PERIODICO TRIMESTRALE
Anno II, Suppl. del N. 2 - Aprile/Giugno 2010 Nuova serie
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Strategie di Vaccinazione anti-HPV, alla luce di nuove evidenze scientifiche B.M. Assael Il vaccino per la prevenzione del carcinoma dell’utero da ceppi oncogeni di HPV è stato il primo direttamente sviluppato per combattere un cancro frequente nelle donne. Si tratta di una nuova frontiera nel campo della vaccinologia che ha anche reso necessarie nuove modalità di studio sperimentale e clinico. Già il vaccino per la prevenzione dell’epatite B aveva avuto come effetto la riduzione del carcinoma epatico, malattia di cui era noto il nesso causale con l’in-
INDICE 1
Editoriale Strategie di Vaccinazione anti-HPV, alla luce di nuove evidenze scientifiche
3
Contributi Epidemiologia dell’infezione da HPV nelle donne sessualmente attive
6
Efficacia della vaccinazione HPV nelle donne giovani adulte
9
Stato dell’arte della vaccinazione anti HPV in Italia
12
Analisi della letteratura disponibile sugli aspetti farmaco-economici della vaccinazione contro HPV nelle donne giovani-adulte
fezione cronica da questo virus, ma l’obiettivo primario della vaccinazione era la prevenzione dell’epatite B acuta e cronica che poteva comportare, come effetto secondario, il controllo di un particolare tipo di cancro del fegato, frequente, soprattutto in estremo oriente. La sfida dello sviluppo del vaccino HPV non era indifferente. Il nesso causale con l’infezione da Papillomavirus era chiaro, l’epidemiologia abbastanza chiaramente delineata, con la individuazione della prevalente importanza di due tipi virali, HPV 16 e 18, ma non solo. La malattia è complessa a causa di una lunga evoluzione che passa attraverso stadi progressivi di lesioni del tessuto epiteliale, poi sempre più invasive che a distanza di anni portano alla manifestazione più grave, cioè il carcinoma invasivo. I correlati immunitari di protezione non sono chiari. Il virus si annida nelle cellule della cervice uterina e sfugge alla riposta anticorpale sistemica che, del resto, essendo stimolata in misura molto modesta non determina la produzione di un'adeguata quantità di anticorpi neutralizzanti. Lo sviluppo del vaccino si è basato sull’ipotesi che una risposta anticorpale sistemica molto più elevata di quella indotta dall’infezione naturale potesse avere un’efficacia preventiva primaria. I vaccini disponibili sono effettivamente in grado di produrre una tale significativa produzione di anticorpi. Il secondo aspetto affrontato è stato quello di stabilire degli “outcome surrogati”,
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Editoriale manifestazioni dell’infezione direttamente correlate alla comparsa del carcinoma, ma rilevabili in tempi più brevi. Gli studi clinici sono stati impostati, infatti, con l’obiettivo di valutare la comparsa di lesioni intrapeteliali (CIN) precoci e a rapida progressione. I tempi richiesti per uno studio sulla comparsa di un vero e proprio carcinoma invasivo, che si sviluppa nell'arco di vari decenni, sarebbero stati troppo lunghi e tali da rendere praticamente impossibile uno studio di prevenzione primaria. Gli studi sperimentali e clinici hanno confermato le aspettative, dimostrando che i vaccini cosiddetti a particelle “simil-virali” erano efficaci, se sufficientemente potenziati da specifici adiuvanti. Il ribaltamento concettuale reso possibile dal vaccino riguarda il ruolo degli anticorpi: non sono correlati di protezione per l’infezione naturale, ma lo sono per quanto riguarda la protezione indotta dal vaccino. La sieroconversione non è un semplice indicatore della risposta immunitaria dell’ospite, ma può essere correlata alla durata della protezione quando si raggiungano GMT sufficientemente elevate. Questo fatto, di cui già si rileva l’importanza, dovrà essere confermato nel tempo. Il vaccino HPV è disegnato per rientrare in strategie di sanità pubblica e non è solo uno strumento di protezione individuale. Finora la prevenzione secondaria del cancro del collo dell’utero si è basata, nei paesi occidentali, su metodi di screening dotati di buona capacità predittiva, come il Pap-test. Non è uno strumento di prevenzione primaria, ma rappresenta una modalità efficace di individuare lesioni precoci in tempi utili per prevenirne la progressione. Il Pap-test è rientrato in programmi di sanità pubblica, anche se la sua reale diffusione, in Italia, è ancora scarsa, soprattutto nelle aree del Centro-Sud. La strategia vaccinale doveva, necessariamente, rapportarsi a quelle di screening delle lesioni già in atto. Il vaccino ha una valenza specifica per i tipi virali in esso contenuti, anche se almeno per il vaccino bivalente adiuvato con AS04, vi sono prove che, grazie alla forte stimolazione immune eser-
citata attraverso tale adiuvante, si possano raggiungere una protezione crociata da tipi virali esclusi dal preparato. Il Pap-test, da parte sua, individua le lesioni provocate da tutti i tipi virali oncogeni. Le due strategie, quindi, si affiancano e non si escludono reciprocamente. Il Pap-test è periodicamente raccomandato a tutte le donne sessualmente attive, a partire dai 24-25 anni di età, il vaccino dovrebbe essere somministrato prima del picco di incidenza dell’infezione. La strategia più ovvia, dal punto di vista della sanità pubblica, era di raccomandare la vaccinazione alle ragazze prepuberi. Da un certo punto di vista, il campo era preparato dalla vaccinazione anti-rosolia, per cui esisteva perlomeno una possibile rete distributiva e una dimostrata capacità di raggiungere la popolazione bersaglio. Questa è stata la scelta attuata nel nostro paese. Questo numero del Giornale, si propone di fare il punto, attraverso interventi di esperti sulle conoscenze relative alle strategie vaccinali e sulla situazione italiana e di evidenziare l’eventuale scarsità di conoscenze da colmare nel prossimo futuro. A pochi anni dall’introduzione del vaccino è già ora di valutazioni. Almeno possiamo valutarne la diffusione, possiamo capire quali siano i piani predisposti dalle varie Regioni e valutarne i primi effetti. Possiamo anche chiederci quali siano gli spazi per allargare le strategie di intervento. La vaccinazione deve essere limitata alle prepuberi oppure può anche essere raccomandata, o almeno facilitata, in donne giovani adulte? Nuovi dati si aggiungono sulla immunogenicità del vaccino in queste fasce di età e si acquisiscono nuovi dati epidemiologici sull’incidenza di infezioni da HPV16-18, ma anche altri tipi oncogeni verso i quali i vaccini potrebbero esercitare una protezione crociata. La risposta a queste domande richiede la continua acquisizione di dati derivanti sia dagli studi clini controllati che dalla produzione di dati epidemiologici sull'evoluzione dell'infezione HPV, a seguito dell'implementazione della campagna di vaccinazione anti-HPV.
