Riflessioni Universo Pediatria - n°1 Marzo 2009 by Sinergie Edizioni Scientifiche

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TRIMESTRALE A CARATTERE SCIENTIFICO Anno IV, N. 1 - Marzo 2009

Un’allergia alimentare? Un bambino di 21 mesi viene visitato per ridotto accrescimento staturale, apparente fin dall’età di sei mesi. Inizialmente, il sospetto era di intolleranza alimentare….

Una grave sintomatologia neurologica Un bambino di 6 anni, figlio di genitori non consanguinei e senza anamnesi positiva per malattie neurometaboliche o neurodegenerative viene portato in PS per la comparsa improvvisa di sintomi neurologici caratterizzati da irritabilità, vomito, paresi oculare, disturbi della deambulazione….

Un forte mal di schiena Mio figlio, appena tornado da scuola, si è sdraiato a letto, cosa che non fa di solito, lamentando una forte mal di schiena che si iradiava verso la gamba…..

Una strana claudicazione Fino a 12 anni era sempre stato bene, poi ha cominciato a zoppicare. Sarà stata la partita di calcio, ma non aveva subito traumi rilevanti…

Solo una cisti polmonare? Si tratta di una ragazza di 16 anni che viene condotta in PS per una storia di due giorni di tosse produttiva con presenza di scarsa quantità di muco giallo...

Presentazione

Universo

ia r t a i Ped

Anno IV, N. 1 Marzo 2009 Periodico trimestrale a carattere scientifico Registrazione Tribunale di Milano n. 607 del 02/10/2006 Editore SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l. Via la Spezia, 1 - 20143 Milano Tel./Fax 02 58118054 E-mail: sinergie.milano@virgilio.it Direttore responsabile Mauro Rissa Redazione Sinergie Edizioni Scientifiche S.r.l. Coordinatori e consulenti scientifici Baroukh Maurice Assael Direttore Centro Fibrosi Cistica Regione Veneto - Verona Milena Bray Pediatra Impaginazione Sinergie Edizioni Scientifiche S.r.l. Stampa Galli Thierry Stampa S.r.l. Via Caviglia, 3 - 20139 Milano Tiratura 3.450 copie

Questo numero affronta alcuni casi che presentano peculiarità interessanti anche se rari.

La sindrome diencefalica di Russel manifestatasi in un bambino come una progressiva perdita di accrescimento e decadimento delle condizioni generali in un bambino senza altri segni di malattia.

La sclerosi tuberose è una sindrome neurocutanea caratterizzata da vari sintomi neurologici e dalla presenza di piccolo tumori del cervello, del rene del fegato, della milza e dei polmoni. A livello cerebrale si presentano le formazioni tuberose sottocorticali, subependimali e l'astrocitoma a cellule giganti, tipicamente attorno al forame di Monro.

Viene descritto un caso di osteocondrosi giovanile, affezione che ha molte caratteristiche comuni con la sindrome di Scheuemann descritta nel 1921 come esito di una cifosi toracica che si manifestava nel bam-

bino e nel giovane adulto.

La nostra rubrica farmacologia su tematiche riguardanti infiammazione e dolore riporta una revisione della

Sommario 3

Un’allergia alimentare?

Una grave sintomatologia neurologica

Un forte mal di schiena

8 10

Una strana claudicazione

letteratura per un aggiornamento sull'uso dell'ibuprofene a lungo termine nelle patologie respiratorie dove si conferma sia l'efficacia che la sicurezza di questo antinfiammatorio.

La redazione

Solo una cisti polmonare? Rivalutazione della terapia con ibuprofene nel trattamento a lungo termine di condizioni di attiva infiammazione a livello respiratorio

Un’allergia alimentare? Un bambino di 21 mesi viene visitato per ridotto accrescimento, apparente fin dall’età di sei mesi. Inizialmente, il sospetto era di intolleranza alimentare

La sindrome diencefalica di Russel

L'esame obiettivo mette in evi-

Lo sviluppo cognitivo è ade-

denza un grave ritardo di cre-

guato all'età e il bambino non

scita ponderale con peso infe-

presenta alcun altro segno di

riore al terzo percentile. La lun-

malattia.

Si manifesta come una pro-

ghezza è normale, come pure la

I segni neurologici e l'aspetto

gressiva perdita di accresci-

circonferenza

con

del capo inducono a richiedere

mento e decadimento delle

aspetto, però, di pseudoidroce-

una risonanza magnetica del-

condizioni

falo (fig. 1).

l'encefalo (fig. 2).

bambino senza altri segni di

Dal punto di vista neurologico

La RM mostra la presenza di una

malattia ed è generalmente

si evidenzia una aumento dei

massa in parte solida e in parte

dovuta a un astrocitoma di

riflessi tendinei, un segno di

cistica, nella regione soprasella-

basso grado.

Babinski positivo, clonie ai

re che distorce il chiasma e che

La marcata perdita di adipo-

polsi e un lieve strabismo con-

si estende ben oltre l'ipotalamo,

sità facciale, malgrado una

vergente.

nel terzo ventricolo.

normale circonferenza cra-

Si tratta di un tumour che ope-

n i ca,

ratoriamente è risultato essere

descritto come “pseudoidro-

un astrocitoma. La diagnosi è

cefalo”.

cranica

generali

conferisce

l'aspetto

stata di sindrome diencefalica di Russel.

1 Fig. 1: Aspetto emaciato, grave ritardo di crescita e capo “pseudoidrocefalico”

Fig. 2: Risonanza magnetica dell'encefalo

Universo Pediatria

Nel corso delle ore successive

negativo se si eccettua la pre-

caffé latte ne altre anomalie

si presentano convulsioni e lo

senza di tre macchie ovali, lieve-

della pigmentazione.

stato confusionale progredisce

mente pigmentate, presumibil-

L'esame neurologico mostra un

rapidamente verso uno stato di

mente ipomelanotiche, chiara-

aumento dei riflessi tendinei,

stupor.

mente visibili al fianco destro

maggiore a sinistra e clonie

Alla visita la temperatura è di

(fig. 1) alla schiena e alla natica

all'arto inferiore sinistro.

37.5 °C, la PA di

sinistra.

Babinski positivo, normali rea-

Non sono presenti macchie

zioni pupillari, paralisi dell'abdu-

105/75

mmHg, la FR di 40 breaths/min e la FC di 65 battiti/min. Non vi sono segni di compromissione cardiologia né respiratoria, il respiro è normotrasmesso bilateralmente e non vi sono soffi cardiaci. La crescita sembra adeguata e non vi sono anomalie della circonferenza cranica, né è presente organomegalia. Sono eseguiti esami d'urgenza che non depongono per una forma infettiva. Il resto dell'esame obiettivo è

Fig. 1: La presenza di macchie ipopigmentate non aveva preoccupato i genitori fino alla comparsa dei segni neurologici

Universo Pediatria

cente e un punteggio di 9 della

come pure i noduli subependi-

tuberosa, mentre il nodulo più

scala di Glascow. Viene richiesta

mali con la loro caratteristica

grande rappresenta un astroci-

una TC dell'encefalo che per-

manifestazione alla TC sono

toma a cellule giganti, sube-

mette di fare diagnosi fig. 2).

molto suggestive di sclerosi

pendimale.

