Chatellier G. Is “isolated home” hypertension as opposed to “isolated office” hypertension a sign of greater cardiovascular risk? Arch Intern Med. 2001;161: 2205–2211.

7. Hoegholm A, Kristensen KS, Madsen NH, Svendsen TL. White coat hypertension diagnosed by 24-h ambulatory monitoring. Examination of 159 newly diagnosed hypertensive patients. Am J Hypertens 1992;5:64-70.

8. Palatini P. Masked hypertension: How can the condition be detected? Blood Press Monit 2004; 9:297-9.

9. Obara T, Ohkubo T, Kikuya M, et al; J-HOME Study Group. Prevalence of masked uncontrolled and treated white-coat hypertension defined according to the average of morning and evening home blood pressure value: From the Japan Home versus Office Measurement Evaluation Study.Blood Press Monit 2005;10:311-6.

10. Helvaci MR, Seyhanli M. What a high prevalence of white coat hypertension in society! Intern Med. 2006;45:671– 674.

11. Oikawa T, Obara T, Ohkubo T, Kikuya M, Asayama K, Metoki H, Komai R, Murai K, Hashimoto J,Totsune K,Imai Y;J-HOME Study Group.Characteristics of resistant hypertension determined by self-measured blood pressure at home and office blood pressure measurements:the J-HOME study.J Hypertens.2006;24:1737–1743.

12.McKay DW,Myers MG,Bolli P,Chockalingam A.Masked hypertension:a common but insidious presentation of hypertension. Can J Cardiol. 2006;22(7):617-20.

13. Palatini P, Winnicki M, Santonastaso M, et al. Prevalence and clinical significance of isolated ambulatory hypertension in young subjects screened for stage 1 hypertension. Hypertension 2004;44:170-4.

14. Obara T, Ohkubo T, Funahashi J, et al. Isolated uncontrolled hypertension at home and in the office among treated hypertensive patients from the J-HOME study. J Hypertens 2005;23:1653-60.

15. Liu JE, Roman MJ, Pini R, Schwartz JE, Pickering TG, Devereux RB. Cardiac and arterial target organ damage in adults with elevated ambulatory and normal office blood pressure. Ann Intern Med 1999;131:564-72.

16. Sakaguchi K, Horimatsu T, Kishi M, et al. Isolated home hypertension in the morning is associated with target organ damage in patients with type 2 diabetes. J Atheroscler Thromb 2005;12:225-31.

17. Ohkubo T, Kikuya M, Metoki H, et al. Prognosis of “masked” hypertension and “white-coat”hypertension detected by 24-h ambulatory blood pressure monitoring 10-year follow-up from the Ohasama study. J Am Coll Cardiol 2005;46:508-15.

18. Bobrie G, Chatellier G, Genes N, Clerson P, Vaur L, Vaisse B, Menard J, Mallion JM. Cardiovascular prognosis of “masked hypertension” detected by blood pressure selfmeasurement in elderly treated hypertensive patients.JAMA.2004;291:1342–1349.

19. Ezzati M, Vander Hoorn S, Lawes CM, Leach R, James WP, Lopez AD, Rodgers A, Murray CJ. Rethinking the "diseases of affluence" paradigm: global patterns of nutritional risks in relation to economic development. PLoS Med. 2005 May;2(5):e133.

Strumento non invasivo per la misurazione della pressione arteriosa centrale e il calcolo dell’augmentation index OMRON HEM-9000AI Il calcolo della Presione Centrale richiede una misura molto accurata della Pulse Wave Velocity consentita dal metodo APPLANATION TONOMETRY. La PWV viene rilevata da un particolare dispositivo dotato di una matrice di oltre 40 sensori applicati al polso, attivati dalla leggera pressione esercitata sull’arteria radiale.

TÀ T I L BI LTA I T IPE ISU R A T L R A DEI

La rilevazione dell’onda di polso attraverso l’APPLANATION TONOMETRY è automatica ed avviene senza alcun intervento da parte del medico. in questo modo la misurazione è del tutto indipendente dall’operatore.

I

VA I S GIA LU O OL ESC N C E T

CORMAN S.p.A. - via Sciesa, 10 - 20084 Lacchiarella (MI) - 02 9008097 www.omron-healthcare.it - info@corman.it

Anno I - N. 4, 2009

Un calcolo molto rischioso: il costo del rischio cardiovascolare è ancora una domanda attuale?

Dr. Ezio Degli Esposti Centro Studi e Ricerche di Esito, Direzione Aziendale, Policlinico Umberto I, Roma

Le Società Scientifiche dell’Ipertensione Arteriosa negli Stati Uniti1, in Europa2, in Gran Bretagna3 ed in Canada4 hanno prodotto linee guida indicando gli accertamenti da eseguire nei pazienti con nuova diagnosi di ipertensione arteriosa. Le indicazioni sono sostanzialmente sovrapponibili, eccetto quelle proposte dalla Società Europea dell’Ipertensione Arteriosa2 che ha indicato un maggiore numero di accertamenti introducendo una lista di “esami raccomandati”. L’esecuzione dei diversi accertamenti, insieme con una anamnesi ed un esame obiettivo accurati, è importante per valutare (1) la possibilità di essere di fronte ad una ipertensione arteriosa secondaria, (2) il livello di rischio cardiovascolare (CV) globale, (3) la presenza di danno a carico di uno o più organi bersaglio, (4) il farmaco più indicato con cui iniziare il trattamento e (5) il livello pressorio ottimale da raggiungere, con azioni sullo stile di vita e/o le abitudini alimentari e la terapia antiipertensiva farmacologica, per ottenere la massima efficacia possibile nella prevenzione della morbilità e mortalità CV. Molti degli accertamenti indicati dalle linee guida servono per definire il livello di rischio CV individuale che rappresenta un aspetto importante dal punto di vista sia clinico, in quanto permette una previsione della aspettativa di vita che tiene conto dell’insieme di alcuni dei fattori di rischio e del quadro clinico di cui il paziente è portatore, sia finanziario in quanto, nel nostro Sistema Sanitario Nazionale (SSN), la rimborsabilità delle statine nei pazienti in prevenzione primaria è legata alla presenza di un rischio di sviluppare eventi CV nell’arco di 10 anni superiore al 20%. In termini di costi diretti, il calcolo del rischio CV, se determinato con prestazioni

eseguite all’interno di strutture del SSN, rientra nell’ambito del finanziamento definito sulla base del criterio della quota capitaria ponderata; se determinato con prestazioni effettuate in strutture esterne al SSN, vengono remunerati i produttori attraverso una tariffa negoziata sulla base di livelli di riferimento, attingendo alla fonte di finanziamento precedentemente citata. Di fatto, la determinazione del livello di rischio CV è utile all’inquadramento del paziente ma può essere definita costo-efficace solo quando contribuisce a generare un valore per il paziente.

