FC Strumenti ed Evidenze - n°2 Giugno 2011 by Sinergie Edizioni Scientifiche

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TRIMESTRALE SCIENTIFICO

Anno V - n. 2, Giugno 2011

Trapianto polmonare Guest Editor Mirella Collura, Gabriella Traverso CRR Fibrosi Cistica Palermo

IL PROBLEMA Per quanto la prognosi possa e debba ancora migliorare, il trapianto polmonare è oggi ancora l’unica alternativa per un paziente con grave forma di fibrosi cistica. In una fase avanzata di malattia respiratoria, gli sforzi del centro clinico sono orientati a garantire la prospettiva di un trapianto e ciò malgrado l’allungarsi dei tempi di attesa in lista. La ricerca sul trapianto è orientata in varie direzioni: miglioramento della terapia immunosoppressiva, miglior utilizzo degli organi disponibili, utilizzo di organi un tempo ritenuti marginali, verifica delle possibili controindicazioni. Questo numero della rivista prende in considerazione alcuni degli aspetti di maggior rilievo clinico apparsi nella letteratura specialistica negli ultimi due anni. Tratteremo, soprattutto, aspetti legati al periodo di permanenza in lista trapianto che più direttamente interessano la gestione da parte dei Centri fibrosi cistica. Negli ultimi anni, infatti, sono cambiate alcune pratiche e sono stati messi in lista pazienti con infezioni gravi o anche infezione da HIV, un tempo ritenute controindicazioni assoluta, come pure sono stati messi in lista pazienti sottoposti a procedure di ventilazione meccanica, invasiva o non invasiva, e circolazione extracorporea che, fino a poco tempo fa, non sarebbero state affrontate per gli eccessivi rischi a cui esponevano il paziente e perché poco si sapeva sui loro effetti sulla sopravvivenza dopo il trapianto. Molti di questi pazienti sono arrivati ad essere trapiantati e cominciano ad essere pubblicati i primi dati su come hanno affrontato e superato il trapianto polmonare che, comunque, per essi rappresentava l’unica possibilità di sopravvivenza.

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Pubblicazione con l’egida della

Guest Editor Mirella Collura, Gabriella Traverso CRR Fibrosi Cistica Palermo Impaginazione Sinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.

Anno V, N. 2 - Giugno 2011 Periodico trimestrale a carattere scientifico Registrazione Tribunale di Milano n. 341 del 28/05/2007 Editore SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l. Via la Spezia, 1 - 20143 Milano Tel./Fax 02 58118054 E-mail: redazione@edizionisinergie.com www.edizionisinergie.com

Stampa Galli Thierry Stampa S.r.l. Via Caviglia, 3 - 20139 Milano Tiratura 500 copie

Direttore responsabile Mauro Rissa

Redazione Sinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.

3 Sopravvivenza a lungo termine post-trapianto 5 Controindicazioni: qualcosa cambia? 7 Supporto ventilatorio 9 Aspetti vari 11 Trapianto pediatrico

FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica. Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi, un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza. FC Strumenti ed evidenze si propone quindi come strumento per la ricerca clinica e per la valutazione dei sistemi assistenziali della fibrosi cistica. La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, a livello nazionale ed internazionale. Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza. L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monografici che verranno valutati dalla redazione. Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia. Le proposte possono essere inviate a redazione@edizionisinergie.com Finito di stampare nel mese di ................ 2011

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Sopravvivenza a lungo termine post-trapianto Adler FR, Aurora P, Barker DH, Barr ML, Blackwell LS, Bosma OH, Brown S, Cox DR, Jensen JL, Kurland G, Nossent GD, Quittner AL, Robinson WM, Romero SL, Spencer H, Sweet SC, van der Bij W, Vermeulen J, Verschuuren EAM, Vrijlandt EJLE, Walsh W, Woo MS, Liou TG. Lung Transplantation for Cystic Fibrosis. Proc Am Thorac Soc 2009; 6: 619–633. Si tratta di una estesa revisione del problema del trapianto polmonare in fibrosi cistica che riassume una discussione fra esperti tenutasi dopo la comparsa dell’articolo di Liou et al (2007), che aveva analizzato i vantaggi del trapianto in termini di sopravvivenza. Le conclusioni di Liou avevano destato molte perplessità, in quanto, in base alle aspettative del modello applicato ai dati dei pazienti al momento dell’iscrizione in lista, sembrava che il trapianto stesso offrisse solo un piccolo vantaggio in termini di sopravvivenza. L’aspetto forse più sorprendente dell’articolo di Liou era di porre sul tappeto l’opportunità di condurre uno studio controllato sul vantaggio del trapianto, ritenendolo non del tutto assodato. Molte sono state le critiche mosse a questo lavoro. Le due principali furono che il modello si basava solo su