La TC encefalo mostra la presenza

molteplici

noduli

subependimali (amartomi o tuberi) come pure la presenza di un grosso nodulo presumibilmente ostruente il forame di Monro con conseguente dilatazione del ventricolo destro e lieve edema generalizzato.

Le macchie ipomelanotiche,

Internet café

Approfondimenti sul caso selezionati dalla redazione dai migliori siti clinici

COS'È LA SCLEROSI TUBERO-

CHI L'HA SCOPERTA?

stratificate in modo irregolare

SA?

Il primo riferimento a questa

rispetto al tessuto cerebrale nor-

La sclerosi tuberosa è una

malattia risale al secolo scor-

male circostante, per un'anoma-

malattia genetica a trasmissione

s o , quando Friedrich von

lia di migrazione, proliferazione e

autosomica

che

Recklinghausen il 25 marzo 1862,

forse di differenziazione. Queste

interessa più organi tra cui il

dinnanzi all'associazione degli

lesioni variano per numero e

cervello, i reni, il cuore, la retina

ostetrici di Berlino, ne delineò

dimensione da individuo e indivi-

e i polmoni. È dovuta ad un

brevemente i segni anatomopa-

duo e sono all'origine dei disturbi

difetto nel controllo della proli-

tologici. Qualche anno dopo

neurologici della ST. I primi due

ferazione e differenziazione cel-

(1879),

Bourneville,

pazienti descritti da Bourneville

lulare, tale per cui si sviluppano

neurologo allievo di Charcot,

manifestavano crisi epilettiche e

amartomi multipli (angiomioli-

coniò il termine sclerosi tuberosa

ritardo mentale. Il loro viso, spe-

pomi renali, angiofibromi cuta-

delle circonvoluzioni cerebrali,

cie le guance ed il mento, era

nei, astrocitomi gigantocellulari

intendendo con ciò sottolineare

punteggiato di formazioni vesci-

cerebrali e retinici, rabdomiomi

l'aumentata consistenza della

colo-papulari che richiamavano

cardiaci e linfangioleiomiomi

corteccia e la riduzione della pro-

l'adenoma sebaceo. Oggi questi

polmonari) in diversi organi la

fondità dei solchi cerebrali in

segni cutanei al volto sono rico-

cui funzione può alla fine risulta-

alcune aree dell'encefalo. Queste

nosciuti essere tipici della malat-

re compromessa. I sintomi neu-

aree vengono ancora oggi chia-

tia e chiamati più propriamente

rologici principali sono il ritardo

mate tuberi corticali; in realtà si

angiofibromi facciali.

mentale, l'epilessia, disturbi psi-

tratta di amartomi, cioè di aree

chiatrici e problemi comporta-

popolate da diversi tipi di cellule

(Dal sito Associazione Sclerosi

mentali.

nervose (glia, astrociti e neuroni)

Tuberosa)

dominante

Magloire

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Un forte mal di schiena Mio figlio, appena tornato da scuola, si è sdraiato a letto, cosa che non fa di solito, lamentando un forte mal di schiena che si irradiava verso la gamba, non ricorda traumi

Ha anche saltato l'ora di ginna-

anzi si è anche aggravata, viene

Infatti anche se gli spazi interver-

stica perché il dolore è comin-

visitato e in assenza di obiettivi-

tebrali sono asimmetrici, questo

ciato al mattino, entrando in

tà sono richiesti esami radiolo-

è secondario alla deformazione

classe e si è fatto sempre più

gici.

che compromette i margini ver-

forte.

Le figure 1-3 riportano tre

tebrali.

Dato che la sintomatologia è

diversi particolari.

persistita nei giorni successivi,

Analizzandole, sareste in grado

A cosa si può pensare?

di dire se vi sono immagini patologiche e se le lesioni che

1. Anomalia di sviluppo

rilevate riguardano

2. Traumi ripetuti 3. Infezione cronica

1 - I dischi intervertebrali

4. Malattia metabolica dell'osso

2 - I corpi vertebrali

5. Tossicodipendenza

3 - Elementi posteriori

4 - Alterazione dei margini ver-

La causa più probabile è la

tebrali

prima. Infatti vi è una lieve levoscoliosi

La risposta giusta è la 4.

della colonna lombare cle vertebre sono anomalie dei margini superiori e inferiori di L2 e vi è un moderato difetto osseo

livello del margine vertebrale inferiore di L2. Il

canale

midollare

appare

ristretto per tutta la regione lombare, gli spazi intevertebrali sono normali. Non vi sono segni

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di frattura. La diagnosi differenziale non è

semplice. Ma potrebbe trattar-

cifosi toracica è assente e può

Il canale midollare può essere

si di

essere colpita una sola verte-

ristretto e per valutarne la com-

bra.

promissione viene raccomanda-

1. Osteocondrosi giovanile

Spesso i pazienti presentano sin-

ta l'esecuzione di TAC o RM.

2. Tubercolosi

tomi, forte dolore, nel corso del-

Un'erniazione posteriore del

l'adolescenza e sono più colpiti

disco può essere dovuta alla

La diagnosi radiologica è di

i maschi.

dislocazione di un pezzo di

osteocondrosi giovanile.

Non vi sono ipotesi patogeneti-

osso che può essere dimostra-

L'osteocondrosi giovanile ha

che chiare.

to da una scintigrafia ossea.

molte caratteristiche comuni

Viene maggiormente accettata

con la sindrome di Scheuemann

l'idea che la malattia dipenda

Bibliografia

descritta nel 1921 come esito di

dallo sviluppo di noduli cartilagi-

1. Edeiken, J. Roentgen Diagno-

una cifosi toracica che si mani-

nei con conseguente danno trau-

sis of Diseases of Bone. Williams

festava nel bambino e nel gio-

matico dei margini vertebrali.

& Wilkins. 3rd Edition. 1981.

vane adulto.

Il ruolo del trauma è compatibi-

Baltimore: Vol. 1, pp 701-702.

Si tratta di una deformità della

le col fatto che la malattia colpi-

2. Gustavel M, et al. Scheuermann's

colonna caratterizzata da irrego-

sca prevalentemente giovani

Disease of the Lumbar Spine in

larità dei margini vertebrali,

dediti ad attività sportiva.

