PERIODICO TRIMESTRALE
Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010 Nuova serie
Capacità di previsione e decisioni sui vaccini B.M. Assael Il futuro non si legge più in una palla di vetro, ma i sistemi predittivi sono vitali per la nostra società, ne abbiamo avuto dimostrazioni in campi molto diversi: nel settore economico, dove le previsioni sulla tenuta del settore finanziario si sono dimostrate debolissime, nel settore climatologico, dove i modelli matematici utilizzati per prevedere le conseguenze dell’eruzione vulcanica islandese sono stati accusati di sopravvalutare l’entità del danno al traffico aereo, producendo una minicrisi nei trasporti e nelle comunicazioni e danneggiando non solo operatori turistici, ma anche il traffico di merci. Infine, cosa che più ci interessa nella nostra pubblicazione, la diffusione e la gravità della pandemia da virus influenzale H1N1. Ne concludiamo che la complessità di certi sistemi, - e il mondo moderno è un sistema di
INDICE 1
Editoriale Capacità di previsione e decisioni sui vaccini
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Contributi Il vaccino anti-Rotavirus una opportunità per il Pediatra di Famiglia
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La vaccinazione contro difterite-tetano-pertosse negli adolescenti della Azienda ULSS 16 di Padova
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I sistemi adiuvanti: una nuova frontiera nello sviluppo dei vaccini
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INSERTO HTA E VACCINI Pillole di economia sanitaria
relazioni molto strettamente interdipendenti -, dipende dalla capacità di reagire in tempi molto stretti a turbamenti esterni o interni. In ogni campo, bisogna essere in grado di fare previsioni e di descrivere scenari possibili a partire da pochi dati empirici che vengono utilizzati per “alimentare” i modelli predittivi e prendere decisioni in merito alle contromisure. La capacità predittiva è cruciale, perché chi deve decidere dovrà intraprendere misure anche di entità enormi e un fallimento delle previsioni può avere conseguenze disastrose. In molti casi, ma non sempre, prevale il principio di precauzione. Questo è stato nel caso della pandemia influenzale, con la decisione di approvvigionamento di ingenti quantità di dosi di vaccino e di farmaci antinfluenzali. Le previsioni si sono rivelate pessimistiche, ma molti continuano a pensare che, date le condizioni prevedibili dopo la prima diffusione di casi in Messico, non vi fosse altra scelta razionale. Il rischio di essere impreparati era troppo alto. Non possiamo che constatare, col senno di poi, che le previsioni sono fallite, ma dobbiamo anche considerare che “il sistema” dal riconoscimento dei primi casi, all’isolamento del virus, all’utilizzo dei modelli di predizione, infine, alla produzione di un vaccino efficace, ha complessivamente dimostrato un elevata capacità di risposta in tempi brevi. Errori di predizione simili a quelli degli scorsi mesi devono essere messi in conto, dato che le conseguenze di una pandemia possono essere gravissime e i tempi di reazione devono essere molto rapidi proprio perché l’interrelazione presente nel “sistema” è molto elevata e la sua vulnerabilità è più che proporzionale alla sua complessità.
Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010
Editoriale Un esempio: il vaccino per il rotavirus L’identificazione di problemi e la proiezione delle conseguenze è esercizio che le autorità sanitarie devono svolgere di continuo. Per questo, sono stati istituiti sistemi di allarme molto sofisticati. Nel campo della vaccinazione, oltre ai controlli sempre più stretti sulla qualità di ciascun prodotto, molti paesi hanno istituito sistemi e rivelazione precoce di eventi avversi. Le campagne di vaccinazione interessano centinaia di milioni di persone, in diversi contesti sociosanitari, quindi i possibili eventi avversi, anche molto rari, devono essere rilevati e valutati in tempi molto brevi. Per anni, il “mercato” dei vaccini era stato considerato molto rischioso per le aziende farmaceutiche. Vi sono stati tragici incidenti e l’esempio classicamente citato è quello della mancata attivazione del virus vivo della poliomielite che portò alla diffusione di una epidemia della malattia, proprio nel corso della prima campagna di vaccinazione di massa negli Stati Uniti. Non erano molte le vaccinazioni di massa allora possibili e per molto tempo l’introduzione di nuovi vaccini fu rallentata, proprio per il timore di incorrere in nuovi problemi. Nei decenni successivi, la capacità di produrre vaccini sempre più sicuri è notevolmente aumentata, ma i sistemi di allarme sono diventati molto più sensibili. Questi sistemi hanno permesso di stabilire la sicurezza del vaccino per l’epatite B, a cui sono stati attribuiti occasionalmente effetti collaterali gravi, ma hanno anche permesso di rilevare precocemente eventi gravi non previsti nel corso degli studi. È stato il caso del primo vaccino contro il rotavirus lanciato negli US per il quale fu accertato un legame “non casuale” con l’insorgenza di invaginazione intestinale nel lattante. Il vaccino fu ritirato, analogamente a quanto era avvenuto pochi anni prima per un vaccino anti-parotite, peraltro molto efficace, ma associato a casi di meningite asettica. Si ritenne che l’efficacia del vaccino antiparotite fosse legata a una ridotta attenuazione, quindi il ceppo vaccinale riproduceva aspetti della malattia da virus naturale. Il problema del rotavirus fu di difficile soluzione perché i casi di invaginazione erano rari, ma i casi di morte da disidratazione per diarrea grave in paesi in via di sviluppo erano tanti. La campagna di vaccinazione non venne sospesa in paesi a elevato rischio di infezione, ma chiara-