variabili raccolte dal registro nordamericano e che l’assegnazione degli organi non avveniva, al momento dello studio, in base a un criterio di gravità, ma in base al criterio di priorità in lista. Quindi, potevano essere stati trapiantati pazienti con migliori possibilità di sopravvivenza, mentre potevano morire in lista pazienti più gravi a cui veniva negata la priorità. L’intervento di Stuart Sweet, di Minneapolis, giunge alla conclusione che attualmente non esistono criteri obiettivi validi per decidere il rischio di mortalità in lista e che la decisione di trapiantare in fin dei conti dipende da una valutazione complessiva di un paziente che tenga conto di vari indicatori come la FEV1, il fabbisogno di ossigeno, la capnia, la necessità di ventilazione non invasiva, la resistenza allo sforzo (6-MWD), la presenza di ipertensione polmonare.

Weiss ES, Jeremiah G. Allen JG, Christian A. Merlo CA, Conte, JV, Shah AS Factors indicative of long-term survival after lung transplantation: A review of 836 10-year survivors. J Heart Lung Transplant 2010;29:240-6. I dati longitudinali sul trapianto di polmone permettono di identificare un gruppo di pazienti con prolungata sopravvivenza. Dalle statistiche dell’UNOS che comprendono i trapianti polmonari per tutte le cause, quindi non solo per fibrosi cistica, risulta che 836 adulti (17.3% del totale dei trapiantati con un follow-up di 148.8 ± 21.6 mesi.) trapiantati nel periodo 1987-97 erano ancora vivi a oltre 10 anni dal trapianto. Le loro caratteristiche sono state confrontate con quelle di pazienti deceduti a 1-5 anni dal trapianto (1657

pazienti con follow up di 34.0 ±13.9 mesi). L’analisi statistica mostra che i fattori che influenzano in maniera significativa la sopravvivenza a 10 anni sono l’età al trapianto<35 anni, (odds ratio [OR] 1.07, 95% intervallo di confidenza [CI], 1.03–1.11; p <0.01), l’avere subito un trapianto bilaterale (OR. 1.71; 95% CI, 1.25–2.34; p < 0.001), la maggiore ospedalizzazione per infezioni (OR, 1.40; 95% CI, 1.27–1.54; p <0.001) e la minore ospedalizzazione per rigetti acuti (OR, 0.55; 95% CI, 0.48–0.65; p< 0.001). Il maggior numero di

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ricoveri per infezione nei pazienti con più lunga sopravvivenza sembra paradossale, ma spiegabile, a detta degli autori, dalla possibilità che una maggiore immunosoppressione sia associata a maggior rischio di infezione, ma anche a ridotta probabilità di rigetto acuto. Nei pazienti che muoiono entro i 5 anni le cause di morte sono rappresentate per lo più da infezioni e da forme gravi di bronchiolite obliterativa. Mentre, dopo tale termine, le cause più frequenti sono tumori

maligni e insufficienza respiratoria non meglio specificata. Il lavoro ha il vantaggio di prendere in considerazione una vasta casistica, ma resta di difficile interpretazione. Sostanzialmente, non si riesce a evincerne un quadro coerente della storia naturale del post-trapianto. Sembra che l’elemento determinante per la sopravvivenza a lungo termine sia rappresentato dall’assenza di episodi di rigetto acuto in fase precoce, da perseguire anche a costo di un aumentato rischio di infezioni.

