Riflessioni Universo Pediatria - n°1 Marzo 2010 by Sinergie Edizioni Scientifiche

TRIMESTRALE A CARATTERE SCIENTIFICO Anno V, N. 1 - Marzo 2010

Reazioni avverse ai farmaci: l’importanza della farmacovigilanza in età pediatrica Le segnalazioni spontanee di eventi avversi da farmaci (ADRs) rimangono una delle principali fonti di informazioni sulla sicurezza dei medicinali.

Non tutto quel che fischia è asma AB è un bel bambino di 15 mesi. La madre alla nascita aveva notato che il petto era scavato. Il bambino è nato da parto cesareo perché anche un precedente parto aveva richiesto la stessa procedura.

Uno strano dolore al fianco e alla coscia Durante un tranquillo pomeriggio di guardia in DEA giunge alla nostra osservazione una bambina di 7 anni, E.G., con dolore al fianco destro irradiato all’arto omolaterale.

Presentazione

Universo

ia r t a i Ped

Anno V, N. 1 Marzo 2010 Periodico trimestrale a carattere scientifico Registrazione Tribunale di Milano n. 607 del 02/10/2006 Editore SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l. Via la Spezia, 1 - 20143 Milano Tel./Fax 02 58118054 E-mail: redazione@edizionisinergie.com www.edizionisinergie.com Direttore responsabile Mauro Rissa Redazione Sinergie Edizioni Scientifiche S.r.l. Coordinatore e consulente scientifico Baroukh Maurice Assael Direttore Centro Fibrosi Cistica Regione Veneto - Verona Impaginazione Sinergie Edizioni Scientifiche S.r.l. Stampa Galli Thierry Stampa S.r.l. Via Caviglia, 3 - 20139 Milano Tiratura 2.500 copie

In questo numero della rivista pubblichiamo un articolo sulla raccolta degli eventi avversi da farmaci. Si tratta di un argomento importante sia dal punto di vista clinico che da quello del sistema sanitario. Il costo per reazioni avverse è un problema per il paziente ma obbliga anche a istituire sistemi di monitoraggio e di rilevazioni. Spesso gli eventi avversi da farmaci rari non sono rilevati nel corso delle sperimentazioni cliniche e solo un sistema attivo “postmarketing” arriva a rilevarli. Tuttavia, questi sistemi sono costosi, devono essere basati su una rete in grado di rilevare l’evento e di valutarlo. I dati vengono poi interpretati dal punto di vista statistico per stimarne la significatività. Un simile sistema deve essere al contempo sensibile e specifico. Pubblichiamo anche due casi clinici con la relativa discussione. Il primo riguarda la diagnosi differenziale del wheezing, mentre il secondo riguarda il caso di una bambina di sette anni presentatasi in PS per un dolore acuto alla gamba accompagnato da febbre. Il numero tratta, infine, dell’uso dei probiotici. In questi ultimi anni, l’attenzione verso questi prodotti è molto aumentata e sono stati pubblicati numerosi studi che documentano la capacità dei probiotici di

Sommario

modulare il sistema immunitario e la loro utilità in diverse patologie. Si tratta di un campo in rapida crescita e di grande interesse per la facilità d’uso, il costo

Reazioni avverse ai farmaci:

basso e la sicurezza di questi fermenti. Nell’editoriale

l’importanza della farmacovigilanza

si affronta l’aspetto legato all’uso dei probiotici nel

in età pediatrica

neonato dove hanno un ruolo nel determinare la normale ecologia enterica. Alcuni studi concludono che

Non tutto quel che fischia è asma

Uno strano dolore al fianco

l’incidenza di NEC” e si tratterebbe di un aspetto di assoluto rilievo visto la gravità della patologia in ambi-

e alla coscia

“la supplementazione di probiotici potrebbe ridurre

I probiotici: caratteristiche e prospettive di utilizzo nel neonato e nel lattante

to neonatale. I probiotici potrebbero rappresentare un aspetto innovativo e poco invasivo.

La redazione

vedono una descrizione detta-

ting richiesti dalla Food and

re accuratezza delle prove,

gliata del sistema di farmacovi-

Drug Administration alle azien-

precliniche e cliniche, richieste

gilanza e, se del caso, del

de farmaceutiche oltre il 70%

durante lo studio di ogni prin-

sistema di gestione dei rischi

non è stato avviato dopo l’as-

cipio attivo ai fini di assicurar-

che sarà realizzato dal richie-

sunzione

ne la sicurezza nell'impiego cli-

dente (Risk Management Plan).

parte delle aziende stesse). I

nico, alcune ADRs potranno

Da un lato la fase post-marke-

programmi di ricerca indipen-

essere conosciute nella loro

ting rappresenta un nodo cru-

denti avviati dall’AIFA sono

realtà qualitativa (tipo di effet-

ciale per la conoscenza dell’ef-

finalizzati a colmare una caren-

to indesiderato) e quantitativa

fectìveness e della sicurezza

za in tale settore. L’approccio

(incidenza reale nella popola-

dei nuovi farmaci, dall’altro,

prescelto è di tipo pro-attivo,

zione trattata) solo dopo l'av-

paradossalmente, essa appare

volto a anticipare il più possibi-

venuta commercializzazione e

quella più debole tanto dal

le l’identificazione dei proble-

durante l'utilizzo nella popola-

punto di vista delle risorse ad

mi di efficacia e sicurezza per

zione “normale” e non in quel-

essa

dal

pianificare le azioni opportune

la selezionata per la sperimen-

punto di vista dei metodi

in tempo utile, riducendo i

tazione. Al giorno d’oggi ruolo

impiegati per garantire l’acqui-

rischi per la collettività. In Italia

della farmacovigilanza è copri-

sizione di solide conoscenze. I

ed in Europa sono già attivi

re un percorso che accompa-

programmi di risk manage-

percorsi che vanno in questa

gna tutto il management del

ment promossi dall’industria

direzione e che fanno riferi-

ciclo-vita

non sono sufficienti, in quanto

mento a reti in grado di con-

documentazioni richieste per

non sempre portati a termine

durre studi di farmacoepide-

l’immissione in commercio pre-

(di tutti gli studi post-marke-

miologia e farmacovigilanza

del

farmaco.

destinate

quanto

dell’impegno

Universo Pediatria

orientati a definire la sicurezza

esempi al riguardo, ricavati

SNC e con coinvolgimento di

di nuovi o vecchi farmaci con

dalla

bambini piccoli.