Identical Twins. American Journal of

restringimento degli spazi inter-

Le radiografie mostrano superfi-

Roentgenology, 2002. Vol. 179, pp

vertebrali e incuneamento verte-

ci superiori e inferiori dei corpi

1078-1079.

brale, la parte colpita è la colon-

vertebrali irregolari con una zona

3. Nowak, J. eMedicine.

na toracica e sono coinvolti vari

intraossea radiolucente nell'am-

Scheuermann Disease. Accessed

livelli vertebrali contigui.

bito del corpo vertebrale, che

10/24/2006.

L'età di insorgenza dei sintomi

rappresenta i noduli cartilaginei

4. Resnick, D. Diagnosis of

è, per lo più, fra i 13 e i 17 anni.

(noduli di Schmorl).

Bone and Joint Disorders. W.B.

Nel caso dell'osteocondrosi la

I corpi vertebrali compromessi

Saunders Company. 4th Edition.

localizzazione è lombare o alle

sono incuneati con aumento del

2002. Philadelphia: Vol. 1, pp

vertebre toraciche inferiori, la

diametro anteroposteriore.

3725-3729.

Internet café

Approfondimenti sul caso selezionati dalla redazione dai migliori siti clinici

Le osteocondrosi vertebrali gio-

- aumento della normale cifosi

Trattamento: vanno utilizzati

vanili (malattia di Scheuermann):

fisiologica (dorso curvo giovani-

tutori ortopedici antigravitari

si verificano a livello dei piatti

le) con iperlordosi lombare di

associati a cicli di ginnastica atti-

cartilaginei epifisari di più corpi

compenso.

va per rettificare la colonna. La

vertebrali normali. I soggetti

terapia cruenta si basa su l’artro-

hanno un’età compresa tra gli 11

Quadro radiografico: si osserva

desi vertebrale per via anteriore

e i 14 anni.

un’irregolarità e un frastaglia-

e posteriore.

mento superfici superiori e infeSintomatologia:

riori dei corpi vertebrali con

- non è presente dolore

deformazione a cuneo anteriore.

Universo Pediatria

Una strana claudicazione Fino a 12 anni era sempre stato bene, poi ha cominciato a zoppicare. Sarà stata la partita di calcio, ma non aveva subito traumi rilevanti...

All'esame obiettivo la mobilità

Diagnosi

passiva e attiva sono normali,

colare sinistro. Il gradiente pressorio a cavallo del restringimen-

le gambe sembrano essere

Coartazione aortica

to può superare i 20-25 mmHg,

sproporzionatamente piccole

La coartazione aortica è una

limite che definisce la coartazio-

rispetto al resto del corpo,

anomalia congenitale di eziolo-

ne grave.

fatto che non aveva mai pre-

gia ignota.

Vi sono due tipi di coartazione:

occupato,

Si tratta di un restringimento del

quella localizzata (tipo adulto o

così”.

lume aortico che provoca una

post-duttale) e quella diffusa

Ma ad un esame più attento il

piega della parete dell'aorta

(infantile o predettale). Il tipo

medico nota un'assenza dei

adiacente all'orifizio della succla-

postduttale è più frequente e

polsi femorali… la diagnosi è

via sinistra e che comporta un

consiste in un tratto ristretto

altamente sospetta.

impedimento dell'eflusso ventri-

limitato vicino al legamento

sembrava

“fatto

Fig. 1: Restringimento grave (diametro minimo < 2 mm) dell'aorta appena distale all'origine della succlavia sinistra. Importante circolo collaterale attraverso le arterie mammaria interna e intercostali. Notare la differenza di contrasto di immagine a cavallo della stenosi. La diversa intensità di segnale indica che l'aorta discendente è prevalentemente rifornita da circolo collaterale

Fig. 2: Aumento di calibre della succlavia sinistra, che riflette probabilmente l’intensità del circolo collaterale. I vasi collaterali sono visualizzabili (intercostali, mammaria interna)

Universo Pediatria

arterioso localizzato distalmente

tico e dell'aorta discendente.

Possono altresì visualizzare la

rispetto alla succlavia sinistra.

Questa immagine riflette la dilata-

sede e l'estensione della stenosi e

Questi pazienti sono asintomati-

zione

la presenza di circolo collaterale.

ci fino all'infanzia avanzata e

ascendente e il restringimento del

E immagini in cine-MR con con-

possono presentare ipertensio-

ratto coartato seguito dalla dilata-

trasto possono quantificare il

ne arteriosa con elevata differen-

zione del tratto poststenotico.

flusso e dare informazioni emo-

ziale fra braccia e gambe, claudi-

Vi possono essere lesioni da

dinamiche.

cazione e soffio cardiaco.

compressione delle coste, di

Il tipo predettale consiste in un

tipo erosivo, provocate dalla

Bibliografia

lungo

distale

dilatazione delle arterie interco-

1. K Amplatz and JH Moller.

rispetto all'arteria brachiocefali-

stali, segno di una ostruzione di

Radiology of Congenital Heart

ca. Questi pazienti manifestano

lunga durata.

Disease. Baltimore: Williams &

sintomi precoci con scompenso

Queste arterie intercostali per-

Wilkins, 1993.

cardiaco.

mettono il circolo collaterale che

2. WE Brandt and CA Helms.

Sono spesso associate altre ano-

compensa il tratto stenotico.

Fundamentals of Diagnostic

malie cardiache (85% dei casi

Oggi,

Radiology. Baltimore: Williams

hanno una valvola aortica bicu-

p e r l e immagini è la risonanza

& Wilkins, 1999.

spide) e la prognosi è più grave

magnetica.

3. J Bogaert, AJ Duerinckx, and

rispetto al tipo adulto.

Le immagini in proiezione obli-

FE Rademakers (eds). Magnetic

L'immagine caratteristica del-

qua anteriore sinistra possono

Resonance of the Heart and Great

l'aorta alla radiografia è quella di

evidenziare l'aorta ascendente

Vessels: Clinical Applications.

un 3 rovesciato del bottone aor-

e discendente.

Berlin: Springer, 1999.

restringimento

Internet café

prestenotica

l'esame

dell'aorta

scelta

Approfondimenti sul caso selezionati dalla redazione dai migliori siti clinici

La coartazione dell’aorta consi-

interna e dalle iliache esterne

quindi diversi tipi di intervento

ste in un restringimento dell’aor-

che si anastomizzano

chirurgico: generalmente si rea-

ta di solito nel tratto ascendente

• posteriore dato dalle arterie

lizza per via per cutanea median-

o talvolta in quello discendente.

aorta discendente e ileo.

te un palloncino che permette di

Nelle arterie che si dipartono dal

L’arteria toracica interna che

dilatare il punto coartato. In cosa

tratto precedente al punto di

nasce dalla succlavia risulta

consiste la dotto dipendenza? In

restringimento

pressioni

aumentata di volume e potrà

questi casi, grazie al dotto di

saranno normali. Il bambino avrà

creare dei solchi a livello costale

Botallo, il sangue riesce a rag-

però delle pressioni diverse a

visibili all’RX. Anche questa pato-

giungere l’aorta. I pazienti infatti

livello degli arti inferiori rispetto

logia porterà scompenso e il

inizialmente vengono trattati con

a quelli superiori.

paziente mostrerà segni di stan-

prostaglandine (PGE2) che pro-

Il sangue che riesce ad andare

chezza, non riuscirà a camminare

dotte normalmente dalla placen-

giù perfonderà maggiormente le

perché le gambe non saranno

ta permettono di mantenere per-

altre arterie e consentirà lo svi-

ben perfuse, ecc. In realtà ci

vio il dotto permettendo al san-

luppo di due circoli collaterali:

sono vari tipi di coartazione

gue di raggiungere la circolazio-

• anteriore dato dalla mammaria

(prima o dopo il dotto arterioso)

ne sistemica.