Hofer M, Benden C, Inci I, Schmid C, Irani S, Speich R, Weder W, Boehler, A. True Survival Benefit of Lung Transplantation for Cystic Fibrosis Patients: The Zurich Experience. J Heart Lung Transplant 2009;28:334–9. L’esperienza del Centro di Zurigo è stata elaborata confrontando la sopravvivenza a cinque anni dopo trapianto con quella prevista dal modello predittivo di Liou (Liou TG et al., 2001; Liou TG et al., 2001) Si ricorda che i dati del gruppo di Liou avevano portato a dubitare fortemente del vantaggio conferito dal tra-

pianto polmonare in termini di sopravvivenza. Questo in particolare per quanto riguarda il trapianto in età pediatrica. Sebbene molto contestato dal punto di vista metodologico questo risultato non è stato finora contraddetto da dati reali, cosa che si propone, invece, di fare il gruppo di Zurigo.

1 <2000

0.9

≥2000

0.8

all

0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 N. at risk

1 70

3 51

5 32

8 years

Figura 1. Curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier della casistica di trapianto polmonare in pazienti con fibrosi cistica (n=80) del Centro di Zurigo nel periodo 1992-2007. La linea nera rappresenta il dato complessivo, la linea blu la sopravvivenza relativa ai trapianti eseguiti prima del 2000 e la linea verde quella relativa ai trapianti eseguiti dopo il 2000. (da Hofer et al, 2009)

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Sono stati valutati i dati di 80 pazienti di cui 11 erano bambini. L’età mediana al trapianto era di 26.2 anni (IC 95%: 24.4-28). Lo score calcolato secondo il modello di Liou per questi pazienti era di -20 (IC 95% da -16 -24) e il modello prevedeva una sopravvivenza del 33% (IC 95% 30-36) a cinque anni. La sopravvivenza post-trapianto è stata invece superiore, come si può vedere nella Figura 1. Questa dato è quindi importante perché si pone nel filone dei lavori che hanno smentito le previsioni pessimisti-

che delle pubblicazioni del gruppo di Liou. Effettivamente, assieme ad altre casistiche, gli studi più recenti portano a concludere che la sopravvivenza oggi può superare il 70% a 5 anni. Si tratta di dati anche più positivi rispetto a quelli più recenti dell’ISHLT che raccoglie i dati globali internazionali sul trapianto di polmone ma che, pur contando su una forte numerosità di casi, congloba casi provenienti da centri con diverso volume di trapianti, con diversa esperienza e con diversi risultati.

Controindicazioni: qualcosa cambia? De Soyza A, Meachery G, Hester KLM, Nicholson A, Parry G, Tocewicz K, Pillay T, Clark S, Lordan JL, Schueler S, MD, Fisher AJ, Dark JH, Gould, Corris PA. Lung transplantation for patients with cystic fibrosis and Burkholderia cepacia complex infection: A single-center experience. J Heart Lung Transplant 2010;29:1395–1404.

100

% Survival

GF (Non BCC) B. cenocepacia Any other BCC genomovars

0 0

years

Figura 2. Curve di sopravvivenza di pazienti con fibrosi cistica che hanno subito un trapianto bipolmonare nel Centro di Newcastle (UK). Sono rappresentati i pazienti con infezione da B cenocepacia (puntini), da B cepacia complex (linea tratteggiata) e il complesso di pazienti con fibrosi cistica senza infezione da Burkholderia (linea continua). (da De Soyza, 2010)

L’infezione da B cepacia continua a rappresentare un serio problema e numerosi centri trapianto non accettano di iscrivere in lista pazienti in queste condizioni. Questa esperienza inglese è una delle più recenti pubblicate e il suo interesse è aumentato dal fatto che si tratta di una cospicua casistica e che offre un confronto fra due periodi che differiscono per regimi immunosoppressivi e per schemi antibiotici (pre- e post-2001). Riguarda 216 pazienti con fibrosi cistica di cui 22 con infezione da BC complex (BCC) e 12 con infezione da B cenocepacia. Nove di questi ultimi pazienti sono deceduti nel primo anno e in otto casi la morte è stata causata da una sepsi. Nei casi di infezione da BCC non cenocepacia l’esito è stato notevolmente migliore e

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paragonabile all’andamento generale dei trapianti polmonari. Vista l’esperienza negativa, il Centro Trapianti di Newcastle ha deciso di non mettere più in lista

pazienti con fibrosi cistica e infezione da B cenocepacia. Questo sembra rimanere ancora oggi l’atteggiamento più diffusamente adottato. I dati sono riportati nella Figura 2.

