TRIMESTRALE SCIENTIFICO
Anno IV - n. 1, Marzo 2010
Il Diabete in Fibrosi Cistica Guest Editor Laura Minicucci Responsabile Unità Operativa Semplice Fibrosi Cistica Istituto G. Gaslini, Genova IL PROBLEMA La migliorata prognosi di vita della Fibrosi Cistica (FC) ha reso possibile la comparsa delle complicanze tardive della malattia e, tra queste, il Diabete Mellito (DM) ha acquisito un evidente rilievo clinico ed epidemiologico nella nuova popolazione di adolescenti e giovani adulti. Complessivamente viene stimata una prevalenza di diabete intorno al 10% nella popolazione generale FC. La definizione di diabete in FC (secondo la definizione anglosassone CFRD: Cystic Fibrosis Related Diabetes) si basa su quanto espresso nel Documento prodotto nel 1998 dalla Consensus Conference della Cystic Fibrosis Foundation che ha individuato, sulla base del carico orale di glucosio (OGTT), 4 categorie di tolleranza al glucosio: 1) Normale tolleranza 2) Intolleranza al glucosio 3) DM senza iperglicemia a digiuno 4) DM con iperglicemia a digiuno (Tabella 1). I dati a disposizione sulla correlazione tra CFRD e alcune mutazioni della proteina CFTR non sono a tutt’oggi conclusivi e, di fatto, la letteratura più recente è concorde solo nell’affermare che la complicanza insorge di regola nei pazienti portatori delle mutazioni correlate alla presenza di insufficienza pancreatica clinicamente manifesta. Il quadro ingravescente di fibrosi e di infiltrazione lipidica che determina la progressiva disorganizzazione cellulare delle insule pancreatiche è considerato il fattore prevalente nella eziopatogenesi di CFDR, anche se gli studi autoptici non sono mai riusciti a dimostrare differenze significative tra pazienti FC affetti da DM e pazienti FC non affetti. CFRD presenta caratteristiche clinico-evolutive solo parzialmente in comune con il DM di tipo 2 e il DM di tipo 1 (Tabella 2), poiché i fattori propri della malattia di base (malnutrizione, malassorbimento, deficit di glucagone, anomala velocità di transito intestinale, patologia epatica e infezione cronica) condizionano l’esordio e il decorso della complicanza metabolica. __ > continua a pag. 3
Pubblicazione con l’egida della Laura Minicucci Responsabile Unità Operativa Semplice Fibrosi Cistica Istituto G. Gaslini, Genova Anno IV, N. 1 - Marzo 2010
Sinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.
Periodico trimestrale a carattere scientifico Registrazione Tribunale di Milano n. 341 del 28/05/2007 Galli Thierry Stampa S.r.l. Via Caviglia, 3 - 20139 Milano SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l. Via la Spezia, 1 - 20143 Milano Tel./Fax 02 58118054 E-mail: redazione@edizionisinergie.com www.edizionisinergie.com
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Mauro Rissa
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Epidemiologia Eziopatogenesi Diagnosi Impatto sulla malattia di base Terapia Conclusioni
FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica. Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi, un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza. FC Strumenti ed evidenze si propone quindi come strumento per la ricerca clinica e per la valutazione dei sistemi assistenziali della fibrosi cistica. La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, a livello nazionale ed internazionale. Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza. L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monografici che verranno valutati dalla redazione. Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia. Le proposte possono essere inviate a redazione@edizionisinergie.com Finito di stampare nel mese di Febbraio 2010
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Glicemia basale
≤110 mg %
≤110 mg %
≤110 mg %
>110 mg %
Glicemia +120 ‘
≤140 mg %
>140 mg %
>200 mg %
>200 mg %
≤200 mg %
Gli obbiettivi della terapia di CFRD, in comune con gli obbiettivi della terapia del diabete di altro tipo comprendono: 1) mantenere un buono stato nutrizionale e un normale accrescimento staturo-ponderale, 2) controllare l’iperglicemia, 3) evitare episodi di ipoglicemia, 4) prevenire le complicazioni croniche. Il protocollo terapeutico è fondato sulla insulina. La terapia con ipoglicemizzanti orali non presenta a tutt’oggi evidenze cliniche di efficacia su ampia casistica. A fianco della terapia medica, la terapia nutrizionale occupa un posto essenziale e il protocollo alimentare di riferimento presenta importanti differenze rispetto a quello utilizzato nei quadri diabetici di altro tipo soprattutto per quanto
Più comune età di comparsa (anni) Esordio Usuale Corporatura Secrezione glucagone
riguarda la quota calorica giornaliera che deve essere mantenuta alta, e la percentuale di lipidi che non deve scendere sotto il 40% delle calorie totali. Complessivamente può essere affermato che CFRD assume caratteristiche peculiari per quanto riguarda epidemiologia, eziopatogenesi, diagnosi, complicanze legate alla condizione metabolica stessa, impatto sulla malattia di base, terapia. In ognuno di questi campi di interesse, che di seguito verranno singolarmente trattati con l’indicazione dei più recenti e rilevanti dati della letteratura in merito, esistono ormai “punti fermi”. Rimangono, però, ancora importanti quesiti aperti.