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Contributi
Epidemiologia dell’infezione da HPV nelle donne sessualmente attive S. Costa Clinica Ginecologica-Ostetrica Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna L’infezione da Papillomavirus (HPV) è assai comune; circa l’80% delle donne sessualmente attive ha avuto contatti con uno o più ceppi di HPV almeno una volta nella vita. Nell’80% dei casi si tratta di un’infezione transitoria, mentre nel restante 20% l’infezione è persistente, ed è proprio in questi casi che si sviluppa la malattia. Esistono oltre 100 tipi di HPV patogeni per l’uomo di cui circa quindici sono dotati di potere oncogeno. Tra questi, i tipi 16, 18, 31 e 45 risultano agenti causali di oltre l’80% dei Carcinoma della Cervice Uterina (CCU) (1). HPV si associa anche a neoplasie diverse (vulva, vagina, ano, pene, oro-faringe) che presentano tuttavia una incidenza inferiore rispetto al carcinoma cervicale e sono riconducibili in massima parte ai ceppi oncogeni 16 e 18 (2). Studi epidemiologici hanno mostrato che il rischio di contrarre l’infezione da HPV permane costante per tutta la vita: le donne sieroposistive per un determinato ceppo virale mantengono un livello di rischio per le nuove infezioni simile a quello delle donne sieronegative (3,4). E’ infatti documentato che il grado di rischio per le infezioni da HPV
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nelle donne di 20-24 anni è quasi sovrapponibile a quello delle ragazze di 15-19 anni (34.4% vs 38%), anche dopo l’inizio dell’attività sessuale (Figura 1). Tale fenomeno è da attribuirsi ad una inefficace protezione dopo il contatto naturale con il virus. HPV infetta le cellule basali e parabasali dell’epitelio squamoso di rivestimento della cervice e quelle colonnari del canale cervicale, sottraendosi quasi completamente al controllo del sistema immunitario. L’assenza di adeguati livelli di anticorpi specifici determina la possibilità di re-infezioni e/o nuove infezioni, anche dallo stesso ceppo (5). Dal recente studio di Fase III (PATRICIA 008) condotto con il vaccino bivalente Cervarix®, in cui sono state arruolate oltre 18.600 donne di età compresa tra 15 e 25 anni, in parte naïve ed in parte sessualmente attive, è emerso che l’Efficacia Vaccinale (EV) riscontrata nelle 18-25enni (12.665 casi) è sostanzialmente simile a quella vista in ragazze di 15-18 anni (5.957 casi) (6-7). Gli elevati livelli di efficacia protettiva nelle due fasce di popolazione potrebbero essere spiegati dallo stato HPV al basale. Si è infatti visto che la percentuale di giovani adulte già infettate dai due ceppi oncogeni più frequenti, HPV16 e 18 è inferiore a 1%, anche quando sessualmente attive
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Contributi
Le donne possono sempre acquisire l’infezione da HPV L’incidenza cumulativa delle infezioni da HPV diminuisce con l’età ma rimane importante anche anni dopo il debutto sessuale* Tasso di rischio (%)
50 40
15-19 20-24
30
25-29
Fasce di
30-44
20
età
45+
10 0 0
1
2 3 Follow-up (anni)
4
5
Livello di rischio per le infezioni da HPV simile tra le donne 20-24enni rispetto alle donne 15-19enni (34.4% vs 38%)** Modificato da * Munoz N, et al. J Infect Dis 2004; 190:2077–2087 ** Crochard et al Gynecology Oncology supplment 2009
Figura 1
90
90
15-17 years
85
85
18-25 years
35
35
30
30
25
25
%
%
Studio PATRICIA; tassi di sieropositività e di positività per HPV DNA 16 e 18 basali in adolescenti di 15-17 anni e giovani donne di 18-25 anni
20
20
15
15
10
10
5
5 0
0 HPV-16
HPV-18
HPV-16
DNA-positive
HPV-18 Seropositive Modificato da Apter - P VC3 Eurogin 2010
Figura 2 (8) (Figura 2, Tabella 1), confermando la recente pubblicazione dello IARC (9) che sottolinea come il riscontro contemporaneo di due o più ceppi virali nella stessa lesione è eventualità rara.