Hadjiiliadis D, Steele MP,Chaparro C et Al. (Survival of lung transplant patients with Cystic Fibrosis harboring panresistent bacteria other than burkholderia Cepacea,compared with patients harbouring sensitive bacteria). Diversa è invece la esperienza del centro Trapianti di Toronto che presenta la casistica più ampia di trapianti in pazienti infettati da Bulkolderia cenocepacea. In questo centro trapianti la introduzione di un protocollo antibiotico più aggressivo associato ad un regime immunosoppressivo ridotto (mantenendo nei primi 6 mesi livelli di ciclosporina più bassi di circa 50 mg/ml e abbandonando la induzione con siero antilinfocitario), ha permesso di ottenere una sopravvivenza media di 17 mesi. In realtà non ci sono ancora dati

precisi per predire la riuscita di un trapianto in pazienti colonizzati da microrganismi pan resistenti tra cui la B. cenocepacea e il dibattito è ancora aperto anche nei Centri Italiani... Presso l’Ismett di Palermo, alla luce della letteratura più recente, i pazienti colonizzati da Bcc Cenocepacea vengono informati dell’evidenza dei risultati peggiori di sopravvivenza dopo il trapianto ed, inoltre, sottoposti ad una attentissima valutazione delle comorbilità (diabete etc..) prima di essere messi in lista di trapianto.

Gilljam M, Schersten H, Silverborn M, Jonson B, Ericsson Hollsing A. Lung transplantation in patients with cystic fibrosis and Mycobacterium abscessus infection. J C F 2010;9:272–276. La colonizzazione da M abscessus è ritenuta una controindicazione al trapianto di polmone nei pazienti con fibrosi cistica per il rischio di complicanze invasive dopo l’immunosoppressione. Si raccomanda di tentare di eradicare il germe prima del trapianto, ma il trattamento richiede tempi lunghi e può non avere successo. Gli autori riportano quattro casi clinici di

pazienti con fibrosi cistica e infezione pre-trapianto da M abscessus. Sono comparse complicanze infettive in tre pazienti, ma, dopo 1, 3, 5 e 7 anni di follow up tutti sono vivi. Non esistono protocolli di trattamento. Gli autori raccomandano la riduzione dei livelli di tacrolimus o ciclosporina del 25-30% dopo il trapianto e di non usare ATG per l’induzione.

Bertani A, Grossi P, Vitulo P, D’Ancona G, Arcadipane A, Nanni Costa A, Gridelli B. Successful Lung Transplantation in an HIV- and HBV-Positive Patient with Cystic Fibrosis. American Journal of Transplantation 2009; 9: 2190–2196 L’infezione da HIV è considerata da molti centri e secondo le varie raccomandazioni sul trapianto polmonare una controindicazione assoluta al trapianto. Le cose sono cambiate con la disponibilità della terapia antiretrovirale

ad alta attività e si sono eseguiti trapianti di rene e di fegato in pazienti infetti. Questa comunicazione rompe un muro e presenta il caso di un paziente italiano affetto da fibrosi cistica, con infezione da HIV per cui il Centro

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trapianti ISMETT di Palermo ha ottenuto il permesso ministeriale di trapianto. Il paziente presentava anche un’infezione da HBV. Sono presentate le condizioni a due anni dal trapianto bipolmonare, eseguito chirurgicamente senza complicazioni. Il paziente sta clinicamente bene, non ha presentato infezioni gravi, prosegue il suo trattamento antiretrovirale e non si sono presentati epi-

sodi di rigetto importanti. Vengono discussi la terapia antinfettiva e lo schema immunosoppressivo adottato, giungendo alla conclusione che l’infezione da HIV non dovrebbe escludere un paziente dall’iscrizione in lista trapianto, dato che la terapia antiretrovirale permette di mantenere oggi sopravvivenze a lungo termine e buona qualità di vita limitando la progressione della malattia.