<20
>40
>10
Improvviso
Graduale
Graduale
Normale
Obeso
Magro
Aumentata
Aumentata
Normale/Diminuita
Secrezione insulinica =
Sensibilità insulinica Si
No
No (?)
Presente
Assente
Assente (?)
Amiloidosi delle insule
No
Presente
Presente
Chetoacidosi
Si
Rara
Rara
Complicanze microvascolari
Si
Si
Si
Complicanze Macrovascolari
Si
Si
No (?)
Eziologia autoimmune Associazione HLA
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Epidemiologi
Gli Autori hanno indagato prevalenza e incidenza di CFRD nella popolazione costituita da 8.029 pazienti di età compresa tra 0 e 65 anni iscritti nel registro U.K. negli anni 1996-2005. Hanno considerato affetti da CFRD tutti i pazienti che assumevano trattamento insulinico o ipoglicemizzante orale e tutti quelli che (22% del totale di CFRD) erano definiti diabetici dai Medici di riferimento, sulla base di OGTT patologiche. Sono stati individuati 526 casi di CFRD su un totale di 5.196 pazienti i cui dati in registro
erano utilizzabili per l’indagine in corso, risultando quindi la prevalenza di diabetici pari a circa il 10% dei pazienti FC. L’incidenza complessiva annuale è risultata pari a 3.5% (1-2% nella prima decade e 67% nella quarta decade di vita), essendo maggiore nelle femmine fino all’età di quaranta anni (Figura 1). L’alta incidenza è risultata associata alle mutazioni CFTR di classe I o II, a grave compromissione respiratoria, danno epatico, l’insufficienza pancreatica e trattamento steroideo.
Rate (per 100 person years)
10
8
7.2
7.1 6.5
6.0
6
5.1
4.9 3.9
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2.9 2
1.6 0.8
0 N:
0-9 1121 1063 Maschi
(Da Adler et al, 2009)
4
10-19 957 806 Femmine
20-29 463 319 Age group (years)
30-39 207 148
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40+
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In una analisi effettuata su 872 pazienti seguiti presso l’Università del Minnesota condotta in tre successive periodi (1992–1997, 1998–2002 e 2003–2008), il diabete è stato diagnosticato nel 2% dei bambini, nel 19% degli adolescenti e nel 40-50% degli adulti, con maggior frequenza nelle femmine tra i 30 e i 39 anni. Questo studio ha eviden-
ziato un aumento della prevalenza di diabete nel corso degli anni, ma una apparente riduzione di incidenza di nuovi casi. Questo dato è stato interpretato dagli Autori come il risultato dell’aumento di diagnosi nel primo periodo considerato poiché, in quegli anni, è stato avviato un programma di screening del diabete tramite l’esecuzione annuale di OGTT.
Questo studio è stato condotto analizzando i dati di 8270 adolescenti e adulti seguiti in 204 centri partecipanti allo Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis nell’anno 1998. Sono stati definiti come diabetici tutti i pazienti FC in terapia con insulina o ipoglicemizzanti orali ed è stato studiato a quali caratteristiche cliniche si associasse la condizione di diabe-
te. Così come verrà confermato da altri Autori in altre popolazioni, è stato trovata una associazione tra diabete e mutazione CFTR F508del, malattia polmonare severa, stato nutrizionale scadente, età avanzata, genere femminile e insufficienza pancreatica. In questa analisi è risultata inoltre positiva l’associazione di diabete ed epatopatia.