In Italia, pur non essendo disponibili dati epidemiologici di prevalenza dei vari ceppi HPV su vasta scala e condotti con metodiche di genotipizzazione univoche e standardizzate (10-12), alcune esperienze locali su lesioni
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Contributi
Studio PATRICIA; tassi di positività per HPV DNA 16 e 18 basali in adolescenti di 15-17 anni e giovani donne di 18-25 anni HPV DNA-positive N*
15-17 years N = 5957 n % (95% Cl)
N*
18-25 years N = 12665 n % (95% Cl)
HPV-16
5991
305
5.2 (4.6, 5.8)
12499
689
5.5 (5.1, 5.9)
HPV-18
5924
148
2.5 (2.1, 2.9)
12533
283
2.3 (2.0, 2.5)
HPV-16 and HPV-18
5947
39
0.7 (0.5, 0.9)
12631
59
0.5 (0.4, 0.6)
N* = number of subjects with DNA/serological data available n = number of subjects in a given category % = n / Number of subjects with available results x 100 Cl = confidence intervals Modificato da Apter - P VC3 Eurogin 2010
Tabella 1 preneoplastiche o francamente neoplastiche (10-12), ed un recente studio su oltre 260 casi di CCU ha dimostrato che in circa l’80% delle lesioni preinvasive o invasive è presente un singolo ceppo oncogeno (13), a conferma di quanto le esperienze internazionali dimostrano. Bibliografia 1. Bosch F.X., Burchell A., Schiffman M. et al: Epidemiology and Natural History of Human Papillomavirus Infections and Type. Specific Implications in Cervical Neoplasia Vaccine 26S (2008) K1-K16. 2. D. M. Parkin, F. Bray, Chapter 2: The burden of HPVrelated cancers. Vaccine 24 Suppl 3, S11 (2006). 3. Viscidi R, Seroreactivity to Human Papillomavirus (HPV) Types 16, 18, or 31 and Risk of Subsequent HPV Infection: Results from a Population-Based Study in Costa Ricaet al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324-327. 4. Munoz N, Incidence, Duration, and Determinants of Cervical Human Papillomavirus Infection in a Cohort of Colombian Women with Normal Cytological Results et al. J Infect Dis 2004; 190:2077-2087. 5. Schwarz TF, Leo O. Immune response to human papillomavirus after prophylactic vaccination with AS04-adjuvanted HPV-16/18 vaccine: Improving upon nature. Gynecologic Oncology 2008, 110:S1-S10.
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6. Paavonen J, et al. Efficacy of HPV-16/18 AS04adjuvanted vaccine against cervical infection and pre-cancer caused by oncogenic HPV types: final event-driven analysis in young women (the PATRICIA trial). 2009 www.thelancet.com/oncology DOI:10.1016/S0140-6736(09)61248-4. 7. Szarewski - SS 3-2 Eurogin, Montecarlo 17-21 febbraio 2010. 8. Apter - P VC3 Eurogin, Montecarlo 17-21 febbraio 2010. 9. Vaccarella S et al, Concurrent Infection with Multiple Human Papillomavirus Types: Pooled Analysis of the IARC HPV Prevalence Surveys. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 19(2) February 2010. 10. Amatunna P et al. Prevalence of Genital Human Papilloma Virus Infection and Genotypes among Young Women in Sicily, South Italy Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17(8). August 2008. 11. Agodi A et al. Human Papillomavirus Infection LowRisk and High-Risk Genotypes in Women in Catania, Sicily Int J Gynecol Cancer 2009;19: 1094Y1098. 12. Dal Bello B et al. Time trends of human papillomavirus type distribution in Italian women with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) Gynecol Oncol (2009), doi:10.1016/j.ygyno.2009.07.029. 13. Sideri M et al. Distribution of human papillomavirus genotypes in invasive cervical cancer in Italy: A representative, single institution case series. Vaccine 27 (2009) A30-A33.
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Contributi
Efficacia della vaccinazione HPV nelle donne giovani adulte A. Puppo, P.M. Cristoforoni S.C. Ginecologia Oncologica, Istituto nazionale per la ricerca sul cancro, IST Genova Il cancro cervicale è il secondo tumore più diffuso nelle donne in tutto il mondo e la terza causa di morte per cancro nella popolazione femminile mondiale (circa 230.000 donne muoiono ogni anno per questa patologia). Avendo ormai accertato il ruolo causale dell’HPV nell’oncogenesi del cervicocarcinoma, sono stati sviluppati e commercializzati due tipi di vaccini profilattici anti-HPV, ad oggi distribuiti in oltre 100 paesi al mondo; in molti paesi inoltre sono stati attivati programmi di vaccinazione di popolazione focalizzati su specifiche fasce d’età. In Italia, su indicazione del Ministero della Salute, le Regioni hanno adottato programmi vaccinali diversificati, coprendo ubiquitariamente la coorte delle dodicenni e diversificando, da regione a regione, l’intervento di sanità pubblica per le fasce d’età superiori (fino al 26° anno); nella maggior parte delle regioni è stato scelto il regime del copayment (accesso alla vaccinazione a prezzo agevolato) per facilitare l’accesso alla vaccinazione al di fuori della coorte (o delle coorti) vaccinate in regime di gratuità. L’indicazione alla copertura vaccinale è estesa fino al 25° o 26° anno di età ma, fin dai primi studi di popolazione, è emerso come la risposta alla vaccinazione risulti estremamente variabile a seconda della fascia d’età di appartenenza del soggetto ricevente. Il grado di efficacia protettiva dei vaccini antiHPV in donne giovani adulte, già sessualmente attive è stato testato in due trials, multicentrici, randomizzati in doppio cieco effettuati proprio per valutare l’efficacia dei due vaccini anche in donne potenzialmente esposte al virus HPV. Lo studio PATRICIA (PApilloma TRIal against