Supporto ventilatorio Molto resta da chiarire sull’opportunità di sottoporre a supporto ventilatorio un paziente con fibrosi cistica in lista trapianto. Le esperienze più vecchie avevano portato ad escludere la ventilazione meccanica invasiva per l’elevato rischio di complicanze settiche e per l’estrema difficoltà di svezzare dal ventilatore i pazienti con fibrosi cistica. Stiamo assistendo a un’evoluzione importante

delle tecniche, soprattutto per il controllo extracorporeo dell’ossigenazione e della capnia. L’uso di queste metodiche si va espandendo e cominciano ad essere pubblicate le prime esperienze che fanno ritenere di essere di fronte a un importante cambiamento di prospettiva nella gestione di un paziente con fibrosi cistica e con gravissima insufficienza respiratoria.

Mason DP, Thuita L, Nowicki ER, MD, Murthy SC, MD, Pettersson GB, Blackstone EH. Should lung transplantation be performed for patients on mechanical respiratory support? The US experience J Thorac Cardiovasc Surg 2010;139:765-73. Lo studio conduce un’analisi sui dati dello UNOS (United Network for Organ Sharing) per quanto riguarda il trapianto di polmone, per tutte le cause, quindi non solo fibrosi cistica, nel periodo 1987-2008. Si tratta di un numero elevato di casi (15934) di cui 586 erano stati sottoposti a ventilazione meccanica prima dell’intervento e 51 a ECMO. È stata confrontata la sopravvivenza di questi gruppi dopo il trapianto rispetto a quella dei pazienti non sottoposti a tali procedure. Un problema sollevato dagli autori è quello dell’elevata priorità che viene data a pazienti sottoposti a procedure invasive grazie al nuovo sistema di allocazione adottato negli Stati Uniti (LAS= lung allocation score disponibile sul sito http://www.unos.org/resources/ frm_LAS_Calculator.asp?index¼98) dopo che è stata abbandonata la priorità in base all’anzianità in lista.

Per gli autori andrebbe verificato l’aspetto etico di assegnare organi a pazienti le cui probabilità di sopravvivenza potrebbero essere scarse, facendoli mancare, invece, a pazienti con migliore prognosi. Non si tratta, quindi, di un aspetto di poco rilievo. Gli obiettivi dell’analisi sono molteplici: 1) identificare i fattori predisponenti alla necessità di supporto ventilatorio; 2) valutare l’impatto delle procedure sull’esito del trapianto; 3) capire quali siano i fattori di rischio che permettano di riconoscere i pazienti con maggior probabilità di sopravvivenza. I pazienti che hanno avuto bisogno di supporto ventilatorio erano mediamente più giovani, erano in lista trapianto da meno tempo, avevano una peggiore funzione renale e avevano avuto maggior bisogno di ossigeno. I pazienti con necessità di ventilazione meccanica o di

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200

100 90

175 Unsupported

Survival (%)

Death (%/year)

150

125

100

50 40

(120)

(22)

(94)

Mechanica ventilation

(75)

ECMO

(3)

10 0

(2)

Years

0.0

0.5

1.0 Years

1.5

2.0

Figura 3. Mortalità dopo trapianto di polmone stratificata per necessità di supporto ventilatorio prima del trapianto. A: sopravvivenza (barre verticali limiti di confidenza 68%; numeri in parentesi pazienti che restano a rischio). B: Frequenza di decessi. (da Mason et al, 2010)

ECMO hanno una ridotta sopravvivenza post-trapianto come illustrato dalla Figura 3. Le conclusioni di questo studio meritano ulteriori discussioni. I limiti ammessi dagli stessi autori non

5-Year Survival

sono pochi. Si accomunano dati ottenuti in un lungo periodo, molte variabili non sono state incluse nel modello di sopravvivenza, i dati si riferiscono a realtà assistenziali eterogenee. Nondimeno, il risultato sembra chiaro. I pazienti che hanno dovuto essere sottoposti ad ECMO 80 prima del trapianto hanno una 70 probabilità di sopravvivenza all’intervento inferiore. Lo svantaggio 60 della ventilazione invasiva riguar50 da il primo anno, superato il quale sembra che la sopravvivenza non 40 Unsupported sia inferiore a quella dei pazienti 30 Mechanical che non hanno necessitato di supventilation 20 porto ventilatorio. Per quanto ECMO riguarda la fibrosi cistica, i dati non 10 sono sufficientemente distinti in 0 questo lavoro per trarre indicazioni 20 30 40 50 60 70 specifiche. Age (Years) Il problema del trapianto di pazienFigura 4. Sopravvivenza dopo trapianto polmonare a 5 anni in rapporto all’età del ricevente. Il grafico è un nomogramma dell’equazione multivariata derivata nello studio ti in ECMO resta aperto e da verifidi Mason et al, 2010, che tiene conto di vari fattori di rischio. In ogni caso, la necessità carsi nei casi singoli secondo l’espedi ECMO e di ventilazione meccanica riduce la probabilità di sopravvivenza. rienza dei centri trapiantatori.