In economia il valore è identificato come “rapporto tra l’utilità, intesa come minimo prezzo stimato che si è disposti a pagare per ottenere una determinata funzione in un determinato luogo ed in determinate condizioni, ed il costo di produzione del componente che esplica la funzione stessa”. Il concetto di utilità nella definizione del valore implica in sostanza un concetto di performance, o almeno di performance attesa. Infatti il “minimo prezzo stimato che si è disposti a pagare”altro non è che l’equivalente monetario di un beneficio atteso. Pertanto, pur attraverso una semplificazione, risulta possibile definire il concetto di valore generato per il paziente quale rapporto tra la performance del SSN e le risorse immesse nel sistema per ottenere tale risultato.

L’analisi del sistema di erogazione del valore dovrebbe essere focalizzato sulla figura del paziente e, più precisamente, sul concetto di percorso del paziente che rappresenta l’insieme dei momenti di confronto di un soggetto con gli attori che erogano servizi connessi alla salute. Si tratta di una descrizione semplificata e standardizzata di momenti di

La rimborsabilità delle statine nei pazienti in prevenzione primaria è legata alla presenza di un rischio di sviluppare eventi CV nell’arco di 10 anni superiore al 20%.

La determinazione del livello di rischio CV è utile all’inquadramento del paziente ma può essere definita costo-efficace solo quando contribuisce a generare un valore per il paziente.

28

Anno I - N. 4, 2009

momenti di intervento dell’assistenza sanitaria che si articolano nelle fasi di prevenzione, diagnosi, cura e lungo degenza / riabilitazione…

mancata strutturazione longitudinale delle informazioni che non permette di condividere in maniera immediata e selettiva le informazioni sul paziente.

intervento dell’assistenza sanitaria che si articolano nelle fasi di prevenzione, diagnosi, cura e lungo degenza / riabilitazione. Ovviamente, il percorso del paziente non costituisce una struttura di flusso univoca: sebbene esso rappresenti un percorso logico e completo, il modo in cui il paziente lo attraversa può essere totalmente diverso, e spesso lo è. La fase di diagnosi del percorso del paziente, nel presente caso

re ad un fattore che condiziona in maniera sostanziale la fase di diagnosi: la mancata disponibilità di informazioni aggiornate e complete sul paziente in ogni momento in cui esso si confronta con il sistema sanitario. Tale situazione è il risultato della combinazione di diversi fattori: • l’assenza di sistemi di reporting e di controllo di gestione dettagliati, • la valutazione di performance analizzata prevalentemente sulla base di macro indicatori di spesa, • una segmentazione “storica” della gestione della sanità locale tra le varie fasi del “percorso del paziente” (territorio, cura ospedale/specialistica, riabilitazione/lungo degenza) con conseguente mancata strutturazione longitudinale delle informazioni che non permette di condividere in maniera immediata e selettiva le informazioni sul paziente,

Il percorso del paziente prevenzione

diagnosi

cura domiciliare ospedaliera

lungodegenza riabilitazione

Figura 1 la determinazione del rischio CV, comprende tutte le tappe nelle quali incorre il paziente che presenta, per esempio, ipertensione arteriosa ed è finalizzata alla individuazione del trattamento terapeutico più appropriato. Si tratta di un momento determinante nell’ottica della generazione di valore, in quanto da un rapido e corretta inquadramento dipende la qualità e l’efficacia del trattamento scelto. Il medico di medicina generale, cui viene affidata la responsabilità in ordine alla tutela della salute degli assistiti che lo scelgono, ha pertanto una funzione essenziale di orientamento del paziente per quanto riguarda analisi diagnostiche generiche e specifiche, prescrizione di una cura farmaceutica, indirizzo verso un medico specialista. La fase di intervento specialistico è caratterizzata dalla preponderanza della figura del medico specialista, che si pone nel percorso del paziente come un soggetto determinante nella generazione di valore. All’assistenza specialistica ambulatoriale è demandato il compito di corrispondere ad ogni necessità di carattere specialistico che non richieda la degenza ospedaliera e/o tenda ad evitarla, in una logica di integrazione con l’assistenza medica di base e di interconnessione con quella ospedaliera e degli altri servizi. La fase diagnostica del percorso del paziente gestita dallo specialista rappresenta un momento essenziale nella realizzazione di un determinato livello di performance di sistema anche per evitare che in essa si possano concentrare elementi di “aleatorietà” che possono potenzialmente assorbire una quantità di risorse variabile a seconda delle modalità con le quali sono effettuate e della loro appropriatezza. In ultimo, è utile accenna-

Da un sistema lineare ad un sistema di controllo e retrazione

da

azione

risultato

a

azione

risultato

Figura 2 • un conflitto tra l’orientamento prevalentemente a breve termine della attività e dei sistemi di responsabilizzazione, e la strutturale difficoltà nella gestione delle patologie croniche di produrre risultati tangibili nel breve periodo.

In conclusione, non tanto il costo ma il valore che può generare una corretta valutazione del livello di rischio CV è attuale ed è importante per la definizione degli interventi atti a ridurre la morbilità e mortalità CV evitabile, ed il ruolo dello specialista, integrato in un percorso paziente a partenza dal medico di medicina generale, è sicuramente importante soprattutto nei soggetti ad elevato rischio CV. BIBLIOGRAFIA 1. Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. A cooperative study. JAMA 1977; 237: 255-61.

2. Williams B, et al. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS-IV): summary. BMJ 2004; 328: 634-40.

3. Hemmelgarn BR, et al. The 2005 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: Part I - blood pressure measurement, diagnosis and assessment of risk. Can J Cardiol 2005; 21: 645-55.