Cancer In young Adults, 1) ha arruolato 18644 donne di età compresa tra 15 e 25 anni, proponendosi di valutare, come endpoint primario, l’efficacia del vaccino bivalente (Cervarix®) nei confronti della neoplasia cervicale di grado 2 o oltre (CIN2+), secondaria a HPV16 o 18 in donne HPV DNA e sieronegative alla valutazione basale e al sesto mese per il corrispondente tipo virale. Il periodo di osservazione è stato di oltre tre anni (in media, 34,9 mesi dopo la terza dose). Gli obiettivi secondari erano la valutazione dell’efficacia contro le infezioni persistenti a 6 e a 12 mesi o le lesioni CIN da HPV 16, 18 o altri ceppi oncogeni, la valutazione dell’efficacia overall contro le lesioni CIN indipendentemente dal tipo virale della lesione, la valutazione della riduzione di indagini diagnostiche colposcopiche e/o trattamenti escissionali chirurgici di qualunque genere. La popolazione oggetto dello studio TVC (Total Vaccinated Cohort), di età compresa tra 15 e 25 anni, risulta senz’altro rappresentativa del “mondo reale”, proprio perché include anche donne non-naïve e/o con lesioni da HPV clinicamente documentate e soggetti con diversi di partner sessuali (≥6 partner). Sono state escluse dallo studio solo le donne precedentemente sottoposte a colposcopia, quelle in gravidanza e allattamento o quelle con malattie croniche, autoimmuni o affette da immunodeficienza. I risultati dello studio PATRICIA confermano un’elevata efficacia del vaccino bivalente nella protezione verso le lesioni pre-neoplastiche di grado moderato-severo indotte da HPV16/18 (98,1% IC: 88,4-100), nella popolazione ATP (According To Protocol), vale a dire comprendente i soggetti che avevano ricevuto tre dosi di vaccino, come da protocollo. Inoltre, a causa della notevole affinità filogenetica esistente tra alcuni ceppi virali ad alto rischio, si è potuta
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Contributi dimostrare un’estensione della protezione vaccinale (cross-protezione) verso le lesioni indotte da altri tipi oncogeni ad alto rischio: HPV31, 33, 45, 52 e 58. Questo dato risulta ancora più incisivo clinicamente se si considera che il ceppo 45, assieme ai ceppi 16, 18, sebbene poco diffuso tra la popolazione generale, si associa a più del 90% dei casi di Adenocarcinoma della cervice uterina, la forma più temibile di carcinoma di questo distretto, difficilemente diagnosticabile con i metodi di screening. Si ritiene che l’efficacia protettiva crociata diretta verso gli altri ceppi oncogeni non presenti nel vaccino possa aggiungere al vaccino bivalente un’ulteriore protezione, valutabile tra l’11 e il 16%. Inoltre lo studio PATRICIA ha confermato l’efficacia del vaccino nella popolazione TVC-naïve (comprendente solo soggetti HPV sieronegativi e HPVDNA negativi alla valutazione basale, e quindi sovrapponibile alla popolazione delle giovanissime prima del debutto sessuale, attualmente target della vaccinazione di massa). In questa popolazione si è osservato che il ricorso alla colposcopia è risultato ridotto di oltre 26% mentre le procedure escissionali sono diminuite di circa 70%.
Anche per il vaccino quadrivalente (Gardasil®, anti HPV 16, 18, 6 e 11) sono stati condotti studi di Fase III (FUTURE II - Females United To Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical disease (2), finalizzati a determinarne l’efficacia protettiva nei confronto di lesioni cervicali, vaginali e vulvari in donne tra i 15 e i 26 anni d’età. 17622 donne sono state seguite per oltre tre anni (follow up medio 3,6 anni, massimo 4,9 anni). Nella pubblicazione relativa all’analisi finale dei dati (3), le popolazioni studiate sono state suddivise in “negative to 14 HPV types” (53% delle arruolate, limitata ai soggetti che hanno ricevuto almeno una dose di vaccino o placebo ed erano siero o DNA negativi per 14 tipi virali oncogenici all’arruolamento e presentavano un Pap test normale) e “intention-to-treat” (popolazione che comprende tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose di vaccino o placebo, indipendentemente dallo stato sierologico o cervicale o del Pap test all’arruolamento). La popolazione ITT riproduce sostanzialmente la popolazione generale sessualmente attiva. Il vaccino quadrivalente si è mostrato efficace (95-
> 99% delle donne tra 18-25anni di età potrebbero beneficiare della vaccinazione da HPV Donne 18-25aa Nessuna precedente esposizione a HPV 16/18 Siero- / DNAPrecedente infezione da HPV 16 e/o 18 non in corso Sero+ / DNAInfezione corrente da HPV 16 O 18 DNA+ per un ceppo Infezione corrente da HPV 16 E 18
Elevata
Efficacia
(>90%)
del
bivalente
verso HPV16/18 si è dimostrata nelle giovani donne DNA negative per ambedue i ceppi*
Le giovani donne positive per un tipo vaccinale possono essere protette verso l’altro ceppo
Solo le giovani donne positive per ambedue i tipi vaccinali (<1%)
DNA+ per i due ceppi * Modificato da Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314.
Figura 1
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Contributi 100%) nella prevenzione di patologie anogenitali indotte da tipi virali coperti dal vaccino nella popolazione non precedentemente esposta ai 14 tipi di HPV considerati. Nella popolazione ITT, e quindi sovrapponibile alla popolazione generale già sessualmente attiva si è riscontrata, invece, un’efficacia vaccinale, ridotta al 47% verso le lesioni CIN3/AIS HPV 6/11/16/18 correlati. I dati pubblicati, circa l’efficacia immunogenica e clinica dei vaccini anti-HPV, sottolineano che il target ideale di popolazione sono le adolescenti prima dell’inizio dell’attività sessuale. È però altrettanto dimostrato che anche le donne sessualmente attive rimangono a rischio di contagio da parte di ceppi di HPV oncogeni non ancora acquisiti, così come inefficace si è dimostrato il potere protettivo della infezione naturale (e quindi il rischio di reinfezioni). Questo consente di affermare che contemporaneamente, salvo per le poche donne che risultino positive per entrambe i ceppi oncogeni contenuti nei vaccini (HPV 16 e 18) stimate in proporzione inferiore all’1% della popolazione, la vaccinazione è in grado di fornire protezione anche nelle donne giovani adulte, sessualmente attive, anche considerato che il profilo di sicurezza di entrambi i vaccini si è dimostrato estremamente elevato. Di fondamentale importanza, è poi il livello di conoscenza delle patologie HPV correlate o sulla vaccinazione e lo screening cervicale. In proposito uno studio recente (5) focalizzato sulla popolazione giovane adulta ha evidenziato un’alta prevalenza di HPV infezioni. Lo studio ha sottolineato il ruolo centrale dell’informazione per assicurare una buona accettabilità del vaccino. A simili conclusioni giunge anche un recente studio condotto in Italia che ha permesso, attraverso una survey condotta su un campione di studentesse, di confermare che circa 90% delle ragazze intervistate accetterebbe di farsi vaccinare, anche quando il vaccino non fosse gratuito (5).