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Nosotti M, Rosso L, Palleschi A, Dissoni A, Crotti S, Marenghi C, Colombo C, Costantini D, Santambrogio L Bridge to lung transplantation by venovenous extracorporeal membrane oxygenation: a lesson learned on the first four cases. Transplantation Proceedings, 42, 1259–1261 (2010). La difficoltà di reperire donatori allunga i tempi di attesa in lista trapianto e molti pazienti vedono aggravarsi notevolmente la funzione respiratoria rendendo necessaria l’assistenza ventilatoria meccanica. Nella fibrosi cistica date le condizioni settiche la ventilazione meccanica invasiva ha forti limiti. Negli ultimi anni le tecniche perfusorie sono nettamente migliorate rendendo l’ossi-

genazione extracorporea una opzione possibile per mantenere un paziente ipossiemico e ipercapnico in attesa di un trapianto. Questa segnalazione propone risultati incoraggianti e discute le problematiche relative all’uso dei nuovi circuiti. In uno dei due pazienti descritti affetti da fibrosi cistica la procedura è stata mantenuta per 14 giorni, anche se non è stata priva di complicanze.

Ricci D, Boffini M, Del Sorbo L, El Qarra S, Comoglio C, Ribezzo M, Bonato R, Ranieri VM, Rinaldi M. The use of CO2 removal devices in patients awaiting lung transplantation: an initial experience. Transplantation Proceedings, 2010;42:1255–1258. Questo studio riporta l’esperienza di un centro italiano con due modalità di rimozione della CO2 in pazienti in attesa di trapianto polmonare. La prima procedura si basa sull’utilizzo dell’apparecchio ILA-Novalung, dispositivo artero-venoso a membrana che permette la rimozione di CO2; il secondo dispositivo è noto come Decap, è veno-venoso e attivato da una minipompa. Il sistema ILA è stato scelto quando la pressione arteriosa media permetteva di mantenere un flusso sufficiente nel sistema. In sei casi si trattava di pazienti con fibrosi cistica. Su un tota-

le di 12 pazienti sottoposti alla procedura si sono avuti otto decessi. Tre pazienti hanno potuto giungere a un trapianto e uno è riuscito ad essere svezzato dalla procedura. Il tempo di esposizione è stato di 13.5 ± 14.2 giorni. I valori di CO2 sono significativamente diminuiti nelle prime 24 ore. Non vi sono state differenze di efficacia fra i due sistemi. Gli autori concludono che in condizioni di ipercapnia queste procedure sono utili, permettono di controllare meglio le condizioni di ventilazione meccanica e di evitare il ricorso all’ECMO se la PaO2 lo permette.

Aspetti vari Ipertensione polmonare Tonelli AR, MD, Fernandez-Bussy S, Lodhi S, Akindipe OA, Carrie RD, Hamilton K, Mubarak K, Baz MA. Prevalence of pulmonary hypertension in end-stage cystic fibrosis and correlation with survival. J Heart Lung Transplant 2010;29:865-72. La fibrosi cistica, in quanto malattia cronica polmonare potrebbe predisporre allo sviluppo di ipertensione polmonare, ma mancano dati diretti. Malgrado ciò, la malattia è stata classificata nel gruppo 3 delle iperten-

sioni polmonari (Simmonneau et al, 2009). Questo studio ha preso in considerazione 57 pazienti in cui era stato eseguito un cateterismo cardiaco destro e un esame con eco-Doppler. La concordanza fra dato inva-

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100 90 80

Count

Survival probability (%)

70 60 50 40

p = 0.44

30 20

0 10

30 40 Mean PAP

Figura 5. Istogramma delle pressioni media in arteria polmonare (PAP) in 57 pazienti con fibrosi cistica valutati per trapianto polmonare. In tre casi la pressione superava i 40 mmHg. (da Tonelli et al, 2010)

10 0 0

Mean PAP

sivo ed eco-Doppler non era buona. L’eco-Doppler identificava non più del 50% dei pazienti con ipertensione polmonare misurata direttamente. I pazienti con ridotta frazione di eiezione (≤55%) avevano una sopravvivenza a un anno di 45% vs 87% rispetto a quelli con LVEF ≥55%(HR, 3.7; 95% CI, 1.47–9.3; p ≤ 0.006) (Figura 5).