una specifica indicazione meri-

Farmacovigilanza (RNF) italia-

Tutte le segnalazioni di ADRs

tevole di un’osservazione “atti-

na, includono il ritiro del vacci-

che arrivano alla RNF vengono

va”, che significa a volte met-

no Morupar , la nota informati-

analizzate - quelle gravi vengo-

tere in piedi registri di pazienti,

va relativa al cefaclor , la con-

no inviate alla rete europea

con l’obiettivo di valutare l’ap-

troindicazioni all'impiego dei

(Eurovigilance, a disposizione

propriatezza e la sicurezza

decongestionanti nasali nei

di tutti i paesi europei) - diven-

d’uso di questi farmaci. In tal

bambini < 12 anni5, le racco-

tando così uno dei determinan-

senso

dell’U.O.

mandazioni relative all’uso di

ti sui quali di valuta il profilo

Pronto Soccorso e Medicina

colliri a base di tropicamide a

rischio/beneficio di un farma-

d’Urgenza dell’Istituto Gaslini

fenilefrina nei bambini e, per

co8.

di Genova nel corso degli ulti-

finire,

raccomandazioni

Le priorità e le prospettive di

mi decenni è stato, con alterni

all'uso razionale dei farmaci

una farmacovigilanza al servi-

risultati, mirato alla creazione

antivomito . La recente (marzo

zio dei bambini sono state ridi-

di registri come fonte di dati

2010) nota informativa concor-

scusse in due documenti pub-

per la qualità delle cure eroga-

data con l’Agenzia Italiana del

blicati nel 2007 dall'EMEA9 e

te e per studi di farmacovigi-

Farmaco (AIFA) relativa alla

dalla WHO10. La “patologia da

lanza1.

controindicazione all’uso di

farmaci” costituisce un'emer-

Come sottolineato nell’articolo

oxatomide nei bambini di età

genza sanitaria a tutti gli effet-

su Medico e Bambino del 2006

inferiore a un anno ed alla

ti, con incidenza, morbilità,

di Napoleone, Santuccio e

revoca

formulazione

mortalità, costi sociali ed eco-

Marchetti , i dati di sicurezza

destinata alla prima infanzia è il

nomici rilevanti e poco cono-

relativi all'uso di farmaci in età

risultato finale di un percorso

sciuti in età pediatrica11. Due

pediatrica sono carenti e non

che nasce dalle segnalazioni

ragioni principali ostacolano

sempre deducibili dalle infor-

fatte dai medici alla RNF: a

l'acquisizione da parte del

mazioni disponibili sulle ADRs

partire dal maggio 2008 sono

medico

degli adulti, in quanto alcune

stati segnalati alla RNF alcune

“rischio”: da una parte lo scar-

reazioni si possono osservare

reazioni avverse al medicinale

so interesse da parte dell'indu-

solo nei bambini (per incom-

Tinset in bambini di età < 5

stria farmaceutica a sottolinea-

pleta maturità di organi ed

anni, prevalentemente a carico

re gli aspetti potenzialmente

apparati o per una maggiore

del SNC (sopore, afasia, distur-

negativi dell'impiego de far-

suscettibilità a sviluppare alcu-

bi della deambulazione) e del

maci (di sicuro è più semplice e

ne reazioni o per la peculiarità

cuore (tachicardia, allungamen-

vantaggioso parlare di patolo-

della reazione). Pertanto le

to dell’intervallo QT). Due dei

gie che traggono beneficio da

segnalazioni

casi riportati (eventi sentinella)

un intervento farmacologico,

sospette ADRs sono importanti

sono stati ricondotti ad intossi-

sottolineandone, talvolta enfa-

ai fini di ottenere motivati

cazione acuta per errore poso-

tizzando, l'impatto sulla popo-

segnali di allarme su possibili

logico e ingestione accidentale

lazione), dall'altra la tendenza,

effetti non noti, in una situazio-

con le due

formulazioni orali

da parte dello stesso medico,

ne di carenza di dati sperimen-

liquide di oxatomide disponibi-

a “non vedere”, riferibile al

tali e, in taluni casi, di necessi-

li in commercio (2,5% o 0,25%).

senso di colpa per aver provo-

tà di impiego di farmaci off-

Nella RNF risultano inserite

cato, sia pure involontariamen-

label. Dalla descrizione di un

inoltre,

reazioni

te, un danno al proprio pazien-

caso osservato si possono met-

avverse gravi da oxatomide

te. A queste ragioni si deve

tere in atto misure a tutela dei

(coma,

spasmo

aggiungere il fatto che alla far-

bambini ed atte ad evitare che

clonico, cecità temporanea,

macovigilanza ed alla patolo-

le reazioni descritte si verifichi-

sonnolenza, trombocitopenia),

gia iatrogena non vengono

la maggior parte a carico del

dedicati adeguati spazi sia nel

l’impegno

spontanee

Recenti

Rete

Nazionale

le 7

ulteriormente 3.

Universo Pediatria

della

dal

2001,

convulsioni,

del

concetto

corso degli studi universitari

incentivare un progressivo coin-

5. Gruppo di lavoro sui Farmaci

che durante il periodo di spe-

volgimento dei segnalatori in

Pediatrici.

cializzazione.

una rete permanente di farma-

nasali: nei bambini i rischi supe-

Si è assistito quindi, negli ultimi

covigilanza pediatrica con rapida

rano

anni, ad un calo progressivo

messa a disposizione dei risultati

Bambino 2007;26(5):309-15.

delle segnalazioni dei pediatri a

del sistema è il progetto MEAP

6. 19/06/2008 Raccomandazioni

livello nazionale: si è passati dal

(Monitoraggio

Eventi

del gruppo di lavoro sui farmaci

4,9% del 2005 al 3,7% nel 2004

Avversi in Pediatria), promosso

pediatrici dell’AIFA. Segnalazioni

e al 2,7% nel 2007 . Nel 2008 è

dalla Regione Lombardia, con

di reazioni avverse al collirio a

stato registrato un leggero

coinvolgimento di 13 Aziende

base di tropicamide e fenilefrina

incremento di segnalazioni di

Ospedaliere, 2 IRCCS e 2 ASL: a

http://www.agenziafarmaco.it/it/c

sospette reazioni avverse in età

tutti i medici coinvolti nel pro-

ontent/segnalazioni-di-reazioni-

pediatrica, che sono passate da

getto è fornita scheda di segna-

avverse-al-collirio-base-di-tropica-

1894 nel 2007 a 2145. In relazio-

lazione spontanea in formato

mide-e-fenilefrina.