Universo Pediatria

Solo una cisti polmonare? Si tratta di una ragazza di 16 anni che viene condotta in PS per una storia di due giorni di tosse produttiva con presenza di scarsa quantità di muco giallo Ha anche presentato due episodi di emottisi minore (non più di pochi millilitri). Cinque giorni prima ha avuto febbre di basso grado e rinorrea chiara che si sono risolte. Non riferisce dispnea, wheezing, dolore toracico, malessere, brividi o sintomi che facciano pensare a un reflusso gastroesofageo, perdita di peso, esantemi, dolori articolari. Tuttavia, sotto sforzo prolungato diventa dispnoica. Diversi familiari hanno presentato gli stessi sintomi. Di importante nell’anamnesi vi è una cisti polmonare di eziologia ignota. A dieci anni aveva presentato gli stessi sintomi che lamenta in questa nuova occasione. Una radiografia del torace aveva messo in evidenza la presenza di bronchiectasie. Una radiografia di controllo eseguita dopo diversi mesi ha evidenziato una progressione della cisti a livello del lobo medio destro. La broncoscopia era normale e un test alla tubercolina era negativo. La cisti è stata rimossa chirurgicamente e dal punto di vista anatomopatologico le lesioni erano considerate aspecifiche senza cellule atipiche. Altra notizia di rilievo è la presenza di emi-ipertrofia, notata poco dopo la nascita. Visibile attualmente una mano sinistra più grande con dita lunghe, ingrandimento delle zone articolari.

Esame obiettivo T 36.3, C 96, FR 24, BP 110/72, Sat O2 91%-95% in aria ambien-

4 te. Peso 39.7 kg (<5° percentile). Altezza 164 cm (70°centile). Si tratta di una sindrome di Proteo, descritta da Wiedemann nel 1983 che si ispirò al nome del nume greco (1). Questi, figlio di Poseidone, poteva cambiare forma per sfuggire a chi lo perseguitasse hounded. Analogamente, questa sindrome può presentarsi in vari modi. Il paziente più famoso è stato probabilmente Joseph Merrick, meglio noto come l’uomo elefante (2) Si tratta di una

Universo Pediatria

5 entità clinica rara caratterizzata da anomalie di crescita (asimmetrie, aumentata statura, macrodattilia, ipertrofia dei tessuti molli, collo lungo, macrocefalia)

della cute (ispessimento della pelle a livello palmare e plantare, nevi epidermici, lipomi, linfangiomi, emangiomi, macchie caffé latte, varicosità, ipoplasia del derma), muscoloscheletriche (emiipertrofia, prominenze ossee, anchilosi delle articolazioni, craniosinostosi, prognazia, scoliosi, pectus excavatum, riduzione dello spessore della corticale delle ossa lunghe), oculari (ptosi, strabismo, nistagmo, miopia, colobomi, cataratta, sclere blu) centrali (convulsioni, ritardo mentale) venose (varici, emorroidi, dilatazione delle vene mesenteriche superiori e polmonari) e, come in questo paziente, malattia cistica polmonare. (3-7). Questi pazienti sono spesso normali alla nascita e i segni si manifestano nel corso del primo anno di vita con una successive progressione. L’eziologia resta ignota. I quadro cromosomico è normale, si pensa che possano essere presenti mutazioni legate a fattori di crescita che portano al quadro polimorfico della malattia (6-8). Prominenti in questo caso i segni polmonari. La radiografia del torace può evidenziare la presenza di dilatazione delle vene polmonari, scoliosi (2), cifosi (4), displasia delle vertebre toraciche (14), ipertrofia delle vertebre e delle coste (12,15) e masse dei tessuti molli (16). La diagnosi differenziale deve comprendere la displasia broncopolmonare (17), le cisti broncogene (18), la sindrome di Marfan (19,20), la neurofibromatosi (21), la sclerosi tuberosa (22), bronchiectasie, pneumatocele, pneumoconiosi, deficit di alfa-1-antitripsina (23), malformazioni adenomatoidi cistiche (24), istiocitosi X (25), e sarcoidosi (26). Il trattamento è sintomatico e la mortalità non è ancora stata stimata. La progressione dell’insufficienza respiratoria può portare alla necessità di un trapianto di polmone (5,27). Bibliografia 1. Wiedemann HR, Burgio GR, Aldenhoff P, Kunze J, Kaufmann HG, Schirg E. The proteus syndrome. European Journal of

Pediatrics 1983;140:5-12. 2. Tibbles JAR, Cohen MM Jr. The proteus syndrome: The elephant man diagnosed. British Medical Journal 1986;293:683-685. 3. Proteus Syndrome. In: Jones KL. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 4th edition. Philadelphia, PA, W.B. Saunders, 1988, pp. 458-459. 4. Barona-Mazuera M, HidalgoGalvan LR, Orozco-Covarrubias M, Duran-McKinster C, TamayoSanchez L, Ruiz-Maldonado R. Proteus syndrome: New findings in seven patients. Pediatric Dermatology 1997;14(1):1-5. 5. Fay JT, Schow SR. A possible cause of Maffucci's syndrome: Report of a case. J Oral Surg 1968;26:739-744. 6. Newman B, Urbach AH, Orenstein D, Dickman PS. Proteus syndrome: Emphasis on the pulmonary manifestations. Pediatric Radiology 1994;24:189-193. 7. Happle R, Steijlen PM, Theile U, Karitzky D, Tinschert S, AlbrechtNebe H, Kuster W. Patchy dermal hypoplasia as a characteristic feature of Proteus syndrome. Arch Dermatol 1997;133:77-80. 8. Lezama DB, Buyse ML. The proteus syndrome: The emergence of an entity. J Clin Dysmorphol 1984; 2:10-13. 9. Samlaska CP, Levin SW, James WD, Benson PM, Walker JC, Perlik PC. Proteus syndrome. Arch Dermatol 1989;125:1109. 10. Say B, Carpenter NJ. Report of a case resembling the Proteus syndrome with a chromosome abnormality. Am J Med Genet 1988;31:987-989. 11. Happle R. Lethal genes surviving by mosaicism: A possible explanation for sporadic birth defects involving the skin. Am Acad Dermatol 1987;16:899-906. 12. Clark RD, Donnai D, Rogers J, Cooper J, Baraitser M. Proteus syndrome: An expanded phenotype. Am J Med Genet 1987; 27:99-117. 13. Bender BL, Unis E. Fibrocartilaginous lesions of bone and hemangiomas and lipomas of soft tissue resembling Maffucci's syndrome. J Bone Joint Surg 1979; 61:1104-1108. 14. Azouz EM, Costa T, Fitch N. Radiologic findings in the Proteus