Gender (female) Age 18-25 yrs 26-35 yrs >35 yrs Panc. Insufficiency FEV1 <40% 40-70% 70-100% Exacerb. #1 2 ≥3 Height <10% ile 10-25% ile 25-50% ile Liver Disease P. aeruginosa B. cepacia Aspergillus ABPA Contraceptives Enteral Nutrition Oral Steroides
0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
(Da Marshall et al., 2005)
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Eziop togenesi
Il deficit di secrezione di insulina da parte delle Beta cellule pancreatiche è considerato il fattore prevalente nella eziopatogenesi di CFDR. In questo studio viene dimostrato, sulla base dell’analisi di OGTT effettuate in 60 pazienti adulti, che CFRD è caratterizzato da un difetto quantitativo della produzione di insulina. L’evoluzione del deficit di insulina nei pazienti FC si
manifesta con un iniziale deficit nella prima fase di rilascio rapido dell’ormone risultando in un picco ritardato nella secrezione dopo stimolo e.v. Nei pazienti indagati, in cui era accertata la stabilità clinica e l’assenza di riacutizzazioni polmonari nelle ultime sei settimane, una diminuita sensibilità periferica all’insulina non era presente.
Il ruolo sostenuto nella patogenesi del diabete in Fibrosi cistica da parte della aumentata resistenza all’insulina è affrontato anche nell’ambito di questo lavoro, effettuato in 237 pazienti FC (età 2-32 anni) in cui è stato studiato l’andamento della tolleranza glucidica sulla base di OGTT ripetute nel tempo. I parametri indagati, calcolati sui valori di glucosio ed insulina
dopo stimolo (HOMA %B, HOMA%S), hanno dimostrato che un lieve grado di insulino- resistenza è presente in associazione con una condizione di aumentato stato infiammatorio del paziente. L’insulino-resistenza che determina diminuita sensibilità periferica all’insulina, rimane rimane comunque marginale rispetto al deficit di produzione insulinico proprio della malattia.
Oltre all’infiammazione anche l’epatopatia può essere causa di aumento dell’insulino- resistenza periferica e quindi un quadro preesistente di epatopatia grave in Fibrosi Cistica può risultare fattore di rischio per la comparsa di CFRD. Questo studio caso-controllo, condotto sulla casistica di quattro centri FC italiani, ha verificato l’ipotesi, usando come definizione di epatopatia la presenza di anomalie ecografiche indicative di
cirrosi (noduli, margini irregolari), presenza di segni di ipertensione portale, splenomegalia e varici esofagee almeno un anno prima della diagnosi di diabete. I pazienti diabetici rispetto ai pazienti FC di controllo di pari età presentavano una significativa maggiore frequenza di grave epatopatia preesistente alla comparsa del quadro iniziale di alterata tolleranza glucidicadi (16.7% versus 1.7%, OR = 11.6, 95% CI 1.43–93.0).
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Studi epidemiologici anche recenti di cui si è già fatta menzione hanno ripetutamente dimostrato associazione tra CFRD e età più avanzata, mutazioni CFTR di classi I e II e insufficienza pancreatica clinicamente manifesta. Questo studio aggiunge alle informazioni già presenti in letteratura dati riferiti a 1366 individui seguiti in 109 Centri FC nell’ambito dello studio CF Twin and Sibling Study. Nell’ambito della popolazione indagata circa il 9%
dei pazienti presentava diabete. La prevalenza di diabete, oltre ad essere associata a trattamento cortisonico prolungato, si dimostrava statisticamente più alta nei gemelli monozigoti, rispetto ai gemelli dizigoti o ai fratelli. Gli Autori deducono quindi che la comparsa di CFRD è condizionata da una predisposizione su base genetica, che si associa alla lesione elementare determinata dalla mutazione della proteina CFTR.
Di gnosi
Queste linee guida riferite alla popolazione FC più giovane, ma certamente estensibili anche ai pazienti più anziani, definiscono in maniera inequivocabile che lo screening di diabete in Fibrosi Cistica deve essere effettuato con l’esecuzione di OGTT una volta all’anno a partire dai dieci anni di età e in condizioni cliniche stabili. Non possono essere considerati indagini screening di accettabile sensibilità né l’esecuzione di
HbA1c, né l’esecuzione di glicemia a digiuno. Condizioni cliniche che richiedono un monitoraggio immediato della condizione glicometabolico sono da considerarsi: la comparsa di sintomi evocativi di diabete, importanti riacutizzazioni infettive, prolungato trattamento cortisonico, alimentazione enterale, interventi chirurgici di rilievo, sintomi di ipoglicemia, gravidanza.