Conclusioni. I dati attualmente disponibili supportano la validità della vaccinazione per le donne giovani adulte. Inoltre appare fondamentale sottolineare l’importanza degli interventi di tipo educativo e formativo, anche da parte dei media, nei confronti dell’utenza e degli operatori socio-sanitari coinvolti, anche al fine di supportare l’adesione allo screening cervicale spontaneo o organizzato, consapevoli della potenza dell’associazione tra le misure di prevenzione primaria e secondaria in oncologia. Bibliografia 1. Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN, Apter D, Kitchener H, Castellsague X, Teixeira JC, Skinner SR, Hedrick J, Jaisamrarn U, Limson G, Garland S, Szarewski A, Romanowski B, Aoki FY, Schwarz TF, Poppe WA, Bosch FX, Jenkins D, Hardt K, Zahaf T, Descamps D, Struyf F, Lehtinen M, Dubin G; HPV PATRICIA Study Group. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009 Jul 25;374(9686):301-14. 2. Future II Study Group. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent HighGrade Cervical Lesions New Engl J Med 2007; 356:1915-1927. 3. Muñoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K et al. Impact of human papillomavirus (HPV)6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genitale disease in young women- J Natl Cancer Inst 2010;102:325-339. 4. R. Caskey, ST Lindau, GC Alexander. Knowledge and Early Adoption of the HPV Vaccine Among Girls and Young Women: Results of a National Survey. J Adol Health 45 (2009); 453-462. 5. La Torre G et al. The Health Technology Assessment of bivalent HPV vaccine Cervarix® in Italy. Vaccine 28 (2010) 3379–3384.
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Contributi
Stato dell’arte della vaccinazione anti HPV in Italia F. Vitale Professore Ordinario di Igiene e Medicina Preventiva Dipartimento di Scienze per la Promozione della Salute “G.D’Alessandro” - sezione di Igiene Università degli studi di Palermo L’infezione da Papillomavirus (HPV) costituisce la causa necessaria allo sviluppo del Cancro del Collo dell’utero (CCU) (1). L’HPV è un agente infettivo ubiquitario, e, tra i numerosi ceppi di HPV infettanti l’uomo, una decina sono francamente oncogeni, poiché agenti causali di oltre 80% dei casi di CCU (2). Si stima che circa il 75% delle donne sessualmente attive si infettino nel corso della vita con un virus HPV ad alto rischio oncogeno, ma per le donne il rischio di essere contagiate persiste per tutta la vita sessualmente attiva (3,4). La prevenzione primaria, attraverso la vaccinazione anti-HPV, ha l’obiettivo di indurre un’efficace protezione prima del contagio da HPV oncogeni, grazie all’attivazione di anticorpi specifici a livelli decisamente superiori a quelli prodotti dopo l’infezione naturale; infatti, secondo l’OMS, è proprio l’alta concentrazione di anticorpi neutralizzanti nel sangue l’elemento determinante per assicurare l’efficace protezione verso l’HPV (5) nel sito di infezione. I due vaccini preventivi, attualmente registrati contro il
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Papillomavirus umano, si sono dimostrati negli studi clinici ambedue altamente efficaci (Efficacia Vaccinale >90%) verso i ceppi oncogeni prevalenti - HPV16/18 - e in generale ben tollerati (6,7). Organismi internazionali indipendenti, preposti al controllo della salute pubblica, hanno sollecitato sin dal 2006 l’implementazione su larga scala della vaccinazione anti-HPV, con l’obiettivo ultimo di ridurre il numero dei casi di cancro da HPV, visto l’elevato numero di casi registrati annualmente nel mondo e soprattutto del forte impatto clinico ed economico rappresentato da tale patologia per le donne nel mondo (8). In Italia il Ministero della Salute ha recepito tale raccomandazione, decidendo di attivare la vaccinazione di massa anti-HPV; nel sito ufficiale del Ministero si afferma che: “...L’obiettivo della campagna di vaccinazione è quello di giungere ad una forte riduzio-
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Figura 1
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Contributi ne di questa malattia nelle prossime generazioni.... L’HPV è un virus che può provocare il cancro alla cervice uterina. Per questo vaccinarsi è importante” (9). L'offerta attiva del vaccino contro l’HPV è stata avviata in ltalia, attraverso chiamata attiva e gratuita di tutte le ragazze dodicenni, dal gennaio 2008. Attulamente si registrano in Italia tassi di adesione alla vaccinazione anti-HPV molto difformi: in base ai dati disponibili a fine giugno 2009, nella coorte delle 12enni, la copertura media è risultata circa 34% per le 3 dosi di vaccino e superiore al 60% per la sola prima dose, con un ampio range di variabilità
tra le diverse Regioni (10). La possibile spiegazione di questa diversificazione nella copertura vaccinale anti-HPV è probabilmente ascrivibile alla diversa organizzazione dei servizi vaccinali locali o ad una insufficiente campagna di informazione e sensibilizzazione dei medici e della polazione generale. La politica sanitaria regionalizzata ha infatti comportato strategie di implementazione della campagna di vaccinazione anti-HPV estremamente varie. Nel dettaglio si è visto che alcune Regioni hanno deciso di estendere la vaccinazione gratuita ad altre coorti, in alcuni casi fino a 16 anni (Toscana, Friuli Venezia Giulia e Piemonte) o,
Proposta calendario vaccinale per gli adulti e per gli anziani
Vaccino
Gruppo di Età
50-64 Anni
19-49 Anni
Tetano, Difterite, pertosse per adulti (Tdpa) Papilloma virus Umano (HPV)
≥ 65 Anni
1 Dose Tdpa booster ogni 10 anni 3 Dosi (fino a età massima in scheda tecnica