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Rivalutazione della terapia con ibuprofene nel trattamento a lungo termine di condizioni di attiva infiammazione a livello respiratorio La fibrosi cistica è una malattia genetica determinata da una mutazione del gene CFTR collocato sul cromosoma 7 Michael W. Konstan Department of Pediatrics, Case Western Reserve University School of Medicine and Rainbow Babies and Children’s Hospital, Cleveland, Ohio, USA Current opinion in pulmonary medicine 2008, 14:567-573. Questo gene contiene il codice per la sintesi di una proteina che ha un ruolo sulla superficie delle membrane delle cellule epiteliali agendo come canale del cloro. Il suo malfunzionamento provoca una malattia multiorgano che coinvolge prevalentemente pancreas esocrino e polmoni: la fibrosi cistica. Si tratta della malattia genetica con esito mortale più frequente nelle popolazioni di origine caucasica. Uno degli aspetti sempre più riconosciuti nella fibrosi cistica quello di una cronica infiammazione delle vie aeree, particolarmente importante per quanto riguarda le vie aeree inferiori. Questo sembra indipendente dalla presenza di infezione batterica, caratteristica determinante di questa malattia. I pazienti affetti da fibrosi cistica, infatti, presentano varie stigmate indicative di stato infiammatorio delle vie aeree molto prima di essere permanentemente colonizzati da batteri caratteristici per la malattia come Pseudomonas aeruginosa o stafilococco aureo. Questo è stato dimostrato, in particolare dagli studi di Konstan e coll, in ripetute osservazioni condotte sul liquido di lavaggio broncoalveolare eseguito in piccoli lattanti non ancora infetti. In questo liquido si rinvengono elevate quantità di mediatori dell'infiammazione, come le interleu-

chine 6 e 8, il leucotriene B4, e elevate quantità di neutrofili e di loro prodotti. Il meccanismo patogenetico che lega il difetto nel gene CFTR, sostanzialmente un canale del cloro, e aumentata produzione di mediatori dell'infiammazione non è chiaro e tuttora solo oggetto di ipotesi. Malgrado ciò, esistono diversi dati a sostegno del fatto che terapie antinfiammatorie a lungo termine e a dosi elevate hanno un effetto protettivo in questa malattia grave e progressiva, con riduzione del danno polmonare. Questi trattamenti sarebbero in grado di interrompere il circolo vizioso che si determina fra infiammazione e infezione nella fibrosi cistica e sono oggi raccomandate. Il cortisone possiede un'elevata attività nei pazienti con fibrosi cistica. Esistono studi che ne illustrano l'efficacia in trattamenti prolungati. Tuttavia, il limite a questa terapia è rappresentato dai suoi noti effetti collaterali, pertanto esiste un vero problema di costo-beneficio. L'alternativa è rappresentata dai farmaci anti-infiammatori non steroidei. Anche questi non sono scevri da effetti indesiderati, soprattutto se usati ad alte dosi e per tempi prolungati. Uno dei farmaci meglio studiati in questa particolare indicazione è l'ibuprofene. L'uso a lungo termine dell'ibuprofene nel trattamento di base della fibrosi cistica si basa su una buona documentazione e viene raccomandato dalle

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linee guida internazionali. Malgrado la buona documentazione di efficacia e di sostanziale buona tollerabilità, alcuni autori ritengono che l'ibuprofene sia sottoutilizzato e periodicamente ripropongono analisi che documentano la necessità di usare questo farmaco in particolare nel paziente pediatrico. Michael W. Konstan ha recentemente pubblicato una sua revisione del ruolo dell'ibuprofene nella fibrosi cistica che vogliamo qui riportare.

Obiettivi L'ibuprofene è stato proposto per il trattamento cronico di base della malattia polmonare nella fibrosi cistica per la prima volta nel 1995 a seguito di uno studio durato 4 anni che ne dimostrava l'efficacia. Il maggior problema restava la possibilità di effetti collaterali e questo ha portato alla conduzione di nuovi studi clinici perlopiù condotti negli ultimi due anni per caratterizzarne meglio il profilo di sicurezza.

Studi recenti I risultati di uno studio multicentrico durato due anni hanno confermato sostanzialmente quanto dimostrato nel primo studio pubblicato nel 1995 e cioè che l'uso a lungo termine dell'ibuprofene nel bambino con malattia polmonare di grado lieve-moderato è protettivo, riduce cioè la progressione del danno strutturale polmonare. I risultati di uno

studio condotto sul registro nord-americano (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry) che raccoglie i dati di oltre 20000 pazienti raccolti per oltre 7 anni hanno mostrato che l'uso dell'ibuprofene, nella pratica quotidiana, cioè fuori dall'ambito di studi controllati, comporta benefici clinici. Un secondo lavoro è stato oggetto di una recente review della Cochrane secondo la quale “elevate dosi di iburpofene possono rallentare la progressione della malattia respiratoria in pazienti con fibrosi cistica, specialmente in età pediatrica, con un profilo di sicurezza accettabile. La Cystic Fibrosi Foundation ha recentemente pubblicato le linee guida sull'uso di trattamenti cronici in base alle revisioni delle evidenze disponibili in letteratura, raccomandando l'uso dell'ibuprofene a dosi elevate nel paziente con fibrosi cistica e malattia respiratoria di grado moderato.

Conclusione Oggi disponiamo di due studi a lungo termine che documentano i benefici dell'uso dell'ibuprofene nel rallentare la progressione del danno polmonare nella fibrosi cistica, malattia genetica, grave con progressiva compromissione del danno polmonare fino all'insufficienza respiratoria. Abbiamo anche una conferma da rilevazioni epidemiologiche che analizzano l'andamento della funzione respiratoria nella realtà quotidiana. Anche se nelle condizioni in cui il farmaco viene usato in questa particolare patologia, cioè dosi elevate e tempi prolungati, esiste la possibilità di effetti collaterali, la loro incidenza è bassa, raramente è necessario interrompere il trattamento e i vantaggi clinici superano i rischi.