In letteratura è stato segnalato più volte che la misurazione continua della glicemia (Continuous glucose monitoring = CGM) può essere più sensibile di OGTT nell’individuare precoci anomalie della condizione glicometabolico in FC. In questo studio, sulla base di CGM e OGTT ripetute in 102 bambini e adolescenti con FC,
gli Autori concludono che CGM è da considerarsi metodo diagnostico realizzabile, riproducibile e ripetibile. CGM ha dimostrato di non essere condizionato dal difetto di trasporto transmembrana di Cl proprio dei pazienti FC e quindi può essere considerato un utile ausilio nello screening di CFRD nella pratica clinica.
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Complic nze
In questo studio la presenza di complicanze vascolari del diabete in pazienti affetti da CFRD è stato indagato nella popolazione in follow-up presso l’Università del Minnesota nel periodo 1990 -2005. I 285 pazienti entrati nello studio hanno dimostrato la presenza di retinopatia nel 16% dei casi e microalbuminuria nel 14% dei casi. Tutti i casi di CFRD gravati
da complicanze erano pazienti con iperglicemia a digiuno e diabete insorto da più di dieci anni. Gli Autori concludono che, anche se la prevalenza di complicanze segnalata risulta inferiore a quella presente in altri tipi di diabete, è necessario effettuare i controlli ad esse relativi, almeno una volta all’anno, a partire da cinque anni dalla comparsa di CFRD con iperglicemia a digiuno.
L’importanza di complicanze del diabete in FC, in un lavoro ancora più recente, è ulteriormente sottolineata. In questo studio in cui sono entrati 79 pazienti CFRD e 79 pazienti con Diabete tipo 1 appaiati per sesso, età
e durata di diabete, la prevalenza di complicanze microvascolari è risultato simile nei due gruppi di pazienti con una lieve riduzione dei casi di retinopatia e una più alta prevalenza di microalbuminuria.
Imp tto sull
m l tti
Questo studio retrospettivo di coorte, condotto sui dati del registro del Regno Unito ha identificato 8 029 pazienti affetti da FC di età compresa tra 0-65 anni in regolare follow up nel periodo 1996-2005. Su 5892 pazienti è stato possibile condurre un’analisi di sopravvivenza. Il tasso di mortalità aggiustato per età è risultato pari a 1.8 per 100 pazienti/anno (1.6 per i pazienti maschi e 2 per le femmine).
8
di
se
Analogamente ad altre condizioni (peggiore condizione respiratoria, peggiore stato nutrizionale , infezione da B. cepacia, Aspergillosi Broncopolmonare Allergica, malattia epatica, precedente trapianto polmonare e uso di corticosteroidi) la presenza di diabete è risultata positivamente associata ad aumento del tasso di mortalità (1.5 nei soggetti senza diabete versus 4.2 nei soggetti con diabete).
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Mortality by Age Decade per 100 patient-years±SE
In questo lavoro già segnalato per quanto riguarda l’epidemiologia, il ruolo determinante di CFRD sulla mortalità dei pazienti affetti è parzialmente corretto. Confrontando infatti il tasso di mortalità in tre periodi distinti (1992-1997, 1998-2002 e 2003-2008) i risultati hanno dimostrato una differenza non significativa nella correlazione tra pazienti con e pazienti senza
diabete nell’ultimo periodo di osservazione. Nel medesimo periodo non sono più evidenziabili significative differenze tra i due sessi,contrariamente a quanto segnalato in letteratura negli anni precedenti. Gli autori ipotizzano che questi dati possano essere riferibili al trattamento della condizione diabetica, che è diventato più precoce e più aggressivo.
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Gli Autori hanno studiato l’andamento del peso e dei parametri spirometrici nei mesi precedenti la comparsa di anomalie del metabolismo glucidico. I risultati hanno dimostrato una correlazione tra livelli elevati di glucosio e perdita negli indici di funziona-
lità respiratoria e stato nutrizionale. Questi risultati confermano le numerose segnalazioni precedenti in letteratura per cui anche la condizione precedente al diabete conclamato incide negativamente sulla malattia di base.