4. Mancia G, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.

5. OECD Health Data Base. 1998.

29

Anno I - N. 4, 2009

Quel vuoto incolmabile chiamato rischio residuo Prof. Pietro Amedeo Modesti Clinica Medica, Dip. Area Critica Medico Chirurgica, Università degli Studi di Firenze

Nonostante che negli ultimi 30 anni si sia assistito ad una progressiva riduzione della mortalità per malattie cardiovascolari nei paesi occidentali, attualmente le malattie cardiovascolari rappresentano la prima causa di morte nel mondo. Questi cambiamenti segnano il successo delle nuove strategie di trattamento e di prevenzione nei nostri paesi, ma dimostrano gli effetti dell’assenza delle strategie di prevenzione nei paesi emergenti (spesso impossibilitati a implementarle per motivi politici), dove si sta assistendo alla progressiva crescita delle malattie metaboliche e dell’ipertensione. L’urbanizzazione, la progressiva adozione degli stili di vita occidentali ed il pur lieve miglioramento dello stato sociale ed economico stanno portando a riprodurre nei paesi emergenti quanto nei paesi occidentali è successo non molti decenni fa ed attualmente circa l’80% degli eventi coronarici fatali è a carico dei paesi in via di sviluppo. Lo studio Interheart (1) condotto su 52 paesi scelti in modo da includere le etnie piu’ diffuse del genere umano ha analizzato le caratteristiche di circa 15.000 pazienti con infarto del miocardio dimostrando su scala mondiale che oltre il 90% del rischio di infarto miocardico e’ infatti legato ai fattori di rischio classici (dislipidemia, diabete, ipertensione, fumo, obesità addominale, errate abitudini dietetiche, scarsa attività fisica) (1). La conclusione più importante di queste osservazioni è che in questa fase delle conoscenze una inversione della tendenza puo’ essere raggiunta con una strategia globale di intervento economico-sociale sulla popolazione orientata sui fattori rilevanti e riconosciuti più che con investimenti sui fini meccanismi di malattia.

intensivo ed efficace dei fattori di rischio modificabili può non esse sufficiente a ridurre in modo soddisfacente l’incidenza di eventi perché una notevole quota di pazienti, sebbene adeguatamente trattata, rimane comunque esposta ad un elevato rischio di eventi coronarici. Nello studio HPS (Heart Protection Study) (2) il trattamento farmacologico con simvastatina ha ridotto fino al 24% il rischio relativo di eventi cardiovascolari maggiori ma l’incidenza di eventi cardiovascolari nel gruppo trattato era sempre del 19,8% a 5 anni (22% del gruppo di controllo). È quindi emerso il concetto di un “rischio residuo” di sviluppare un evento nonostante il trattamento che è tutt’altro che trascurabile. Tuttavia negli studi eseguiti su soggetti che avevano già sviluppato un evento o con fattori di rischio già manifesti la progressione della malattia aterosclerotica ha già fatto una lunga strada ed il ritorno verso uno stato naturale non è completamente possibile. L’intervento potrebbe avere i vantaggi massimi quanto più precocemente viene instaurato. Purtroppo le esigenze relative alla necessità di dimostrare un vantaggio nei termini previsti da uno studio clinico controllato sembrano portare a evidenze diverse. Per dimostrare l’efficacia di un intervento è senz’altro più vantaggioso impiegarlo in soggetti che avranno un alto rischio di sviluppare l’evento perchè il numero di eventi nel periodo di osservazione sarà alto e potra’ permettere di arruolare un numero limitato di soggetti. Questo porterà senz’altro a dimostrare l’efficacia indiscutibile dell’intervento farmacologico o non farmacologico nei soggetti ad alto rischio ma

Il concetto di rischio residuo Alcuni grandi trial focalizzati su interventi su soggetti ad alto rischio hanno mostrato che un trattamento

….circa l’80% degli eventi coronarici fatali è a carico dei paesi in via di sviluppo.

30

Anno I - N. 4, 2009

Una inversione della tendenza può essere raggiunta con una strategia globale di intervento economico-sociale sulla popolazione orientata sui fattori rilevanti e riconosciuti più che con investimenti sui fini meccanismi di malattia. non toglie importanza alla ricerca di uno stretto controllo dei fattori di rischio anche nella popolazione generale. L’esame dei risultati degli studi di prevenzione cardiovascolare ha anche messo in evidenza come il vantaggio in termini di sopravvivenza o di riduzione della morbidità che consegue alla riduzione di un fattore di rischio è tanto maggiore quanto più alto è il rischio cardiovascolare del soggetto. In uno studio clinico per definire il rischio cardiovascolare a 10 anni del gruppo di pazienti studiati è sufficiente considerare il gruppo “placebo” ma il nostro interesse è quello di definire il rischio del singolo paziente che ci siede di fronte. Le linee guida americane del 2001 (Adult Treatment Panel III), che hanno segnato la nascita di questa posizione, si sono progressivamente spinte verso la ricerca di una definizione sempre più accurata del rischio nel singolo paziente (3). Parallelamente è stata sempre più ribadita l’importanza di raggiungere un obiettivo terapeutico più spinto proprio in quei pazienti con rischio cardiovascolare più elevato, come i pazienti che hanno già avuto un infarto miocardico o uno stroke.

Le strategie di prevenzione nel controllo dei fattori di rischio modificabili Colesterolo LDL e HDL. Nel corso degli anni, è divenuto evidente come il rischio coronarico si riduca progressivamente per valori di colesterolemia LDL sempre più bassi.

Per questo motivo alcune categorie di pazienti a rischio molto elevato raggiungono un beneficio sostanziale per valori di LDL prossimi a 70 mg/dl. Il valore target non è quindi lo stesso per tutti i pazienti ma deve essere spinto più o meno in basso in base al rischio cardiovascolare del soggetto. Anche nello studio HPS il sottogruppo di soggetti in cui la colesterolemia LDL si era ridotta da 116 a 77 mg/dl aveva avuto una riduzione del rischio relativo di eventi del 25%. Questi dati sono noti e riconosciuti e lo studio Euroaspire condotto proprio su pazienti con eventi coronarici acuti ha mostrato che la terapia con statine è attualmente somministrata ad oltre il 90% dei pazienti ad alto rischio. Tuttavia gli stessi dati mostrano

che solo il 60% dei pazienti raggiunge un adeguato target terapeutico, dato confermato nella pratica clinica quotidiana. Anche se uno dei problemi più importanti è la mancata aderenza alla terapia, che solo in parte è attribuibile all’insorgenza degli effetti collaterali, esiste il problema del dosaggio della statina. La comparsa di effetti collaterali è dose dipendente mentre la curva dose risposta raggiunge i massimi livelli già alle dosi comunemente utilizzate nella pratica clinica. Inoltre, raddoppiare la dose della statina determina una riduzione ulteriore del colesterolo LDL, che non supera tuttavia il 10% (4). Alcuni nuovi approcci sono rappresentati da una combinazione terapeutica, la dual-therapy, con ezetimibe + simvastatina.