Scheda bibliografica Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, Davis PB. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1995; 332:848-854. Dosi elevate di ibuprofene, in due somministrazioni al giorno a lungo termine nella prevenzione del danno infiammatorio cronico in soggetti con broncopneumopatia cronica. I risultati del primo studio clinico controllato sono stati pubblicati nel 1995. Si tratta di uno studio durato 4 anni, condotto in doppio cieco, controllato con placebo condotto in un singolo centro degli Stati Uniti. Sono stati reclutati 84 pazienti affetti da fibrosi cistica, di 5-39 anni la cui gravità è stata classificata in base ai valori di spirometria (FEV1). Sono stati selezionati pazienti con valori di FEV1 superiori a 60% dei valori normali per l'età. La dose di ibuprofene è stata individualizzata in base a parametri farmacocinetici stabiliti per pazienti affetti da fibrosi cistica (1,2). Tuttavia, per lo studio le dosi di ibuprofene sono state individualizzate in base a parametri raccolti per ogni paziente per ottenere concentrazioni plasmatiche comprese fra 50 e 100 µg/ml, il che era generalmente ottenuto con dosi di 20-30mg/kg. La valutazione degli effetti clinici in questo sudio si è basata sul decadimento della funzione polmonare valutata come riduzione di FEV1. I pazienti trattati con ibuprofene hanno dimostrato una riduzione della funzionalità polmonare del 40% inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (p=0.02). L'effetto terapeutico migliore è stato rilevato nei pazienti di 5-13 anni nei quali si è osservata una riduzione della

perdita funzionale pari all'89% rispetto ai pazienti trattati con placebo. E' anche stato sviluppato un punteggio radiografico che valuta la presenza di lesioni tipiche della fibrosi cistica e delle broncopneumopatie ostruttive e cioè la presenza e l'entità di bronchiectasie e la presenza e l'entità di addensamenti. I pazienti trattati con ibuprofene hanno presentato un miglior punteggio radiologico alla fine dello studio. Il trattamento con il farmaco ha anche permesso di ottenere miglioramenti dal punto di vista delle condizioni cliniche generali, valutate come andamento del peso, e minore necessità di ricovero ospedaliero per esacerbazioni del processo infettivo cronico. Lo studio non aveva una potenza statistica tale da consentire la valutazione dell'incidenza di eventi avversi. Tuttavia, gli eventi importanti che hanno determinato la sospensione del trattamento a lungo termine sono stati due (un caso di epistassi e uno di congiuntivite). L'incidenza di eventi avversi gastrointestinali è stata inferiore nel gruppo trattato con il farmaco rispetto a quella rilevata nei pazienti che avevano ricevuto il placebo. Bibliografia 1. Konstan MW, Vargo KM, Davis PB. Ibuprofen attenuates the inflammatory response to Pseudomonas aeruginosa in a rat model of chronic pulmonary infection: implications for antiinflammatory therapy in cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1990; 141:186-192. 2. Konstan MW, Hoppel CL, Chai B-L, Davis PB. Ibuprofen in children with cystic fibrosis: pharmacokinetics and adverse effects. J Pediatr 1991; 118: 956-964.

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nic pulmonary infection: implications for antiinflammatory therapy in cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1990; 141:186-192. - Kovesi TA, Swartz R, MacDonald N. Transient renal failure due to simultaneous ibuprofen and aminoglycoside therapy in children with cystic fibrosis. N Engl J Med 1998; 338:65-66. - Lands LC, Milner R, Cantin AM, et al. High-dose ibuprofen in cystic fibrosis: Canadian safety and effectiveness trial. J Pediatr 2007; 151:249-254. - Lands LC, Stanojevic S. Oral nonsteroidal antiinflammatory drug therapy for cystic fibrosis [review]. Cochrane Database Syst Rev 2007: CD001505. - Mackey JE, Anbar RD. High-dose ibuprofen therapy associated with esophageal ulceration after pneumonectomy in a patient with cystic fibrosis: a case report. BMC Pediatrics 2004; 4:19. - Oermann CM, Sockrider MM, Konstan MW. The use of anti-inflammatory medications in cystic fibrosis: trends and physician attitudes. Chest 1999; 115:1053-1058. - Schluchter MD, Konstan MW, Davis PB. Jointly modeling the relationship between survival and pulmonary function in cystic fibrosis patients. Stat Med 2002; 21:1271-1287. - Scott CS, Retsch-Bogart GZ, Henry MM. Renal failure and vestibular toxicity in an adolescent with cystic fibrosis receiving gentamicin and standard-dose ibuprofen. Pediatr Pulmonol 2001; 31:314-316.

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NUREFLEX Bambini, 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia. NUREFLEX Bambini, 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola. 2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di sospensione orale contiene 20 mg di ibuprofene. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3 FORMA FARMACEUTICA Sospensione orale. 4 INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento della febbre e del dolore. Trattamento dei sintomi dell’artrite reumatoide giovanile. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La posologia è strutturata in base all’età ed al peso del soggetto da trattare. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere sezione 4.4). Per somministrazione orale a lattanti e bambini di età compresa fra 3 mesi e 12 anni, mediante siringa dosatrice o cucchiaino dosatore forniti con il prodotto. La scala graduata presente sul corpo della siringa riporta in evidenza le tacche per i due diversi dosaggi: la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibuprofene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene. Il cucchiaino dosatore riporta due tacche per i due diversi dosaggi: la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibuprofene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene. Per il trattamento del dolore e della febbre la dose giornaliera di 20-30 mg/kg di peso corporeo può essere somministrata sulla base dello schema che segue. ETÀ

PESO Kg

POSOLOGIA

3 mesi-6 mesi 6 mesi-12 mesi 1 anno-3 anni 4 anni-6 anni 7 anni-9 anni 10 anni-12 anni

5,6–7,7 7,8–10 11–15 16–20 21–28 29–40

2,5ml 3 volte al dì (150mg) 2,5ml 3 volte al dì (150mg) 5ml 3 volte al dì (300mg) 7,5ml 3 volte al dì (450mg) 10ml 3 volte al dì (600mg) 15ml 3 volte al dì (900mg)

DOSE mg/kg (media) 8,9–6,5 (7,7) 6,4–5,0 (5,7) 9,1–6,7 (7,9) 9,4–7,5 (8,5) 9,5–7,1 (8,3) 10,3–7,5 (8,9)

DOSE GIORNALIERA mg/kg/giorno (media) 26,7–19,5 (23,1) 19,2–15,0 (17,1) 27,3–20,1 (23,7) 28,2–22,5 (25,4) 28,5–21,3 (24,9) 30,9–22,5 (26,7)