L’impatto negativo di CFRD sulla malattia di base è sicuramente da interpretare come la conseguenza del mancato effetto anabolizzante legato al deficit di insulina. Recentemente in letteratura sono però comparse segnalazioni relative all’associazione diretta tra iperglicemia e peggiore condizione respiratoria. In questo studio gli Autori hanno dimostrato che a concentrazioni di glucosio nel sangue superiori
a 8 mmol/l corrisponde una aumentata concentrazione di glucosio nelle vie aeree. Questo potrebbe risultare fattore favorente l’aumentata crescita delle colonie batteriche presenti cronicamente nei polmoni dei pazienti con FC. Questa ipotesi può contribuire a spiegare il peggioramento della broncopneumopatia che si verifica fin dall’inizio della perdita della tolleranza glucidica.
Ter pi
In questa rewiew viene sintetizzato quanto espresso in letteratura riguardo al trattamento di CFRD. Non esistono dubbi sulla necessità di trattare i pazienti affetti da diabete con iperglicemia a digiuno. In questi pazienti, infatti, la necessità di una adeguata terapia insulinica è mirata oltre a limitare l’impatto negativo sulla malattia di base anche a evitare la comparsa delle complicanze microvascolari.
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Alla luce di quanto dichiarato nella letteratura più recente e più specificamente nello studio di seguito menzionato, non vi è dubbio, allo stato attuale delle conoscenze, neanche sulla necessità di trattare i pazienti con CFRD senza iperglicemia a digiuno. Trial clinici randomizzati sono necessari per verificare la necessità di trattare il paziente FC con intolleranza glucidica.
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Questo studio clinico controllato ha arruolato 100 pazienti, con diabete senza iperglicemia a digiuno o intolleranza glucidica. seguiti presso i Centri FC U.S.A I pazienti sono stati arruolati in tre bracci differenti, che prevedevano: 1) somministrazione di insulina pre-pasto, 2) somministrazione di ipoglicemizzante orale e 3) somministrazione di un placebo sempre per via orale. I
23.0
A. CFRD FHP=0.33
22.0
risultati a distanza di un anno hanno dimostrato un significativo miglioramento delle condizioni nutrizionali nei pazienti CFRD senza iperglicemia a digiuno trattati con insulina. I risultati ottenuti non sono stati favorevoli per quanto riguarda gli ipoglicemizzanti orali e non sono stati conclusivi per quanto riguarda i pazienti con intolleranza glucidica.
23.0
B. IGT
22.0
P=0.02 P=0.45
21.0
P=0.43
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P=0.02 P=0.28
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Time, Months
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Time, Months
Da Moran et al 2009.
Allo stato attuale l’unica terapia accreditata per il trattamento della complicanza glicometabolico in FC è la terapia insulinica per via sottocutanea. La somministrazione continua sottocutanea di insulina, modalità di trattamento ad oggi relativamente comune nel trattamento del diabete di altro tipo,
è stata studiata nel campo del diabete in FC. Gli autori hanno dimostrato che questa modalità di infusione insulinica nei pazienti con CFRD è ben tollerata e priva di effetti collaterali. Essa determina, inoltre, almeno in alcune condizioni particolari come la gravidanza, benefici superiori alla terapia tradizionale.
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Conclusioni La condizione di alterata tolleranza glucidica in FC è complicanza frequente e ha effetti importanti sulla prognosi a breve e lunga distanza dei pazienti affetti dalla malattia. L’interesse dell’argomento è dimostrato dalla numerosa recente letteratura internazionale in merito che ha permesso di chiarire molti dubbi sulla epidemiologia, diagnosi e trattamento dei pazienti affetti. Rimangono però importanti quesiti ancora
aperti riguardanti l’eziopatogenesi di CFRD, la possibilità di trattare i pazienti con farmaci alternativi alla terapia insulinica e l’opportunità di trattare anche pazienti nelle fasi più precoci di intolleranza glucidica. Molto inoltre deve essere ancora chiarito sulla possibilità di prevenire la comparsa della alterazione glucometabolica o almeno le sue complicanze, comprese quelle legate all’impatto sulla malattia di base.
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