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mente la soluzione stava nella ricerca di un vaccino diverso, più sicuro, a cui si giunse in tempi neppure tanto lunghi. Ricordiamo che le infezioni da rotavirus rappresentano una importante causa di mortalità infantile nel mondo e una rilevante causa di morbilità nei paesi industrializzati essendo responsabili della grande maggioranza delle diarree gravi che portano alla necessità di cure ospedaliere. Le infezioni da rotavirus sono, quindi, un problema sanitario importante. Ma la storia non sembra finire. Scatta,infatti un nuovo allarme. L’EMEA, agenzia europea per i farmaci ha valutato la segnalazione della presenza inattesa nei vaccini anti-rotavirus in commercio, di tracce di DNA di un virus non patogeno per l’uomo. Il DNA riscontrato nel vaccino ha analogie con quello di un circovirus porcino di tipo 1 (PCV1). Si tratta di un virus comunemente presente in alcune carni o altri prodotti alimentari ma non riconosciuto come patogeno né per l’animale né per l’uomo. L’EMEA, dopo una riunione tenutasi il 25 marzo 2010 è giunta alla conclusione che non sia necessario limitare l’uso del vaccino antirotavirus. Scelte prudenziali hanno portato alla sospensione della distribuzione di questo vaccino in Italia. Successivamente, però, una nota del 14 maggio 2010 della US Food and Drug Administration comunica che entrambi i vaccini debbano essere considerati sicuri, che la presenza del virus porcino non rappresenta un rischio per l’uomo e che i vantaggi della vaccinazione debbano essere considerati preminenti. Analogamente l'EMA, in un comunicato del 20 maggio, ribadisce che la presenza del PCV nei lotti dei 2 vaccini antirotavirus in commercio non rappresenta un rischio per la salute pubblica, in quanto non è noto che il PCV causi patologie nell'uomo. Finora, nel mondo, sono stati vaccinati circa 68 milioni di bambini con il vaccino anti-rotavirus monovalente, senza riscontrare associazioni con eventi gravi. Bibliografia 1. European Medicines Agency, Press Release 26 March 2010, EMA/CHMP/201923/2010. 2. FDA NOTE TO CORRESPONDENTS May 14, 2010. 3. European Medicines Agency, Press Release 21 may 2010, EMA/CHMP/163664/2010.
Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010
Contributi
Il vaccino anti-Rotavirus una opportunità per il Pediatra di Famiglia S. Gambotto Pediatra di Famiglia Referente FIMP Rete Vaccinale Regione Piemonte Negli ultimi trenta anni l’impatto delle infezioni intestinali sulla salute pubblica si è profondamente modificato. Fino agli anni ’80 le infezioni gastrointestinali costituivano un problema clinico grave e quasi sempre rappresentavano un’emergenza medica. Con il miglior controllo della disidratazione e degli squilibri idroelettrolitici la diarrea acuta ha perso nel tempo la connotazione di gravità che la accompagnava e spesso il Pediatra di famiglia la risolve con consigli telefonici e visite nel proprio studio. La frequenza del problema “gastroenterite” è tale da avere un impatto notevole in termini di salute pubblica, di costi, di impegno per il pediatra. Ma soprattutto ogni anno il rotavirus è responsabile di un terzo dei casi delle diarree acute sia nei paesi industrializzati come nei paesi in via di sviluppo: la morbilità rimane elevata nonostante le terapie disponibili. Nel dicembre del 2006, quando in Italia si iniziava nuovamente a parlare della introduzione del vaccino contro il Rotavirus, mi venne chiesto di preparare una relazione dal titolo “Le più comuni diarree infettive” da presentare a colleghi Pediatri di libera scelta piemontesi. Il professionista Pediatra per operare delle scelte consapevoli deve poter fare un percorso culturale per verificare la ripetibilità e l’applicabilità delle nuove proposte (in campo preventivo-diagnostico-terapeutico) nella propria realtà quotidiana lavo-
rativa. Così invece di enumerare le varie cause microbiologiche di diarrea, come da manuale, pensai di elaborare i dati della mia attività come pediatra di famiglia (circa 950 pazienti iscritti) e di confrontarli con quelli della letteratura (nella consapevolezza dei limiti numerici e scientifici del mio piccolo campione). Il confronto dei dati degli anni 2004, 2005 e 2006 diede risultati sovrapponibili. A fronte di oltre 5000 contatti/anno/Pediatra (visite ambulatoriali e domiciliari), le enteriti di probabile causa infettiva sono un 5% del totale (Fig. 1) ma inaspettatamente l’incidenza delle gastroenteriti risulta pari a quella delle “grandi torture” di un ambulatorio Pediatrico: tosse e otiti (Fig. 2). La distribuzione dei casi evidenzia una maggior incidenza nei mesi invernali in correlazione con l’epidemia influenzale (esattamente come è stato descritto per il rotavirus), e l’incidenza per età evidenzia una concentrazione dei casi nella
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Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010