ne alla provenienza, rispetto al

elettronico, da compilare ad

7. Marchetti F, Santuccio C, per il

2007, tutte le tipologie di opera-

ogni ADR identificata e inviare al

Gruppo di lavoro sui Farmaci

tori (farmacisti, infermieri, medi-

proprio responsabile di farmaco-

Pediatrici AIFA. Il trattamento

ci di medicina generale, speciali-

vigilanza e, contestualmente,

farmacologico del vomito in età

sti) hanno effettuato più segna-

all’UO di Farmacologia Clinica

pediatrica. Il bambino tra i rischi

lazioni, con l’unica eccezione dei

dell’Ospedale Sacco. Le segna-

ed i benefici. BIF (inserto)

Pls, il cui numero di casi segnala-

lazioni ricevute vengono inserite

2007;5:1-16.

ti è sceso da 249 a 240 . Che

in apposito database e, per le

8. Eurovigilance. Le segnalazioni

fare, dunque? Appare indispen-

ADR gravi, viene preparato un

spontanee trovano la loro rete.

sabile migliorare la conoscenza e

feedback di ritorno specifico per

BIF 2006;1:26-27.

l'approccio a queste problemati-

il caso segnalato, inviato in pri-

9. EMEA. Guideline on conduct of

che da parte di tutti gli operato-

mis al segnalatore, successiva-

pharmacovigilance for medicines

ri sanitari nella direzione intra-

mente a tutti i medici afferenti al

used by the paediatric population.

presa dall’AIFA3,

progetto.

2007, January, htpp://www.emea.

e da altre

degli

esperienze parallele , motivan-

Decongestionanti

benefici.

Medico

europa.eu/pdfs/human/phvwp/23

do da una parte i pediatri alla

Bibliografia

591005Senfinal.pdf.

segnalazione degli ADRs ed al

1. Maistrello I, Di Pietro P, Renna

10. WHO. Promoting safety of

corretto impiego della scheda di

S, Boscarini M, Nobili A. A surveil-

medicines for children. 2007.

segnalazione, dall'altra agendo

lance-oriented medical record as

http://www.who.int/medicines/p

a livello di aziende farmaceuti-

a source of data for both drug

ublications/essentialmedicines/Pr

che e ricercatori, inducendo una

and qualità of care surveillance.

omotion_safe_med_children.pdf.

maggior consapevolezza sull'uti-

Pharmacoepidemiology and Drug

11. Reazioni avverse ai farmaci

lità della farmacovigilanza. Per

Safety, 1999, 8:131-9.

nei bambini: i dati della Rete

quanto riguarda specificamente

2. Napoleone E, Santuccio C,

Nazionale di Farmacovigilanza.

la pediatria territoriale si potreb-

Marchetti F. La farmacovigilanza:

BIF 2006;5:210-4.

be prevedere, attraverso l'orga-

potenzialità e prospettive anche

12. Segnalazioni di sospette rea-

nizzazione di programmi di for-

in pediatria. Medico e Bambino

zioni avverse in età pediatrica,

mazione ad hoc di alto profilo, di

2008; 27 (4): 214-15.

anno 2008. BIF 2009; 2: 1-4.

promuovere la cultura della

3. Venegoni M. La farmacovigi-

13. Menniti-Ippolito F, Da Cas R,

patologia iatrogena, in grado di

lanza al servizio dei bambini e

Bolli M et al (Gruppo di lavoro

definire il miglior profilo infor-

dei pediatri. Medico e Bambino

sulla “Sicurezza dei farmaci in

mativo del rapporto costo/bene-

2007;26(10) 619.

pediatria”). Studio multicentrico

ficio dell'uso dei farmaci per

4. Dove aumentare la cultura

sulla sicurezza dei farmaci nei

specifici

della segnalazione in pediatria.

bambini. Quaderni acp 2007;

REAZIONI 2007; 6: 7-8.

14(3):98-102.

problemi

clinici.

Esperienza interessante ai fini di

Universo Pediatria

Il bambino ha presentato episodi di wheezing che hanno necessitato di trattamento con albuterolo somministrato con nebulizer ed è attualmente in trattamento con budesonide 0.5 mg due volte al giorno e la madre sostiene di seguire le indicazioni del pediatra. Il bambino è stato portato in PS due volte negli ultimi due mesi per episodi di wheezing. Una volta è stato tenuto in osservazione e la radiografia del torace mostrava una zona di opacizzazione alla base sinistra. Il bambino è stato visitato da uno specialista allergologo. Non sono state riscontrate allergie per alimenti o allergeni ambientali, il bambino non è esposto al fumo. La diagnosi è stata di asma. L’anamnesi familiare è negativa per atopie. Viene notato il "pectus excavatum." Non vi sono altri dati di rilievo. Esame obiettivo: 50° centile per peso e altezza. Presente wheezing, lieve alitamento, lievi retrazioni sternali. Tachipnea (44/min) 90% di saturazione O2. Temperatura 38°C. Non vi sono segni di otite. Presenti copiose secrezioni nasali. Non vi sono problemi oculari. Orofaringe deterso, roseo. Sono presenti 4 incisivi. La FC è di 122/min toni normali, soffi assenti. L’esame addominale è negative. Viene somministrato albuterolo alla dose di 2.5 mg con nebulizer. La saturazione di O2 sale a 92%, ma l’ascoltazione del torace non migliora. Venti minuti dopo, il trattamento

viene ripetuto e la saturazione di O2 sale a 93%. Ma il wheezing persiste bilateralmente e all’emitorace deistro la trasmissione è ridotta. La radiografia del torace mostra una zona di iperaerazione del lobo inferiore destro che appare ipertrasparente con la compressione del lobo superiore. Le immagini sono compatibili con la presenza di un corpo estraneo Domande: 1. Qual è la diagnosi differenziale del bambino con wheezing? 2. Quali elementi vi servono per la diagnosi? 3. Perché la frequenza di aspirazione di corpo estraneo è maggiore nei bambini? 4. Quali sono le opzioni terapeutiche?