I dati dello studio NHANES III mostrano che negli U.S.A. almeno 13 milioni di persone con coronaropatia o con un profilo di rischio equivalente hanno un colesterolo LDL < 130 mg/dl e 5 milioni presentano valori < 100 mg/dl. Inoltre è noto che la maggior parte dei pazienti che sviluppa malattia coronarica presenta valori di LDLC nel range di normalità (5). Dallo studio di Framingham emerge inoltre che aumentare le HDL di 1 mg/dl equivale a ridurre del 2-3% il rischio di malattia cardiovascolare (6). Per queste ragioni negli ultimi anni i livelli di HDL hanno assunto importanza crescente nella valutazione globale del profilo di rischio del paziente. Alla luce del fatto che il trattamento con statine, nonostante una considerevole riduzione delle LDL, sia in grado di prevenire solo il 30-35% degli eventi cardiovascolari, appare ragionevole attuare strategie terapeutiche che portino verso un aumento delle HDL ai fini di un approccio terapeutico il più completo possibile. Esistono presidi non farmacologici e farmacologici per aumentare i livelli di HDL. I metodi non farmacologici quali l’attività fisica, il calo ponderale e le misure dietetiche (consumo alcolico moderato) possono realizzare un incremento del colesterolo HDL in media del 5-10%.

Altri nuovi target proposti sono: - colesterolo totale /HDL ratio < 4; - apolipoproteina B/apolipoproteina A1 ratio < Un trattamento intensivo ed efficace dei fattori di rischio modificabili può non esse sufficiente a ridurre in modo soddisfacente l’incidenza di eventi perche’ una notevole quota di pazienti, sebbene adeguatamente trattata, rimane comunque esposta ad un elevato rischio di eventi coronarici.

31

Anno I - N. 4, 2009

0,7; - apolipoproteina B < 80 mg/dl; - creatininemia (con ruolo prognostico anche nell’insufficienza renale lieve); macro- e microalbuminuria.

Pressione arteriosa Come per i valori di colesterolo LDL, la relazione tra valori di pressione arteriosa e rischio di eventi cardiovascolari è continua, cioè anche valori al di sotto della tradizionale soglia di 140/90 mmHg, nella fascia definita nelle linee guida “pressione normale-alta”, si associano ad un valori di pressione definiti normali (7).

Tuttavia in alcuni sottogruppi di pazienti, quali i soggetti con età > 65 anni e i fumatori, la relazione tra pressione arteriosa ed eventi cardiovascolari assume le caratteristiche della cosiddetta curva J: ne deriva che ad una iniziale riduzione degli eventi concomitante alla riduzione dei valori pressori, si osserva un successivo incremento di rischio per valori di pressione diastolica inferiori rispettivamente a 60 mmHg e a 82 mmHg (curva J). Anche nello studio HOT (8), escludendo i fumatori, è stato visto che una riduzione della pressione diastolica a valori < 82 mmHg anziché < 85 mmHg era associata ad una ulteriore riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. In altri termini, è possibile pensare che una riduzione dei valori pressori anche al di sotto dei valori correntemente raccomandati, porterebbe ad un ulteriore riduzione del rischio di eventi cardiovascolari.

Il fumo. Una misura spesso non sufficientemente implementata è la riduzione dei fattori di rischio legati ad errate abitudini di vita. È noto che l’abitudine tabagica, l’alimentazione ricca di grassi saturi, la scarsa attività fisica, l’obesità, costituiscono fattori largamente influenti sul rischio di sviluppare eventi cardiovascolari. Tuttavia sempre i dati dello Euroaspire indicano che in una consistente percentuale di pazienti con eventi coronarici lo sforzo del clinico viene del tutto vanificato dalla scarsa volontà del paziente nell’abolire il fumo di sigaretta. Questo obiettivo, insieme al calo ponderale rimane quindi un obiettivo da raggiungere per una larga parte dei pazienti ad alto rischio nonostante le terapie farmacologiche adeguate.

Alla luce del fatto che il trattamento con statine, nonostante una considerevole riduzione delle LDL, sia in grado di prevenire solo il 30-35% degli eventi cardiovascolari, appare ragionevole attuare strategie terapeutiche che portino verso un aumento delle HDL ai fini di un approccio terapeutico il più completo possibile.

32

Ad una iniziale riduzione degli eventi concomitante alla riduzione dei valori pressori, si osserva un successivo incremento di rischio per valori di pressione diastolica inferiori rispettivamente a 60 mmHg e a 82 mmHg (curva J).

Conclusioni In conclusione, nonostante siano oggi a disposizione validi strumenti per la prevenzione cardiovascolare sia primaria che secondaria, il rischio residuo di sviluppare eventi cardiovascolari rimane elevato anche nei pazienti adeguatamente trattati e che abbiano una buona risposta alla terapia. Tale rischio è stimato intorno al 60-70%.

Questa consapevolezza deve orientare l’attenzione dei clinici verso nuovi approcci preventivi, che sappiano valorizzare i nuovi indicatori di rischio ed integrare nuovi e vecchi interventi terapeutici di tipo farmacologico e non farmacologico.

Bibliografia 1.Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): casecontrol study. Lancet.

2004;364:937-52.

2. Heart Protection Study Collaborative Group, MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7–22.

3. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus conference report from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Cardiol. 2008;51: 1512-24.

4. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, for the Cholesterol Treatment Trialist’(CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-78.

5. Stamler J, Dyer AR, Shekelle RB, Neaton J, Stamler R. Relationship of baseline major risk factors to coronary and all-cause mortality, and to longevity: findings from long-term follow-up of Chicago cohorts.

Cardiology. 1993;82(2-3):191-222. 10. Libby P. The forgotten majority: unfinished business in cardiovascular risk reduction. J Am Coll Cardiol 2005; 46:1225-8 6. Rader DJ. Molecular regulation of HDL metabolism and function: implications for novel therapies. J Clin Invest 2006; 116:3090-100. 12. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al, for the ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007; 357:2109-22.

7. Julius S, Nesbitt S, Egan B, et al., for The TROPHY study group. Trial of Preventing Hypertension: design and 2-year progress report. Hypertension 2004; 44:146–151.