Contributi nico e sociale. Dei 263 casi di gastroenterite di probabile origine infettiva visti nel mio ambulatorio nel 2006 il 40% (105 casi) verosimilmente ricoenteriti noscono come causa il Rotavirus. La 5% stima si traduce mediamente in 1-2 casi/anno di bambini con necessità di ricovero ospedaliero d’urgenza, numero che risponde alla realtà dei fatti. In Italia i bambini sotto i 3 anni sono circa 1,5 milioni. I costi della diarrea sono corrispondentemente elevati. altre diagnosi La diarrea acuta rimane una frequente 95% causa di ricovero ospedaliero d’urgenza soprattutto nel lattante ed è anche Figura 1 un’importante causa di infezione nosocomiale. Quella da rotavirus è la causa prima infanzia. In uno studio multicentrico itapiù frequente di diarrea infettiva nel bambino, liano del 1988 l’incidenza della diarrea era di non è l’unica causa grave di diarrea ma è una oltre 1 episodio per bambino all’anno nella delle più gravi; la trasmissione avviene nonopopolazione sotto i 3 anni di vita. stante il miglioramento delle condizioni saniBasandomi sugli studi condotti da noti ricertarie e non esistono possibilità terapeutiche catori ho provato a stimare la prevalenza farmacologiche specifiche ma solo trattamendella malattia da rotavirus nella mia popolati sintomatici: sarebbe un errore sottovalutarzione per quantificarne meglio l’impatto cline i rischi. Incidenza delle diagnosi di enterite da probabile causa infettiva nel 2006
Attività del Pediatra di Famiglia prevenzione 35%
varie 29%
Sy influenzale 5%
enteriti 5% flogosi pva 10% otiti 5% pat. resp. bva 5%
tosse 6%
Figura 2 4
Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010
Contributi
Colite, enterite, gastroenterite di presunta origine infettiva 40
n° casi
30
20
10
0 dic
gen
feb
mar
apr
mag
giu
lug
ago
set
ott
nov
anno 2006
Figura 3 Il pediatra ha quindi il compito di operare per ridurre la gravità delle infezioni intestinali e la durata della sintomatologia, di limitare il numero dei ricoveri, spesso non necessari.Tali obiettivi sono raggiungibili attraverso l’applicazione delle moderne strategie per l’approccio al bambino con diarrea acuta. A seguito di queste considerazioni, nell’informativa che presento ai genitori dei miei piccoli pazienti nel corso della visita precedente la seduta vaccinale, ho inserito la parte che riguarda la sicurezza ed efficacia dimostrata dai vaccini per il rotavirus, raccomandandola a vantaggio della “qualità della vita”. Nonostante dovessero acquistare il vaccino a prezzo pieno, un terzo dei genitori ha aderito. Per il raggiungimento dei risultati vaccinali è fondamentale la convinzione del pediatra nell’informare e consigliare la famiglia e non meno della sua partecipazione all’atto vaccinale. Il vaccino per il Rotavirus si presta a una semplice attività ambulatoriale da parte del Pediatra: si somministra per bocca, le somministrazioni coincidono con i bilanci di salute previsti (il vaccino prevede 2 dosi) e può essere somministrato con tutti i vaccini previsti nei primi sei mesi di vita. Nell’anno 2008 ho utilizzato su tutti i casi medio - gravi di diarrea i test rapidi per
l’identificazione del rotavirus sulle feci. Mediamente la positività al rotavirus dei campioni è stata circa di uno su tre: molto più elevata nei periodi epidemici e ridotta in quelli endemici. In questi ultimi due anni l’aver vaccinato il 30% dei miei pazienti non mi consente di fare nessuna particolare osservazione epidemiologica; posso solo
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Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010
Contributi
Incidenza dei casi di colite, enterite, gastroenterite di probabile origine infettiva per classi di età, nel 2006 45 40 35
n° casi
30 25 20 15 10 5 0 1
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classi di età
Figura 4
rilevare che non mi è mai capitata una positività per Rotavirus in un bambino in precedenza vaccinato contro il rotavirus. Dal primo gennaio 2010 la Regione Piemonte applica il nuovo Piano Vaccinale Regionale che, oltre a profondi cambiamenti riguardanti i vaccini che identificano “assicurazioni per la vita”, prevede l’offerta del vaccino contro il Rotavirus attiva e gratuita ai neonati a rischio e a prezzo di costo in tutti gli altri casi. In questi primi mesi la vaccinazione, anche nei casi parzialmente a pagamento ha avuto un impatto positivo nelle adesioni da parte dei genitori. Si potranno discutere e implementare i casi definiti a rischio o meglio ancora accogliere la proposta della vaccinazione universale. In ogni caso questo PPPV 2009 segna una svolta nelle politiche regionali vaccinali, facendo tra-
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ghettare la cultura vaccinale dal fatalismo... alla qualità della vita. Bibliografia - Parashar UD et al. Emerg Infect Dis 1998; 4(4):561-570. - Parashar UD et al. Emerg Infect Dis 2003; 9:565-72. - Glass et al, Lancet. 2006; 368:323.32 - Guandalini S. Overview of childhood acute diarrea in Europe-Acta Ped. Scand 1989; 364(Suppl): 5-12. - Linhares AC et al. Lancet 2008,371:1181-9. - Vesikari T et al. Lancet 2007;370:1757-63. - Ward RL et al: Clin Infect Dis 2009,48:222-8. - WHO:18 december 2009, 84th year No. 5152, 2009, 84, 533–540. - Silvia Gambotto. Le più comuni diarree infettive. Congresso Reg. Fimp Piemonte.