24 36 Time (months) < 25 mmHg

≥ 25 mmHg

Figura 6. Curve di sopravvivenza post-trapianto polmonare in pazienti con fibrosi cistica valutati per ipertensione polmonare con cateterismo cardiaco destro (da Tonelli et al, 2010)

Nonostante in numerosi casi si dimostrasse la presenza di ipertensione polmonare la loro sopravvivenza dopo trapianto non era inferiore (Figura 6).

Lo studio di Tonelli et al, 2010 ha trovato una elevata prevalenza di pressione polmonare moderatamente elevata in pazienti con fibrosi cistica valutati per trapianto polmonare (63% dei pazienti con PAP ≥25 mmHg). L’ipertensione era correlata a ipossiemia e a minor diametro ventricolare sinistro a fine sistole, ma non con un esito peggiore del trapianto. L’ecocardiografia ha un valore limitato nella diagnosi di ipertensione polmonare, ma permette di misurare la frazione di eiezione del ventricolo sinistro, parametro utile dal punto di vista prognostico. L’ecocardiografia viene considerato un test di screening iniziale della pressione in arteria polmonare, ma è spesso poco precisa in pazienti con malattia polmonare ostruttiva avanzata per la difficoltà di allineare bene la sonda e di ottenere un chiaro segnale Doppie. In questo studio l’eco-Doppler ha permesso di valutare la pressione in arteria polmonare solo nel 26% dei casi. L’esame ha una bassa sensibilità (50%) ma buona specificità (81%) e buon valore predittivo positivo (82%) rispetto al dato ottenuto con il cateterismo e considerato di riferimento. I risultati dello studio di Tonelli, quindi, non sono paragonabili con quelli ottenuti da altri studi che si erano basati sulla sola ecocardiografia per stimare la pressione in arteria polmonare.

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Trapianto combinato Kessler L, Greget M, Metivier A.C, Moreau F, Armanet M, Santelmo N, Massard G, Berney T, Kessler R. Combined pancreatic islets–lung transplantation in cystic fibrosis-related diabetes: case reports. Transplantation Proceedings 2010: 42;4338–4340. Lo studio riporta due casi di embolizzazione portale di isole pancreatiche eseguite dopo un trapianto polmonare doppio in pazienti con fibrosi cistica usando il pancreas dello stesso donatore. Questa procedura è di particolare utilità dato che la prevalenza di diabete secondario a fibrosi cistica aumenta con l’età e che dopo il trapianto la terapia immunosoppressiva costituisce una causa importante di sviluppo di diabete insulino-dipendente. Nel primo caso si trattava di un giovane di 19 anni con diabete insulino-dipendente non ben controllato malgrado l’uso di una pompa di insulina (96 IU/d): l’emoglobina glicata rimaneva a livelli superiori a 9.8%, ma gli episodi ipoglicemici si verificavano quotidianamente. Il paziente ha ricevuto un trapianto di polmone nell’ottobre del 2007. Dopo quattro giorni sono stati iniettati per infusione percutanea intraportale e in anestesia

locale 149000 IEQ (Islet EQuivalent) coltivati. Dopo due anni la funzione respiratoria era buona (FEV 83% del predetto) il C peptide ha raggiunto livelli di 1.4 µg/L, il diabete era controllato con livelli di Hb glicata di 7.5% e una diminuzione di necessità di insulina a 30U/die in assenza di episodi di ipoglicemia. Nel secondo caso si tratta di un uomo di 32 anni con diabete insulino dipendente anch’esso con diabete mal controllato (elevata Hb glicata e episodi quotidiani di ipoglicemia). Il paziente è stato nuovamente sottoposto a trapianto di polmone per un rigetto umorale e sono state iniettate 234000 IEQ per via portale una settimana dopo. L’immunosoppressione è stata effettuata con steroidi, tacrolimus e micofenolato mofetil. Dopo 18 mesi dal trapianto la FEV era di 52% e il fabbisogno di insulina era ridotto a 55U/die in assenza di episodi di ipoglicemia.