8. Zanchetti A, Hansson L, Clement D, et al. HOT Study Group. Benefits and risks of more intensive blood pressure lowering in hypertensive patients of the HOT study with different risk profiles: does a J-shaped curve exist in smokers? J Hypertens. 2003;21:797-804.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. Micardis 80 mg compresse.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Ogni compressa contiene telmisartan 80 mg. Eccipienti: Ogni compressa contiene 338 mg di sorbitolo (E420). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA. Compresse. Compresse bianche, oblunghe con il codice 52H impresso su un lato ed il logo dell'azienda impresso sull'altro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Ipertensione. Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti. Prevenzione cardiovascolare. Riduzione della morbilità cardiovascolare in pazienti con: i) malattia cardiovascolare aterotrombotica manifesta (storia di coronaropatia, ictus o malattia arteriosa periferica) o ii) diabete mellito di tipo 2 con danno documentato degli organi bersaglio. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Trattamento dell’ipertensione essenziale: La dose generalmente efficace è di 40 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti possono trarre già beneficio dalla dose di 20 mg una volta al giorno. Nei casi in cui non viene raggiunto il controllo pressorio, la dose di telmisartan può essere aumentata fino ad un massimo di 80 mg una volta al giorno. In alternativa, il telmisartan può essere impiegato in associazione con diuretici tiazidici, come l'idroclorotiazide, con il quale è stato dimostrato un effetto additivo in termini di riduzione della pressione, con l'associazione a telmisartan. Qualora si prenda in considerazione un aumento di dosaggio, si deve tenere presente che il massimo effetto antipertensivo si ottiene generalmente da quattro a otto settimane dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 5.1). Prevenzione cardiovascolare: La dose raccomandata è di 80 mg una volta al giorno. Non è noto se dosi di telmisartan inferiori a 80 mg siano efficaci nel ridurre la morbilità cardiovascolare. Quando si inizia la terapia con telmisartan per la riduzione della morbilità cardiovascolare, si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa e se appropriato può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicinali che riducono la pressione arteriosa.Telmisartan può essere assunto con o senza cibo. Popolazioni di pazienti speciali. Insufficienza renale: Per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessario modificare la posologia. L’esperienza in pazienti con grave insufficienza renale o in emodialisi è limitata. In questi pazienti è raccomandata una dose iniziale più bassa pari a 20 mg (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica: Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata la dose non deve essere maggiore di 40 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Anziani. Non è necessario modificare la dose nei pazienti anziani. Pazienti pediatrici. L’uso di Micardis non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. 4.3 Controindicazioni. • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1). • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

• Ostruzioni alle vie biliari. • Insufficienza epatica grave. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Gravidanza: La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Insufficienza epatica: Micardis non deve essere somministrato a pazienti con colestasi, ostruzioni alle vie biliari o grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3) in quanto telmisartan è principalmente eliminato nella bile.

Per questi pazienti è prevedibile una clearance epatica ridotta per telmisartan. Micardis deve essere utilizzato solamente con cautela in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Ipertensione renovascolare: Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale afferente al singolo rene funzionante, trattati con un medicinale che influenza il sistema renina-angiotensina-aldosterone, c'è un aumentato rischio di ipotensione grave ed insufficienza renale. Insufficienza renale e trapianto renale: Quando Micardis è somministrato a pazienti con disfunzioni renali, si raccomanda il controllo periodico dei livelli sierici di potassio e di creatinina. Non ci sono dati riguardo la somministrazione di Micardis in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale. Ipovolemia intravascolare: Nei pazienti con deplezione di sodio e/o ipovolemia causata da dosi elevate di diuretici, diete con restrizione di sale, diarrea o vomito, si potrebbe verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose di Micardis. Tali condizioni vanno corrette prima di iniziare il trattamento con Micardis. Deplezione di sodio e/o ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con Micardis. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone: Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state riportate ipotensione, sincope, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) in individui sensibili, soprattutto in caso di associazione di prodotti medicinali che influenzano questo sistema. Il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. per aggiunta di un ACE inibitore ad un antagonista del recettore dell’angiotensina II) non è pertanto raccomandato in pazienti con pressione arteriosa già controllata e deve essere limitata a casi individualmente definiti con uno stretto monitoraggio della funzionalità renale. Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone: Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con medicinali che influenzano questo sistema, come telmisartan, è stato associato ad ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.8). Aldosteronismo primario: I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono tramite l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Quindi, si sconsiglia l'utilizzo di telmisartan. Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: Come per altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Iperkaliemia: L’uso di medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone può causare iperkaliemia. Nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti diabetici, nei pazienti contestualmente trattati con altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio e/o nei pazienti con eventi intercorrenti, l’iperpotassemia può essere fatale. Prima di considerare l’uso concomitante di medicinali che influiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone deve essere valutato il rapporto tra il rischio e il beneficio. I principali fattori di rischio che devono essere presi in considerazione per l’iperkaliemia sono: • Diabete mellito, compromissione renale, età (>70 anni). • Associazione con uno o più medicinali che influiscano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone e/o integratori di potassio. Medicinali o classi terapeutiche di medicinali che possono provocare iperkaliemia sono: sostitutivi salini contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, medicinali antinfiammatori non