e Vaccini Inserto della rivista Periodico Trimestrale Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010
PILLOLE DI ECONOMIA SANITARIA A. Marocco, F. Bamfi Health Tecnology Assesment - Glaxosmithkline Verona
L’economia sanitaria utilizza un insieme di strumenti, concetti e tecniche basate sulla teoria economica e li applica al mondo medicosanitario; la farmacoeconomia, in particolare, prevede l’applicazione di questa metodologia ai farmaci. L’obiettivo è quello di fornire al decisore evidenze utili per valutare il profilo di costo-efficacia e la sostenibilità economica di nuovi farmaci o
altre tecnologie bio-mediche e fornire un razionale economico per l'allocazione delle risorse del sistema sanitario massimizzando al contempo la salute dei pazienti (figura 1). Analisi economiche vere e proprie Una valutazione economica è un’analisi comparativa di due o più alternative in termini di costi e conseguenze.
Che cos’è l’economia sanitaria? Uno strumento per i decisori • La sanità deve confrontarsi con la scarsità di risorse
Sanità
(budget) • Al contempo sono disponibili diverse alternative per il
Scarsità di risorse
Diverse alternative
trattamento o la prevenzione di una patologia • Quindi deve essere fatta una scelta tra le alternative
Scelta efficiente
Come scegliere efficientemente? • Attraverso un confronto, ma confrontando cosa?
Confronto
- il valore dei nuovi interventi: il valore in sanità è espresso in costi (€)
Costo (€)
Effetto (salute)
ed effetti (salute) • Un modo razionale di confrontare il valore è fare
La differenza incrementale rende la scelta trasparente
riferimento alle differenze incrementali • L’economia sanitaria è uno strumento che rende la scelta trasparente • Ma l’economia sanitaria è anche utile all’equa distribuzione delle risorse sanitarie tra la popolazione
Figura 1
Inserto della rivista
Periodico Trimestrale - Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010
Tipo
Misurazione/Valutazione Identificazione
Misurazione/Valutazione
di Analisi
Costi
Conseguenze
Conseguenze
ACE
Unità Monetarie
Unico risultato comune
Unità fisiche (anni di vita guadagnati)
alle alternative, raggiunto a diversi livelli AMC
Unità Monetarie
Unico risultato comune
Non necessario
alle alternative, raggiunto allo stesso livello ACB
Unità Monetarie
Uno o più effetti non nec. comuni
Unità monetarie
alle alternative e raggiunti a diversi livelli ACU
Unità Monetarie
Effetti in termini di sia morbilità
QALYs
sia di mortalità raggiunti a diversi livelli
Tabella 1 Le principali tecniche dell’analisi economica sono (tabella 1): - analisi di costo/efficacia (ACE): è una valutazione economica completa che ha l’obiettivo di identificare, misurare e comparare i costi e i risultati di programmi sanitari. I risultati sono espressi in termini di costo per unità di efficacia misurate in unità di misura fisiche (anni di vita guadagnati, casi diagnosticati, ecc); - analisi di minimizzazione dei costi (AMC): una volta scelta l’unità di misura di efficacia, può accadere che il livello di efficacia raggiunto dai diversi programmi sia identico (per es. lo stesso numero di anni di vita guadagnati). In questo caso l’ACE prende il nome di Analisi di Minimizzazione dei Costi in quanto è sufficiente confrontare i costi dei diversi programmi; - analisi costo/beneficio (ACB): è una valutazione economica che misura i costi e i benefici entrambi con unità monetarie. Sono possibili due tipi di approcci principali per l’identificazione e la misurazione dei benefici: in base alla
disponibilità a pagare dei consumatori o in termini di risorse liberate; - analisi costo/utilità (ACU): è un’estensione dell’ACE, in cui i costi sono comparati con i benefici espressi attraverso un’unità di misura, chiamata QALYs (Quality Adjusted Life Years ovvero anni di vita guadagnati pesati sulla qualità), che quantifica l’aspettativa di vita in funzione della qualità della stessa (figura 2). Tra le tecniche di valutazione economiche, l’analisi di costo-efficacia (CEA) e la sua estensione, l’analisi di costo-utilità (ACU) sono quelle che indubbiamente hanno trovato maggior diffusione. La CEA e l’ACU permettono di stimare il costo addizionale dell’incremento di salute prodotto dal farmaco, comparandolo sotto il profilo dei costi e dell’efficacia con altre terapie standard già comunemente usate (figura 3). Queste analisi si prefiggono di stabilire delle priorità, indicando quale tra il trattamento correntemente usato e la nuova molecola che si vuole approvare, abbia maggiore rapporto fra costi ed efficacia.