MPR
2 Dosi (0, 4-8 settimane)
Varicella (o MPRV)
2 Dosi (0, 4-8 settimane) 1 Dose all’anno
Influenza Pneumococco (polisaccaridico 23-valente)
1 Dose all’anno 1 Dose
1 Dose
Epatite A
2 Dosi (0, 6-12 mesi)
Epatite B
3 Dosi Pre Esposizione (0, 1, 6 mesi) - 4 Dosi Post Esposizione (0, 2, 6 settimane + booster per 1 anno) o Pre Esposizione imminente. (0, 1, 2, 12)
Maningococco
1 Dose (Quadrivalente polisaccaridico o coniugato)
Raccomandato in presenza di fattori di rischio (clinico, epidemiologico, occupazionale, viaggiatori internazionali, stile di vita o altro) Per tutti i soggetti che incontrano requisiti di età e/o in assenza di immunizzazione pregressa
Tabella 1
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Contributi come in Basilicata, a tre coorti di età (15, 18 e 25 anni), oltre al target delle 12enni, in linea con quanto suggerito dalla SItI (11). Infine, alcune Regioni hanno optato per una co-partecipazione alla spesa, co-payment, con possibilità per le ragazze di usufruire di un prezzo agevolato, fino ai 17 anni o, in 9 Regioni, fino ai 26 anni. Ove possibile le Regioni, con modalità diverse, si sono sostanzialmente orientate verso una strategia di implementazione della vaccinazione anti-HPV su larga scala, analogamente a quanto fatto da diversi paesi del mondo (Australia, Canada, Francia e Grecia), allo scopo di favorire la più rapida ed estesa immunizazione verso l’HPV tra la popolazione femminile. La disponibilità di recenti dati di immunogenicità ed efficacia dei vaccini anti-HPV (1214) in fasce di età oltre l’adolescenza, comprendenti giovani donne adulte sessualmente attive potenzialmente già esposte al virus, aprirebbe la possibilità di un’ulteriore allargamento della vaccinazione anti-HPV fino all’età massima consentita dalla scheda tecnica, secondo la nuova “Proposta Calendario Vaccinale per gli Adulti e per gli Anziani”, di recente pubblicazione online (15) (Tabella 1). Bibliografia 1. Bosch FX et al. Prevalence of Human Papillomavirus in Cervical Cancer: a Worldwide Perspective. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 796-802. 2. de Villiers EM et al, Classification of papillomavirusesVirology 324(2004)17-27 2004. 3. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003; 348: 518–27. 4. Trottier E, Franco EL The epidemiology of genital human papillomavirus infection Vaccine 24S1 (2006) S1/4–S1/15.
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5. WHO Department of Immunization, Vaccines and Biologicals. Technical information for policy-makers and health professionals 2007. 6. Romanowski B et al. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebocontrolled trial up to 6.4 years. www.thelancet.com/DOI:10.1016/S01406736(09)6 1567-1. 7. Villa LL et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-upBritish Journal of Cancer (2006)95,1459-1466. 8. WHO/RHR/06.11 Preparing for the introduction of HPV vaccines Policy and programme guidance for countries. 9. http://www.ministerosalute.it/servizio/galleria.jsp?lang=italiano&id=559&dad=s&men=ca mpagne08&label=hpv. 10. http://www.epicentro.iss.it/focus/hpv/ aggiornamenti.asp. 11. http://www.sitinazionale.com/cont/2300art/ 0806/2300/13562all1.pdf. 12. Paavonen J, et al. Efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and pre-cancer caused by oncogenic HPV types: final event-driven analysis in young women (the PATRICIA trial). 2009 www.thelancet.com/oncology. DOI:10.1016/S0140-6736 (09)61248-4. 13. Schwarz TF et al. Immunogenicity and tolerability of an HPV-16/18 AS04-adjuvanted. Prophylactic cervical cancer vaccine in women aged 15–55 years. Vaccine 27 (2009) 581-587. 14. Munoz N et al Impact of Human Papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 Vaccine on All HPV-Associated Genital Diseases in Young Women. J Natl Cancer Inst 2010;102:1. 15. http://www.sitinazionale.com/cont/2300art/ 1002/0501/14352all1.pdf.
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Contributi
Analisi della letteratura disponibile sugli aspetti farmaco-economici della vaccinazione contro HPV nelle donne giovani-adulte G. La Torre*, C. de Waure** * Sezione di Medicina Clinica e Sanità Pubblica, Sapienza Università di Roma; ** Istituto di Igiene, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Il carcinoma della cervice uterina continua a rappresentare un importante problema sanitario: a livello mondiale è il secondo tumore maligno della donna con circa 500.000 nuovi casi all’anno e quasi 300.000 decessi nel 2002 (1). In Italia vengono diagnosticati ogni anno circa 3.500 nuovi casi di carcinoma della cervice uterina e più di 1.000 donne muoiono a causa di questa patologia (2). L’infezione da HPV è responsabile della maggior parte dei tumori della cervice uterina, delle neoplasie intraepiteliali cervicali (CIN di grado 1-3) e dei condilomi anogenitali (3,4). Attraverso studi europei di sieroepidemiologia, si è appurato che i genotipi 16 e 18 sono i più oncogenici e sono responsabili del 70% dei tumori della cervice uterina (5). In Italia, dal 1996, il Ministero della Salute ha attuato una politica di prevenzione disponendo che ogni regione organizzi un programma di screening per tutte le donne tra i 25 e i 64 anni attraverso l’offerta attiva di un pap test ogni 3 anni (6); dal 2007 ha disposto inoltre l’organizzazione della campagna vaccinale anti-HPV per le adolescenti, ponendo come target primario le 12enni. Ad oggi tale campagna è stata implementata su