1. Diagnosi differenziale Il wheezing è di frequente riscontro nella pratica pediatrica. Le cause principali sono asma, allergie, reflusso gastroesofageo, infezioni e apnee ostruttive (Weiss, 2008). Il virus respiratorio sinciziale è una frequente causa di wheezing e vi sono epidemie stagionali (Hall, 2001). Nel bambino di meno di 5 anni, l’asma è la causa più frequente. Meno frequente è la displasia broncopolmonare e l’aspirazione di corpo estraneo. Fra le cause rare le anomalie congenite vascolari, lo scompenso cardiaco, la fibrosi cistica, tumori o disfunzioni delle corde vocali. Cruciale è l’anamnesi che deve prendere in considerazione la sto-

Universo Pediatria

ria familiare, le modalità e l’età di insorgenza, il tipo di wheezing, la stagionalità. Se la risposta a un beta stimolante, come nel nostro caso, non è buona, allora bisogna pensare che non si tratti di asma. La radiografia del torace è importante in questi casi. (Rovin & Rodgers, 2000).

2. Gli elementi anamnestici e dati obiettivi importanti per la diagnosi L’elemento principale per la diagnosi di aspirazione è che qualcuno abbia assistito all’episodio (Rovin & Rodgers, 2000). Nel 50% - 90% dei casi vi è stato un episodio di tosse parossistica. (Poirier, 2004). Ma se questo elemento manca la diagnosi non è esclusa. La radiografia in inspirazione ed espirazione permette di apprezzare la presenza di corpi estranei radiopachi nel 23-67% dei casi (Weiss, 2008, Even et al., 2005). L’aspirazione di corpo estraneo è frequente nel bambino ma può mimare alterne condizioni (Salah, Hamza, Murtada, & Salma, 2007) come asma, bronchiolite e polmonite. Significativa è la presenza di stridor, tachipnea, retrazioni, rantoli e febbre. La storia precedente di episodi di wheezing in questo caso può avere ritardato la diagnosi corretta di aspirazione di corpo estraneo. La mancata risposta al broncodilatatore deve mettere in allarme. 3. I fattori che contribuiscono ad aumentare la frequenza di aspirazione nel bambino Nel bambino piccolo l’aspirazio-

ne è associata alla mancata chiusura del laringe, ad un riflesso di deglutizione inadeguato e all’abitudine di mettere tutto in (Fraga et al., 2008). Soprattutto vengono aspirate noccioline o popcorn, ma anche palline, monetine, tappi di penne e puntine. Le piccole batterie e gli oggetti appuntiti vanno più spesso nell’esofago e devono subito essere rimosse in endoscopia (Uyemura, 2005). I bambini di 1-3 anni tendono a non masticare bene prima dell’eruzione dei molari e piccoli frammenti di cibo possono finire nella faringe inducendo il riflesso di ialazione (Fraga et al 2008).

4. Le possibili terapie in caso Il bambino è stato trattato per asma per vari giorni prima della diagnosi correta. La radiografia è stata dirimente per confermare la presenza di iperespansione del lobo inferiore e presenza di corpo estraneo. A questo punto il paziente viene trasferito in un centro specialistico per una broncoscopia rigida per rimuovere il corpo estraneo (Dwivedi, Samanta, Chakrabarti, & Agarwal, 2008). La laringoscopia diretta con broncoscopio rigido ha permesso di rimuovere il corpo estraneo da bronco principale di destra. Si trattava di una nocciolina. Il bambino si è prontamente ripreso. Negli Stati Uniti il 5% di tutti gli incidenti mortali in bambini di meno di

4 anni sono provocati da aspirazione di corpo estraneo e si tratta della principale causa di incidenti domestici sotto i sei anni (Rovin & Rogers, 2000). I ritardi nelle cure in pronto soccorso dipendono dal fatto che spesso nessuno assiste all’episodio(Kugelman, Shaoul, Godsher, & Srugo, 2006; Poirier, 2004). I segni non sono specifici e vi può essere una lunga fase asintomatica (Arevalo, 2007). La presentazione clinica dipende dall’età e dal tipo di oggetto aspirato, dall’intervallo intercorso e dalla localizzazione dell’oggetto (Seth et al., 2007). Bibliografia • Arevalo, J. (2007). Foreign body aspiration in pediatric patients: Bronchoscopy delay may be beneficial. ENT Today, 2, 10. • Dwivedi, R.C., Samanta, N., Chakrabarti, S., & Agarwal, S. P. (2008). A case of mistaken diagnosis: Foreign body in airway treated by anti-tuberculous treatment. The Internet Journal of Pediatrics and Neonatology, 8. • Even, L., Heno, N., Talmon, Y., Samet, E., Zonis, Z., & Kugelman, A. (2005). A diagnostic evaluation of foreign body aspiration in children: A prospective study. Journal of Pediatric Surgery, 40, 1122–1127. • Fraga, A.C., Reis, M. C., Zambon, M. P., Toro, I., Ribeiro, J. D., & Baracat, E. C. (2008). Foreign body aspiration in chil-

Internet café Corpi estranei su Internet Il seguente caso viene riportato su Intenet La tosse - Diagnostica allergologica pediatrica a cura di M. Canciani, M. Cassettini Servizio di Allergo-Pneumologia Clinica Pediatrica, Università degli Studi di Udine. Silvia è una bambina di 2 anni, portata al Pronto Soccorso pediatrico per tosse da 1 settimana in assenza di febbre e dolore toracico. L’anamnesi fisiologica era negativa ed i genitori negavano una possibile inalazione di corpo estraneo. All’esame obiettivo si rilevavano rantoli sparsi bilateralmente ma prevalenti all’emitorace di destra.

dren: Clinical aspects, radiological aspects and bronchoscopic treatment. Brazilian Journal of Pulmonology, 34, 1-10. • Hall, C. B. (2001). Respiratory syncytial virus and parainfluenza virus. New England Journal of Medicine, 344, 1917-1928. • Index of Suspicion. (2004). Pediatrics in Review, 25, 140-146. • Kugelman, A., Shaoul, R., Godsher, M., & Srugo, I. (2006). Persistent cough and failure to thrive: A presentation of foreign body aspiration in a child with asthma. Pediatrics, 117, e1057-e1060. • Poirier, M. (2004). Foreign bodies of the respiratory tract. The Internet Journal of Emergency Medicine, 2. • Rovin, J., & Rodgers, B. (2000). Pediatric foreign body aspiration. Pediatrics in Review, 21, 86–90. • Salah, M., Hamza, S., Murtada, M., & Salma, M. (2007). Delayed diagnosis of foreign body aspiration in children. Sudanese Journal of Public Health, 2, 48-50. • Seth, D., Kamat, D., & Pansare, M. (January 1, 2007). Foreignbody aspiration: A guide to early detection, optimal therapy. Retrieved January 16, 2008, from http://www.modernmedicine.co m/modernmedicine. • Uyemura, M. C. (2005). Foreign body ingestion in children. American Family Physician, 72, 287-291. • Weiss, L. N. (2008). The diagnosis of wheezing in children. American Family Physician, 77, 1109-1114.