= Anni di vita guadagnati pesati per il valore di utilità (qualità di vita). Questa misura cattura simultaneamente i guadagni derivanti da una ridotta morbilità e da una ridotta mortalità e li combina in una singola misura; si calcola moltiplicando gli anni di vita guadagnati per un fattore che tiene conto della qualità di vita.
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Inserto della rivista
Periodico Trimestrale - Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010
Trapianto
perfetta salute 1
Dialisi Qualità di vita
morte 0 10
Anni di vita guadagnati
I QALY per i due interventi sono misurati dalle aree sottese alle 2 curve
Figura 2 Un esempio: l’analisi di costo-utilità della vaccinazione anti-Rotavirus. E’ stata recentemente condotta un’analisi per valutare la costo-utilità della vaccinazione con il vaccino anti-Rotavirus nel contesto italiano (Standaert et al. 2008). Lo studio ha operato il confronto fra la non vaccinazione e la vaccinazione dei nuovi nati con il
vaccino anti-Rotavirus monovalente. Nell’analisi è stata considerata sia la prospettiva del SSN, ovvero la somma dei costi sanitari diretti generati dalla malattia oltre che dalla vaccinazione, sia la prospettiva societaria, ovvero la somma dei costi diretti e di quelli indiretti (correlati alla perdita di produttività lavorativa). I risultati finali dell’analisi sono stati espressi in
VALORE ??? Figura 3
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Inserto della rivista
Periodico Trimestrale - Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010
Risultati di costo-efficacia della vaccinazione anti-RV espressi in termini di costo incrementale/QALY (IC/QALY) secondo la prospettiva del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) italiano e quella socitaria Strategia
Costo
Costo incrementale
QALY
QALY incrementale
IC/QALY*
0,001908
€ 14.829
Costi diretti + Costi infezioni nosocomiali Prospettiva SSN No vaccinazione
€ 54,90
Vaccinazione
€ 83,10
45,59543 € 28,30
45,59734
Costi diretti + Costi infezioni nosocomiali + Costi indiretti Prospettiva societaria No vaccinazione
€ 135,30
Vaccinazione
€ 102,80
QALY = RV = rotavirus
* Rapporto costo/utilità
45,59543 (€ -32,50)
45,59731
0,001908
€ -17.030
,
Spesa incrementale fra non vaccinazione e vaccinazione
QALY incrementale fra non vaccinazione e vaccinazione
Tabella 2
termini di Costo per QALY e vengono riportati nella tabella 2. Nella prospettiva del SSN, con la strategia di vaccinazione spendo di più, ma ho un guadagno in salute (espresso in QALY). Nella prospettiva della società, la vaccinazione fa spendere complessivamente meno (€ 102.60 verso € 135,30) rispetto alla non vaccinazione mentre rimane inalterato il maggiore guadagno in termini di salute. L’ultima colonna riporta i rapporti di costo-utilità nelle due prospettive considerate. Il valore di Costo per QALY per il SSN è pari a € 14.829: questo valore è inferiore a € 50.000/QALY, che è il valore considerato comunemente come soglia per la costo-efficacia. Quindi, sebbene la vaccinazione universale generi un costo incrementale, è comunque costo-efficace: ciò significa che a fronte di una spesa maggiore per l’intervento sanitario (in questo caso la vaccinazione rispetto al non intervento) ne ho un guadagno in salute e che questo viene considerato un bilancio favorevole dal punto di vista economico.
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Il rapporto costo-utilità nella prospettiva della società ha invece un valore negativo (€ -17.030): questo significa che non solo la vaccinazione fa guadagnare in salute, ma addirittura fa spendere meno, rispetto alla non vaccinazione. In questo caso si dice che la vaccinazione è cost-saving. Bibliografia 1. Drummond J., O’Brien B.J., Torrance G.W., Metodi per la valutazione economica dei programmi sanitari, Il Pensiero Scientifico, Roma, 2000. 2. Prest A.R., Turvey R. Cost benefit analysis: a survey. The Economic Journal, 1965, pp 683-735. 3. Tarricone R. “Valutazioni Economiche e Management in sanità. Applicazioni ai programmi e tecnologie sanitarie” McGraw-Hill, 2004, pp. 1-21. 4. Standaert B, Marocco A, Assael B, Gabutti G, Guarino A, Lopalco PL, Marchetti F, Ruggeri FM, Titone L, Tozzi A, Vitali Rosati G, Zotti C, Franco E. Analisi di costo-efficacia della vaccinazione universale in Italia con il vaccino Rix4414 contro i Rotavirus. Pharmacoeconomics Italian research articles 2008, vol 10, n 1 (23-35).
Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010
Contributi
La vaccinazione contro difterite-tetano-pertosse negli adolescenti della Azienda ULSS 16 di Padova L. Gottardello. I. Simoncello, E. Cipolla Servizio di Igiene e Sanità Pubblica del Dipartimento di Prevenzione Azienda ULSS 16 di Padova I calendari vaccinali, sia mondiali che locali, riflettono la disponibilità di nuovi vaccini e sono modificati dalle autorità sanitarie in base alla accessibilità, alle conoscenze scientifiche acquisite e alla situazione epidemiologica locale. Ripercorrendo la storia vaccinale della Regione Veneto, fino al 2003 il calendario vaccinale prevedeva il solo richiamo di vaccino DT a 56 anni, anziché vaccino DTaP e non prevedeva richiamo di dT o dTp a 14-15 anni. A partire dal 2003, la disponibilità di un nuovo vaccino antidifterite-tetano-pertosse per gli adolescenti, ha indotto le autorità sanitarie della Regione Veneto ad introdurre questo vaccino nel calendario vaccinale regionale, offrendolo attivamente e gratuitamente ai ragazzi di 14-15 anni (DGRV n. 2154 del 16/07/2003).
Anche nella Az. ULSS 16, a partire dal gennaio 2004, è stata programmata la vaccinazione dei ragazzi di 14 anni iniziando dalla coorte dei nati nel 1990. Come per le altre vaccinazioni dell’età infantile, il nostro sistema informatico che gestisce le vaccinazioni ed è collegato con la anagrafe sanitaria, prevede la spedizione di un invito nominativo ad ogni ragazzo, fissando un appuntamento presso le sedi vaccinali; qualora il ragazzo non si presenti all’appuntamento, il sistema informatico prevede un secondo invito. Viene allegato all’invito un foglio informativo sul vaccino. Di seguito si illustrano le coperture vaccinali dei nati dal 1990 al 1994, invitati e vaccinati per il richiamo dTap dal 2004 al 2009. Si ritiene utile illustrare anche le coperture vaccinali di queste coorti per il richiamo DT o DTP a 5-6 anni di età, allo scopo di comparare l’adesione alle diverse età. I dati dimostrano una copertura media di DTaP e DT a 5- 6 anni variabile dal 94% al 95%; si
Coperture vaccinali per DT e DTP a 4-5 anni e per dTp e dT e Meningococco C a 14-15 anni nella Azienda ULSS 16 di Padova coorte nascita
Meningococco C 14-15 anni
1° richiamo DTaP 5-6 anni
1° richiamo DT 5-6 anni
1° richiamo DTaP + DT 5-6 anni
2° richiamo dTap 14-15 anni
2°richiamo dT 14-15 anni
2° richiamo dTap + dT 14-15 anni
1990
3,9
91,7
95,7
64,9
14,3
79,2
1991
4,9
91,0
96,0
63,3
11,4
74,8
1992
6,0
91,0
97,7
69,4
12,0
81,7
67,5
1993
5,5
89,3
94,8
73,4
10,0
83,4
81,2
1994
7,0
87,8
94,1
76,8
6,2
83,0
82,0
Tabella 1 7
Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010
Contributi
ricorda che questi richiami sono stati effettuati dal 1995 al 1999. Per quanto riguarda la copertura di dTap negli adolescenti, si nota un progressivo aumento della adesione che è massima per la coorte dei nati nel 1994 (76,8 %). Sull’aumento della adesione ha probabilmente influito il fatto che a partire dal 2006 la Regione Veneto ha offerto attivamente e gratuitamente il vaccino contro il Meningococo C ai ragazzi di 14-15 anni in corrispondenza del richiamo dTap (DGRV n. 4403 del 31/12/2005) e i genitori si sono dimostrati sensibili nei confronti di quest’ultimo vaccino; infatti si è registrato un progressivi incremento di adesione per la vaccinazione contro il Meningococco C, parallelo alla adesione per dTap e dT. Inoltre, sulla copertura vaccinale contro dTap e Meningococco C delle coorti di nascita del 1993 e 1994 hanno influito alcuni casi di meningite C verificatisi in Veneto tra la fine del 2007 e l’inizio del 2008, che hanno facilitato l’adesione al vaccino contro il Meningococco C e di conseguenza anche contro dTap. Possiamo dire che il vaccino contro il Meningococco C ha “trascinato” il vaccino dTap. Confrontando i dati della Az. ULSS 16 con
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quelli della Regione Veneto disponibili al 2008 (DGRV n. 2319 del 28/07/2009) e riferiti alla coorte di nascita del 1993, si nota che le coperture vaccinali per dTap e Meningococco C nella Az. ULSS 16 (73,4% e 81,2) sono superiori rispetto alla media regionale (63.6 % e 78,8%). Per quanto riguarda gli effetti collaterali, il vaccino dTap si è confermato un vaccino sicuro e ben tollerato. Gli effetti collaterali registrati nella Az. ULSS 16 sono stati dell’ordine di 1-2 ogni anno su circa 2.600 - 2.700 dosi somministrate negli adolescenti all’anno; tutte le reazioni sono state di tipo locale e si sono completamente risolte. I dati sono in linea con i dati del “Canale Verde - Centro Regionale di Riferimento e di consulenza prevaccinale e sorveglianza degli aventi avversi a vaccinazione” che nella 11° relazione riferita al 2008, riporta 15 casi di eventi avversi a dTap in tutta la Regione Veneto, mentre nella 10° relazione, riferita al 2007, ne riporta 17 (1) . Bibliografia 1. www.prevenzione.ulss20.verona.it/canaleverde.html, www.epicentro.iss.it/territorio/veneto.asp
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Contributi