tutto il territorio italiano, ma dato che i tassi di incidenza del carcinoma della cervice uterina sono strettamente legati alla diffusione dei programmi di prevenzione, è lecito chiedersi se sia il caso di coinvolgere una popolazione più adulta nella strategia vaccinale. Gli studi finora pubblicati hanno dimostrato che la strategia di prevenzione primaria (vaccinazione) associata a quella di prevenzione secondaria (screening) è la più efficace nella prevenzione delle patologie legate all’infezione da HPV (7,8); vaccinare la coorte di donne di 25 anni di età al momento della loro chiamata per lo screening organizzato (il Pap test) potrebbe essere un modo efficiente per promuovere la vaccinazione e raggiungere elevate coperture in breve tempo. Sono numerose le pubblicazioni sia nazionali che internazionali che riguardano la valutazione dell’impatto clinico ed economico della vaccinazione anti-HPV delle adolescenti, le più importanti delle quali sono state anche raccolte e analizzate in alcuni recenti lavori di revisione della letteratura (9) che hanno contribuito a fare il punto della situazione sull’argomento. I diversi studi di farmaco-economia hanno evidenziato una generale concordanza in merito al profilo di costo-efficacia della vaccinazione antiHPV delle ragazze adolescenti, quando confrontata con la pratica corrente dello screening citologico. Tutte le modellizzazioni hanno inoltre messo in luce una significativa riduzione dell’incidenza del carcinoma della cervice e della relativa mortalità nel lungo termine, nonché una
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Contributi Proposta calendario vaccinale per gli adulti e per gli anziani Autore
Anno Paese pubbl
Durata protezione
Orizzonte temporale
Tasso di sconto
Comparatore
ICER donne adulte (o altro risultato)
Olsen et al
2010
Danimarca SSN
Dinamico Quadrivalente 70%
100%
Lifelong
62 anni
3% costi e benefici
Solo screening
Dinamico Quadrivalente 85%
90%
Lifelong
100 anni
5% costi e benefici
Solo screening
US
Dinamico Quadrivalente 70% in 5 anni
90%
Lifelong
100 anni
3% costi e benefici
2008
Cile, Finlandia, Irlanda, Polonia, Taiwan
Coorte
100%
95%
Lifelong
Lifetime
Vedi analisi singoli paesi
Screening +vaccinazione 12-19enni catch-up Solo screening
12enni + catch-up (13-26enni) = 8,727 €/QALY 12enni + catch-up (13-24enni) = 10,646 €/QALY 12enni + catch-up (13-24enni) = 10,986 US$/QALY
Dasbach et al
2010
Ungheria
Elbasha et al
2009
Suarez et al
Kim et al
2008
US
Società
Dinamico Bivalente
75% in 5 anni
100% contro Lifelong i sierotipi vaccinali
Lifetime
3% costi e benefici
Jit et al
2008
UK
SSN
Dinamico Quadrivalente 80%
Gasparini et al
2008
Italia
SSN
Coorte
Usher et al
2008
Irlanda
SSN
Dinamico HPV 16, 19
Insinga et al
2007
Messico
SSN
Dinamico Quadrivalente 70% in 5 anni
French et al
2007
Finlandia
Capri et al
2007
Italia
Kulasingam et al 2007
Brisson et al
Elbasha et al
2007
2007
Prospettiva Modello
SSN
Vaccino/ sierotipi
Bivalente
Bivalente
Copertura Efficacia vaccinale vaccinale
80%
80%
Screening +vaccinazione 12-21enni catch-up Solo screening
100% contro i sierotipi vaccinali 70% contro i sierotipi vaccinali 95,2%
10, 20 anni e lifelong*
100 anni
3,5% costi e benefici
5 anni
3% costi e benefici
-
Lifelong
Short-term scenario 2008-2011 70 anni
3.5% costi e benefici
Solo screening
90%
Lifelong
50 anni
3% costi e benefici
Vaccinazione 12enni
Coorte
HPV 16
70%
100%
Lifelong
47 anni (2008-2055)
-
Solo screening
SSN
Coorte
Bivalente
90%
95,9%
Lifelong
96 anni
3% costi e benefici
Solo screening
Australia
SSN
Coorte
Bivalente
80%
100%
Lifelong
Lifetime
5% costi e benefici
Solo screening
Canada
SSN
Coorte
Quadrivalente 100%
95%
Lifelong
Lifetime
Solo screening
Quadrivalente 70%
90%
Lifelong
Lifetime
3% costi e benefici 3% costi e benefici
Quadrivalente 50%
-
Lifelong
Lifetime
3% costi e benefici
Vaccinazione 18enni
US
• Vaccino quadrivalente: HPV 6, 11, 16, 18
Dinamico
• Vaccino bivalente: HPV 16, 18
• GDP: gross domestic product
Vaccinazione 12enni
La vaccinazione delle 11ennni con catch-up delle 25enni è costo-efficace in tutti i paesi, preso come valore soglia 3 volte il GDP/capita 12enni + catch-up (13-26enni) = 152,700 US$/QALY 12enni + catch-up (13-25enni) = 105,839 £/QALY 12enni + 15, 18 e 25enni = 4,819 €/infezione evitata 12enni + catch-up (13-26enni) = 24,534 €/LYG 12enni + catch-up (13-24enni) = 3,048 US$/QALY Diminuzione CCU del 20% per la coorte vaccinata a 21 anni 25enni ~ 35,000 € 12enni + catch-up (13-23enni) = 28,568 €/QALY" 12enni + catch-up (13-26enni) = 34,536 AUS$/QALY 25enni = 65.00 CAN$/QALY 12enni + catch-up (13-24enni) = 4,666 US$/QALY 18enni + catch-up (19-24enni) = 1,858 US$/QALY
• * I risultati qui riportati si riferiscono alla protezione lifelong
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Contributi riduzione delle forme pre-cancerose e dei Pap test anomali (10-14). Risultano, invece, parzialmente discordanti i risultati relativi alla vaccinazione di donne d’età più avanzata. Ad oggi sono stati pubblicati alcuni studi internazionali che valutano l’impatto clinico ed economico della vaccinazione nelle donne giovani-adulte (Tab. 1) (15-28). Per lo più tali studi prendono in considerazione programmi di catch-up (attività sistematica di recupero delle donne non vaccinate) delle coorti di donne d’età giovane-adulta (18-25), dimostrando come una strategia di recupero pluriennale sia costoefficace almeno fino all’età di 24 anni. Solo nel lavoro di Kim et al il catch up delle coorti di donne giovani-adulte non risulta costoefficace (19). Sembra pertanto che i risultati di costo-efficacia delle strategie di vaccinazione delle coorti di donne giovani-adulte dipendano dalla popolazione in esame e dal setting, sebbene i risultati siano generalmente positivi. Inoltre, sono state scarsamente analizzate altre strategie di vaccinazione quali ad esempio quella contemporanea di più coorti di donne in età diverse (ad esempio 12enni e 25enni) con saldatura finale delle coorti dopo un certo numero di anni. Ad oggi esistono, infatti, solo poche evidenze italiane a riguardo (21, 25) e c’è quindi la necessità di colmare il gap informativo con ulteriori analisi farmaco-economiche in grado di dimostrare i benefici della vaccinazione multi-coorte. Bibliografia 1. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in World. Summary Report 2009. [Date accessed]. Available at www. who. int/ hpvcentre. 2. AIRT Working Group. Registri tumori in Italia: il rapporto 2006. Epidemiol Prev 2006;1S:64–5. 3. Munoz N. Human papillomavirus and can-