Approfondimenti sul caso selezionati dalla redazione dai migliori siti clinici

La piccola veniva dimessa con la diagnosi di bronchite in terapia con aerosol di steroidi e beta 2 agonisti a basso dosaggio, per stimolare la clearance ciliare. Due settimane dopo, Silvia veniva nuovamente rivalutata per il persistere della tosse e riduzione dell’appetito. All’auscultazione si rilevava una riduzione dell’ingresso aereo a livello della base polmonare destra. Nel sospetto di una polmonite da inalazione, la famiglia veniva nuovamente interrogata. La nonna ricordava che la bambina circa 1 mese prima aveva mangiato alcune noccioline e che la tosse forse era comparsa quella sera stessa. Veniva eseguita una radio-

grafia del torace (figura 1) che dimostrava un’area di radiotrasparenza alla base del lobo polmonare destro suggestivo di enfisema segmentarlo. Non si evidenziavano corpi estranei radiopachi. La prosecuzione del caso si trova sul sito www.associazionealpi.com/caso3.htm

Universo Pediatria

I genitori riferiscono che tale

bile, organi ipocondriaci nei

indici di flogosi (GB 17x103 Ìl,

sintomatologia si è presentata

limiti; Giordano negativo a sini-

neutrofili 70.7%, VES 85 mm/h e

tre giorni fa in concomitanza a

stra e debolmente positivo a

PRC 56 mg/L); funzionalità epati-

rialzo febbrile (T 39° C) della

dx, faringe roseo, otoscopia

ca e renale, coagulazione, elet-

durata di 2 giorni ed è progres-

nella norma, esame neurologico

troliti, LDH, fosfatasi alcalina,

sivamente

All’

negativo. All’esame obiettivo a

gammaGT, esame urine e uro-

anamnesi si rilevano un buon

carico dell’apparato muscolo-

coltura tutti nella norma.

accrescimento staturo ponde-

scheletrico ci colpisce

All’ingresso in reparto, dopo

rale, saltuarie flogosi delle alte

l’estrema sofferenza manifesta-

esecuzione

vie aeree durante la scuola

ta nei movimenti sia attivi che

viene iniziata terapia antibioti-

materna, e nessun precedente

passivi dell’arto dx, in particola-

ca con ceftriaxone, e terapia

accesso in PS; la bambina fre-

re dell’ articolazione coxo-

antalgica con paracetamolo e

quenta una società di ginnasti-

femorale ds: la bambina presen-

codeina in attesa di ulteriori

ca artistica 6 ore la settimana

ta infatti impossibilità all’intra-

accertamenti.

ma i familiari negano traumati-

rotazione dell’arto, mantiene la

In prima

smi recenti legati a tale attività.

coscia dx flessa sull’addome,

viene anche eseguita ecografia

Alla visita, E. si presenta in

presenta una marcata positività

addominale

discrete condizioni generali,

al Wasserman test ed un dolore

riguardo all’area renovescicale

sub febbrile (T 37.7°C), peso 32

nella regione paravertebrale e

(negativa), consulenza ortopedica

kg, apparato respiratorio nella

alla compressione dei processi

e una radiografia della colonna

norma con frequenza respirato-

spinosi lombari.

lombosacrale (su indicazione dello

ria 30 atti/minuto, all’ausculta-

Visto il quadro clinico generale,

specialista ortopedico) che non

zione cardiaca presenza di toni

ma soprattutto locale, E.G. viene

evidenzia

validi ritmici, pause libere, fre-

ricoverata per accertamenti.

inoltre programmata RMN

quenza

110

Gli esami ematochimici effettua-

bacino e della colonna lombosa-

battiti/minuto; addome tratta-

ti evidenziano un aumento degli

crale. La RMN effettuata in terza

peggiorata.

cardiaca

Universo Pediatria

però

emocoltura,

giornata di ricovero con

particolare

lesioni ossee; viene del

giornata di ricovero evidenzia la

Discussione

RMN; la RMN rappresenta

presenza un’area di alterato

L’ascesso del muscolo ileo-psoas

gold standard perché permet-

segnale di forma circolare, del dia-

è una patologia

rara in età

te una migliore visualizzazione

metro di circa 4 cm, in corrispon-

pediatrica e i sintomi di presen-

della formazione ascessuale,

denza del muscolo ileo-psoas dx

tazione

delle

compatibile con un ascesso del

aspecifici e insidiosi (febbre,

anche eventualmente interes-

muscolo stesso a cui si associa un

dolore addominale, malessere

sate dal processo infiammato-

interessamento del piano schele-

generale,

rio e una maggior discrimina-

trico sacro-iliaco omolaterale

peso, dolore all’anca con impo-

zione dei tessuti molli.

Vengono inoltre eseguiti esami

tenza funzionale). Solitamente si

Il trattamento solitamente com-

ematici e strumentali di secon-

riscontra più spesso nei maschi e

prende una terapia antibiotica

do livello che risultano negativi

nei soggetti affetti da immuno-

mirata (durata media di 2-3 setti-

(Mantoux, Vidal Wrigth, NBT

depressione,

mane, o di 6-8 settimane in caso

test,

patologie renali.

di interessamento osseo), asso-

dosaggio popolazioni linfocita-

La forma primaria da diffusione

ciata a drenaggio percutaneo

rie, dosaggio Ig e sottoclassi

ematogena di un’infezione da

della raccolta ascessuale. La pro-

IgG, RX total body e scintigrafia

un sito occulto è la forma più

gnosi è generalmente buona

ossea).

frequente in età pediatrica , ma

con completa restituito ad inte-

La diagnosi, a questo punto,

tale

essere

grum della struttura interessata

appare chiara, trattandosi quindi

anche secondaria a patologie

e scomparsa della sintomatolo-

di un ascesso del muscolo ileo-

gastroenteriche (Crohn, diver-

gia.

psoas destro di n.d.d.

ticoliti, appendiciti), infezioni

A diagnosi effettuata viene

del tratto urinario, malattie

quindi modificata la terapia

muscolo scheletriche ( osteo-

Bibliografia

antibiotica e si intraprende tera-

mieliti, artriti settiche, sacro

• Breese JS, Morven SE: Psoas

pia ad ampio spettro per via

ileiti), endocarditi, cateterizza-

abscess in children. Pediatr

endovenosa con piperacillina e

zioni e traumatismi.