steroidei (FANS, inclusi gli inibitori COX-2 selettivi), eparina, immunosopressivi (ciclosporina o tacrolimus) e trimetoprim. • Eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della funzionalità renale, improvviso peggioramento delle condizioni renali (come infezioni), lisi cellulare (come ischemia acuta dell’arto, rabdomiolisi, trauma esteso). Nei pazienti a rischio si raccomanda uno stretto controllo del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Sorbitolo: Questo medicinale contiene sorbitolo (E420). I pazienti con rari problemi di intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere Micardis. Differenze etniche: Come osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina, telmisartan e altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono apparentemente meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di colore rispetto agli altri pazienti, forse a causa della maggior prevalenza di stati caratterizzati da un basso livello di renina nella popolazione di colore affetta da ipertensione. Altro: Come con qualsiasi agente antipertensivo, un'eccessiva diminuzione della pressione in pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cardiovascolare ischemica potrebbe causare infarto del miocardio o ictus. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione. Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Come altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, telmisartan può indurre iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4). Il rischio può aumentare in caso di associazione ad altri medicinali che pure possono indurre iperkaliemia, sostitutivi salini contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio,ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS, inclusi gli inibitori COX-2 selettivi), eparina, immunosopressivi (ciclosporina o tacrolimus) e trimetoprim. L’insorgenza della iperkaliemia dipende dall’associazione dei fattori di rischio. Il rischio aumenta nel caso di associazione dei trattamenti sopra elencati. Il rischio è particolarmente elevato nel caso di combinazione con diuretici risparmiatori di potassio e quando combinato con sostitutivi salini contenenti potassio. L’associazione, ad esempio, con ACE inibitori o FANS presenta un minor rischio purché si osservino strettamente le precauzioni per l’uso. Uso concomitante non raccomandato. Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio: Gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II come telmisartan, attenuano la perdita di potassio indotta dal diuretico. I diuretici risparmiatori di potassio quali spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride, integratori di potassio o sostitutivi salini contenenti potassio possono portare ad un significativo aumento del potassio sierico. Se l’uso concomitante è indicato a causa di documentata ipokaliemia, devono essere somministrati con cautela ed i livelli di potassio sierico devono essere monitorati frequentemente. Litio: Aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con gli inibitori dell’enzima che converte l’angiotensina e con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso telmisartan. Se l’uso dell’associazione si dimostrasse necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici del litio. Uso concomitante che richiede cautela. Medicinali antinfiammatori non steroidei: I FANS (cioè l’acido acetilsalicilico a dosaggio antinfiammatorio, inibitori dei COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (ad es. come pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa) la co-somministrazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può indurre un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta che è solitamente reversibile. Pertanto la co-somministrazione deve essere effettuata con cautela, soprattutto agli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere considerato il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e quindi periodicamente. In uno studio la co-somministrazione di telmisartan e ramipril ha determinato un aumento fino a 2,5 volte dell’AUC0-24 e della Cmax di ramipril e ramiprilato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota. Diuretici (tiazide o diuretici dell’ansa): Un precedente trattamento con elevati dosaggi di diuretici quali furosemide (diuretico dell’ansa) e idroclorotiazide (diuretico tiazidico) può portare ad una deplezione dei liquidi ed a un rischio di ipotensione quando si inizi la terapia con telmisartan. Da prendere in considerazione in casi di uso concomitante. Altri agenti antipertensivi: L’effetto ipotensivo di telmisartan può essere incrementato dall’uso concomitante di altri medicinali antipertensivi. Sulla base delle loro caratteristiche farmacologiche ci si può aspettare che i seguenti medicinali possano potenziare gli effetti ipotensivi di tutti gli antipertensivi incluso telmisartan: baclofenac, amifostina. Inoltre l’ipotensione ortostatica può essere aggravata da alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi. Corticosteroidi (per via sistemica): Riduzione dell’effetto antipertensivo. 4.6 Gravidanza e allattamento. Gravidanza: L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non vi sono dati sufficienti sull’uso di Micardis in donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (Vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento: Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Micardis durante l'allattamento, Micardis non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Comunque, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, deve essere tenuto in considerazione che con la terapia antipertensiva potrebbero occasionalmente verificarsi sonnolenza e vertigini. 4.8 Effetti indesiderati. L'incidenza complessiva degli eventi avversi riportati con telmisartan (41,4 %) è stata solitamente confrontabile a quella riportata con il placebo (43,9 %) nel corso di studi clinici controllati, in pazienti trattati per l’ipertensione. L’incidenza degli eventi avversi non era dose correlata e non era correlata al sesso, all'età o alla razza dei pazienti. Il profilo di sicurezza di telmisartan nei pazienti trattati per la riduzione della morbilità cardiovascolare era in linea con quello nei pazienti trattati per l’ipertensione. Le seguenti reazioni avverse al medicinale sono state raccolte dagli studi clinici controllati, effettuati in pazienti trattati per l’ipertensione e da segnalazioni successive alla commercializzazione. L’elenco comprende anche eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno determinato la sospensione del trattamento riportati in tre studi clinici a lungo termine che includevano 21.642 pazienti trattati fino a sei anni con telmisartan per la riduzione della morbilità cardiovascolare. Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza ricorrendo alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Infezioni e infestazioni. Non comune: Infezioni del tratto respiratorio superiore incluse faringite e sinusite, infezione del tratto urinario inclusa cistite. Non noto: Sepsi anche con esito fatale1.

Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: Anemia. Raro: Trombocitopenia. Non noto: Eosinofilia. Disturbi del sistema immunitario. Raro: Ipersensibilità. Non noto: Reazione anafilattica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: Iperkaliemia. Disturbi psichiatrici. Non comune: Depressione, insonnia. Raro: Ansia. Patologie del sistema nervoso. Non comune: Sincope. Patologie dell'occhio. Raro: Disturbi della vista. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: Vertigini. Patologie cardiache. Non comune: Bradicardia. Raro: Tachicardia. Patologie vascolari. Non comune: Ipotensione2, ipotensione ortostatica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: Dispnea. Patologie gastrointestinali. Non comune: Dolore addominale, diarrea, dispepsia, flatulenza, vomito. Raro: Disturbo gastrico, secchezza delle fauci. Patologie epatobiliari. Raro: Funzionalità epatica alterata/disturbo epatico. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: Iperidrosi, prurito, rash. Raro: Eritema, angieoedema, eruzione da farmaco, eruzione cutanea tossica, eczema. Non noto: Orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: Mialgia dolore alla schiena (ad es. sciatica), spasmi muscolari. Raro: Artralgia, dolori alle estremità. Non noto: Dolori ai tendini (sintomi simili alla tendinite). Patologie renali e urinarie. Non comune: Compromissione renale inclusa insufficienza renale acuta. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: Dolore toracico, astenia (debolezza). Raro: Malattia simil-influenzale. Esami diagnostici.

Non comune: Aumento della creatinina nel sangue. Raro: Aumento di acido urico nel sangue, enzimi epatici aumentati, creatina fosfochinasi aumentata nel sangue, calo dell’emoglobina. 1 Nello studio PRoFESS è stata osservata un’aumentata incidenza di sepsi con telmisartan rispetto a placebo. L’evento può essere un risultato casuale o può essere correlato ad un meccanismo attualmente non noto (vedere paragrafo 5.1). 2 Riportato come comune nei pazienti con pressione arteriosa controllata che sono stati trattati con telmisartan per la riduzione della morbilità cardiovascolare in aggiunta alla terapia standard. 4.9 Sovradosaggio. Le informazioni disponibili riguardo al sovradosaggio nell’uomo sono limitate. Sintomi: Le manifestazioni più rilevanti legate al sovradosaggio di telmisartan sono state ipotensione e tachicardia; sono stati riportati anche bradicardia, capogiro, aumento della creatinina sierica e insufficienza renale acuta. Trattamento: Telmisartan non viene rimosso dall’emodialisi. Il paziente deve essere strettamente controllato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Il trattamento dipende dal tempo trascorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio. I livelli degli elettroliti sierici e della creatinina dovrebbero essere controllati frequentemente. Nel caso di ipotensione, il paziente dovrebbe essere posto in posizione supina e sali e fluidi dovrebbero essere reintegrati rapidamente.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II, non associati, codice ATC C09CA07. Meccanismo d’azione: Telmisartan è un antagonista recettoriale dell’angiotensina II (tipo AT1) specifico ed efficace per via orale. Telmisartan spiazza con un’elevata affinità l’angiotensina II dal suo sito di legame con il recettore di sottotipo AT1, responsabile dei ben noti effetti dell’angiotensina II. Telmisartan non mostra alcuna attività agonista parziale per il recettore AT1. Telmisartan si lega selettivamente con il recettore AT1. Tale legame è di lunga durata. Telmisartan non mostra una rilevante affinità per altri recettori, compresi l'AT2 e altri recettori AT meno caratterizzati. Non sono noti il ruolo funzionale di questi recettori né l'effetto della loro possibile sovrastimolazione da parte dell'angiotensina II, i cui livelli sono aumentati dal telmisartan. Telmisartan determina una diminuzione nei livelli plasmatici di aldosterone. Telmisartan non inibisce la renina plasmatica umana né blocca i canali ionici. Telmisartan non inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina.