cer: the epidemiological evidence. J Clin Virol 2000; 19:1-5. 4. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189(1):12-9. 5. Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, et al. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(5):1157-64. 6. Ministero della Sanità. Linee Guida elaborate dalla Commissione Oncologica Nazionale per il triennio 1994-relative all'azione programmata "prevenzione e Cura delle malattie oncologiche", concernenti l'organizzazione della prevenzione e dell'assistenza in oncologia. [http://www.ipasvirc.it/pdf/033lg96.pdfl] 7. Zappa M. Evaluation of the impact of HPV vaccination. Epidemiol Prev 2007;31(2-3):81-5. 8. La Torre G, de Waure C, Chiaradia G, Mannocci A, Capri S, Ricciardi W. The Health Technology Assessment of bivalent HPV vaccine Cervarix in Italy. Vaccine 2010;28(19):3379-84. 9. La Torre G, Chiaradia G, de Waure C, Nicolotti N, Monteduro A, Ricciardi W. Valutazione della qualità degli studi di costoefficacia del vaccino quadrivalente anti-HPV. Ital J Public Health 2009;6(2S):33-40. 10. Techakehakij W, Feldman RD. Cost-effectiveness of HPV vaccination compared with Pap smear screening on a national scale: a literature review. Vaccine 2008;26(49):6258-65. 11. Newall AT, Beutels P, Wood JG, Edmunds WJ, MacIntyre CR. Cost-effectiveness analyses of human papillomavirus vaccination. Lancet Infect Dis 2007;7(4):289–96. 12. Insinga RP, Dasbach EJ, Elbasha EH. Structural differences among cost-effectiveness models of human papillomavirus vaccines. Expert Rev Vaccines 2008;7(7):895-913. 13. Jeurissen S, Makar A. Epidemiological and Economic Impact of Human Papillomavirus Vaccines. Int J Gynecol Cancer 2009;19(4): 761-71.
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Contributi 14. Brisson M, Van de Velde N, Boily MC. Economic evaluation of human papillomavirus vaccination in developed countries. Public Health Genomics 2009;12(5-6):343-51. 15. Olsen J, Jepsen MR. Human papillomavirus transmission and cost-effectiveness of introducing quadrivalent HPV vaccination in Denmark. Int J Technol Assess Health Care 2010;26 (2):183-91. 16. Dasbach EJ, Nagy L, Brandtmüller A, Elbasha EH. The cost effectiveness of a quadrivalent human papillomavirus vaccine (6/11/16/18) in Hungary. J Med Econ 2010;13(1):110-8. 17. Elbasha EH, Dasbach EJ, Insinga RP, Haupt RM, Barr E. Aged-based programs for vaccination against HPV. Value in Health 2009;12(5):697-707. 18. Suárez E, Smith JS, Bosch FX, et al. Costeffectiveness of vaccination against cervical cancer: a multi-regional analysis assessing the impact of vaccine characteristics and alternative vaccination scenarios. Vaccine 2008;26 Suppl 5:F29-45. 19. Kim JJ, Goldie SJ. Health and economic implications of HPV vaccination in the United States. N Engl J Med 2008;359(8):821-831. 20. Jit M, Hong Choi Y, Edmunds JW. Economic evaluation of human papillomavirus vaccination in the United Kingdom. BMJ 2008;337(a769):1-12. 21. Gasparini R, Amicizia D, Manfredi P, et al. Human papillomavirus vaccination: what is the best choice? A comparison of 16 strategies by means of a decisional model. Epidemiol Infect 2009;137:794-802. 22. Usher C, Tilson L, Olsen J, Jepsen M, Walsh C, Barry M. Cost-effectiveness of human papillomavirus vaccine in reducing the risk of cervical cancer in Ireland due to HPV types 16 and 18 using a transmission dynamic model. Vaccine 2008;26(44):5654-61. 23. Insinga RP, Dasbach EJ, Elbasha EH, et al. Cost-effectiveness of quadrivalent human papillomavirus (HPV) in Mexico: a transmis-
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sion dynamic model-based evaluation. Vaccine 2007;26:128-39. 24. French KM, Barnabas RV, Lehtinen M, et al. Strategies for the introduction of human papillomavirus vaccination: modelling the optimum age- and sex-specific pattern of vaccination in Finland. Br J Cancer 2007;96(3):514-8. 25. Capri S, Bamfi F, Marocco A, Demarteau N. Impatto clinico ed economico della vaccinazione anti-HPV. Ital J Public Health 2007;4(2) Suppl 1:S36-54. 26. Kulasingam S, Connelly L, Conway E, et al. A cost-effectiveness analysis of adding a human papillomavirus vaccine to the Australian National Cervical Cancer Screening Program. Sex Health 2007;4(3):165-75. 27. Brisson M, Van de Velde N, De Wals P, Boily MC. The potential cost-effectiveness of prophylactic human papillomavirus vaccines in Canada. Vaccine 2007;25(29):5399-408. 28. Elbasha EH, Dasbach EJ, Insinga RP. Model for assessing human papillomavirus vaccination strategies. Emerg Infect Dis 2007;13(1):28-41.
Editore SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l. Via La Spezia, 1 - 20143 Milano Tel./Fax 02 58118054 gv@edizionisinergie.com www.edizionisinergie.com Titolare della testata
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