Infect Dis J; 9: 201-6, 1990.

teicoplanina. Al settimo giorno

Lo Stafilococco Aureus è il

• Rantomalala HY, Rakotoarisoa AJ,

di ricovero giunge l’esito del-

microorganismo più frequente-

Rakotoarisoa B, Andriamanarivo ML,

l’emocoltura che risulta essere

mente in causa (88%).

Rakototiana A, Kapysy JF: The volu-

positiva per Stafilococco Aureus

La diagnosi differenziale non è

minous primitive psoas abscess in

e pertanto viene proseguita

semplice in quanto numerose

children: report of three cases. Arch

terapia antibiotica con sola tei-

patologie intra-addominali (lin-

Pediatr; 12: 102-4, 2005.

coplanina per 32 giorni

con

fomi, appendicite acuta, malattia

• Agrawal SN, Dwivedi AJ, Khan

miglioramento

infiammatoria pelvica), artriti

della sintomatologia dolorosa e

suppurative, osteomieliti della

Digestive Diseases and Science,

della motilità attiva e passiva.

colonna o tumori della pelvi o

47 (9): 2103-2105, 2002.

Alla dimissione, dopo 41 giorni

della colonna lombare possono

• Mallick IH, Thoufeeq MH,

di degenza, gli esami ematici

“mimare” un ascesso dell’ileo-

Rajendran

TP:

effettuati

psoas.

abscesss.

Postgrad

negativi con normalizzazione

Gli esami di laboratorio evidenzia-

80:459-62 2004.

degli indici di flogosi.

no di solito un aumento degli indi-

• Hoffer FA, Shamberger RC,

A un mese dalla sospensione

ci di flogosi e le emocolture quasi

Teele RL: Iliopsoas abscess: dia-

della terapia viene ripetuta una

sempre sono in grado di eviden-

gnosis and menagement. Pediatr.

RMN del bacino che dimostra la

ziare il microrganismo causale.

Radiol; 17: 23-7, 1987.

completa risoluzione dell’asces-

Gli esami strumentali che per-

• Lee YT, Lee CM, Su SC, Liu CP,

so ed un marcato miglioramento

mettono di porre diagnosi

Wang TE: Psoas abscess: a 10

della sacro ileite dx precedente-

sono l’ecografia ( diagnostica

years

mente repertata.

nel 60% dei casi) la TC e

Immunol Infect, 32 (1): 40-6, 1999.

anticorpi anti DNAsi,

progressivo

risultano finalmente

sono

estremamente

nausea, perdita di

AIDS,

patologia

può

diabete,

strutture

Primary

review.

circostanti

psoas

abscess.

Iliopsoas Med

Miscrobiol

Universo Pediatria

I probiotici: caratteristiche e prospettive di utilizzo nel neonato e nel lattante I probiotici sono -come noto- organismi vivi facenti parte della normale ecologia enterica, o in grado di interferire con la stessa qualora essa sia alterata. Paolo Manzoni, MD; Elena Gallo, MD; Stefano Rizzollo, MD; Daniele Farina, MD. Neonatologia e TIN, Ospedale Sant’Anna, Torino Una loro definizione corretta li inquadra come “microrganismi vivi che - se somministrati in dosi adeguate - conferiscono un beneficio di salute all’ospite. La loro prerogativa principale, nel soggetto sano di tutte le età, è infatti quella di promuovere la eubiosi ed il benessere intestinale, mediante meccanismi di simbiosi e commensalismo. I probiotici potenziano l’immunità, le difese locali e la naturale resistenza alla colonizzazione dell’intestino da parte di patogeni di varie specie, probabilmente grazie alla stimolazione di risposte umorali immunitarie enteriche specifiche, quali la produzione di IgA secretorie, e perciò possono rappresentare una valida strategia preventiva nei confronti di numerose patologie intestinali, in primis quelle che dipendono o comportano dismicrobismo, come la Diarrea Acuta e quella Cronica (Fig. 1 e 2). Malattie quali la IBD (Inflammatory bowel disease) la NEC (necrotizing enterocolitis), e disturbi extra-intestinali quali la dermatite atopica o le IVU (infezioni vie urinarie) recidivanti sono gli ambiti di utilizzo nei

quali un ruolo dei probiotici è stato suggerito ed in molti caso comprovato da dati clinici e sperimentali che si vanno accumulando anno dopo anno. I meccanismi alla base di questo possibile successo dei probiotici in svariate affezioni dell’intestino (e non solo) sono però non del tutto chiari al momento, e necessitano di studi ulteriori (Fig. 3). Recentemente è sorto e si è espanso un crescente interesse verso l’uso di probiotici nel trattamento e prevenzione di molte

patologie in età pediatrica ed anche neonatale. Il neonato, ed a maggior ragione il neonato pretermine in TIN, è un soggetto ad alto rischio di disturbi della microecologia intestinale con proliferazione di una microflora patogena, sia se viene a mancare il latte materno, sia soprattutto se - come avviene nel neonato pretermine in TIN - il neonato deve subire trattamenti protratti con antibiotici ad ampio spettro, o manifesta difficoltà ad instaurare e mantenere l’alimentazione per os.