L’azione del prodotto ha una durata fino a 8 ore, ma il medico potrà adottare, se necessario, intervalli più brevi, non superando comunque la dose giornaliera massima di 30 mg/kg. Per il trattamento sintomatico dell’artrite reumatoide giovanile la posologia giornaliera è di 30-40 mg/kg di peso corporeo suddivisi in 3 o 4 somministrazioni. Istruzioni per l’utilizzo della siringa dosatrice: 1-Svitare il tappo spingendolo verso il basso e girandolo verso sinistra. 2-Introdurre a fondo la punta della siringa nel foro del sottotappo. 3-Agitare bene. 4-Capovolgere il flacone, quindi, tenendo saldamente la siringa, tirare delicatamente lo stantuffo verso il basso facendo defluire la sospensione nella siringa fino alla tacca corrispondente alla dose desiderata. 5-Rimettere il flacone in posizione verticale e rimuovere la siringa ruotandola delicatamente. 6-Introdurre la punta della siringa nella bocca del bambino, ed esercitare una lieve pressione sullo stantuffo per far defluire la sospensione. Dopo l’uso chiudere il flacone, avvitando il tappo e lavare la siringa con acqua calda. Lasciarla asciugare, tenendola fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 4.3 Controindicazioni •Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. •Bambini di età inferiore a 3 mesi o di peso inferiore a 5,6 Kg. Il medicinale è inoltre controindicato nei soggetti con ipersensibilità all’acido acetilsalicilico o ad altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei (FANS), in particolare quando l’ipersensibilità è associata a poliposi nasale e asma. •Ulcera peptica attiva. •Grave insufficienza renale od epatica. •Grave insufficienza cardiaca. •Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti attivi o storia di emorragia / ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento). •Gravidanza e allattamento (vedere p. 4.6). 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile che occorre per controllare i sintomi (vedere sezione 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). L’uso di Nureflex deve essere evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2. Gli analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei possono causare reazioni di ipersensibilità, potenzialmente gravi (reazioni anafilattoidi), anche in soggetti non precedentemente esposti a questo tipo di farmaci. Il rischio di reazioni di ipersensibilità dopo assunzione di ibuprofene è maggiore nei soggetti che abbiano presentato tali reazioni dopo l’uso di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei e nei soggetti con iperreattività bronchiale (asma), poliposi nasale o precedenti episodi di angioedema (vedere “Controindicazioni” ed “Effetti indesiderati”). Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali. Anziani: I pazienti anziani hanno un aumento della frequenza delle reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedi sezione 4.2). Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedi sezione 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedi sotto e sezione 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedi sezione 4.5). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Nureflex il trattamento deve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedi sezione 4.8). Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens–Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedi sezione 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Nureflex deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. L’uso di ibuprofene, di acido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei, richiede particolare cautela: • in caso di asma: possibile broncocostrizione; • in presenza di difetti della coagulazione: riduzione della coagulabilità; • in presenza di malattie renali, cardiache o di ipertensione: possibile riduzione critica della funzione renale (specialmente negli anziani o nei soggetti con funzione renale o epatica compromessa, insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici), nefrotossicità o ritenzione di fluidi; • in presenza di malattie epatiche: possibile epatotossicità. Inoltre, l’uso di ibuprofene, di acido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei, richiede adeguate precauzioni: • reidratare il soggetto prima dell’inizio e nel corso del trattamento in caso di disidratazione (ad esempio per febbre, vomito o diarrea); (le seguenti precauzioni assumono rilevanza nel corso di trattamenti prolungati): • sorvegliare i segni o sintomi di ulcerazioni o sanguinamenti gastrointestinali; • sorvegliare i segni o sintomi di epatotossicità; • sorvegliare i segni o sintomi di nefrotossicità; • se insorgono disturbi visivi (vista offuscata o ridotta, scotomi, alterazione della percezione dei colori): interrompere il trattamento e consultare l’oculista; • se insorgono segni o sintomi di meningite: valutare la rara possibilità che essa sia dovuta all’uso di ibuprofene (meningite asettica; più frequente nei soggetti affetti da lupus eritematoso sistemico o altre collagenopatie). Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus). In generale, gli studi epidemiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (es. ≤ 1200 mg/die) siano associate ad un aumentato rischio di infarto del miocardio. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene soltanto dopo attenta considerazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Poiché questo medicinale contiene maltitolo, è controindicato nei pazienti con intolleranze ereditarie al fruttosio. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Le seguenti interazioni sono comuni all’ibuprofene, all’acido acetilsalicilico e agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei (FANS): evitare l’uso contemporaneo di due o più analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei: aumento del rischio di effetti indesiderati; corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedi sezione 4.4); antibatterici: possibile aumento del rischio di convulsioni indotte da chinolonici; anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin (vedi sezione 4.4); agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragie gastrointestinale (vedi