Quindi non è atteso un potenziamento degli eventi avversi mediati dalla bradichinina. Nell’uomo, una dose di 80 mg di telmisartan determina un’inibizione quasi completa dell’aumento pressorio indotto dall’angiotensina II. L'effetto inibitorio si protrae per 24 ore ed è ancora misurabile fino a 48 ore. Efficacia clinica e sicurezza. Trattamento dell’ipertensione essenziale. L’attività antipertensiva inizia a manifestarsi entro 3 ore dalla somministrazione della prima dose di telmisartan. La massima riduzione dei valori pressori si ottiene generalmente da 4 ad 8 settimane dopo l’inizio del trattamento e viene mantenuta nel corso della terapia a lungo termine. L'effetto antipertensivo si protrae costantemente per 24 ore dopo la somministrazione e include le ultime 4 ore prima della successiva somministrazione, come dimostrato dalle misurazioni continue nelle 24 ore della pressione arteriosa. Ciò è confermato dal fatto che il rapporto tra le concentrazioni minime e massime di telmisartan negli studi clinici controllati verso placebo rimane costantemente superiore all'80% dopo una dose di 40 mg e 80 mg. C'è un apparente trend per una relazione tra la dose e il tempo di ritorno ai valori basali della pressione arteriosa sistolica (PAS). Da questo punto di vista, i dati che riguardano la pressione arteriosa diastolica (PAD) non sono invece consistenti. Nei pazienti ipertesi il telmisartan riduce la pressione sia sistolica che diastolica senza influire sulla frequenza cardiaca. Non è ancora stato definito il contributo dell’effetto diuretico e natriuretico del medicinale alla sua efficacia ipotensiva. L'efficacia antipertensiva di telmisartan è paragonabile a quella di medicinali rappresentativi di altre classi di antipertensivi (dimostrata negli studi clinici che hanno confrontato telmisartan con amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide e lisinopril). Dopo una brusca interruzione del trattamento con telmisartan, la pressione arteriosa ritorna gradualmente ai valori preesistenti durante un periodo di diversi giorni, senza comportare un effetto rebound. Negli studi clinici che confrontavano direttamente i due trattamenti antipertensivi, l’incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con telmisartan che in quelli trattati con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Prevenzione cardiovascolare. ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ha confrontato gli effetti di telmisartan, ramipril e della combinazione di telmisartan e ramipril sugli esiti cardiovascolari in 25.620 pazienti di almeno 55 anni di età con una storia di coronaropatia, ictus, TIA, malattia arteriosa periferica o diabete mellito di tipo 2 associato ad evidenza di danno degli organi bersaglio (ad es. retinopatia, ipertrofia ventricolare sinistra, macro- o microalbuminuria) che rappresentano una popolazione a rischio di eventi cardiovascolari. I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei tre seguenti gruppi di trattamento: telmisartan 80 mg (n = 8.542), ramipril 10 mg (n = 8.576) o la combinazione di telmisartan 80 mg più ramipril 10 mg (n = 8.502) e seguiti per un periodo medio di osservazione di 4,5 anni.Telmisartan ha mostrato un’efficacia simile a ramipril nel ridurre l’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non-fatale, ictus non-fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia. L’incidenza dell’endpoint primario è risultata simile nei bracci di trattamento con telmisartan (16,7 %) e ramipril (16,5 %). L’hazard ratio per telmisartan verso ramipril è stato pari a 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p (noninferiorità) = 0,0019 con un margine di 1,13). L’incidenza della mortalità per tutte le cause è stata rispettivamente dell’11,6% e dell’11,8% nei pazienti trattati con telmisartan e ramipril.Telmisartan è risultato essere efficace quanto ramipril negli endpoint secondari pre-specificati di morte cardiovascolare, infarto miocardico non-fatale e ictus nonfatale [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08, p (non-inferiorità) = 0,0004)], endpoint primario nello studio di riferimento HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) che aveva valutato l’effetto di ramipril verso placebo.TRANSCEND ha randomizzato i pazienti intolleranti agli ACE-inibitori, con criteri di inclusione simili a quelli di ONTARGET, a ricevere telmisartan 80 mg (n=2.954) o placebo (n=2.972), entrambi somministrati in aggiunta alla terapia standard. La durata media del periodo di follow up è stata di 4 anni e 8 mesi. Non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nell’incidenza dell’endpoint primario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico non-fatale, ictus non-fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia) (15,7% nel gruppo trattato con telmisartan e 17,0% nel gruppo trattato con placebo). É stato evidenziato il vantaggio di telmisartan rispetto al placebo nell’endpoint secondario pre-specificato di morte cardiovascolare, infarto miocardico non-fatale e ictus non-fatale [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Non c’è stata evidenza di beneficio sulla mortalità cardiovascolare (hazard ratio 1,03,