Deficit dell’effetto barriera intestinale I MECCANISMI dell’effetto BARRIERA ed il ruolo della microflora intestinale antagonismo o competizione per i nutrienti necessari alla crescita dei batteri nei confronti di microrganismi esogeni patogeni, o contro uno sviluppo eccessivo di microrganismi endogeni ma potenzialmente patogeni; inibizione dell’adesione di alcuni microrganismi al muco o allíepitelio intestinale; produzione di sostanze inibitrici o dotate di killing, come le batteriocine, e di acidi organici, o di sostanze antibiotic-like; immunostimolazione

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Attività Immuno-modulanti e anti-infettive dei probiotici nel tubo intestinale Mucosa intestinale Recettori

Tossine Probiotici Patogeni 2 1 3

Recettori Mucosa intestinale 1) Immuno-stimolazione

2) Produzione di sostanze batteriostatiche/battericide

3) Competizione per l‘adesione alla mucosa intestinale

Il “Livello ENTERICO” Quali fattori influenzano la genesi e qualità della risposta immunitaria neonatale interagendo con il GALT? Esperienze alimentari • latte materno fresco! • Latti adattati opportunamente integrati Esperienze ecologiche • colonizzazione fisiologica dell’intestino • colonizzazione patologica Azione di fattori bioattivi (modello del Latte Materno) • Lattoferrina • LCPUFA • nucleotidi • oligosaccaridi • oligoelementi

Fattori che influenzano la composizione della Microflora Enterica nei neonati Normal Transition or Intensive Care

Mode of Delivery (Cesarean of Vaginal)

NEWBORN

Type of Feedings

Antibiotic Exposure

Gestational Age

(Human Milk or Formula)

(Term or Preterm) Adattato da Sharma R et al, NeoReviews 2009

In questo ospite particolare, infatti, spesso sussistono contemporaneamente svariate condizioni di disturbo di una corretta instaurazione della fisiologia nutrizionale e

digestiva. Il frequente utilizzo di antibiotici ad ampio spettro con selezione di saprofiti poli-resistenti, di H2-antagonisti, le patologie malformative gastroenteriche, la

difficoltà di instaurare una ottimale alimentazione al seno sono le più frequenti di queste condizioni. Molte di queste appaiono correlate alle necessità assistenziali dei neonati, e -per tali motivi- difficilmente eludibili “in toto”. Il risultato è l’instaurarsi di una flora intestinale non fisiologica, e la carenza o il ritardo nell’acquisizione di funzioni digestive e immunomediate a partenza intestinale (Fig. 4). Va ricordato che in questi particolarissimi pazienti, il tubo enterico è considerato il più importante reservoir e sito di colonizzazione per tutti i tipi di patogeni, ed è quindi il sito da cui più frequentemente può partire una disseminazione invasiva sistemica da parte di svariati microrganismi, inclusi i Miceti. E’ chiaro che l’alimentazione al seno con latte materno fresco è il primo strumento per diminuire l’impatto di queste condizioni patologiche. Tra gli approcci complementari suggeriti, specie in carenza di latte materno, un approccio innovativo e di tipo poco “invasivo” potrebbe prevedere l’impiego di Probiotici (Fig. 5). Alcune evidenze sperimentali su modelli murini indicano che certi ceppi delle species Lactobacillus Bifidus promuovono una corretta colonizzazione dell’intestino prematuro da parte di species batteriche “buone”, e spiazzano per competizione sia species batteriche patogene, sia le Candida spp. Questi studi su modelli murini hanno messo in evidenza la capacità in particolare del Lactobacillus Rhamnosus GG di ridurre la colonizzazione da saprofiti agendo a vari livelli contemporaneamente (competizione, contrasto dell’adesione, immunomodulazione, etc.). Due situazioni paradigmatiche della efficacia dei probiotici nel neonato, e quindi delle loro possibili applicazioni cliniche, sono la NEC, e la colonizzazione intestinale da funghi. Negli ultimi 7 anni, alcuni studi clinici randomizzati, in doppio cieco, hanno infatti dimostrato l’efficacia dei probiotici nella prevenzione della NEC, e della mortalità NECassociata, in neonati pretermine in TIN. Questi neonati sono infatti, per i motivi esposti sopra, molto lenti ad acquisire una flora intestinale “buona” composta da commensali quali i Bifidobacter ed i Lactobacilli, e sono quindi suscetti-

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La risposta immunitaria alla nascita: l’importanza di un corretto imprinting Alla nascita si osserva una fisiologica tendenza verso la risposta Th-2 che spiega la minor resistenza nei confronti delle infezioni e la maggiore sensibilità agli allergeni

Protezione

Th 1

Th 2

Squilibrio Th2

bili di una colonizzazione patogena. Inoltre, il loro intestino ha una scarsa motilità ed è naturalmente predisposto alla proliferazione batterica . E’ chiaro, in tali condizioni, che esistono tutti i presupposti perchè si verifichi una patologia dell’intestino ad eziologia mista (batterica, disimmunitaria, tossica, vascolare) quale la NEC. Una recentissima metanalisi sull’argomento, pubblicata da Lancet nel 2010, ha incluso 11 studi clinici randomizzati (probiotici vs. placebo) con caratteristiche di qualità metodologica sufficientemente valida. Sei su 7 di questi studi avevano riguardato neonati <1500g e/o <32 sett. eg. I probiotici usati sono stati, di volta in volta, il Bifidobacterium breve, il Lactobacillus GG, il Saccharomyces boulardii, il Bifidobacteria infantis, lo Streptococcus thermophilus, il Bifidobacterium bifidus, il Lactobacillus acidophilus, il Lactobacillus casei, ed il Bifidobacterium lactis. Alla metanalisi, l’effetto dei probiotici sulla NEC di stadio 2 o maggiore è risultato nettamente protettivo, con p=0.0008 e RR di 0.32 (95% C. I. (0.20–0.65). Lo stesso si può dire relativamente alla mortalità complessiva (allcause), con p=0.0007 e RR 0.47 (95% C.I. 0.30-0.73), ed anche al tempo impiegato per raggiungere la piena alimentazione entrale, che era significativamente più breve nei soggetti trattati con probiotici (15.5 gg. contro 18.5 gg.; p=0.02). Gli autori concludono che “la supplementazione di probiotici potrebbe ridurre l’incidenza di NEC”. E’ importante sottolineare aggiungono gli stessi- la considerevole coerenza dei risultati ottenuti nei vari studi pur utilizzando ceppi diversi e dosaggi diversi di probiotici. Pur in mancanza di uno studio conclusivo, adeguatamente