sezione 4.4); antidiabetici: possibile aumento dell’effetto delle sulfaniluree; antivirali: ritonavir: possibile aumento della concentrazione dei FANS; ciclosporina: aumentato rischio di nefrotossicità; citotossici: metotressato: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità); litio: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità); tacrolimus: aumentato rischio di nefrotossicità; uricosurici: probenecid: rallenta l’escrezione dei FANS (aumento delle concentrazioni plasmatiche). Diuretici, ACE inibitori e Antagonisti dell’angiotensina II: I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono NUREFLEX in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante. Dati sperimentali indicano che l'ibuprofene può inibire gli effetti dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i farmaci sono somministrati in concomitanza. Tuttavia, l’esiguità dei dati e le incertezze relative alla loro applicazione alla situazione clinica non permettono di trarre delle conclusioni definitive per l'uso continuativo di ibuprofene; sembra che non vi siano effetti clinicamente rilevanti dall’uso occasionale dell’ibuprofene (vedere sezione 5.1). 4.6 Gravidanza e allattamento È improbabile che soggetti di età inferiore a 12 anni vadano incontro a gravidanza, o allattino al seno. Peraltro, in tali circostanze bisogna tenere presente le seguenti considerazioni. L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi di prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); disfunzione renale che può progredire a insufficienza renale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente, considerata l’età del paziente. 4.8 Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati osservati con ibuprofene sono generalmente comuni agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei. Reazioni di ipersensibilità Raramente: reazioni anafilattoidi (gravi reazioni che possono comprendere: orticaria con o senza angioedema, dispnea (da ostruzione laringea o da broncospasmo), shock; sindrome caratterizzata da dolore addominale, febbre, brividi, nausea e vomito; broncospasmo (vedere “Controindicazioni” e “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Effetti sull’apparato gastrointestinale Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedi sezione 4.4). Dopo somministrazione di Nureflex sono stati riportati: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedi sezione 4.4). Meno frequentemente sono state osservate gastriti. Dolore epigastrico, pirosi gastrica. I disturbi gastrici possono essere ridotti assumendo il farmaco a stomaco pieno. Raramente: epatite, ittero, alterazione dei test della funzione epatica, pancreatite, duodenite, esofagite, sindrome epatorenale, necrosi epatica, insufficienza epatica. Effetti sul sistema nervoso e gli organi di senso Vertigine, cefalea, irritabilità, tinnito. Raramente: depressione, insonnia, difficoltà di concentrazione, labilità emotiva, sonnolenza, meningite asettica (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”), convulsioni, disturbi uditivi e visivi (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Effetti sull’apparato respiratorio Broncospasmo, dispnea, apnea. Effetti su cute e annessi Reazioni bollose includenti sindrome di Stevens–Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica (molto raramente). Eruzioni cutanee (anche di tipo maculopapulare), prurito. Raramente: eruzioni vescicolo-bollose, orticaria, eritema multiforme, alopecia, dermatite esfoliativa, dermatite da fotosensibilità. Effetti sul sangue Raramente: neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica (possibile test di Coombs positivo), piastrinopenia (con o senza porpora), eosinofilia, riduzione di emoglobina e ematocrito, pancitopenia. Effetti sul sistema endocrino e sul metabolismo Riduzione dell’appetito. Effetti sul sistema cardiovascolare Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono stati riportati in associazione al trattamento con FANS. Ritenzione di fluidi (generalmente risponde prontamente all’interruzione del trattamento) (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Raramente: accidenti cerebrovascolari, ipotensione, insufficienza cardiaca congestizia in soggetti con funzione cardiaca compromessa, palpitazioni. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus) (vedere sezione 4.4). Effetti sui reni Raramente: insufficienza renale acuta nei soggetti con preesistente significativa compromissione della funzione renale (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”), necrosi papillare, necrosi tubulare, glomerulonefrite, alterazione dei test della funzione renale, poliuria, cistite, ematuria. Vari Raramente: secchezza degli occhi e della bocca, ulcere gengivali, rinite. 4.9 Sovradosaggio I sintomi più comuni sono: dolore addominale, nausea, vomito, letargia e sonnolenza. Meno frequentemente: cefalea, tinnito, depressione del sistema nervoso centrale e convulsioni. Raramente: acidosi metabolica, insufficienza renale acuta, apnea (specialmente nei bambini molto piccoli), ipotensione, bradicardia, tachicardia e fibrillazione atriale. Non esiste alcun antidoto dell’ibuprofene. Il trattamento consiste essenzialmente negli idonei interventi di supporto; particolare attenzione è dovuta al controllo della pressione arteriosa, dell’equilibrio acido-base e di eventuali sanguinamenti gastrointestinali. In caso di sovradosaggio acuto lo svuotamento gastrico (vomito o lavanda gastrica) è tanto più efficace quanto più precocemente è attuato; può inoltre essere utile la somministrazione di alcali e l’induzione della diuresi; l’ingestione di carbone attivo può contribuire a ridurre l’assorbimento del farmaco. 5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei, derivati dell’acido propionico. Codice ATC: M01AE01. Ibuprofene è un analgesico-antiinfiammatorio di sintesi, dotato di spiccata attività antipiretica. Chimicamente è il capostipite dei derivati fenil-propionici. L’attività analgesica è di tipo non narcotico. Ibuprofene è un potente inibitore della sintesi prostaglandinica ed esercita la sua attività inibendone la sintesi perifericamente. Dati sperimentali indicano che l'ibuprofene può inibire gli effetti dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i farmaci sono somministrati in concomitanza. In uno studio, dopo la somministrazione di una singola dose di 400 mg di ibuprofene, assunto entro 8 ore prima o dopo 30 minuti dalla somministrazione di acido acetilsalicilico (81 mg), si è verificata una diminuzione dell’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano e sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, l’esiguità dei dati e le incertezze relative alla loro applicazione alla situazione clinica non permettono di trarre delle conclusioni definitive per l'uso continuativo di ibuprofene; sembra che non vi siano effetti clinicamente rilevanti dall’uso occasionale dell’ibuprofene. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Ibuprofene è ben assorbito dopo somministrazione orale: assunto a stomaco vuoto produce nell’uomo livelli serici massimi dopo circa 45 minuti. La somministrazione di pari dosi precedute da ingestione di cibo ha rivelato un assorbimento più lento ed il raggiungimento dei livelli massimi in un periodo di tempo compreso entro un minimo di un’ora e mezzo ed un massimo di 3 ore. L’ibuprofene si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, si distribuisce a livello tissutale e nel liquido sinoviale. L’emivita plasmatica della molecola è di circa due ore. L’ibuprofene è metabolizzato nel fegato in due metaboliti inattivi e questi, unitamente all’ibuprofene immodificato, vengono escreti dal rene sia come tali che coniugati. L’eliminazione dal rene è rapida e completa. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Le prove tossicologiche su diverse specie animali, per diverse vie di somministrazione, hanno dimostrato che ibuprofene è ben tollerato (la DL 50 nel topo albino è di 800 mg/kg per os; mentre nel ratto, sempre per os, è di 1600 mg/kg); inoltre non è teratogeno. Va però notato che la somministrazione di FANS a ratte gravide può determinare restrizione del dotto arterioso fetale. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia Polisorbato 80, glicerina, sciroppo di maltitolo, saccarina sodica, acido citrico, sodio citrato, gomma di xanthan, sodio cloruro, aroma arancia, bromuro di domifene, acqua depurata. Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola Polisorbato 80, glicerina, sciroppo di maltitolo, saccarina sodica, acido citrico, sodio citrato, gomma di xanthan, sodio cloruro, aroma fragola, bromuro di domifene, acqua depurata. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. Periodo di validità dopo la prima apertura: 6 mesi. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Nessuna particolare. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino. Siringa dosatrice con corpo in polipropilene e stantuffo in polietilene. Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino. Siringa dosatrice con corpo in polipropilene e stantuffo in polietilene o cucchiaino dosatore in polipropilene. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione Nessuna particolare. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd – 103-105 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3UH (UK) Rappresentante per l’Italia: Reckitt Benckiser Healthcare (Italia) S.p.A. – Via G. Spadolini 7 – 20141 Milano 8 NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto arancia, flacone da 100 ml con siringa per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102018 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto arancia, flacone da 150 ml con siringa per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102020 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 100 ml con siringa per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102259 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 100 ml con cucchiaio dosatore: A.I.C. n. 034102246 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 150 ml con siringa per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102261 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 150 ml con cucchiaio dosatore: A.I.C. n. 034102273 9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Agosto 2000 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Ottobre 2007

Dep. AIFA in data 14/04/2009

M U LT I J O B

In uno studio in doppio cieco su 84.192 bambini, la sicurezza di impiego dell’ibuprofene è risultata paragonabile a quella del paracetamolo. Boston University Fever Study - USA(1)

rtire a p a à Gi esi dai 3 m

Antipiretico, analgesico, antinfiammatorio, sicuro per l’eccellente profilo di tollerabilità.

1. Lesko S. M. et al. JAMA, 273: 929-933, 1995