I sistemi adiuvanti: una nuova frontiera nello sviluppo dei vaccini anticorpi, con la mediazione della interleuchina d tipo 4 (IL4). A partire dagli Anni Ottanta si è assistito allo sviluppo di vaccini sempre più purificati e costituiti dai soli antigeni ritenuti rilevanti per una risposta I vaccini rappresentano una delle misure più protettiva specifica, fatto che ha permesso di importanti in campo medico mai inventate daldisporre di prodotti con profili di eccellente sicul’uomo. Il loro impatto sulla mortalità e morbosirezza. Di converso, tuttavia, tali vaccini si sono tà da malattie infettive è stato fondamentale per dimostrati meno capaci di indurre una forte rispoaccrescere la speranza di vita della popolazione sta protettiva rispetto ai vaccini “interi”. La spiegadi tutto il mondo. zione scientifica di tale fenomeno è venuta dai Fin dallo sviluppo dei primi vaccini, utilizzati su progressi nelle conoscenze sui meccanismi di intebase empirica e senza le conoscenze sui meccanirazione dell’immunità innata con quella adattativa smi d’azione di cui oggi disponiamo, è stata evi(2). Nell’ultimo decennio si è infatti chiarito che dente l’importanza di incrementare la risposta a una risposta effettrice o di rigetto molti di questi prodotti tramite nei confronti di un patogeno è frutl’utilizzo di sostanze che ne potento della presentazione al sistema ziassero l’effetto, e aiutassero il immunitario di antigeni specifici nostro sistema di difese a reagire dell’agente estraneo da parte di nei confronti di una eventuale APC adeguatamente “allertate” attacco da parte dei microrganismi. sulla presenza di un potenziale A partire dall’inizio degli Anni aggressore. Il meccanismo di Trenta del secolo scorso, con la “allarme” per le APC è rappresendimostrazione da parte di Glenny tato dalla stimolazione di recettori del ruolo dei sali di alluminio quali presenti sulle loro membrane o adiuvanti dell’anatossina difterica liberi nel loro citoplasma, in grado (1), molti vaccini inattivati o di riconoscere molecole chiarabasati su tossoidi sono stati utilizmente ‘non-self’, cioè presenti zati sfruttando il concetto di adiuesclusivamente in batteri, virus o vazione. Tuttavia, per circa 70 protozoi, quali, ad esempio, lipoanni i sali di alluminio sono rimaAlexander T. Glenny polisaccaridi, componenti delle sti virtualmente l’unico adiuvante pareti cellulari batteriche (es. acido di ampio uso. Il loro meccanismo teicoico), sequenze ologonucleotidiche batteriche d’azione è stato a lungo ritenuto solo quello di ripetitive (CpG), RNA a doppia elica, etc. La famiagire come deposito dell’antigene, che veniva glia più nota di tali recettori di membrana è nota liberato lentamente, potendo pertanto stimolare come Toll-Like-Receptors o TLRs (di cui si conopiù a lungo il sistema immunitario. Oggi nuove scono oggi almeno 13 tipi diversi), mentre le ricerche fanno ritenere che essi agiscano anche molecole in grado di stimolarli sono definite sulle cellule presentanti l’antigene (Antigen Pathogen-Associated-Molecular-Patterns o PAMPs. Presenting Cells o APC), cioè su cellule dendritiI moderni adiuvanti sono quindi degli stimolatori che e macrofagi, inducendo una riposta indirizzadei TLR (o dei loro analoghi intracellulari), che ta verso la tipologia di reazione immunitaria mimano l’azione dei PAMPs. Uno dei primi adiu(Th2) che porta soprattutto alla produzione di P. Bonanni Professore Ordinario di Igiene Università degli Studi di Firenze
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Contributi vanti di “nuova generazione” ad essere impiegato è stato l’MF59, un’emulsione di olio in acqua, ampiamente utilizzato in vaccini anti-influenzali stagionali e, più recentemente, pandemici. Negli ultimi anni si è infine andato affermando il concetto di “sistema adiuvante” (Adjuvant System o AS), intendendosi con tale termine una miscela di molecole e componenti adeguatamente progettati e studiati per ottenere una sostenuta risposta di tipo effettrice indirizzata, a seconda delle necessità, verso una prevalente produzione di anticorpi neutralizzanti, oppure verso una risposta soprattutto di tipo cellulo-mediato. Tale novità ha reso possibile progettare una serie di vaccini innovativi che potessero superare la ipo-responsività o la non responsività a vaccini tradizionali (come il vaccino anti-epatite B sviluppato specificamente per l’utilizzo negli emodializzati). Utilizzando uno di questi nuovi sistemi adiuvanti si sono potute ottenere, con il vaccino bivalente anti-HPV, risposte anticorpali superiori e mantenute nel tempo rispetto a quelle conseguite con adiuvanti tradizionali. Inoltre, sempre grazie ai sistemi adiuvanti, si è riusciti ad avere un notevole risparmio della quantità di antigene necessaria a stimolare adeguati livelli anticorpali in situazioni di potenziale
carenza di antigene (vaccino anti-influenzale pandemico) o testare vaccini innovativi di difficile sviluppo fino ad oggi, in cui è necessario stimolare una risposta in più comparti dell’immunità (come il più avanzato tra tutti i vaccini candidati contro la malaria, attualmente in fase 3 di studio clinico controllato). Infine, grazie all’introduzione di questi sistemi adiuvanti si sono conseguiti i primi confortanti risultati per una innovativa serie di immuno-terapeutici contro diverse forme di patologie tumorali, tra cui melanoma, cancro della mammella, tumore polmonare a cellule ‘non-piccole’. La caratterizzazione dei meccanismi alla base della risposta nei confronti dei diversi sistemi adiuvanti è uno dei dati più interessanti della vaccinologia degli ultimi anni. Fino ad oggi il sistema adiuvante più studiato è quello denominato AS04, contenuto in un vaccino anti Epatite B indicato nei pazienti con IRC e nel vaccino bivalente anti-HPV, costituito da idrossido o fosfato di alluminio combinati con un immunostimolante del TLR4, il Monofosforil lipide A (MPL), un derivato purificato e detossificato del lipopolisaccaride contenuto nella membrana esterna della Salmonella minnesota. Una recente pubblicazione ha evidenziato alcune
Schema di attivazione del sistema immunitario da parte del monofosforil lipide A (MPL).