Allergia

dimensionato per valutare tutti gli endpoints, i probiotici sembrano allo stato attuale il più promettente presidio terapeutico a disposizione dei neonatologi nella lotta alla NEC. Un altro ambito promettente è quello dell’impiego di probiotici nella prevenzione della colonizzazione ed infezione fungina neonatale. E’ stato dimostrato che ottenendo una riduzione della colonizzazione fungina intestinale si può, almeno in parte, prevenire anche l’incidenza delle IFI, e pertanto la ricerca ha puntato i suoi sforzi verso l’individuazione della strategia profilattica ottimale. Uno studio multicentrico, randomizzato italiano ha dimostrato l’efficacia e tollerabilità del fluconazolo, ma una profilassi con agenti antifungini solleva ancora preoccupazioni per la tollerabilità e la potenziale capacità di selezionare ceppi resistenti, ragion per cui la stessa non è ancora vista come lo “standard of care”. Un approccio innovativo e di tipo meno “invasivo” potrebbe prevedere l’impiego di Probiotici. Alcune evidenze sperimentali su modelli murini indicano che certi ceppi delle species Lactobacillus e Bifidus promuovono una corretta colonizzazione dell’intestino prematuro da parte di species batteriche “buone”, e spiazzano per competizione sia species batteriche patogene, sia anche le Candida spp..Questi studi su modelli murini hanno messo in evidenza la capacità in particolare del Lactobacillus Rhamnosus GG di ridurre sia la colonizzazione intestinale da Candida, sia le IFI, agendo a vari livelli contemporaneamente (competizione, contrasto dell’adesione, immunomodulazione, etc.).

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Anche nel genere umano, è ipotizzabile che la colonizzazione con una microflora enterica “buona” come quella costituita dall’ LGG possa proteggere l’ospite pretermine dalla proliferazione di colonie di patogeni -e tra questi, i funghi- nel tratto gastrointestinale. I meccanismi potenziali con cui i probiotici potrebbero ridurre la colonizzazione fungina intestinale sarebbero di varia natura, e riferibili ad una esclusione competitiva dei funghi, ad una riduzione della loro capacità di colonizzare la mucosa enterica per via di una aumentata risposta IgA, a cambiamenti nella permeabilità intestinale con aumentato effetto barriera per i funghi stessi, ed infine a modificazioni della risposta immunitaria verso i prodotti fungini. Uno studio pilota randomizzato, in doppio cieco, pubblicato nel 2006 riporta un’efficacia di LGG nel ridurre la colonizzazione enterica da Candida del 90% in neonati di peso compreso tra 1000 e 1500 g, con efficacia quindi del tutto sovrapponibile a quella degli azolici. L’ipotesi da verificare è se un simile impatto sulla riduzione della colonizzazione possa avere un equivalente e corrispettivo impatto, come sarebbe logico attendersi, anche sulla riduzione delle IFI, testando tale ipotesi su un campione di potenza adeguata. L’uso contemporaneo di Lattoferrina, in aggiunta al LGG, potrebbe ulteriormente facilitare le difese contro gli agenti patogeni in un intestino prematuro. Questa ipotesi si basa su dati sperimentali sul modello murino, che dimostrano che ratti neonati trattati con miscele per os di LGG + Lattoferrina riescono a limitare la crescita di E. Coli nel tratto intestinale con maggior efficacia che ratti non trattati o trattati con solo LGG, e questo senza che la Lattoferrina aumenti il numero di colonie di LGG. Questi dati hanno portato alcuni AA. ad ipotizzare che anche in vivo LGG e Lattoferrina possano essere agenti terapeutici in grado di ridurre l’incidenza di NEC e di sepsi a partenza intestinale. Questa molecola naturale potrebbe essere quindi la “chiave sinergica” in grado di enfatizzare in vivo l’azione “buona” svolta dai probiotici del gruppo dei Bifidobacter e dei Lactobacillus. In conclusione, le possibilità di utilizzo clinico dei probiotici nella

prevenzione e trattamento di molte patologie del neonato e del lattante sono altamente interessanti, e giustificano sforzi ulteriori di ricerca clinica per raggiungere, finalmente, risultati definitivi. Bibliografia • Agarwal R, Sharma N, Chaudhry R, Deorari A, Paul VK, Gewolb IH, Panigrahi P.Effects of oral Lactobacillus GG on enteric microflora in low-birth-weight neonates. Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003 Mar;36(3):397-402. • Millar MR, Bacon C, Smith SL, Walker V, Hall MA Enteric feeding of premature infants with Lactobacillus GG. Arch Dis Child. 1993 Nov;69(5 Spec No):483-7. • Stansbridge EM, Walker V, Hall MA, Smith SL, Millar MR, Bacon C, Chen S. Effects of feeding premature infants with Lactobacillus GG on gut fermentation. Arch Dis Child. 1993 Nov;69 (5 Spec No):488-92. • Millar M, Wilks M, Costeloe K. Probiotics for preterm infants? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88: F354-F358. • Dani C, Biadaioli R, Bertini G, Martelli E, Rubaltelli FF. Probiotics feeding in prevention of urinary tract infection, bacterial sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants. A prospective double-blind study. Biol Neonate. 2002 Aug;82(2):103-8. • Hung-Chih Lin, Bai-Horng Su, AnChyi Chen, Tsung-Wen Lin, ChangHai Tsai, Tsu-Fuh Yeh, and William Oh. Oral Probiotics Reduce the Incidence and Severity of Necrotizing Enterocolitis in Very Low Birth Weight Infants. Pediatrics 2005; 115: 1-4. • Robert M. Kliegman and Rodney E. Willoughby. Prevention of Necrotizing Enterocolitis With Probiotics. Pediatrics 2005; 115: 171-172. • Yasui H, Nagaoka N, Mike A, et al. Detection of bifidobacterium strains that induce large quantities of IgA. Microb Ecol Health Dis 1992;5:155-62. • Kennedy RJ, Kirk SJ, Gardiner KR. Mucosal barrier function and the commensal flora. Gut 2002; 50:441-2. • Wagner RD, Pierson C, Warner T, Dohnalek M, Farmer J, Roberts L, Hilty M, Balish E.Biotherapeutic effects of probiotic bacteria on candidiasis in immunodeficient mice. Infect Immun. 1997 Oct;65(10):4165-72. • Wagner RD, Pierson C, Warner T, Dohnalek M, Hilty M, Balish E Probiotic effects of feeding heat-killed Lactobacillus acidophilus and Lactobacillus casei to

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