Anche se più sicura del trapianto di pancreas intero, la procedura dell’iniezione di isole pancreatiche non è scevra da rischi e le complicanze più frequenti sono la trombosi della vena porta e l’emorragia intraddominale (Vantyghem et al 2009). Questo va commisurato alla possibilità di un miglior controllo metabolico e di minori effetti nefrotossici del diabete a lungo termine. L’indipendenza dall’insulina non è stata raggiunta in questi casi, ma potrebbero essere necessarie infusioni di maggiori quantità di IEQ.

Trapianto pediatrico La questione del trapianto pediatrico resta delicata. Da quando negli articoli del 2007-8 Liou ha sostenuto che il vantaggio in termini di sopravvivenza era tutto da dimostrare la questione non può dirsi definitivamente risolta. In effetti, il trapianto pediatrico pone problemi di donatori, allocazione di

organi, prospettive a lungo termine che restano da valutare. Per i bambini con fibrosi cistica, il trapianto polmonare resta una prospettiva importante. Anche se, oggi, la grande maggioranza dei pazienti raggiunge in condizioni sufficientemente buone l’età adulta e anche se il trapianto polmonare

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riguarda per lo più adulti, i pochi casi di insufficienza respiratoria nell’infanzia rappresentano una situazione drammatica e pongono problemi che tendono ad acuirsi rapidamente. Una piccola proporzione di pazienti con fibrosi cistica, nonostante il miglioramento delle cure e la diagnosi precoce, continua a presentare un’evoluzione rapidamente sfavorevole. Il trapianto polmonare rappresenta per questi una prospettiva drammatica, ma sempre l’unica prospettiva. Stuart C Sweet è responsabile del trapianto polmonare pediatrico a St Louis, Missouri, uno dei centri mondiali con maggiore esperienza di trapianto polmonare. In questo articolo discute i cambiamenti introdotti con il nuovo sistema di allocazione degli organi adottato negli Stati Uniti dal punto di vista del trapianto in età pediatrica. Il sistema americano è cambiato nel 2005, passando da una priorità stabilita dal tempo di permanenza in lista a una valutazione basata su un modello predittivo di sopravvivenza, in lista e a un anno dal trapianto (Egan et al., 2006). Il dato di partenza, che si doveva cercare di correggere con un modello di sopravvivenza valido per l’età infantile e per l’adolescenza, era che la mortalità in lista di attesa del bambino è più elevata di quella dell’adulto.

Sweet parla della difficoltà di sviluppare un modello predittivo nel bambino di meno di 12 anni. Ciò si deve alla poca numerosità della casistica, al fatto che diverse variabili che sono di importanza riconosciuta nell’adulto non sono disponibili nei database dei trapianti pediatrici utilizzati per lo sviluppo del modello (per es. pCO2, microbiologia), mentre altri parametri come la FEV1 o la pressione in arteria polmonare non raggiungono la significatività statistica nella casistica pediatrica come fattori che influenzano la sopravvivenza, mentre sono considerati rilevanti nei modelli sviluppati per l’adulto. Probabilmente, la FEV1 non è un parametro sufficientemente sensibile nel bambino per individuare il rischio di decesso in tempi compatibili con l’iscrizione in lista trapianto. D’altra parte anche prove funzionali come il test del cammino o altre prove di resistenza allo sforzo non sono sufficientemente standardizzate nel bambino. La conclusione è che la scelta di iscrivere in lista un bambino piccolo è ancora largamente empirica. La prospettiva di sopravvivenza alla luce della discussione suscitata dall’articolo di Liou del 2007, sembra essere sufficientemente buona, ma l’allocazione di organi al bambino e all’adolescente deve ancora migliorare e non sembra soddisfatta dal nuovo sistema adottato negli Stati Uniti.

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Cod. 903893

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Materiale ad esclusivo uso della Classe Medica

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05-694(A0650 -(94(*,<;0*/,

Dep. AIFA in data 15/06/2010

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Dep. AIFA in data 03/05/2011

cod. 904038

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