Linfonodi/organi linfoidi Cellule dendritiche
Sangue/tessuti Cellule B memoria
APC
Cellule T helper
TLR4
Cellule B naive
MPL Plasmacellule IgG
Figura 1 10
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Contributi peculiarità della modalità di stimolazione dell’immunità innata da parte di questo sistema adiuvante, studiato quando somministrato nei topi e in cellule umane in concomitanza o separatemente alle particelle simil-virali di HPV (3). Di grande interesse sono i dati che dimostrano come l’attività adiuvante di AS04 sia strettamente dipendente dalla sua simultanea somministrazione intramuscolare con gli antigeni di HPV, con distanza massima tra loro di 24 ore. In questo lasso di tempo l’AS04 induce una attività transitoria locale di NF-kB e produzione di citochine, mentre la produzione di mediatori e citochine non è evidente in organi distanti, quali la milza. Ne deriva un aumento del numero di cellule dendritiche e di monociti caricati di antigene nel linfonodo che drena il sito dove è avvenuta l’iniezione, il che incrementa chiaramente l’attivazione dei linfociti T antigene-specifici. Questo studio consente di evidenziare come MPL non stimoli direttamente i linfociti T CD4, anche sel’effetto adiuvante di AS04 è ascrivibile soprattutto a MPL, con i sali di alluminio a prolungare semplicemente la risposta citochinica nel siti di iniezione. La somministrazione di AS04 nell’arto controlaterale rispetto a quello in cui viene iniettato l’antigene non comporta invece alcun significativo aumento nella risposta anticopale rispetto ai controlli, a dimostrazione del fatto che l’effetto adiuvante è legato, oltre alla somminsitrazione entro 24 ore da quella dell’antigene, anche alla iniezione nello stesso sito anatomico. I dati dello studio considerati nel loro insieme fanno ritenere che l’aggiunta di MPL e sali di alluminio incrementi la risposta al vaccino inducendo una risposta citochinica locale, che a sua volta porta ad una attivazione ottimale delle cellule presentanti l’antigene. Questi risultati sperimentali sarebbero in linea con quanto emerso anche nel trial clinico di confronto diretto tra i due vaccini anti-HPV, contenenti adiuvanti diversi (AS04 il bivalente vs sale di Alluminio il quadrivalente) che dimostrano una più elevata risposta immune con il vaccino contenente il sistema adiuvante, in termini di anticorpi e cellule di B memoria (4) (figura 1). Di grande rilievo, ai fini della sicurezza dei vaccini che utilizzano i sistemi adiuvanti, è la natura transitoria e confinata alla sede di inoculo delle risposte legate all’immunità innata. Ciò consente di
aggiungere ulteriori dati a supporto del grande profilo di sicurezza dimostrato da questi importanti prodotti, le cui applicazioni fanno prevedere avvincenti prospettive di ulteriore espansione dell’importanza dei vaccini nella prevenzione e terapia di malattie infettive e non infetttive di fondamentale importanza per la salute umana. Bibliografia 1. Glenny AT, Buttle AH, Stevens MF. Rate of disappearance of diphtheria toxoid injected into rabbits and guinea pigs: toxoid precipitated with alum. J Pathol Bacteriol 1931;34:267-75. 2. Janeway CA, Jr., Medzhitov R Introduction: the role of innate immunity in the adaptive immune response. Semin Immunol 1998; 10: 349-350. 3. Didierlaurent AM, Morel S, Lockman L, Giannini SL, Bistau M, Carlsen H et al. AS04, an Aluminum Salt- and TLR-4 Agonist-Based Adjuvant System, Induces a Transient Localized Innate Immune Response Leading to Enhanced Adaptive Immunity. J Immunol 2009; 183: 6186-6197. 4. Einstein MH et al. Comparison of the immunogenicity and safety of CervarixTM and Gardasil ® human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years. Human Vaccines 2009; 5:10, 705-719.
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