95 % CI 0,85 – 1,24). Tosse e angioedema sono stati riportati meno frequentemente nei pazienti trattati con telmisartan che nei pazienti trattati con ramipril, mentre l’ipotensione è stata riportata più frequentemente con telmisartan. L’associazione di telmisartan e ramipril non ha aggiunto alcun beneficio rispetto a ramipril o telmisartan in monoterapia. La mortalità cardiovascolare e la mortalità per tutte le cause sono state numericamente superiori con l’associazione. Inoltre, si è manifestata un’incidenza significativamente superiore di iperkaliemia, insufficienza renale, ipotensione e sincope nel braccio trattato con l’associazione. Pertanto l’uso di una associazione di telmisartan e ramipril non è raccomandato in questa popolazione di pazienti. Nello studio “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) nei pazienti di almeno 50 anni che avevano recentemente avuto un ictus è stata osservata un’aumentata incidenza di sepsi con telmisartan rispetto a placebo, 0,70 % verso 0,49 % [RR 1,43 (95 % intervallo di confidenza 1,00 – 2,06)]; l’incidenza dei casi fatali di sepsi era aumentata per i pazienti in trattamento con telmisartan (0,33 %) rispetto ai pazienti in trattamento con placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % intervallo di confidenza 1,14 – 3,76)]. L’aumentata incidenza di sepsi osservata in associazione all’uso di telmisartan può essere un risultato casuale o correlato ad un meccanismo attualmente non noto. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. Assorbimento: L’assorbimento di telmisartan è rapido, sebbene la frazione assorbita sia variabile. La biodisponibilità assoluta del telmisartan è mediamente del 50% circa. Quando telmisartan viene assunto con il cibo, la riduzione dell’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche/tempo (AUC0-∞) di telmisartan varia tra il 6% (dose di 40 mg) e il 19% circa (dose di 160 mg). Dopo 3 ore dalla somministrazione le concentrazioni plasmatiche risultano simili sia che il telmisartan venga assunto a digiuno che con un pasto. Linearità/non-linearità: Non si ritiene che la lieve riduzione nell’AUC causi una riduzione dell’efficacia terapeutica. Non c'è una relazione lineare tra dosi e livelli plasmatici. La Cmax e, in misura minore, l'AUC aumentano in modo non proporzionale a dosi superiori a 40 mg. Distribuzione: Il telmisartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (>99,5%), in particolare all’albumina e alla glicoproteina acida alfa-1. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 500 litri. Metabolismo: Il telmisartan è metabolizzato mediante coniugazione al glucuronide della sostanza originaria. Non è stata dimostrata un'attività farmacologica per il coniugato. Eliminazione: Telmisartan mostra una cinetica di decadimento biesponenziale con un’emivita terminale di eliminazione superiore alle 20 ore. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) e, in misura minore, l’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche/tempo (AUC0-∞), aumentano in misura non proporzionale alla dose. Quando il telmisartan viene assunto alle dosi consigliate non si evidenzia un accumulo rilevante dal punto di vista clinico. Le concentrazioni plasmatiche sono superiori nella donna rispetto all’uomo, ma ciò non influisce in modo rilevante sull’efficacia. In seguito alla somministrazione orale (ed endovenosa), il telmisartan viene escreto quasi esclusivamente con le feci, soprattutto in forma immodificata. L’escrezione urinaria cumulativa è <1% della dose. La clearance plasmatica totale (Cltot) è elevata (ca. 1000 ml/min) se confrontata al flusso plasmatico epatico (ca. 1500 ml/min).

Popolazioni speciali. Effetti legati al genere: Sono state osservate differenze di concentrazioni plasmatiche tra i sessi, nelle donne Cmax e AUC erano rispettivamente 3 e 2 volte superiori rispetto agli uomini. Pazienti anziani: La farmacocinetica del telmisartan non differisce tra i pazienti anziani e i soggetti con meno di 65 anni. Pazienti con disfunzioni renali: Nei pazienti con disfunzioni renali da lievi a moderate e gravi è stato osservato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale in dialisi sono state osservate concentrazioni plasmatiche inferiori. Nei pazienti affetti da insufficienza renale il telmisartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche e non può essere eliminato con la dialisi. Nei pazienti con disfunzioni renali l'emivita di eliminazione non varia. Pazienti con disfunzioni epatiche: Negli studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica è stato osservato un aumento nella biodisponibilità assoluta fino a quasi il 100%. Nei pazienti con disfunzioni epatiche l'emivita di eliminazione non varia. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Negli studi preclinici di tollerabilità e sicurezza, dosi tali da determinare un’esposizione confrontabile a quella del range di dosi da impiegarsi nella terapia clinica hanno causato una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito), alterazioni nell’emodinamica renale (aumento di azotemia e creatininemia) come anche un aumento nella potassiemia in animali normotesi. Nel cane sono state osservate dilatazione ed atrofia dei tubuli renali. Nel ratto e nel cane sono state osservate inoltre lesioni della mucosa gastrica (erosioni, ulcere o infiammazioni). Questi effetti indesiderati farmacologicamente mediati, come evidenziato dagli studi preclinici sia con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina che con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, si possono prevenire somministrando supplementi salini orali. In entrambe le specie sono stati osservati aumento dell’attività della renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali.

Tali alterazioni, anch’esse un effetto di tutta la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, non sembrano avere significato clinico. Non vi è alcuna evidenza di un effetto teratogeno, ma studi preclinici hanno mostrato alcuni rischi potenziali di telmisartan nello sviluppo postnatale della prole quali minore peso corporeo, apertura ritardata degli occhi e mortalità più elevata. Non vi è stata alcuna evidenza di mutagenesi, né di attività clastogena rilevante negli studi in vitro né di cancerogenicità nel ratto e nel topo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti. Povidone (K25) - Meglumina - Sodio idrossido - Sorbitolo (E420) - Magnesio stearato.

6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. 4 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Blister di alluminio/alluminio (PA/Al/PVC/Al o PA/PA/Al/PVC/Al). Un blister contiene 7 o 10 compresse. Confezioni: Blister con 14, 28, 30, 56, 84, 90 o 98 compresse o blister divisibile per dose unitaria con 28 x 1 compresse. É possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento. Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO. Boehringer Ingelheim International GmbH. - Binger Str. 173. - D-55216 Ingelheim am Rhein - Germania.

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. EU/1/98/090/005 (14 compresse). EU/1/98/090/006 (28 compresse). EU/1/98/090/007 (56 compresse).

EU/1/98/090/008 (98 compresse). EU/1/98/090/014 (28 x 1 compressa). EU/1/98/090/016 (84 compresse).

EU/1/98/090/018 (30 compresse). EU/1/98/090/020 (90 compresse).

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE. Data della prima autorizzazione: 16 dicembre 1998. Data dell’ultimo rinnovo: 16 dicembre 2008.

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. 23 Novembre 2009.

Ipertensione - CLASSE A - € 28,72 Prevenzione cardiovascolare - In attesa di determinazione del regime di rimborsabilità da parte di AIFA Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

Depositato presso AIFA in data 01/12/2009

Riassunto delle caratteristiche del prodotto